KR20190075984A - 심혈관 질환의 치료를 위한 약학 조성물 및 방법 - Google Patents

심혈관 질환의 치료를 위한 약학 조성물 및 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20190075984A
KR20190075984A KR1020197014692A KR20197014692A KR20190075984A KR 20190075984 A KR20190075984 A KR 20190075984A KR 1020197014692 A KR1020197014692 A KR 1020197014692A KR 20197014692 A KR20197014692 A KR 20197014692A KR 20190075984 A KR20190075984 A KR 20190075984A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
histamine
weight
amount ranging
pharmaceutical composition
receptor antagonist
Prior art date
Application number
KR1020197014692A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102197429B1 (ko
Inventor
진 진 왕
제랄드 제이 야카탄
팅 엔 린
징 에이치 가오
Original Assignee
카딕스 세러퓨틱스 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 카딕스 세러퓨틱스 엘엘씨 filed Critical 카딕스 세러퓨틱스 엘엘씨
Publication of KR20190075984A publication Critical patent/KR20190075984A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102197429B1 publication Critical patent/KR102197429B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 명세서는 2종 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다. 또한 본 명세서는 대상체에서 심혈관 질환을 치료하거나, 예방하거나 또는 완화시키는 방법을 제공하고, 이 방법은 2종 이상의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 각각의 화합물은 독립적으로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다.

Description

심혈관 질환의 치료를 위한 약학 조성물 및 방법
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2017년 5월 9일 출원된 미국 가출원 제62/503,902호, 및 2018년 4월 4일 출원된 미국 가출원 제62/652,812호에 대한 우선권을 청구하고, 이들 각각의 개시 내용은 그 전문이 참조로 본 명세서에 편입된다.
분야
본 명세서는 2종 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다. 또한 본 명세서는 대상체에서 심혈관 질환을 치료하거나, 예방하거나 또는 완화시키는 방법을 제공하고, 이 방법은 2종 이상의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다.
심혈관 질환은 심장 또는 혈관이 관여되는 질환 부류이다. Mendis et al., Global Atlas on Cardiovascular Disease Prevention and Control - World Health Organization, World Heart Federation, and World Stroke Organization 2011. 심혈관 질환은 관상 동맥 질환 예컨대 협심증 및 심근 경색(통상 심장 마비로 알려짐), 졸중, 고혈압성 심장 질환, 류마티스성 심장 질환, 심근병증, 심장 부정맥, 선천성 심장병, 판막성 심장 질환, 심장염, 대동맥류, 말초 동맥 질환, 및 정맥 혈전증을 포함한다. Id.; Lancet 2014, 385, 117-171. 심혈관 질환은 전세계적으로 주요 사망 원인이다. Mendis et al., Global Atlas on Cardiovascular Disease Prevention and Control - World Health Organization, World Heart Federation, and World Stroke Organization 2011. 2013년에, 심혈관 질환으로 인해 1,730만 명이 사망(31.5 %)하였는데, 1990년의 1,230만 명(25.8 %)보다 증가한 것이다. Lancet 2014, 385, 117-171. 미국에서, 20세 내지 40세 성인 중 11%가 심혈관 질환을 갖고 있는 한편, 40세 내지 60세는 37%, 60세 내지 80세는 71%, 그리고 80세가 넘는 성인에서는 85%가 심혈관 질환을 갖고 있다. Go et al., Circulation 2013, 127, e6-e245.
심장 부정맥의 한 형태는 서맥으로서, 기절, 현기증, 권태감, 전신 쇠약감, 과도한 피로감, 흉통, 또는 기억력 부족을 야기할 수 있는 느린 심박수 상태이다. 만성 서맥의 효과적인 치료에 이용가능한 승인된 약물 요법이 없어서, 종종 환자의 삶을 지속시키기 위해 환자에게 심박 조율기가 설치되어야만 한다. 일부 약물을 사용한 잠재적인 요법을 몇몇 실험들이 연구했지만 (Alboni et al., Am. J. Cardiol. 1990, 65, 1037-1039; Ling et al., Ann. Pharmacother. 1998, 32, 837-839; Benditt et al., Am. J. Cardiol. 1983, 52, 1223-229), 치료 용량의 부작용은 이들 이전에 시험된 약물 후보물의 통상적인 장기간 사용을 막고 있다. 따라서, 현재, 전세계적으로 서맥 치료용으로 승인된 약물은 존재하지 않는다. 만성, 증후성 서맥을 위한 치료 선택은 심박 조율기의 이식에 국한된다. 미국과 유럽을 비롯한 다른 선진국에서 년간 심박 조율기의 이식률은 약 50-60/100,000명인 것으로 추산된다. 2009년 공개된 전세계적 조사는 이 조사에 응한 61개 국가에서 대략 1백만회의 심박 조율기 이식 (대략 740,000회의 신규 이식)이 수행되었다는 것을 보여준다. 2028년까지, 미국에서만 700,000회가 넘게 신규 심박 조율기 이식이 수행될 것으로 추산된다. 임상적으로 정의된 서맥 (비정상적으로 느린 심박수, RPR (resting pulse rate; 휴식기 맥박수) < 60회 박동수/분)의 10년 유병율 (US 1999-2008)은 성인 남성의 경우 15.2%이고 여성인 경우에는 6.9%이다. US National Health Statistics Reports 2011, 41, 1-16. 인간 맥박수는 연령과 반비례적으로 연관되고 노령 인구가 전세계적으로 증가되므로, 심박 조율기 이식을 요구하는 서맥 환자의 수가 지속적으로 증가될 것이다. 더 나아가서, 심박 조율기의 부작용 및 고비용으로 인해서, 많은 서맥 환자들은 의료적 견지에서 필요할 때조차도 심박 조율기를 이식할 수 없거나 또는 이식하는 것을 선택하지 않게 된다.
언급한 바와 같이, 서맥의 현행 의료적 처치는 심박 조율기의 외과적 삽입을 요구한다. 매복형 심박 조율기의 최초 사용은 1958년에 스웨덴에서 일어났다. 그 이후로, 비정상적 심장 리듬의 치료를 위한 이러한 접근법이 점진적으로 전세계로 확산되었다. 최근 몇 년간, 심박 조율기의 품질이 개선되었고, 그 결과로서, 서맥을 치료하는데 심박 조율기의 사용이 크게 증가되었다. 안타깝게도, 심박 조율기는 몇몇 한계를 갖는다. 예를 들어, 심박 조율기는 인간 체내에 이식을 위해 외과적 시술을 필요로 하고, 장치 제거를 요하는 감염이 유한한 빈도로 일어나게 된다. 또한, 심박 조율기는 정상적인 수축 패턴 또는 운동에 대한 정상적인 생리학적 심장 박동 반응을 제공할 수 없다. 운동 동안 부적당하거나 부적합한 심장 박동 반응 때문에, 환자는 부적당한 심박출량과 관련된 중요한 증상을 발생시킬 수 있다. 또한, (단일 또는 이중 심방 조율기에 의해 발생되는 바와 같은) 우심실만의 조율은 상당한 좌심실 기능장애 및 심부전의 악화를 일부 환자에서 초래할 수 있다. 우심실 조율과 연관된 좌심실 부전은 이중-심실 조율기의 이식으로 완화될 수 있지만, 이러한 시술은 시간 소모적이고, 어려우며, 기술적 문제로 인해 항상 가능한 것은 아니다. 최근에 관찰된 바와 같이, 심박 조율기 및 조율기 리드는 고장이 날 수 있어서 FDA와 같은 독립 규제 기관에 의한 주기적 리콜이 수행된다. 마지막으로, 심박 조율기 이식, 교체 및 추적 조사의 비용이 높다. 그럼에도 불구하고, 서맥에 대한 합리적인 대안 치료의 부재하에서, 의사 및 환자들은 일반적으로 그것이 필요할 때 심박 조율기를 사용하는 것을 선택한다. 더욱이, 많은 서맥 환자들은 본 명세서에서 논의된 잠재적인 합병증으로 인해 심박 조율기 수술을 미루거나 또는 포기하고 대신 서맥 및 그와 연관된 잠재적으로 치명적인 의료 위험성을 가진 채로 살아가는 것을 선택한다. 그러므로, 서맥을 치료하기 위한 효율적인 약물 요법에 대한 충족하지 못한 요구가 존재한다.
서맥의 현행 치료와 연관된 결함을 극복하기 위해서, 본 명세서는 서맥 및 연관된 심혈관 질환을 치료하는데 유용한 방법 및 약학 조성물을 제공한다.
본 명세서는 (a) 2종 이상의 화합물; 및 (b) 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 여기서 약학 조성물 중 각각의 화합물은 독립적으로 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제, (ii) 칼슘 채널 차단제, (iii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 (iv) β2-아드레노수용체 효현제이다.
또한, 본 명세서는 (a) 3종 이상의 화합물; 및 (b) 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 여기서 약학 조성물 중 각각의 화합물은 독립적으로 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제, (ii) 칼슘 채널 차단제, (iii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 (iv) β2-아드레노수용체 효현제이다.
더욱이 본 명세서는 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; (ii) 칼슘 채널 차단제; (iii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제; 또는 (iv) β2-아드레노수용체 효현제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
추가적으로 본 명세서는 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; (ii) 칼슘 채널 차단제; 및 (iii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 명세서는 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; (ii) 칼슘 채널 차단제; 및 (iii) β2-아드레노수용체 효현제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 명세서는 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제; 및 (iii) β2-아드레노수용체 효현제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 명세서는 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; (ii) 칼슘 채널 차단제; (iii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제; 및 (iv) β2-아드레노수용체 효현제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 명세서는 (a) 2종 이상의 화합물; 및 (b) 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 (i) 약 5 내지 약 90 중량% 또는 약 5 내지 약 35 중량% 범위의 양의 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제, 일 구체예에서, 테오필린, 아미노필린, 또는 이의 동위원소 변이체; (ii) 약 1 내지 약 20 중량% 또는 약 1 내지 약 5 중량% 범위의 양의 칼슘 채널 차단제, 일 구체예에서, 니페디핀 또는 이의 동위원소 변이체; (iii) 약 0.1 내지 약 20 중량% 또는 약 0.5 내지 약 5 중량% 범위의 양의 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제, 일 구체예에서, 베타히스틴 디히드로클로라이드 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 (iv) 약 0.01 내지 약 5 중량% 또는 약 0.1 내지 약 0.5 중량% 범위의 양의 β2-아드레노수용체 효현제, 일 구체예에서, 알부테롤, 레발부테롤 히드로클로라이드, 또는 이의 동위원소 변이체이다.
본 명세서는 (a) 3종 이상의 화합물; 및 (b) 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 (i) 약 5 내지 약 90 중량% 또는 약 5 내지 약 35 중량% 범위의 양의 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제, 일 구체예에서, 테오필린, 아미노필린, 또는 이의 동위원소 변이체; (ii) 약 1 내지 약 20 중량% 또는 약 1 내지 약 5 중량% 범위의 양의 칼슘 채널 차단제, 일 구체예에서, 니페디핀 또는 이의 동위원소 변이체; (iii) 약 0.1 내지 약 20 중량% 또는 약 0.5 내지 약 5 중량% 범위의 양의 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제, 일 구체예에서, 베타히스틴 디히드로클로라이드 또는 이의 동위원소 변이체; 및 (iv) 약 0.01 내지 약 5 중량% 또는 약 0.1 내지 약 0.5 중량% 범위의 양의 β2-아드레노수용체 효현제, 일 구체예에서, 알부테롤, 레발부테롤 히드로클로라이드, 또는 이의 동위원소 변이체이다.
본 명세서는 대상체에서 심혈관 질환을 치료하거나, 예방하거나, 또는 완화시키는 방법을 제공하고, 이 방법은 2종 이상의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다.
본 명세서는 대상체에서 증후성 동성 서맥을 치료하거나, 예방하거나, 또는 완화시키는 방법을 제공하고, 이 방법은 2종 이상의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다.
본 명세서는 대상체에서 졸중을 치료하거나, 예방하거나, 또는 완화시키는 방법을 제공하고, 이 방법은 2종 이상의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다.
본 명세서는 대상체에서 뇌혈관 혈전증을 치료하거나, 예방하거나, 또는 완화시키는 방법을 제공하고, 이 방법은 2종 이상의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다.
본 명세서는 대상체에서 비정상적 심장 리듬을 치료하거나, 예방하거나, 또는 완화시키는 방법을 제공하고, 이 방법은 2종 이상의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다.
본 명세서는 대상체에서 심박수를 증가시키는 방법을 제공하고, 이 방법은 2종 이상의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다.
본 명세서는 대상체에서 심박출량을 증가시키는 방법을 제공하고, 이 방법은 2종 이상의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다.
본 명세서는 대상체에서 뇌혈류량을 증가시키는 방법을 제공하고, 이 방법은 2종 이상의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다.
본 명세서에 기재된 개시 내용의 이해를 용이하게 하기 위해서, 하기에 많은 용어들을 정의한다.
일반적으로, 본 명세서에서 사용되는 명명법 및 본 명세서에 기술된 의약 화학, 생화학, 생물학 및 약리학의 실험실 절차는 당분야에서 충분히 공지되어 통상적으로 이용되는 것이다. 달리 정의하지 않으면, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 일반적으로 본 개시 내용이 속하는 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다.
용어 "대상체"는 제한없이, 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 돼지, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트 또는 마우스를 포함하는 동물을 의미한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 예를 들어 포유동물 대상체, 예컨대 인간 대상체, 일 구체예에서, 인간을 언급시에 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다.
용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 장애, 질환 또는 병태, 또는 장애, 질환 또는 병태와 연관된 하나 이상의 증상의 완화 또는 저해; 또는 장애, 질환 또는 병태 자체의 원인(들)의 완화 또는 소멸을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 장애, 질환 또는 병태, 및/또는 이의 수반되는 증상의 개시를 지연 및/또는 방지하거나; 대상체가 장애, 질환 또는 병태를 획득하는 것을 차단하거나; 또는 장애, 질환 또는 병태를 획득하게 될 대상체의 위험성을 감소시키는 방법을 포함하려는 의미이다.
용어 "치료적 유효량"은 투여 시에 치료하려는 장애, 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 어느 정도로 완화시키거나, 또는 그의 발생을 예방하는데 충분한 화합물의 양을 포함하려는 의미이다. 또한 용어 "치료적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 임상의가 추구하는 생물학적 분자 (예를 들어, 단백질, 효소, RNA, 또는 DNA), 세포, 조직, 시스템, 동물, 또는 인간의 생물학적 또는 의료적 반응을 유발시키는데 충분한 화합물의 양을 의미한다.
용어 화합물의 "치료적 유효량 미만"은 화합물이 단독으로 투여될 때 유효한 양보다 적은 용량을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 담체", "약학적으로 허용가능한 부형제", "생리적으로 허용가능한 담체" 또는 "생리적으로 허용가능한 부형제"는 약학적으로 허용가능한 재료, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 용매 또는 캡슐화제를 의미한다. 일 구체예에서, 각각의 성분은 타당한 이득/위험 비율에 비례하여, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성 또는 다른 문제 또는 합병증없이 대상체 (예를 들어, 인간 또는 동물)의 조직 또는 장기와 접촉하여 사용하기에 적합하고, 약학 제제의 다른 성분과 상용성이라는 의미에서 "약학적으로 허용가능하다". 다음의 문헌들을 참조한다: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd ed.; Allen Ed.: Philadelphia, PA, 2012; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2012; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009.
용어 "약" 또는 "대략"은 값을 측정하거나 또는 결정하는 방법에 부분적으로 의존적인, 당업자가 결정하는 특정한 값에 대한 허용가능한 오차를 의미한다. 일정 구체예에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 1, 2, 3, 또는 4 표준 편차 이내를 의미한다. 일정 구체예에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 소정 값 또는 범위의 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 또는 0.05% 이내를 의미한다.
용어 "활성 성분", "활성 약학 성분", "API" 및 "활성 물질"은 장애, 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 치료하거나, 예방하거나, 또는 완화시키기 위해서, 단독으로 또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합하여 대상체에게 투여되는 화합물과 관련하여 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다. 본 명세서에서 사용되는 "활성 성분", "활성 약학 성분", "API" 및 "활성 물질"은 본 명세서에 기술된 화합물의 대사산물 및/또는 동위원소 변이체 및/또는 광학적으로 활성인 이성질체일 수 있다.
용어 "동위원소적으로 농축된" 또는 "동위원소 변이체"는 이러한 화합물을 구성하는 원자 중 하나 이상에서 비자연적인 비율로 동위원소를 함유하는 화합물을 의미한다. 일정 구체예에서, 동위원소적으로 농축된 화합물은 제한없이 수소 (1H), 중수소 (2H), 삼중수소 (3H), 탄소-11 (11C), 탄소-12 (12C), 탄소-13 (13C), 탄소-14 (14C), 질소-13 (13N), 질소-14 (14N), 질소-15 (15N), 산소-14 (14O), 산소-15 (15O), 산소-16 (16O), 산소-17 (17O), 산소-18 (18O), 불소-17 (17F), 불소-18 (18F), 인-31 (31P), 인-32 (32P), 인-33 (33P), 황-32 (32S), 황-33 (33S), 황-34 (34S), 황-35 (35S), 황-36 (36S), 염소-35 (35Cl), 염소-36 (36Cl), 염소-37 (37Cl), 브롬-79 (79Br), 브롬-81 (81Br), 요오드-123 (123I), 요오드-125 (125I), 요오드-127 (127I), 요오드-129 (129I) 및 요오드-131 (131I)를 포함하는 하나 이상의 동위원소를 비자연적인 비율로 함유한다. 일정 구체예에서, 동위원소적으로 농축된 화합물은 안정한 형태인데, 다시 말해서, 비방사능성이다. 일정 구체예에서, 동위원소적으로 농축된 화합물은 제한없이 수소 (1H), 중수소 (2H), 탄소-12 (12C), 탄소-13 (13C), 질소-14 (14N), 질소-15 (15N), 산소-16 (16O), 산소-17 (17O), 산소-18 (18O), 불소-17 (17F), 인-31 (31P), 황-32 (32S), 황-33 (33S), 황-34 (34S), 황-36 (36S), 염소-35 (35Cl), 염소-37 (37Cl), 브롬-79 (79Br), 브롬-81 (81Br) 및 요오드-127 (127I)을 포함하는 하나 이상의 동위원소를 비자연적인 비율로 함유한다. 일정 구체예에서, 동위원소적으로 농축된 화합물은 불안정한 형태이고, 즉 방사능성이다. 일정 구체예에서, 동위원소적으로 농축된 화합물은 제한없이 삼중수소 (3H), 탄소-11 (11C), 탄소-14 (14C), 질소-13 (13N), 산소-14 (14O), 산소-15 (15O), 불소-18 (18F), 인-32 (32P), 인-33 (33P), 황-35 (35S), 염소-36 (36Cl), 요오드-123 (123I), 요오드-125 (125I), 요오드-129 (129I) 및 요오드-131 (131I)을 포함하는 하나 이상의 동위원소를 비자연적인 비율로 함유한다. 본 명세서에서 제공하는 화합물에서, 당업자의 판단에 따라서 실현가능한 경우에, 임의의 수소는 예로서 2H 일 수 있거나, 또는 임의의 탄소는 예로서 13C 일 수 있거나, 또는 임의의 질소는 예로서 15N 일 수 있거나, 또는 임의의 산소는 예로서 18O 일 수 있다는 것을 이해하게 될 것이다.
일정 구체예에서, "광학적으로 활성" 및 "거울상이성질체적으로 활성"은 약 50% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 91% 이상, 약 92% 이상, 약 93% 이상, 약 94% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상, 또는 약 99.8% 이상의 거울상이성질체 과량을 갖는 분자의 집합을 의미한다. 일정 구체예에서, 광학적으로 활성인 화합물은 대상 거울상이성질체 혼합물의 총 중량을 기준으로 약 95% 이상의 하나의 거울상이성질체 및 약 5% 이하의 다른 거울상이성질체를 포함한다.
광학적으로 활성인 화합물을 설명할 때, 접두사 R 및 S 는 이의 키랄 중심(들) 주변에서 화합물의 절대 입체배치를 표시하기 위해 사용된다. (+) 및 (-)는 화합물의 광학 회전, 즉 편광면이 광학적으로 활성인 화합물에 의해 회전하는 방향을 표시하는데 사용된다. (-) 접두사는 화합물이 좌선성인 것, 즉, 화합물이 편광면을 좌측 또는 시계반대 방향으로 회전시키는 것을 의미한다. (+) 접두사는 화합물이 우선성인 것, 즉 화합물이 편광면을 우측으로 또는 시계 방향으로 회전시키는 것을 의미한다. 그러나, 광학 회전의 표시인 (+) 및 (-)는 화합물의 절대 입체 배치인 R 및 S 와 관련되지 않는다.
용어 "동위원소 농축율"은 분자의 소정 위치에서 그 원소의 보다 우세한 동위원소 (예를 들어, 수소의 경우 1H) 대신에 원소의 덜 우세한 동위원소 (예를 들어, 수소의 경우에 D)가 도입된 백분율을 의미한다. 본 명세서에서 사용 시, 분자 내 특정 위치의 원자가 특히 덜 우세한 동위원소로서 표시되는 경우에, 그 위치에서 그 동위원소의 존재비는 이의 천연 존재비보다 실질적으로 더 크다는 것을 이해한다.
용어 "동위원소 농축 계수"는 동위원소적으로 농축된 화합물의 동위원소 존재비와 특별한 동위원소의 천연 존재비 간 비율을 의미한다.
용어 "수소" 또는 기호 "H"는 프로튬 (1H), 중수소 (2H 또는 D) 및 삼중수소 (3H)를 그들의 천연 존재비로 포함하는, 천연 발생 수소 동위원소의 조성물을 의미한다. 프로튬은 천연 존재비가 99.98%를 초과하는 가장 일반적인 수소 동위원소이다. 중수소는 천연 존재비가 약 0.0156%인 덜 우세한 수소 동위원소이다.
용어 "중수소 농축율"은 분자의 소정 위치에서 수소 대신에 중수소가 도입된 백분율을 의미한다. 예를 들어, 소정 위치에서 1%의 중수소 농축율은 소정 샘플 내 분자의 1%가 명시된 위치에서 중수소를 함유한다는 의미이다. 중수소의 천연 발생 분포가 평균 약 0.0156%이기 때문에, 비농축 출발 물질을 사용해 합성된 화합물의 임의 위치에서 중수소 농축율은 평균 약 0.0156%이다. 본 명세서에서 사용 시, 동위원소적으로 농축된 화합물의 특정 위치가 중수소를 갖는 것으로 표시된 경우에, 화합물의 그 위치에서 중수소의 존재비가 이의 천연 존재비 (0.0156%) 보다 실질적으로 더 크다는 것으로 이해한다.
용어 "탄소" 또는 기호 "C"는 탄소-12 (12C) 및 탄소-13 (13C)을 그들의 천연 존재비로 포함하는 천연 발생 탄소 동위원소의 조성물을 의미한다. 탄소-12는 천연 존재비가 98.89%를 초과하는 가장 일반적인 탄소 동위원소이다. 탄소-13은 천연 존재비가 약 1.11%인 덜 우세한 탄소 동위원소이다.
용어 "탄소-13 농축율" 또는 "13C 농축율"은 분자의 소정 위치에서 탄소 대신에 탄소-13이 도입된 백분율을 의미한다. 예를 들어, 소정 위치에서 10%의 탄소-13 농축율은 소정 샘플 내 분자의 10%가 명시된 위치에서 탄소-13을 함유한다는 것을 의미한다. 탄소-13의 천연 발생 분포가 평균 약 1.11%이기 때문에, 비농축 출발 물질을 사용해 합성된 화합물의 임의 위치에서 탄소-13 농축율은 평균 약 1.11%이다. 본 명세서에서 사용 시, 동위원소적으로 농축된 화합물의 특정 위치가 탄소-13을 갖는다고 표시된 경우에, 화합물의 그 위치에서 탄소-13의 존재비가 이의 천연 존재비 (1.11%) 보다 실질적으로 더 크다는 것으로 이해한다.
용어 "용매화물"은 화학양론적 양 또는 비화학양론적 양으로 존재하는, 용매의 하나 이상의 분자, 및 용질, 예를 들어 본 명세서에서 제공하는 화합물의 하나 이상의 분자에 의해 형성된 복합체 또는 응집체를 의미한다. 적합한 용매는 제한없이 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 및 아세트산을 포함한다. 일정 구체예에서, 용매는 약학적으로 허용가능하다. 일 구체예에서, 복합체 또는 응집체는 결정질 형태이다. 다른 구체예에서, 복합체 또는 응집체는 비결정질 형태이다. 용매가 물인 경우에, 용매화물은 수화물이다. 수화물의 예는 제한없이, 반수화물, 일수화물, 2수화물, 3수화물, 4수화물 및 5수화물을 포함한다.
어구 "이의 동위원소 변이체; 또는 "이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그"는 "i) 본 명세서에서 언급된 화합물의 동위원소 변이체; 또는 (ii) 본 명세서에서 언급된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그, 또는 (iii) 본 명세서에서 언급된 화합물의 동위원소 변이체의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그"와 동일한 의미를 갖는다.
약학 조성물
일 구체예에서, 본 명세서는 증후성 동성 서맥을 치료하는데 유용한 약학 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 명세서는 2종 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다.
본 개시 내용은 심혈관 질환, 예를 들어, 서맥을 치료하기 위해 본 명세서에 제공된 2종 이상의 활성 약학 성분 (API)의 조합과 연관된 놀라운 이득을 개시한다. 구체적으로, 이론에 국한하려는 것은 아니나, 본 명세서에 제공된 2종 이상의 API의 조합은 바람직한 치료 효과, 예컨대 증가된 심박수 및/또는 증가된 심박출량을 유발/증강시키기 위해서 치료적 유효량 미만의 각각의 API의 부차적인 치료 효과 (예를 들어, 현재 승인된 징후(들)와 연관된 바람직하지 않은 부작용)를 이용하고, 이러한 바람직한 치료 효과는 심혈관 질환, 예컨대 비정상적 심박출량 또는 서맥과 연관된 심부전을 치료하는데 유용하다. 이론에 국한하려는 것은 아니나, 본 명세서에 제공되는 2종 이상의 API의 조합은 각각의 API의 상쇄되는 부정적 부작용 예컨대 증가/감소된 산소 소비 및 증가/감소된 혈압을 이용한다. 그 결과로서, 본 명세서에서 제공하는 조합으로 이용될 때 API는 단독으로 사용 시 API와 연관된 증가된 산소 소비 또는 상승된 혈압과 같은 바람직하지 않은 부정적 부작용없이 또는 부정적 부작용을 최소화하면서 환자에서 증가된 심박수 및 심박출량을 포함한 바람직한 치료 효과를 획득한다. 본 명세서에서 제공하는 조합은 증가된 심박수 및 심박출량의 동일한 바람직한 부차적 치료 효과를 모두 보유하는 2종 이상의 API를 조합하고, 이 경우에 하나의 API의 바람직하지 않은 부작용은 조합된 다른 API에 의한 부작용에 의해 상쇄된다. 더욱이, 각각의 API의 양을 치료적 유효량 미만으로 감소시킴으로써, 각각의 API의 바람직하지 않은 부작용이 더욱 감소된다.
일 구체예에서, 본 명세서는 2종의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다.
일 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; 및 (ii) 칼슘 채널 차단제를 포함한다. 다른 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; 및 (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; 및 (ii) β2-아드레노수용체 효현제를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 칼슘 채널 차단제; 및 (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 칼슘 채널 차단제; 및 (ii) β2-아드레노수용체 효현제를 포함한다. 여전히 다른 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제; 및 (ii) β2-아드레노수용체 효현제를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서는 3종의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다.
일 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; (ii) 칼슘 채널 차단제; 및 (iii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 포함한다. 다른 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; (ii) 칼슘 채널 차단제; 및 (iii) β2-아드레노수용체 효현제를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 칼슘 채널 차단제; (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제; 및 (iii) β2-아드레노수용체 효현제를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제; 및 (iii) β2-아드레노수용체 효현제를 포함한다.
여전히 다른 구체예에서, 본 명세서는 4종의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 사용되는 약학 조성물은 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; (ii) 칼슘 채널 차단제; (iii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제; 및 (iv) β2-아드레노수용체 효현제를 포함한다.
일정 구체예에서, 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제는 고체이다. 일정 구체예에서, 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제는 결정질 고체이다. 일정 구체예에서, 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제는 비정질 고체이다.
일정 구체예에서, 칼슘 채널 차단제는 고체이다. 일정 구체예에서, 칼슘 채널 차단제는 결정질 고체이다. 일정 구체예에서, 칼슘 채널 차단제는 비정질 고체이다.
일정 구체예에서, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제는 고체이다. 일정 구체예에서, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제는 결정질 고체이다. 일정 구체예에서, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제는 비정질 고체이다.
일정 구체예에서, β2-아드레노수용체 효현제는 고체이다. 일정 구체예에서, β2-아드레노수용체 효현제는 결정질 고체이다. 일정 구체예에서, β2-아드레노수용체 효현제는 비정질 고체이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 대 (ii) 칼슘 채널 차단제의 중량비는 약 1 내지 약 180, 약 2 내지 약 100, 약 2 내지 약 50, 또는 약 2 내지 약 20 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 대 (ii) 칼슘 채널 차단제의 중량비는 약 1 내지 약 180 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 대 (ii) 칼슘 채널 차단제의 중량비는 약 2 내지 약 100 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 대 (ii) 칼슘 채널 차단제의 중량비는 약 2 내지 약 50 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 대 (ii) 칼슘 채널 차단제의 중량비는 약 2 내지 약 20 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 대 (ii) 칼슘 채널 차단제의 중량비는 약 2, 약 4, 약 6, 약 8, 약 10, 약 12, 약 14, 약 16, 약 18, 또는 약 20이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 대 (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제의 중량비는 약 2 내지 약 200, 약 4 내지 약 100, 약 5 내지 약 50, 또는 약 10 내지 약 30 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 대 (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제의 중량비는 약 2 내지 약 200 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 대 (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제의 중량비는 약 4 내지 약 100 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 대 (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제의 중량비는 약 5 내지 약 50 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 대 (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제의 중량비는 약 10 내지 약 30 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 대 (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제의 중량비는 약 10, 약 12, 약 14, 약 16, 약 18, 약 20, 약 22, 약 24, 약 26, 약 28, 또는 약 30이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 대 (ii) β2-아드레노수용체 효현제의 중량비는 약 1 내지 약 1,000, 약 10 내지 약 500, 약 20 내지 약 400, 또는 약 40 내지 약 300 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 대 (ii) β2-아드레노수용체 효현제의 중량비는 약 1 내지 약 1,000 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 대 (ii) β2-아드레노수용체 효현제의 중량비는 약 10 내지 약 500 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 대 (ii) β2-아드레노수용체 효현제의 중량비는 약 20 내지 약 400 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 대 (ii) β2-아드레노수용체 효현제의 중량비는 약 40 내지 약 300 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 대 (ii) β2-아드레노수용체 효현제의 중량비는 약 40, 약 60, 약 80, 약 100, 약 120, 약 140, 약 160, 약 180, 약 200, 약 220, 약 240, 약 260, 약 280, 또는 약 300이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 칼슘 채널 차단제 대 (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제의 중량비는 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 20, 또는 약 1 내지 약 10 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 칼슘 채널 차단제 대 (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제의 중량비는 약 1 내지 약 50 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 칼슘 채널 차단제 대 (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제의 중량비는 약 1 내지 약 40 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 칼슘 채널 차단제 대 (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제의 중량비는 약 1 내지 약 20 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 칼슘 채널 차단제 대 (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제의 중량비는 약 1 내지 약 10 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 칼슘 채널 차단제 대 (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제의 중량비는 약 1, 약 1.5, 약 2, 약 2.5, 약 3, 약 3.5, 약 4, 약 4.5, 약 5, 약 5.5, 약 6, 약 6.5, 약 7, 약 7.5, 약 8, 약 8.5, 약 9, 약 9.5, 또는 약 10이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 칼슘 채널 차단제 대 (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제의 중량비는 약 2, 약 2.2, 약 2.4, 약 2.6, 약 2.8, 약 3, 약 3.2, 약 3.4, 약 3.6, 약 3.8, 또는 약 4이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 칼슘 채널 차단제 대 (ii) β2-아드레노수용체 효현제의 중량비는 약 1 내지 약 100, 약 5 내지 약 50, 또는 약 5 내지 약 30 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 칼슘 채널 차단제 대 (ii) β2-아드레노수용체 효현제의 중량비는 약 1 내지 약 100 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 칼슘 채널 차단제 대 (ii) β2-아드레노수용체 효현제의 중량비는 약 5 내지 약 50 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 칼슘 채널 차단제 대 (ii) β2-아드레노수용체 효현제의 중량비는 약 5 내지 약 30 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 칼슘 채널 차단제 대 (ii) β2-아드레노수용체 효현제의 중량비는 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29, 또는 약 30이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제 대 (ii) β2-아드레노수용체 효현제의 중량비는 약 1 내지 약 100, 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 30, 또는 약 1 내지 약 20 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제 대 (ii) β2-아드레노수용체 효현제의 중량비는 약 1 내지 약 100 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제 대 (ii) β2-아드레노수용체 효현제의 중량비는 약 1 내지 약 50 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제 대 (ii) β2-아드레노수용체 효현제의 중량비는 약 1 내지 약 30 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제 대 (ii) β2-아드레노수용체 효현제의 중량비는 약 1 내지 약 20 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제 대 (ii) β2-아드레노수용체 효현제의 중량비는 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 또는 약 20이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제를 약 1 내지 약 1,200 mg, 약 1 내지 약 1,000 mg, 약 1 내지 약 800 mg, 약 1 내지 약 600 mg, 약 2 내지 약 300 mg, 또는 약 10 내지 약 200 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제를 약 1 내지 약 1,200 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제를 약 1 내지 약 1,000 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제를 약 1 내지 약 800 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제를 약 1 내지 약 600 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제를 약 2 내지 약 300 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제를 약 10 내지 약 200 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제를 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 또는 약 200 mg의 양으로 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 칼슘 채널 차단제를 약 0.1 내지 약 200, 약 0.1 내지 약 100, 약 0.2 내지 약 80, 약 1 내지 약 50, 또는 약 1 내지 약 30 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 칼슘 채널 차단제를 약 0.1 내지 약 200 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 칼슘 채널 차단제를 약 0.1 내지 약 100 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 칼슘 채널 차단제를 약 0.2 내지 약 80 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 칼슘 채널 차단제를 약 1 내지 약 50 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 칼슘 채널 차단제를 약 1 내지 약 30 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 칼슘 채널 차단제를 약 2 mg, 약 4 mg, 약 6 mg, 약 8 mg, 약 10 mg, 약 12 mg, 약 14 mg, 약 16 mg, 약 18 mg, 약 20 mg, 약 22 mg, 약 24 mg, 약 26 mg, 약 28 mg, 또는 약 30 mg의 양으로 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 약 0.1 내지 약 200 mg, 약 0.1 내지 약 100 mg, 약 0.1 내지 약 60 mg, 약 0.2 내지 약 50 mg, 약 0.5 내지 약 40 mg, 또는 약 1 내지 약 30 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 약 0.1 내지 약 200 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 약 0.1 내지 약 100 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 약 0.1 내지 약 60 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 약 0.2 내지 약 50 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 약 0.5 내지 약 40 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 약 1 내지 약 3 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 약 1 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 또는 약 30 mg의 양으로 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 β2-아드레노수용체 효현제를 약 0.01 내지 약 60 mg, 약 0.01 내지 약 40 mg, 약 0.05 내지 약 30 mg, 약 0.05 내지 약 20 mg, 또는 약 0.1 내지 약 10 mg, 또는 약 0.1 내지 약 5 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 β2-아드레노수용체 효현제를 약 0.01 내지 약 60 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 β2-아드레노수용체 효현제를 약 0.01 내지 약 40 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 β2-아드레노수용체 효현제를 약 0.05 내지 약 30 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 β2-아드레노수용체 효현제를 약 0.05 내지 약 20 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 β2-아드레노수용체 효현제를 약 0.1 내지 약 10 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 β2-아드레노수용체 효현제를 약 0.1 내지 약 5 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 β2-아드레노수용체 효현제를 약 0.1 mg, 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 1.5 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 3.5 mg, 약 4 mg, 약 4.5 mg, 또는 약 5 mg의 양으로 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제를 약 1 내지 약 90 중량%, 약 2 내지 약 80 중량%, 약 5 내지 60 중량%, 또는 약 5 내지 약 35 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제를 약 1 내지 약 90 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제를 약 2 내지 약 80 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제를 약 5 내지 약 60 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제를 약 5 내지 약 35 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제를 약 5 중량%, 약 10 중량%, 약 15 중량%, 약 20 중량%, 약 25 중량%, 약 30 중량%, 약 35 중량%, 약 40 중량%, 약 45 중량%, 약 50 중량%, 약 55 중량%, 또는 약 60 중량%의 양으로 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 칼슘 채널 차단제를 약 0.1 내지 약 30 중량%, 약 0.5 내지 약 20 중량%, 또는 약 1 내지 약 10 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 칼슘 채널 차단제를 약 0.1 내지 약 30 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 칼슘 채널 차단제를 약 0.5 내지 약 20 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 칼슘 채널 차단제를 약 1 내지 약 10 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 칼슘 채널 차단제를 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 또는 약 10 중량%의 양으로 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 약 0.02 내지 약 30 중량%, 약 0.05 내지 약 20 중량%, 약 0.1 내지 약 15 중량%, 또는 약 0.2 내지 약 10 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 약 0.02 내지 약 30 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 약 0.05 내지 약 20 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 0.1 내지 약 15 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 0.2 내지 약 10 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 약 0.2 중량%, 약 0.5 중량%, 약 1.0 중량%, 약 1.5 중량%, 약 2.0 중량%, 약 2.5 중량%, 약 3.0 중량%, 약 3.5 중량%, 약 4.0 중량%, 약 4.5 중량%, 약 5.0 중량%, 약 5.5 중량%, 약 6.0 중량%, 약 6.5 중량%, 약 7.0 중량%, 약 7.5 중량%, 약 8.0 중량%, 약 8.5 중량%, 약 9.0 중량%, 약 9.5 중량%, 또는 약 10 중량%의 양으로 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 β2-아드레노수용체 효현제를 약 0.005 내지 약 10 중량%, 약 0.01 내지 약 8 중량%, 약 0.02 내지 약 6 중량%, 약 0.05 내지 약 5 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 β2-아드레노수용체 효현제를 약 0.005 내지 약 10 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 β2-아드레노수용체 효현제를 약 0.01 내지 약 8 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 β2-아드레노수용체 효현제를 약 0.02 내지 약 6 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 β2-아드레노수용체 효현제를 약 0.05 내지 약 5 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 β2-아드레노수용체 효현제를 약 0.05 중량%, 약 0.1 중량%, 약 1 중량%, 약 1.5 중량%, 약 2.0 중량%, 약 2.5 중량%, 약 3.0 중량%, 약 3.5 중량%, 약 4.0 중량%, 약 4.5 중량%, 또는 약 5 중량%의 양으로 포함한다.
