WO2010137613A1 - 貯蔵安定性が改善された固形製剤 - Google Patents

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WO2010137613A1
WO2010137613A1 PCT/JP2010/058890 JP2010058890W WO2010137613A1 WO 2010137613 A1 WO2010137613 A1 WO 2010137613A1 JP 2010058890 W JP2010058890 W JP 2010058890W WO 2010137613 A1 WO2010137613 A1 WO 2010137613A1
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WO
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compound
mannitol
solid preparation
general formula
crystal
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PCT/JP2010/058890
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知行 渡部
賀津子 前田
Original Assignee
第一三共株式会社
宇部興産株式会社
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Publication date
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • Patent Document 1 The compound having the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is known as a compound having an inhibitory action on platelet aggregation (Patent Document 1 or 2).
  • Patent Document 3 describes that a specific particle size of mannitol improves content uniformity in a preparation of a compound having the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • this patent document does not describe a crystalline polymorph of mannitol, and contains a mannitol ⁇ crystal in a solid preparation containing the compound having the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof. This does not describe or suggest that storage stability is improved.
  • An object of the present invention is to provide a solid preparation excellent in storage stability, containing a compound having the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present inventors contain a compound having the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof by containing ⁇ crystals of mannitol.
  • the solid preparation was found to have excellent storage stability, and the present invention was completed.
  • the present invention (1) (A) A solid preparation characterized by containing a compound having the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and (B) ⁇ crystals of mannitol, (2) A compound having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is represented by the following formula (Ia)
  • the solid preparation according to (1) which is a compound having (3) The solid preparation according to (1) or (2), wherein the preparation is a powder, fine granules, granules, capsules or tablets, (4) The solid preparation according to (1) or (2), wherein the preparation is a tablet, (5) The solid preparation according to any one of (1) to (4), wherein the ⁇ crystal of mannitol is mannitol containing 2 to 100% by weight of ⁇ crystal, (6) The solid preparation according to any one of (1) to (4), wherein the ⁇ crystal of mannitol is mannitol containing 45 to 90% by weight of ⁇ crystal, or (7) The solid preparation according to any one of (1) to (4), wherein the ⁇ crystal of mannitol is mannitol containing 48 to 88% by weight of ⁇ crystal.
  • the present invention relates to a solid preparation containing a therapeutically effective amount of a compound having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and ⁇ -crystal mannitol for the treatment and / or prevention of heart or cerebrovascular diseases. About the use of.
  • the present invention relates to a compound comprising a compound having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and ⁇ -crystal mannitol, which is used in combination with other heart or brain protective agents for the treatment of heart or cerebrovascular diseases. It relates to the use of the formulation.
  • the present invention relates to a method for improving the stability of a pharmaceutical composition comprising a compound having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, comprising the compound having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a method of including ⁇ crystals of mannitol in a solid preparation containing a salt.
  • the present invention is a solid preparation containing a compound having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein the preparation contains ⁇ crystals of mannitol, and the base equivalent is about 1 mg to about 70 mg.
  • a solid formulation containing a therapeutically effective amount of a compound having general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention is a method for the treatment and / or prevention of heart or cerebrovascular disease, comprising a compound having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a solid preparation containing ⁇ crystals of mannitol.
  • the present invention relates to a method for administration to a patient with the disease.
  • the present invention is a method for treating and / or preventing a heart or cerebrovascular disease by administering a solid preparation containing a compound having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and an ⁇ crystal of mannitol.
  • the present invention provides for the initial administration of a solid preparation containing 20 mg to 60 mg (preferably 60 mg) of a base equivalent compound (preferably hydrochloride) having general formula (I) and alpha crystals of mannitol, and suitable intervals.
  • a solid preparation containing 3.75 mg to 15 mg (preferably 10 mg) of a compound having the general formula (I) (preferably hydrochloride) and ⁇ -crystal of mannitol.
