JPS58188868A - オレフイン系ベンズイミダゾ−ル類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアリール環中に置換オレフィン部分を有するこ
とを特徴とする新型ベンズイミダゾール化合物に関する
。本発明新規化合物は広範囲抗ウィルス作用を有する。

種々のベンズイミダゾール類がこの分野で多くの目的に
使用されている。近年、ベンズイミダゾール類は抗ウィ
ルス剤として特に注目を集めている〔米国特許第４，１
５０，０２８．４，０１８，７９０および４，００８，
２４３参照〕。パジェット（？ａｇｅｔ）らは１種々の
アリール置換アルキリデンメチルベンズイミダゾール類
を米国特許第４，１１８，７４２に開示している。該米
国特許記載の化合物はアルキリデン基を必要としている
のに対し、本発明化合物はそのような置換基の存在を必
要としないという点で両者は異っている。

本発明は−５または６−置換エチレンーベンズイミダゾ
ール類として特徴つけられる一群の化合物に関する。該
ベンズイミダゾール類は強力な抗ウィルス剤であり、ウ
ィルスの増殖、例えば、ラインウィルス、ポリオ−コク
サラキー、エコーウィルス、メンコウィルスーインフル
エンザ、および関連ウィルスの増殖を処置制御するのに
有用である。更に、本発明は該化合物を使用する方法、
また該化合物を含む製剤、該化合物の中間体などに関す
る。

更に詳しくは、本発明は一般式■で示されるベンズイミ
ダゾール類および製薬学的に許容されるその酸付加塩に
関する。

〔但し、式中 Ｒ１は水素またはＣ１〜Ｃ４アルカノイル；Ｒ２は水素
、−５Ｏ２Ｒ３、または式 て表わされる基 （式中、 Ｒ３はＣＮＣアルキル、ＣＮＣシクロアルキル、ｉ　　
　５　　　　　　　　　　３　　７フエニル、フリル、
チェニル、またはＲ５Ｒ６Ｎ、但し、Ｒ５およびＲ６は
それぞれＣ−ｃ　アルキ３ ルを表わすか、両者か結合する窒素原子と共にピロリジ
ノ、ピペリジノもしくはモルホリノを表わす； Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、スエニル、マタはベ
ンジル；および ｎは２または３を表わす）； Ｒは水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアル
キル＋（０３〜Ｃ７シクロアルキル）メチル、１−　（
Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）エチル、フェニル、または
置換フェニル； Ｘは水素でＹはヒドロキシ、またはＸとＹが一緒になっ
て結合を形成する； におよびＲはそれぞれ水素、ハロゲン、シア（０）ｍ ■ へニトロ、ｓｃ、〜Ｃ４アルキル、ＣＨ２Ｒ１０１ＣＯ
Ｒ１０、フェニル、または置換フェニル（式中、 ｍは０．１または２； ＲＩＯはヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、６１〜Ｃ
アルカノイルオキシ、ハロゲン、０８〜Ｃ６シクロアル
キル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、または（０−０１〜Ｃ４
アルキル）　ｙＮＲ１１Ｒ＋２、但し、ｙは０または１
、Ｂ　Ｉ　＋およびＲＩ　２はそれぞれ水素または０１
〜Ｃ４アルキルを表わす）； 但し、Ｒ８およびＲ９の一方が水素であり、Ｒ８または
Ｒ９のいずれかがハロゲンである場合を除き、他方はハ
ロゲンであってもよいものとし、Ｙがヒドロキシである
場合、ｋおよびｋはハロゲン以外のものであるものとす
る〕 式１の化合物は、下記工程（Ａ’ｉ〜（Ｊ）により製造
する。

（Ａ）　　式■で表わされるベンズイミダゾール化合物
を、式Ｒ８ＣＨ２゜またはＲ９，ＣＨ２ＯＣ式中に８お
よびＲ９は上記意義と同様、但し、ハロゲンを除く〕で
表わされるカルバニオンと反応せしめ、式■においてＹ
かヒドロキシでＸが水素である化合物を生成せしめる工
程； −２ 〔但し、式中Ｒ１−Ｒ２およびＲ７は前記と同意義を表
わす〕 （Ｂ）　　式１においてＹがヒドロキシ、Ｘが水素であ
り、Ｒ８およびＲ９がハロゲン以外であるベンズイミダ
ゾール化合物を脱水して、式■においてＸとＹが一緒に
なって結合を形成する化合物を生成せしめる工程； （ｑ　式ＩにおいてＸとＹか一緒になって結合を形成し
、Ｒ８およびＲ９か水素であるベンズイミダゾール化合
物をハロゲン化して、式■においてＲ８および／または
Ｒ９がｌ・ロゲンである化合物を生成せしめる工程； （Ｄ）　　式■においてに８またはに９かＣＯＲ”［ｇ
式中ＲはＣ７〜Ｃ４アルコキシ〕であるペンズイミタゾ
・−ル化合物を鹸化して、式１においてに８またはに９
がＣＯＲ”（式中ＲＩ　Ｏはヒドロキシ〕である化合物
を生成せしめる工程； （Ｅ）　　式■においてＲ８またはＲ９かＣＵＲｌｏ〔
式中ＲＩ　Ｏはヒドロキシ〕であるベンズイミダゾール
化合物をエステル化して、式■においてＸとＹが一緒に
なって結合を形成し、Ｒ８またはＲ９がＣ０ＲＩ’　［
式中ＲＩＯはＣ４〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６−シク
ロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルカ
ノイルオキシ、または（０−Ｃ，〜Ｃ４アルキル）　ｙ
ＮＲＩ　ＩＲＩ２　、　ｙ％Ｒ１＋、およびＲ１２ｒよ
前記と同意義〕である化合物を生成せしめる工程； （目　式■においてＲ８またはＲ９かＣＯＲ１０（式中
ｋ　は前記と同意義〕であるベンズイミダゾール化合物
を還元して、式■においてに８またはＲ９がＣＨ２Ｒ１
０Ｃ式中ＲＩ　Ｏは前記と同意義〕である化合物を生成
せしめる工程； （Ｇ）　　式■においてＲ８またはに９がＣＨ，、Ｒｌ
ｏＣ式中ｋ　は前記と同意義〕であるベンズイミダゾー
ル化合物をアシル化して、式■においてＲ８またはに９
がＣ［１２に１０〔式中ＲＩ　Ｏは０１〜Ｃ４アルカノ
イルオキシ〕である化合物を生成せしめる工程； （Ｈ）　　式■においてＲ１が水素、Ｘ（！：Ｙが一緒
になって結合を形成し、Ｒ８またはＲ９がＣＨ２に１０
〔式中ＲＩ　Ｏはヒドロキシ〕以外のものであるベンズ
イミダゾール化合物をアシル化して、式■においテＲ１
が０１〜Ｃ４アルカノイル、ＸとＹか一緒になって結合
を形成し、Ｒ８またはＲ９かＣ１１２Ｒ”〔式中ＲＩＯ
はヒドロキシ〕以外のものである化合物を生成せしめる
工程； （Ｉ）　　式ＩにおいてＸか水素、Ｙかヒドロキシ、Ｒ
８またはに９がＣ２〜Ｃ４アルケニルであるベンズイミ
ダゾール化合物を転移反応に付して、式■においてＸと
Ｙか一緒になって結合を形成し、ｋ８マタハに９かＣ２
〜Ｃ４アルカノールである化合物を生成せしめる工程；
または （Ｊ）　　式■で表わされるベンズイミダゾール化合物
をその旦およびＪ性体に分割する 工程。

式■においてＸおよびＹが一緒になって結合を形成する
場合の化合物を、本明細書では［オレフィン系ベンズイ
ミダゾール類」と総称する。式■においてＸが水素でＹ
がヒドロキシの化合物は、抗ウィルス剤であると同時に
、オレフィン系ベンズイミダゾール類の中間体ともなり
、本明細書中では［ベンズイミダゾール・力、ルビノー
ル類」と総称する。

式゛■で表わされる好ましいオレフィン系ベンズイミダ
ゾール類は、ｋｌが水素の化合物である。この範ちゅう
の更に好ましい化合物は、式■においてに２が５０２に
３〔式中に８はＣ１〜Ｃ５アルキルまたはＲ５Ｒ６Ｎ　
；但し、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ０１〜Ｃ３（アルキ
ルを表わす〕の化合物である。

式Ｉの更に好ましい化合物は、ｋか２−チアゾリニルま
たは２−チアジニルの化合物である。

更に好ましい式■の化合物は、Ｒ７がフェニルてＲ８お
よびに９かそれぞれハロゲン、シア八またはＣＯＲ１０
，［式中ＲＩ　ＯはＣ１〜Ｃ４アルコキシまたはＮ　Ｒ
Ｉ　Ｉ　Ｒ＋　２を表わす〕で定義される化合物である
。

本発明はまた、ウィルス感染患者またはウィルス感染の
疑わしい患者に、上記式で定義したベンズイミダゾール
の有効量を投与することから成る治療法をも提供する。

好ましい治療法は、式■のオレフィン系ベンズイミダゾ
ールの抗ウィルス剤としての有効量を投与することから
成る。

本発明の他の態様として、式１のベンズイミダゾールと
製薬学的に許容される担体または稀釈剤とを組合せ−で
なる咄乳類のウィルス感染を治療または予防するのに有
用な製剤を含む。好ましい製剤は、オレフィン系ベンズ
イミダゾールを活性成分として含有する製剤である。

上記式Ｉの化合物のに２が水素である場合は、該化合物
は中間体としても有用である。これらの１＝非置換体は
一米国特許第４，００８，２４３または本発明者による
継続中の米国出願 に記載のように反応させることかできる。

上記式■で指摘したように、ベンズイミダゾールの２位
に結合したアミン基は、置換基を有しても有しなくても
よい；即ち、ｋｌは水素がＣ−Ｃ４ アルカノイルである。好ましい化合物はＲ１か水素の化
合物である。Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルとは−ホルミルー
アセチル、プロピオニル、ブチリル、およびイソブチリ
ルである。Ｒがアルカノイルの化合物は、２−アミノベ
ンズイミダゾール類を常用のアシル化剤、例えば、塩化
アセチル、無水酢酸、無水酪酸などでアシル化すること
により容易に製造できる。

式■で表わされるオレフィン系ベンズイミダゾールおよ
びベンズイミダゾール・カルビ／−ル類は、ベンズイミ
ダゾール核の１位に、スルホニル基またはチアゾリニル
もしくはチアジニル置換基を有している。これらの置換
基は式■中に２て定義しである。、　Ｒ２かチアゾリニ
ルもしくはチアジニルの場合は、これらの基はアルキル
、フェニル、ベンジルのような置換基を有していてもよ
い。その様な置換展を有する基としては、４−メチルチ
アゾリニル、５−フェニルチアジニル、５−ベンジルチ
アジニルなとである。式１で表わされる好ましい化合物
としては、Ｒ２か−５０２Ｒ３のスルホニルベンズイミ
ダゾール類で−特にｋかＣ１〜Ｃ５アルキルまたはジア
ルキルアミノのものである。Ｃ１〜Ｃ５アルキルとは、
メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、イソブ
チル、およびイソペンチルを包含する。ジアルキルアミ
ノとは式Ｒ５Ｒ，”　Ｎ　　で表わされる基を意味し−
におよびｋがそれぞれ０１〜Ｃ３アルキルであるもので
ある；具体的にはジメチルアミン、メチルエチルアミノ
、ジイソプロピルアミノ、エチル−ｎ−プロピルアミン
なとである。更に、Ｒ３はＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基
、例えはシクロプロピル、シクロブチル、シクロブチル
、シクロヘプチルなとであってもよい。同様に、Ｒ５お
よびＲ６は含窒素環状基であるピ〔１リジノ、ピペリジ
ノおよびモルホリノであってもよ式■において、ｋはＣ
〜Ｃアルキル基、例え７ ばメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシルなどを包含スる。Ｒ
７か０３〜Ｃ７シクロアルキル基である場合、その具体
例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘプチルが例示される。ｋは更にフェニ
ルまたは置換フェニルを意味する場合があり、置換フェ
ニルとはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ニトロまたはトリフルオロメチ
ルの内の１７の基で置換されたフェニル基を意味する。

好ましいに７部分はフェニルである。他の好ましいに部
分は４−メトキシフェニルである。Ｒ７によって定義さ
れる他の置換フェニル基の例は、３−ヒドロキシフェニ
ル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２−メチルフェニ
ル、３−ニトロフェニル、３−トリフルオロメチルフェ
ニル＋　４−クロロフェニル−３−ブロモフェニルなど
である。

式Ｉにおけるに８およびＲ９の範囲を定義すると次のと
おりである。本明細書で使用するノ・ロゲンとは、フッ
素、臭素、塩素−およびヨウ素を意味（０）ｍ し、好ましいハロゲンは臭素と塩素である。Ｓ　Ｃ。

〜Ｃ４アルキルとは、１〜４炭素原子からなる直鎖また
は分枝状炭素鎖に結合したチオ、スルフィニルおよびス
ルホニル基を意味する。その様な基の具体例としては、
メチルチオ、エチルチオ、イソブチルチオ、エチルスル
フィニル、イソブチルスルフィニル、イソプロピルスル
ホニル、ｎ−ブチルスルホニル、　　ｔｅｒｔ−ブチル
スルホニルなどが例示される。

基ＣＯＲ１０は、ＲＩＯがヒドロキシのときはカルボン
酸Ｍ、ＲＩＯかＣ１〜Ｃ４アルコキシのときはアルキル
エステル（例：メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）、およびＲＩ　ＯかＣ３〜Ｃ６シクロア
ルキルー０１〜Ｃ４アルコキシのときはシクロアルキル
０１〜Ｃ４アルキルエステル（例：２−シクロペンチル
エトキシ、シクロへキシルメトキシ）をそれぞれ意味す
る。ＣＯＲ１０は更に、ＲＩ　Ｏが（０−ｃ、〜Ｃ４ア
ルキル）　ｙＮＲＩＩＲ１２、そしてｙがｏ（ゼロ）で
ある場合にはアミドを意味する。このアミドは基Ｃ０Ｎ
ＲＩ　Ｉ　Ｒ，＋２と定義することができ、この場合、
ＲＩ　＋およびＲＩ２はそれぞれ水素またはＣ〜れば式
Ｃ（ＪＯＣ、、Ｃ４アルキルＮ　ＲＩ　Ｉ　Ｒ１２〔式
中Ｒ１＋およびｋ　はそれぞれ水素または０１〜Ｃ４ア
ルキルを表わす〕のアミノアルキルエステルとして表ゎ
される。この様な基としては、ジメチルアミノメトキシ
カルボニル、３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）プ
ロポキシカルボニルなどが例示される。

基Ｒ８およびＲ９は更に、フェニルまたは１Ｍ換−ｙを エニルモ包含シ、置換フェニルとは、ヒドロキシ、八 ハロゲン、Ｃ：、ＮＣ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキ
シ、ニトロまたはトリフルオロメチルなどが置換したモ
ノ置換フェニルをいう。上記のごとく、置換フェニル基
の好ましい例は４−メトキシフェニルである。

式Ｉにおいてに８またはに９がに　ＯＲＩ　Ｏである化
合物を還元すると、Ｒ８またはに９かＣＬ（。Ｒ〔但し
、０ ｋ　は前記と同意義〕の化合物を生成する。ＲＩ　Ｏが
ヒドロキシであるときは、Ｒ８またはＲ９はヒドロキシ
メチル基となる。ＲＩ　ＯがＣ，、Ｃ４アルコキシのと
きは、基ＣＨ２ＲＩ０はメトキシメチル、イソブトキシ
メチルのようなアルコキシメチル基となる。

Ｒ，ｌＯかＣ１〜Ｃ４アルカノイルオキシのとき、基Ｃ
Ｈ２−ＲＩＯはアセトキシメチル、プロピオノオキシメ
チル、ブチロキシメチルなどのアルカノイルオキシメチ
ル基となる。ｋ　がハロゲンのときは、基ＣＩ−ｉ　２
　Ｒかクロロメチル、ブロモメチルの様なハロメチル基
となる。ＲＩ　Ｏか０８〜Ｃ６シクロアルキルー０１〜
Ｃ４アルコキシのときは、基ＣＨ２Ｒ’０はシクーロプ
ロピルメトキシメチル、３−シクロへキシルプロポキシ
メチルなどを包含する。ＲＩｏが（０−Ｃ１〜Ｃ４アル
キル）ｙＮＲＲであるとき、基ＣＨ２−Ｒはジメチルア
ミノメチル、ジメチルアミノメトキシメチル、および４
−ジエチルアミノブトキシメチルを包含する。

式■のオレフィン系ベンズイミダゾール化合物は、有機
化学の技術分野における常套の化学手段により製造する
ことかできる。例えば、ｋおよびＲの一方あるいは双方
がハロゲンである抗ウイルス性オレフィン系ベンズイミ
ダゾール（Ｉ’ｌは、５または６−（ａ−メチレンメチ
ル）ベンズイミダゾール誘導体を直接ハロゲン化するこ
とにより製造することができる。この反応は下記の反応
図式で示すことができる。