포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제
일부 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 포스포디에스터라제 (PDE) 억제제 및/또는 아데노신 수용체 길항제인 API를 포함한다. PDE 억제제 및 아데노신 수용체 길항제는 만성 폐색성 폐질환 (COPD) 및 천식의 치료에서 주로 사용된다. 이 API의 부차적인 치료적 효과 하나는 이것이 심박수 및 심박출량을 증가시킨다는 것이다. 포스포디에스터라제 억제제 및/또는 아데노신 수용체로서 이러한 API의 분자 작용 기전은 (i) 경쟁적으로 그리고 비선택적으로 포스포디에스터라제를 억제시킴으로써, 세포내 환형 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)가 증가되고, 단백질 키나제 A (PKA)가 활성화되고, 종양 괴사 인자 (TNF)-알파가 억제되며, 류코트리엔 합성이 억제되고, 염증 및 선천성 면역성이 감소되며, (ii) 아데노신 수용체를 비선택적으로 길항시키는데, A1, A2, 및 A3 수용체를 거의 균등하게 길항시키며, 이것이 이의 많은 심장 효과를 설명한다. 포스포디에스터라제를 억제시킴으로써, 환형 cAMP의 가수분해가 감소되고, 그에 따라 내생성 에피네프린이 촉진되고 노르에피네프린 방출이 제어된다. 아데노신 수용체 길항제는 아데노신을 길항시킬 수 있고 과량의 아데노신 방출을 방지할 수 있어서, 결과적으로 심근 세포 내 cAMP를 증가시켜 심박수 (HR) 및 심박출량의 증가가 일어난다. 본 명세서에서 제공하는 2종 이상의 API의 조합을 선택 시, 심근 수축능, 심근 물질대사 및 산소 소비의 증가를 포함하는, 이러한 API의 바람직하지 않은 부작용은 본 명세서에 개시된 다른 API 예컨대 칼슘 채널 차단제에 의해 유도된 산소 소비 및 심근 물질대사의 상쇄적인 감소에 의해 최소화될 수 있거나 또는 심지어 제거될 수 있다. 한편, 본 명세서에 제공되는 2종 이상의 API의 조합을 사용하여, 제한없이, 증가된 심박수 및 심박출량을 포함하는 바람직한 효과가 증강될 수 있다.
본 개시 내용은 본 명세서에 제공된 2종 이상의 API의 조합의 일부로서 사용될 때, PDE 억제제 및/또는 아데노신 수용체 길항제는 일정한 연관된 바람직하지 않은 부작용을 피하거나 또는 최소화하면서 서맥의 치료에서 유용하다는 놀라운 발견을 개시한다.
일정 구체예에서, 포스포디에스터라제 (PDE) 억제제는 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, PDE 억제제는 메틸잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, PDE 억제제는 카페인, 독소필린, 디필린, 옥스트리필린, 파라잔틴, 펜톡시필린, 테오브로민, 테오필린, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, PDE 억제제는 아미노필린, 카페인, 독소필린, 디필린, 옥스트리필린, 파라잔틴, 펜톡시필린, 테오브로민, 또는 테오필린이다. 일정 구체예에서, PDE 억제제는 아미노필린, 카페인, 독소필린, 디필린, 옥스트리필린, 펜톡시필린, 또는 테오필린이다. 일정 구체예에서, PDE 억제제는 아미노필린이다. 일정 구체예에서, PDE 억제제는 카페인이다. 일정 구체예에서, PDE 억제제는 독소필린이다. 일정 구체예에서, PDE 억제제는 디필린이다. 일정 구체예에서, PDE 억제제는 옥스트리필린이다. 일정 구체예에서, PDE 억제제는 펜톡시필린이다. 일정 구체예에서, PDE 억제제는 테오필린이다.
일정 구체예에서, PDE 억제제는 비선택적 PDE 억제제이다. 일정 구체예에서, PDE 억제제는 경쟁적 비선택적 PDE 억제제이다. 일정 구체예에서, 비선택적 PDE 억제제는 카페인, 파라잔틴, 펜톡시필린, 테오브로민, 테오필린, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다.
일정 구체예에서, PDE 억제제는 PDE1 억제제이다. 일정 구체예에서, PDE 억제제는 PDE1 선택적 억제제이다. 일정 구체예에서, PDE1 억제제는 빈포세틴 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다.
일정 구체예에서, PDE 억제제는 PDE2 억제제이다. 일정 구체예에서, PDE 억제제는 PDE2 선택적 억제제이다. 일정 구체예에서, PDE2 억제제는 EHNA (에리트로-9-(2-히드록시-3-노닐)아데닌), BAY 60-7550 (2-[(3,4-디메톡시페닐)메틸]-7-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-페닐부틸]-5-메틸-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(1H)-온), 옥신돌, PDP (9-(6-페닐-2-옥소헥스-3-일)-2-(3,4-디메톡시벤질)-푸린-6-온), 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다.
일정 구체예에서, PDE 억제제는 PDE3 억제제이다. 일정 구체예에서, PDE 억제제는 PDE3 선택적 억제제이다. 일정 구체예에서, PDE3 억제제는 아나그렐리드, 실로스타졸, 에녹시몬, 이남리논, 밀리논, 피모벤단, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다.
일정 구체예에서, PDE 억제제는 PDE4 억제제이다. 일정 구체예에서, PDE 억제제는 PDE4 선택적 억제제이다. 일정 구체예에서, PDE4 억제제는 아프레밀라스트, 드로타베린, 이부딜라스트, 루테올린, 메셈브린, 피클라밀라스트, 로플루밀라스트, 롤리프람, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다.
일정 구체예에서, PDE 억제제는 PDE5 억제제이다. 일정 구체예에서, PDE 억제제는 PDE5 선택적 억제제이다. 일정 구체예에서, PDE5 억제제는 아바나필, 디피리다몰, 이카리인, 실데나필, 타달라필, 우데나필, 바르데나필, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, PDE5 억제제는 4-메틸피페라진, 피라졸로 피리미딘-7-1, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다.
일정 구체예에서, PDE 억제제는 PDE7 억제제이다. 일정 구체예에서, PDE 억제제는 PDE7 선택적 억제제이다. 일정 구체예에서, PDE7 억제제는 퀴나졸린 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다.
일정 구체예에서, PDE 억제제는 PDE10 억제제이다. 일정 구체예에서, PDE 억제제는 PDE10 선택적 억제제이다. 일정 구체예에서, PDE10 억제제는 파파베린 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다.
일정 구체예에서, PDE 억제제는 아디벤단, 아미피존, 아나그렐리드, 아프레밀라스트, 아로필린, 아티조람, 아바나필, 베푸랄린, 베마리논, 베모라단, 베나펜트린, 부클라데신, 부플로메딜, 부퀴네란, CC-1088, 카르바제란, 카트라밀라스트, 실로밀라스트, 실로스타졸, 크리사보롤 (AN2728), 디피리다몰, 드로타베린, 에녹시몬, 에타미필린, 이부딜라스트, 이남리논, 루테올린, 메셈브레논, 메테스쿠필린, 미닥시필린, 밀리논, 모타피존, 파파베린, 파로그렐릴, 펠리논, 펜티필린, 펜톡시필린, 퍼부필린, 피클라밀라스트, 피메필린, 피모벤단, 피록시몬, 프리녹소단, 프록시필린, 푸마펜트린, 로플루밀라스트, 롤리프람, 실데나필, 타달라필, 테오필린, 우데나필, 바르데나필, 빈포세틴, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다.
일정 구체예에서, PDE 억제제는 AN2728, 아디벤단, 아미노필린, 아미노필린 이수화물, 아미피존, 아로필린, 아티조람, 베푸랄린, 베마리논 히드로클로라이드, 베모라단, 베나펜트린, 부클라데신, 부플로메딜, 부퀴네란, CC-1088, 카르바제란, 카트라밀라스트, 실로밀라스트, 실로스타미드, 실로스타졸, 시팜필린, 닥살리프람, 덴부필린, 디마베필린, 디니프로필린, 디피리다몰, 독소필린, 드로타베린, 디필린, 에녹시몬, 에타미필린, 에토필린, 필라미나스트, 플루필린, 플루프로필린, 푸라필린, 이마조단, 이마조단 히드로클로라이드, 이남리논, 이남리논 락테이트, 이스부필린, 리리밀라스트, 리소필린, 로미필린, 메도리논, 메테스쿠필린, 미닥시필린, 밀리논, 밀리논 락테이트, 모타피존, 난테리논, 네스티필린, 니트라쿠아존, 오글레밀라스트, 오글레밀라스트 소듐, 올프리논, 옥사그렐레이트, 옥스트리필린, 파파베린, 파파베린 히드로클로라이드, 파파베린 술페이트, 파로그렐릴, 펠리논 히드로클로라이드, 펜티필린, 펜톡시필린, 퍼부필린, 피클라밀라스트, 피메필린, 피모벤단, 피록시몬, 프리녹소단, 프록시필린, 푸마펜트린, 쿠아지논, 쿠아조딘, 레바밀라스트, 레비지논, 로플루밀라스트, 롤리프람, 로노밀라스트, 사테리논, 세나조단, 시구아조단, 테토밀라스트, 테오필린, 토피밀라스트, 트라피딜, 베스나리논, 또는 자르다베린이다.
일정 구체예에서, PDE 억제제는 아미노타달라필, 아바나필, 베미나필, 다산타필, 기사데나필, 기사데나필 베실레이트, 미로데나필, 실데나필, 실데나필 시트레이트, 타달라필, 우데나필, 바르데나필, 바르데나필 디히드로클로라이드, 바르데나필 히드로클로라이드 삼수화물, 또는 자프리나스트이다.
일정 구체예에서, 아데노신 수용체 길항제는 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 아데노신 수용체 길항제는 메틸잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 아데노신 수용체 길항제는 카페인, 파라잔틴, 펜톡시필린, 테오브로민, 테오필린, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 아데노신 수용체 길항제는 아미노필린, 카페인, 독소필린, 디필린, 옥스트리필린, 파라잔틴, 펜톡시필린, 테오브로민, 또는 테오필린이다. 일정 구체예에서, 아데노신 수용체 길항제는 아미노필린이다. 일정 구체예에서, 아데노신 수용체 길항제는 테오필린이다.
일정 구체예에서, 아데노신 수용체 길항제는 비선택적 아데노신 수용체 길항제이다. 일정 구체예에서, 아데노신 수용체 길항제는 A1 길항제이다. 일정 구체예에서, 아데노신 수용체 길항제는 A2 길항제이다. 일정 구체예에서, 아데노신 수용체 길항제는 A3 길항제이다. 일정 구체예에서, 아데노신 수용체 길항제는 A1, A2, 및 A3 수용체의 길항제이다.
일 구체예에서, 본 명세서는 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 1종 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다.
다른 구체예에서, 본 명세서는 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 칼슘 채널 차단제를 포함한다. 다른 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) β2-아드레노수용체 효현제를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서는 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 2종의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다.
일 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 칼슘 채널 차단제; 및 (iii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 포함한다. 다른 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 칼슘 채널 차단제; 및 (iii) β2-아드레노수용체 효현제를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제; 및 (iii) β2-아드레노수용체 효현제를 포함한다.
여전히 다른 구체예에서, 본 명세서는 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 3종의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다.
일 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 칼슘 채널 차단제; (iii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제; 및 (iv) β2-아드레노수용체 효현제를 포함한다.
일정 구체예에서, 잔틴 화합물은 메틸잔틴이다. 일정 구체예에서, 잔틴 화합물은 카페인, 독소필린, 디필린, 옥스트리필린, 파라잔틴, 펜톡시필린, 테오브로민, 테오필린, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 잔틴 화합물은 아미노필린, 카페인, 독소필린, 디필린, 옥스트리필린, 파라잔틴, 펜톡시필린, 테오브로민, 또는 테오필린이다. 일정 구체예에서, 잔틴 화합물은 아미노필린이다. 일정 구체예에서, 잔틴 화합물은 테오필린이다.
일정 구체예에서, 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물은 고체이다. 일정 구체예에서, 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물은 결정질 고체이다. 일정 구체예에서, 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물은 비정질 고체이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 잔틴 화합물 대 칼슘 채널 차단제의 중량비는 약 1 내지 약 180, 약 2 내지 약 100, 약 2 내지 약 50, 또는 약 2 내지 약 20 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 잔틴 화합물 대 칼슘 채널 차단제의 중량비는 약 1 내지 약 180 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 잔틴 화합물 대 칼슘 채널 차단제의 중량비는 약 2 내지 약 100 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 잔틴 화합물 대 칼슘 채널 차단제의 중량비는 약 2 내지 약 50 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 잔틴 화합물 대 칼슘 채널 차단제의 중량비는 약 2 내지 약 20 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 잔틴 화합물 대 칼슘 채널 차단제의 중량비는 약 2, 약 4, 약 6, 약 8, 약 10, 약 12, 약 14, 약 16, 약 18, 또는 약 20이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 잔틴 화합물 대 (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제의 중량비는 약 2 내지 약 200, 약 4 내지 약 100, 약 5 내지 약 50, 또는 약 10 내지 약 30 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 잔틴 화합물 대 (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제의 중량비는 약 10, 약 12, 약 14, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29, 또는 약 30이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 잔틴 화합물 대 β2-아드레노수용체 효현제의 중량비는 약 1 내지 약 1,000, 약 10 내지 약 500, 약 20 내지 약 400, 또는 약 40 내지 약 300 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 잔틴 화합물 대 β2-아드레노수용체 효현제의 중량비는 약 40, 약 60, 약 80, 약 100, 약 120, 약 140, 약 160, 약 180, 약 200, 약 220, 약 240, 약 260, 약 280, 또는 약 300이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 잔틴 화합물을 약 1 내지 약 1,200 mg, 약 1 내지 약 1,000 mg, 약 1 내지 약 800 mg, 약 1 내지 약 600 mg, 약 2 내지 약 300 mg, 또는 약 20 내지 약 200 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 잔틴 화합물을 약 1 내지 약 1,200 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 잔틴 화합물을 약 1 내지 약 1,000 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 잔틴 화합물을 약 1 내지 약 800 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 잔틴 화합물을 약 1 내지 약 600 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 잔틴 화합물을 약 2 내지 약 300 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 잔틴 화합물을 약 10 내지 약 200 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 잔틴 화합물을 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 또는 약 200 mg의 양으로 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 잔틴 화합물을 약 1 내지 약 90 중량%, 약 2 내지 약 80 중량%, 5 내지 약 60 중량%, 또는 약 5 내지 약 35 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 잔틴 화합물을 약 1 내지 약 90 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 잔틴 화합물을 약 2 내지 약 80 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 잔틴 화합물을 약 5 내지 약 60 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 잔틴 화합물을 약 5 내지 약 35 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 잔틴 화합물을 약 5 중량%, 약 10 중량%, 약 15 중량%, 약 20 중량%, 약 25 중량%, 약 30 중량%, 또는 약 35 중량%의 양으로 포함한다.
칼슘 채널 차단제
일부 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 칼슘 채널 차단제인 API를 포함한다. 칼슘 채널 차단제는 고혈압의 치료에서 통상적으로 사용된다. 칼슘 채널을 차단함으로써, 이들 API는 관상 동맥계를 이완시키고 관상 동맥 연축을 방지하고 (따라서 정상 및 허혈성 영역 둘 모두의 주요 관상 동맥 및 관상 소동맥을 확장시킴), 더 나아가서 산소 이용성을 감소시켜서, 말초 소동맥을 확장시킴으로써 동맥압을 감소시키고, 심장이 대항하는 전체 말초 저항성을 감소시킨다. 제한없이 심근 수축능의 억제 및 심근 물질대사의 감소를 포함한 바람직하지 않은 부작용은 조합된 다른 API 예컨대 PDE 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제인 API에 의해 유도된 상쇄적인 효과에 의해서 최소화되거나 또는 제거된다. 한편, 제한없이 본 명세서에 제공된 2종 이상의 API의 조합을 사용하여 증가된 심박수 및 심박출량을 포함하는 바람직한 효과는 증강될 수 있다.
본 개시 내용은 본 명세서에서 제공하는 조합의 일부로서 사용 시, 칼슘 채널 차단제가 일정한 연관된 바람직하지 않은 부작용을 피하거나 또는 최소화하면서 서맥의 치료에서 유용하다는 놀라운 발견을 개시한다.
일정 구체예에서, 칼슘 채널 차단제는 암로디핀, 아라니디핀, 아젤니디핀, 바르니디핀, 베니디핀, 실니디핀, 클레비디핀, 딜티아젬, 에포니디핀, 펠로디핀, 펜딜린, 가바펜틴, 갈로파밀, 이스라디핀, 라시디핀, 레르카니디핀, 마니디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 닐바디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 프라니디핀, 프레가발린, 베라파밀, 지코노티드, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 칼슘 채널 차단제는 베프리딜, 플루나리진, 플루스피릴렌, 미베프라딜, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다.
일정 구체예에서, 칼슘 채널 차단제는 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 칼슘 채널 차단제는 암로디핀, 아라니디핀, 아젤니디핀, 바르니디핀, 베니디핀, 실니디핀, 클레비디핀, 에포니디핀, 펠로디핀, 이스라디핀, 라시디핀, 레르카니디핀, 마니디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 닐바디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 프라니디핀, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다.
일정 구체예에서, 칼슘 채널 차단제는 암로디핀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 칼슘 채널 차단제는 아라니디핀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 칼슘 채널 차단제는 아젤니디핀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 칼슘 채널 차단제는 바르니디핀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 칼슘 채널 차단제는 베니디핀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 칼슘 채널 차단제는 베프리딜 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 칼슘 채널 차단제는 실니디핀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 칼슘 채널 차단제는 클레비디핀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 칼슘 채널 차단제는 딜티아젬 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 칼슘 채널 차단제는 에포니디핀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 칼슘 채널 차단제는 펠로디핀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 칼슘 채널 차단제는 펜딜린 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 칼슘 채널 차단제는 플루나리진 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 칼슘 채널 차단제는 플루스피릴렌 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 칼슘 채널 차단제는 갈로파밀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 칼슘 채널 차단제는 이스라디핀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 칼슘 채널 차단제는 라시디핀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 칼슘 채널 차단제는 레르카니디핀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 칼슘 채널 차단제는 마니디핀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 칼슘 채널 차단제는 미베프라딜 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 칼슘 채널 차단제는 니카르디핀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 칼슘 채널 차단제는 니페디핀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 칼슘 채널 차단제는 닐바디핀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 칼슘 채널 차단제는 니모디핀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 칼슘 채널 차단제는 니솔디핀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 칼슘 채널 차단제는 니트렌디핀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 칼슘 채널 차단제는 프라니디핀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 칼슘 채널 차단제는 베라파밀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 칼슘 채널 차단제는 지코노티드 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다.
일 구체예에서, 본 명세서는 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 1종 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 PDE 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다.
다른 구체예에서, 본 명세서는 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) PDE 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) PDE 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제를 포함한다. 다른 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) β2-아드레노수용체 효현제를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서는 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 2종의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 PDE 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다.
일 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) PDE 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; 및 (iii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 포함한다. 다른 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) PDE 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; 및 (iii) β2-아드레노수용체 효현제를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제; 및 (iii) β2-아드레노수용체 효현제를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서는 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 3종의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 PDE 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다.
일 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) PDE 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; (iii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제; 및 (iv) β2-아드레노수용체 효현제를 포함한다.
일정 구체예에서, 디히드로피리딘은 암로디핀, 아라니디핀, 아젤니디핀, 바르니디핀, 베니디핀, 실니디핀, 클레비디핀, 크로니디핀, 다로디핀, 덱스니굴디핀, 에포니디핀, 엘고디핀, 엘나디핀, 펠로디핀, 플로르디핀, 푸르니디핀, 이가니딘, 이스라디핀, 라시디핀, 레밀디핀, 레르카니디핀, 레밤로디핀, 레브니굴디핀, 마니디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니굴디핀, 닐루디핀, 니바디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 올라디핀, 옥소디핀, 팔로니디핀, 프라니디핀, 리오디핀, 사간디핀, 소르니디핀, 텔루디핀, 티암디핀, 트롬보디핀, 바타니디핀, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다.
일정 구체예에서, 디히드로피리딘은 암로디핀, 아라니디핀, 아젤니디핀, 바르니디핀, 베니디핀, 실니디핀, 클레비디핀, 에포니디핀, 펠로디핀, 이스라디핀, 라시디핀, 레르카니디핀, 레밤로디핀, 마니디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니바디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 프라니디핀, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다.
일정 구체예에서, 디히드로피리딘은 암로디핀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 디히드로피리딘은 아라니디핀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 디히드로피리딘은 아젤니디핀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 디히드로피리딘은 바르니디핀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 디히드로피리딘은 베니디핀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 디히드로피리딘은 실니디핀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 디히드로피리딘은 클레비디핀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 디히드로피리딘은 에포니디핀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 디히드로피리딘은 펠로디핀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 디히드로피리딘은 이스라디핀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 디히드로피리딘은 라시디핀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 디히드로피리딘은 레르카니디핀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 디히드로피리딘은 레밤로디핀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 디히드로피리딘은 마니디핀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 디히드로피리딘은 니카르디핀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 디히드로피리딘은 니페디핀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 디히드로피리딘은 니바디핀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 디히드로피리딘은 니모디핀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 디히드로피리딘은 니솔디핀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 디히드로피리딘은 니트렌디핀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 디히드로피리딘은 프라니디핀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다.
일정 구체예에서, 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물은 고체이다. 일정 구체예에서, 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물은 결정질 고체이다. 일정 구체예에서, 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물은 비정질 고체이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 대 (ii) 디히드로피리딘의 중량비는 약 1 내지 약 180, 약 2 내지 약 100, 또는 약 2 내지 약 20 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 대 (ii) 디히드로피리딘의 중량비는 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 또는 약 20이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 디히드로피리딘 대 (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제의 중량비는 약 0.1 내지 약 50, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 20, 또는 약 1 내지 약 10 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 디히드로피리딘 대 (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제의 중량비는 약 1, 약 1.5, 약 2, 약 2.5, 약 3, 약 3.5, 약 4, 약 4.5, 약 5, 약 5.5, 약 6, 약 6.5, 약 7, 약 7.5, 약 8, 약 8.5, 약 9, 약 9.5, 또는 약 10이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 디히드로피리딘 대 (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제의 중량비는 약 2, 약 2.2, 약 2.4, 약 2.6, 약 2.8, 약 3, 약 3.2, 약 3.4, 약 3.6, 약 3.8, 또는 약 4이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 디히드로피리딘 대 β2-아드레노수용체 효현제의 중량비는 약 1 내지 약 100, 약 5 내지 약 50, 또는 약 5 내지 약 30 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 디히드로피리딘 대 β2-아드레노수용체 효현제의 중량비는 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29, 또는 약 30이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 디히드로피리딘을 약 0.1 내지 약 200 mg, 약 0.1 내지 약 100 mg, 약 0.2 내지 약 80 mg, 약 1 내지 약 50 mg, 또는 약 1 내지 약 30 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 디히드로피리딘을 약 0.1 내지 약 200 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 디히드로피리딘을 약 0.1 내지 약 100 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 디히드로피리딘을 약 0.2 내지 약 80 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 디히드로피리딘을 약 1 내지 약 50 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 디히드로피리딘을 약 1 내지 약 30 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 디히드로피리딘을 약 1 mg, 약 2 mg, 약 4 mg, 약 6 mg, 약 8 mg, 약 10 mg, 약 12 mg, 약 14 mg, 약 16 mg, 약 18 mg, 약 20 mg, 약 22 mg, 약 24 mg, 약 26 mg, 약 28 mg, 또는 약 30 mg의 양으로 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 디히드로피리딘을 약 0.1 내지 약 30 중량%, 약 0.5 내지 약 20 중량%, 또는 약 1 내지 약 10 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 디히드로피리딘을 약 0.1 내지 약 30 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 디히드로피리딘을 약 0.5 내지 약 20 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 디히드로피리딘을 약 1 내지 약 10 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 디히드로피리딘을 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 또는 약 10 중량%의 양으로 포함한다.
일 구체예에서, 본 명세서는 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 임의로 2종 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다.
다른 구체예에서, 본 명세서는 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서는 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 포함한다. 다른 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) β2-아드레노수용체 효현제를 포함한다.
여전히 다른 구체예에서, 본 명세서는 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 2종의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다.
일 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (iii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제; 및 (iv) β2-아드레노수용체 효현제를 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 잔틴 화합물 대 디히드로피리딘의 중량비는 약 1 내지 약 180, 약 2 내지 약 100, 약 2 내지 약 50, 또는 약 2 내지 약 20 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 잔틴 화합물 대 디히드로피리딘의 중량비는 약 1 내지 약 180 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 잔틴 화합물 대 디히드로피리딘의 중량비는 약 2 내지 약 100 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 잔틴 화합물 대 디히드로피리딘의 중량비는 약 2 내지 약 50 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 잔틴 화합물 대 디히드로피리딘의 중량비는 약 2 내지 약 20 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 잔틴 화합물 대 디히드로피리딘의 중량비는 약 2, 약 4, 약 6, 약 8, 약 10, 약 12, 약 14, 약 16, 약 18, 또는 약 20이다.
히스타민 H 1 -수용체 효현제, 히스타민 H 2 -수용체 효현제, 또는 히스타민 H 3 -수용체 길항제
일부 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 및/또는 히스타민 H3 수용체 길항제인 API를 포함한다. PDE 억제제, 아데노신 수용체 길항제 및 칼슘 채널 차단제와 유사하게, 치료적 유효량으로 사용 시, 이의 현재 승인된 징후(들)에 대해서 다양한 바람직하지 않은 부작용이 히스타민 H1-수용체 효현제, H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3 수용체 길항제와 연관된다. 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제는 현기증의 치료에서 유용한 것으로 알려져 있다. 이론에 국한하려는 것은 아니나, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제의 2가지 잠재적인 작용 방식이 존재한다. 첫번째, 일부 히스타민 H3 수용체 길항제는 H1 수용체에 대해 자극 효과를 가질 수 있어서, 국소 혈관확장 및 투과능을 야기시킬 수 있다. 두번째, H3 수용체에 대한 길항 효과는 신경 종말로부터 방출되는 히스타민, 아세틸콜린, 노르에피네프린, 세로토닌, 및 γ-아미노부티르산 (GABA)의 수준 증가를 야기할 수 있어서, 감소된 혈압을 포함하여, 혈관확장 효과를 야기시킬 수 있다. 이들 바람직하지 않은 부작용은 본 명세서에서 제공하는 다른 API 예컨대 β2-아드레노수용체 효현제 (예를 들어, 알부테롤 또는 레발부테롤)에 의해 유도되는 상쇄적인 효과에 의해서 최소화될 수 있거나 또는 제거될 수 있다. 한편, 본 명세서에 제공되는 2종 이상의 API의 조합을 사용하여 제한없이 HR 및 심박출량의 증가를 일으키는, 말초 소동맥 및 소정맥의 확장 증가를 포함하는 바람직한 효과를 증강시킬 수 있다.
본 개시 내용은 본 명세서에서 제공하는 2종 이상의 API의 조합의 일부로서 사용 시, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제가 일정한 연관된 바람직하지 않은 부작용을 피하면서 서맥의 치료에서 유용하다는 놀라운 발견을 개시한다.
일정 구체예에서, 히스타민 H1-수용체 효현제는 히스타민, HTMT (히스타민 트리플루오로메틸 톨루이디드), 2-피리딜에틸아민, 2-티아졸릴에틸아민, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제는 베타히스틴, 베타졸, 임펜타민, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제는 베타졸 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제는 임펜타민 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다.
일정 구체예에서, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제는 4-메틸히스타민, 디마프리트, 임프로미딘, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다.
일정 구체예에서, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제는 A-349,821, ABT-239, 베타히스틴, 부리마미드, 시프록시판, 클로벤프로피트, 코네신, 파일프록시판, 임펜타민, 인도펜프로피트, 이르다비산트, 피톨리산트, 테이오퍼라미드, VUF-5681 (4-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]피페리딘), 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제는 베타히스틴 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제는 베타히스틴 히드로클로라이드이다.
일정 구체예에서, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제는 베타히스틴의 대사산물이다. 일정 구체예에서, 대사산물은 2-(2-아미노에틸)피리딘, 2-(2-히드록시에틸)피리딘, 또는 피리딜아세트산이다. 일정 구체예에서, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제는 2-(2-아미노에틸)피리딘, 2-(2-히드록시에틸)피리딘, 또는 피리딜아세트산이다.
일 구체예에서, 본 명세서는 (i) 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 1종 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 PDE 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 또는 β2-아드레날린성 수용체 효현제이다.
다른 구체예에서, 본 명세서는 (i) 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) PDE 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 또는 β2-아드레날린성 수용체 효현제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) PDE 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제를 포함한다. 다른 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 칼슘 채널 차단제를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) β2-아드레날린성 수용체 효현제를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서는 (i) 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 2종의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 PDE 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 또는 β2-아드레날린성 수용체 효현제이다.
일 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) PDE 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; 및 (iii) 칼슘 채널 차단제를 포함한다. 다른 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) PDE 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; 및 (iii) β2-아드레날린성 수용체 효현제를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 칼슘 채널 차단제; 및 (iii) β2-아드레날린성 수용체 효현제를 포함한다.
여전히 다른 구체예에서, 본 명세서는 (i) 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 3종의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 PDE 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 또는 β2-아드레날린성 수용체 효현제이다.