  • a method for treating and / or preventing heart or cerebrovascular disease is provided.
  • the present invention is a method for producing a medicament, for general administration, for single administration or for combined administration with other heart or brain protective agents for treatment, prevention and / or recovery of heart or cerebrovascular disease.
  • the present invention relates to a method for producing a solid preparation comprising a compound having (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and an ⁇ crystal of mannitol.
  • the solid preparation of the present invention is effective for the treatment and / or prevention (preferably a thrombosis therapeutic and / or prophylactic agent) such as thrombosis or embolism (preferably thrombosis). is there.
  • a thrombosis therapeutic and / or prophylactic agent such as thrombosis or embolism (preferably thrombosis).
  • the solid preparation of the present invention is effective for the treatment and / or prevention of heart or cerebrovascular diseases.
  • hydrohalide such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide or hydroiodide
  • nitrate perchlorine Inorganic acid salts such as acid salts, sulfates or phosphates
  • lower alkyl sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate or ethanesulfonate
  • Aryl sulfonates such as salts; organic acid salts such as acetate, malate, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, oxalate or maleate; or Glycine salt, lysine salt, arginine salt, ornithine salt, amino acid salt such as glutamate or aspartate, etc.
  • a hydrohalide salt or an organic acid salt more preferably a hydrochloride
  • the ⁇ -position of the benzyl group is an asymmetric carbon, and there are optically active isomers based on the asymmetric carbon.
  • the isomers and mixtures thereof are also included in the compound of the present invention.
  • an isomer of a pharmacologically acceptable salt (for example, hydrochloride) of a compound represented by the general formula (I) and a mixture thereof are also pharmaceutically acceptable salts (for example, hydrochloride) of the compound of the present invention. Is included.
  • Mannitol has five crystal polymorphs, among which anhydrous crystals include ⁇ crystals, ⁇ crystals, and ⁇ crystals, and ⁇ crystals, and ⁇ crystals are known to be the most stable thermodynamically (for example, Pharm.Res.Vol.25, No. 10, 2292-2301 (2008)).
  • Examples of the method for measuring crystal polymorphism in mannitol crystals include powder X-ray diffraction, infrared spectroscopy, near infrared spectroscopy, Raman spectroscopy, solid state NMR, differential thermal analysis, etc.
  • the content of each crystal polymorph can be measured by powder X-ray diffraction.
  • the mannitol used may be 100% ⁇ crystal or a mixture of ⁇ crystal and other crystal polymorphs.
  • the lower limit of the content of ⁇ crystals in mannitol is preferably 2%, more preferably 45%, and even more preferable.
  • the upper limit is preferably 95%, and more preferably 88%.
  • the amount of mannitol to be used is generally 10.0 to 93.5% by weight, preferably 44.0 to 90.0% by weight, based on the total weight of the solid preparation. Therefore, the lower limit of the content of mannitol ⁇ crystals to be used relative to the total weight of the solid preparation is preferably 1%, more preferably 5%, still more preferably 20%, and particularly preferably.
  • the upper limit is preferably 94%, more preferably 90%, still more preferably 84%, and particularly preferably 79%.
  • the solid preparation of the present invention may further comprise an appropriate pharmacologically acceptable excipient other than mannitol, a lubricant, a binder, an emulsifier, a stabilizer, a flavoring agent, and / or a disintegrant, if necessary. Can be included.
  • Excipients other than mannitol include, for example, lactose, sucrose, glucose, other crystals of mannitol or sugar derivatives such as sorbitol; starch such as corn starch, potato starch, ⁇ -starch or dextrin Derivatives; cellulose derivatives such as crystalline cellulose; gum arabic; dextran; or organic excipients such as pullulan; or light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate or magnesium metasilicate aluminate Examples include inorganic excipients such as silicate derivatives; phosphates such as calcium hydrogen phosphate; carbonates such as calcium carbonate; or sulfates such as calcium sulfate.