〔式中Ｒ，Ｒおよびｋは前記と同意義であり、Ｒ８およ
びに９はそれぞれ水素またはハロゲンである；但し、Ｒ
８およびに９の少くとも一方は／’％ロゲンである〕 ハロゲン化反応の原料となるメチレンメチルベンズイミ
ダゾール類は、米国特許第４，１１８，７４２に記載の
方法により容易に入手できる。ハロゲン化反応に利用す
るハロゲン化剤としては、Ｎ−クロロコハク酸イミド、
λ−ブロモコハク酸イミドが例、示される。該ハロゲン
化反応は、一般に適当ｆ、Ｋ　不活性有機溶媒（例：ベ
ンゼン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、トルエン
、ジエチルエーテル、その他の関連溶媒）中で、ベンズ
イミダゾール類とハロゲン化剤とを配合することにより
行う。略等モル量のハロゲン化剤を使用すれば、ハロゲ
ン化反応は進行して、Ｒ８およびＲ９の一方がハロゲン
で他方が水素の化合物が生成する。２モル当量または大
過剰のハロゲン化剤を使用した場合は、ジハロゲン化か
起ってＲおよびｋの双方がハロゲンである化合物か生成
する。反応は一般に約２０〜８０°Ｃの温度て行い、通
常同温度で約１〜７２時間以内に終了する。生成物の単
離は、反応混合物を冷却し、反応溶媒を例えは減圧留去
することにより行う。この様にして製造した化合物は、
要すれば更にクロマトグラフィー、結晶化法などにより
精製することができる。

モノハロゲン化物、即ちＲ８およびに９の一方がハロゲ
ンで他方が水素である化合物は、要すれば同一または他
のハロゲン化剤でハロゲン化し得ることは当然である。

例えば、メチレンベンズイミタソール原料化合物、１−
フェニルスルホニル−２−アセトアミド−５−（ａ−メ
チレンシクロブチルメチル）ベンズイミダゾールを約１
当量のハロゲン化剤、Ｎ−クロロコハク酸イミドで約１
時間ハロゲン化した場合−モノハロゲン化が進行して１
−フェニルスルホニル−２−アセトアミド−５−（α−
クロロメチレンシクロブチルメチル）ベンズイミダゾー
ルを生成する。この生成物を更に約１当量または過剰の
試薬Ｎ−ブロモコハク酸イミドでハロゲン化すれば、１
−フェニルスルホニル−２−アセトアミド−５−（α−
ブロモ−α−クロロメチレンシクロブチルメチル）ベン
ズイミダゾールが生成する。

式ＩにおいてＲ８およびＲ９がハロゲン以外である該オ
レフィン系ベンズイミダゾール類は、５または６−α−
ヒドロキシメチルベンズイミダゾール誘導体を脱水する
ことにより製造する。ベンズイミダゾールカルビノール
の脱水反応は、下記の反応式図に一般化して示すとおり
である。

（）Ｗ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は前記と同意義であり、
ｋおよびＲは上述のとおりハロゲン以外である〕上記反
応式によるベンズイミダゾールカルビノールの脱水反応
は、該カルビノール１分子から１分子の水を脱離して式
１の対応するオレフィン系ベンズイミダゾールを生成す
ることのできる脱水剤と該カルビノールを反応せしめる
ことにより行う。用いうる代表的脱水剤は、硫酸、塩酸
、キ酸、ピロリン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸
である。この脱水反応を慣用的に行うには、該カルビノ
ールと約等重量または過剰の脱水剤を混合して行う。反
応は通常クロロホルム、ベンゼン、ジクロロメタンなど
の有機溶媒中で実施し、理想的には約２０〜８０°Ｃの
温度、例えば室温または反応に使用する特定溶媒の還流
温度で行う。この様な条件下で典型的な脱水反応は約１
〜４８一時間で実質的に終了する。要すれば反応時間を
長くしてもよい。脱水反応の終了と共に、生成物である
オレフィン系ベンズイミダゾール（Ｉ）を単離するには
、反応混合物を塩基、例えば稀炭酸水累す）　ＩＩウム
水で洗浄し−次いで有機反応溶媒を留去する。生成物は
要すれば更に通常の方法、例えばクロマトグラフィー、
エタノール、酢酸エチル、アセトンなどの溶媒からの結
晶化などにより精製することができる。

こ＼で注意すべきことは、該オレフィン系ベンズイミダ
ゾール類（Ｉ）のＲ８およびに９が互いに異なる場合に
は、該化合物は−７２（またはＺ）およびトランス（ま
たはＥ）異性体として存在することである。上記の脱水
反応では一般に当該異性体の混合物が生成する。例えば
、１−メチルスルホニル−２−アミノ−５−（α−ヒド
ロキシ−α−エチルスルフィニルメチルシクロプロピル
エチル）ベンズイミダゾールの様な化合物を脱水すれば
、シス−１−メチルスルホニル−２−アミノ−５−（α
−エチルスルフィニルメチレンシクロプロピルエチル）
ベンズイミダゾールおよびその対応するトランス異性体
を生成する。こ−で調製されるは下記の一般式で表わさ
れる。

１１） トランス（Ｅ）異性体 シス（Ｚ）異性体 式■で表わされる旦およびトランス−オレフィン系ベン
ズイミダゾールは、両異性体ともにすぐれた抗ウィルス
剤なので、ウィルス感染症の治療には、それぞれ単独で
あるいは両者の混合物として利用することができる。

純品としてのエエおよびトランス−オレフィン系ベンズ
イミダゾール類（■）の単離は、一般にクロマトグラフ
ィーあるいはメタノール、エタノール、アセトンなどの
溶媒による晶出もしくは分別結晶法により行う。Σ５７
／７．異性体の方がｙｘ体よりもより活性が強いと思わ
れるので、ヱ玉体よりもトランス体を選択するのがよい
。

上記脱水反応の原料物質となるペンズイミタゾールカル
ビノール類（■）は、それ自体抗ウィルス剤でもある。

このカルビノール類は、５または６−カルボニル置換ベ
ンズイミダゾールと適当な置換基を有するカルボアニオ
ンとを反応せしめること８　　　θ により調製する。例えば、ＲＣ）Ｉ２　　またはＲ９Ｃ
ｌＩ２゜で示されるカルボアニオン〔但し、Ｒ８および
Ｒ９は前記の定義どおりハロゲン以外のものである〕ヲ
下記式で示されるカルボニルベンズイミダゾールと反応
せしめて、対応するベンズイミダゾールカルビノールを
形成する。該カルボニルベンズイミダゾールは、米国蒔
許第４，１１８，７４２の方法） ２ により人手できる。必要なカルボアニオンは活性メチレ
ン化合物を強塩基−例えば、メチルリチウム、ｎ−ブチ
ルリチウム−リチウムジイソプロピルアミド、カリウム
・【−ブトキシドなとと反応ゼしめることにより形成す
る。活性メチレン化合物とは、メチルまたはメチレン基
に電気陰性官能基が結合した化合物をいう。カルボアニ
オンを形成し易い典型的な活性メチレン化合物を式示す
ると、ＣＪ１８ＣＮ％ＣＩ（３ＮＯ２、ＣＨ３５ＯＣ，
〜Ｃ４アルキル、ＣＨ３５０２Ｃ，〜Ｃ，７ルー１１−
　ル、ＣＨ３５ｃ１〜ｃ４アルキル、およびＣＨ３Ｃ０
ＲＩＯＣ但し、ＲＩＯは前記と、洞意義〕であり、これ
らの中、特にＣＨ３ＣＮまたはＣＨ３５ＯＲ’Ｏが好ま
しい。これらの化合物を一般に略当モルあるいは過剰の
強塩基と、不活性有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム）中で
反応せしめる。例えばフェニル酢酸エステルの様な活性
メチレン化合物は、ｎ−ブチルリチウムのごとき強この
反応の典型例を示せば、反応は約−７８ないし約−５０
℃の温度で行い、実質的には約１ないし約６時間で終了
する。酸性水素原子と共に官能ザ 基を有する活性メチレン化合物は、好ましくは強塩基と
の反応を行う前に保護するのがよい。典型どのシリル誘
導体である。

カルボアニオンか形成されたならば、通常はそれを単離
することなく、むしろそのま＼カルボニルベンズイミダ
ゾール誘導体と反応せしめる。例えば、ニトロメタンの
場合、塩基として水酸化ナトリウムを使用し、テトラヒ
ドロフラン溶媒中で反応を行い対応するカルボアニオン
を形成せしめる；次いで、この反応混合物にカルボニル
ベンズイミダゾール、例えば１−メチルスルホニル−２
−アミノ−５−アセチルベンズイミダゾールを加えるだ
けで反応を行うことができる。カルボアニオンは一般に
カルボニルベンズイミダゾールに対して、約１〜１０モ
ル過剰に用い、反応は通常約−７０ないし約３０℃の温
度で行う。得られる反応生成物は上記のカルビノールベ
ンズイミタソールであるが、このものを単離するには、
反応混合物を例えば塩酸で酸性とし、反応溶媒を例えば
減圧留去して除く。該カルビノールベンズイミダゾール
を更に精製する必要はないが、要すればクロマトグラフ
ィー、晶出法などの常套手段により精製することが出来
る。

上述のごとくベンズイミダゾールカルビノールをハロゲ
ン化または脱水反応することにより調製したオレフィン
系ベンズイミダゾール類は、抗ウィルス剤として有用で
あるのみならす、式■で表わされる他のオレフィン系ベ
ンズイミダゾール類を製造する重要な中間体でもある。

例えば、式ＩにおいてＲ８またはＲ９がＣＯＲ１０、Ｒ
Ｉ　Ｏが【ｅｒｔ　−ブトキシのごときアルコキシであ
るオレフィン系ベンズイミダゾール類は、蛾１例えばｐ
−トルエンスルホン酸またはギ酸などと反応せしめ鹸化
し、対応するカルボン酸誘導体、即ち、式■においてＲ
８およびＲ９の一方がＣＯＲ１０てあり〜ＲＩ　Ｏかヒ
ドロキシであるオレフィン系ベンズイミダゾールを生成
する。このように調製したカルボン酸は、要すれば同一
または異なるエステル形成基で再エステル化することが
できるし、あるいはカルボジイミド、カルボニルジイミ
ダゾールまたは混合無水物などの試薬を用いる常法によ
り、無水物〔但し、ｋ″０は６１〜Ｃ４アルカノイルオ
キンを表わす〕に、またはアミン誘導体、アミドもしく
は置換アミド〔但し、ＲＩ　Ｏは（０−Ｃ，〜Ｃ４アル
キル）γＮ　ＲＩ　Ｉ　ＲＩ　２を表わす〕に変換する
こともできる。更に、式Ｉにおいてに８またはＲ９がＣ
ＯＲ”であるオレフィン系ベンズイミダゾール類、例え
ばニーフェニルスルホニル−２−アミノ−５（または６
）−（σ−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチレン
ベンジル）ベンズイミダゾールは、ジボランなどの還元
剤との反応により還元して対応するオレフィン系ベンズ
イミダゾール、即ち式１においてＲ８およびＲ９の一方
がＣ１−ｌ２ＲＩＯである化合物、例えば１−フェニル
スルホニル−２−アミノ−５＃、ｔは６’）−（α−Ｎ
、Ｎ−’；エチルアミノエチレンベンジル）ベンズイミ
ダゾールとすることかできる。Ｒ８またはＲ９かＣ）１
２Ｒ１０で、ＲＩ　Ｑかヒドロキシである場合、混合無
水物、無水物、酸クロリドなどの試薬で通常のアシル化
反応を行えば、ｋまたはＲ９かＣ１１２−Ｃ，〜Ｃ４ア
ルカ／イルオキシの化合物が得られる。

式■においてｋが水素である２−アミノベンズイミダゾ
ール類は、６１〜Ｃ４アルカノイル系アシル化剤、好ま
しくはアセチルクロリド、ギ酸酢酸無水物などの酸ハラ
イドもしくは酸無水物等の試薬でアシル化することがで
きる。

ｋｌが水素である場合の２−アミノベンズイミダゾール
（Ｉ）は、鉱酸および有機酸と反応せしめることにより
、製薬学的に許容しうる塩となる。この様な塩を調製す
るのに通常用いる有機酸としては、酢酸、酪酸、　ｐ　
−）ルエンスルホン酸、コハク酸、マロン酸などが挙げ
られる。好ましい塩は塩酸、硫酸、リン酸などの鉱酸と
形成する塩である。

下記の第１表に、式■に包含される典型的なオレフィン
系ベンズイミダゾール類を掲載する。Ｒ８およびＲ９の
一方または双方がノ１０ゲン以外のものである場合、該
オレフィン系ベンズイミダゾール類は対応するベンズイ
ミダゾールカルビノールから誘導されることに留意する
必要がある。従って下記の詳説では、ベンズイミダゾー
ルカルビノール類（Ｉ）と、それから誘導される表中に
掲載のオレフィン系ベンズイミダゾール類（■）を例示
するものである。

表中、第１列目はオレフィン部分の環上置換位置、即ち
、当該基がベンズイミダゾールの５位または６位に結合
するのか、あるいは掲載した化合物が５（６）異性体の
混合物であるのがを示す。

（以下余日） 第１表 ５位または６位 ６　　　　　　ＦＩ　　　　　　　５ｏ２−シクロヘプ
チル６　　　　　　　Ｈ５ｏ２−シクロペンチル６　　
　　　　　　Ｈ５ｏ２（２−フリル）５　　　　　　　
Ｈｓｏ□（２−チェニル）５　　　　　　Ｈ５Ｏ２−フ
ェニル ５　　　　　　　ＣＯＣＨ３Ｓｏ２シクロヘプチル５　
　　　　　ＣＯＣＨ３５ｏ２−フェニル６　　　　　　
　ＣｏｃＩＩ３　　　　　ｓｏ２　ピロリジノ６　　　
　　　　　ＨＳｏ２モルホリノ６　　　　　　　　ＨＳ
Ｏ□　イソプロピルＲ７−’　ｉ＜８　　　　　　Ｒ９ ―−−１−――−−−−−― フェニル−Ｈｃｌ フェニル−ＣＮ　　　　　　　　　Ｈ シクロプロピルメチル　　　　　　ＨＦシクロペンチル
メチル　　　　　　Ｂｒ　　　　　　　　　　Ｂｒ１−
（シクロヘプチル）−エチル　Ｂｒ　　　　　　　　　
　Ｃ。

第１表（続き） ５位または６位 置換基　　　ＲＩ　　　　　Ｒ２ −一一一一１−−−■■―−−■−−ｅ−−−６）−Ｉ
　　　　　　　　　Ｓ　０２イソプロピル６　　　　　
　　Ｈｓｏ□ｎ−ペンチル６　　　　　　　Ｈ５Ｏ２ｎ
−ペンチル６　　　　　　Ｈチアジン−２−イル ６　　　　　　　１−１　　　　　　　　チアジン−２
−イル５　　　　　　　１（チアジン−２−イル５（６
）　　　　　　Ｈチアジン−２−イル５　　　　　　　
Ｈチアジン−２−イル５　　　　　　　　　Ｈ４−メチ
ルチアジン−２−イル５　　　　　　　　■ｃＨ（Ｃ馬
）２４−エチルチアジン−２−イル６　　　　　　　　
　Ｈ４−メチルチアジン−２−イル６　　　　　　Ｈ５
ｏ２ＣＨ２ＣＨ３ ６Ｈ５ｏ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ８ ６Ｈ５ｏ２Ｎ（Ｃ）Ｉ３）２ ６　　　　　　Ｈチアゾリン−２−イル６　　　　　　
　Ｈ５ｏ２（２−チェニル）５　　　　　　　ＨＳｏ□
（３−チェニル）５　　　　　　　　Ｈ５Ｏ３（３−フ
リル）５Ｈ５ｏ２ｃＨ３ ５ＨＳｏ　ｎ−ペンチル ５　　　　　　　　）Ｉ　　　　　　　　Ｓｏ　　ｎ−
ペンチル＋２ ５　　　　　　　　Ｈ５０□ｎ−ペンチル６　　　　　
　　　Ｃｏｎ　　　　　　　５０□ＣＨ３６ｃｏｃｏ　
　　　　チアゾリン−２−イル５（６）　　　　　Ｈチ
アゾリン−２−イルＲ７Ｒ８Ｂ　９ フエニル　−　　　　　　　　　ＣＨ２０ＨＨフェニル
　　　　　　　　　　　ＣＨ２ＯＣＨ３Ｈフェニル　　
　　　　　　　　　ＨＣＮ３−トリフルオロメチルフェ
ニル　　ＨＣ００ＣＨフェニル　　　　　　　　　　　
ＨＣ０ＮＨＣＨ５ＨＨＣＨ２ＮＨＣｌｌ８ ｃＨ３ｃＨ２ＮＨ２Ｈ シクロブチル　　　　　　　　　　ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）
２　　Ｈシクロヘキシルメチル　　　　　　Ｃ０Ｎ（Ｃ
Ｈ２ＣＨ８）２　Ｈフェニル　　　　　　　　　　　Ｃ
０ＯＨＨＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ３ イソプロピル　　　　　　　　　　ＨＣＨ２０Ｈシクロ
ブチルメチル　　　　　　　ＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２フ
エニル　　　　　　　　　　　Ｆ　　　　　　　　　　
Ｆ４−ブロモフェニル　　　　　　　Ｈ５ＯＣＨ３ＨＨ
ＣＮ ｃＨ２ｃＨ３ＣＯＯＨＨ ３−ニトロフェニル　　　　　　　Ｃ０ＮＨ２ＨＣＨ３
Ｃ０ＮＨＣＩ−１３８ シクロブチル　　　　　　　　　　ＣＨ２０ＨＨシクｃ
１７キシ７Ｌ／　　　　　　　　　　Ｃ０ＮＨＣＨ５Ｈ
ミノ　ＨＱ　−ヘプチル　　　　　　　　　　ＣＯＮＨ
２Ｈイソ−ヘプチル　　　　　　　　）Ｉ　　　　　　
　　　　Ｃ）１２００（２ＣｔＩ□Ｎ（Ｃ馬゛）２４−
メチノ七ヘキシル　　　　　　　Ｂｒ　　　　　　　　
　　Ｂｒフェニル　　　　　　　　　　　ＨＣＯＣＨ３
以下に実施例を示して本発明の態様を明らかにする。