일 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) PDE 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; (iii) 칼슘 채널 차단제; 및 (iv) β2-아드레날린성 수용체 효현제를 포함한다.
일정 구체예에서, 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물은 고체이다. 일정 구체예에서, 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물은 결정질 고체이다. 일정 구체예에서, 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물은 비정질 고체이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 대 (ii) 베타히스틴 또는 이의 대사산물의 중량비는 약 2 내지 약 200, 약 4 내지 약 100, 약 5 내지 약 50, 또는 약 10 내지 약 30 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 대 (ii) 베타히스틴 또는 이의 대사산물의 중량비는 약 10, 약 12, 약 14, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29, 또는 약 30이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 칼슘 채널 차단제 대 (ii) 베타히스틴 또는 이의 대사산물의 중량비는 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 20, 또는 약 1 내지 약 10 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 칼슘 채널 차단제 대 (ii) 베타히스틴 또는 이의 대사산물의 중량비는 약 1, 약 1.5, 약 2, 약 2.5, 약 3, 약 3.5, 약 4, 약 4.5, 약 5, 약 5.5, 약 6, 약 6.5, 약 7, 약 7.5, 약 8, 약 8.5, 약 9, 약 9.5, 또는 약 10이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 칼슘 채널 차단제 대 (ii) 베타히스틴 또는 이의 대사산물의 중량비는 약 2, 약 2.2, 약 2.4, 약 2.6, 약 2.8, 약 3, 약 3.2, 약 3.4, 약 3.6, 약 3.8, 또는 약 4이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 베타히스틴 또는 이의 대사산물 대 (ii) β2-아드레노수용체 효현제의 중량비는 약 1 내지 약 100, 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 30, 또는 약 1 내지 약 20 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 베타히스틴 또는 이의 대사산물 대 (ii) β2-아드레노수용체 효현제의 중량비는 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 또는 약 20이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 베타히스틴 또는 이의 대사산물을 약 0.1 내지 약 200 mg, 약 0.1 내지 약 100 mg, 약 0.1 내지 약 60 mg, 약 0.2 내지 약 50 mg, 약 0.5 내지 약 40 mg, 또는 약 1 내지 약 30 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 베타히스틴 또는 이의 대사산물을 약 0.1 내지 약 200 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 베타히스틴 또는 이의 대사산물을 약 0.1 내지 약 100 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 베타히스틴 또는 이의 대사산물을 약 0.1 내지 약 60 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 베타히스틴 또는 이의 대사산물을 약 0.2 내지 약 50 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 베타히스틴 또는 이의 대사산물을 약 0.5 내지 약 40 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 베타히스틴 또는 이의 대사산물을 약 1 내지 약 30 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 베타히스틴 또는 이의 대사산물을 약 1 mg, 약 2 mg, 약 4 mg, 약 6 mg, 약 8 mg, 약 10 mg, 약 12 mg, 약 14 mg, 약 16 mg, 약 18 mg, 약 20 mg, 약 22 mg, 약 24 mg, 약 26 mg, 약 28 mg, 또는 약 30 mg의 양으로 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 베타히스틴 또는 이의 대사산물을 약 0.02 내지 약 30 중량%, 약 0.05 내지 약 20 중량%, 약 0.1 내지 약 15 중량%, 또는 약 0.2 내지 약 10 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 베타히스틴 또는 이의 대사산물을 약 0.02 내지 약 30 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 베타히스틴 또는 이의 대사산물을 약 0.05 내지 약 20 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 베타히스틴 또는 이의 대사산물을 0.1 내지 약 15 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 베타히스틴 또는 이의 대사산물을 0.2 내지 약 10 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 베타히스틴 또는 이의 대사산물을 약 0.2 중량%, 약 0.5 중량%, 약 1.0 중량%, 약 1.5 중량%, 약 2.0 중량%, 약 2.5 중량%, 약 3.0 중량%, 약 3.5 중량%, 약 4.0 중량%, 약 4.5 중량%, 약 5.0 중량%, 약 5.5 중량%, 약 6.0 중량%, 약 6.5 중량%, 약 7.0 중량%, 약 7.5 중량%, 약 8.0 중량%, 약 8.5 중량%, 약 9.0 중량%, 약 9.5 중량%, 또는 약 10 중량%의 양으로 포함한다.
일 구체예에서, 본 명세서는 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 임의로 1종 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 칼슘 채널 차단제 또는 β2-아드레날린성 수용체 효현제이다.
다른 구체예에서, 본 명세서는 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서는 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 칼슘 채널 차단제 또는 β2-아드레날린성 수용체 효현제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 칼슘 채널 차단제를 포함한다. 다른 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) β2-아드레날린성 수용체 효현제를 포함한다.
여전히 다른 구체예에서, 본 명세서는 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 2종의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 칼슘 채널 차단제 또는 β2-아드레날린성 수용체 효현제이다.
일 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (iii) 칼슘 채널 차단제; 및 (iv) β2-아드레날린성 수용체 효현제를 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 잔틴 화합물 대 베타히스틴 또는 이의 대사산물의 중량비는 약 2 내지 약 200, 약 4 내지 약 100, 약 5 내지 약 50, 또는 약 10 내지 약 30 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 잔틴 화합물 대 베타히스틴 또는 이의 대사산물의 중량비는 약 10, 약 12, 약 14, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29, 또는 약 30이다.
일 구체예에서, 본 명세서는 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 임의로 1종 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다.
다른 구체예에서, 본 명세서는 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서는 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 및/또는 β2-아드레노수용체 효현제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제를 포함한다. 다른 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) β2-아드레노수용체 효현제를 포함한다.
여전히 다른 구체예에서, 본 명세서는 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 2종의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다.
일 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (iii) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; 및 (iv) β2-아드레노수용체 효현제를 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 디히드로피리딘 대 베타히스틴 또는 이의 대사산물의 중량비는 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 20, 또는 약 1 내지 약 10 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 디히드로피리딘 대 베타히스틴 또는 이의 대사산물의 중량비는 약 1, 약 1.5, 약 2, 약 2.5, 약 3, 약 3.5, 약 4, 약 4.5, 약 5, 약 5.5, 약 6, 약 6.5, 약 7, 약 7.5, 약 8, 약 8.5, 약 9, 약 9.5, 또는 약 10이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 디히드로피리딘 대 베타히스틴 또는 이의 대사산물의 중량비는 약 2, 약 2.2, 약 2.4, 약 2.6, 약 2.8, 약 3.0, 약 3.2, 약 3.4, 약 3.6, 약 3.8, 또는 약 4이다.
일 구체예에서, 본 명세서는 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (iii) 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iv) 임의로 β2-아드레노수용체 효현제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
β 2 -아드레노수용체 효현제
일부 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 β2-아드레노수용체 효현제인 API를 포함한다. PDE 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제; 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제와 유사하게, 치료적 유효량으로 사용 시, 이의 현재 승인된 징후(들)에 대해 β2-아드레노수용체 효현제는 다양한 바람직하지 않은 부작용과 연관된다. β2-아드레노수용체 효현제는 천식의 치료에서 유용한 것으로 알려져 있다. 이러한 API의 한가지 부수적인 치료 효과는 이것이 심박수 및 심박출량을 증가시킬 수 있다는 것이다. 알부테롤은 R-알부테롤 및 S-알부테롤의 라세미 혼합물이다. 이러한 API의 분자 작용 기전은 제한없이 (i) (R)-거울상이성질체 (레발부테롤)가 약리학적 활성을 책임지고, (ii) (S)-거울상이성질체가 물질대사 경로를 차단하는 것을 포함한다. 이 API은 본래 기관지경련의 완화를 위해 사용되는 속효성 β2-아드레날린성 수용체 효현제로서 알려져 있다. 추가적으로, 이러한 API는 또한 심장 B1 수용체를 자극할 수 있다. 또한 심장의 심근은 B2 수용체를 갖는다. B2 및 B1 수용체의 흥분에 의해서, 심박수가 증가될 수 있다. 이러한 API의 부작용은 혈압의 증가를 포함한다. 바람직하지 않은 부작용은 본 명세서에서 제공하는 다른 API 예컨대 히스타민 H1- 및/또는 H2-수용체 효현제 및/또는 히스타민 H3-수용체 길항제 (예를 들어, 베타히스틴)에 의해 유도되는 효과를 상쇄시켜서 최소화될 수 있거나 또는 제거될 수 있다. 한편, 본 명세서에서 제공하는 2종 이상의 API의 조합을 사용하여 제한없이 증가된 심박수 및 심박출량을 포함하는 바람직한 효과를 증강시킬 수 있다.
본 개시 내용은 본 명세서에서 제공하는 2종 이상의 API의 조합의 일부로서 사용 시, β2-아드레노수용체 효현제가 일정한 연관된 바람직하지 않은 부작용을 피하거나 또는 최소화하면서 서맥의 치료에서 유용하다는 놀라운 발견을 개시한다.
일 구체예에서, β2-아드레날린성 수용체 효현제는 속효성 β2 효현제이다. 다른 구체예에서, β2-아드레날린성 수용체 효현제는 지효성 β2 효현제이다. 또 다른 구체예에서, β2-아드레날린성 수용체 효현제는 초-지효성 β2 효현제이다.
일정 구체예에서, β2-아드레날린성 수용체 효현제는 알부테롤, 밤부테롤, 비톨테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 포르모테롤, 인다카테롤, 이소프레날린, 레발부테롤, 메타프로테레놀, 올로다테롤, 피르부테롤, 프로카테롤, 리토드린, 살부타몰, 테르부탈린, 빌란테롤, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, β2-아드레날린성 수용체 효현제는 알부테롤 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, β2-아드레날린성 수용체 효현제는 밤부테롤 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, β2-아드레날린성 수용체 효현제는 비톨테롤 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, β2-아드레날린성 수용체 효현제는 클렌부테롤 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, β2-아드레날린성 수용체 효현제는 페노테롤 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, β2-아드레날린성 수용체 효현제는 포르모테롤 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, β2-아드레날린성 수용체 효현제는 인다카테롤 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, β2-아드레날린성 수용체 효현제는 이소프레날린 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, β2-아드레날린성 수용체 효현제는 레발부테롤 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, β2-아드레날린성 수용체 효현제는 메타프로테레놀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다.
일정 구체예에서, β2-아드레날린성 수용체 효현제는 올로다테롤 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, β2-아드레날린성 수용체 효현제는 피르부테롤 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, β2-아드레날린성 수용체 효현제는 프로카테롤 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, β2-아드레날린성 수용체 효현제는 리토드린 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, β2-아드레날린성 수용체 효현제는 살부타몰 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, β2-아드레날린성 수용체 효현제는 테르부탈린 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, β2-아드레날린성 수용체 효현제는 빌란테롤 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다.
일정 구체예에서, β2-아드레날린성 수용체 효현제는 아르포모테롤, 부페린, 도펙사민, 에피네프린, 이소에스타린, 이소프로테레놀, 레보살부타몰, 오르시프레날린, 살메테롤, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, β2-아드레날린성 수용체 효현제는 아르포모테롤 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, β2-아드레날린성 수용체 효현제는 부페린 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, β2-아드레날린성 수용체 효현제는 도펙사민 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, β2-아드레날린성 수용체 효현제는 에피네프린 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, β2-아드레날린성 수용체 효현제는 이소에스타린 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, β2-아드레날린성 수용체 효현제는 이소프로테레놀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, β2-아드레날린성 수용체 효현제는 레보살부타몰 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, β2-아드레날린성 수용체 효현제는 오르시프레날린 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이다. 일정 구체예에서, β2-아드레날린성 수용체 효현제는 살메테롤 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다.
일 구체예에서, 본 명세서는 (i) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 1종 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 PDE 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제이다.
다른 구체예에서, 본 명세서는 (i) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) PDE 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제인 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) PDE 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제를 포함한다. 다른 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 칼슘 채널 차단제를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서는 (i) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 2종의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 PDE 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제이다.
일 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) PDE 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; 및 (iii) 칼슘 채널 차단제를 포함한다. 다른 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) PDE 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; 및 (iii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 칼슘 채널 차단제; 및 (iii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 포함한다.
여전히 다른 구체예에서, 본 명세서는 (i) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 3종의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 PDE 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제이다.
일 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) PDE 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; (iii) 칼슘 채널 차단제; 및 (iv) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 포함한다.
일정 구체예에서, 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물은 고체이다. 일정 구체예에서, 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물은 결정질 고체이다. 일정 구체예에서, 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물은 비정질 고체이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 대 (ii) 알부테롤 또는 레발부테롤의 중량비는 약 1 내지 약 1,000, 약 10 내지 약 500, 약 20 내지 약 400, 또는 약 40 내지 약 300 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 대 (ii) 알부테롤 또는 레발부테롤의 중량비는 약 40, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 약 110, 약 120, 약 130, 약 140, 약 160, 약 180, 약 200, 약 220, 약 240, 약 260, 약 280, 또는 약 300이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 칼슘 채널 차단제 대 (ii) 알부테롤의 중량비는 약 1 내지 약 100, 약 5 내지 약 50, 또는 약 5 내지 약 30 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 칼슘 채널 차단제 대 (ii) 알부테롤 또는 레발부테롤의 중량비는 약 5, 약 6, 약 8, 약 10, 약 12, 약 14, 약 16, 약 18, 약 20, 약 22, 약 24, 약 26, 약 28, 또는 약 30이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제 대 (ii) 알부테롤 또는 레발부테롤의 중량비는 약 1 내지 약 100, 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 30, 또는 약 1 내지 약 20 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제 대 (ii) 알부테롤 또는 레발부테롤의 중량비는 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 또는 약 20이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 알부테롤 또는 레발부테롤 (미분형 또는 비미분형)을 약 0.01 내지 약 60 mg, 약 0.01 내지 약 40 mg, 약 0.05 내지 약 30 mg, 약 0.05 내지 약 20 mg, 약 0.1 내지 약 10 mg, 또는 약 0.1 내지 약 5 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 알부테롤 또는 레발부테롤을 약 0.01 내지 약 60 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 알부테롤 또는 레발부테롤을 약 0.05 내지 약 30 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 알부테롤 또는 레발부테롤을 약 0.05 내지 약 20 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 알부테롤 또는 레발부테롤을 약 0.1 내지 약 10 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 알부테롤 또는 레발부테롤을 약 0.1 내지 약 5 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 알부테롤 또는 레발부테롤을 약 0.1 mg, 약 0.5 mg, 약 1.0 mg, 약 1.5 mg, 약 2.0 mg, 약 2.5 mg, 약 3.0 mg, 약 3.5 mg, 약 4.0 mg, 약 4.5 mg, 또는 약 5 mg의 양으로 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 알부테롤 또는 레발부테롤을 약 0.005 내지 약 10 중량%, 약 0.01 내지 약 8 중량%, 약 0.02 내지 약 6 중량%, 약 0.05 내지 약 5 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 알부테롤 또는 레발부테롤을 약 0.005 내지 약 10 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 알부테롤 또는 레발부테롤을 약 0.01 내지 약 8 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 알부테롤 또는 레발부테롤을 약 0.02 내지 약 6 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 알부테롤 또는 레발부테롤을 약 0.05 내지 약 5 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 알부테롤 또는 레발부테롤을 약 0.1 중량%, 약 0.5 중량%, 약 1.0 중량%, 약 1.5 중량%, 약 2.0 중량%, 약 2.5 중량%, 약 3.0 중량%, 약 3.5 중량%, 약 4.0 중량%, 약 4.5 중량%, 또는 약 5 중량%의 양으로 포함한다.
일 구체예에서, 본 명세서는 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 임의로 1종 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제이다.
다른 구체예에서, 본 명세서는 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서는 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 칼슘 채널 차단제를 포함한다. 다른 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 포함한다.
여전히 다른 구체예에서, 본 명세서는 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 2종의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제이다.
일 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (iii) 칼슘 채널 차단제; 및 (iv) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 잔틴 화합물 대 (ii) 알부테롤 또는 레발부테롤의 중량비는 약 1 내지 약 1,000, 약 10 내지 약 500, 약 20 내지 약 400, 또는 약 40 내지 약 300 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 잔틴 화합물 대 (ii) 알부테롤 또는 레발부테롤의 중량비는 약 40, 약 60, 약 80, 약 100, 약 120, 약 140, 약 160, 약 180, 약 200, 약 220, 약 240, 약 260, 약 280, 또는 약 300이다.
일 구체예에서, 본 명세서는 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 임의로 1종 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제이다.
다른 구체예에서, 본 명세서는 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서는 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (iii) 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제; 및 (iv) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제를 포함한다. 다른 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 포함한다.
여전히 다른 구체예에서, 본 명세서는 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 2종의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제이다.
일 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (iii) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; 및 (iv) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 디히드로피리딘 대 (ii) 알부테롤 또는 레발부테롤의 중량비는 약 1 내지 약 100, 약 5 내지 약 50, 또는 약 5 내지 약 30 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 디히드로피리딘 대 (ii) 알부테롤 또는 레발부테롤의 중량비는 약 5, 약 10, 약 12, 약 14, 약 16, 약 18, 약 20, 약 22, 약 24, 약 26, 약 28, 또는 약 30이다.
일 구체예에서, 본 명세서는 (i) 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 임의로 1종 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 또는 칼슘 채널 차단제이다.
다른 구체예에서, 본 명세서는 (i) 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서는 (i) 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 또는 칼슘 채널 차단제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제를 포함한다. 다른 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 칼슘 채널 차단제를 포함한다.
여전히 다른 구체예에서, 본 명세서는 (i) 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 2종의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 또는 칼슘 채널 차단제이다.
일 구체예에서, 약학 조성물은 (i) 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (iii) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; 및 (iv) 칼슘 채널 차단제를 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 베타히스틴 또는 이의 대사산물 대 (ii) 알부테롤 또는 레발부테롤의 중량비는 약 1 내지 약 100, 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 30, 또는 약 1 내지 약 20 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 (i) 베타히스틴 또는 이의 대사산물 대 (ii) 알부테롤 또는 레발부테롤의 중량비는 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 또는 약 20이다.
일 구체예에서, 본 명세서는 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (iii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iv) 임의로 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 명세서는 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (iii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iv) 임의로 칼슘 채널 차단제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서는 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (iii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iv) 임의로 PDE 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
여전히 다른 구체예에서, 본 명세서는 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (iii) 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iv) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일 구체예에서, 잔틴 화합물은 아미노필린 또는 테오필린이다. 다른 구체예에서, 디히드로피리딘은 니페디핀이다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 아미노필린 또는 테오필린을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 니페디핀을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 베타히스틴 또는 베타히스틴 히드로클로라이드를 포함한다. 여전히 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 알부테롤, 알부테롤 히드로클로라이드, 레발부테롤, 또는 레발부테롤 히드로클로라이드를 포함한다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 (i) 아미노필린 또는 테오필린 및 (ii) 니페디핀을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 (i) 아미노필린 또는 테오필린 및 (ii) 베타히스틴 또는 베타히스틴 히드로클로라이드를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 (i) 아미노필린 또는 테오필린 및 (ii) 알부테롤, 알부테롤 히드로클로라이드, 레발부테롤, 또는 레발부테롤 히드로클로라이드를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 (i) 니페디핀 및 (ii) 베타히스틴 또는 베타히스틴 히드로클로라이드를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 (i) 니페디핀 및 (ii) 알부테롤, 알부테롤 히드로클로라이드, 레발부테롤, 또는 레발부테롤 히드로클로라이드를 포함한다.
여전히 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 (i) 베타히스틴 또는 베타히스틴 히드로클로라이드; 및 (ii) 알부테롤, 알부테롤 히드로클로라이드, 레발부테롤, 또는 레발부테롤 히드로클로라이드를 포함한다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 (i) 아미노필린 또는 테오필린; (ii) 니페디핀; 및 (iii) 베타히스틴 또는 베타히스틴 히드로클로라이드를 포함한다.
다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 (i) 아미노필린 또는 테오필린; (ii) 니페디핀; 및 (iii) 알부테롤, 알부테롤 히드로클로라이드, 레발부테롤, 또는 레발부테롤 히드로클로라이드를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 (i) 니페디핀; (ii) 베타히스틴 또는 베타히스틴 히드로클로라이드; 및 (iii) 알부테롤, 알부테롤 히드로클로라이드, 레발부테롤, 또는 레발부테롤 히드로클로라이드를 포함한다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 (i) 아미노필린 또는 테오필린; (ii) 니페디핀; (iii) 베타히스틴 또는 베타히스틴 히드로클로라이드; 및 (iv) 알부테롤, 알부테롤 히드로클로라이드, 레발부테롤, 또는 레발부테롤 히드로클로라이드를 포함한다.
일정 구체예에서, 아미노필린은 고체이다. 일정 구체예에서, 아미노필린은 결정질 고체이다. 일정 구체예에서, 아미노필린은 비정질 고체이다. 일정 구체예에서, 테오필린은 고체이다. 일정 구체예에서, 테오필린은 결정질 고체이다. 일정 구체예에서, 테오필린은 비정질 고체이다.
일정 구체예에서, 니페디핀은 고체이다. 일정 구체예에서, 니페디핀은 결정질 고체이다. 일정 구체예에서, 니페디핀은 비정질 고체이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 테오필린 대 니페디핀의 중량비는 약 1 내지 약 180, 약 2 내지 약 100, 약 2 내지 약 50, 또는 약 2 내지 약 20 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 테오필린 대 니페디핀의 중량비는 약 1 내지 약 180 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 테오필린 대 니페디핀의 중량비는 약 2 내지 약 100 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 테오필린 대 니페디핀의 중량비는 약 2 내지 약 50 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 테오필린 대 니페디핀의 중량비는 약 2 내지 약 20 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 테오필린 대 니페디핀의 중량비는 약 2, 약 4, 약 6, 약 8, 약 10, 약 12, 약 14, 약 16, 약 18, 또는 약 20이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 테오필린 대 베타히스틴의 중량비는 약 2 내지 약 200, 약 4 내지 약 100, 약 5 내지 약 50, 또는 약 10 내지 약 30 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 테오필린 대 베타히스틴의 중량비는 약 10, 약 12, 약 14, 약 16, 약 18, 약 20, 약 22, 약 24, 약 26, 약 28, 또는 약 30이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 테오필린 대 알부테롤 또는 레발부테롤의 중량비는 약 1 내지 약 1,000, 약 10 내지 약 500, 약 20 내지 약 200, 또는 약 40 내지 약 300이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 테오필린 대 알부테롤 또는 레발부테롤의 중량비는 약 40, 약 60, 약 80, 약 100, 약 120, 약 140, 약 160, 약 180, 약 200, 약 220, 약 240, 약 260, 약 280, 또는 약 300이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 니페디핀 대 베타히스틴의 중량비는 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 20, 또는 약 1 내지 약 10 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 니페디핀 대 베타히스틴의 중량비는 약 1, 약 1.5, 약 2, 약 2.5, 약 3, 약 3.5, 약 4, 약 4.5, 약 5, 약 5.5, 약 6, 약 6.5, 약 7, 약 7.5, 약 8, 약 8.5, 약 9, 약 9.5, 또는 약 10이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 베타히스틴 대 알부테롤 또는 레발부테롤의 중량비는 약 1 내지 약 100, 약 5 내지 약 50, 약 5 내지 약 30, 또는 약 1 내지 약 20 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 베타히스틴 대 알부테롤 또는 레발부테롤의 중량비는 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 또는 약 20이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 테오필린을 약 1 내지 약 1,200 mg, 약 1 내지 약 1,000 mg, 약 1 내지 약 800 mg, 약 1 내지 약 600 mg, 약 2 내지 약 300 mg, 또는 약 10 내지 약 200 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 테오필린을 약 1 내지 약 1,200 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은은 테오필린을 약 1 내지 약 1,000 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 테오필린을 약 1 내지 약 800 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 테오필린을 약 1 내지 약 600 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 테오필린을 약 2 내지 약 300 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 테오필린을 약 10 내지 약 200 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 테오필린을 약 10 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 60 mg, 약 80 mg, 약 100 mg, 약 120 mg, 약 140 mg, 약 160 mg, 약 180 mg, 또는 약 200 mg의 양으로 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 아미노필린을 약 1 내지 약 1,200 mg, 약 1 내지 약 1,000 mg, 약 1 내지 약 800 mg, 약 1 내지 약 600 mg, 약 2 내지 약 300 mg, 또는 약 10 내지 약 200 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 테오필린을 약 1 내지 약 1,200 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 테오필린을 약 1 내지 약 1,000 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 테오필린을 약 1 내지 약 800 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 테오필린을 약 1 내지 약 600 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 테오필린을 약 2 내지 약 300 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 테오필린을 약 10 내지 약 200 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 테오필린을 약 10 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 60 mg, 약 80 mg, 약 100 mg, 약 120 mg, 약 140 mg, 약 160 mg, 약 180, 또는 약 200 mg 범위의 양으로 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 니페디핀 (미분형 또는 비미분형)을 약 0.1 내지 약 200 mg, 약 0.1 내지 약 100 mg, 약 0.2 내지 약 80 mg, 약 1 내지 약 50 mg, 약 1 내지 약 30 mg, 또는 약 1 내지 약 20 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 니페디핀을 약 0.1 내지 약 200 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 니페디핀을 약 0.1 내지 약 100 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 니페디핀을 약 0.2 내지 약 80 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 니페디핀을 약 1 내지 약 50 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 니페디핀을 약 1 내지 약 30 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 니페디핀을 약 1 내지 약 20 mg 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 니페디핀을 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 약 10 mg, 약 11 mg, 약 12 mg, 약 13 mg, 약 14 mg, 약 15 mg, 약 16 mg, 약 17 mg, 약 18 mg, 약 19 mg, 또는 약 20 mg의 양으로 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 테오필린을 약 1 내지 약 90 중량%, 약 2 내지 약 80 중량%, 약 5 내지 약 60 중량%, 또는 약 5 내지 약 35 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 테오필린을 약 1 내지 약 90 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 테오필린을 약 2 내지 약 80 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 테오필린을 약 5 내지 약 60 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 테오필린을 약 5 내지 약 35 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 테오필린을 약 5 중량%, 약 10 중량%, 약 20 중량%, 약 30 중량%, 또는 약 35 중량%의 양으로 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 니페디핀을 약 0.1 내지 약 30 중량%, 약 0.5 내지 약 20 중량%, 또는 약 1 내지 약 10 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 니페디핀을 약 0.1 내지 약 30 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 니페디핀을 약 0.5 내지 약 20 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 니페디핀을 약 1 내지 약 10 중량% 범위의 양으로 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 니페디핀을 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 또는 약 10 중량%의 양으로 포함한다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 (i) 약 10 내지 약 200 mg 범위의 양의 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제를 및 (ii) 약 1 내지 약 20 mg 범위의 양의 칼슘 채널 차단제를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 (i) 약 5 내지 약 35 중량% 범위의 양의 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 및 (ii) 약 1 내지 약 10 중량% 범위의 양의 칼슘 채널 차단제를 포함한다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 (i) 약 1 내지 약 30 mg 범위의 양의 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제 및 (ii) 약 0.1 내지 약 5 mg 범위의 양의 β2-아드레노수용체 효현제를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 (i) 약 0.2 내지 약 10 중량% 범위의 양의 히스타민 H1- 및/또는 H2-수용체 효현제, 및/또는 히스타민 H3-수용체 길항제 및 (ii) 약 0.05 내지 약 5 중량% 범위의 양의 β2-아드레노수용체 효현제를 포함한다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 (i) 약 5 내지 약 90 중량% 또는 약 10 내지 약 35 중량% 범위의 양의 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제, 일 구체예에서, 테오필린, 아미노필린, 또는 이의 히드로클로라이드; (ii) 약 1 내지 약 20 중량% 또는 약 1 내지 약 5 중량% 범위의 양의 칼슘 채널 차단제, 일 구체예에서, 니페디핀; (iii) 약 0.1 내지 약 20 중량% 또는 약 1 내지 약 5 중량% 범위의 양의 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제, 일 구체예에서, 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 히드로클로라이드; (iv) 약 0.05 내지 약 5 중량% 또는 약 0.1 내지 약 0.5 중량% 범위의 양의 β2-아드레노수용체 효현제, 일 구체예에서, 알부테롤, 레발부테롤, 또는 이의 히드로클로라이드; 및 (v) 약학적으로 허용가능한 부형제, 일 구체예에서, 희석제, 바인더, 붕해제, 활택제, 윤활제, 보존제, 또는 이의 혼합물을 포함한다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 (i) 약 10 내지 약 200 mg 범위의 양의 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 약 1 내지 약 20 mg 범위의 양의 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (iii) 약 1 내지 약 20 mg 범위의 양의 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (iv) 약 0.1 내지 약 5 mg 범위의 양의 알부테롤, 레발부테롤, 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 (i) 약 5 내지 약 90 중량% 범위의 양의 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 약 1 내지 약 20 중량% 범위의 양의 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (iii) 약 0.1 내지 약 20 중량% 범위의 양의 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (iv) 약 0.05 내지 약 5 중량% 범위의 양의 알부테롤, 레발부테롤, 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 (i) 약 10 내지 약 200 mg 범위의 양의 테오필린; (ii) 약 1 내지 약 20 mg 범위의 양의 니페디핀; (iii) 약 0.1 내지 약 20 mg 범위의 양의 베타히스틴 또는 이의 히드로클로라이드; 및 (iv) 약 0.1 내지 약 5 mg 범위의 양의 알부테롤, 레발부테롤, 또는 이의 히드로클로라이드를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 (i) 약 5 내지 약 90 중량% 범위의 양의 테오필린; (ii) 약 1 내지 약 20 중량% 범위의 양의 니페디핀; (iii) 약 0.1 내지 약 20 중량% 범위의 양의 베타히스틴 또는 이의 히드로클로라이드; 및 (iv) 약 0.05 내지 약 5 중량% 범위의 양의 알부테롤, 레발부테롤 또는 이의 히드로클로라이드를 포함한다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 (i) 약 10 내지 약 200 mg 범위의 양의 잔틴 화합물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 약 1 내지 약 20 mg 범위의 양의 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 (i) 약 5 내지 약 90 중량% 범위의 양의 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 약 1 내지 약 20 중량% 범위의 양의 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 (i) 약 10 내지 약 200 mg 범위의 양의 잔틴 화합물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 약 1 내지 약 20 mg 범위의 양의 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 약 1 내지 약 20 mg 범위의 양의 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 (i) 약 5 내지 약 90 중량% 범위의 양의 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 약 1 내지 약 20 중량% 범위의 양의 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 약 0.1 내지 약 20 중량% 범위의 양의 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 (i) 약 10 내지 약 200 mg 범위의 양의 테오필린; (ii) 약 1 내지 약 20 mg 범위의 양의 니페디핀; (iii) 약 0.1 내지 약 20 mg 범위의 양의 베타히스틴 또는 이의 히드로클로라이드를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 (i) 약 5 내지 약 90 중량% 범위의 양의 테오필린; (ii) 약 1 내지 약 20 중량% 범위의 양의 니페디핀; (iii) 약 0.1 내지 약 20 중량% 범위의 양의 베타히스틴 또는 이의 히드로클로라이드를 포함한다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 (i) 약 10 내지 약 200 mg 범위의 양의 테오필린; (ii) 약 1 내지 약 20 mg 범위의 양의 니페디핀; 및 (iii) 약 0.1 내지 약 5 mg 범위의 양의 알부테롤, 레발부테롤, 또는 이의 히드로클로라이드를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 (i) 약 5 내지 약 90 중량% 범위의 양의 테오필린; (ii) 약 1 내지 약 20 중량% 범위의 양의 니페디핀; (iii) 약 0.05 내지 약 5 중량% 범위의 양의 알부테롤, 레발부테롤, 또는 이의 히드로클로라이드를 포함한다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 (i) 약 10 내지 약 200 mg 범위의 양의 테오필린; (ii) 약 0.1 내지 약 20 mg 범위의 양의 베타히스틴 또는 이의 히드로클로라이드; 및 (iii) 약 0.1 내지 약 5 mg 범위의 양의 알부테롤, 레발부테롤, 또는 이의 히드로클로라이드를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 (i) 약 5 내지 약 90 중량% 범위의 양의 이의 테오필린; (ii) 약 0.1 내지 약 20 중량% 범위의 양의 베타히스틴 또는 이의 히드로클로라이드; (iii) 약 0.05 내지 약 5 중량% 범위의 양의 알부테롤, 레발부테롤, 또는 이의 히드로클로라이드를 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 희석제, 바인더, 붕해제, 활택제, 윤활제, 또는 보존제, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 희석제, 바인더, 붕해제, 활택제, 윤활제, 및 보존제를 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 희석제의 양은 약 10 내지 약 60 중량%, 약 10 내지 약 50 중량%, 약 10 내지 약 45 중량%, 또는 약 10 내지 약 35 중량% 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 희석제의 양은 약 10 중량%, 약 12 중량%, 약 14 중량%, 약 16 중량%, 약 18 중량%, 약 20 중량%, 약 22 중량%, 약 24 중량%, 약 26 중량%, 약 28 중량%, 약 30 중량%, 약 32 중량%, 약 34 중량%, 또는 약 35 중량%이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 바인더의 양은 약 10 내지 약 65 중량%, 약 10 내지 약 50 중량%, 약 10 내지 약 45 중량%, 또는 약 10 내지 약 35 중량% 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 바인더의 양은 약 10 중량%, 약 12 중량%, 약 14 중량%, 약 16 중량%, 약 18 중량%, 약 20 중량%, 약 22 중량%, 약 24 중량%, 약 26 중량%, 약 28 중량%, 약 30 중량%, 약 32 중량%, 약 34 중량%, 또는 약 35 중량%이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 붕해제의 양은 약 1 내지 약 5 중량%, 또는 약 1 내지 약 3 중량% 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 붕해제의 양은 약 1 중량%, 약 1.5 중량%, 약 2 중량%, 약 2.5 중량%, 또는 약 3 중량%이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 활택제의 양은 약 0.01 내지 약 0.5 중량%, 약 0.02 내지 약 0.3 중량% 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 활택제의 양은 약 0.02 중량%, 약 0.05 중량%, 약 0.10 중량%, 약 0.15 중량%, 약 0.20 중량%, 약 0.25 중량%, 또는 약 0.3 중량%이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 윤활제의 양은 약 0.05 내지 약 0.8 중량% 또는 약 0.1 내지 약 0.5 중량% 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 윤활제의 양은 약 0.1 중량%, 약 0.15 중량%, 약 0.2 중량%, 약 0.25 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.35 중량%, 약 0.4 중량%, 약 0.45 중량%, 또는 약 0.5 중량%이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 보존제의 양은 약 0.1 내지 약 2 중량% 또는 약 0.2 내지 약 1 중량% 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 보존제의 양은 약 0.2 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.4 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.6 중량%, 약 0.7 중량%, 약 0.8 중량%, 약 0.9 중량%, 또는 약 1 중량%이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 약 10 내지 약 65 중량% 범위의 양의 희석제; 약 10 내지 약 65 중량% 범위의 양의 바인더; 약 1 내지 약 5 중량% 범위의 양의 붕해제; 약 0.01 내지 약 0.5 중량% 범위의 양의 활택제; 약 0.05 내지 약 0.8 중량% 범위의 양의 윤활제; 및/또는 약 0.1 내지 약 2 중량% 범위의 양의 보존제를 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 약 50 내지 약 450 mg 범위의 양의 희석제, 약 50 내지 약 450 mg 범위의 양의 바인더, 약 1 내지 약 25 mg 범위의 양의 붕해제, 약 0.1 내지 약 2 mg 범위의 양의 활택제, 약 0.2 내지 약 3 mg 범위의 양의 윤활제, 및 약 0.5 내지 약 5 mg 범위의 양의 보존제를 더 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 희석제, 바인더, 붕해제, 활택제, 윤활제, 또는 보존제, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 희석제, 바인더, 붕해제, 활택제, 윤활제, 및 보존제를 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 희석제는 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 또는 옥수수 전분이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 희석제는 미세결정질 셀룰로스이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 바인더는 만니톨이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 붕해제는 소듐 전분 글리콜레이트 또는 크로스포비돈이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 붕해제는 소듐 전분 글리콜레이트이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 활택제는 콜로이드 이산화규소이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 보존제는 시트르산이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서, 희석제는 미세결정질 셀룰로스이고; 바인더는 만니톨이고; 붕해제는 소듐 전분 글리콜레이트이고; 활택제는 콜로이드 이산화규소이고; 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이고; 보존제는 시트르산이다.