  • One or more selected from cellulose derivatives and sugar derivatives An excipient, more preferably, lactose, and other crystalline and one or more excipients selected from microcrystalline cellulose mannitol, and most preferably lactose and / or microcrystalline cellulose.
  • Lubricants used include, for example, stearic acid; metal stearates such as calcium stearate or magnesium stearate; talc; colloidal silica; waxes such as beeswax or whale wax; boric acid; adipine Acids; sulfates such as sodium sulfate; glycols; fumaric acid; sodium stearyl fumarate; sucrose fatty acid esters; sodium benzoate; D, L-leucine; lauryl sulfates such as sodium lauryl sulfate or magnesium lauryl sulfate; Silicic acids such as silicic acid or silicic acid hydrate; or the above-mentioned starch derivatives and the like can be mentioned, and metal stearates are preferred.
  • binder examples include hydroxypropyl cellulose, hypromellose, polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol, and the same compounds as the above-mentioned excipients, preferably hydroxypropyl cellulose or hypromellose. is there.
  • Emsifiers used include, for example, colloidal clays such as bentonite or bee gum; metal hydroxides such as magnesium hydroxide or aluminum hydroxide; anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate or calcium stearate A cationic surfactant such as benzalkonium chloride; or a nonionic surfactant such as polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester or sucrose fatty acid ester.
  • colloidal clays such as bentonite or bee gum
  • metal hydroxides such as magnesium hydroxide or aluminum hydroxide
  • anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate or calcium stearate
  • a cationic surfactant such as benzalkonium chloride
  • a nonionic surfactant such as polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester or sucrose fatty acid ester.
  • “Stabilizers” used include, for example, paraoxybenzoates such as methylparaben or propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol or phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenol or cresol Phenols; thimerosal; dehydroacetic acid; or sorbic acid.
  • sweeteners such as sodium saccharin or aspartame
  • acidifiers such as citric acid, malic acid or tartaric acid
  • flavorings such as menthol, lemon or orange. Can do.
  • Disintegrants used include, for example, cellulose derivatives such as low substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium or sodium carboxymethylcellulose; crosslinked polyvinylpyrrolidone; or carboxymethyl starch or carboxymethyl starch Examples thereof include starch and cellulose modified chemically such as sodium.
  • the compounding amount of the compound having the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof in the solid preparation is not particularly limited, but is, for example, 1.0 to 30.0% by weight based on the total weight of the solid preparation. (Preferably, 1.3 to 20.0% by weight) is preferably blended.
  • the amount of the additive in the total amount of the solid preparation is not particularly limited.
  • the excipient including mannitol is 10.0 to 93.5% by weight (preferably with respect to the total weight of the solid preparation). 44.0-90.0% by weight), lubricant 0.5-5.0% by weight (preferably 0.5-3.0% by weight) and binder 0.0-15% 0.0 wt% (preferably 2.5 to 10.0 wt%) and disintegrant 2.5 to 40.0 wt% (preferably 5.0 to 30.0 wt%) Is preferred.
  • the solid preparation of the present invention includes, for example, tablets (including sublingual tablets and orally disintegrating agents), capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, fine granules, powders, pills, chewable agents, and troches. It is preferably a powder, fine granule, granule, capsule or tablet, and most preferably a tablet.
  • the dry manufacturing method in the present invention includes a direct tableting method and a dry granulation method, preferably the direct tableting method.
  • the “direct tableting method” is a method of preparing a raw material powder by direct compression molding.
  • the “dry granulation method” is a method of preparing a powder using granules produced by compressing raw material powder into a slug or sheet and crushing and dividing it by an appropriate method. These processes The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Third Edition) (Leon Lachman other: LEA & FEBIGER 1986) and, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets volume 1 (Second Edition) (Herbert A.Lieberman other:. MARCEL DEKKER INC 1989 ).