実施例１ １−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（α−
ヒドロキシ−α−シアノメチルベンジル）ベンズイミダ
ゾール １．６モル濃度のｎ−ブチルリチウムのテトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）溶液１１５．ｚを含む、アセトニトリル
６．８６ｙのＴ　ＨＦ　２０　Ｑ　ｍｔ温溶液ドライア
イス−アセトン浴中、−７０℃で攪拌した。

１−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−ベンゾ
イルベンズイミダゾール７．０ｇの”［ＨＦ３００ｄ溶
液を反応混合物に１時間で滴下して加え、−７０℃で３
時間攪拌を行い室温まで戻した後、水２００．／を滴下
して希釈した。減圧濃縮によりＴＨＦを反応混合物より
除去した後、生成物を水層より酢酸エチル中に抽出した
。抽出液を合わせて乾燥し、溶媒を減圧濃縮により除去
すると、濃厚な袖状物９．Ｏｙが得られた。これを逆相
高圧液体クロマトグラフィー（４５％メタノール／水）
によす精製すると、１−イソプロピルスルホニル−２−
アミノ−６−（α−ヒドロキシ−α−シアノメチルベン
ジル）ベンズイミダゾール６．０ｙ（収率７６．５％）
が得られた。

ＮＭｋ（ＣＤＣ１３） １．３　　　　６　　　　ダブレット ３．５　　　　１　　　　カルチット ３．２　　　　２　　　　中広いシングレット７、０−
７．８　　８　　　　　マルチプレット６．２　　　　
１　　　　中広いシングレット実施例２ １−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（α−
シアノメチレンベンジル）ベンズイミダゾール 実施例１より得られるｌ−イソプロピルスルホニル− シアノメチルベンジル）ベンズイミダゾール６、Ｏｆの
ポリリン酸（　１　５　０　ｍｅ　）溶液を７５℃で９
０分加熱し、次に反応混合物を氷１００Ｆを含む水１０
０ｄに加え、水性混合物を酢酸エチルで数回抽出した。

抽出液を合わせ水洗後乾燥し、溶媒を減圧留去すると生
成物１，６ｖか固体として得られた。かくして析出した
固体をジエチルエーテルで洗浄し＼風乾すると、１−イ
ソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（α−シアノ
メチレンベンジル）ベンズイミダゾール１．６ノ（収率
３６％）を得た。

実施例３ シスおよびトランス−１−イソプロピルスルホニル−２
−アミノ−６−（α−シアノメチレンベンジル）ベンズ
イミダゾールの分離 実施例２より得られる生成物をメタノール３０ｄおよび
ジメチルスルホキシド５ｄに溶解し、混合物を５０℃に
加熱した。溶液を室温に冷却するとトランス−１−イン
プロピルスルホニル−２−アミノ−６−（α−シアノメ
チレンベンジル）ベンズイミダゾール４５０ｓｗ（収率
２８％）が晶出した。融点２０９−２１０℃。

元素分析（Ｃ１，Ｈ１８Ｎ４０□Ｓとして）理論値：Ｃ
，６２，３０；Ｉ（，４，９２；Ｎ、１５．３００実験
値：Ｃ，６２，５７；Ｈ，４，９２；Ｎ、１５、ｏ８゜
上記で得られる供液を水１．５＋＋＋ｅを加えて希釈し
室温で３時間放置し、析出した結晶性の固体を戸数し乾
燥するとヱ各−１−イソプロピルスルホニル−２−アミ
ノ−６−（ａ−シアノメチレンベンジル）ベンズイミダ
ゾール７００〜（収率４４％）を得た。、融点１９０−
１９３℃。

元素分析（Ｃ，、Ｈ，８Ｎ４０２Ｓとして）理論値：　
Ｃ、６２，３０；Ｈ、４，９２；Ｎ　、　１５．３０゜
実験値：　Ｃ、６２，３６；Ｉｔ　、　４．９４　；Ｎ
　、　１５．００゜実施例４ １−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（α−
ヒドロキシ−ａ−メトキシカルボニルメチルベンジル）
ベンズイミダゾール　　　′ヘキサメチルジシラザン４
２．２　ｍｅのＴＨＦ１００ｍ！攪拌冷却（−７５℃）
溶液に１．６モル濃度の慧−ブチルリチウムのＴ　ＨＦ
溶液１２５ｄを３０分で滴下して加え、次いでＴ　ＨＦ
　２５−／に溶解した酢酸メチルＬ４．８ｙを加えた。

加える間は反応混合物の温度を一７０℃以下に維持し、
加えた後反応混合物を一７５℃で３０分攪拌し、その後
１−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−ベンゾ
イルベンズイミダゾール１３．７２ｙのＴＨＦ７５０ｗ
ｒｅ溶液を１時間で滴下した。反応混合物は＝７５℃で
４時間攪拌した後、水１５０−およびＩＮ塩酸３０ｄで
希釈した。水性酸混合物を酢酸エチルで数回抽出し、抽
出液を合わせて水および食塩水で洗浄し乾燥を行い、溶
媒を減圧留去すると白色固体の生成物１４．Ｏｙを得た
。生成物をジエチルエーテルで洗浄し乾燥すると１−イ
ソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（α−ヒドロ
キシ−α−メトキシカルボニルメチルベンジル）ベンズ
イミダゾール１４．０ｙ（収率８４％）を得た。融点１
４７−１４９℃。

元素分析（Ｃ２ｏＨ２８Ｎ８０５Ｓとして）理論値：　
Ｃ、５７，５４；Ｈ、５，５５；Ｎ　、　１０．０？。

実験値：　Ｃ、５７，４５：Ｈ、５，５５；Ｎ　、　９
．８２゜実施例４で示される常法に従って、ベンゾイル
ベンズイミダゾール類を適当なアルキル化剤と反応させ
ることにより、以下の（α−ヒドロキシ−α−アルコキ
シカルボニルメチルベンジル）ベンズイミダゾール類を
製造した。

１−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（α−
ヒドロキシ−α−イソプロポキシカルボニルメチルベン
ジル）ベンズイミダゾール。融点１４５−１４６℃。収
量３．７５ｙ（７０％）。

元素分析（Ｃ２□Ｈ２７Ｎ３０５Ｓとして）理論値：Ｃ
，５９，３１；Ｈ，６，１１；Ｎ、９．４３゜実験値：
Ｃ，５９，５５；）１，６．３２；Ｎ、９．６７゜１−
イソプロピルスルホニル−゛２−アミノ−６−（α−ヒ
ドロキシ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルベ
ンジル）ベンズイミダゾール。収量１６．５ｙ（９６％
）。

元素分析（６２８■１２９　Ｎ８０５５として）理論値
：Ｃ，６０，１１；）１，６．３６；Ｎ、９．１４゜実
験値：Ｃ，５９，２１；Ｈ，６，５８；Ｎ、８．２２゜
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ　　　　　　Ｈ’ｓ　　　　　多重度１．３　　　　
６　　　ダブレット ３．１　　　　２　　　中広いシングレット３．５　　
　　１　　　カルチット ５．２　　　　１　　　中広いシングレット６．２　　
　　２　　　巾広いシングレット７．０−７．７　　８
　　　　マルチプレット１−イソプロピルスルホニル−
２−アミノ−６−（α−ヒドロキシ−α−エトキシカル
ボニルメチルベンジル）ベンズイミダソール。

質量スペクトル　Ｍ＋ 理論値：４３１ 実験値：　４３１　、３４４　（８５Ｃ２−０−Ｃ（０
）−ＣＨ２−の消失）、・２３８　（−３ｏ２Ｃａｌ　
（ＣＨ３）２の消失） ＮＭＲ（ＣＤＣ１８） １．３　　　　　　９　　　ダブレットおよびトリプレ
ット３．２　　　　２　　巾広いシングレット３．５　
　　　１　　カルチット ３．９　　　　２　　カルチット ７、０−７．７　　８　　　マルチプレット１−イソプ
ロピルスルホニル−２−アミノ−６−（ａ−ヒドロキシ
−α−シクロプロピルメトキシ力ルポニルメチルベンメ
チ）ベンズイミダゾール。収量５．６３ｙ（１００％）
。

質量スペクトル”　Ｍ＋ 理論値＝４５７ 実験値：　４５７．４３９（Ｈ２Ｏの消失）、３４４１ （Ｃ）−ＣＨ２−０−Ｃ−ＣＨ２−（Ｄ消失）１−イソ
プロピルスルホニル−２−アミノ−６−（α−ヒドロキ
シ−α−ｎ−プロポキシカルボニルメチルベンジル）ベ
ンズイミダソール。収量６．５２゜ １−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−〔α−
ヒドロキシ−α−（１−シクロプロピルエトキシ）カル
ボニルメチルベンジルコベンズイミダゾール。

実施例１１ １−インプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（α−
メトキシカルボニルメチレンベンジル）ベンズイミダゾ
ール 実施例４で得られた１−イソプロピルスルホニル−２−
アミノ−６−（α−ヒドロキシ−α−メトキシカルボニ
ルメチルベンジル）ベンズイミダゾール６、Ｏｙおよび
ｐ−ｔ−ルエンスルホン酸６．　。

ｙのクロロホルム１５０ｄ溶液を３時間加熱還流した後
、室温に冷却し重炭酸す）　ＩＪウム飽和水溶液で２回
および水で２回洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥
した後、溶媒を減圧留去して１−イソプロピルスルホニ
ル−２−アミノ−６−（α−メトキシカルボニルメチレ
ンベンジル）ベンズイミダゾール５．５ｊ’（収率９６
％）を得た。融点１６０−１６５℃。

元素分析（Ｃ２ｏＩ４２１Ｎ３０４Ｓとして）理論値：
Ｃ，６０，１３；Ｈ，５，３０；Ｎ、１０．５２゜実験
値：Ｃ，５９，９６；Ｈ，５，１２；Ｎ、１０．８２゜
上記で得られる生成物２．１ｙをメタノール５０ｍ１よ
り結晶させると、トランス−１−イソプロピルスルホニ
ル−２−アミノ−６−（α−メトキシ力！レボニルメチ
レンベンメチ）ベンズイミダソールと同定した第一結晶
６００−ｇ（収率２９％）を得た。融点１９９−２００
℃。

元素分析 実験値：Ｃ，６０，２９；Ｈ，５，４１；Ｎ、１０．２
９゜実施例１１で述べられる常法に従い、−適当な（α
−ヒドロキシ−αニアルコキシカルボニルメチルベンジ
ル）ベンズイミダゾールをクロロホルム中、還流しなか
らＰ−トルエンスルホン酸と反応させることにより脱水
し、以下の（α−置換メチレンベンジル）ベンズイミダ
ゾール類舎製造した。

１−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（α−
ｎ−プロポキシカルボニルメチレンベンジル）ベンズイ
ミダゾール。融点１６５−１７２°Ｃ０収率６８％。

元素分析（Ｃ２゜■２５Ｎ３０４Ｓとして）理論値：Ｃ
，６１，８１；Ｉｌ、５．８９；Ｎ、９．８３゜実験値
：　ｃ　、　６ｘ、ｓ９；　ｉｉ　、　６．０７−；　
Ｎ　、’　９．５５゜１−イソプロピルスルホニル−２
−アミノ−６−（α−シクロプロピルメトキシ力ルポニ
ルメチレンベンメチ）ベンズイミダゾール。Ｍ点ｚｏ。

−２０１℃。収量８２０ｖ（３４％） 元素分析（Ｃ２８Ｈ２６Ｎ８０４Ｓとして）理論値：　
Ｃ、６２，８５；Ｈ，５，７３；Ｎ、　９．５６゜実験
値：　Ｃ、６２，６３；Ｈ、５，５２；Ｎ　、　９．４
２゜１−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（
α−エトキシカルボニルメチレンベンジル）ベンズイミ
ダゾール。融点５９−６１℃。収量２．２　ｙ　（７６
％）。

元素分析（Ｃ２１ＨｌＢ　ＮＢＯ４Ｓとして）理論値、
Ｃ，６１，００；Ｈ，５：６１　；Ｎ、１０．１６゜実
験値：Ｃ，６０，７３；Ｈ，５，６３；Ｎ、９．８９゜
１−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（α−
インプロボキシカルボ二シルメチレンベンジルベンズイ
ミダゾール。融点１４８−１５２°Ｃ０収量１．０ｙ（
６６％）。

元素分析（Ｃ２２Ｈ１！ＫＮｌ１０４Ｓとして）理論値
：Ｃ，６１，８１、Ｈ，５，８９；Ｎ、９．８３゜１−
イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−Ｃ（Ｚ−（
１−シクロプロピルエトキシ）カルボニルメチレンベン
ジル〕ペンズイミタソール実施例１７ １−インプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（α−
ヒドロキシカルボニルメチレンベンジル）ベンズイミダ
ゾール 実施例６で得られた１−イソプロピルスルホニル−２−
アミノ−６−（α−ヒドロキシ−α−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルメチルベンジル）ベンズイミダゾール１．
８９ｇおよびｐ−）ルエンスルホン酸１．２１のクロロ
ホルム１００−溶液を２時間加熱還流し、次いで室温に
冷却した。反応溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で３回抽
出し、水層を合わせて新しいクロロホルムで洗浄した後
、ＩＮ塩酸を加えてｐＨ７，０に中和した。次いで酸性
溶液を酢酸エチルで数回抽出し、抽出液を合わせて水洗
した後乾燥し、溶媒を減圧留去して１−イソプロピルス
ルホニル−２−アミノ−６−（α−ヒドロキシカルボニ
ルメチレンベンジル）ベンズイミダゾールを得た。融点
２００−２３０℃（分解）。

元素分析（ＣＩ９０１９Ｎ８０４５として）理論値：Ｃ
，５９，２１；Ｈ，４，９７；Ｎ、１０．９０゜実験値
：Ｃ，５９，２０；Ｈ，５，０２；Ｎ、１０．６７゜実
施例１８ １−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（α−
メトキシカルボニルメチレンベンジル）ベンズイミダゾ
ール 水素化ナトＩＪウムの鉱油５０％懸濁液を０．１ｙ含ム
、１−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（α
−ヒドロキシカルボニルメチレンベンジル）ベンズイミ
ダゾール（実施例１７より）０．７７９のジメチルスル
ホキシドｌＱ＋ｎｔ’攪拌ｍ液に、ヨウ化メチル０．３
ノを一挙に加え、反応混合物を室温で１５分攪拌した後
、水５　Ｑ　ｍｅを加えて希釈した。水性混合物を酢酸
エチルで数回抽出し、抽出液を合わせて水洗し乾燥を行
い、溶媒を減圧留去すると黄色固体の１−イソプロピル
スルホニル−２−アミノ−６−（α−メトキシカルボニ
ルメチレンベンジル）ベンズイミダゾールを得た。

ｍ／ｅ４００．２９３（−５Ｏ３ＣＨ（ＣＨ３）２ノ消
失）ＵＶ　　（Ｃ１−１，ＯＨ’）　　：　　λ２５．
　（Ｅ　　２２，５０　０　　）元素分析（Ｃ２ｏ［Ｉ
２．Ｎ３０４Ｓとして）理論値：　Ｃ’、　６０．１３
　；Ｈ、５，３０’；Ｎ　、　１０．５２゜実験値：Ｃ
，５９，８２；Ｈ，５，４１；Ｎ、１０．４Ｂ。

実施例１９ １−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（α−
クロロメチレンベンジル）ベンズイミダゾール １−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（α−
メチレンベンジル）ベンズイミダゾール（米国特許第４
，１１８，７４２号）４．Ｏｙのテトラヒドロフラン１
００１＋１！ｆｉ拌溶液にＮ−クロロコハク酸イミド１
．５６ｙを一挙に加え一反応混合物を２．５時間加熱還
流した後室温に冷却した。反応溶媒を減圧留去するとゴ
ム状の粗生成物が得られ、ゴム状物質を水中に懸濁しク
ロロホルム中に抽出した。クロロホルム抽出液を合わせ
て水洗後乾燥し、溶媒を減圧留去した。かくして析出し
た生成物をジエチルエーテル５０−に溶解し混合液を約
２５−に濃縮すると、白色結晶性生成物か沈殿し、トラ
ンス−１−イソプロピルスルホニル−２−アミ／−６−
（α−クロロメチレンベンジル）ベンズイミダゾール１
．５ノと同定した。融点１８〇−１８１℃。収率、３４
％。