임의의 이론에 국한하려는 것은 아니나, 서맥 치료를 위해서 본 명세서에서 제공되는 해결책은 승인된 징후(들)에 대한 그들의 처방 용량에서 일정한 치료제의 부작용 (예를 들어, 증가되는 심박수 및/또는 심박출량)을 이용하는 것이다. 예를 들어, 테오필린에 대해 알려진 부작용 중 하나는 산소 소비의 증가와 더불어, 빠른 심장 박동이다. 니페디핀의 알려진 부작용 중 하나는 산소 소비의 감소와 함께, 빠른 심장 박동이다. 따라서, 테오필린 및 니페디핀은 함께 짝을 이루어 산소 소비에 대한 실질적인 효과없이 바람직한 심박수 증가를 획득한다. 베타히스틴의 알려진 부작용 중 하나는 혈압의 감소와 함께, 빠른 심장 박동이다. 레발부테롤의 알려진 부작용 중 하나는 혈압 상승과 함께, 빠른 심장 박동이다. 따라서, 베타히스틴 및 레발부테롤은 함께 짝을 이루어 혈압에 대한 실질적인 효과없이 바람직한 심박수 증가를 획득한다.
본 명세서에서 제공하는 화합물은 특정한 입체화학을 명시하지 않으면, 모든 가능한 입체이성질체를 포괄하고자 한다. 본 명세서에서 제공하는 화합물이 알케닐 기를 함유하는 경우에, 그 화합물은 기하 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성질체 중 하나 또는 그것의 혼합물로서 존재할 수 있다. 구조 이성질체가 상호전환가능한 경우에, 그 화합물은 단일 호변이성질체로서 또는 호변이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 이것은 예를 들어 이미노, 케토 또는 옥심 기를 함유하는 화합물에서 양성자 호변이성의 형태를 취할 수 있거나; 또는 방향족 모이어티를 함유하는 화합물에서 소위 원자가 호변이성의 형태를 취할 수 있다.
본 명세서에서 제공하는 화합물은 거울상이성질체적으로 순수할 수 있고, 예컨대 단일 거울상이성질체 또는 단일 부분입체이성질체, 또는 입체이성질체 혼합물, 예컨대 거울상이성질체의 혼합물, 예를 들어 2종의 거울상이성질체의 라세미 혼합물; 또는 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물일 수 있다. 이와 같이, 당업자는 (R) 형태의 화합물의 투여가 생체 내에서 에피머화를 겪는 화합물의 경우에, 그의 (S) 형태의 화합물의 투여와 균등하다는 것을 인식하게 될 것이다. 개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상의 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 합성, 비키랄 출발 물질로부터 비대칭적 합성, 또는 거울상이성질체 혼합물의 분해, 예를 들어, 키랄 크로마토그래피, 재결정화, 분해, 부분입체이성질체 염 형성, 또는 부분입체이성질체 부가물로 유도체화 이후 분리를 포함한다.
본 명세서에서 제공하는 화합물이 산성 또는 염기성 모이어티를 함유하는 경우에, 이것은 또한 약학적으로 허용가능한 염으로서 제공될 수 있다 (참조: Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use," Stahl and Wermuth, Ed.; Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2011).
약학적으로 허용가능한 염의 제조에서 사용을 위해 적합한 산은 제한없이 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아실화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세타미도벤조산, 붕산, (+)-캄포르산, 캄포르술폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 시클로헥산술팜산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시-에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, L-글루탐산, α-옥소글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 히드로브롬산, 히드로클로르산, 히드로요오드산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 퍼클로르산, 인산, L-파이로글루탐산, 사카르산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바신산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 운데실렌산, 및 발레르산을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염의 제조에서 사용을 위해 적합한 염기는 제한없이 무기 염기, 예컨대 마그네슘 히드록시드, 칼슘 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 징크 히드록시드, 또는 소듐 히드록시드; 및 유기 염기, 예컨대 L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 디메틸아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸아민, 에틸렌디아민, 이소프로필아민, N-메틸-글루카민, 히드라바민, 1H-이미다졸, L-리신, 모르폴린, 4-(2-히드록시에틸)-모르폴린, 메틸아민, 피페리딘, 피페라진, 프로필아민, 피롤리딘, 1-(2-히드록시에틸)-피롤리딘, 피리딘, 퀴누클리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올, 및 트로메타민을 포함한 1차, 2차, 3차 및 4차, 지방족 및 방향족 아민을 포함한다.
본 명세서에서 제공하는 화합물은 또한 예를 들어 화학식 I의 화합물의 기능성 유도체이고, 생체 내에서 부모 화합물로 쉽게 전환될 수 있는 프로드러그로서 제공될 수 있다. 종종 프로드러그는 일부 상황에서, 그들이 부모 화합물보다 투여가 더 쉬울 수 있기 때문에 유용하다. 예를 들어, 그들은 경구 투여에 의해 생체이용가능할 수 있지만, 부모 화합물은 그렇지 않다. 또한 프로드러그는 부모 화합물보다 약학 조성물에서 증강된 가용성을 가질 수 있다. 프로드러그는 효소적 과정 및 물질대사적 가수분해를 포함하는 다양한 기전을 통해서 부모 약물로 전환될 수 있다. 다음의 문헌들을 참조한다: Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich et al. in "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977; "Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application, " Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; "Design of Prodrugs," Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang et al., Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen et al., Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignault et al., Pract. Med. Chem. 1996, 671-696; Asgharnejad in "Transport Processes in Pharmaceutical Systems," Amidon et al., Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53; Balimane and Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Browne, Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12; Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38; Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Fleisher et al., Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381; Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325; Freeman et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 875-877; Friis and Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59; Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Nathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu and Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-73; Tan et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Wiebe and Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80; 및 Waller et al., Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507.
본 명세서에서 제공하는 조성물은 경구, 비경구, 및 국소 투여를 위해 다양한 제형으로 제제화될 수 있다. 약학 조성물은 또한 지연형-, 연장형-, 장기간형-, 지속형-, 박동형-, 제어형-, 가속형-, 신속형-, 표적형-, 프로그램형-방출, 및 위정체 제형을 포함한 변형 방출 제형으로서 제제화될 수 있다. 이들 제형은 당업자에게 공지된 통상의 방법 및 기술에 따라서 제조될 수 있다 (참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Delivery Technology, 2nd Edition, Rathbone et al., Eds., Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2008).
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 경구 투여를 위한 제형으로 제제화된다. 일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 경구 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함한다. 일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 경구 약학 조성물은 캡슐로서 제제화된다. 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 경구 약학 조성물은 정제로서 제제화된다.
다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 비경구 투여를 위한 제형으로 제제화된다. 일 구체예에서, 비경구 약학 조성물은 정맥내 투여를 위한 제형으로 제제화된다. 다른 구체예에서, 비경구 약학 조성물은 근육내 투여를 위한 제형으로 제제화된다. 또 다른 구체예에서, 비경구 약학 조성물은 피하 투여를 위한 제형으로 제제화된다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 국소 투여를 위한 제형으로 제제화된다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 단위-제형 또는 다수-제형으로 제공된다. 본 명세서에서 사용 시, 단위-제형은 인간 및 동물 대상체에게 투여를 위해 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하고, 당분야에 공지된 대로 개별적으로 포장된다. 각각의 단위-용량은 필요한 약학 부형제와 회합되어, 바람직한 치료 효과를 일으키기에 충분한 활성 성분(들)의 사전결정된 분량을 함유한다. 단위-제형의 예는 앰풀, 시린지 및 개별 포장된 정제 및 캡슐을 포함한다. 단위-제형은 이의 분획으로 또는 다수로 투여될 수 있다. 다수-제형은 별개의 단위-제형으로 투여하도록 단일 용기에 포장된 복수개의 동일한 단위-제형이다. 다수-제형의 예는 바이알, 정제 또는 캡슐의 병, 또는 파인트 또는 갤론 병을 포함한다.
본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 1회, 또는 일정 시간 간격으로 다수 회로 투여될 수 있다. 정확한 용량 및 치료 지속 기간은 치료하려는 환자의 연령, 체중 및 병태에 따라 다양할 수 있고, 기지의 검사 프로토콜을 사용해 실증적으로 또는 생체 내 또는 시험관내 검사 또는 진단 데이타로부터 외삽하여 결정할 수 있다는 것을 이해한다. 임의의 특정 개체의 경우에, 특별한 용량 용법이 개체의 필요에 따라서, 그리고 제제의 투여를 감독하거나 또는 투여하는 자의 전문적인 판단에 따라서 시간 경과에 따라 조정되어야 한다는 것을 더욱 이해한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 각각의 활성 화합물은 미분화된다.
A. 경구 투여
경구 투여용으로 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 경구 투여를 위해 고체, 반고체 또는 액체 제형으로 제공될 수 있다. 본 명세서에서 사용 시, 경구 투여는 또한 구강, 설측 및 설하 투여를 포함한다. 적합한 경구 제형은 제한없이, 정제, 패스트멜트, 저작형 정제, 캡슐, 알약, 스트립, 트로키, 로젠지, 사탕형 알약, 샤세, 펠렛, 약용 씹는 껌, 벌크형 산제, 발포형 또는 비발포형 산제 또는 과립제, 경구 미스트, 용액제, 에멀션, 현탁액, 웨이퍼, 스프링클, 엘릭시르 및 시럽을 포함한다. 활성 성분(들) 이외에도, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 제한없이 바인더, 충전제, 희석제, 붕해제, 습윤제, 윤활제, 활택제, 착색제, 이염 억제제, 감미제, 풍미제, 유화제, 현탁제 및 분산제, 보존제, 용매, 비수성 액체, 유기산, 및 이산화탄소원을 포함하는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유할 수 있다.
바인더 또는 과립화제는 압축 이후에 정제가 온전한 채로 남아있도록 보장하기 위해서 정제에 응집력을 부여한다. 적합한 바인더 또는 과립화제는 제한없이, 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 및 호화 전분 (예를 들어, 전분 1500); 젤라틴; 당류, 예컨대 수크로스, 포도당, 덱스트로스, 당밀, 및 락토스; 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 알긴산, 알기네이트, 아이리쉬 모스 추출물, 판와르 검, 가티 검, 이사브골 겉껍질의 점액질, 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 비검, 낙엽송 아라보갈락탄, 분말형 트라가칸트, 및 구아르검; 셀룰로스, 예컨대 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로스 칼슘, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC); 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA); 및 이의 혼합물을 포함한다. 적합한 충전제는 제한없이, 탈크, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 분말형 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 호화 전분 및 이의 혼합물을 포함한다. 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 바인더 또는 충전제의 양은 제제의 유형에 따라 다양하고, 당업자가 쉽게 알 수 수 있다. 바인더 또는 충전제는 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에 약 50 내지 약 99 중량%로 존재할 수 있다.
적합한 희석제는 제한없이, 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 소르비톨, 수크로스, 이노시톨, 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 소듐 클로라이드, 건조 전분, 및 분당을 포함한다. 일정한 희석제, 예컨대 만니톨, 락토스, 소르비톨, 수크로스, 및 이노시톨은 충분한 분량으로 존재할 때, 일부 압축 정제에 대해 입 안에서 씹어서 붕해될 수 있게 하는 특성을 부여할 수 있다. 이러한 압축 정제는 저작형 정제로서 사용될 수 있다. 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 희석제의 양은 제제의 유형에 따라 다양하고 당업자가 쉽게 알 수 있다.
적합한 붕해제는 제한없이, 한천; 벤토나이트; 셀룰로스, 예컨대 메틸셀룰로스 및 카복시메틸셀룰로스; 목질재; 천연 스폰지; 양이온-교환 수지; 알긴산; 검, 예컨대 구아르검 및 비검 HV; 시트러스 펄프; 가교 셀룰로스, 예컨대 크로스카르멜로스; 가교 중합체, 예컨대 크로스포비돈; 가교 전분; 탄산칼슘; 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 소듐 전분 글리콜레이트; 폴라크릴린 포타슘; 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분, 및 호화 전분; 점토; 알긴; 및 이의 혼합물을 포함한다. 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 붕해제의 양은 제제의 유형에 따라 다양하고, 당업자게 쉽게 인식할 수 있다. 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물에서 붕해제의 양은 제제의 유형에 따라 다양하고, 당업자가 쉽게 인식할 수 있다. 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량% 또는 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제를 함유할 수 있다.
적합한 윤활제는 제한없이, 칼슘 스테아레이트; 마그네슘 스테아레이트; 미네랄유; 경질 미네랄유; 글리세린; 소르비톨; 만니톨; 글리콜, 예컨대 글리세롤 베헤네이트 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 스테아르산; 소듐 라우릴 술페이트; 탈크; 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유를 포함하는 수첨 식물성유; 징크 스테아레이트; 에틸 올레에이트; 에틸 라우레에이트; 한천; 전분; 리코포듐; 실리카 또는 실리카 겔, 예컨대 AEROSIL® 200 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD) 및 CAB-O-SIL® (Cabot Co., Boston, MA); 및 이의 혼합물을 포함한다. 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 약 0.1 내지 약 5 중량%의 윤활제를 함유할 수 있다.
적합한 활택제는 제한없이, 콜로이드 이산화규소, CAB-O-SIL® (Cabot Co., Boston, MA), 및 석면-무함유 탈크를 포함한다. 적합한 착색제는 제한없이, 임의의 승인되고, 인증된, 수용성 FD&C 염료, 및 알루미나 수화물에 현탁된 수불용성 FD&C 염료, 및 레이크 안료 및 이의 혼합물을 포함한다. 레이크 안료는 중금속의 가수 산화물에 수용성 염료의 흡착에 의한 조합물으로서, 수불용성 염료 형태가 생성된다. 적합한 풍미제는 제한없이, 식물, 예컨대 과일에서 추출된 천연 풍미제, 및 유쾌한 미각을 일으키는 화합물, 예컨대 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트의 합성 블렌드를 포함한다. 적합한 감미제는 제한없이, 수크로스, 락토스, 만니톨, 시럽, 글리세린, 및 인공 감미제, 예컨대 사카린 및 아스파탐을 포함한다. 적합한 유화제는 제한없이, 젤라틴, 아카시아, 트라가칸트, 벤토나이트, 및 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (TWEEN® 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 80 (TWEEN® 80), 및 트리에탄올아민 올레에이트를 포함한다. 적합한 현탁제 및 분산제는 제한없이, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 펙틴, 트라가칸트, 비검, 아카시아, 소듐 카보메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 적합한 보존제는 제한없이, 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산 첨가물, 소듐 벤조에이트 및 알콜을 포함한다. 적합한 습윤제는 제한없이, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 포함한다. 적합한 용매는 제한없이, 글리세린, 소르비톨, 에틸 알콜, 및 시럽을 포함한다. 에멀션에 이용되는 적합한 비수성 액체는 제한없이, 미네랄유 및 면실유를 포함한다. 적합한 유기산은 제한없이, 시트르산 및 타르타르산을 포함한다. 적합한 이산화탄소원은 제한없이, 중소듐 카보네이트 및 소듐 카보네이트를 포함한다.
많은 담체 및 부형제는 동일 제제 내에서도, 몇가지 기능을 제공할 수 있다는 것을 이해해야 한다.
경구 투여용으로 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 압축 정제, 습제 정제, 저작형 로젠지, 속용정, 다중 압축 정제, 또는 장용정, 당의정, 또는 필름-제피정으로서 제공될 수 있다. 장용정은 위산 작용을 견디지만 장에서 용해 또는 붕해되어서, 활성 성분이 위의 산성 환경으로부터 보호되는 물질로 피복된 압축 정제이다. 장용성 제피는 제한없이, 지방산, 지방, 페닐 살리실레이트, 왁스, 셀락, 암모니아화 셀락, 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 당의정은 불쾌한 맛 또는 냄새를 완전히 가리고 정제를 산화로부터 보호하는데 유리할 수 있는 당의로 둘러싼 압축 정제이다. 필름-제피정은 수용성 재료의 박층 또는 박막으로 피복된 압축 정제이다. 필름-제피는 제한없이, 히드록시에틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000, 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 필름 제피는 당의와 동일한 일반 특징을 부여한다. 다중 압축 정제는 적층 정제, 및 압축-코팅 또는 건식-코팅 정제를 포함하는, 1회 초과의 압축 사이클을 통해 제조된 압축 정제이다.
정제 제형은 바인더, 붕해제, 제어형-방출 중합체, 윤활제, 희석제, 및/또는 착색제를 포함하는 본 명세서에 기술된 하나 이상의 담체 또는 부형제와 조합하거나 또는 단독으로, 분말, 결정질 또는 과립 형태의 활성 성분으로부터 제조될 수 있다. 풍미제 및 감미제는 특히 저작형 정제 및 로젠지의 형성에서 유용하다.
경구 투여를 위해 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 젤라틴, 메틸셀룰로스, 전분, 또는 칼슘 알기네이트로부터 제조할 수 있는 연질 또는 경질 캡슐로서 제공될 수 있다. 건식-충전 캡슐 (DFC)이라고도 알려진, 경질 젤라틴 캡슐은 2개 구획으로 이루어지는데, 하나를 나머지 하나 위로 밀어넣어, 완전하게 활성 성분을 밀봉한다. 연질 탄성 캡슐 (SEC)은 글리세린, 소르비톨, 또는 유사한 폴리올의 첨가에 의해 가소화된, 연질, 구형 쉘, 예컨대 젤라틴 쉘이다. 연질 젤라틴 쉘은 미생물의 성장을 방지하도록 보존제를 함유할 수 있다. 적합한 보존제는 메틸- 및 프로필-파라벤, 및 소르브산을 포함하여, 본 명세서에 기술된 것들이다. 본 명세서에서 제공하는 액체, 반고체, 및 고체 제형은 캡슐에 캡슐화될 수 있다. 적합한 액체 및 반고체 제형은 프로필렌 카보네이트, 식물성유, 또는 트리글리세리드 중 용액 및 현탁액을 포함한다. 이러한 용액을 함유하는 캡슐은 미국 특허 제4,328,245호; 제4,409,239호; 및 제4,410,545호에 기술된 대로 제조될 수 있다. 캡슐은 또한 활성 성분의 용해를 조정하거나 또는 지속시키기 위해서 당업자에게 공지된 대로 피복될 수 있다.
경구 투여를 위해 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 에멀션, 용액제, 현탁액, 엘릭시르 및 시럽을 포함하는 액체 및 반고체 제형으로 제공될 수 있다. 에멀션은 2상 시스템으로서, 한 액체가 다른 액체 전반에 소형 구상체의 형태로 분산되며, 수중유 또는 유중수일 수 있다. 에멀션은 약학적으로 허용가능한 비수성 액체 또는 용매, 유화제, 및 보존제를 포함할 수 있다. 현탁액은 약학적으로 허용가능한 현탁제 및 보존제를 포함할 수 있다. 수성 알콜 용액은 약학적으로 허용가능한 아세탈, 예컨대 저급 알킬 알데히드의 디(저급 알킬) 아세탈, 예를 들어 아세트알데히드 디에틸 아세탈; 및 하나 이상의 히드록실 기를 갖는 수-혼화성 용매, 예컨대 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함할 수 있다. 엘릭시르는 투명한, 감미된 수성알콜 용액이다. 시럽은 당, 예를 들어, 수크로스의 농축된 수용액이고, 또한 보존제를 함유할 수 있다. 액체 제형의 경우에, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 중 용액은 투여를 위해 편리하게 측정하기 위해서 충분한 분량의 약학적으로 허용가능한 액체 담체, 예를 들어, 물로 희석될 수 있다.
다른 유용한 액체 및 반고체 제형은 본 명세서에 제공된 활성 성분(들), 및 1,2-디메톡시메탄, 디글림, 트리글림, 테트라글림, 폴리에틸렌 글리콜-350-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-550-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-750-디메틸 에테르를 포함하는 디알킬화된 모노- 또는 폴리-알킬렌 글리콜을 함유하는 것을 포함하고, 여기서 350, 550, 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 근사치 평균 분자량을 의미한다. 이들 제제는 하나 이상의 항산화제, 예컨대 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 히드로퀴논, 히드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코르브산, 말산, 소르비톨, 인산, 비술파이트, 소듐 메타비술파이트, 티오디프로피온산 및 이의 에스테르, 및 디티오카바메이트를 더 포함할 수 있다.
경구 투여를 위해서 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 리포솜, 미셀, 미세구, 또는 나노시스템의 형태로 제공될 수도 있다. 미셀 제형은 미국 특허 제6,350,458호에 기술된 대로 제조될 수 있다.
경구 투여를 위해서 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 액체 제형으로 재구성되는 비발포형 또는 발포형, 과립 및 분말로서 제공될 수 있다. 비발포형 과립 또는 분말에서 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제는 희석제, 감미제, 및 습윤제를 포함할 수 있다. 발포형 과립 또는 분말에서 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제는 유기산 및 이산화탄소원을 포함할 수 있다.
착색제 및 풍미제는 모든 상기 제형에서 사용될 수 있다.
경구 투여를 위해서 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 지연형-, 지속형-, 펄스형-, 제어형-, 표적형-, 및 프로그램형-방출 형태를 포함한, 즉시 또는 변형 방출 제형으로서 제제화될 수 있다.
B. 비경구 투여
본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 국소 또는 전신 투여를 위해서 주사, 주입 또는 이식에 의해 비경구적으로 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용 시, 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 복강내, 척추강내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 활액내, 방광내, 및 피하 투여를 포함한다.
비경구 투여를 위해서 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 용액, 현탁액, 에멀션, 미셀, 리포솜, 미세구, 나노시스템, 및 주사 전 액체 중 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태를 포함한 비경구 투여에 적합한 임의의 제형으로 제제화될 수 있다. 이러한 제형은 제약학 분야의 당업자에게 공지된 통상의 방법에 따라서 제조될 수 있다 (참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra).
비경구 투여를 의도하는 약학 조성물은 제한없이, 수성 비히클, 수-혼화성 비히클, 비수성 비히클, 항미생물제 또는 미생물의 성장에 대항하는 보존제, 안정화제, 가용성 증강제, 등장화제, 완충제, 항산화제, 국소 마취제, 현탁제 및 분산제, 습윤제 또는 유화제, 착화제, 격리제 또는 킬레이트화제, 저온보호제, 동결건조보호제, 증점제, pH 조정제, 및 불활성 가스를 포함하는, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함할 수 있다.
적합한 수성 비히클은 제한없이, 물, 염수, 생리적 염수 또는 인산염 완충 염수 (PBS), 소듐 클로라이드 주사액, 링거 주사액, 등장성 덱스트로스 주사액, 멸균수 주사액, 덱스트로스 및 락테이트화 링거 주사액을 포함한다. 적합한 비수성 비히클은 제한없이, 식물 기원의 고정유, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 땅콩유, 페퍼민트유, 홍화유, 참깨유, 대두유, 수첨 식물성유, 수첨 대두유, 및 코코넛유의 중간-사슬 트리글리세리드, 및 팜씨유를 포함한다. 적합한 수-혼화성 비히클은 제한없이, 에탄올, 1,3-부탄디올, 액체 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 300 및 폴리에틸렌 글리콜 400), 프로필렌 글리콜, 글리세린, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸아세타미드, 및 디메틸 술폭시드를 포함한다.
적합한 항미생물제 또는 보존제는 제한없이, 페놀, 크레솔, 수은제, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-히드록시벤조에이트, 티머로살, 벤즈알코늄 클로라이드 (예를 들어, 벤제토늄 클로라이드), 메틸- 및 프로필-파라벤, 및 소르브산을 포함한다. 적합한 등장화제는 제한없이, 소듐 클로라이드, 글리세린, 및 덱스트로스를 포함한다. 적합한 완충제는 제한없이, 포스페이트 및 시트레이트를 포함한다. 적합한 항산화제는 비술파이트 및 소듐 메타비술파이트를 포함하는 본 명세서에 기술된 바와 같은 것들이다. 적합한 국소 마취제는 제한없이, 프로카인 히드로클로라이드를 포함한다. 적합한 현탁제 및 분산제는 소듐 카복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 본 명세서에 기술된 것들이다. 적합한 유화제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 80, 및 트리에탄올아민 올레에이트를 포함하는 본 명세서에 기술된 것들이다. 적합한 격리제 또는 킬레이트화제는 제한없이 EDTA를 포함한다. 적합한 pH 조정제는 제한없이, 소듐 히드록시드, 히드로클로르산, 시트르산, 및 락트산을 포함한다. 적합한 착화제는 제한없이, α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린, 및 술포부틸에테르 7-β-시클로덱스트린 (CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, KS)을 포함하는 시클로덱스트린을 포함한다.
본 명세서에서 제공하는 약학 조성물이 다수 용량 투여를 위해 제제화될 때, 다수 용량 비경구 제제는 정균 또는 정진균 농도로 항미생물제를 함유해야만 한다. 모든 비경구 제제는 당분야에서 공지되고 실행되는 바와 같이 멸균되어야 한다.
일 구체예에서, 비경구 투여를 위한 약학 조성물은 즉시 사용 멸균 용액으로서 제공된다. 다른 구체예에서, 약학 조성물은 사용 전에 비히클과 재구성되도록 동결건조 분말 및 피하 정제를 포함하는 멸균된 건조 가용성 제품으로서 제공된다. 또 다른 구체예에서, 약학 조성물은 즉시 사용 멸균 현탁액으로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 약학 조성물은 사용 전에 비히클과 재구성되는 멸균된 건조 불용성 제품으로서 제공된다. 여전히 다른 구체예에서, 약학 조성물은 즉시 사용 멸균 에멀션으로 제공된다.
비경구 투여를 위한 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 지연형-, 지속형-, 펄스형-, 제어형-, 표적형-, 및 프로그램형-방출 형태를 포함하는 즉시 또는 변형 방출 제형으로서 제제화될 수 있다.
비경구 투여를 위해 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 이식된 데포로서 투여를 위해서, 현탁액, 고체, 반고체, 또는 요변성 액체으로서 제제화될 수 있다. 일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 체액에는 불용성이지만 약학 조성물의 활성 성분을 확산시킬 수 있는 외부 중합성막으로 둘러싸인 고체 내부 매트릭스에 분산된다.
적합한 내부 매트릭스는 제한없이, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸-메타크릴레이트, 가소성 또는 비가소성 폴리비닐클로라이드, 가소성 나일론, 가소성 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체, 친수성 중합체, 예컨대 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르의 히드로겔, 콜라겐, 가교 폴리비닐 알콜, 및 가교성 부분 가수분해 폴리비닐 아세테이트를 포함한다.
적합한 외부 중합막은 제한없이, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과 비닐 클로라이드 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무, 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 삼원중합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체를 포함한다.
C. 국소 투여
본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 피부, 체강 또는 점막에 국소적으로 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용 시, 국소 투여는 피부(내), 결막, 각막내, 안구내, 눈, 심이, 경막, 비측, 질, 요도, 호흡기, 및 직장 투여를 포함한다.
본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 에멀션, 용액제, 현탁액, 크림, 겔, 히드로겔, 연고, 산포제, 드레싱, 엘릭시르, 로션, 현탁액, 팅크제, 페이스트, 발포체, 필름, 에어로졸, 관주제, 스프레이, 좌제, 밴드, 및 피부 패치를 포함한 국부 또는 전신 효과를 위한 국소 투여에 적합한 임의 제형으로 제제화될 수 있다. 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물의 국소 제제는 또한 리포솜, 미셀, 미세구, 나노시스템, 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 명세서에 제공되는 국소 제제에서 사용에 적합한 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제는 제한없이, 수성 비히클, 수-혼화성 비히클, 비수성 비히클, 항미생물제 또는 미생물의 성장에 대항하는 보존제, 안정화제, 가용성 증강제, 등장화제, 완충제, 항산화제, 국소 마취제, 현탁제 및 분산제, 습윤제 또는 유화제, 착화제, 격리제 또는 킬레이트화제, 투과 증강제, 저온보호제, 동결건조보호제, 증점제, 및 불활성 가스를 포함한다.
본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 또한 전기영동, 이온영동, 음파영동, 초음파영동, 또는 미세바늘 또는 무바늘 주사, 예컨대 POWDERJECT™ (Chiron Corp., Emeryville, CA), 및 BIOJECT™ (Bioject Medical Technologies Inc., Tualatin, OR)를 통해서 국소 투여될 수 있다.
본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 연고, 크림 및 겔의 형태로 제공될 수 있다. 적합한 연고 비히클은 라드, 벤조인화 라드, 올리브유, 면실유, 및 기타 오일, 백색 바셀린을 포함하는 유질 또는 탄화수소 비히클; 유화성 또는 흡수 비히클, 예컨대 친수성 바셀린, 히드록시스테아린 술페이트, 및 무수 라놀린; 수-제거성 비히클, 예컨대 친수성 연고; 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수용성 연고 비히클; 세틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린, 및 스테아르산을 포함하는 유중수 (W/O) 에멀션 또는 수중유 (O/W) 에멀션인 에멀션 비히클을 포함한다 (참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 상동). 이들 비히클은 연화제이지만 일반적으로 항산화제 및 보존제의 첨가를 필요로 한다.
적합한 크림 베이스는 수중유 또는 유중수일 수 있다. 적합한 크림 비히클은 수세성일 수 있지만, 유성층, 유화제 및 수성층을 함유할 수 있다. 유성층은 또한 "내부" 상으로 호칭되며, 일반적으로 바셀린 및 지방 알콜 예컨대 세틸 또는 스테아릴 알콜로 구성된다. 수성층은 일반적으로, 필수적이지는 않지만, 유성층 부피를 초과하고, 일반적으로 보습제를 함유한다. 크림 제제의 유화제는 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제일 수 있다.
겔은 반고체, 현탁액형 시스템이다. 단일상 겔은 액체 담체 전반에서 실질적으로 균일하게 분포된 유기 거대분자를 함유한다. 적합한 겔화제는 제한없이, 가교성 아크릴산 중합체, 예컨대 카보머, 카복시폴리알킬렌, 및 CARBOPOL®; 친수성 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 옥시드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 및 폴리비닐알콜; 셀룰로스 중합체, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 및 메틸셀룰로스; 검, 예컨대 트라가칸트 및 잔탄 검; 소듐 알기네이트; 및 젤라틴을 포함한다. 균일한 겔을 제조하기 위해서, 분산제 예컨대 알콜 또는 글리세린이 첨가될 수 있거나, 또는 겔화제가 분쇄, 기계적 혼합, 및/또는 교반에 의해 분산될 수 있다.
본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 좌제, 페서리, 요도 좌제, 찜질제 또는 습포제, 페이스트, 산제, 드레싱, 크림, 플라스터, 연고, 용액제, 에멀션, 현탁액, 탐폰, 겔, 발포체, 스프레이, 또는 관장제의 형태로, 직장, 요도, 질, 또는 질주변부에 투여될 수 있다. 이들 제형은 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 상동]에 기술된 바와 같은 통상의 방법을 사용해 제조될 수 있다.
직장, 요도, 및 질 좌제는 체강으로 삽입을 위한 고형체로서, 이것은 상온에서 고체이지만 체온에서는 용융되거나 또는 연화되어 체강 내부로 활성 성분(들)을 방출한다. 직장 및 질 좌제에서 이용되는 약학적으로 허용가능한 담체는 베이스 또는 비히클, 예컨대 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물과 제제화될 때, 체온 근처에서 융점을 생성하는 경화제; 및 비술파이트 및 소듐 메타비술파이트를 포함하는, 본 명세서에 기술된 바와 같은 항산화제를 포함한다. 적합한 비히클은 제한없이, 코코아 버터 (테오브로마유), 글리세린-젤라틴, 카보왁스 (폴리옥시에틸렌 글리콜), 경랍, 파라핀, 백랍 및 황랍, 및 지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세리드의 적절한 혼합물, 및 히드로겔, 예컨대 폴리비닐 알콜, 히드록시에틸 메타크릴레이트, 및 폴리아크릴산을 포함한다. 다양한 비히클의 조합이 또한 사용될 수 있다. 직장 및 질 좌제는 압축 또는 성형으로 제조할 수 있다. 직장 및 질 좌제의 전형적인 무게는 약 2 내지 약 3 g이다.
본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 용액제, 현탁액, 연고, 에멀션, 겔-형성 용액제, 용액용 분말, 겔, 안구 삽입물, 및 임플란트의 형태로 눈에 투여될 수 있다.