  • granulation refers to an operation for producing granules having a substantially uniform shape and size from raw materials such as powder, lump, solution or molten liquid, and produces final products such as granules, powders or fine granules.
  • raw materials such as powder, lump, solution or molten liquid
  • final products such as granules, powders or fine granules.
  • granulations and granulations that make intermediate products for production such as tablets or capsules.
  • the compression molding process is a process of applying pressure to the raw material powder with mechanical force to make the raw material powder a lump.
  • the equipment used include a rotary tablet machine (manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd. Dry granulators such as Iron Works, Ebara Seiki, etc., Roller Compactor, Roll Granulator, or Chill Sonator (Freund Sangyo Co., Ltd., Turbo Kogyo Co., Ltd. Rator Co., Ltd., Fuji Paudal Co., etc.).
  • the crushing / splitting process is a process of crushing the lump formed in the compression molding process to an appropriate size with a knife / cutter, etc.
  • the equipment used include power mill, Fitzmill, Fiore or Comil Or a granulator (manufactured by Fuji Powder Co., Ltd., Deoksugaku Kogakusho Co., Ltd., Paulek Co., etc.).
  • the granulated product obtained in this way is sized to a desired particle size and can be made into a preparation in the form of a powder, fine granule or granule.
  • These preparations can be filled into capsules to form capsules, or further, disintegrating agents and / or lubricants and the like are added as necessary, and compression-molded with a tableting machine or the like to form tablets. It can also be. Operations such as mixing or granulation are all commonly used in the field of pharmaceutical technology, and those skilled in the art can appropriately perform them.
  • the tablet may be provided with one or more film coatings.
  • Coating is performed using, for example, a film coating apparatus.
  • the film coating base include sugar coating base, water-soluble film coating base, enteric film coating base, sustained-release film coating base, and the like. Can be mentioned.
  • sucrose is used, and one or more kinds selected from talc, precipitated calcium carbonate, calcium phosphate, calcium sulfate, gelatin, gum arabic, polyvinylpyrrolidone, pullulan and the like can be used in combination. .
  • water-soluble film coating bases examples include cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose, hypromellose, hydroxyethylcellulose, methylhydroxyethylcellulose, or sodium carboxymethylcellulose; synthetic polymers such as polyvinyl acetal diethylaminoacetate, aminoalkyl methacrylate copolymer, or polyvinylpyrrolidone. A molecule; or a polysaccharide such as pullulan.
  • enteric film coating bases include cellulose derivatives such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose or cellulose acetate phthalate; (meth) acrylic acid copolymer L, (meth) acrylic acid Examples thereof include acrylic acid derivatives such as copolymer LD or (meth) acrylic acid copolymer S; or natural products such as shellac.
  • sustained-release film coating base examples include cellulose derivatives such as ethyl cellulose; or acrylic acid derivatives such as aminoalkyl methacrylate copolymer RS or ethyl acrylate / methyl methacrylate / copolymer emulsion. be able to.
  • the above coating bases may be used as a mixture of two or more thereof in an appropriate ratio. Furthermore, additives such as appropriate pharmacologically acceptable plasticizers, excipients, lubricants, masking agents, coloring agents and / or preservatives can be further included as necessary.
  • plasticizer that can be used in the present invention is not particularly limited, and can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • plasticizers include propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycerin and sorbitol, glycerin triacetate, diethyl phthalate and triethyl citrate, lauric acid, sucrose, dextrose, sorbitol, triacetin, and acetyl triethyl titrate. , Triethyl titrate, tributyl titrate, acetyl tributyl titrate and the like.
  • Examples of the concealing agent that can be used in the present invention include titanium oxide.
  • Examples of the colorant that can be used in the present invention include titanium oxide, iron oxide, iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, or yellow No. 5 aluminum lake talc.
  • preservatives examples include parabens.