元素分析（Ｃ，８Ｈ，８Ｃｚ　Ｎ８０２Ｓとして）理論
値：Ｃ，５７，５２；Ｈ，４，８３；Ｎ、１１．１８゜
実験値：Ｃ，５７，３０；Ｈ，４，８７；Ｎ、１０．８
９゜を液をさらに濃縮すれば結晶化は進みフジ−１−イ
ソプロピルスルホニル・−２−アミノ−６−（α−クロ
ロメチレンベンジル）ベンズイミダソール、と同定され
た第二結晶０．９ｙを得た。融点１５８−１６０℃。収
率２０％。

元素分析 実験値：　Ｃ、５７，５３；Ｈ、５，１２；Ｎ　、　１
１．０４゜実施例２０ １−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（α−
ブロモメチレンベンジル）ベンズイミダゾール 実施例１９で示される常法に従って、１−イソプロピル
スルホニル−２−アミノ−６−（α−メチレンベンジル
）ベンズイミダゾール５．０ｇ！ヲＮ−ブロモコハク酸
イミド２．９ｙと反応させて、標題化合物３．６５ｙを
得た。収率５９％。かくして析出する生成物をジエチル
エーテルより分別結晶して、トランス−１−イソプロピ
ルスルホニル−２−アミノ−６−（（１−ブロモメチレ
ンベンジル）ベンズイミダゾール１．Ｏｙを得た。融点
１８〇−１８２°Ｃ６ 元素分析（Ｃ１ａ　Ｈ＋　ａ　Ｂ　ｒ　Ｎ　ａ　Ｏ２Ｓ
として）理論値：　Ｃ、５１，４４；１１　、４．３２
　；Ｎ　、　１０．００゜実験値：Ｃ，５１，２４；Ｉ
ｔ、４．６０；Ｎ、９．９０゜また結晶化の際対応する
シス異性体１．５２も得た。融点１４８−１４９℃。

元素分析 実験値：　Ｃ、５１，６３；）ｌ　、　４．５９　；Ｎ
　、　１０．２１゜実施例２１ １−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（α−
ジクロロメチレンベンジル）ベンズイミダゾール １−イソプロピルスルホニル−２−アミ、ノー６−（ａ
−メチレンベンジル）ベンズイミダソール１．７１およ
びＮ−クロロコハク酸イミド１，４ｙのテトラヒドロフ
ラン５〇−溶液を３時間加熱還流し、反応混合物を室温
に冷却し、溶媒を減圧留去すると油状の粗生成物を得た
。油状物質をクロロホルム１００　ｍｅに溶解し、水５
０　ｔｎｅずつで３回洗浄し乾燥を行い、溶媒を留去し
た。かくして析出した生成物をメタノールおよびテトラ
ヒドロフランよす結晶させ、１−イソプロピルスルホニ
ル−２−アミ／−６−（ａ−ジクロロメチレンベンジル
）ベンズイミダゾール８００〜を得た。融点１８７−１
８８°Ｃ０収率３９％。

元素分析（Ｃ１８Ｈ１７Ｃ１２Ｎ３０□Ｓとして）理論
値：　Ｃ、５２，６９；Ｈ、４，１８；Ｎ　、　１０．
２４゜実験値：Ｃ，５２，５６；Ｈ，４，３８；Ｎ、１
０．０３゜実施例２２ １−（チアジン−２−イル）−２−アミノ−６−（α−
ヒドロキシ−α−アミノカルボニルメチルベンジル）ベ
ンズイミダゾール １．６モル濃度の旦−ブチルリチウム３７．５−のテト
ラヒドロフラン５　Ｑ　ｍｅ冷却（−７８°Ｃ）攪拌溶
液に、ビストリメチルシリルアセトアミド１４．６ｍｅ
を含むテトラヒドロフラン５ｏ−溶液を１時間で滴下し
て加え、次いで１−（チアジン−２−イル）−２−アミ
ノ−６−ペンゾイルベンズイミダゾール４．０ｙのテト
ラヒドロフラン３０〇−溶液を１時間で滴下して加えた
。反応混合物をさらに３時間攪拌し水３　Ｑ　Ｑ　ｍｅ
で希釈した後、室温に戻した。水性混合物をＩＮ塩酸で
酸性にし、有機層を分離除去し、酸性水層をＩＮ水酸化
ナトＩＪウムでｐＨ７、Ｑに中和した。水性混合物を酢
酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を水および食塩
水で洗い乾燥を行い一溶媒を減圧留去して油状物質を得
た。油状物質をジエチルエーテルですりつぶし生しる固
体を希塩酸に溶解Ｌ、析出する沈殿を枦取した後乾燥す
ると１−（チアジン−２−イル）−２−アミノ−６−（
α−ヒドロキシ−α−アミノカルボニルメチルベンジル
）ペンズイミダゾ−ルア９０〜（収率１７％）を得た。

元素分析（Ｃ２ｏｌ■２１Ｎ５０゜Ｓとして）理論値：
　Ｃ、６０，７４；Ｈ、５，３５’；　Ｎ　、　１７．
７１゜実験値：Ｃ，６０，４９；Ｈ，５，５０；Ｎ、１
８．００゜ＵＶ（ＣＨ８０Ｈ） λ　　（ε４０，０００）、λ２４８（ε　１９，００
０）、１０ λ２８ｏ（ε７，５００）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） １．８　　　　　２　　　マルチプレット３．０　　　
　　２　　　　シングレット３．３　　　　　　２　　
　　　）リプレット３．９　　　　　　２　　　　　ト
リプレット６．７−８．０　　１０　　　　マルチプレ
ット実施例２３ １−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（α−
ヒドロキシ−α−アミノカルボニルメチルベンジル）ベ
ンズイミダゾール ビストリメチルシリルアセトアミド７．３３　ｍｅ　（
３０ミリモル）および１．６モル濃度の旦−ブチルリチ
ウム溶液１８．７５．／（３０ミリモル）を含むテトラ
ヒドロフラン溶液５０　ｍｅを一７８℃で１０分攪拌し
、１−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−ベン
ゾイルベンズイミダゾール１．０３ｙＣ３ミ９ 温溶液冷却反応混合物に１時間で滴下して加えた。

加える間反応混合物の温度を一７８℃に維持し、ベンゾ
イルイミダゾールを完全に加えた後、−７８℃で４時間
攪拌し、次いで水７５−およびＩＮ塩酸３３−で希釈し
た。有機層を分離し酸性水層を酢酸エチルで数回抽出し
た後、有機層と抽出液を合わせ水で洗浄し、乾燥を行っ
た。溶媒を減圧留去して白色固体の生成物を得た。シリ
カゲルクロマトグラフィーにより生成物を精製して、１
−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（α−ヒ
ドロキシ−α−アミノカルボニルメチルベンジル）ベン
ズイミダゾールを得た。

元素分析（　Ｃ，、）１２□Ｎ４０４Ｓとして）理論値
：ｃ，５５、７０　：Ｉｌ，５．５１　；Ｎ，１３，９
２。

実験値：Ｃ，５６．６８；Ｉｌ．５．６９；Ｎ，１３．
７０。

ｍｅｅ　４　０　２　、　３　４　３　（　−ＣＨ２Ｃ
ＯＮＨ２（７）消失）ＮＭＲ　（　ＤＭＳＯ　） １、３　　　　　　６　　　ダブレット４、１　　　　
　　１　　　カルチット３、２　　　　　　　２　　　
　巾広いシングレット６、８−８．０　　　１３　　　
　マルチプレット実施例２４ １−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（α−
ヒドロキシ−α−メチルアミノカルボニルメチルベンジ
ル）ベンズイミダゾール実施例２３で示される常法に従
って、旦−ブチルリチウムの存在下てＮ−メチル−Ｎ−
トリメチルシリルアセトアミドを１−イソプロピルスル
ホニル−２−アミノ−６−ベンゾイルベンズイミダゾー
ルと反応させ、１−イソプロピルスルホニル−２−アミ
ノ−６−（α−ヒドロキシ−α−メチルアミンカルボニ
ルメチルベンジル）ベンズイミダゾール１２０■を得た
。融点９２−９５°Ｃ６実施例２５ １−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（α−
ヒドロキシ−α−ジメチルアミノカルボニルメチルベン
ジル）ベンズイミダゾールジイソプロピルアミン１４．
１．ｅ（１００ミリモル）を含む。１．６モル濃度のｎ
−ブチルリチウム溶液６２．５ｍｔ’（１００°ミリモ
ル）のテトラヒドロフラフ　１　０　Ｑ　ｍｅ冷却（−
７５℃）攪拌溶液に、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアセトアミド９．３，１１００ミリモル）
のテトラヒドロフラン２　５　ｍｅ温溶液０．５時間で
滴下して加えた。加える間反応混合物の温度は一７０°
Ｃと一７５℃の間に維持し、ジメチルアセトアミドを加
え終えた後、−７５℃で０．５時間攪拌した。１−イソ
プロピルスルホニル−２−アミノ−６−ベンゾイルベン
ズイミダゾール６、８６ｙ（２０ミリモル）のテトラヒ
ドロフラン４　０　０　ｍｅ温溶液冷却反応混合物に、
−７０℃以上に温度が上昇しない速度で滴下して加えた
。ベンゾイルベンズイミダゾールを加えた後、反応混合
物を一７５°Ｃで２時間攪拌し、室温に戻し水２　０　
０　ｍｅおよびＩＮ塩酸１　０　０　ｍｅで希釈した。

有機層を分離し酸外水層を酢酸エチルで数回分液した後
、有機層と抽出液を合わせて水および食塩水で洗浄し乾
燥を行った。溶媒を減圧留去することにより１−イソプ
ロピルスルホニル−２−アミノ−６−（α−ヒドロキシ
−ａ−ジメチルアミノカルボニルメチルベンジル）ベン
ズイミダゾール５．８１を得た。収率６７．４％。融点
２０９−２１０℃。

元素分析”２１Ｈ２６Ｎ４０４Ｓとして）理論値：Ｃ，
５８，５９；Ｈ，６，０９；Ｎ、１３．０１゜実験値：
Ｃ，５８，４７；Ｈ，６，３６；Ｎ、１２．８３゜実施
例２６ １一イソプロピルスルホニルー２−アミノ−６−（α−
アミノカルボニルメチレンベンジル）ベンズイミダゾー
ル ｐ−トルエンスルホン酸３．Ｏｒおよび１−インプロピ
ルスルホニル−２−アミノ−６−（α−ヒドロキシ−α
−アミノ力ルポニルメチルベンメチイ　　　　　　　）
ベンズイミダゾール（実施例２３に記述の通り製造され
る’）３．Ｏｆのクロロホルム１００　ｍｅ溶液を４時
間加熱還流し、冷却後重炭酸すＩ−ＩＪウム水溶液およ
び水で洗浄し乾燥を行い１、溶媒を減圧留去した。かく
して析出した生成物をテトラヒドロフランより結晶させ
、トランス−１−イソプロピルスルホニル−２−アミノ
−６−（α−アミノカルボニルメチレンベンジル）ベン
ズイミダゾール１．１ｇ（融点２１８−２１９°Ｃ１収
率３５％）および対応するシス異性体１０２（融点２ｉ
１−２１２℃、収率３２％）を得た。

元素分析（ｃ１９■１２ｏＮ４０３Ｓとして）理論値：
Ｃ，５９，３６；ＩＩ、５．２４　；Ｎ、１４．５７゜
実験値（トランス）：Ｃ，５９，１４；Ｈ，５，１２；
、Ｎ、１４．４０゜ 実験値（詠ゴｔ）：Ｃ，５９，４５；Ｈ，５，２１；Ｎ
。

１４．８７゜ 実施例２６で示される常法に従って一適当な（α−ヒド
ロキシ−ａ−アミノカルボニルメチルベンジル）ベンズ
イミダゾールをｐ−トルエンスルホン酸と反応させ脱水
し、以下の（α−アミノカルボニルメチレンベンジル）
ベンズイミダゾール類を製造した。

１−イソプロピルスルホニル−２”７ミ／−６−（α−
メチルアミノカルボニルメチレンベンジル）ベンズイミ
ダゾール。融点８９−９０℃。収量３．０５９゜ 元素分析（Ｃ２ｏＨ２゜Ｎ４０３Ｓとして）理論値：Ｃ
，６０，２８；Ｈ，５，５７，Ｎ、１４．０６゜実験値
：Ｃ，５９，５２；Ｈ，５，０５，Ｎ、１２．９６゜１
−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（α−ジ
メチルアミノカルボニルメチレンベンジル）ベンズイミ
ダゾール。

融点（トランス）二１９４−１９５℃。収率２４％。

融点（９２３：１６９−−１７２℃。収率２０％。

元素分析”２１Ｈ２４Ｎ４０１１Ｓとして）理論値：Ｃ
，６１，１５；Ｈ，５，８６；Ｎ、１３．５８゜実験値
（トランス）： Ｃ、６０，３８；Ｈ、４，５６；Ｎ　、　１３．１１゜
実験値り辷と） Ｃ，６１，３３；Ｈ，５，７８；Ｎ、１３．３７゜実施
例２９ １−（チアジン−２−イル）−２−アミノ−６−（α−
アミノカルボニルメチレンベンジル）ベンズイミダゾー
ル 実施例２２で得られる１−（チアジン−２−イル）−２
−アミノ−６−（ａ−ヒドロキシ−α−アミノカルボニ
ルメチルベンジル）ベンズイミダゾール３００■の９７
％ギ酸４　ｍｅ溶液を室温で２４時間放置し、飽和の重
炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和した後、生成物をク
ロロホルム中に抽出した。クロロホルム抽出液を合わせ
減圧下濃縮すると、油状物質を得た。油状物質をクロロ
ホルム、メタノール、酢酸（容量比７０　：１０　：２
０）を溶出溶媒とするシリカゲル（ＬＯＢＡＲ、メルク
−社製）クロマトグラフィーにより精製し、主要成分を
含む溶出液を合わせ溶媒を減圧留去すると油状物質を得
た。油状物質を水に溶解し重炭酸ナトリウム水溶液に加
えると白色沈殿か析出し、沈殿を戸数後乾燥すると、１
−（チアジン−２−イル）−２−アミノ−６二（α−ア
ミノカルボニルメチレンベンジル）ベンズイミダゾール
１３０■（収率４６％）を得た。質量スペクトルＭ＋理
論値３７７゜実験値３７７゜ｕＶ　（ＣＨ３０Ｈ）　：
λ２１ｏ（ε３５，５００）；λ２５ｏ（ε２３．５０
０）；λ３．。（ε１０．２５０）。

元素分析（Ｃ２ｏＨ１，Ｎ５０Ｓとして）理論値：Ｃ，
６３，６４；Ｈ，５，０７；Ｎ、１８．５５゜実験値：
Ｃ，６２，５９；Ｈ，５，０１；Ｎ、１７．７９゜実施
例３０ １−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−〔α−
（２−アミンエチレンベンジル）〕ベンズイミダゾール １−インプロピルスルホニル−２−アミノ−５−（α−
ヒドロキシ−α−アミノカルボニルメチルベンジル）ベ
ンズイミダゾール２．Ｏｖのテトラヒドロフラン２００
　ｍｅ攪拌溶液にボラン−硫化メチル錯体２，５ｄのテ
トラヒドロフラン、２５ｄ溶液を１０分で滴下して加え
た。反応混合物を窒素気流下に３時間加熱還流を行い、
室温に冷却した後ＩＮ塩酸２５　ｍｌを滴下して加え希
釈し、次いで３Ｎ塩酸１００−を−挙に加えた。酸性反
応混合物を酢酸エチル５　Ｑ　ｍｅで２回およびジエチ
ルエーテルで１回洗浄した。水酸化ナトＩＪウム水溶液
を加えて酸性水層を中和すると、溶液から生成物が沈殿
し、溶媒をデカンテーションにより除いた。固体沈殿を
１２Ｎ塩酸に溶解し、その溶液を１００°Ｃで３時間加
熱した後室温に冷却し、水酸化アンモニウムでｐ）（’
７．ｏに調整すると、白色固体の生成物が沈殿しこれを
戸数した。かくして析出した生成物をシリカゲルクロマ
トグラフィーに付すと一トエーおよびトランス異性体に
分離され、トランス−１−イソプロピルスルホニル−２
−アミノ−６−〔α−（２−アミノエチレンベンジル）
〕ベンズイミダゾール１００〜（収率５４．５％）を得
た。

融点１８４−１８６°Ｃ０ 元素分析（Ｃ１，【１２ｏＮ４０２Ｓとして）理論値：
Ｃ，６１，６０；Ｈ，５，９９；Ｎ、１５．１２゜実験
値：Ｃ，６１，９０；）１，６．１５；Ｎ、１５．３３
゜並ひに対応するニー異性体１５０■（収率８１５％）
を得た。融点１４０”−１’５０℃。