본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 비내로 또는 기도로 흡입에 의해 투여될 수 있다. 약학 조성물은 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판과 조합하거나 또는 단독으로, 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저, 예컨대 미세 연무를 생성시키도록 전기유체역학을 사용하는 아토마이저, 또는 네뷸라이저를 사용해 전달하기 위한 에어로졸 또는 용액의 형태로 제공될 수 있다. 약학 조성물은 또한 불활성 담체 예컨대 락토스 또는 인지질과 조합하여 또는 단독으로, 통기용 건조 분말; 및 점비액으로서 제공될 수 있다. 비내 용도의 경우, 분말은 키토산 또는 시클로덱스트린을 포함하는 생체접착제를 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 또는 네뷸라이저에서의 사용을 위한 용액 또는 현탁액은 에탄올, 수성 에탄올, 또는 본 명세서에서 제공하는 활성 성분의 분산, 가용화 또는 연장 방출을 위해 적합한 대안제; 용매로서 추진제; 및/또는 계면활성제, 예컨대 소르비탄 트리올레에이트, 올레산, 또는 올리고락트산을 함유하도록 제제화될 수 있다.
본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 흡입 전달을 위해 적합한 크기, 예컨대 약 50 마이크로미터 이하, 또는 약 10 마이크로미터 이하로 미분될 수 있다. 이러한 크기의 입자는 당업자에게 공지된 세분화 방법, 예컨대 나선형 제트 밀링, 유체층 제트 밀링, 나노입자의 형성을 위한 초임계 유체 가공, 고압 균질화, 또는 분무 건조를 사용해 제조할 수 있다.
흡입기 또는 취입기에서 사용을 위한 캡슐, 블리스터, 및 카트리지는 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물의 분말 믹스; 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분; 및 성능 개질제, 예컨대 l-류신, 만니톨, 또는 마그네슘 스테아레이트를 함유하도록 제제화될 수 있다. 락토스는 무수물일 수 있거나 또는 일수화물의 형태일 수 있다. 다른 적합한 부형제 또는 담체는 제한없이, 덱스트란, 포도당, 말토스, 소르비톨, 자일리톨, 프룩토스, 수크로스, 및 트레할로스를 포함한다. 흡입/비내 투여를 위해 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 적합한 풍미제, 예컨대 멘톨 및 레보멘톨; 및/또는 감미제, 예컨대 사카린 및 사카린 소듐을 더 포함할 수 있다.
국소 투여를 위해서 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 지연형-, 지속형-, 펄스형-, 제어형-, 표적형-, 및 프로그램형-방출을 포함하여 즉시 방출 또는 변형 방출이도록 제제화될 수 있다.
D. 변형 방출
본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 변형 방출 제형으로서 제제화될 수 있다. 본 명세서에서 사용 시, 용어 "변형 방출"은 활성 성분(들)의 방출 속도 또는 위치가 동일한 경로를 통해 투여될 때 즉시 제형의 것과는 상이한 제형을 의미한다. 변형 방출 제형은 제한없이, 지연형-, 연장형-, 장기형-, 지속형-, 박동형-, 제어형-, 가속형- 및 신속형-, 표적형-, 프로그램형-방출, 및 위정체 제형을 포함한다. 변형 방출 제형 내 약학 조성물은 제한없이, 매트릭스 제어 방출 장치, 삼투 제어 방출 장치, 다미립자 제어 방출 장치, 이온-교환 수지, 장용정 제피, 다층 제피, 미세구, 리포솜 및 이의 조합을 포함하는 당업자에게 공지된 다양한 변형 방출 장치 및 방법을 사용해 제조될 수 있다. 활성 성분(들)의 방출 속도는 또한 활성 성분(들)의 입자 크기 및 다형성을 다양화시켜 변형시킬 수 있다.
변형 방출의 예는 제한없이, 미국 특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 제4,008,719호; 제5,674,533호; 제5,059,595호; 제5,591,767호; 제5,120,548호; 제5,073,543호; 제5,639,476호; 제5,354,556호; 제5,639,480호; 제5,733,566호; 제5,739,108호; 제5,891,474호; 제5,922,356호; 제5,972,891호; 제5,980,945호; 제5,993,855호; 제6,045,830호; 제6,087,324호; 제6,113,943호; 제6,197,350호; 제6,248,363호; 제6,264,970호; 제6,267,981호; 제6,376,461호; 제6,419,961호; 제6,589,548호; 제6,613,358호; 및 제6,699,500호에 기술된 것들을 포함한다.
1. 매트릭스 제어 방출 장치
변형 방출 제형의 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 당업자에게 공지된 매트릭스 제어 방출 장치를 사용해 제조될 수 있다 (참조: Takada et al. in "Encyclopedia of Controlled Drug Delivery," Vol. 2, Mathiowitz Ed., Wiley, 1999).
일정 구체예에서, 변형 방출 제형의 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 제한없이, 합성 중합체, 및 천연 발생 중합체 및 유도체, 예컨대 다당류 및 단백질을 포함하는, 수-팽윤성, 침식성, 또는 가용성 중합체인 침식성 매트릭스 장치를 사용해 제제화된다.
침식성 매트릭스를 형성하는데 유용한 재료는 제한없이, 키틴, 키토산, 덱스트란, 및 플루란; 아가 검, 아라빅 검, 카라야 검, 로커스트콩 검, 트라가칸트 검, 카라기난, 가티 검, 구아르 검, 잔탄 검, 및 스크레로글루칸; 전분, 예컨대 덱스트린 및 말토덱스트린; 친수성 콜로이드, 예컨대 펙틴; 포스파티드, 예컨대 레시틴; 알기네이트; 프로필렌 글리콜 알기네이트; 젤라틴; 콜라겐; 셀룰로스 화합물, 예컨대 에틸 셀룰로스 (EC), 메틸에틸 셀룰로스 (MEC), 카복시메틸 셀룰로스 (CMC), CMEC, 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 셀룰로스 아세테이트 (CA), 셀룰로스 프로피오네이트 (CP), 셀룰로스 부티레이트 (CB), 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 (CAB), CAP, CAT, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), HPMCP, HPMCAS, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (HPMCAT), 및 에틸 히드록시에틸 셀룰로스 (EHEC); 폴리비닐 피롤리돈; 폴리비닐 알콜; 폴리비닐 아세테이트; 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리아크릴아미드; 폴리아크릴산; 에타크릴산 또는 메타크릴산의 공중합체 (EUDRAGIT®, Rohm America, Inc., Piscataway, NJ); 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트); 폴리락티드; L-글루탐산 및 에틸-L-글루타메이트의 공중합체; 분해성 락트산-글리콜산 공중합체; 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산; 및 다른 아크릴산 유도체, 예컨대 부틸메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 에틸아크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트, 및 (트리메틸아미노에틸)메타크릴레이트 클로라이드의 동종중합체 및 공중합체를 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 비침식성 매트릭스 장치로 제제화된다. 활성 성분(들)은 불활성 매트릭스에 용해되거나 또는 분산되고 투여되면 불활성 매트릭스를 통한 확산을 통해 주로 방출된다. 비침식성 매트릭스 장치로서의 사용에 적합한 재료는 제한없이, 불용성 플라스틱, 예컨대 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 비닐 클로라이드 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무, 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 삼원중합체, 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 가소성 나일론, 가소성 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 천연 고무, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 및 실리콘 카보네이트 공중합체; 친수성 중합체, 예컨대 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 크로스포비돈, 및 가교성 부분 가수분해 폴리비닐 아세테이트; 및 지방 화합물, 예컨대 카르나우바 왁스, 미세결정질 왁스 및 트리글리세리드를 포함한다.
매트릭스 제어 방출 시스템에서, 바람직한 방출 동역학은 예를 들어, 이용된 중합체 유형, 중합체 점도, 중합체 및/또는 활성 성분(들)의 입자 크기, 활성 성분(들) 대 중합체의 비율, 및 조성물 내 다른 부형제 또는 담체를 통해서 제어될 수 있다.
변형 방출 제형의 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 직접 압축, 건식 또는 습식 과립화 이후 압축, 및 용융-과립화 이후 압축을 포함하는 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
2. 삼투성 제어 방출 장치
변형 방출 제형의 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 제한없이, 1-챔버 시스템, 2-챔버 시스템, 비대칭막 기술 (AMT), 및 압출 코어 시스템 (ECS)을 포함하는 삼투 제어 방출 장치를 사용해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 장치는 적어도 2종의 성분: (a) 활성 성분을 함유하는 코어; 및 (b) 코어를 캡슐화시키는 적어도 하나의 전달 포트를 갖는 반투과성막을 구비한다. 반투과성막은 전달 포트(들)를 통한 압출에 의해 약물 방출이 일어나도록 하기 위해서 사용되는 수성 환경으로부터 코어로의 물의 유입을 통제한다.
활성 성분(들) 이외에도, 삼투 장치의 코어는 임의로 사용 환경으로부터 장치의 코어로 물의 수송을 위한 추진력을 생성시키는 삼투압제를 포함한다. 삼투압제의 한가지 부류는 "삼투중합체" 및 "히드로겔"이라고도 하는 수-팽윤성 친수성 중합체이다. 삼투압제로서 적합한 수-팽윤성 친수성 중합체는 제한없이, 친수성 비닐 및 아크릴계 중합체, 다당류 예컨대 칼슘 알기네이트, 폴리에틸렌 옥시드 (PEO), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리프로필렌 글리콜 (PPG), 폴리(2-히드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴)산, 폴리(메타크릴)산, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 가교성 PVP, 폴리비닐 알콜 (PVA), PVA/PVP 공중합체, 소수성 단량체 예컨대 메틸 메타크릴레이트 및 비닐 아세테이트와의 PVA/PVP 공중합체, 거대 PEO 블록 함유 친수성 폴리우레탄, 소듐 크로스카르멜로스, 카라기난, 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 카복시메틸 셀룰로스 (CMC) 및 카복시에틸 셀룰로스 (CEC), 소듐 알기네이트, 폴리카보필, 젤라틴, 잔탄 검, 및 소듐 전분 글리콜레이트를 포함한다.
다른 부류의 삼투압제는 오스모겐으로서, 주변 코팅의 장벽을 가로지르는 삼투압 구배에 영향을 미치도록 물을 흡수할 수 있다. 적합한 오스모겐은 제한없이, 무기염, 예컨대 마그네슘 술페이트, 마그네슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 소듐 클로라이드, 리튬 클로라이드, 포타슘 술페이트, 포타슘 포스페이트, 소듐 카보네이트, 소듐 술파이트, 리튬 술페이트, 포타슘 클로라이드, 및 소듐 술페이트; 당류, 예컨대 덱스트로스, 프룩토스, 포도당, 이노시톨, 락토스, 말토스, 만니톨, 라피노스, 소르비톨, 수크로스, 트레할로스, 및 자일리톨; 유기산, 예컨대 아스코르브산, 벤조산, 푸마르산, 시트르산, 말레산, 세바신산, 소르브산, 아디프산, 에데트산, 글루탐산, p-톨루엔술폰산, 숙신산, 및 타르타르산; 우레아; 및 이의 혼합물을 포함한다.
상이한 용해 속도의 삼투압제는 활성 성분(들)이 초기에 제형으로부터 얼마나 신속하게 전달되는가에 영향을 미치기 위해 이용될 수 있다. 예를 들어, 비정질 당류, 예컨대 MANNOGEM™ EZ (SPI Pharma, Lewes, DE)가 사용되어 처음 몇 시간 동안 보다 빠른 전달을 제공하여 바람직한 치료 효과를 신속하게 생성하고, 나머지 양의 점진적이고 지속적인 방출을 제공하여 연장된 기간에 걸쳐 치료 또는 예방 효과의 바람직한 수준을 유지할 수 있다. 이러한 경우에, 활성 성분(들)은 대사되고 배출된 활성 성분의 양을 대체하는 속도로 방출된다.
코어는 또한 안정성 또는 가공을 촉진하거나 또는 제형의 성능을 증강시키기 위해 본 명세서에서 기술된 바와 같은 여러 가지 다른 부형제 및 담체를 포함할 수 있다.
반투과성막을 형성하는데 유용한 재료는 생리적으로 관련된 pH에서 수-투과성 및 수-불용성이거나 또는 화학적 변경, 예컨대 가교에 의해 수-불용성이 되기 쉬운 감수성인 다양한 등급의 아크릴, 비닐, 에테르, 폴리아미드, 폴리에스테르, 및 셀룰로스 유도체를 포함한다. 코팅을 형성하는데 유용한 적합한 중합체의 예는 가소성, 비가소성, 및 강화 셀룰로스 아세테이트 (CA), 셀룰로스 디아세테이트, 셀룰로스 트리아세테이트, CA 프로피오네이트, 셀룰로스 나이트레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 (CAB), CA 에틸 카바메이트, CAP, CA 메틸 카바메이트, CA 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), CA 디메틸아미노아세테이트, CA 에틸 카보네이트, CA 클로로아세테이트, CA 에틸 옥살레이트, CA 메틸 술포네이트, CA 부틸 술포네이트, CA p-톨루엔 술포네이트, 한천 아세테이트, 아밀로스 트리아세테이트, 베타 글루칸 아세테이트, 베타 글루칸 트리아세테이트, 아세트알데히드 디메틸 아세테이트, 로커스트콩 검의 트리아세테이트, 히드록실화 에틸렌-비닐아세테이트, EC, PEG, PPG, PEG/PPG 공중합체, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, 폴리(아크릴)산 및 에스테르 및 폴리(메타크릴)산 및 에스테르 및 이의 공중합체, 전분, 덱스트란, 덱스트린, 키토산, 콜라겐, 젤라틴, 폴리알켄, 폴리에테르, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐 에스테르 및 에테르, 천연 왁스, 및 합성 왁스를 포함한다.
반투과성막은 또한 소수성 미세다공성막일 수 있고, 여기서 다공은 미국 특허 제5,798,119호에 개시된 바와 같이, 실질적으로 가스로 충전되고 수성 매질에 의해 습윤되지 않지만 수증기에 투과성이다. 이러한 소수성이지만 수증기 투과성인 막은 전형적으로 소수성 중합체 예컨대 폴리알켄, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리아크릴산 유도체, 폴리에테르, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리비닐 에스테르 및 에테르, 천연 왁스, 및 합성 왁스로 구성된다.
반투과성막 상의 전달 포트(들)는 코팅 후에 기계적 또는 레이저 드릴링을 통해 형성될 수 있다. 전달 포트(들)는 또한 코어 오목 자국 상에서 막의 보다 얇은 부분의 파열에 의해서 또는 수용성 재료의 플러그의 침식에 의해서 인 시츄로 형성될 수 있다. 또한, 미국 특허 제5,612,059호 및 제5,698,220호에 개시된 유형의 비대칭막 코팅의 경우와 같이, 전달 포트는 코팅 공정 동안 형성될 수 있다.
방출되는 활성 성분(들)의 총량 및 방출 속도는 반투과성막의 두께 및 다공성, 코어의 조성, 및 전달 포트의 개수, 크기 및 위치를 통해서 실질적으로 조정될 수 있다.
삼투 제어형-방출 제형의 약학 조성물은 제제의 성능 또는 가공을 촉진하기 위해서 본 명세서에 기술된 바와 같은 추가적인 통상의 부형제 또는 담체를 더 포함할 수 있다.
삼투 제어형-방출 제형은 당업자에게 공지된 통상의 방법 및 기술에 따라서 제조될 수 있다 (참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Santus and Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21; Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708; Verma et al., J. Controlled Release 2002, 79, 7-27).
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 활성 성분(들) 및 다른 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 코어를 코팅하는 비대칭 삼투막을 포함하는 AMT 제어형-방출 제형으로서 제제화된다. 미국 특허 제5,612,059호 및 WO 2002/17918을 참조한다. AMT 제어형-방출 제형은 직접 압축, 건식 과립화, 습식 과립화, 및 침지-코팅 방법을 포함하는 당업자에게 공지된 통상의 방법 및 기술에 따라서 제조될 수 있다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 활성 성분(들), 히드록실에틸 셀룰로스, 및 다른 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 코어를 코팅하는 삼투막을 포함하는 ESC 제어형-방출 제형으로서 제제화된다.
3. 다미립자 제어 방출 장치
변형 방출 제형의 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 직경이 약 10 ㎛ 내지 약 3 mm, 약 50 ㎛ 내지 약 2.5 mm, 또는 약 100 ㎛ 내지 약 1 mm 범위인, 다수의 입자, 과립 또는 펠렛을 포함하는, 다미립자 제어 방출 장치로서 제조될 수 있다. 이러한 다미립자는 습식- 및 건식-과립화, 압출/구형화, 롤러-압축, 용융-응고, 및 씨드 코어의 스프레이-코팅을 포함하는, 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, [Multiparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker: 1994]; 및 [Pharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker: 1989]를 참조한다.
본 명세서에 기술된 바와 같은 다른 부형제 또는 담체가 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물과 블렌딩되어, 다미립자를 가공하고 형성시키는 것을 보조할 수 있다. 결과로서 얻어지는 입자는 그 자체가 다미립자 장치를 구성할 수 있거나 또는 다양한 필름-형성재, 예컨대 장용성 중합체, 수-팽윤성, 및 수-가용성 중합체로 코팅될 수 있다. 다미립자는 캡슐 또는 정제로서 더욱 가공될 수 있다.
4. 표적화 전달
본 명세서에서 제공하는 약학 조성물은 또한 리포솜-, 리실드 (resealed) 적혈구-, 및 항체-기반 전달 시스템을 포함하는, 특정 조직, 수용체, 또는 치료하려는 대상체의 신체의 다른 영역을 표적화하도록 제제화될 수 있다. 예는 제한없이, 미국 특허 제6,316,652호; 제6,274,552호; 제6,271,359호; 제6,253,872호; 제6,139,865호; 제6,131,570호; 제6,120,751호; 제6,071,495호; 제6,060,082호; 제6,048,736호; 제6,039,975호; 제6,004,534호; 제5,985,307호; 제5,972,366호; 제5,900,252호; 제5,840,674호; 제5,759,542호; 및 제5,709,874호에 기술된 것들을 포함한다.
사용 방법
일 구체예에서, 본 명세서는 대상체에서 심혈관 질환의 하나 이상의 증상을 치료하거나, 예방하거나, 또는 완화시키는 방법을 제공하고, 이 방법은 대상체에게 2종 이상의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다.
일정 구체예에서, 심혈관 질환은 급성 심근 경색, 대동맥류, 아테롬성 동맥 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 심방 세동, 심방 조동, 심근병증, 심장염, 뇌혈관 질환, 흉통 (협심증), 선천성 심장병, 관상 동맥 질환, 심내막염, 출혈성 졸중, 심장 부정맥, 심장 마비, 심장 차단, 심부전, 고혈압성 심장 질환, 허혈성 심장 질환, 허혈성 졸중, 좌심실 기능이상, 심근 섬유증, 심근 경색(심장 마비), 심근 허혈증, 심근염, 말초 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 류마티스성 심장 질환, 졸중, 판막성 심장 질환, 또는 정맥 혈전증이다.
일 구체예에서, 심혈관 질환은 심장 마비이다. 다른 구체예에서, 심혈관 질환은 심부전이다. 또 다른 구체예에서, 심혈관 질환은 비정상적 심박출량과 연관된 심부전이다. 또 다른 구체예에서, 심혈관 질환은 졸중이다. 또 다른 구체예에서, 심혈관 질환은 심장 부정맥이다. 여전히 다른 구체예에서, 심혈관 질환은 정맥 혈전증이다.
일 구체예에서, 심혈관 질환은 심장 부정맥이다. 다른 구체예에서, 심혈관 질환은 서맥이다. 또 다른 구체예에서, 심혈관 질환은 동성 서맥, 동정지, 동방 차단, 방실 (AV) 차단이다. 여전히 다른 구체예에서, 심혈관 질환은 중증 동성 서맥, 동성 심방 차단, 동정지 또는 서맥-빈맥 증후군이다.
일정 구체예에서, 심혈관 질환은 심장 차단이다. 일정 구체예에서, 심장 차단은 AV 차단이다. 일정 구체예에서, AV 차단은 1도, 2도, 또는 3도 AV 차단이다. 일정 구체예에서, AV 차단은 모비츠 I형 또는 II형 2도 AV 차단이다.
다른 구체예에서, 본 명세서는 대상체에서 서맥의 하나 이상의 증상을 치료하거나, 예방하거나 또는 완화시키는 방법을 제공하고, 이 방법은 대상체에게 2종 이상의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다.
일 구체예에서, 서맥은 심방 서맥, 방실 결절 서맥, 유아 서맥, 또는 심실 서맥이다. 다른 구체예에서, 서맥은 호흡성 동성 부정맥, 동성 서맥, 또는 동부전 (SS) 서맥이다.
일 구체예에서, 서맥은 무증후성 서맥이다. 다른 구체예에서, 서맥은 증후성 서맥이다.
일 구체예에서, 서맥은 초기 서맥이다. 다른 구체예에서, 서맥은 중증 서맥이다. 일 구체예에서, 서맥은 동부전 증상에 기인한 증후성 서맥이다.
일정 구체예에서, 서맥은 AV 차단과 연관된다. 일정 구체예에서, 서맥은 1도, 2도, 또는 3도 AV 차단과 연관된다. 일정 구체예에서, 서맥은 모비츠 I형 또는 II형 2도 AV 차단과 연관된다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물 또는 방법으로 치료하려는 대상체는 만성 폐색성 폐질환을 갖지 않는다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물 또는 방법으로 치료한 후에 대상체는 약 28-45 BPM 내지 약 40-68 BPM의 휴식기 맥박수의 증가를 갖는다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서는 대상체에서 졸중의 하나 이상의 증상을 치료하거나, 예방하거나, 또는 완화시키는 방법을 제공하고, 이 방법은 대상체에게 2종 이상의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다.
일 구체예에서, 졸중은 출혈성 졸중이다. 다른 구체예에서, 졸중은 허혈성 졸중이다. 또 다른 구체예에서, 졸중은 비정상적 심박출량과 연관된 졸중이다. 여전히 다른 구체예에서, 졸중은 서맥과 연관된 졸중이다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서는 대상체에서 뇌혈관 혈전증의 하나 이상의 증상을 치료하거나, 예방하거나, 또는 완화시키는 방법을 제공하고, 이 방법은 대상체에게 2종 이상의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다.
임의의 이론에 국한하려는 것은 아니나, 대상체는 정상적으로 야간 수면시에 보다 느린 심장 박동을 갖는다. 결과적으로 서맥 대상체는 보다 느린 심장 박동 때문에 수면 동안 혈전증이 생기기 쉽다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서는 심장 수술 이후에 대상체에서 비정상적 심장 리듬 (예를 들어, 심박수 ≤ 50 BPM (beats per minute))을 치료하거나, 예방하거나 또는 완화시키는 방법을 제공하고, 이 방법은 대상체에게 2종 이상의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물 또는 방법으로 치료된 이후에 대상체는 정상 심장 리듬을 갖는다. 일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물 또는 방법으로 치료된 이후에 대상체는 약 35 내지 약 130, 약 40 내지 약 120, 약 45 내지 110, 약 50 내지 약 100, 또는 약 60 내지 약 100 범위의 휴식기 맥박수 (RPR)를 갖는다. 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물 또는 방법으로 치료된 후에 대상체는 약 40, 약 42, 약 44, 약 46, 약 48, 약 50, 약 52, 약 54, 약 56, 약 58, 약 60, 약 62, 약 64, 약 66, 약 68, 또는 약 70의 RPR을 갖는다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물 또는 방법으로 치료된 후에 대상체는 약 51, 약 52, 약 53, 약 54, 약 55, 약 56, 약 57, 약 58, 약 59, 약 60, 약 61, 약 62, 약 63, 약 64, 약 65, 약 66, 약 67, 약 68, 약 69, 약 70, 약 71, 약 72, 약 73, 약 74, 또는 약 75의 RPR을 갖는다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서는 대상체에서 심박수를 증가시키는 방법을 제공하고, 이 방법은 대상체에게 2종 이상의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다.
일 구체예에서, 본 명세서는 대상체에서 산소 소비의 실질적 변화 없이 심박수를 증가시키는 방법을 제공하고, 이 방법은 대상체에게 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; 및 (ii) 칼슘 채널 차단제를 투여하는 단계를 포함한다.
다른 구체예에서, 본 명세서는 대상체에서 산소 소비의 실질적 변화 없이 심박수를 증가시키는 방법을 제공하고, 이 방법은 대상체에게 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서는 대상체에서 산소 소비의 실질적 변화 없이 심박수를 증가시키는 방법을 제공하고, 이 방법은 대상체에게 (i) 테오필린 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 니페디핀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다.
여전히 다른 구체예에서, 본 명세서는 대상체에서 산소 소비의 실질적 변화 없이 심박수를 증가시키는 방법을 제공하고, 이 방법은 대상체에게 (i) 아미노필린 또는 테오필린; 및 (ii) 니페디핀을 투여하는 단계를 포함한다.
임의의 이론에 국한하려는 것은 아니나, 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제는 칼슘 채널 차단제와 함께 짝을 이루어 바람직하지 않은 부작용(들)을 최소화할 수 있다. 예를 들어, 테오필린은 산소 소비의 증가를 야기시키는 부작용을 갖는 것으로 알려진 한편, 니페디핀은 산소 소비의 감소를 야기시키는 부작용을 갖는 것으로 알려져 있다. 둘 모두는 또한 심박수의 증가를 야기하는 부작용을 갖는 것으로 알려져 있다. 따라서, 테오필린은 니페디핀과 함께 짝을 이루어 산소 소비의 실질적 변화 없이 심박수의 증가를 야기시킬 수 있다.
일 구체예에서, 본 명세서는 대상체에서 혈압의 실질적 변화 없이 심박수를 증가시키는 방법을 제공하고, 이 방법은 대상체에게 (i) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제; 및 (ii) β2-아드레노수용체 효현제를 투여하는 단계를 포함하고; 대상체는 혈압의 실질적 변화가 없다.
다른 구체예에서, 본 명세서는 대상체에서 혈압의 실질적 변화 없이 심박수를 증가시키는 방법을 제공하고, 이 방법은 대상체에게 (i) 베타히스틴 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서는 대상체에서 혈압의 실질적 변화 없이 심박수를 증가시키는 방법을 제공하고, 이 방법은 대상체에게 (i) 베타히스틴 히드로클로라이드; 및 (ii) 알부테롤 히드로클로라이드 또는 레발부테롤 히드로클로라이드를 투여하는 단계를 포함한다.
임의의 이론에 국한하려는 것은 아니나, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제는 β2-아드레노수용체 효현제와 함께 짝을 이루어 바람직하지 않은 부작용(들)을 최소화시킬 수 있다. 예를 들어, 베타히스틴은 혈압의 증가를 야기시키는 부작용을 갖는 것으로 알려진데 반해, 알부테롤 및 레발부테롤은 각각 혈압의 감소를 야기시키는 부작용을 갖는 것으로 알려져 있다. 베타히스틴, 알부테롤, 및 레발부테롤은 또한 심박수의 증가를 야기시키는 부작용을 갖는 것으로 알려져 있다. 따라서, 베타히스틴은 알부테롤 또는 레발부테롤과 함께 짝을 이루어 혈압의 실질적 변화 없이 심박수의 증가를 야기시킬 수 있다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물 또는 방법으로 치료된 후에 대상체는 약 2 내지 약 25, 약 5 내지 약 20, 약 5 내지 약 15, 또는 약 5 내지 약 10 범위의 RPR 증가를 갖는다. 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물 또는 방법으로 치료된 후에 대상체는 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 또는 약 10의 RPR 증가를 갖는다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서는 대상체에서 심박출량을 증가시키는 방법을 제공하고, 이 방법은 대상체에게 2종 이상의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물 또는 방법으로 치료된 후에 대상체는 약 200 내지 약 2,000 mL/분, 약 100 내지 약 1,000 mL/분, 또는 약 100 내지 약 500 mL/분 범위의 휴식기 심박출량의 증가를 갖는다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서는 대상체에서 뇌혈류량을 증가시키는 방법을 제공하고, 이 방법은 대상체에게 2종 이상의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물 또는 방법으로 치료된 후에 대상체는 약 200 내지 약 750 mL/분, 약 250 내지 약 600 mL/분, 또는 약 300 내지 약 500 mL/분 범위의 뇌혈류량의 증가를 갖는다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 2종의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; 및 (ii) 칼슘 채널 차단제를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; 및 (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; 및 (ii) β2-아드레노수용체 효현제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 칼슘 채널 차단제; 및 (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 칼슘 채널 차단제 및 (ii) β2-아드레노수용체 효현제를 투여하는 단계를 포함한다. 여전히 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제; 및 (ii) β2-아드레노수용체 효현제를 투여하는 단계를 포함한다.
다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 3종의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; (ii) 칼슘 채널 차단제; 및 (iii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; (ii) 칼슘 채널 차단제; 및 (iii) β2-아드레노수용체 효현제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제; 및 (iii) β2-아드레노수용체 효현제를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 4종의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; (ii) 칼슘 채널 차단제; (iii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제; 및 (iv) β2-아드레노수용체 효현제를 투여하는 단계를 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 대 (ii) 칼슘 채널 차단제의 중량비는 약 1 내지 약 180, 약 2 내지 약 100, 약 2 내지 약 50, 또는 약 2 내지 약 20 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 대 (ii) 칼슘 채널 차단제의 중량비는 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 또는 약 20이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 대 (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제는 약 2 내지 약 200, 약 4 내지 약 100, 약 5 내지 약 50, 또는 약 10 내지 약 30 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 대 (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제의 중량비는 약 10, 약 12, 약 14, 약 16, 약 18, 약 20, 약 22, 약 24, 약 26, 약 28, 또는 약 30이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 대 (ii) β2-아드레노수용체 효현제의 중량비는 약 1 내지 약 1,000, 약 10 내지 약 500, 약 20 내지 약 400, 또는 약 40 내지 약 300 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 대 (ii) β2-아드레노수용체 효현제의 중량비는 약 40, 약 60, 약 80, 약 100, 약 120, 약 140, 약 160, 약 180, 약 200, 약 220, 약 240, 약 260, 약 280, 또는 약 300이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 칼슘 채널 차단제 대 (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제의 중량비는 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 20, 또는 약 1 내지 약 10 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 칼슘 채널 차단제 대 (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제의 중량비는 약 1, 약 1.5, 약 2, 약 2.5, 약 3, 약 3.5, 약 4, 약 4.5, 약 5, 약 5.5, 약 6, 약 6.5, 약 7, 약 7.5, 약 8, 약 8.5, 약 9, 약 9.5, 또는 약 10이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 칼슘 채널 차단제 대 (ii) β2-아드레노수용체 효현제의 중량비는 약 1 내지 약 100, 약 5 내지 약 50, 또는 약 5 내지 약 30 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 칼슘 채널 차단제 대 (ii) β2-아드레노수용체 효현제의 중량비는 약 5, 약 6, 약 8, 약 10, 약 12, 약 14, 약 16, 약 18, 약 20, 약 22, 약 24, 약 26, 약 28, 또는 약 30이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제 대 (ii) β2-아드레노수용체 효현제의 중량비는 약 1 내지 약 100, 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 30, 또는 약 1 내지 약 20 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제 대 (ii) β2-아드레노수용체 효현제의 중량비는 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 또는 약 20이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제를 치료적 유효량 미만으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제를 1일 당 약 1 내지 약 1,200 mg, 약 5 내지 약 1,000 mg, 약 10 내지 약 800 mg, 또는 약 20 내지 약 600 mg 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제를 1일 당 약 1 내지 약 1,200 mg 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제를 1일 당 약 5 내지 약 1,000 mg 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제를 1일 당 약 10 내지 약 800 mg 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제를 1일 당 약 20 내지 약 600 mg 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제를 1일 당 약 20 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 또는 약 600 mg의 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 칼슘 채널 차단제를 치료적 유효량 미만으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 칼슘 채널 차단제를 1일 당 약 1 내지 약 200 mg, 약 1 내지 약 100 mg, 또는 약 2 내지 약 60 mg 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 칼슘 채널 차단제를 1일 당 약 1 내지 약 200 mg 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 칼슘 채널 차단제를 1일 당 약 1 내지 약 100 mg 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 칼슘 채널 차단제를 1일 당 약 2 내지 약 60 mg 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 칼슘 채널 차단제를 1일 당 약 2 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 또는 약 60 mg의 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 치료적 유효량 미만으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 1일 당 약 0.1 내지 약 100 mg, 약 0.5 내지 약 50 mg, 약 1 내지 약 30 mg 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 1일 당 약 0.1 내지 약 100 mg 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 1일 당 약 0.5 내지 약 50 mg 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 1일 당 약 1 내지 약 30 mg 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 1일 당 약 1 mg, 약 2 mg, 약 4 mg, 약 6 mg, 약 8 mg, 약 10 mg, 약 12 mg, 약 14 mg, 약 16 mg, 약 18 mg, 약 20 mg, 약 22 mg, 약 24 mg, 약 26 mg, 약 28 mg 또는 약 30 mg의 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 β2-아드레노수용체 효현제를 치료적 유효량 미만으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 β2-아드레노수용체 효현제를 1일 당 약 0.1 내지 약 50 mg, 약 0.1 내지 약 20 mg, 또는 약 0.1 내지 약 10 mg 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 β2-아드레노수용체 효현제를 1일 당 약 0.1 내지 약 50 mg 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 β2-아드레노수용체 효현제를 1일 당 약 0.1 내지 약 20 mg 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 β2-아드레노수용체 효현제를 1일 당 약 0.1 내지 약 10 mg 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 β2-아드레노수용체 효현제를 1일 당 약 0.1 mg, 약 0.2 mg, 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 1.5 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 3.5 mg, 약 4 mg, 약 4.5 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 또는 약 10 mg의 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제는 1일 1회 (QD)로 투여되거나 또는 다수의 1일 용량 예컨대 1일 2회 (BID), 1일 3회 (TID), 1일 4회 (QID), 1일 5회, 또는 1일 6회로 분배된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제는 QD로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제는 BID로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제는 TID로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제는 QID로 투여된다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 칼슘 채널 차단제는 1일 1회 (QD)로 투여되거나 또는 다수의 1일 용량 예컨대 1일 2회 (BID), 1일 3회 (TID), 1일 4회 (QID), 1일 5회, 또는 1일 6회로 분배된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 칼슘 채널 차단제는 QD로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 칼슘 채널 차단제는 BID로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 칼슘 채널 차단제는 TID로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 칼슘 채널 차단제는 QID로 투여된다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제는 1일 1회 (QD)로 투여되거나 또는 다수의 1일 용량 예컨대 1일 2회 (BID), 1일 3회 (TID), 1일 4회 (QID), 1일 5회, 또는 1일 6회로 분배된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제는 QD로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제는 BID로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제는 TID로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제는 QID로 투여된다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 β2-아드레날린성 수용체 효현제는 1일 1회 (QD)로 투여되거나, 또는 다수의 1일 용량 예컨대 1일 2회 (BID), 1일 3회 (TID), 1일 4회 (QID), 1일 5회, 또는 1일 6회로 분배된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 β2-아드레날린성 수용체 효현제는 QD로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 β2-아드레날린성 수용체 효현제는 BID로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 β2-아드레날린성 수용체 효현제는 TID로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 β2-아드레날린성 수용체 효현제는 QID로 투여된다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제, 및 β2-아드레노수용체 효현제는 임의 순서로 순차적으로 또는 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 포스포디에스터라제 억제제 및/또는 아데노신 수용체 길항제는 칼슘 채널 차단제와 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 포스포디에스터라제 억제제 및/또는 아데노신 수용체 길항제는 본 명세서에서 제공하는 단일 약학 조성물로 칼슘 채널 차단제와 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제는 β2-아드레노수용체 효현제와 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제는 본 명세서에서 제공하는 단일 약학 조성물로 β2-아드레노수용체 효현제와 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제, 및 β2-아드레노수용체 효현제는 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제, 및 β2-아드레노수용체 효현제는 본 명세서에서 제공하는 단일 약학 조성물로 투여된다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 1종 이상의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다.