  • heart or cerebrovascular disease refers to treatment by administering a compound having general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, or (percutaneous) catheter intervention. It refers to a disease that can be treated, prevented, or recovered by performing percutaneous coronary angioplasty (PTCA) including (PCI) and / or coronary aortic bypass graft (CABG).
  • PTCA percutaneous coronary angioplasty
  • PCI percutaneous coronary angioplasty
  • CABG coronary aortic bypass graft
  • heart or cerebrovascular diseases encompassed by the present invention include coronary artery occlusion, restenosis (after PTCA and / or CABG), stroke, acute coronary syndrome (ACS), ACS without PCI (PCI treatment Untreated and treated with drugs), high-risk vascular disease (HRVD), cerebral vascular aneurysm (CVA), congestive heart failure, alternans, ventricular aneurysm, neurological aneurysm, myocardial infarction, heart Arrest, including atrial fibrillation, cardiac edema, cardiac dyspnea, cardiac palsy, tachycardia, cardiac hemoptysis, heart failure, heart murmur, cardiogenic syncope, cardiac tamponade, and / or peripheral arterial disorder Can be mentioned.
  • thrombosis and embolism are used in their general sense. That is, “thrombosis-induced or embolism-induced disease” refers to a disease that develops or worsens due to the onset of thrombosis or embolism, morbidity or signs thereof. . Examples of these diseases include myocardial infarction, angina pectoris, stroke, pulmonary embolism, transient ischemic attack, deep vein thrombosis, thrombosis or restenosis following PTCA or CABG, peripheral vascular thrombus Vascular disease derived from diabetes, diabetes or syndrome X, or heart failure.
  • administration refers to a solid formulation containing a compound having general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and ⁇ -crystal of mannitol by oral, sublingual and other forms of administration.
  • Oral administration refers to the onset of heart or cerebrovascular disease by the present solid preparation alone, as part of combination therapy (treatment) by PCI treatment, etc., or as part of combination therapy with other heart or brain protective agents Alternatively, it is possible to carry out functions intended for the treatment and / or prevention of recurrence. Examples of cases where such administration by combination therapy is performed include implementation of PCI treatment (for example, implementation of stent implantation or balloon angioplasty).
  • treatment refers to a solid preparation containing a compound having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and an ⁇ crystal of mannitol, alone or other cardiac or brain protective agents.
  • the method is not particularly limited, such as use in combination with or as an adjuvant for PTCA and / or CABG including PCI, but restenosis, ACS including ACS without PCI, myocardial infarction, brain It refers to recovering, inhibiting or preventing the onset or recurrence of heart or cerebrovascular diseases such as vascular aneurysms and HRVD, or reducing the severity thereof.
  • terapéuticaally effective amount refers to a compound having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof prescribed by a qualified treating physician or approved by an appropriate regulatory authority.
  • a general formula that is necessary or sufficient to treat a specific heart or cerebrovascular disease with a single dose or multiple dose units in a treatment regimen comprising administering a solid formulation containing a salt and alpha crystals of mannitol.
  • the therapeutically effective amount depends on factors known to those skilled in the art (qualified prescribers) such as the use of aspirin and other heart or brain protective agents, the type of surgical procedure (eg PCI), the use of drug-coated stents. It may vary depending on factors including presence or absence, mode of administration and treatment regimen, subject's age, height or weight, genetic or behavioral predisposition to heart or cerebrovascular disease or severity and recurrence of heart or cerebrovascular disease. Those skilled in the art can consider these factors and related factors to make an appropriate decision regarding a therapeutically effective amount for a particular disease.
  • other heart or brain protective agents refers to beneficial effects (treatment of onset or recurrence and / or treatment) for patients suffering from or expected to suffer from heart or cerebrovascular disease.