実施例３１ １−イソプロピルスルボニル−２−アミノ−６−〔α−
（２−ジメチルアミノエチレンベンジル）〕ベンズイミ
ダゾール 実施例３０の方法に従って１−イソプロピルスルホニル
−２−アミノ−６−（α−ヒドロキシ−α−ジメチルア
ミノカルボニルメチルベンジル）ベンズイミダゾールを
ボラン−硫化メチル錯体と反応させ、精製して１−イソ
プロピルスルホニル−２−アミノ−６−〔α−（２−ジ
メチルアミノエチレンベンジル）〕ベンズイミダゾール
を得た。

融点１４０−１４５°ｃ０収率３５％。

元素分析（Ｃ２□Ｈ２６Ｎ４０゜Ｓとして）理論値：Ｃ
，６３，２９；Ｈ，６，５８；Ｎ、１４．０６゜実験値
：Ｃ，６３，２５；Ｈ，６，７８；Ｎ、１３．８４゜実
施例３２ １−インプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（α−
ヒドロキシ−α−メチルスルフィニルメチルベンジル）
ベンズイミダゾール １、６　Ｍ　ｎ−ブチルリチウムのテトラヒドロフラン
溶液３７−をテトラヒドロフラン７Ｑｍｅに溶解したジ
メチルスルホキシド５　ｍｅと反応させて、リチウムメ
チルスルフィニルカルボアニオンを製造した。窒素気流
下０−５°Ｃで３０１分反応混合物を攪拌後、１−イソ
プロピルスルホニル−２〜アミ／−６−ペンゾイルベン
ズイミダゾール４．０ｙのテトラヒドロフラン６０　ｍ
ｅ溶液を一挙に加えた。

反応混合物を０°Ｃて１時間攪拌後、室ｌ晶に戻し、２
４℃で更に２４時間攪拌し、次いで５０℃で３６時間攪
拌した。反応混合物を水１００−で希釈し有機溶媒を減
圧留去した。水性混合物をＩＮ塩酸でｐＨ２まで酸性と
した後沖過し、供液を炭酸ナトリウムで中和し生成物を
酢酸エチル中に抽出した。抽出液を合わせて溶媒を減圧
留去すると１−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−
６−（α−ヒドロキシ−α−メチルスルフィニルメチル
ベンジル）ベンズイミダゾールを得た。

元素分析（ｃ、、■−ｓ□３Ｎ３０４Ｓ２として）理論
値：ｃ、５４．＋６；ｔＩ、ｓ、＋６；Ｎ、９．９７゜
実験値：　ｃ　、　５３．７６　；ｎ　、　５．ｇ７　
；Ｍ、　９．２４゜ＵＶ　　（ＣＨ３０夏１）　　：　
　λ２．４　（Ｅ　　１４，６８６　　）　　；　　λ
２，５（ε４０，０００’）；λ２８５（ε　６，０３
７）。

ｍ／ｅ　　４２１．３４３　（−ＣＨ２ＳＯＣＨ３の消
失）。

２３７（−５０２ＣＨ（ＣＨ３）２の消失）実施例３３ １−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（α−
メチルスルフィニルメチレンベンジル）ベンズイミダゾ
ール ｐ−）ルエンスルホン酸−水和物１２０■および実施例
３２で得られる１−イソプロピルスルホニル−２−アミ
ノ−６−（α−ヒドロキシ−ａ−メチルスルフィニルメ
チルベンジル）ベンズイミダゾール２４０〜のクロロホ
ルム５（Ｊｎｅ溶液を１６時間加熱還溝した後、冷却し
水洗後乾燥を行い、溶媒を減圧留去した。かくして析出
した粗生成物をメタノールより結晶させ、１−イソプロ
ピルスルホニル−２−アミノ−６−（（１−メチルスル
フィニルメチレンベンジル）ベンズイミダゾール３０＋
　　　　　　　　＋ｖを得た。収率１３％。

元素分析（ＣＩ９Ｈ２１Ｎ８０ａＳ２として）理論値：
Ｃ，５６，５５；Ｈ，５，２５：Ｎ、１０．４１゜実験
値：Ｃ，５６，５２；Ｉｌ、５．４５’；Ｎ、１０．３
８゜ｍ／ｅ　　４０３　、３８８　（−Ｃ１１８）消失
）、２８２（−５ｏ２ＣＨ（ＣＨ８）２ノ消失） 実施例３４ １−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（α−
ヒドロキシ−α−メチルチオメチルベンジル）ベンズイ
ミダゾール １．６Ｍ竺−ブチルリチウムの゛ｒＨＦ冷却（０℃）攪
拌溶液にテトラメチルエチレンジアミン１１．６ノを滴
下して加え、反応混合物を１０℃で攪拌しながら硫化ジ
メチル６、Ｏｙを一挙に加えた。反応混合物を室温に戻
し４Ｆｉ、、間攪拌後アセトン／ドライアイス浴中て一
５０°（−冷却した。この冷却攪拌反応混合物に１−イ
ソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−ベンゾイルベ
ンズイミダゾール６．８ｆのＴ　ＨＦ　２００　、ｅ懸
濁液を少しずつ加えた。ベンゾイルベンズイミダゾール
を加えた後、反応混合物を２４℃に昇温し１６時間攪拌
し、次いでメタ／−ル５　Ｑ　ｍｅおよび水５０−で希
釈した。有機溶媒を減圧留去し、水性混合物を飽和塩化
アンモ＝７１００−で希釈し、クロロポルムで数回抽出
した。抽出液を合わせて水および食塩水で洗浄し乾燥を
行い、溶媒を減圧留去して１−イソプロピルスルホニル
−２−アミノ−６−（ａ−ヒドロキシ−ａ−メチルチオ
メチルベンジル）ベンズイミダゾール６．２２を得た。

収率７６％。

ＵＶ（ＣＨ８０Ｈ）：　λ２，２（Ｅ　３８，５００）
；λ２５□ＣＥ　１５，０００）；λ２８４（Ｃ６，ｏ
ｏｏ）。

実施例３５ １−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（α−
メチルチオメチレンベンジル）ベンズイミダゾール 実施例３４で得られる１−イソプロピルスルホ＝ルー２
−７ミノー６−（α−ヒドロキシ−α−メチルチオメチ
ルベンジル）ベンズイミダゾールを実面例３３の方法に
より脱水して、１−イソプロピルスルホニル−２−アミ
ノ−６−（α−メチルチオメチレンベンジル）ベンズイ
ミダゾールを得た。収量１１０〜。

ＵＶ（ＣＨ３０Ｈ）：λ２　＋　４　＜　５３６．６０
０　）　、λ２７０（ε　　Ｉ　　６，０００）；　　
ン、ａｏａ　　＜　　ｔ　　１　ｓ、ｏｏｏ）　。

元素分析”　１９Ｈ１！ｌＮ８０゜ｓ２トして）理論値
：　Ｃ，５８，８９；Ｈ、５，４６；Ｎ　、　１０．８
４゜実験値：　Ｃ、５Ｂ、６１　、ｉｔ　、　５．５０
　；Ｎ　、　１０．６４゜実施例３６ １−ジメチルアミノスルホニル−２−アミノ−６−（α
−ブロモメチレンベンジル）ベンズイミダゾール １−ジメチルアミンスルホニル−２−アミノ−６−（α
−メチレンベンジル）ベンズイミダゾール（米国特許４
，１１８，７４２）２２８ｑのテトラヒドロフラン１．
Ｏｍｒ溶沙に１．５−ジアザビシクロ（’５．’４．０
　：）ウンデカ−５−エン（商品名Ｄｎｕ）。

臭素および臭化水素酸の混合物２３８ｑを一挙に加えた
。反応混合物を１０分間攪拌した後溶媒を減圧留去し、
残渣をクロロボルム３　Ｑ　’ｍｅに溶解し水２５　ｍ
ｅで洗浄した。有機層を分離し乾燥後、溶媒を減圧留去
して白色固体２４１〜（収率８６％）を得た。この固体
を酢酸エチル２０＃Ｉｅより結晶させ１−ジメチルアミ
ノスルホニル−２−アミノー６−（α−ブロモメチレン
ベンジル）ベンズイミダゾール８９■を得た。

元素分析（Ｃ１□Ｈ１□ＢｒＮ４０□Ｓとして）理論値
：Ｃ，４８，４６；）１，４．０７　；Ｎ、１３．３０
；Ｂｒ、１８．９７゜ 実験値：Ｃ，４８，３６；Ｈ，４，０５；Ｎ、１３．８
６；Ｂｒ、１９．２９゜ 実施例３７ １−ジメチルアミノスルホニル−２−アミノ−６−（α
−クロロメチレンベンジル）ベンズイミダゾール Ｎ−クロロコハク・酸イミド１７６ｑを含む１−ジメチ
ルアミノスルホニル−２−アミノ−６−（α−メチレン
ベンジル）ベンズイミダソール４５６噌のテトラヒドロ
フラン２０ｄ溶液を２時間加熱還流した後、さらに３時
間室温で攪拌した。溶媒を減圧留去すると油状物質を生
じるので、クロロホルムに溶解し水洗を行った。有機層
を分離し乾燥を行い、溶媒を除去して固体生成物４０４
呵を得た。固体を酢酸エチル３５ｄより結晶させｌ−ジ
メチルアミノスルホニル−２−アミノ−６−（α−クロ
ロメチレンベンジル）ベンズイミダゾール１９６＃ｖを
得また。融点２０７−２１５℃。収率２３％。

元素分析（ｃ、□１１１□ＣｌＮ４０２Ｓとして）理論
値：Ｃ，５４，１８；１１，４．５５；Ｎ、１４．８７
；Ｃ１，９，４１゜ 実験値：　Ｃ、５４，’２８　；Ｈ、４，５２；Ｎ　、
　１４．８６　；Ｃｉ９．３７゜ 実施例３８ １−（チアジン−２−イル）−２−アミノ−６−（α−
クロロメチレンベンジル）ベンズイミダゾール Ｎ−クロロコハク酸イミド２５０〜を含む１−（チアジ
ン−２−イル）−２−アミノ−６−（ａ−メチレンベン
ジル）ベンズイミダゾール５００■のテトラヒドロフラ
ン５０　ｍｅ温溶液室温で１６時間攪拌し、反応混合物
を加過し供液を水で希釈した後約２５　ｍｅに濃縮した
。析出する沈殿を汲取し乾燥を行い、１−（チアジン−
２−イル）−２−アミノ−６−（α−クロロメチレンベ
ンジル）ベンズイミダゾール１４０〜と同定した。

Ｕ■（ＣＨ８０Ｈ）：λ２８５（ε２７，５ｏｏ）；λ
２，５（ε１５，０００）。

元素分析（Ｃ，、Ｈ，□Ｃ，Ｎ４Ｓとして）理論値：Ｃ
，６１，８６；Ｈ，４，６５；Ｎ、！５．１９；Ｃｉ　
、　９．６１゜ 実験値：Ｃ，６１，１６；Ｈ，４，８９；Ｎ、１４．５
９；Ｃｚ、１０．２９゜ 供液からさらに生成物が晶出し戸数した。１８０〜。総
状率６４％。

実施例３９ １−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−〔α−
（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエトキシカルボニルメチ
レン）ベンジル〕ベンズイミダソール ５０％水素化す）　ＩＪウム鉱油分散物５５■および２
−（Ｎ６Ｎ−ジメチルアミノ）エチルプロミド１２０〜
を含む、１−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６
−（α−ヒドロキシカルボニルメチレンベンジル）ベン
ズイミダゾール（実施例１７より）１９２〜のＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド２５ｍｅ溶液を０．５時間室温で
攪拌した。反応溶媒を減圧濃縮し、残渣をＩＮ塩酸５　
Ｑ　ｍｅに溶解した。酸性溶液をクロロホルム２５□ｅ
ずつで２回洗浄し重炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和
し、酢酸エチルで数回抽出し、抽出液を合わせ水洗後乾
燥した。

溶媒を減圧留去し得られる固体をジエチルエーテルです
りつぶし乾燥後、１−イソプロピルスルホニル−２−ア
ミノ−６−〔α−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエトキ
シカルボニルメチレン）ベンジルコベンズイミダゾール
７０〜と同定した。融点１１２−１１４℃。収率３１％
。

元素分析（０２３Ｆ１２８Ｎ４０４Ｓとして）理論値：
　Ｃ、６０，５４；１１　、５．１４　；Ｎ　、　１２
．２７゜実験値：Ｃ，６０，２８；ＩＩ、６．２４；Ｎ
、１１．８０゜実施例４０ １−イソプロピルスルホニル−２−アセトアミ゛ドー６
−（α−シアノメチレンベンジル）ペンズイミダゾール １−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（α−
シアノメチレンベンジル）ベンズイミダゾール（実施例
２の記述の通り製造される）５００〜（１，４ミｌＪモ
ル）の無水酢酸５　ｍｅ温溶液４時間環境温度で放置し
た。反応混合物を水５０−に注ぎ入れ水性混合物を室温
で１６時間攪拌し、メチルイソブチルケトンで数回抽出
し、有機層を合わせ乾燥した。有機溶媒を減圧留去して
１−イソプロピルスルホニル−２−アセトアミド−６−
（ａ−シアノメチレンベンジル）ベンズイミダゾール４
６０〜（収率８２．５％）を得た。

元素分析（Ｃ２１Ｈ２ＯＮ４０８　Ｓとして）理論値：
Ｃ，６１，７５；Ｈ，４，９４；Ｎ、１３．７２゜実験
値：Ｃ，６１，５６；Ｈ，５，２５；Ｎ、１３．６１゜
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） １．２．６　　　　２重のダブレ・ント’　　　　　　
　　　　　２．３　　　　　　３　　　　　シングレッ
ト４．１　　　　　１　　　　カルチット６．４　　　
　　　１　　　　　２本のシングレット７、４−８．０
　　　　　　　　芳香性実施例４１ １−（チアジン−２−イル）−２−アミ７−６−（ａ−
ジクロロメチレンベンジル）ベンズイミダゾール Ｎ−クロロコハク酸イミド５００■を含む１−（チアジ
ン−２−イル）−２−アミノ−６−（α−メチレンベン
ジル）ベンズイミダゾール１，０２のテトラヒドロフラ
ン５０．ｎｅ温溶液室温で１２時間放置した。少量の固
体沈殿を沖過により除去した後、Ｎ−クロロコハク酸イ
ミドをさらに５００■済液に加え溶液を室温で６時間攪
拌した。次いでＮ−クロロコ−／１り酸イミド５００■
をさらに反応混合物に加え１２時間攪拌を続け、析出す
る白色沈殿を戸数し風乾すると、１−（チアジン−２−
イル）−２−アミノ−６−（α−ジクロロメチレンベン
ジル）ベンズイミダゾール・塩酸塩６４０■（収ボ５７
％）を得た。融点２１４−２１７°Ｃ０元素分析（Ｃ１
９Ｈ１７Ｎ４Ｓ”３として）理論値：　Ｃ、５２，１３
；ＩＩ　、　３．４５　；Ｎ　、　１２．８０゜実験値
：Ｃ，５２，１５；Ｈ，３，６９；Ｎ、１３．０５゜実
施例４２ １−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（α−
ヒドロキシ−α−ビニルベンジル）ベンズイミダゾール １−インプロピルスルホニル−２−アミノ−６−ペンゾ
イルベンズイミダゾール１．０ｇ、テトラヒドロフラン
１ｏｏ−およヒ１．１　’Ｍ臭化ビニルマグネシウム２
５ｄからなる溶液全窒素気流下、室温で２時間攪拌した
後、反応混合物をｐＨ７，０の緩衝液７００−に加えた
。水性混合物をＩＮ塩酸でＰＨ８に調節し酢酸エチルで
数回抽出した。抽出液を合わせ水洗後乾燥し、溶媒を減
圧留去すると黄色泡状物が得られ、高圧液体クロマトグ
ラフィーにより精製して１−イソプロピルスルホニル−
２−アミノ−６−（α−ヒドロキシ−α−ビニルベンジ
ル）ベンズイミダゾール３２０〜を得た。

融点１３３−１３４℃。

元素分析”　１９Ｈ２１Ｎ３０３Ｓとして）理論値：Ｃ
，６１，４５；Ｈ，５，６６；Ｎ、１１．３２゜実験値
：Ｃ，６１，１０；Ｈ，５，７５；Ｎ、１１．１１゜実
施例４３ １−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−〔α−
（２−ヒドロキシエチレン）ベンジル〕ベンズイミダゾ
ール ＩＮ塩酸５−を含む１−イソプロピルスルホニル−２−
アミノ−６−（σ−ヒドロキシーα−ビニルベンジル）
ベンズイミダゾール５００〜のジオキサン１５＋ｎｅ溶
液を室温で２４時間攪拌し、反応混合物を凍結乾燥して
白色固体を得た。残渣を水中でスラリー化し、ｐＨ８に
なるまで飽和重炭酸ナトリウム溶液と共に加熱して１−
イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−〔α−（２
−ヒドロキシエチレン）ベンジル〕ベンズイミダゾール
３７０９を得た。融点１０８−１１５℃（分解）。