다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제를 투여하는 단계를 포함한다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 칼슘 채널 차단제를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) β2-아드레노수용체 효현제를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 2종의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 칼슘 채널 차단제; 및 (iii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 칼슘 채널 차단제; 및 (iii) β2-아드레노수용체 효현제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제; 및 (iii) β2-아드레노수용체 효현제를 투여하는 단계를 포함한다.
여전히 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 3종의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 칼슘 채널 차단제; (iii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제; 및 (iv) β2-아드레노수용체 효현제를 투여하는 단계를 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 잔틴 화합물 대 칼슘 채널 차단제의 중량비는 약 1 내지 약 180, 약 2 내지 약 100, 약 2 내지 약 50, 또는 약 2 내지 약 20 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 잔틴 화합물 대 칼슘 채널 차단제의 중량비는 약 1 내지 약 180 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 잔틴 화합물 대 칼슘 채널 차단제의 중량비는 약 2 내지 약 100 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 잔틴 화합물 대 칼슘 채널 차단제의 중량비는 약 2 내지 약 50 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 잔틴 화합물 대 칼슘 채널 차단제의 중량비는 약 2 내지 약 20 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 잔틴 화합물 대 칼슘 채널 차단제의 중량비는 약 2, 약 4, 약 6, 약 8, 약 10, 약 12, 약 14, 약 16, 약 18, 또는 약 20이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 잔틴 화합물 대 (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제의 중량비는 약 2 내지 약 200, 약 4 내지 약 100, 약 5 내지 약 50, 또는 약 10 내지 약 30 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 잔틴 화합물 대 (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제의 중량비는 약 10, 약 12, 약 14, 약 16, 약 18, 약 20, 약 22, 약 24, 약 26, 약 28, 또는 약 30이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 잔틴 화합물 대 β2-아드레노수용체 효현제의 중량비는 약 1 내지 약 1,000, 약 10 내지 약 500, 약 20 내지 약 400, 또는 약 40 내지 약 300 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 잔틴 화합물 대 β2-아드레노수용체 효현제의 중량비는 약 40, 약 60, 약 80, 약 100, 약 120, 약 140, 약 160, 약 180, 약 200, 약 220, 약 240, 약 260, 약 280, 또는 약 300이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 치료적 유효량 미만으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 잔틴 화합물을 1일 당 약 1 내지 약 1,200 mg, 약 5 내지 약 1,000 mg, 약 10 내지 약 800 mg, 또는 약 20 내지 약 600 mg 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 잔틴 화합물을 1일 당 약 1 내지 약 1,200 mg 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 잔틴 화합물을 1일 당 약 5 내지 약 1,000 mg 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 잔틴 화합물을 1일 당 약 10 내지 약 800 mg 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 잔틴 화합물을 1일 당 약 20 내지 약 600 mg 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 잔틴 화합물을 1일 당 약 20 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 또는 약 600 mg의 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 잔틴 화합물은 1일 1회 (QD)로 투여되거나, 또는 다수 1일 용량 예컨대 1일 2회 (BID), 1일 3회 (TID), 1일 4회 (QID), 1일 5회, 또는 1일 6회로 분배된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 잔틴 화합물은 QD로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 잔틴 화합물은 BID로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 잔틴 화합물은 TID로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 잔틴 화합물은 QID로 투여된다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 잔틴 화합물은 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 및 β2-아드레노수용체 효현제와 임의 순서로 순차적으로 또는 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 잔틴 화합물은 칼슘 채널 차단제와 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 잔틴 화합물은 본 명세서에서 제공하는 단일 약학 조성물로 칼슘 채널 차단제와 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 잔틴 화합물은 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 및 β2-아드레노수용체 효현제와 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 잔틴 화합물은 본 명세서에서 제공하는 단일 약학 조성물로 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 및 β2-아드레노수용체 효현제와 동시적으로 투여된다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 1종 이상의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 PDE 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다.
다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) PDE 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제를 투여하는 단계를 포함한다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) PDE 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) β2-아드레노수용체 효현제를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 2종의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 PDE 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) PDE 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; 및 (iii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) PDE 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; 및 (iii) β2-아드레노수용체 효현제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제; 및 (iii) β2-아드레노수용체 효현제를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 3종의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 PDE 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) PDE 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; (iii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제; 및 (iv) β2-아드레노수용체 효현제를 투여하는 단계를 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 대 (ii) 디히드로피리딘의 중량비는 약 1 내지 약 180, 약 2 내지 약 100, 약 2 내지 약 50, 또는 약 2 내지 약 20 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 대 (ii) 디히드로피리딘의 중량비는 약 2, 약 4, 약 6, 약 8, 약 10, 약 12, 약 14, 약 16, 약 18, 또는 약 20이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 디히드로피리딘 대 (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제의 중량비는 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 20, 또는 약 1 내지 약 10 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 디히드로피리딘 대 (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제의 중량비는 약 1, 약 1.5, 약 2, 약 2.5, 약 3, 약 3.5, 약 4, 약 4.5, 약 5, 약 5.5, 약 6, 약 6.5, 약 7, 약 7.5, 약 8, 약 8.5, 약 9, 약 9.5, 또는 약 10이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 디히드로피리딘 대 β2-아드레노수용체 효현제의 중량비는 약 1 내지 약 100, 약 1 내지 약 50, 또는 약 5 내지 약 30 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 디히드로피리딘 대 β2-아드레노수용체 효현제의 중량비는 약 5, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29, 또는 약 30이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 치료적 유효량 미만으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 디히드로피리딘을 치료적 유효량 미만으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 디히드로피리딘을 1일 당 약 0.5 내지 약 200 mg, 약 1 내지 약 100 mg, 또는 약 2 내지 약 60 mg 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 디히드로피리딘을 1일 당 약 0.5 내지 약 200 mg 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 디히드로피리딘을 1일 당 약 1 내지 약 100 mg 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 디히드로피리딘을 1일 당 약 2 내지 약 50 mg 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 디히드로피리딘을 1일 당 약 2 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 또는 약 60 mg의 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 디히드로피리딘은1일 1회 (QD)로 투여되거나 또는 다수의 1일 용량 예컨대 1일 2회 (BID), 1일 3회 (TID), 1일 4회 (QID), 1일 5회, 또는 1일 6회로 분배된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 디히드로피리딘은 QD로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 디히드로피리딘은 BID로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 디히드로피리딘은 TID로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 디히드로피리딘은 QID로 투여된다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 디히드로피리딘은 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제와 임의 순서로 순차적으로 또는 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 디히드로피리딘은 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제와 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 디히드로피리딘은 본 명세서에서 제공하는 단일 약학 조성물로 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제와 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 디히드로피리딘은 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제와 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 디히드로피리딘은 본 명세서에서 제공하는 단일 약학 조성물로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제 또는 β2-아드레노수용체 효현제와 동시적으로 투여된다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 임의로 1종 이상의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다.
다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제를 투여하는 단계를 포함한다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) β2-아드레노수용체 효현제를 투여하는 단계를 포함한다.
여전히 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 2종의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (iii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제; 및 (iv) β2-아드레노수용체 효현제를 투여하는 단계를 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 잔틴 화합물 대 디히드로피리딘의 중량비는 약 1 내지 약 180, 약 2 내지 약 100, 약 2 내지 약 50, 또는 약 2 내지 약 20 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 잔틴 화합물 대 디히드로피리딘의 중량비는 약 1 내지 약 180 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 잔틴 화합물 대 디히드로피리딘의 중량비는 약 2 내지 약 100 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 잔틴 화합물 대 디히드로피리딘의 중량비는 약 2 내지 약 50 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 잔틴 화합물 대 디히드로피리딘의 중량비는 약 2 내지 약 20 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 잔틴 화합물 대 디히드로피리딘의 중량비는 약 2, 약 4, 약 6, 약 8, 약 10, 약 12, 약 14, 약 16, 약 18, 또는 약 20이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 디히드로피리딘은 잔틴 화합물, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제와 임의 순서로 순차적으로 또는 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 디히드로피리딘은 잔틴 화합물과 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 디히드로피리딘은 본 명세서에서 제공하는 단일 약학 조성물로 잔틴 화합물과 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 디히드로피리딘은 잔틴 화합물, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제와 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 디히드로피리딘은 본 명세서에서 제공하는 단일 약학 조성물로 잔틴 화합물, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제와 동시적으로 투여된다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 베타히스틴, 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 1종 이상의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 PDE 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 또는 β2-아드레날린성 수용체 효현제이다.
다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 베타히스틴, 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) PDE 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 및 β2-아드레날린성 수용체 효현제를 투여하는 단계를 포함한다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 베타히스틴, 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) PDE 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 베타히스틴, 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 칼슘 채널 차단제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 베타히스틴, 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) β2-아드레날린성 수용체 효현제를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 베타히스틴, 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 2종의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 PDE 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 또는 β2-아드레날린성 수용체 효현제이다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 베타히스틴, 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) PDE 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; 및 (iii) 칼슘 채널 차단제를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 베타히스틴, 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) PDE 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; 및 (iii) β2-아드레날린성 수용체 효현제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 베타히스틴, 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 칼슘 채널 차단제; 및 (iii) β2-아드레날린성 수용체 효현제를 투여하는 단계를 포함한다.
여전히 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 베타히스틴, 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 3종의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 PDE 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 또는 β2-아드레날린성 수용체 효현제이다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 베타히스틴, 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) PDE 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; (iii) 칼슘 채널 차단제; 및 (iv) β2-아드레날린성 수용체 효현제를 투여하는 단계를 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 대 (ii) 베타히스틴의 중량비는 약 2 내지 약 200, 약 4 내지 약 100, 약 5 내지 약 50, 또는 약 10 내지 약 30 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 대 (ii) 베타히스틴의 중량비는 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29, 또는 약 30이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 칼슘 채널 차단제 대 (ii) 베타히스틴의 중량비는 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 20, 또는 약 1 내지 약 10 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 칼슘 채널 차단제 대 (ii) 베타히스틴의 중량비는 약 1, 약 1.5, 약 2, 약 2.5, 약 3, 약 3.5, 약 4, 약 4.5, 약 5, 약 5.5, 약 6, 약 6.5, 약 7, 약 7.5, 약 8, 약 8.5, 약 9, 약 9.5, 또는 약 10이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 베타히스틴 대 (ii) β2-아드레노수용체 효현제의 중량비는 약 1 내지 약 100, 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 30, 또는 약 1 내지 약 20 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 베타히스틴 대 (ii) β2-아드레노수용체 효현제의 중량비는 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 또는 약 20이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 베타히스틴, 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 치료적 유효량 미만으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 베타히스틴을 1일 당 약 0.1 내지 약 100 mg, 약 0.5 내지 약 50 mg, 약 1 내지 약 20 mg 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 베타히스틴을 1일 당 약 0.1 내지 약 100 mg 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 베타히스틴을 1일 당 약 0.5 내지 약 50 mg 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 베타히스틴을 1일 당 약 1 내지 약 20 mg 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 베타히스틴을 1일 당 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 8 mg, 약 10 mg, 약 12 mg, 약 14 mg, 약 16 mg, 약 18 mg, 또는 약 20 mg 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 베타히스틴은 1일 1회 (QD)로 투여되거나 또는 다수의 1일 용량 예컨대 1일 2회 (BID), 1일 3회 (TID), 1일 4회 (QID), 1일 5회, 또는 1일 6회로 분배된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 베타히스틴은 QD로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 베타히스틴은 BID로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 베타히스틴은 TID로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 베타히스틴은 QID로 투여된다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 베타히스틴은 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 및/또는 β2-아드레노수용체 효현제와 임의 순서로 순차적으로 또는 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 베타히스틴은 β2-아드레노수용체 효현제와 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 디히드로피리딘은 본 명세서에서 제공하는 단일 약학 조성물로 β2-아드레노수용체 효현제와 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 베타히스틴은 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 및/또는 β2-아드레노수용체 효현제와 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 디히드로피리딘은 본 명세서에서 제공하는 단일 약학 조성물로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 및/또는 β2-아드레노수용체 효현제와 동시적으로 투여된다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 베타히스틴, 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 임의로 1종 이상의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 칼슘 채널 차단제 또는 β2-아드레날린성 수용체 효현제이다.
다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 베타히스틴, 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 베타히스틴, 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 칼슘 채널 차단제 또는 β2-아드레날린성 수용체 효현제를 투여하는 단계를 포함한다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 베타히스틴, 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 칼슘 채널 차단제를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 베타히스틴, 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) β2-아드레날린성 수용체 효현제를 투여하는 단계를 포함한다.
여전히 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 베타히스틴, 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 2종의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 칼슘 채널 차단제 또는 β2-아드레날린성 수용체 효현제이다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 베타히스틴, 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (iii) 칼슘 채널 차단제; 및 (iv) β2-아드레날린성 수용체 효현제를 투여하는 단계를 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 잔틴 화합물 대 베타히스틴의 중량비는 약 2 내지 약 200, 약 4 내지 약 100, 약 5 내지 약 50, 또는 약 10 내지 약 30 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 잔틴 화합물 대 베타히스틴의 중량비는 약 10, 약 12, 약 14, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29, 또는 약 30이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 베타히스틴은 잔틴 화합물, 칼슘 채널 차단제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제와 임의 순서로 순차적으로 또는 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 베타히스틴은 잔틴 화합물, 칼슘 채널 차단제, 및 β2-아드레노수용체 효현제와 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 디히드로피리딘은 본 명세서에서 제공하는 단일 약학 조성물로 잔틴 화합물, 칼슘 채널 차단제, 및 β2-아드레노수용체 효현제와 동시적으로 투여된다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 베타히스틴, 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 임의로 1종 이상의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다.
다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 베타히스틴, 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 베타히스틴, 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 및 β2-아드레노수용체 효현제를 투여하는 단계를 포함한다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 베타히스틴, 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 베타히스틴, 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) β2-아드레노수용체 효현제를 투여하는 단계를 포함한다.
여전히 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 베타히스틴, 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 2종의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제이다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 베타히스틴, 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (iii) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; 및 (iv) β2-아드레노수용체 효현제를 투여하는 단계를 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 디히드로피리딘 대 베타히스틴의 중량비는 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 20, 또는 약 1 내지 약 10 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 디히드로피리딘 대 베타히스틴의 중량비는 약 1, 약 1.5, 약 2, 약 2.5, 약 3, 약 3.5, 약 4, 약 4.5, 약 5, 약 5.5, 약 6, 약 6.5, 약 7, 약 7.5, 약 8, 약 8.5, 약 9, 약 9.5, 또는 약 10이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 베타히스틴은 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 디히드로피리딘, 또는 β2-아드레노수용체 효현제와 임의 순서로 순차적으로 또는 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 베타히스틴은 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 디히드로피리딘, 및 β2-아드레노수용체 효현제와 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 디히드로피리딘은 본 명세서에서 제공하는 단일 약학 조성물로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 디히드로피리딘, 및 β2-아드레노수용체 효현제와 동시적으로 투여된다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (iii) 베타히스틴, 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iv) 임의로 β2-아드레노수용체 효현제를 투여하는 단계를 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 베타히스틴은 잔틴 화합물, 디히드로피리딘, 또는 β2-아드레노수용체 효현제와 임의 순서로 순차적으로 또는 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 베타히스틴은 잔틴 화합물, 디히드로피리딘, 및 β2-아드레노수용체 효현제와 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 디히드로피리딘은 본 명세서에서 제공하는 단일 약학 조성물로 잔틴 화합물, 디히드로피리딘, 및 β2-아드레노수용체 효현제와 동시적으로 투여된다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 1종 이상의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 PDE 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제이다.
다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) PDE 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함한다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) PDE 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 칼슘 채널 차단제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 2종의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 PDE 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제이다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) PDE 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; 및 (iii) 칼슘 채널 차단제를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) PDE 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; 및 (iii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 칼슘 채널 차단제; 및 (iii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함한다.
여전히 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 3종의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 PDE 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제이다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) PDE 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; (iii) 칼슘 채널 차단제; 및 (iv) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 대 (ii) 알부테롤 또는 레발부테롤의 중량비는 약 1 내지 약 1,000, 약 10 내지 약 500, 약 20 내지 약 200, 또는 약 50 내지 약 200 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 대 (ii) 알부테롤 또는 레발부테롤의 중량비는 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 약 110, 약 120, 약 130, 약 140, 약 150, 약 160, 약 170, 약 180, 약 190, 또는 약 200이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 칼슘 채널 차단제 대 (ii) 알부테롤 또는 레발부테롤의 중량비는 약 1 내지 약 100, 약 5 내지 약 50, 또는 약 5 내지 약 20 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 칼슘 채널 차단제 대 (ii) 알부테롤 또는 레발부테롤의 중량비는 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 또는 약 20이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제 대 (ii) 알부테롤 또는 레발부테롤의 중량비는 약 1 내지 약 100, 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 30, 또는 약 1 내지 약 20 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제 대 (ii) 알부테롤 또는 레발부테롤의 중량비는 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 또는 약 20이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 치료적 유효량 미만으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 알부테롤 또는 레발부테롤 (미분형 또는 비미분형)을 1일 당 약 0.1 내지 약 50 mg, 약 0.2 내지 약 20 mg, 또는 약 0.5 내지 약 10 mg 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 알부테롤 또는 레발부테롤을 1일 당 약 0.1 내지 약 50 mg 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 알부테롤 또는 레발부테롤을 1일 당 약 0.2 내지 약 20 mg 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 알부테롤 또는 레발부테롤을 1일 당 약 0.5 내지 약 10 mg 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 알부테롤 또는 레발부테롤을 1일 당 약 0.1 mg, 약 0.2 mg, 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 1.5 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 3.5 mg, 약 4 mg, 약 4.5 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 또는 약 10 mg의 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 알부테롤 또는 레발부테롤은 1일 1회 (QD)로 투여되거나 또는 다수의 1일 용량 예컨대 1일 2회 (BID), 1일 3회 (TID), 1일 4회 (QID), 1일 5회, 또는 1일 6회로 분배된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 알부테롤 또는 레발부테롤은 QD로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 알부테롤 또는 레발부테롤은 BID로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 알부테롤 또는 레발부테롤은 TID로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 알부테롤 또는 레발부테롤은 QID로 투여된다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 알부테롤 또는 레발부테롤은 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제와 임의 순서로 순차적으로 또는 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 알부테롤 또는 레발부테롤은 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제와 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 알부테롤 또는 레발부테롤은 본 명세서에서 제공하는 단일 약학 조성물로 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제와 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 알부테롤 또는 레발부테롤은 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제와 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 알부테롤 또는 레발부테롤은 본 명세서에서 제공하는 단일 약학 조성물로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제와 동시적으로 투여된다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 임의로 1종 이상의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제이다.
다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함한다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 칼슘 채널 차단제를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함한다.
여전히 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 2종의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제이다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (iii) 칼슘 채널 차단제; 및 (iv) 히스타민 H1- 및/또는 H2-수용체 효현제, 및/또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 잔틴 화합물 대 (ii) 알부테롤 또는 레발부테롤의 중량비는 약 1 내지 약 1,000, 약 10 내지 약 500, 약 20 내지 약 400, 또는 약 40 내지 약 300 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 잔틴 화합물 대 (ii) 알부테롤 또는 레발부테롤의 중량비는 약 40, 약 60, 약 80, 약 100, 약 120, 약 140, 약 160, 약 180, 약 200, 약 220, 약 240, 약 260, 약 280, 또는 약 300이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 알부테롤 또는 레발부테롤은 잔틴 화합물, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제와 임의 순서로 순차적으로 또는 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 알부테롤 또는 레발부테롤은 잔틴 화합물, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제와 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 알부테롤 또는 레발부테롤은 본 명세서에서 제공하는 단일 약학 조성물로 잔틴 화합물, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제와 동시적으로 투여된다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 임의로 1종 이상의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제이다.
다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함한다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함한다.
여전히 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 2종의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제이다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (iii) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; 및 (iv) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 디히드로피리딘 대 (ii) 알부테롤 또는 레발부테롤의 중량비는 약 1 내지 약 100, 약 5 내지 약 50, 또는 약 10 내지 약 20 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 디히드로피리딘 대 (ii) 알부테롤 또는 레발부테롤의 중량비는 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 또는 약 20이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 알부테롤 또는 레발부테롤은 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 디히드로피리딘, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제와 임의 순서로 순차적으로 또는 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 알부테롤 또는 레발부테롤은 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 디히드로피리딘, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제와 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 알부테롤 또는 레발부테롤은 본 명세서에서 제공하는 단일 약학 조성물로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 디히드로피리딘, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제와 동시적으로 투여된다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 베타히스틴, 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 임의로 1종 이상의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 또는 칼슘 채널 차단제이다.
다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 베타히스틴, 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (ii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 베타히스틴, 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 또는 칼슘 채널 차단제를 투여하는 단계를 포함한다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 베타히스틴, 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 베타히스틴, 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 칼슘 채널 차단제를 투여하는 단계를 포함한다.
여전히 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 베타히스틴, 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iii) 2종의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각각의 화합물은 독립적으로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 또는 칼슘 채널 차단제이다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 베타히스틴, 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (iii) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; 및 (iv) 칼슘 채널 차단제를 투여하는 단계를 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 베타히스틴 대 (ii) 알부테롤 또는 레발부테롤의 중량비는 약 1 내지 약 100, 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 20, 또는 약 1 내지 약 10 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 베타히스틴 대 (ii) 알부테롤 또는 레발부테롤의 중량비는 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 또는 약 10이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 알부테롤 또는 레발부테롤은 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제; 칼슘 채널 차단제, 또는 베타히스틴과 임의 순서로 순차적으로 또는 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 알부테롤 또는 레발부테롤은 베타히스틴과 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 알부테롤 또는 레발부테롤은 본 명세서에서 제공하는 단일 약학 조성물로 베타히스틴과 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 알부테롤 또는 레발부테롤은 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제; 칼슘 채널 차단제, 및 베타히스틴과 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 알부테롤 또는 레발부테롤은 본 명세서에서 제공하는 단일 약학 조성물로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제; 칼슘 채널 차단제, 및 베타히스틴과 동시적으로 투여된다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (iii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iv) 임의로 히스타민 H1- 및/또는 H2-수용체 효현제, 및/또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 알부테롤 또는 레발부테롤은 잔틴 화합물, 디히드로피리딘, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제와 임의 순서로 순차적으로 또는 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 알부테롤 또는 레발부테롤은 잔틴 화합물, 디히드로피리딘, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제와 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 알부테롤 또는 레발부테롤은 본 명세서에서 제공하는 단일 약학 조성물로 잔틴 화합물, 디히드로피리딘, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제와 동시적으로 투여된다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 베타히스틴, 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (iii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iv) 임의로 칼슘 채널 차단제를 투여하는 단계를 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 알부테롤 또는 레발부테롤은 잔틴 화합물, 칼슘 채널 차단제, 또는 베타히스틴과 임의 순서로 순차적으로 또는 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 알부테롤 또는 레발부테롤은 잔틴 화합물, 칼슘 채널 차단제, 및 베타히스틴과 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 알부테롤 또는 레발부테롤은 본 명세서에서 제공하는 단일 약학 조성물로 잔틴 화합물, 칼슘 채널 차단제, 및 베타히스틴과 동시적으로 투여된다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 베타히스틴, 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (iii) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iv) 임의로 PDE 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 알부테롤 또는 레발부테롤은 PDE 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 디히드로피리딘, 또는 베타히스틴과 임의 순서로 순차적으로 또는 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 알부테롤 또는 레발부테롤은 PDE 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 디히드로피리딘, 및 베타히스틴과 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 알부테롤 또는 레발부테롤은 본 명세서에서 제공하는 단일 약학 조성물로 PDE 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 디히드로피리딘, 및 베타히스틴과 동시적으로 투여된다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (ii) 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; (iii) 베타히스틴, 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 (iv) 알부테롤, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물; 또는 레발부테롤; 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 알부테롤 또는 레발부테롤은 잔틴 화합물, 디히드로피리딘, 또는 베타히스틴과 임의 순서로 순차적으로 또는 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 알부테롤 또는 레발부테롤은 잔틴 화합물, 디히드로피리딘, 및 베타히스틴과 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 알부테롤 또는 레발부테롤은 본 명세서에서 제공하는 단일 약학 조성물로 잔틴 화합물, 디히드로피리딘, 및 베타히스틴과 동시적으로 투여된다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 아미노필린 또는 테오필린을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 니페디핀을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 베타히스틴 또는 베타히스틴 히드로클로라이드를 투여하는 단계를 포함한다. 여전히 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 알부테롤, 알부테롤 히드로클로라이드, 레발부테롤, 또는 레발부테롤 히드로클로라이드를 투여하는 단계를 포함한다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 아미노필린 또는 테오필린 및 (ii) 니페디핀을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 아미노필린 또는 테오필린 및 (ii) 베타히스틴 또는 베타히스틴 히드로클로라이드를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 아미노필린 또는 테오필린 및 (ii) 알부테롤, 알부테롤 히드로클로라이드, 레발부테롤, 또는 레발부테롤 히드로클로라이드를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 니페디핀 및 (ii) 베타히스틴 또는 베타히스틴 히드로클로라이드를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 니페디핀 및 (ii) 알부테롤, 알부테롤 히드로클로라이드, 레발부테롤, 또는 레발부테롤 히드로클로라이드를 투여하는 단계를 포함한다. 여전히 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 베타히스틴 또는 베타히스틴 히드로클로라이드; 및 (ii) 알부테롤, 알부테롤 히드로클로라이드, 레발부테롤, 또는 레발부테롤 히드로클로라이드를 투여하는 단계를 포함한다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 아미노필린 또는 테오필린; (ii) 니페디핀; 및 (iii) 베타히스틴 또는 베타히스틴 히드로클로라이드를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 아미노필린 또는 테오필린; (ii) 니페디핀; 및 (iii) 알부테롤, 알부테롤 히드로클로라이드, 레발부테롤, 또는 레발부테롤 히드로클로라이드를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 아미노필린 또는 테오필린; (ii) 베타히스틴 또는 베타히스틴 히드로클로라이드; 및 (iii) 알부테롤, 알부테롤 히드로클로라이드, 레발부테롤, 또는 레발부테롤 히드로클로라이드를 투여하는 단계를 포함한다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 아미노필린 또는 테오필린; (ii) 니페디핀; (iii) 베타히스틴 또는 베타히스틴 히드로클로라이드; 및 (iv) 알부테롤, 알부테롤 히드로클로라이드, 레발부테롤, 또는 레발부테롤 히드로클로라이드를 투여하는 단계를 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 테오필린 대 니페디핀의 중량비는 약 1 내지 약 180, 약 2 내지 약 100, 약 2 내지 약 50, 또는 약 2 내지 약 20 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 테오필린 대 니페디핀의 중량비는 약 1 내지 약 180 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 테오필린 대 니페디핀의 중량비는 약 2 내지 약 100 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 테오필린 대 니페디핀의 중량비는 약 2 내지 약 50 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 테오필린 대 니페디핀의 중량비는 약 2 내지 약 20 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 테오필린 대 니페디핀의 중량비는 약 2, 약 4, 약 6, 약 8, 약 10, 약 12, 약 14, 약 16, 약 18, 또는 약 20이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 테오필린 대 베타히스틴의 중량비는 약 2 내지 약 200, 약 4 내지 약 100, 약 5 내지 약 50, 또는 약 10 내지 약 30 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 테오필린 대 베타히스틴의 중량비는 약 10, 약 12, 약 14, 약 16, 약 18, 약 20, 약 22, 약 24, 약 26, 약 28, 또는 약 30이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 테오필린 대 알부테롤 또는 레발부테롤의 중량비는 약 1 내지 약 1,000, 약 10 내지 약 500, 약 20 내지 약 400, 또는 약 40 내지 약 300 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 테오필린 대 알부테롤 또는 레발부테롤의 중량비는 약 40, 약 60, 약 80, 약 100, 약 120, 약 140, 약 160, 약 180, 약 200, 약 220, 약 240, 약 260, 약 280, 또는 약 300이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 니페디핀 대 베타히스틴의 중량비는 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 20, 또는 약 1 내지 약 10 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 니페디핀 대 베타히스틴의 중량비는 약 1, 약 1.5, 약 2, 약 2.5, 약 3, 약 3.5, 약 4, 약 4.5, 약 5, 약 5.5, 약 6, 약 6.5, 약 7, 약 7.5, 약 8, 약 8.5, 약 9, 약 9.5, 또는 약 10이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 니페디핀 대 알부테롤 또는 레발부테롤의 중량비는 약 1 내지 약 100, 약 5 내지 약 50, 또는 약 5 내지 약 20 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 니페디핀 대 알부테롤 또는 레발부테롤의 중량비는 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 또는 약 20이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 베타히스틴 대 알부테롤 또는 레발부테롤의 중량비는 약 1 내지 약 100, 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 30, 또는 약 1 내지 약 20 범위이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 베타히스틴 대 알부테롤 또는 레발부테롤의 중량비는 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 또는 약 20이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 아미노필린을 치료적 유효량 미만으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 아미노필린 (미분형 또는 비미분형)을 약 1 내지 약 1,200 mg/일, 약 1 내지 약 1,000 mg/일, 약 1 내지 약 800 mg/일, 약 1 내지 약 700 mg/일, 약 1 내지 약 600 mg/일, 약 1 내지 약 500 mg/일, 약 1 내지 약 400 mg/일, 약 1 내지 약 300 mg/일, 약 1 내지 약 200 mg/일, 약 1 내지 약 100 mg/일, 약 1 내지 약 90 mg/일, 약 1 내지 약 80 mg/일, 약 1 내지 약 70 mg/일, 약 1 내지 약 60 mg/일, 약 1 내지 약 50 mg/일, 약 1 내지 약 40 mg/일, 약 1 내지 약 30 mg/일, 약 1 내지 약 20 mg/일, 또는 약 1 내지 약 10 mg/일 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 테오필린 (미분형 또는 비미분형)을 치료적 유효량 미만으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 테오필린을 1일 당 약 1 내지 약 1,200 mg, 약 1 내지 약 1,000 mg, 약 5 내지 약 800 mg, 또는 약 10 내지 약 600 mg 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 테오필린을 1일 당 약 1 내지 약 1,200 mg 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 테오필린을 1일 당 약 1 내지 약 1,000 mg 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 테오필린을 1일 당 약 5 내지 약 800 mg 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 테오필린을 1일 당 약 20 내지 약 600 mg 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 테오필린을 1일 당 약 20 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 또는 약 600 mg의 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 니페디핀 (미분형 또는 비미분형)을 치료적 유효량 미만으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 니페디핀을 치료적 유효량 미만으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 니페디핀을 1일 당 약 0.1 내지 약 200 mg, 약 1 내지 약 100 mg, 또는 약 2 내지 약 60 mg 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 니페디핀을 1일 당 약 0.1 내지 약 200 mg 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 니페디핀을 1일 당 약 1 내지 약 100 mg 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 니페디핀을 1일 당 약 2 내지 약 60 mg 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 니페디핀을 1일 당 약 2 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 또는 약 60 mg의 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 (i) 아미노필린 또는 테오필린, (ii) 니페디핀, (iii) 베타히스틴, 및 (iv) 알부테롤 또는 레발부테롤을 투여하는 단계를 포함하고; 여기서 아미노필린 또는 테오필린의 양은 약 1 내지 약 1000 mg/일이고, 니페디핀의 양은 약 0.1 내지 약 180 mg/일이고, 베타히스틴의 양은 약 1 내지 약 100 mg/일이고, 알부테롤 또는 레발부테롤의 양은 약 0.1 내지 약 32 mg/일이다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 아미노필린 또는 테오필린, (ii) 니페디핀 및 (iii) 베타히스틴은 임의 순서로 순차적으로 또는 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 아미노필린 또는 테오필린, (ii) 니페디핀, 및 (iii) 베타히스틴은 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 아미노필린 또는 테오필린, (ii) 니페디핀, 및 (iii) 베타히스틴은 본 명세서에서 제공하는 단일 약학 조성물로 동시적으로 투여된다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 아미노필린 또는 테오필린, (ii) 니페디핀 및 (iii) 알부테롤 또는 레발부테롤은 임의 순서로 순차적으로 또는 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 아미노필린 또는 테오필린, (ii) 니페디핀, 및 (iii) 알부테롤 또는 레발부테롤은 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 아미노필린 또는 테오필린, (ii) 니페디핀, 및 (iii) 알부테롤 또는 레발부테롤은 본 명세서에서 제공하는 단일 약학 조성물로 동시적으로 투여된다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 아미노필린 또는 테오필린, (ii) 베타히스틴, 및 (iii) 알부테롤, 알부테롤 히드로클로라이드, 레발부테롤, 또는 레발부테롤 히드로클로라이드는 임의 순서로 순차적으로 또는 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 아미노필린 또는 테오필린, (ii) 베타히스틴, 및 (iii) 알부테롤, 알부테롤 히드로클로라이드, 레발부테롤, 또는 레발부테롤 히드로클로라이드는 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 아미노필린 또는 테오필린, (ii) 베타히스틴, 및 (iii) 알부테롤, 알부테롤 히드로클로라이드, 레발부테롤, 또는 레발부테롤 히드로클로라이드는 본 명세서에서 제공하는 단일 약학 조성물로 동시적으로 투여된다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 아미노필린 또는 테오필린, (ii) 니페디핀, (iii) 베타히스틴 또는 베타히스틴 히드로클로라이드, 및 (iv) 알부테롤, 알부테롤 히드로클로라이드, 레발부테롤, 또는 레발부테롤 히드로클로라이드는 임의 순서로 순차적으로 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 아미노필린 또는 테오필린, (ii) 니페디핀, (iii) 베타히스틴 또는 베타히스틴 히드로클로라이드, 및 (iv) 알부테롤, 알부테롤 히드로클로라이드, 레발부테롤, 또는 레발부테롤 히드로클로라이드는 동시적으로 투여된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법에서 (i) 아미노필린 또는 테오필린, (ii) 니페디핀, (iii) 베타히스틴 또는 베타히스틴 히드로클로라이드, 및 (iv) 알부테롤, 알부테롤 히드로클로라이드, 레발부테롤, 또는 레발부테롤 히드로클로라이드는 본 명세서에서 제공하는 단일 약학 조성물에서 동시적으로 투여된다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 약학 조성물은 1일 1회 (QD)로 투여되거나, 또는 다수의 1일 용량 예컨대 1일 2회 (BID), 1일 3회 (TID), 1일 4회 (QID), 1일 5회, 또는 1일 6회로 분배된다. 일정 구체예에서, 약학 조성물은 QD로 투여된다. 일정 구체예에서, 약학 조성물은 BID로 투여된다. 일정 구체예에서, 약학 조성물은 TID로 투여된다. 일정 구체예에서, 약학 조성물은 QID로 투여된다. 일정 구체예에서, 약학 조성물은 경구로 투여된다. 일정 구체예에서, 약학 조성물은 캡슐로서 경구로 투여된다.
일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 식사 전에 각각의 활성 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 식사 후에 각각의 활성 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
일정 구체예에서, 뇌혈관 혈전증을 치료하기 위해 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 각각의 활성 화합물을 취침 시에 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 뇌혈관 혈전증을 치료하기 위해 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 각각의 활성 화합물을 오전 및 취침 시에 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 뇌혈관 혈전증을 치료하기 위해 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 각각의 활성 화합물을 오전 및 낮 및 취침 시에 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 뇌혈관 혈전증을 치료하기 위해 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 각각의 활성 화합물을 약 6 AM, 2 PM, 및 10 PM에 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 뇌혈관 혈전증을 치료하기 위해 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 각각의 활성 화합물을 아침에 약 4 AM 내지 8 AM에 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 뇌혈관 혈전증을 치료하기 위해 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 각각의 활성 화합물을 낮에 정오 내지 4 PM에 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 뇌혈관 혈전증을 치료하기 위해 본 명세서에서 제공하는 방법은 대상체에게 각각의 활성 화합물을 취침 시에 8 PM 내지 자정에 투여하는 단계를 포함한다.
일정 구체예에서, 대상체는 포유동물이다. 일정 구체예에서, 대상체는 인간이다.
본 명세서에서 제공하는 방법은 일부 질환 또는 장애가 일정한 연령군에서 더 일반적일 수 있지만, 환자의 연령과 무관하게 대상체를 치료하는 단계를 포괄한다. 치료하려는 질환 및 대상체의 병태에 의존적으로, 각각의 활성 화합물은 독립적으로 경구, 비경구 (예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, ICV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사, 또는 이식), 흡입, 비측, 질, 직장, 설하, 또는 국소 (예를 들어, 경피 또는 국부) 투여 경로에 의해 투여될 수 있고, 각각의 투여 경로에 적절한 약학적으로 허용가능한 담체, 보강제 및 비히클과 적합한 제형으로 함께 또는 단독으로 제제화될 수 있다.
그러나, 임의의 특정 환자를 위한 특별한 용량 수준 및 투약 빈도는 다양할 수 있고 적용되는 특별한 활성 화합물의 활성, 그 활성 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 전신 건강 상태, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배출률, 약물 조합, 특정 병태의 중증도 및 요법을 받는 숙주를 포함하여 다양한 인자들에 의존적이게 될 것임을 이해하게 될 것이다.
일정 구체예에서, 본 명세서는 의료 종사자가 사용할 때, 대상체에게 활성 성분의 적절한 양의 투여를 간소화시킬 수 있는 키트를 제공한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 키트는 본 명세서에 기술된 하나 이상의 다른 치료제(들)를 포함하는 용기에, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물 또는 본 명세서에서 제공하는 활성 화합물의 제형 및 용기를 포함한다.
본 명세서에서 제공하는 키트는 활성 성분을 투여하는데 사용되는 장치를 더 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예는 제한없이, 시린지, 무바늘 주사기 점적 백, 패치 및 흡입기를 포함한다. 본 명세서에서 제공하는 키트는 또한 활성 성분의 투여를 위한 콘돔을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 제공하는 키트는 하나 이상의 활성 성분을 투여하는데 사용할 수 있는 약학적으로 허용가능한 비히클을 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고체 형태로 제공되면, 키트는 비경구 투여에 적합한 미립자-무함유 멸균 용액을 형성하도록 활성 성분을 용해시킬 수 있는 적합한 비히클의 밀봉 용기를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 비히클의 예는 제한없이: 제한없이 주사용 수 USP, 소듐 클로라이드 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 소듐 클로라이드 주사액, 및 락테이트화 링거 주사액을 포함하는 수성 비히클; 제한없이 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜을 포함하는 수-혼화성 비히클; 및 제한없이 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트를 포함하는 비수성 비히클을 포함한다.
본 개시 내용은 하기의 비제한적인 실시예를 통해서 더욱 이해하게 될 것이다.
실시예
실시예 1
2-API 조합
아미노필린 (천식의 치료에서 통상적으로 사용되는 포스포디에스터라제 억제제 및 아데노신 수용체 길항제) 및 클렌부테롤 (천식의 치료에서 유용한 β2 효현제)이 기관지확장을 필요로 하는 환자를 치료하기 위해 처방되었을 때, 2-약물 조합은, 처방된 치료에 대한 바람직하지 않은 부작용으로서, 환자의 심박수를 상당히 증가시키는 것으로 관찰되었다. 원치 않는 부작용의 관찰은 아미노필린 및 클렌부테롤의 조합이 서맥 환자를 치료하는데 유용할 수도 있을 것이라는 가설을 이끌어 내었다. 이러한 가설을 시험하기 위해서, 아미노필린 및 클렌부테롤의 조합을 소규모 자원 대상체 그룹에게 투여하는 실험을 수행하였다. 약 2-3시간 후에, 대상체의 심박수가 분 당 5-6 박동수 만큼 증가되었다. 이러한 효과는 약 6시간 내지 8시간 동안 지속되었다. 이러한 실시예에서 각각의 대상체의 경우에, 심전도 (ECG)를 사용하여 심박수 및 A-V 전도 비정상성을 모니터링하였다.
이 실시예에서 관찰된 심박수의 분 당 5-6 박동수의 증가가 전형적으로 심박 조율기 이식으로 획득되는 증가 만큼 크지는 않았지만, 심박 조율기를 수용하지 않았거나 또는 수용할 수 없는 서맥 환자를 치료하기 위해 승인된 약물이 현재까지도 존재하지 않는 경우에는 특히, 이러한 증가는 유의미한 것이다. 약물 조합이 서맥 환자에서 시험되었고, 2-조합으로 처치된 환자는 이 실시예에서 분 당 평균 5-6 박동수의 심박수 증가를 갖는 것으로 관찰되었다.
실시예 2
3-API 조합
심박수에 대한 아미노필린 및 클렌부테롤 조합의 효과를 더 개선시키기 위해서, 활성 약학 성분과의 다양한 조합을 조사하였다. 이론에 국한하려는 것은 아니나, 이 실험의 가설은 아미노필린 및 클렌부테롤과 유사한 작용 기전 또는 심장에 대한 동일한 부작용 (부차적 치료 효과)을 갖는 API의 조합을 이용하는 것이었다. 아미노필린 및 클렌부테롤과 조합하여 오리자놀, 니코틴아미드, 또는 아니소다민을 소규모 자원 대상체 그룹에서 시험하였다. 그러나, 추가의 개선이 관찰되지는 않았다.
다음으로 니페디핀 (칼슘 채널 차단제)을 선택하여 시험하였다. 니페디핀의 주요 징후는 혈관경련성 협심증 및 만성 안정형 협심증이지만, 소규모 자원 대상체 그룹에서 시험했을 때, 아미노필린 및 클렌부테롤과 조합된 니페디핀은 실시예 1의 결과와 비교하여 심박수에 대해 증강된 효과를 야기시켰다. 3-API 조합의 투여 후 2시간 내지 3시간 후에, 대상체의 심박수가 분당 7-9 박동수 만큼 증가되었다. 증가된 심박수 효과는 약 6 내지 8시간 동안 지속되었다. 다음으로 3 API의 조합을 증후성 동성 서맥을 갖는 환자에서 시험하였다. 3-약물 조합으로 처치된 서맥 환자는 평균 분 당 7-9 박동수의 심박수 증가를 갖는 것으로 관찰되었다.
실시예 3
4-API 조합
현기증 환자의 치료 동안, 환자의 심박수가 베타히스틴을 투여한 후에 두드러지게 증가된 것으로 관찰되었다. 베타히스틴은 균형 장애가 있는 환자에게 또는 메니에르 질환과 연관된 현기증 증상을 완화시키기 위해서 일반적으로 처방되고 있지만, 서맥을 치료하는데는 사용되지 않았다. 이러한 관찰을 기반으로, 베타히스틴이 서맥을 치료하기 위한 조합의 잠재적인 API 중 하나로서 선택되었다. 그 후 아미노필린, 클렌부테롤, 및 니페디핀과 베타히스틴의 조합을 제조하였고 소규모 자원 대상체 그룹에서 시험하였다. 건강한 자원 대상체에서의 결과는 분 당 10 박동수 또는 그보다 더 높은 심박수 증가를 보여주었다. 이러한 4-API 조합을 또한 서맥 환자에서 시험하였다. 서맥 환자의 결과는 분 당 10 박동수 또는 그 보다 높은 심박수 증가를 보였다.
서맥 환자에서 4-API 조합의 시험 동안, 일부 환자에서 몇몇 부정적인 부작용이 관찰되었다. 이들 부작용에는 손 떨림 및 비복근 경련이 포함되었다. 그러므로, 추가 실험을 수행하여 이러한 부작용을 피하거나 또는 감소시키는 방법을 결정하였다. 신중한 조사 이후에, 이들 부작용이 클렌부테롤과 관련되었다는 것을 발견하였다. 이러한 발견을 확증하기 위해서, 4-API 조합에서 클렌부테롤을 심박수에 유사한 부차적 치료 효과를 갖는 알부테롤로 교체하였다. 클렌부테롤을 알부테롤로 교체한 결과로서 부작용 (손 떨림 및 비복근 경련)이 유의하게 감소되거나 또는 제거되는 것을 확인하였다. 날마다 심전도를 사용하여 서맥 환자를 모니터링하였다. 신규한 4-API 조합으로 처치된 환자는 분 당 10 박동수 또는 그 보다 큰 심박수 증가를 보였다. 이러한 개선으로, 서맥 환자에 대한 치료 유효성이 바람직하지 않은 부작용을 최소화하거나 또는 제거하면서 유지되었다.
4-API 조합을 개선시키기 위해서 추가적인 변형을 만들었다: (1) 아미노필린이 다른 API의 분해를 초래하고 4-API 조성 제제의 안정성에 영향을 미치므로 아미노필린을 테오필린으로 교체하였다; (2) (S)-알부테롤이 불활성이거나 또는 일부 부작용을 갖고, (R)-알부테롤만이 바람직한 약학 활성을 갖는 것으로 여겨지기 때문에 알부테롤 (50% R-알부테롤 및 50% S-알부테롤)을 등가 활성 레발부테롤 (순도 100% R-알부테롤)로 교체하였다; 그리고 (3) 미분된 테오필린 및 니페디핀이 그들의 생체이용률을 증강시키기 위해 사용되었다.
실시예 4
4-API 약학 제제
미분된 테오필린 (API-1), 미분된 니페디핀 (API-2), 베타히스틴 디히드로클로라이드 (API-3), 및 레발부테롤 히드로클로라이드 (API-4)를 포함하는 약학 제제를 현행우수제조관리기준 (Current Good Manufacturing Practices: CGMPs) 에 따라서 제조하였다. 레발부테롤 히드로클로라이드 (API-4)는 10 중량%의 전체 미세결정질 셀룰로스와 5분 동안 블렌딩하였다. 미분된 니페디핀 (API-2) 및 20 중량%의 전체 미세결정질 셀룰로스를 첨가하였고 결과로서 얻어진 혼합물을 5분 동안 블렌딩하였다. 베타히스틴 디히드로클로라이드 (API-3) 및 30 중량%의 전체 미세결정질 셀룰로스를 첨가하였고 결과로서 얻어진 혼합물을 5분 동안 블렌딩하였다. 미분된 테오필린 (API-1) 및 40 중량%의 전체 미세결정질 셀룰로스를 첨가하였고 결과로서 얻어진 혼합물을 5분 동안 블렌딩하였다. 만니톨, 소듐 전분 글리콜레이트, 콜로이드 이산화규소, 및 시트르산을 첨가한 후에, 마그네슘 스테아레이트의 첨가를 후속하였다. 결과로서 얻어진 혼합물을 5분 동안 블렌딩하였고, 000, 00, 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 크기의 캡슐에 제제화시켰다. 각각의 미분된 API는 제트 밀링을 통해서 제조하였다.
표 1. 약학 조성물
Figure pct00001
실시예 5
품질 관리
제조된 약학 조성물 중 API의 식별 및 정량을 위한 몇몇 분석 방법을 개발하였고, 미국 및 전세계 표준에 따라서 완전하게 검증하였다. HPLC를 통한 API-1 및 API-2의 식별 및 정량을 위한 한가지 어세이 방법이 개발되었다. HPLC를 통한 API-3 및 API-4의 동정 및 정량을 위한 다른 어세이 방법이 개발되었다. API의 미국 약전 (USP) 등급 참조 표준물을 사용하여 약학 조성물 중 API의 농도를 정량하였다.
Distek 5100 용해 장비를 API-1 및 API-2의 용해 어세이에서 사용하였다. Hanson Sr8-Plus 용해 장비가 API-3 및 API-4의 용해 어세이에서 사용되었다.
약학 조성물의 몇몇 뱃치를 제조하였다. 약학 조성물의 안정성 연구는 US 및 국제 조화 위원회 (International Council for Harmonisation: ICH) 지침에 따라서 수행하였다. 안정성 샘플은 다음의 조건 하에서 저장하였다: (1) 바람직한 조건: 25℃ ± 2℃, 60% ± 5% 상대 습도 (RH); (2) 가속화 조건: 40℃ ± 2℃, 75% ± 5% RH; 또는 (3) 중간 조건: 30℃ ± 2℃, 65% ± 5% RH. 안정성 연구는 40℃ 온도/75% RH의 가속 조건 하에서 6개월, 및 25℃ 온도/60% RH의 바람직한 조건 하에서 18개월로 완료하였다. 약학 조성물은 2년이 넘는 동안 안정하였고, 따라서 US 및 ICH 지침 요건을 충족하였다.
실시예 6
동물에서 4-API 조성물의 심혈관 평가
비글종 개에서 경구 투여된 4-API 조성물의 심혈관 평가를 수행하였다. 대략 1년 8개월 내지 1년 11개월 연령인 5마리의 숫컷 실험 유경험 비글종 개를 선택하였다. 모든 동물은 연구를 위해 선택 전에 신체 검사를 수행하였다. 동물들을 주기적으로 칭량하였고 일반 건강 상태 및 임의의 질환 징후에 대해 관찰하였다. 기준치 심혈관 원격측정 모니터링 (체온, 혈압, 심박수 및 심전도)을 수행하였다. 24시간 기준치 심혈관 모니터링 기간으로부터 심전도 (ECG) 추적을 모든 동물에 대해 평가하여 심장의 전기물리적 비정상성을 배제하고 실험에 대한 적합성을 결정하였다. 모든 동물은 임상 화학 및 혈액학 매개변수를 평가하기 위해 혈액 채혈 예비시험을 가졌다. 연구를 위해 선택된 모든 동물은 예비시험 평가를 기준으로 적합한 것으로 간주되었다.
표 1의 4-API 조성물의 투여 이후에 관련된 비정상적 임상 징후가 목격되지 않았다. 임상 관찰은 체중, 체온, 수축기, 확장기 및 평균 동맥 혈압, 심박수, RR 간격, PR 간격, WRS 지속기간, QT 간격 및 보정된 QT 간격, 및 심전도 검사를 포함하였다.
개에서 시험 용량의 4-API 조성물의 급성 경구 투여는 폐사가 없었고 체온, QTc, 또는 ECG의 질적 측면에 대한 임상 징후 또는 효과를 낳지 않았다.
시험 용량에서 4-API 조성물은 QRS 지속기간의 약간의 증가 및 혈압의 용량 비의존적 감소를 야기했다. 심박수의 용량-의존적 증가가 모든 용량 수준에서 관찰되었고, 그 결과로 양적 ECG 매개변수 (RR, PR, 및 QT)에서 심박수-관련 변화를 초래했다.
실시예 7
4-API 조성물의 제형
몇몇 제형을 표 2에 표시한 대로 제조하였다. 저용량은 초기 서맥 환자를 치료하기 위해 디자인되었고; 중간 용량은 증후성 동성 환자를 치료하기 위해 디자인되었으며; 고용량은 중증 증후성 동성 환자 또는 방실 차단 환자를 치료하기 위해 디자인되었다.
표 2. 4-API 조성물
Figure pct00002
실시예 8
건강한 자원자에서 4-API 조성물의 심혈관 평가
상기 실시예 7에 기술된 4-API 조성물의 심혈관 효과를 평가하기 위해서, 2명의 건강한 자원 대상체를 참여시켰다. 심박수 (HR) 기준치를 얻기 위해서, 2명의 자원 대상체는 심박수에 대해서, 임의의 약물 없이, 날마다 7:00시, 10:00시, 및 18:00시에 앉은 자세에서 측정하였고, 각각의 측정 전에 10분간 조용히 쉬었으며, 연속 3일 동안 각 시점 (1일 3시점)에 1회씩 HR을 기록하였다.
모든 측정의 평균은 각 자원자에 대한 기준치 HR로서 계산하였다. 몇몇 경구 제제를 시험하였다. 각각의 자원자는 경구로 날마다 3회 7:00시, 15:00시, 및 22:00시에 제제를 받았고, 매 회에 2개 캡슐을 섭취하였다. 용량 범위는 상기 표 2의 중간에 있다. 약물은 각 자원자에게 연속 3일 동안 투여되었다. HR은 기준치 HR 기록의 경우와 동일한 시점에 측정되었다. 다음으로, 각 자원 대상체의 평균 HR을 계산하고 기록하였다. 다음 약물에 대한 잔존 약물 간섭 또는 영향을 피하기 위해서, 양쪽 자원 대상체는 각 유형의 제제를 완료한 후에 임의의 약물 없이 7일 동안 대기하였다. 그 결과는 하기 표 3 내지 5에 요약되어 있다.
표 3. 건강한 자원 대상체의 기준치 심박수
Figure pct00003
표 4. 위약 처치된 건강한 자원 대상체의 심박수
Figure pct00004
표 5. 개발된 약학 조성물로 처치된 건강한 자원 대상체의 심박수
Figure pct00005
표 4에 표시된 바와 같이, 위약으로 처리했을 때 분 당 박동수 (BMP)의 기준치 측정값과 비교하여 심박수 (HR)의 유의한 변화가 존재하지 않았다. 그러나, 상기 표 5에 표시된 바와 같이, 4-API 조성물로 처치했을 때 심박수가 자원자 1의 경우에 15 BPM으로 증가하였고 자원자 2의 경우에는 18 BPM으로 증가하였다.
실시예 9
서맥 환자에서 4-API 조합의 심혈관 평가
실시예 3에 표시된 4-API 조합을 서맥 환자에서 평가하였다. 그 결과를 하기 표 5에 요약해 두었다. 4-API 조합이 처치된 서맥 환자는 흉통, 흉부 압박감, 혼미함 또는 기억 문제, 현기증, 피로감, 호흡곤란 및 실신을 포함하는 서맥의 증상의 소멸 또는 약화를 경험하였다.
표 6. 4-API 조합이 처치된 환자
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
실시예 10
증후성 동성 서맥 환자에서 4-API 조성물의 임상 평가
증후성 동성 서맥 환자에서 4-API 조성물 (상기 표 2에 표시됨)의 안전성 및 내약성을 확립하기 위해서 개방-표지, 단일 상승 용량 연구를 수행하였다. 소화성 궤양 질환, 발작 장애 또는 심장 부정맥을 갖는 환자는 제외시켰다. 베타-효현제 및/또는 테오필린을 복용하는 천식 환자도 역시 제외시켰다.
18세 내지 80세 사이의 평균 심박수가 ≤ 50 bpm인 약 18명의 환자를 무작위배정 없이 6개 코호트로 나누었다. 각 코호트는 3-4명의 증후성 동성 서맥 환자를 갖는다. 각 환자는 실시예 7에 기술된 4-API 조성물을 경구로 투여받는다.
투약 당일에, 환자들을 기준치를 확립하기 위해서 홀터 (Holter) 모니터를 사용해 2시간 동안 모니터링된다. 투약 직후에, 환자는 계속적으로 홀터 모니터를 사용하여 적어도 22시간 동안 모니터링된다. 퇴원 전에 각 환자에 대해서 또한 12-리드 심전도 검사를 한다.
연구는 최저 용량으로 시작된다. 초기 코호트는 임의의 혈압 또는 심박수 효과를 확인하기 위해서 시차를 둔 방식으로 등록된다. 특히, 연구는 투약 1일차에 오직 1명 환자로 시작된다. 홀터 모니터 및 12-리드 ECG로 모니터링하여 투약 이후 24시간에 제1 환자에서 관찰되는 유의한 부작용이 없으면, 제2 환자가 제1 환자 이후 24시간에 등록되고, 제3 환자는 제2 환자 이후 24시간에 등록되는 식으로 한다. 코호트의 각 환자는 임상 안정성을 위해서 추가 7일 동안 모니터링된다.
표준 임상 평가 및 객관적 측정을 이용하여 연구 동안 안전성을 모니터링하고 평가한다. 모든 환자에 대한 안전성 및 내약성 평가는 부작용 (AE), 신체 검사, 생명 징후 (수축기/확장기 혈압, 심박수, 호흡수 및 체온), 임상 실험실 검사, 디지탈 홀터 모니터링 데이타 (ECG), 및 국부 내약성 평가 척도를 포함한다.
제1 코호트에서 관찰되는 효과가 거의 없거나 또는 전혀 없으면, 용량은 다음 수준으로 증가된다. 심박수 및 혈압에 대한 효과가 관찰되면, 용량은 그 용량이 환자에게 안전하다는 것을 보장하기 위해서 보다 작은 단계로 증가된다. 환자는 ≥ 7일 세척 기간 이후에 1회 초과로 용량 수준 연구에 참여할 수 있다. 고용량은 방실 차단 서맥 환자에 대해 디자인되고 이 연구에서 동성 서맥 환자의 경우에는 사용되지 않을 것이다.
* * * * *
상기 기재된 실시예는 구체예를 만들고 사용하는 방법에 관한 완전한 개시 내용 및 설명을 당업자에게 전달하기 위해 제공되고 본 개시 내용의 범주를 한정하려는 의도가 아니다. 당업자에게 분명한 개시를 수행하기 위해 상기 기술된 방식의 변형은 하기 청구항의 범주 내에 포함시키고자 한다. 본 명세서에서 인용되는 모든 공개물, 특허 및 특허 출원은 각각의 그러한 공개물, 특허 또는 특허 출원이 참조로 본 명세서에 편입된다고 특별히 개별적으로 표시된 대로 참조로 본 명세서에 편입된다.

Claims (162)

  1. (a) 2종 이상의 화합물; 및 (b) 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물로서, 약학 조성물 중 각각의 화합물은 독립적으로 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제, (ii) 칼슘 채널 차단제, (iii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 (iv) β2-아드레노수용체 효현제인 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, (a) 3종 이상의 화합물; 및 (b) 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 약학 조성물 중 각각의 화합물은 독립적으로 (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제, (ii) 칼슘 채널 차단제, (iii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 (iv) β2-아드레노수용체 효현제인 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; (ii) 칼슘 채널 차단제; (iii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제; 및 (iv) β2-아드레노수용체 효현제를 포함하는 것인 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; 및 (ii) 칼슘 채널 차단제를 포함하는 것인 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; 및 (iii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 포함하는 것인 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; 및 (iv) β2-아드레노수용체 효현제를 포함하는 것인 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서, (ii) 칼슘 채널 차단제; 및 (iii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 포함하는 것인 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서, (ii) 칼슘 채널 차단제; 및 (iv) β2-아드레노수용체 효현제를 포함하는 것인 약학 조성물.
  9. 제1항에 있어서, (iii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제; 및 (iv) β2-아드레노수용체 효현제를 포함하는 것인 약학 조성물.
  10. 제2항에 있어서, (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; (ii) 칼슘 채널 차단제; 및 (iii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제를 포함하는 것인 약학 조성물.
  11. 제2항에 있어서, (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; (ii) 칼슘 채널 차단제; 및 (iv) β2-아드레노수용체 효현제를 포함하는 것인 약학 조성물.
  12. 제2항에 있어서, (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제; (iii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제; 및 (iv) β2-아드레노수용체 효현제를 포함하는 것인 약학 조성물.
  13. 제2항에 있어서, (ii) 칼슘 채널 차단제; (iii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제; 및 (iv) β2-아드레노수용체 효현제를 포함하는 것인 약학 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제는 아디벤단, 아미피존, 아나그렐리드, 아프레밀라스트, 아로필린, 아티조람, 아바나필, 베푸랄린, 베마리논, 베모라단, 베나펜트린, 부클라데신, 부플로메딜, 부퀴네란, CC-1088, 카르바제란, 카트라밀라스트, 실로밀라스트, 실로스타졸, 크리사보롤 (AN2728), 디피리다몰, 드로타베린, 에녹시몬, 에타미필린, 이부딜라스트, 이남리논, 루테올린, 메셈브레논, 메테스쿠필린, 미닥시필린, 밀리논, 모타피존, 파파베린, 파로그렐릴, 펠리논, 펜티필린, 펜톡시필린, 퍼부필린, 피클라밀라스트, 피메필린, 피모벤단, 피록시몬, 프리녹소단, 프록시필린, 푸마펜트린, 로플루밀라스트, 롤리프람, 실데나필, 타달라필, 테오필린, 우데나필, 바르데나필, 빈포세틴, 잔틴, 메틸잔틴, 카페인, 독소필린, 디필린, 옥스트리필린, 파라잔틴, 펜톡시필린, 아미노필린, 테오필린, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물인 약학 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제는 잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물인 약학 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제는 메틸잔틴 화합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물인 약학 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제는 카페인, 독소필린, 디필린, 옥스트리필린, 파라잔틴, 펜톡시필린, 테오브로민, 아미노필린, 테오필린, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물인 약학 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제는 테오필린 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물인 약학 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제는 테오필린인 약학 조성물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 칼슘 채널 차단제는 암로디핀, 아라니디핀, 아젤니디핀, 바르니디핀, 베니디핀, 실니디핀, 클레비디핀, 에포니디핀, 펠로디핀, 이스라디핀, 라시디핀, 레르카니디핀, 마니디핀, 니카르디핀, 닐바디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 프라니디핀, 니페디핀, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물인 약학 조성물.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 칼슘 채널 차단제는 디히드로피리딘 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물인 약학 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 디히드로피리딘은 암로디핀, 아라니디핀, 아젤니디핀, 바르니디핀, 베니디핀, 실니디핀, 클레비디핀, 크로니디핀, 다로디핀, 덱스니굴디핀, 에포니디핀, 엘고디핀, 엘나디핀, 펠로디핀, 플로르디핀, 푸르니디핀, 이가니딘, 이스라디핀, 라시디핀, 레밀디핀, 레르카니디핀, 레밤로디핀, 레브니굴디핀, 마니디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니굴디핀, 닐루디핀, 니바디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 올라디핀, 옥소디핀, 팔로니디핀, 프라니디핀, 리오디핀, 사간디핀, 소르니디핀, 텔루디핀, 티암디핀, 트롬보디핀, 바타니디핀, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물인 약학 조성물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 칼슘 채널 차단제는 니페디핀 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물인 약학 조성물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 칼슘 채널 차단제는 니페디핀인 약학 조성물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제는 베타히스틴, 베타졸, 임펜타민, 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물인 약학 조성물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제는 베타히스틴, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물인 약학 조성물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제는 베타히스틴 디히드로클로라이드인 약학 조성물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, β2-아드레날린성 수용체 효현제는 알부테롤, 밤부테롤, 비톨테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 포르모테롤, 인다카테롤, 이소프레날린, 레발부테롤, 메타프로테레놀, 올로다테롤, 피르부테롤, 프로카테롤, 리토드린, 살부타몰, 테르부탈린, 빌란테롤, 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물인 약학 조성물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, β2-아드레노수용체 효현제는 알부테롤 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물인 약학 조성물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, β2-아드레노수용체 효현제는 알부테롤 히드로클로라이드인 약학 조성물.
  31. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, β2-아드레노수용체 효현제는 레발부테롤 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물인 약학 조성물.
  32. 제1항 내지 제28항 및 제31항 중 어느 한 항에 있어서, β2-아드레노수용체 효현제는 레발부테롤 히드로클로라이드인 약학 조성물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 대 (ii) 칼슘 채널 차단제의 중량비는 약 1 내지 약 180, 약 2 내지 약 100, 약 2 내지 약 50, 약 2 내지 약 30, 또는 약 2 내지 약 20의 범위인 약학 조성물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 대 (ii) 칼슘 채널 차단제의 중량비는 약 2 내지 약 20인 약학 조성물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 대 (ii) 칼슘 채널 차단제의 중량비는 약 2, 약 4, 약 6, 약 8, 약 10, 약 12, 약 14, 약 16, 약 18, 또는 약 20인 약학 조성물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제는 약 1 내지 약 1,000 mg, 약 1 내지 약 800 mg, 약 1 내지 약 800 mg, 약 1 내지 약 600 mg, 약 2 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 300 mg, 약 10 내지 약 200 mg, 약 10 내지 약 100 mg, 또는 약 10 내지 약 80 mg 범위의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제는 약 10 내지 약 200 mg의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제는 약 10 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 또는 약 200 mg의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제는 약 5 내지 약 90 중량%, 약 5 내지 약 80 중량%, 5 내지 약 60 중량%, 5 내지 약 50 중량%, 또는 약 5 내지 약 35 중량% 범위의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제는 약 5 내지 약 35 중량% 범위의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제는 약 5 중량%, 약 10 중량%, 약 15 중량%, 약 20 중량%, 약 25 중량%, 약 30 중량%, 또는 약 35 중량%의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 칼슘 채널 차단제는 약 0.1 내지 약 150 mg, 약 0.1 내지 약 100 mg, 약 0.2 내지 약 60 mg, 약 1 내지 약 30 mg, 약 1 내지 약 20 mg, 또는 약 1 내지 10 mg 범위의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  43. 제42항에 있어서, 칼슘 채널 차단제는 약 1 내지 약 30 mg의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  44. 제43항에 있어서, 칼슘 채널 차단제는 약 1 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 22 mg, 약 25 mg, 또는 약 30 mg의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 칼슘 채널 차단제는 약 1 내지 약 20 중량%, 약 1 내지 약 10 중량%, 또는 약 1 내지 약 5 중량% 범위의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 칼슘 채널 차단제는 약 1 내지 약 10 중량% 범위의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  47. 제46항에 있어서, 칼슘 채널 차단제는 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 또는 약 10 중량%의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제는 약 10 내지 약 200 mg 범위의 양으로 존재하고; 칼슘 채널 차단제는 약 1 내지 약 20 mg 범위의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제는 약 5 내지 약 90 중량% 범위의 양으로 존재하고; 칼슘 채널 차단제는 약 1 내지 약 20 중량% 범위의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 대 (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제의 중량비는 약 2 내지 약 200, 약 4 내지 약 100, 약 5 내지 약 50, 또는 약 10 내지 약 30 범위인 약학 조성물.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 대 (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제의 중량비는 약 10 내지 약 30 범위인 약학 조성물.
  52. 제51항에 있어서, (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 대 (ii) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제의 중량비는 약 10, 약 12, 약 14, 약 16, 약 18, 약 20, 약 22, 약 24, 약 26, 약 28, 또는 약 30인 약학 조성물.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 대 (ii) β2-아드레노수용체 효현제의 중량비는 약 1 내지 약 1,000, 약 10 내지 약 500, 약 20 내지 약 400, 또는 약 40 내지 약 300 범위인 약학 조성물.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 대 (ii) β2-아드레노수용체 효현제의 중량비는 약 40 내지 약 300 범위인 약학 조성물.
  55. 제54항에 있어서, (i) 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제 대 (ii) β2-아드레노수용체 효현제의 중량비는 약 40, 약 60, 약 80, 약 100, 약 120, 약 140, 약 160, 약 180, 약 200, 약 220, 약 240, 약 260, 약 280, 또는 약 300인 약학 조성물.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제 대 (ii) β2-아드레노수용체 효현제의 중량비는 약 1 내지 약 100, 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 40, 또는 약 1 내지 약 30 범위인 약학 조성물.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제 대 (ii) β2-아드레노수용체 효현제의 중량비는 약 1 내지 약 30 범위인 약학 조성물.