元素分析（Ｃ１０［１２１Ｎ８０８Ｓとして）理論値：
Ｃ，６１，４４；Ｈ，５，７０；Ｎ、１１．３１゜実験
値：Ｃ，６０，６！５　；Ｉ（，５，６６；Ｎ’、　１
０．５３゜ｍ／ｅ　　３７１　、３２８　（−Ｃ）−Ｉ
Ｃ■１２０Ｈノ消失〕。

２６４（−５Ｏ□ＣＨ（ＣＨ３）２の消失）実施例４４ １−フェニルスルホニル−２−アミノ−６−、（α−ブ
ロモメチレンベンジル）ベンズイミダソール 実施例１９で示される常法に従って、１−フェニルスル
ホニル−２−アミノ−６−（α−メチレンベンジル）ベ
ンズイミダゾール５．０ｙをＮ−ブロモコハク酸イミド
２．４ｇと反応させて、標記化合物１５０■を得た。ジ
エチルエーテルより分別結晶シてトランス−１−フェニ
ルスルホニル−２−アミン・−６−（α−ブロモメチレ
ンベンジル）ベンズイミダゾール１００−ｗを得た。融
点２０６−２０８℃。

元素分析（Ｃ２，Ｈ，６Ｎ８０２ＢｒＳとして）理論値
：Ｃ，５５，５２；Ｈ，３，５５；Ｎ、９．２５゜実験
値二Ｃ、５５，２８；Ｈ、３，５８；−Ｎ　、　９．０
４゜実施例４５ １−シクロへキシルスルホニル−２−アミノ−６−（ａ
−ブロモメチレンベンジル）ベンズイミダゾール 実施例１９で示される方法に従って１−シクロへキシル
スルホニル−２−アミ／−６−（ａ−メチレンベンジル
）ベンズイミダゾール５．１ｙをＮ−ブロモコハク酸イ
ミド２，４ｇと反応させて標記化合物１．４２を得た。

融点１５４−１５７℃。ジエチルエーテルより分別結晶
してトランス−１−シクロへキシルスルホニル−２−ア
ミ／−６−（α−ブロモメチレンベンジル）ベンズイミ
ダゾール１．３９を得た。融点１６９−１７４°ｃ０元
素分析（Ｃ２，Ｈ２□Ｎ３０２Ｓ　Ｂｒとして）理論値
：Ｃ，５４，７９；ｉｌ、４．８２　；Ｎ、９．１３゜
実験値：Ｃ，５４，５３；ＩＮ、５．０１；Ｎ、８．９
５゜実施例４６ １−（チアゾリン−２−イル）−２−アミノ−６−（α
−ブロモメチレンベンジル）ベンズイミダゾール １−（チアゾリン−゛２−イル）−２−アミノ−６−（
α−メチしノンベンジル）ベンズイミダソール１，６ｙ
のテトラヒドロフランｌ　５　Ｑ　ａｔ攪拌溶液にＮ−
ブロモコハク酸イミド９０６＋ｑを一挙に加え、反応混
合物を室温で７２時間攪拌し、溶媒を減圧留去すること
により約１ｏ□ｒまで濃縮した。

反応混合物を水２ｏＪｎｅで希釈し析出する結晶性沈殿
を戸数し、１−（チアゾリン−２−イル）−２−アミノ
−６−（α−ブロモメチレンベンジル）ベンズイミダゾ
ール６００〜と同定した。融点１９７−１９９℃。収率
３０％。

元素分析（Ｃ１８Ｈ１，ＢｒＮ４Ｓとして）理論値：　
Ｃ、５３，９１；Ｈ、３，７４；Ｎ　、　１３．０８゜
実験値：　Ｃ、５４，１４；Ｈ、３，７９；Ｎ　、　１
４．０３゜実施例４７ １−（チアゾリン−２−イル）−２−アミノ−６−（α
−アミノカルボニルメチレンベンジル）ベンズイミダゾ
ール ビス（トリメチルシリル）アセトアミド１２２ノのテト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ　）　５００−冷却（−７０℃
）攪拌溶液に旦−ブチルリチウム２５〇−を滴下して加
え、１−（チアゾリン−２−イル）−２−アミノ−６−
ベンゾイルベンズイミダゾール３２．２　ｆ　ＯＪ　−
Ｉ’　ＨＦ　１５００　ｍｅ　スラ’Ｊ−ヲ少１゜ずつ
加えた。添加終了後反応混合物を一７０″Ｃで６時間攪
拌した。次いで反応混合物を□冷却水２１に加え、有機
層を分離後乾燥し、溶媒を減圧留去すると１−（チアゾ
リン−２−イル）−２−アミノ−６−（α−トリメチル
シリルオキシ−α−アミノカルボニルメチルベンジル）
ベンズイミダソール３３．２７ｐを得た。融点２４２−
２４３’Ｃ０元素分析（Ｃ２□Ｈ２□Ｎ５０□ＳＳｉと
して）理論値：Ｃ，５８，４０；Ｉｔ、５．７８　；Ｎ
、１５．３９；０．６．８６゜ 実験値：　Ｃ、５８，２５；ＩＩ　、　６．００　；Ｎ
　、　１５．４４；０．７．０５゜ 上記で得られる化合物９．０６ｐのギ酸５ｏ−溶液を約
８０℃で１時間加熱し、反応混合物を水５゜１１／に加
えてＩＮ水酸化ナトＩ〕ウムでアルカリ性にした。析出
する沈殿を戸数し　メチル′エチルケトンよす再結晶し
て、１−（チアゾリン−２−イル）−２−アミノ−６−
（ａ−アミノカルボニルメチレンベンジル）ベンズイミ
ダゾール６、ｉｓｙを得た。融点２２８°ｃ０収率８４
．６％。

元素分析（ＣＩ９Ｈ１゜Ｎ５０Ｓとして）理論値二Ｃ，
６２，７９；Ｈ，４，８１；Ｎ、１９．０６；０．４．
５１゜ 実験値：　Ｃ，６２，７９；Ｈ，４，７１；Ｎ　、　１
９．２７；０．４．４Ｑ。

実施例４８ １−（チアゾリン−２−イル）−２−アミノ−６−（ａ
−アミノカルボニルメチレンベンジル）ベンズイミダゾ
ール・メタンスルホン酸塩 実施例４６で得られる１−（チアゾリン−２−イル）−
２−アミノ−６−（α−アミノカルボニルメチレンベン
ジル）ベンズイミダゾール２．０ｇおよびメタンスルホ
ン酸１．０ｙを含むイソプロピルアルコール２０〇−懸
濁液を２４℃で２時間攪拌し、反応混合物を濾過し固体
を新しいイソプロピルアルコールおよびヘキサンで洗浄
し、次いで乾燥して１−（チアゾリン−２−イル）−２
−アミノ−６−（α−イ アミノカルボニルメチレンベンジル）ベンズイミダゾー
ル・メタンスルホン酸塩６．５ｇを得た。融点２３５−
２３７℃。

元素分析（Ｃ２ｏｌＩ２．Ｎ５０４Ｓ２として）理論値
：　ｃ　、　５．２．０３　；Ｈ、４，５２；Ｎ　、　
１５．００；０．１３．６９　；Ｓ、１３．７８゜ 実験値：Ｃ，５２，２７；Ｈ，４，６１；Ｎ、１５．２
４；０．１３．９３；Ｓ、１３．９５゜ 実施例４９ １−シクロへキシルスルホニル−２−アミノ−６−（α
−シアノメチレンベンジル）ベンズイミダゾール７セト
ニトリル４．９２ｙのテトラヒドロフラン（ＴＩ（Ｆ）
溶液を一７０℃に冷却し、旦−ブチルリチウム７５ｍｅ
（０，１２干ル）を滴下して加え。

次いで１−シクロへキシルスルホニル−２−アミノ−６
−ペンゾイルベンズイミタ゛ソール１１．５２ｙの゛ｒ
ｉｉｒ溶液を少しずつ加えた。反応混合物に塩化アンモ
ニウムの飽和溶液を加え、分離した一ｒＥ（Ｆ層を洗浄
後乾燥し溶媒を減圧留去した。生成物をメチルエチルケ
トンより結晶させ濾過して、固体状の１−シクロへキシ
ルスルホニル−２−アミノ−６−（α−ヒドロキシ−α
−シアノメチルベンジル）ベンズイミダゾール１０．３
ｙを得た。

上記のカルビノールをギ酸中Ｏ℃で３時間脱水反応し、
反応混合物を濃縮後洗浄しｐＨを約６に調節した。次い
でメチルエチルケトンを加えて生成物を結晶させた。

ｍ／６４０６．２６０．３４２゜ ＵＶ（ＣＨ８０Ｈ）：λ２１５（ε３５，０００）；λ
２６０（ε２２，５００）；λ３□５（ε１５，０００
’）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） １．０−２．０　　　１０　　　マルチプレット３．７
　　　　　　１　　マルチプレット７、０−７．７　　
　　８　　　芳香性マルチプレット元素分析（Ｃ２□Ｈ
２１Ｎ４０゜Ｓとして）理論値：Ｃ，６５，１６；Ｈ，
５，２２；Ｎ、１３．８２゜実験値：Ｃ，６５，２７；
Ｈ，５，４３；Ｎ、１３．６４゜実施例５０ １−（チアゾリン−２−イル）−２−アミノ−６−（α
−シアノメチレンベンジル）ベンズイミダゾール ０℃の１−（チアゾリン−２−イル）−２−アミノ−６
−（α−ヒドロキシ−α−シアノメチレンベンジル）ベ
ンズイミダゾール５．３ｙのピリジン１０〇−攪拌溶液
にチオニルクロライド１．８２を加えた。Ｔ　Ｌ　Ｃに
より反応の進行を追跡し、反応が完了した時点でピリジ
ンを減圧留去し、水を加えて得られる沈殿を戸数するこ
とにより生成物を得た。

ｍ／ｅ　　３４５，２９８，１９０゜ ＵＶ（ＣＨ８０Ｈ）：　λ３３６（ｔ　２０，５００）
；λ２６０（ε　２０，０００）；λ２２゜（ε　２５
，０００）。

実施斐ｊ５１ １−フェニルスルホニル−２−７ミ／−６−（α−シア
ノメチレンベンジル）ペン、ズイミダゾール １−フェニルスルホニル−２−アミノ−６−ベンゾイル
ベンズイミダゾール１０．５４ｙをテトラヒｌ’０７う
：／（−ｒｔｌＦ　）５００ｍｌ’に溶解し、−７０℃
てアセトニトリル６．１５ｙの−［１１Ｆ溶液にｎ−ブ
チルリチウム９２　ｍｌと共に加えた。反応混合物を数
時間攪拌し氷中ＩＮ塩酸に注いだ。各層に分離した後Ｔ
ＨＦ層を洗浄後乾燥し減圧濃縮を行い、濾過して１−フ
ェニルスルホニル−２−アミノ−６−（α−ヒドロキシ
−α−シアノメチレンベンジル）ベンズイミダゾールを
得た。

上記のカルビノールをギ酸中水蒸気浴上３時間加熱し、
０．２Ｎ水酸化ナトリウムを加えた。次いで混合物を酸
性とし、戸数した後メチルエチルロケトンに溶解して濾
過することにより、生成物３，２１を得た。融点２１８
−２２０℃。

元素分析（Ｃ２□Ｈ，６Ｎ４０□Ｓと・して）理論値：
Ｃ，６５，９８；Ｈ，４，０３；Ｎ、１３．９９゜実験
値：Ｃ，６５，７４；Ｈ，３，９６；Ｎ、１３．７２゜
ｍｌｅ　　４００．２５９．１９０．７７゜ＵＶ（ＣＯ
３０Ｈ）：λ２ｏ４（ε３６，０００）；λ２５４（ε
　２３，５００）、λ８□５（ε　１４，０００）。

７．０−８．１　　　１０　　　芳香性マルチプレット
およびＮＨ２ 実施例５２ １−シクロへキシルスルホニル−２−アミノ−６−（α
−アミ７カルポニルメチレンベンジル）ベンズイミダゾ
ール ビストリメチルシリルアセトアミド５１　ｙ　（０，２
５モル）および１．５Ｍｎ−ブチルリチウム溶液１５６
’Ｔｎｆ　（０，２５モル）を含むテトラヒドロフラン
１０〇−溶液を一７０°Ｃで２時間攪拌した。次いで１
−シクロへキシルスルホニル−２−アミノ−６−ベンゾ
イルベンズイミダゾール１９．５ｙ（０，０５モル）の
テトラヒドロフラン２００　ｍｅ温溶液冷却反応混合物
に１蒔間で滴下して加えた。加える間反応混合物の温度
を一７０゛Ｃに維持し、ベンゾイルベンズイミダゾール
を完全に加えた後−７０℃で２時間攪拌した。次いて反
応混合物を一２０℃まで昇温し水１５０　ｍｅを加えた
。有機層を分離し硫酸マグネシウムを用いて乾燥後濾過
し、減圧濃縮して乾固した。残渣をメタノール中にとり
生成物ヲ沈殿させ１−シクロヘキシ）Ｌスルホニル−２
−アミノ−６−（ａ−１−リフチルシリルオキシ−α−
アミノカルボニルメチルベンジル）ベンズイミダゾール
７．２ｇを得た。

上記生成物を酢酸エチルにとり戸数し、濃縮乾固して９
７９６ギ酸を加えた。溶液を水蒸気浴上濃縮するまで加
熱し、水を加えゴム状物質を分離した。残渣をメチルエ
チルケトンに溶解し戸数した後、メタノールおよびメチ
ルエチルケトンに溶解し減圧濃縮した。反応混合物を室
温で一夜放置し一生成物を緑〜黄色のシス体および無色
〜白色のトランス体の二異性体を結晶化させた。結晶を
手で分割してトランス体３ｙを純品として得た。融点２
１０−２１１℃。

ｍｌｅ　　４２４．２７８　（−５Ｏ２−シフｏへ＊’
、ｚルの消失）。

元素分析（Ｃ２□Ｈ２４Ｎ４０３Ｓとして）理論値：Ｃ
，６２，２４；Ｈ，５，７０；Ｎ＋　１３．２０゜実験
値：Ｃ，６１，９７；Ｈ，５，４２；Ｎ、１３．０１゜
ＵＶ　（ＣＨ３０Ｈ）　：λ２１．（ε１９，５００’
）；λ３１０（ε　１０，８００）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） １．０−２．０　　　１０　　　マルチプレット（シク
ロヘキシル） ６、３５　　　　　　　１　　　　シングレット（ｃ＝
ｃｔｔ　　）６．８−７．４　　　１０　　　マルチプ
レット　（芳香性および−ＮＨ２） 実施例５３ １−（チアゾリン−２−イル）−２−アミノ−６−（α
−クロロメチレンベンジル）ベンズイミダゾール・塩酸
塩 １−（チアゾリン−２−イル）−２−アミノ−６−（α
−メチレンベンジル）ベンズイミダゾール２５ｙ（０，
００７８モル）のテトラヒドロ・フラン溶液にＮ−クロ
ロコハク酸イミド１．１ｙ（０，００８２５モル）を加
え、反応混合物を一夜攪拌し減圧濃縮後水を加えてＴ　
ＨＦ中に抽出し乾燥し、た後、減圧濃縮した。生成物は
メタノールより結晶させた。融点２１４　・−２１６°
Ｃ０元素分析（ＣＩ８Ｉ（１６Ｎ４ＳＣ’２として）理
論値：Ｃ，５５，２５；Ｈ，４，１２；Ｎ、１４．３２
；Ｃ／　、　１．８．１２゜ 実験値：Ｃ，５６，０３；Ｈ，４，４８；Ｎ　、　１４
．４４；Ｃ１，１９，３９゜ ＵＶ　（ＣＨ３０Ｈ’＞　：λ２ｏ、（ε２８，０００
）；λ２３６（ε　２３．０００）；λ２，５（ε　１
５，０００’）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３’） ３．６　　　　　　２　　　　　トリプレット４．３５
　　　　　２　　　　１−リプレッド６．６　　、　　
　１　　　　シンブレラ【・７、０−７．７．　　８　
　　　　マルチプレット９．５　　　　　２　　　　中
広いシングレット１１．３　　　　　　’１　　　　　
巾広いシングレット実施例５４ １−（チアジン−２−イル）−２−アミノ−６−（α−
エトキシカルボニルメチレンベンジル）ベンズイミダゾ
ール ビストリメチルシリルアセトアミド２３１のテトラヒド
ロフラン（ＴＩ−（Ｆ　）溶液にｎ−ブチルリチウム８
０ＩＩＩｔ’（０，１２モル）を加え、この溶液を一７
０℃に冷却し、酢酸エチル１１ｍ１を加えた。

反応混合物を３０分攪拌し、１−（チアジン−２−イル
）−２−アミノ−６−ベ〕／ゾイルベンズイミダゾール
６．７２９　（０，０２−Ｆニル）　ノＴＨＦｉ液を少
しずつ加えた。−１０’Ｃまて昇温し、塩□酸−氷水浴
上に注入後濾過し、酢酸エチルで抽出後洗浄し蒸発乾固
した。残渣をメタンスルホン酸２゜３滴を加えたクロロ
ホルム中に溶解し、３時間還流後濃縮した。反応混合物
に水を加えｐＨを５−６に調整し、酢酸エチルで抽出（
５、シリカゲル上に吸着させジエチルニー・チルで洗浄
後、酢酸エチルで洗浄し、次いで”ｆ　ｌ−（Ｆて洗浄
した。Ｔｌ１Ｆ溶出液より生成物を濃縮し、酢酸エチル
より結晶させて、１−（チアジン−２−イル）−２−ア
ミノ−６−（α−ヒドロキシ−α−エトキシカルボニル
メチルベンジル）ベンズイミダゾールを得た。融点１６
７−１６９℃。