  58. 제57항에 있어서, (i) 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제 대 (ii) β2-아드레노수용체 효현제의 중량비는 약 1, 약 2, 약 4, 약 6, 약 8, 약 10, 약 12, 약 14, 약 16, 약 18, 약 20, 약 22, 약 24, 약 26, 약 28, 또는 약 30인 약학 조성물.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제는 약 0.1 내지 약 150 mg, 약 0.1 내지 약 100 mg, 약 0.2 내지 약 60 mg, 약 0.5 내지 약 30 mg, 약 1 내지 약 20 mg, 또는 약 1 내지 약 10 mg 범위의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 H3-수용체 길항제는 약 1 내지 약 20 mg 범위의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  61. 제60항에 있어서, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제는 약 1 mg, 약 2 mg, 약 4 mg, 약 6 mg, 약 8 mg, 약 10 mg, 약 12 mg, 약 14 mg, 약 16 mg, 약 18 mg, 또는 약 20 mg의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  62. 제1항 내지 61항 중 어느 한 항에 있어서, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제는 약 0.1 내지 약 20 중량%, 약 0.1 내지 약 15 중량%, 약 0.1 내지 약 10 중량%, 또는 약 0.5 내지 약 5 중량% 범위의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제는 약 0.1 내지 약 10 중량% 범위의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  64. 제63항에 있어서, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제는 약 0.1 중량%, 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 또는 약 10 중량%의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, β2-아드레노수용체 효현제는 약 0.01 내지 약 60 mg, 약 0.05 내지 약 40 mg, 약 0.05 내지 약 20 mg, 약 0.1 내지 약 10 mg, 약 0.1 내지 약 5 mg, 또는 약 0.1 내지 약 2 mg 범위의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, β2-아드레노수용체 효현제는 약 0.1 내지 약 5 mg 범위의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  67. 제66항에 있어서, β2-아드레노수용체 효현제는 약 0.1 mg, 약 1.0 mg, 약 1.5 mg, 약 2.0 mg, 약 2.5 mg, 약 3.0 mg, 약 3.5 mg, 약 4.0 mg, 약 4.5 mg, 또는 약 5 mg의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, β2-아드레노수용체 효현제는 약 0.05 내지 약 5 중량%, 약 0.1 내지 약 4 중량%, 약 0.1 내지 약 3 중량%, 약 0.1 내지 약 2 중량%, 0.1 내지 약 1 중량%, 또는 약 0.1 내지 약 0.5 중량% 범위의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, β2-아드레노수용체 효현제는 약 0.1 내지 약 1 중량% 범위의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  70. 제69항에 있어서, β2-아드레노수용체 효현제는 약 0.05 중량%, 약 0.1 중량%, 약 0.2 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.4 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.6 중량%, 약 0.7 중량%, 약 0.8 중량%, 약 0.9 중량%, 또는 약 1 중량%의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  71. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 부형제는 희석제, 바인더, 붕해제, 활택제, 윤활제, 또는 보존제, 또는 이의 혼합물인 약학 조성물.
  72. 제71항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 부형제는 희석제, 바인더, 붕해제, 활택제, 윤활제, 및 보존제의 혼합물을 포함하는 것인 약학 조성물.
  73. 제71항 또는 제72항에 있어서, 희석제는 약 10 내지 약 65 중량%, 약 10 내지 약 50 중량%, 약 10 내지 45 중량%, 또는 약 10 내지 약 35 중량% 범위의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  74. 제73항에 있어서, 희석제는 약 15 내지 약 35 중량% 범위의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  75. 제74항에 있어서, 희석제는 약 10 중량%, 약 15 중량%, 약 20 중량%, 약 25 중량%, 약 30 중량%, 또는 약 35 중량%의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  76. 제71항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 바인더는 약 10 내지 약 65 중량%, 약 10 내지 약 50 중량%, 10 내지 45 중량%, 또는 약 10 내지 약 35 중량% 범위의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  77. 제76항에 있어서, 바인더는 약 10 내지 약 35 중량% 범위의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  78. 제77항에 있어서, 바인더는 약 10 중량%, 약 15 중량%, 약 20 중량%, 약 25 중량%, 약 30 중량%, 또는 약 35 중량%의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  79. 제71항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제는 약 0.1 내지 약 8 중량%, 약 0.5 내지 약 6 중량%, 또는 약 1 내지 약 5 중량% 범위의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  80. 제79항에 있어서, 붕해제는 약 1 내지 약 5 중량% 범위의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  81. 제80항에 있어서, 붕해제는 약 1 중량%, 약 1.5 중량%, 약 2 중량%, 약 2.5 중량%, 약 3 중량%, 약 3.5 중량%, 약 4 중량%, 약 4.5 중량%, 또는 약 5 중량%의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  82. 제71항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 활택제는 약 0.01 내지 약 0.5 중량%, 또는 약 0.02 내지 약 0.3 중량% 범위의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  83. 제82항에 있어서, 활택제는 약 0.02 내지 약 0.3 중량% 범위의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  84. 제83항에 있어서, 활택제는 약 0.02 중량%, 약 0.10 중량%, 약 0.15 중량%, 약 0.20 중량%, 약 0.25 중량%, 또는 약 0.3 중량%의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  85. 제71항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제는 약 0.05 내지 약 0.8 중량% 또는 약 0.1 내지 약 0.5 중량% 범위의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  86. 제85항에 있어서, 윤활제는 약 0.1 중량%, 약 0.15 중량%, 약 0.2 중량%, 약 0.25 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.35 중량%, 약 0.40 중량%, 약 0.45 중량%, 또는 약 0.5 중량%의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  87. 제71항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 보존제는 약 0.1 내지 약 2 중량% 또는 약 0.2 내지 약 1 중량% 범위의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  88. 제87항에 있어서, 보존제는 약 0.2 중량%, 약 0.25 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.35 중량%, 약 0.4 중량%, 약 0.45 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.55 중량%, 약 0.6 중량%, 약 0.65 중량%, 약 0.7 중량%, 약 0.75 중량%, 약 0.8 중량%, 약 0.85 중량%, 약 0.9 중량%, 약 0.95 중량%, 또는 약 1 중량%의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  89. 제71항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 희석제는 약 10 내지 약 65 중량% 범위의 양으로 존재하고/하거나; 바인더는 약 10 내지 약 65 중량% 범위의 양으로 존재하고/하거나; 붕해제는 약 1 내지 약 5 중량% 범위의 양으로 존재하고/하거나; 활택제는 약 0.01 내지 약 0.5 중량% 범위의 양으로 존재하고/하거나; 윤활제는 약 0.05 내지 약 0.8 중량% 범위의 양으로 존재하고/하거나; 보존제는 약 0.1 내지 약 2 중량% 범위의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  90. 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 약 5 내지 약 90 중량% 또는 약 5 내지 약 35 중량% 범위의 양의 테오필린, 아미노필린, 또는 이의 동위원소 변이체; (ii) 약 1 내지 약 20 중량% 또는 약 1 내지 약 5 중량% 범위의 양의 니페디핀 또는 이의 동위원소 변이체; (iii) 약 0.1 내지 약 20 중량% 또는 약 0.5 내지 약 5 중량% 범위의 양의 베타히스틴 디히드로클로라이드, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체를 포함하는 것인 약학 조성물.
  91. 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 약 5 내지 약 90 중량% 또는 약 5 내지 약 35 중량% 범위의 양의 테오필린, 아미노필린, 또는 이의 동위원소 변이체; (ii) 약 1 내지 약 20 중량% 또는 약 1 내지 약 5 중량% 범위의 양의 니페디핀 또는 이의 동위원소 변이체; (iii) 약 0.01 내지 약 5 중량% 또는 약 0.1 내지 약 0.5 중량% 범위의 양의 알부테롤, 레발부테롤 히드로클로라이드, 또는 이의 동위원소 변이체를 포함하는 것인 약학 조성물.
  92. 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 약 5 내지 약 90 중량% 또는 약 5 내지 약 35 중량% 범위의 양의 테오필린, 아미노필린, 또는 이의 동위원소 변이체; (ii) 약 0.1 내지 약 20 중량% 또는 약 0.5 내지 약 5 중량% 범위의 양의 베타히스틴 디히드로클로라이드, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 및 (iii) 약 0.01 내지 약 5 중량% 또는 약 0.1 내지 약 0.5 중량% 범위의 양의 알부테롤, 레발부테롤 히드로클로라이드, 또는 이의 동위원소 변이체를 포함하는 것인 약학 조성물.
  93. 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 약 5 내지 약 90 중량% 또는 약 5 내지 약 35 중량% 범위의 양의 테오필린, 아미노필린, 또는 이의 동위원소 변이체; (ii) 약 1 내지 약 20 중량% 또는 약 1 내지 약 5 중량% 범위의 양의 니페디핀 또는 이의 동위원소 변이체; (iii) 약 0.1 내지 약 20 중량% 또는 약 1 내지 약 5 중량% 범위의 양의 베타히스틴 디히드로클로라이드, 또는 이의 대사산물, 또는 이의 동위원소 변이체; 및 (iv) 약 0.01 내지 약 5 중량%, 또는 약 0.1 내지 약 0.5 중량% 범위의 양의 알부테롤, 레발부테롤 히드로클로라이드, 또는 이의 동위원소 변이체를 포함하는 것인 약학 조성물.
  94. 제71항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 희석제는 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 또는 옥수수 전분인 약학 조성물.
  95. 제71항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 바인더는 만니톨인 약학 조성물.
  96. 제71항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제는 소듐 전분 글리콜레이트 또는 크로스포비돈인 약학 조성물.
  97. 제71항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 활택제는 콜로이드 이산화규소인 약학 조성물.
  98. 제71항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트인 약학 조성물.
  99. 제71항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 보존제는 시트르산인 약학 조성물.
  100. 제1항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 약 5 내지 약 90 중량% 범위의 양의 테오필린 또는 이의 동위원소 변이체; (ii) 약 1 내지 약 20 중량% 범위의 양의 니페디핀 또는 이의 동위원소 변이체; (iii) 약 0.1 내지 약 20 중량% 범위의 양의 베타히스틴 디히드로클로라이드 또는 이의 동위원소 변이체; (iv) 약 10 내지 약 65 중량% 범위의 양의 미세결정질 셀룰로스; (v) 약 10 내지 약 65 중량% 범위의 양의 만니톨; (vi) 약 1 내지 약 5 중량% 범위의 양의 소듐 전분 글리콜레이트; (vii) 약 0.01 내지 약 0.5 중량% 범위의 양의 콜로이드 이산화규소; (viii) 약 0.051 내지 약 0.8 중량% 범위의 양의 마그네슘 스테아레이트; 및 (ix) 약 0.1 내지 약 2 중량% 범위의 양의 시트르산을 포함하는 것인 약학 조성물.
  101. 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 약 5 내지 약 90 중량% 범위의 양의 테오필린 또는 이의 동위원소 변이체; (ii) 약 1 내지 약 20 중량% 범위의 양의 니페디핀 또는 이의 동위원소 변이체; (iii) 약 0.01 내지 약 5 중량% 범위의 양의 알부테롤, 레발부테롤 히드로클로라이드, 또는 이의 동위원소 변이체; (iv) 약 10 내지 약 65 중량% 범위의 양의 미세결정질 셀룰로스; (v) 약 10 내지 약 65 중량% 범위의 양의 만니톨; (vi) 약 1 내지 약 5 중량% 범위의 양의 소듐 전분 글리콜레이트; (vii) 약 0.01 내지 약 0.5 중량% 범위의 양의 콜로이드 이산화규소; (viii) 약 0.05 내지 약 0.8 중량% 범위의 양의 마그네슘 스테아레이트; 및 (ix) 약 0.1 내지 약 2 중량% 범위의 양의 시트르산을 포함하는 것인 약학 조성물.
  102. 제1항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 약 5 내지 약 90 중량% 범위의 양의 테오필린 또는 이의 동위원소 변이체; (ii) 약 0.1 내지 약 20 중량% 범위의 양의 베타히스틴 디히드로클로라이드 또는 이의 동위원소 변이체; (iii) 약 0.01 내지 약 5 중량% 범위의 양의 알부테롤, 레발부테롤 히드로클로라이드, 또는 이의 동위원소 변이체; (iv) 약 10 내지 약 65 중량% 범위의 양의 미세결정질 셀룰로스; (v) 약 10 내지 약 65 중량% 범위의 양의 만니톨; (vi) 약 1 내지 약 5 중량% 범위의 양의 소듐 전분 글리콜레이트; (vii) 약 0.01 내지 약 0.5 중량% 범위의 양의 콜로이드 이산화규소; (viii) 약 0.05 내지 약 0.8 중량% 범위의 양의 마그네슘 스테아레이트; 및 (ix) 약 0.1 내지 약 2 중량% 범위의 양의 시트르산을 포함하는 것인 약학 조성물.
  103. 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 약 5 내지 약 90 중량% 범위의 양의 테오필린 또는 이의 동위원소 변이체; (ii) 약 1 내지 약 20 중량% 범위의 양의 니페디핀 또는 이의 동위원소 변이체; (iii) 약 0.1 내지 약 20 중량% 범위의 양의 베타히스틴 디히드로클로라이드 또는 이의 동위원소 변이체; (iv) 약 0.01 내지 약 5 중량% 범위의 양의 알부테롤, 레발부테롤 히드로클로라이드, 또는 이의 동위원소 변이체; (v) 약 10 내지 약 65 중량% 범위의 양의 미세결정질 셀룰로스; (vi) 약 10 내지 약 65 중량% 범위의 만니톨; (vii) 약 1 내지 약 5 중량% 범위의 소듐 전분 글리콜레이트; (viii) 약 0.01 내지 약 0.5 중량% 범위의 콜로이드 이산화규소; (ix) 약 0.05 내지 약 0.8 중량% 범위의 마그네슘 스테아레이트; 및 (x) 약 0.1 내지 약 2 중량% 범위의 시트르산을 포함하는 것인 약학 조성물.
  104. 제1항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 약 1 내지 약 1,200 mg 범위의 양의 테오필린 또는 이의 동위원소 변이체; (ii) 약 1 내지 약 200 mg 범위의 양의 니페디핀 또는 이의 동위원소 변이체; (iii) 약 1 내지 약 100 mg 범위의 양의 베타히스틴 디히드로클로라이드 또는 이의 동위원소 변이체; 및 (iv) 약 0.01 내지 약 32 mg 범위의 양의 알부테롤, 레발부테롤 히드로클로라이드, 또는 이의 동위원소 변이체를 포함하는 것인 약학 조성물.
  105. 제1항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물은 단일 또는 다수 용량 투여를 위해 제제화되는 것인 약학 조성물.
  106. 제1항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물은 경구, 정맥내 (IV), 또는 근육내 (IM) 투여를 위해 제제화되는 것인 약학 조성물.
  107. 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물은 액체 또는 반액체 제형으로서 제제화되는 것인 약학 조성물.
  108. 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물은 고체 제형, 정제 또는 캡슐로서 제제화되는 것인 약학 조성물.
  109. 제1항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물은 변형 또는 연장 방출 제형으로서 제제화되는 것인 약학 조성물.
  110. 대상체에서 심혈관 질환을 치료하거나, 예방하거나, 또는 완화시키는 방법으로서, 제1항 내지 제109항 중 어느 한 항의 약학 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  111. 제110항에 있어서, 심혈관 질환은 서맥, 증후성 동성 서맥, 심실 서맥, 심방 서맥, 심장 부정맥, 비정상적 심장 리듬, 심장 차단, 방실 차단, 심부전, 동정지 또는 동출구 차단인 방법.
  112. 제110항 또는 제111항에 있어서, 심혈관 질환은 심장 부정맥인 방법.
  113. 제110항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 심혈관 질환은 서맥인 방법.
  114. 제111항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 서맥은 심방 서맥, 방실 결절 서맥, 유아 서맥, 또는 심실 서맥인 방법.
  115. 제111항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 서맥은 심방 서맥인 방법.
  116. 제111항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 서맥은 호흡성 동성 부정맥, 동성 서맥, 또는 동기능 부전 증후군인 방법.
  117. 제111항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 서맥은 증후성 동성 서맥인 방법.
  118. 제111항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 서맥은 동기능 부전 증후군인 방법.
  119. 제111항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 서맥은 방실 차단과 연관되는 것인 방법.
  120. 제110항에 있어서, 심혈관 질환은 심장 차단인 방법.
  121. 제110항에 있어서, 심혈관 질환은 방실 차단인 방법.
  122. 제121항에 있어서, 방실 차단은 1도, 2도, 또는 3도 방실 차단인 방법.
  123. 제122항에 있어서, 방실 차단은 2도 방실 차단인 방법.
  124. 제123항에 있어서, 2도 방실 차단은 모비츠 (Mobitz) 제I형 또는 제II형 2도 방실 차단인 방법.
  125. 제122항에 있어서, 방실 차단은 3도 방실 차단인 방법.
  126. 제110항에 있어서, 심혈관 질환은 심부전인 방법.
  127. 제126항에 있어서, 심혈관 질환은 비정상적 심박출량과 연관된 심부전인 방법.
  128. 제110항에 있어서, 심혈관 질환은 동기능 부전 증후군인 방법.
  129. 대상체에서 심박수를 증가시키는 방법으로서, 제1항 내지 제109항 중 어느 한 항의 약학 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  130. 제110항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물로 치료 후 대상체는 약 2 내지 약 25, 약 5 내지 약 20, 또는 약 5 내지 약 10 범위의 휴식기 맥박수 증가를 갖는 것인 방법.
  131. 제110항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물로 치료 후 대상체는 약 5 내지 약 20 범위의 휴식기 맥박수 증가를 갖는 것인 방법.
  132. 대상체에서 심박출량을 증가시키는 방법으로서, 제1항 내지 제109항 중 어느 한 항의 약학 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  133. 제110항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물로 치료 후 대상체는 약 200 내지 약 2,000 mL/분, 약 100 내지 약 1,000 mL/분, 또는 약 100 내지 약 500 mL/분 범위의 심박출량 증가를 갖는 것인 방법.
  134. 제110항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물로 치료 후 대상체는 약 500 내지 약 2,000 mL/분 범위의 심박출량 증가를 갖는 것인 방법.
  135. 대상체에서 뇌혈류량을 증가시키는 방법으로서, 제1항 내지 제109항 중 어느 한 항의 약학 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  136. 제110항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물로 치료 후 대상체는 약 200 내지 약 750 mL/분, 약 250 내지 약 600 mL/분, 또는 약 300 내지 약 500 mL/분 범위의 뇌혈류량 증가를 갖는 것인 방법.
  137. 제136항에 있어서, 약학 조성물로 치료 후 대상체는 약 200 내지 약 500 mL/분 범위의 뇌혈류량 증가를 갖는 것인 방법.
  138. 제110항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 인간인 방법.
  139. 제110항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물은 경구, 정맥내, 비경구 또는 국소 투여되는 것인 방법.
  140. 제110항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물은 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여되는 것인 방법.
  141. 제110항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물은 1일 3회 투여되는 것인 방법.
  142. 제110항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물 중 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제는 치료적 유효량 미만으로 투여되는 것인 방법.
  143. 제110항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제는 1일 당 약 1 내지 약 1,000 mg, 약 1 내지 약 900 mg, 약 1 내지 약 800 mg, 약 1 내지 약 700 mg, 또는 약 10 내지 약 600 mg 범위의 양으로 투여되는 것인 방법.
  144. 제110항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제는 1일 당 약 10 내지 약 600 mg 범위의 양으로 투여되는 것인 방법.
  145. 제110항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제는 1일 당 약 10 mg, 약 60 mg, 약 90 mg, 약 120 mg, 약 150 mg, 약 180 mg, 약 210 mg, 약 240 mg, 약 270 mg, 약 300 mg, 약 330 mg, 약 360 mg, 약 390 mg, 약 420 mg, 약 450 mg, 약 480 mg, 약 510 mg, 약 540 mg, 약 570 mg, 또는 약 600 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
  146. 제110항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 포스포디에스터라제 억제제 또는 아데노신 수용체 길항제는 테오필린 또는 이의 동위원소 변이체인 방법.
  147. 제110항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 칼슘 채널 차단제는 치료적 유효량 미만으로 투여되는 것인 방법.
  148. 제110항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 칼슘 채널 차단제는 1일 당 약 0.5 내지 약 200 mg, 약 1 내지 약 150 mg, 또는 약 2 내지 약 100 mg 범위의 양으로 투여되는 것인 방법.
  149. 제110항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 칼슘 채널 차단제는 1일 당 약 2 내지 약 100 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
  150. 제110항 내지 제149항 중 어느 한 항에 있어서, 칼슘 채널 차단제는 1일 당 약 2 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 또는 약 100 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
  151. 제110항 내지 제150항 중 어느 한 항에 있어서, 칼슘 채널 차단제는 니페디핀 또는 이의 동위원소 변이체인 방법.
  152. 제110항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물 중 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제는 치료적 유효량 미만으로 투여되는 것인 방법.
  153. 제110항 내지 제152항 중 어느 한 항에 있어서, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제는 1일 당 약 0.1 내지 약 100 mg, 약 0.5 내지 약 80 mg, 약 1 내지 약 50 mg 범위의 양으로 투여되는 것인 방법.
  154. 제110항 내지 제153항 중 어느 한 항에 있어서, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제는 1일 당 약 1 내지 약 50 mg 범위의 양으로 투여되는 것인 방법.
  155. 제110항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제는 1일 당 약 1 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 50 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
  156. 제110항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 또는 히스타민 H3-수용체 길항제는 베타히스틴 디히드로클로라이드인 방법.
  157. 제110항 내지 제156항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물 중 β2-아드레노수용체 효현제는 치료적 유효량 미만으로 투여되는 것인 방법.
  158. 제110항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서, β2-아드레노수용체 효현제는 1일 당 약 0.1 내지 약 50 mg, 약 0.2 내지 약 20 mg, 또는 약 0.5 내지 약 10 mg 범위의 양으로 투여되는 것인 방법.
  159. 제110항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, β2-아드레노수용체 효현제는 1일 당 약 0.5 내지 약 10 mg 범위의 양으로 투여되는 것인 방법.
  160. 제110항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서, β2-아드레노수용체 효현제는 1일 당 약 0.1 mg, 약 0.2 mg, 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 1.5 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 3.5 mg, 약 4 mg, 약 4.5 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 또는 약 10 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
  161. 제110항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, β2-아드레노수용체 효현제는 알부테롤 또는 레발부테롤 히드로클로라이드인 방법.
  162. 대상체에서 심혈관 질환, 비정상적 심장 리듬, 또는 서맥을 치료하거나, 예방하거나, 또는 완화시키는 방법으로서, 2종 이상의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 각각의 화합물은 독립적으로 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 히스타민 H1-수용체 효현제, 히스타민 H2-수용체 효현제, 히스타민 H3-수용체 길항제, 또는 β2-아드레노수용체 효현제인 방법.
KR1020197014692A 2017-05-09 2018-05-08 심혈관 질환의 치료를 위한 약학 조성물 및 방법 KR102197429B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762503902P 2017-05-09 2017-05-09
US62/503,902 2017-05-09
US201862652812P 2018-04-04 2018-04-04
US62/652,812 2018-04-04
PCT/US2018/031505 WO2018208723A1 (en) 2017-05-09 2018-05-08 Pharmaceutical compositions and methods of treating cardiovascular diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190075984A true KR20190075984A (ko) 2019-07-01
KR102197429B1 KR102197429B1 (ko) 2020-12-31

Family

ID=64096944

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197014692A KR102197429B1 (ko) 2017-05-09 2018-05-08 심혈관 질환의 치료를 위한 약학 조성물 및 방법

Country Status (19)

Country Link
US (6) US11266651B2 (ko)
EP (1) EP3621593A4 (ko)
JP (1) JP6714796B2 (ko)
KR (1) KR102197429B1 (ko)
CN (1) CN109890366B (ko)
AR (1) AR113827A1 (ko)
AU (1) AU2018266106B2 (ko)
BR (1) BR112019023101B1 (ko)
CA (1) CA3038153C (ko)
CL (1) CL2019003216A1 (ko)
CO (1) CO2019010510A2 (ko)
IL (1) IL269901B (ko)
JO (1) JOP20190219A1 (ko)
MX (1) MX2019006233A (ko)
PE (1) PE20200741A1 (ko)
PH (1) PH12019502330A1 (ko)
RU (1) RU2715419C1 (ko)
SG (1) SG11201902949PA (ko)
WO (1) WO2018208723A1 (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JOP20190219A1 (ar) * 2017-05-09 2019-09-22 Cardix Therapeutics LLC تركيبات صيدلانية وطرق لعلاج أمراض القلب والأوعية الدموية
US11510924B2 (en) 2017-05-09 2022-11-29 CARDIX Therapeutics, LLC Deuterated pharmaceutical compositions and methods of treating cardiovascular diseases
US10582716B1 (en) 2019-06-14 2020-03-10 Lennham Pharmaceuticals, Inc. Deuterated caffeine and uses thereof
WO2022159632A1 (en) * 2021-01-20 2022-07-28 Alto Neuroscience, Inc. Enhancement of camp signaling as a combination drug strategy for the treatment of depression and related conditions
CN112717092A (zh) * 2021-01-22 2021-04-30 行艳丽 一种预防心脑血管疾病的中药及制备方法
US11452690B1 (en) 2021-01-27 2022-09-27 ECI Pharmaceuticals, LLC Oral liquid compositions comprising amlodipine besylate and methods of using the same
WO2023076547A1 (en) * 2021-10-29 2023-05-04 Sensorium Therapeutics, Inc. Deuterated forms of alkaloid compounds and therapeutic uses thereof
US11999694B2 (en) 2021-10-29 2024-06-04 Sensorium Therapeutics, Inc. Delivery of therapeutic alkaloid compounds

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000000184A2 (en) * 1998-06-26 2000-01-06 Delack Elaine A Use of histamine h2 mimicking substances for the treatment of multiple sclerosis
WO2008019106A1 (en) * 2006-08-04 2008-02-14 Artesian Therapeutics, Inc. Methods and compositions for the treatment of pulmonary hypertension using a combination of a calcium channel blocker and a phosphodiesterase inhibitor

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
KR890002631B1 (ko) 1984-10-04 1989-07-21 몬산토 캄파니 생물학적으로 활성인 소마토트로핀을 지속적으로 유리하는 조성물
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
US5612059A (en) 1988-08-30 1997-03-18 Pfizer Inc. Use of asymmetric membranes in delivery devices
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
IT1246382B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US6274552B1 (en) 1993-03-18 2001-08-14 Cytimmune Sciences, Inc. Composition and method for delivery of biologically-active factors
US5523092A (en) 1993-04-14 1996-06-04 Emory University Device for local drug delivery and methods for using the same
US5985307A (en) 1993-04-14 1999-11-16 Emory University Device and method for non-occlusive localized drug delivery
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6004534A (en) 1993-07-23 1999-12-21 Massachusetts Institute Of Technology Targeted polymerized liposomes for improved drug delivery
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5759542A (en) 1994-08-05 1998-06-02 New England Deaconess Hospital Corporation Compositions and methods for the delivery of drugs by platelets for the treatment of cardiovascular and other diseases
US5660854A (en) 1994-11-28 1997-08-26 Haynes; Duncan H Drug releasing surgical implant or dressing material
US6316652B1 (en) 1995-06-06 2001-11-13 Kosta Steliou Drug mitochondrial targeting agents
US5798119A (en) 1995-06-13 1998-08-25 S. C. Johnson & Son, Inc. Osmotic-delivery devices having vapor-permeable coatings
ATE268591T1 (de) 1995-06-27 2004-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von zubereitungen mit verzögerter freisetzung
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US6039975A (en) 1995-10-17 2000-03-21 Hoffman-La Roche Inc. Colon targeted delivery system
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
TW345603B (en) 1996-05-29 1998-11-21 Gmundner Fertigteile Gmbh A noise control device for tracks
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
AU722289B2 (en) 1996-10-01 2000-07-27 Aptalis Pharmatech, Inc. Taste-masked microcapsule compositions and methods of manufacture
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
ATE272394T1 (de) 1996-10-31 2004-08-15 Takeda Chemical Industries Ltd Zubereitung mit verzögerter freisetzung
US6131570A (en) 1998-06-30 2000-10-17 Aradigm Corporation Temperature controlling device for aerosol drug delivery
DE69719367T2 (de) 1996-12-20 2003-10-16 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung einer zusammensetzung mit verzoegerter abgabe
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6060082A (en) 1997-04-18 2000-05-09 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery
RU2115419C1 (ru) 1997-07-09 1998-07-20 Геннадий Иванович Марков Лекарственное средство для адсорбционной терапии воспалительных заболеваний слизистых оболочек
US6350458B1 (en) 1998-02-10 2002-02-26 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar drug deliver system and method of preparation
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
US6048736A (en) 1998-04-29 2000-04-11 Kosak; Kenneth M. Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
US7001609B1 (en) 1998-10-02 2006-02-21 Regents Of The University Of Minnesota Mucosal originated drug delivery systems and animal applications
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6271359B1 (en) 1999-04-14 2001-08-07 Musc Foundation For Research Development Tissue-specific and pathogen-specific toxic agents and ribozymes
CA2715683A1 (en) 1999-08-21 2001-03-01 Nycomed Gmbh Synergistic combination
MXPA03001771A (es) 2000-08-30 2003-06-04 Pfizer Prod Inc Formulaciones de liberacion sostenida para secretagogos de hormona del crecimiento.
US10004684B2 (en) 2001-02-14 2018-06-26 Gw Pharma Limited Pharmaceutical formulations
US7025992B2 (en) 2001-02-14 2006-04-11 Gw Pharma Limited Pharmaceutical formulations
GB2381450B (en) 2001-10-31 2006-05-31 Gw Pharma Ltd Compositions for administration of natural or synthetic cannabinoids by vaporisation
EP1691789B1 (en) 2003-11-25 2017-12-20 SmithKline Beecham (Cork) Limited Carvedilol free base, salts, anhydrous forms or solvate thereof, corresponding pharmaceutical compositions, controlled release formulations, and treatment or delivery methods
EP1848424B1 (en) * 2005-01-31 2017-04-05 Mylan Laboratories, Inc Pharmaceutical composition comprising hydroxylated nebivolol
FR2886150B1 (fr) 2005-05-24 2007-08-24 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale a base d'au moins un principe actif dont la solubilite varie en fonction des conditions de ph gastrique
US8207188B2 (en) * 2006-04-07 2012-06-26 Michalis Nicolaou Treatment of diseases modulated by a H4 receptor agonist
EP2014656A3 (en) * 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
GB201113662D0 (en) * 2011-08-08 2011-09-21 Prosonix Ltd Pharmaceutical compositions
AU2017209250B2 (en) 2016-01-20 2021-07-29 Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co. Ltd Angiotensin II receptor antagonist metabolite and NEP inhibitor composite, and preparation method thereof
PL3231417T3 (pl) 2016-04-15 2019-05-31 Dr Gerhard Mann Chem Pharm Fabrik Gmbh Odporna na składowanie kompozycja oftalmiczna
JOP20190219A1 (ar) * 2017-05-09 2019-09-22 Cardix Therapeutics LLC تركيبات صيدلانية وطرق لعلاج أمراض القلب والأوعية الدموية

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000000184A2 (en) * 1998-06-26 2000-01-06 Delack Elaine A Use of histamine h2 mimicking substances for the treatment of multiple sclerosis
WO2008019106A1 (en) * 2006-08-04 2008-02-14 Artesian Therapeutics, Inc. Methods and compositions for the treatment of pulmonary hypertension using a combination of a calcium channel blocker and a phosphodiesterase inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
US11878017B2 (en) 2024-01-23
US20220184089A1 (en) 2022-06-16
US11491159B2 (en) 2022-11-08
IL269901B (en) 2021-03-25
CN109890366A (zh) 2019-06-14
US20230071157A1 (en) 2023-03-09
BR112019023101A2 (pt) 2020-08-04
AU2018266106B2 (en) 2021-02-25
CN109890366B (zh) 2020-12-25
WO2018208723A1 (en) 2018-11-15
US20240207279A1 (en) 2024-06-27
US11911389B2 (en) 2024-02-27
JP2019534250A (ja) 2019-11-28
CO2019010510A2 (es) 2020-01-17
CA3038153C (en) 2022-03-29
KR102197429B1 (ko) 2020-12-31
US20200397793A1 (en) 2020-12-24
AU2018266106A1 (en) 2019-04-11
RU2715419C1 (ru) 2020-02-28
JOP20190219A1 (ar) 2019-09-22
US20180325907A1 (en) 2018-11-15
MX2019006233A (es) 2019-08-01
CA3038153A1 (en) 2018-11-15
AR113827A1 (es) 2020-06-17
JP6714796B2 (ja) 2020-07-01
EP3621593A1 (en) 2020-03-18
BR112019023101B1 (pt) 2021-11-16
SG11201902949PA (en) 2019-05-30
US10758544B2 (en) 2020-09-01
CL2019003216A1 (es) 2020-05-29
US11266651B2 (en) 2022-03-08
PH12019502330A1 (en) 2020-09-28
PE20200741A1 (es) 2020-07-24
EP3621593A4 (en) 2021-04-07
US20190231786A1 (en) 2019-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102197429B1 (ko) 심혈관 질환의 치료를 위한 약학 조성물 및 방법
US11951107B2 (en) Deuterated pharmaceutical compositions and methods of treating cardiovascular diseases
JP2023181540A (ja) 神経学的疾患または障害を処置するためのｖｍａｔ２阻害剤
JP2023015405A (ja) 統合失調症または統合失調感情障害を処置するためのバルベナジンの使用
JP2023161080A (ja) 特定のｖｍａｔ２インヒビターを投与するための方法
KR20150085833A (ko) 룩솔리티니브의 서방성 제형
US20240016768A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising phenylsulfonamides, and their therapeutic applications
TW200810792A (en) Immediate-release tablet formulations of a thrombin receptor antagonist
CA3059775A1 (en) Methods of treating developmental encephalopathies
TWI657825B (zh) 治療心血管疾病的組合藥物及其製備和使用方法
WO2010137613A1 (ja) 貯蔵安定性が改善された固形製剤
ES2244821T3 (es) Formulacion de medicamento que contiene un antagonista de ltba y un agente humectante.
US20240197713A1 (en) Lfa-1 antagonists for treating inflammatory bowel diesease
MX2011009413A (es) Combinacion de una indazolilaminopirrolotriazina y taxano para tratamiento contra cancer.

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right