元素分析（Ｃ２２Ｈ２４４０８ＳトＬテ）理論値：Ｃ，
６２，２４；Ｈ，５，７０；Ｎ、１３２００実験値：Ｃ
，６３，１４；Ｈ，６，０４；Ｎ、１２．８００上記の
カルビノールを環流温度で３時間トルエンおよびメタン
スルホン酸を用いて脱水反応し、反応混合物を減圧濃縮
し、残渣を酢酸エチルに溶解復水および飽和の重炭酸ナ
トリウム溶液で洗浄１−１硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧濃縮して最終生成物を得た。

ｍ／ｅ　　４０６．３６５，３３４，３０７，２７６゜
２６２．１９５，１８１゜ 元素分析（Ｃ２２Ｈ２□Ｎ４０□Ｓとして）理論値：Ｃ
，６５，００；Ｈ，５，４６；Ｎ　、　１３．７８゜実
験値：Ｃ，６４，７０；Ｈ，５，３３；Ｎ、１３．５２
゜ＵＶ　（ＣＨ３ＯＨ）　：λ２１ｏ（６４１，５００
）；λ２５０（ε　２５，０００）；λ３３ｏ（Ｃ１，
４，０００）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） １．０　　　　　　　３　　　　）リプレット２、８５
　　　　　２　　　　マルチプレット３．１５　　　、
　　　　２　　　　）リプレット３．９　　　　　　　
４　　　　トリプレットおよびカルチット ６．３　　　　　　　１　　　２本のシングレット６．
７−７．６　　　１０　　　　芳香性゛マルチプレット
およびＮＨ２ 実施例５５ ｉ’−（２−チェニルスルホニル）−２−アミノ−６−
（ａ−ブロモメチレンベンジル）ベンズイミダゾール ！−（２−チェニルスルホニル）−２−アミノ−５−（
ａ−メｆレンベンジル）ペンズイミタソール５ノのテト
ラヒドロフラン２５０　ｍｅ攪拌溶液にＮ−ブロモコハ
ク酸イミド２．４６　ｙ　（０，０１３８モル）を加え
ると、混合物は深紅色となった。溶液を一夜攪拌した後
、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣を渇水
に溶解後沖過し、水で３回洗浄して生成物５．４１ｙ（
９，０％）を得た。

融点１．８０−１８５°Ｃ０ ｍ／ｅ　　４６１，３１２，２３３，１９０，１４７，
９９゜元素分析（Ｃ，、Ｈ１４Ｎ３０２Ｓ２Ｂｒとして
）理論値：Ｃ，４９，５７；Ｈ，３，０７；Ｎ、９．１
３゜実験値：Ｃ，４９，３３；Ｈ，３，３０；Ｎ、８．
９１゜ＵＶ　（ＣＨ３０Ｈ）　：λ２、ｏ（ε３２，５
００）；λ２５４（ε　２２，０００）；λ２，５（ε
　１２，０００）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） ６．８−７．８　　　１０　　　　マルチプレット実施
例５６ １−シクロへキシルスルホニル−２−アセトアミド−６
−（α−アミノカルボニ！レメチレンベンメチ）ベンズ
イミダゾール １モルの１−シクロヘキシルスルホニル−アミノ−６−
（α−アミノカルボニルメチレンベンジル）ベンズイミ
ダゾールのＴＨＦ溶ｉを１モルの無水酢酸と反応させ２
日間攪拌した。混合物を蒸発乾固し、残渣をＴ　Ｈ　Ｆ
に溶解して塩化ナトリウムおよび重炭酸すｌ−　ＩＪウ
ムて２回洗浄後乾燥し減圧濃縮し、メチルエチルケトン
に溶解し生成物を汲取した。

元素分析（Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４０４Ｓとして）理論値：Ｃ
，６１．７８；Ｈ，５．６２；Ｎ，１２．０１。

実験値：Ｃ，５９．０５　；Ｈ，５．６４　；Ｎ，１１
．１４。

ＵＶ（ＣＨ　ＯＨ）：λ２９ｏ（ε　１５，０００）；
λ２６０（ε　１５，０００）；λ２、ｏ（ε　２９；
０００）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） ０、８＝２．０　　　　’１０　　　　　マルチプレッ
ト２、　１　５　　　　　　　　３　　　　　シングレ
ット３、８　　　　　　　１　　　　マルチプレット４
、４６　　　　　　　　３　　　　　シングレット（２
，各異性体）６・９−７・８　　　　９　　　　マルチ
プレ・ント実施例５７ １−チアゾリン−２−イル）−２−アミノ−６−（α−
ヒドロキシ−α−アミノカルボニルメチルベンジル）ベ
ンズイミダゾール ビストリメチルシリルアセトアミド１２Ｆのテトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）溶液を一７５℃に冷却し、１．５Ｍ
ｎ−ブチルリチウム溶液４　Ｑ　ｍｅを加えた。反応混
合物を２０分攪拌後、１−（チアゾリン−２−イル）〜
２ーアミノー６ーペンゾイルベンズイミダゾール３．２
２９を少しずつ加えた。

反応混合物を約３０分攪拌し５℃まで昇温し一夜放置し
た。混合物を蒸発乾固し、残渣を水にとり酢酸エチルに
抽出した。有機層を水洗し硫酸マグネシウムで乾燥し蒸
発乾固した。残渣をジエチルエーテルでスラリー化し生
成物３．８８ｙを汲取した。

元素分析（　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ５０２Ｓとして）理論値：
　Ｃ　、　５９．８３　；Ｈ　、　５．０２　；Ｎ　、
　１８．３６。

実験値：Ｃ　、６０．００　；Ｈ　、５．３５　；Ｎ　
、　１８．０７。

ＮＭＲ（　ＤＭＳＯ　） ３、６　　　　　　２　　　　トリプレット４、４　　
　　　　　２　　　　　トリプレットｔｏ．ｏ　　　　
　　１　　　　　巾広いシングレット１２、８　　　　
　　２　　　　　巾広いシングレット式■で示されるベ
ンズイミダゾール化合物を純粋な化合物としておよび異
性体混合物として試験を行った。両異性体ともウィルス
の増殖を阻害するが、６−異性体は５−異性体よりも一
般に活性が高い。

式■で示される化合物をウィルスの増殖している培地に
加えると、数種のウィルスの増殖を′抑制することが可
能である。従って式■の化合物は、病院で使用するガラ
ス製品および病院あム薯ま食品製造所での床壁面など、
ポリオ、コクサラキー、ライノウィルス、またはその他
のウィルスが存在している表面を防染するために、好ま
しくは界面活性剤と共に水溶液として用いることができ
−る。

好ましくは、式■で示される化合物を、個々の投与経路
に適した工ないしそれ以上の補助剤と組み合わせて用い
る。たとえば経口投与の場合、乳糖、ショ糖、テンフン
粉、セルロース、タルク、ステアリン酸マグネシウム、
酸化マグネシウム。

硫酸カルシウム、アラビアゴム粉、ゼラチン、アルギン
酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、およびステアリン
酸のような製薬上用いられる希釈剤もしくは担体で、化
合物を製剤化″する。このような製剤は投与の便宜のた
め、錠剤に製剤化するかもしくはカプセルに詰めること
ができる。また該化合物は非経口的にも投与できる。液
体とも混合できるので点鼻薬としてもしくは鼻内スプレ
ーとして投与することができる。

以下の実施例で、化合物（Ｉ）を用いる製剤の代表的な
ものをいくつか例証する。

実施例５８ ２５０■錠の調製 式１の化合物の例である１−ジメチ ルアミノスルホニル−２−アミノ− ６−Ｃ（α−エトキシカルボニルメ チレン）シクロブチルメチル〕ベン ズイミダゾール　　　　　　　　　　　２５０〜乳糖　
　　　　　　　　　　　　　　　２００〜コーンスター
チ　　　　　　　　　　　　３００〜コーンスターチペ
ースト　　　　　　　　　５０〜ステアリン酸カルシウ
ム　　　　　　　　　５■リン酸二カルシウム　　　　
　　　　　　４５−ｖオレフィン系ベンズイミダゾール
、コーンスターチ、乳糖、およびリン酸二カルシウムを
均一に混合し、コーンスターチペーストを１０％水性ペ
ーストに調製し混合物中に混合し均一にする。混合物を
ステアリン酸カルシウムと混合し、次いで錠剤に圧縮す
る。この錠剤は体重が約７０階でインフルエンザなどの
ウィルス性疾患に罹患した患者に、−Ｂ１ないし約６錠
の割合で投与する。

実施例５９ 座薬の調製 式Ｉの化合物の例である１−イソプ ロピルスルホニル−２−アセトアミ ド−５−（α−ジブロモメチレンベ ンジル）ベンズイミダゾール　　　　　５００■チオブ
ロモ油　　　　　　　　　　　１５００■上記成分を約
６０℃の温度で均一に混合し、廃剤用鋳型の中で冷却す
る。この様な座薬はポリオニウィルスもしくは関連ウィ
ルスを原因とするウィルス性疾患患者に投与可能である
。

実施例６０ 経口懸濁化剤の調製 式Ｉの化合物の例である１−エチル スルホニル−２−アミノ−６−（α −アミノカルボニルメチレンベンジ ル）ベンズイミダゾール（塩酸塩と して）　　　　　　　　　　　　　　　　　　５００■
ソルビトール溶液（７０％Ｎ、Ｆ、）　　　　　４０〜
安息香酸ナトリウム　　　　　　　　　１５ｏＩｌｖ乳
糖　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｖチエリー
香料　　　　　　□　　　　　　　５−ＯＬＩｖエタノ
ール　　　　　　　　　　　　　　１００　ｄ上記成分
をシロップ１ｆＲ１当り５〜の活性成分を含むように調
合する。シロップを１日に約５ないし約２０ｄ投与して
、ヒトのカゼと診断されるウィルス性疾患を予防する。

実施例６１ 鼻内剤 重量％ 式Ｉの化合物の例である１−イソプ ロピルスルホニル−２−アミノ−６ −〔（α−ブロモメチレン）−４− メトキシベンジル〕ペンズイミタソ ール　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０アン
タロツクス（Ａｎｔａｒｏｘ　）　　（非イオン性ポリ
オキシエチル化脂肪油、 ＧＡＦ社）　　　　　　　　　　　　　３８．５エタノ
ール　　　　　　　　　　　　　　１０．０７レオ７（
Ｆｒｅｏｎ）　Ｌ　Ｌ（トリクロロモノフルオロメタン
）　　　　　　　　−２５，０７Ｌ／オン１２（ジクロ
ロジフルオロ メタン）２５．０ メントール　　　　　　　　　　　　　　　０．５オレ
フイン系ベンズイミダゾールを約７０−８０°Ｃでアン
タロツクスに加え一混合物を溶液になるまで攪拌する。

溶液を冷却しエタノール／メントール混合物で希釈し一
エアーゾル容器に封入し０℃に冷却し、フレオン推進剤
を加えエアーゾル容器をバルブで密閉した。

式１で示されるオレフィン系ベンズイミダゾール類およ
びベンズイミダゾールカルビノール類はウィルスの増殖
の抑制および除去に効果があることが示されている。従
ってこれらの化合物は抗ウィルス剤として価値があり、
コクサラ＋−（Ａ９、Ａ２１、Ｂ５）、エコーウィルス
（株１−４）、メンゴ、ライノウィルス（２５株）、ポ
リオ（Ｉ、■、および■型）および関連のウィルスなど
のウィルスに起因する数多くの動物ウィルス性疾患のい
ずれをも、制御、治療、および予防するのに利用されう
る。式１で示される数多くのベンズイミダゾール類の抗
ウィルス活性は、そのような生物活性を測定するために
設定された標準試験で評価されている。そのテストの１
つではアフリカ産ミドリザルの腎細胞および米国特許４
，０１８，７９０で記述されるようにして増殖されるヘ
ラ（Ｈｅｌａ）細胞が使用された。細胞をポリオニウィ
ルスで感染させ、ウィルス感染細胞に式■て示される化
合物を種々の濃度で含む製剤を被覆した。処置したウィ
ルス感染細胞の培養に次いで、ウィルスが細胞内で感染
し繁殖した場所に形成したウィルスプラクを数え、プラ
グの数を試験化合物の各濃度レベルでのコントロール数
と比較した。試験化合物の活性を、プラグ形成を５０％
妨げるのに必要な化合物の濃度（μｙ　／ｍｅ　’）　
（＝Ｉ５ｏ値）として表わした。

第２表は式Ｉで示されるオレフィン系ベンズイミダゾー
ル類数種のポリオニウィルスに対する活性を表わしてい
る。第２表においてＩ欄は上記の実施例の番号において
製造される化合物に関し、■欄は試験化合物の異性体を
示し、■欄は５０％ウィルス増殖の阻止（Ｉ５ｏ）に必
要な各化合物の濃度をμ９７’ｎｅで記録している。

（以下余白） 第２表 オレフィン系ベンズイミダゾール類のポリオニウィルス
阻止（■５ｏ）（μｆ／ｄ’）（実施例−）　　　（異
性体）　　　　（１５ｏ）３　　　　　　トランス　　
　　ｏ、０２３　　　　　　シス　　　　　　ｏ、１７
１４　　　　　　トランス　　　　０．０８２６　　　
　　　シス　　　　　　０．０８２６　　　　　　　ト
ランス　　　　ｏ、０１１９　　　　　　シス　　　　
　　６ １９　　　　　　トランス　　　　０．０１２１　　　
　　　　　　　　　　　　０．３５３９　　　　　　ト
ランス　　　　１．５２０　　　　　　トランス　　　
　０．０２１１　　　　　　トランス　　　　０．０１
１１　　　　　　シス　　　　　　０．０８２９　　　
　　　混合物　　　０．３５−０．７５この結果により
式■で示されるオレフィン系ベンズイミダゾール類は強
力な抗ウィルス剤であること、および種々のウィルスに
起餠る感染症の治療に用いられうろことが示される。

式１で示される多数の化合物は試験管内組織培養スクリ
ーンで評価した。この分析法は組織培養プレートの底に
移植した細胞板の増大を観察することにより行った。細
胞をウィルス株で感染させ、栄養寒天の均一層で被覆し
た。試験化合物の測定量で飽和したｒ紙ディスクを寒天
の表面につけ一プレートを３７℃で培養し細胞をホルマ
リンで固定化し、テトラクローム染色剤で染色した。試
験化合物の寄与による抗ウィルス活性のゾーンをミリメ
ートル単位で読み取る。防御された細胞の形態を、完全
に破壊された細胞を０および正常細胞を４で表示して０
から４の段階法で評価する。

下記の第３表はこの試験管内分析法により評価した式Ｉ
で示される数種の化合物の結果を示す。

化合物はすべて２０００μｙ　／　ｍｅの濃度におし１
て分析した。細胞防御のゾーンの大きさをミリメートル
単位で示す。ゾーンの大きさの次の活弧の中の数字は形
態的な示数である。ｋ８およびに９の異なるオレフィン
系ベンズイミダゾールはシスおよびトランス異性体の混
合物として評価した。“−”で記録した結果は評価され
た投与量のレベルでは活性がみられなかったことを示す
。

（以下余白） アフリカ産ミドリザルの腎細胞（ＢＳＣ−１）もしくは
ヘラ細胞（５−３）を５％不活化ウシ胎児血清（ＦＢＳ
　）、ペニシリン（１５０ユニット１ｍｅ　）、および
ストレプトマイシン（１５０ｔｌｆ／ｍｅ　’）ト共に
培地１９９中３７℃で２５ＣＣフアルコン（Ｆ’ａｌｃ
ｏｎ）・フラスコ中増殖させた。融合性の単一層を形成
したとき上清の増殖培地を除去し、ウィルス（エコー、
メンゴ、コクサラキー、ポリオ、もしくはライノウィル
ス）の適当な希釈液０．３　ｍｅを各フラスコに加えた
。室温で１時間吸収させた後、ウィルス感染した細胞板
に、１％イオン培地Ｎ１１２が１部、およびＦＢＳ、ペ
ニシリン、およびストレプトマイシンを含む倍増強力培
地１９９が１部からなり、ミリリットル当り１００．５
０．２５．１２．６−３、および０マイクログラム（μ
ｙ／ｍｅ）の濃度で薬物を含む培地を被覆した。薬物を
含まないフラスコは試験のコントロールとした。式Ｉで
示されるベンズイミダゾール化合物の貯蔵溶液を１０４
μｙ／ｍｅ濃度のジメチルスルホキシド希釈溶液として
調製した。フラスコをポリオ、コクサラキー−エコー、
およびメンゴウィルスに対しては３７℃で７２時間、並
びにライノウィルスに対しては３２°Ｃで１２０時間そ
れぞれ培養した。細胞内でウィルスが感染し繁殖した場
所にプラクがみられた。１０％ホルマリンおよび２％酢
酸ナトリウム溶液を各フラスコに加え、ウィルスを不活
化させ、細胞板をフラスコ表面に固定した。

周囲の細胞部をクリスタルバイオレットで染色した後、
ウィルスのプラクを大きさに構わず数え上げ、各薬物濃
度でプラグの数をコントロールの数−と比べた。試験化
合物の活性はプラク抑制パーセントもしくは阻止パーセ
ントとして表わした。（もしくは、プラク形成を５０％
阻企する薬物濃度を活性の尺度として用いることができ
る。５０％阻止は工、。の記号により示され、この結果
のいくつかは第２表中に示しである。） ポリオウィルス■型は増殖しやすく、−貫した試験結果
が得られたので、ポリオウィルス■型阻止という用語で
試験結果を表現する。とはいえ式１で示される化合物の
活性は、コクサツキ−（Ａ９、Ａ、２１＝Ｂ５）−エコ
ーウィルス（株１−４）、メンゴ、ラインウィルス（２
５株）、およびポリオ（■、■、■型）のような他のウ
ィルス培養株に対しても確かめられた。式■で示される
種々の化合物の試験結果は下記の第４表にまとめられる
。第４表中第１欄は上記の化学合成の実施例に由来する
実施例の番号を示（２、第２欄は対応するベンズイミダ
ゾール生成物の５（６）−配位を示し、並びに第３−１
０欄は０．７５−１００（μｙ／ｍｅ’）までの薬物希
釈度におりるウィルスプラグ形成の抑制を示す。

（以下余白） すで（こ指摘したように、動物とりわけヒトのウィルス
性疾患の治療および予防上の管理に有用な製薬学的製剤
を示し、本発明を更に具体的に説明する。製剤は式■で
示されるベンズイミダゾールを製薬上用いられる希釈剤
、賦形剤、もしくは担体と組み合わせてなる。好ましく
は活性成分として式■のオレフィン系ベンズイミダゾー
ルを製剤中に有し、重量で約０．５ないし約９５％の活
性成分を含むようにする。該化合物は乳糖、ソルビトー
ル、マンニトール、ばれいしょでんぷんおよびコーンス
ターチなどのでんぷん、アミロペクチン、セルロース誘
導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウム、ポリエチレングリコールワックス、ポリビニルピ
ロリドン、および関連した希釈剤等の固形希釈剤並ひに
賦形剤と混合することにより、通常の経し］剤にしても
よい。その場合には理想的には便利な経口剤として錠剤
に圧縮される。あるいはゼラチンカプセルなどのカプセ
ル剤にするか、もしくは舌下錠に適した錠剤に成形して
もよい。

式■の化合物は直腸に投与しても効果があり、理想的に
は適当な中性脂肪塩基とまたは植物油もシくハハラフィ
ン油と混合した式１のベンズイミダゾールを含有する原
剤が好ましい製剤である。

経口投与のための液としてシロップ剤もしくは懸濁剤を
調製してもよい。その場合には、砂糖、エタノール、水
、グリセロール、プロピレン、グリコールその他の多数
の適当な補助剤のどれかと組み合わせて、式■の化合物
が重量で約０．５ないし約２０％製剤中に含有されるよ
うにする。

式■のベンズイミダゾール類を、ウィルス性疾患患者も
しくは予防的治療が必要な患者に非経口的に投与しても
よい。その場合の投与には、式■の化合物を特に酸付加
塩として生理食塩水、グルコース水溶液その他の適当な
溶媒に溶解して液剤を調製すればよい。液剤中には、式
■のベンズイミダゾールが重量で約０．５ないし約８０
％、好ましくは約１ないし約２０％含まれるようにする
。

式Ｉの化合物を鼻腔内噴霧剤もしくは吸入剤に製剤化し
てもよい。その場合には、製剤中にベンズイミダゾール
が理想的には重量で約０．５ないし約１０％含まれるよ
うにする。鼻腔内噴霧剤には通常、重量約０．５ないし
約５％の活性成分が含まれ、非イオン性ポリオキシエチ
ル化油脂などの担体、エタノールなどのアルコール類、
メントールなどの香味剤、およびポリハロゲン化メタン
などの推進剤を含むようにする。

さらに、ウィルス性疾患に罹患した、もしくはウィルス
性疾患の予防上の管理が必要な哺乳類の治療の方法を示
し、本発明を具体的に説明する。

この方法は豚、牛、馬その他の家畜動物の治療であり、
式１で示されるベンズイミダゾールの抗ウィルス剤とし
ての有効量を対象に投与することを特徴とする。上記に
おいて指摘したように、該化合物は経口および非経口な
どのいくつかの経路のいずれかによる簡便な投与のため
に、適当に製剤化することかできる。活性化合物の個々
の投与量は、選ばれる個々のベンズイミダゾール、投与
経路、治療すべきもしくは防除すべきウィルスの特殊性
、宿主の耐性、および医療分野で知られてぃの体重Ｉ　
Ｋｇ当り約０．１ないし約５００〜を抗ウィルス剤とし
ての有筋量として投与することが一般的である。活性化
合物の典型的な投与量は、より好ましくは約１ないし約
２００〜／に９であり、理想的には約１０ないし約２５
０ｆｎｇ／に９である。その場合の投薬は、１日約１回
投与するかもしくはより重症のウィルス性疾患の場合に
は１日２ないし３回、要すればそれ以上の頻度で投与す
る。この反復投与は、化合物が鼻腔内噴霧剤として製剤
化された場合には特に望ましい。

特許出願人　　イーライ・リリー・アンド・カンパニー
１頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号０発
　明　者　チャールズ・ジエイ・パゲットアメリカ合衆
国インディアナ州 インディアナポリス・リッジ・ ヒル・アベニュー１６２８番地 ０発　明　者　ジエイムズ・エイチ・ライケルアメリカ
合衆国インディアナ用 グリーンウッド・サンシャイン ・ウェイ４０６８番地

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式で表わされる化合物および製薬学的に許
   容されるその酸付加塩。 ＣＩ） 〔但し、式中 Ｒ１は水素またはＣ１〜Ｃ４アルカノイｌし；Ｒ２は水
   素、−ｓｏ□Ｒ８−または式 で表わされる基 （式中、 Ｒ８ハＣ，〜Ｃ５アルキル、０８〜Ｃ７シクロアルキル
   、フェニル、フリル、チェニル、マタハＲ５Ｒ６Ｎ、但
   し、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ６１〜Ｃ３アルキルを表
   わすか、両者か結合する窒素原子と共にピロリジノ、ピ
   ペリジノもしくはモルホリノを表わす； に４は水素、０１〜Ｃ３アルキル、フェニル、またはベ
   ンジル；および ｎは２または３を表わす）； Ｒ７は水素、ｃ　、ｃ　アルキル、Ｃ８〜Ｃ７シクロ７ アルキル、（０３〜Ｃ７シクロアルキル）メチル、１−
   　（０３〜Ｃ７シクロアルキル）エチル、フェニル、ま
   たは置換フェニル； Ｘは水素てＹはヒドロキシ、またはＸとＹが一緒になっ
   て結合を形成する； に８およびＲ９はそれぞれ水素、ノ・ロゲン、シア（０
   ）ｍ ノ、ニトロ、ｓｃ、、、ｃ　　アルキル−Ｃ■］２Ｒ、
   ４ ＣＯＲ１０、フエニノペまたは置換フェニル（式中、 ｍは０．１または２； Ｃ４アルカノイルオキシ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ６シクロ
   アルキルー〇１〜Ｃ４アルコキシ、または（０−Ｃ，−
   Ｃ４アルキル）γＮＲＩＩＲＩ２、但し、ｙは０または
   １、Ｒｌ　１およびＲＩ２はそれぞれ水素または０１〜
   Ｃ４アルキルを表わす）； 但し、Ｒ８およびＲ９のいずれかがハロゲンであり、他
   方もハロゲンである場合を除き　Ｒ８およびＲ９の少く
   とも一方は水素であるものとし、Ｙがヒドロキシである
   場合、Ｒ８およびに９はハロゲン以外のものであるもの
   とする〕 ２、ｘおよびＹが一緒になって結合を表わす特許請求の
   範囲１に記載の化合物。 ３、　　Ｒが２−チアゾリニルまたは２−チアジニルで
   ある特許請求の範囲１または３に記載の化合物。 ４、Ｒ１が水素でＲ７がフェニルである特許請求（の範
   囲１または３に記載の化合物。 ５、に８およびＲ９の一方が水素であり、他方がハロゲ
   ン、シアン、またはＣＯＲＣ但し、ｋ　は０１〜Ｃ４ア
   ルコキシまたは（０−Ｃ，〜Ｃ４アルキル）、ＮＲＩＩ
   Ｒ＋２を表わす〕である特許請求の範囲ｌまたは４に記
   載の化合物。 ６、Ｒ８およびに９の一方がハロゲンである特許１＝イ
   ソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（α−シアノ
   メチレンベンジル）ベンズイミダゾール、 １−（チアゾリン−２−イル）−２−アミノ−６−（α
   −アミ７カルポニルメチレンベンジル）ベンズイミダゾ
   ール、 １−（チアジン−２−イル）−２−アミノ−６−（α−
   アミノカルボニルメチレンベンジル）ベンズイミダゾー
   ル、 １−インプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（α−
   ブロモメチレンベンジル）ベンズイミダゾール、 １−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（（ｘ
   −り０ロメチレンベンジル）ベンズイミダゾール、 １−（チアジン−２−イル）−２−アミノ−６−（α−
   クロロメチレンベンジル）ベンズイミダゾール、 】−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（α−
   アミ７カルボニルメチレンベンジル）ベンズイミダゾー
   ル、 １−（チアゾリン−２−イル）−２−アミノ−６−（α
   −シアノメチレンベンジル）ベンズイミダゾール、 １−（チアゾリン−２−イル）−２〜アミ７−６−（α
   −ブロモメチレンベンジル）ベンズイミダゾール、また
   は １−シクロへキシルスルホニル−２−アミノ−６−（α
   −アミノカルボニルメチレンベンシルベンズイミダゾー
   ル。 ８、特許請求の範囲ｊ〜７のいずれかζこ記載し。 た一般式１で表わされる活性成分ベンズイミダ′ノ゛ー
   ル誘導体または製薬学的に許容されるそ０）酸イ、１加
   塩と、一種またはそれ以上の製薬学的番こ許容される担
   体とから成る製剤。 ９、特許請求の範囲１〜７のいずれかに記載した一般式
   １で表わされるベンズイミダゾール誘導体または製薬学
   的に許容されるその酸付加塩の有効量を温血動物に投与
   することを特徴とするウィルス成長制附方法。 １０、下記工程（Ａ）〜Ｕ）から成ることを特徴とする
   一般式Ｉで表わされるペンズイミタゾール化合物または
   製薬学的に許容されるその酸付加塩の製造（丁但し、式
   中 Ｒ１は水素またはＣ１〜０４アルカノイル：で表わされ
   る基 （式中、 Ｒ３はＣ−Ｃアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、５ フェニル、フリル、チェニル、ｔた＋−！Ｒ５Ｒ６Ｊ但
   し、Ｒ５およびに６はそれぞれＣ１〜Ｃ３アルキルを表
   わすか一両者が結合する窒素原子と共にピロリジノ、ピ
   ペリジノもしくはモルホリノを表わす； に４は水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フェニル、マタはベ
   ンジル；および ｎは２または３を表わす）； に７は水素、０１〜Ｃ７アルキルーＣ３〜Ｃ７シクロア
   ルキル、（６３〜Ｃ７シクロアルキル）メチル、１−（
   Ｃ８〜Ｃ７シクロアルキル）エチル、フェニル、または
   置換フェニル； Ｘは水素てＹはヒドロキシ、またはＸとＹが一緒になっ
   て結合を形成する； Ｒ８およびＲ９はそれぞれ水素、ノ＼ロゲン、シア（０
   ）ｍ へニトロ、ｓｃ、〜Ｃ４アルキル、Ｃｌ−１２ｋ　。 ＣＯＲ１０、フェニル、または置換フェニル（式中、 ｉｎは０．１または２； Ｒはヒドロキシ、０１〜Ｃ４アルコキシ、０１〜Ｃ４ア
   ルカノイルオキシ、ハロケン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキ
   ル−６１〜Ｃ４アルコキシ、または（０−Ｃ１〜Ｃ４ア
   ルキル）　ｙＮＲＩ　Ｉ　ＲＩ２、但し、ｙはＯまたは
   １　、　Ｒ１＋およびＲはそれぞれ水素またはＣ７〜Ｃ
   ４アルキルを表わす）； 但し、Ｒ８およびに９のいずれかがハロゲンであり他方
   もハロゲンである場合を除き、ｋおよびＲ９の少くとも
   一方は水素であるものとし、Ｙかヒドロキシである場合
   、ｋおよびｋはハロゲン以外のものであるものとする〕 （Ａ）　　式■で表わされるベンズイミダゾール化合物
   を一式ＲＣ１−１２またはＲ９Ｃ１（２ｅ　Ｃ式中にお
   よびに９は筆記意義と同様、但し、ハロゲンを除くＪで
   表わされるカルバニオンと反応せしめ一式■においてＹ
   かヒドロキシてＸが水素である化合物を生成せしめる工
   程； ２ 〔但し、式中Ｒ１、Ｒ２およびに７は前記と同意義を表
   わす〕 （Ｂ）　　式■においてＹがヒドロキシ、Ｘか水素であ
   り、Ｒ８およびＲ９がハロゲン以外であるベンズイミダ
   ゾール化合物を脱水して、式ＩにおいてＸとＹか一緒に
   なって結合を形成する化合物を生成せしめる工程； （Ｃ）　　式■においてＸとＹが一緒になって結合を形
   成し−に８およびＲ９か水素であるベンズイミダゾール
   化合物をハロゲン化して、式■においてＲ８および／ま
   たはＲ９がハロゲンである化合物を生成せしめる工程： （Ｄ）　　式１においてに８またはＲ９がＣＵＲ”　〔
   式中ＲＩ　Ｏハ（，１〜Ｃ４゛γルコキシ〕であるベン
   ズイミダゾール化合物を鹸化して、式Ｉにおいてｋまた
   はＲ９がＣ０ｋ１０〔式中Ｒｌ　Ｏはヒドロキシ〕であ
   る化合物を生成せしめる工程； （Ｅ）　　式■においてに８またはに９がＣＯＲ１０〔
   式中ｋ　はヒドロキシ〕であるベンズイミダゾール化合
   物をエステル化して、式■においてＸとＹか一緒になっ
   て結合を形成し、Ｒ８またはＲ９がＣＯＲ１０〔式中Ｂ
   　Ｉ　Ｏはｃ　、ｃ　　アルコキシ、Ｃ３４ 〜Ｃ６−シクロアルキルーＣ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１
   〜Ｃ４アルカノイルオキシ、または（０，−、Ｃ。 〜Ｃ４アルキル）　ＹＮＲＩＩ　Ｒ１２、ｙ＋ｋｌ＋、
   およびＲは前記と同意義〕である化合物を生成ぜしめる
   工程； （Ｆ）式■においてＲ８またはＲ９がＣＯＲ”　〔式中
   ＲＩ　Ｏは前記と同意義〕であるベンズイミダゾール化
   合物を還元して、式■においてｋ　またはに９かＣＨ□
   Ｒ１０〔式中ＲＩ　Ｏは前記と同意義〕である化合物を
   生成せしめる工程； ｑ　式■においてに８またはに９がＣ１１２Ｒ１０〔式
   中ＲＩ　Ｏは前記と同意義〕であるベンズイミダゾール
   化合物をアシル化して、式■においてに８またはに９か
   （Ｊ（。Ｒ１０〔式中ＲＩ　Ｏはｃ、〜Ｃ４アルカノイ
   ルオキシ〕である化合物を生成せしめる工程： 回　式ＩにおいてＲ１が水素、ＸとＹが一緒になって結
   合を形成し−に８またはに９がＣＨ２Ｒ〔式中ｋ　はヒ
   ドロキシ〕以外のものであるベンズイミダゾール化合物
   をアシル化して、式Ｉにおいてに１がＣ４〜Ｃ４アルカ
   ノイル、ＸとＹが一緒になって結合を形成し、Ｒ８また
   はＲ９がＣＨ２に１０〔式中Ｒｌ　Ｏはヒドロキシ〕以
   外のものである化合物を生成せしめる工程： （Ｉｊ　　式ＩにおいてＸが水素、Ｙがヒドロキシ、Ｒ
   ８またはに９がＣ２ｙＣ４アルケニルであるペン・ズイ
   ミダゾール化合物を転移反応に付して、式ＩにおいてＸ
   とＹが一緒になって結合を形成し、ｋまたはに９がＣ２
   〜Ｃ４アルカノールである化合物を生成せしめる工程；
   または （Ｊ）　　式■て表わされるベンズイミダゾール化合物
   をそのｙｘおよびトランス異性体に分割する工程。 １１、特許請求の範囲１０記載の工程に従って製は製薬
   学的に許容されるその酸付加塩。