  • beneficial effects treatment of onset or recurrence and / or treatment
  • heart or brain protective agents include, but are not limited to, for example, effective antiplatelet agents (eg, aspirin), effective GPIIb / IIIa antagonists, effective statins (eg, HMG-CoA reductase inhibition) Agents), superstatins, acyl coenzyme A-cholesterol O-acyltransferase (ACAT) inhibitors, effective anticoagulants, effective thienopyridines (eg ticlopidine or clopidogrel) and other effective lipid modifiers Aspirin is preferred.
  • effective antiplatelet agents eg, aspirin
  • effective GPIIb / IIIa antagonists e.g, aspirin
  • statins eg, HMG-CoA reductase inhibition
  • superstatins eg, acyl coenzyme A-cholesterol O-acyltransferase (ACAT) inhibitors
  • effective anticoagulants eg ticlopidine or clopidogrel
  • the solid preparation containing the compound having the general formula (I) according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an ⁇ -crystal of mannitol is used as another effective antibacterial compound selected from aspirin, clopidogrel and its active metabolite.
  • each treatment may be started simultaneously or sequentially in a short period (usually within 0 to 30 days) after the start of the first treatment.
  • “Combination therapy” may refer to the use of a combination of dosing methods, with other selected antiplatelet agents being dosed by a single tablet, capsule, inhalation device, intravenous solution or suppository. Also good.
  • the duration of the combined treatment is as described above, for example, from about 30 days to about 700 days, preferably from about 30 days to about 365 days.
  • the exact duration of treatment consisting of administering the solid formulation of the present invention is determined by the treating physician or attending physician and is tailored to the particular patient's symptoms, such as consideration for signs of comorbidity.
  • the solid dosage form of the present invention provides a therapeutically effective amount of the solid dosage form of the present invention for patients undergoing PCI treatment or other surgical treatments and is suitable for use before and / or after PCI or other surgical treatments. In a period, it can optionally be administered with other heart or brain protective agents. Prior to PCI or other surgical treatment, administration of the present solid preparation, optionally with the use of other heart or brain protective agents, may be performed up to about 60 days in advance, including pre-administration. Not necessary. The purpose of the pre-administration is to rapidly add the effect of the compound having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof before the surgical treatment, and carry out the pre-treatment (initial administration) Thus, the therapeutic effect on the patient can be maximized.
  • a new effect is further added in addition to those effects, and the therapeutic effect on the patient can be maximized.
  • Administration of a compound having general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof prior to surgical treatment such as stenting or balloon angioplasty is not feasible in an emergency, or It is considered unnecessary.
  • a reasonable period of combination treatment with a compound having general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof after PCI or other surgical treatment is, for example, from about 5 days to about 700 days, preferably About 30 days to about 365 days. The exact duration of treatment according to the present invention is ultimately determined by the treating physician or attending physician and is tailored to the individual patient.
  • “equivalent” refers to the molar weight equivalent or chemical equivalent of a compound having the general formula (I) when administered as an acid addition salt (preferably hydrochloride).
  • base equivalent is used in its usual meaning, that is, it refers to the amount of the compound (acid addition salt) having the general formula (I) corresponding to the base form. ) Is possible.
  • an initial dose of a compound having the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof of about 60 mg equivalent is calculated based on 60 mg of the compound having the general formula (I) unless otherwise specified.
  • the dose of the compound having the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is an active ingredient of the solid preparation of the present invention varies depending on various conditions such as drug activity, patient symptoms, age or body weight. Can do. In the case of oral administration, the dose is usually 0.01 mg (preferably 1 mg) as the lower limit for adults, and 200 mg (preferably 100 mg) as the upper limit. can do.
  • the solid preparation of the present invention has, for example, a solid preparation for initial administration containing about 10 mg to 100 mg of a base equivalent of a compound having the general formula (I) and ⁇ crystals of mannitol, and the general formula (I)
  • a solid preparation for daily maintenance administration containing about 1 mg to 15 mg of base equivalent of hydrochloride salt and alpha crystals of mannitol can be mentioned, and preferably about 20 mg to 60 mg of base equivalent of compound having general formula (I)
  • a solid preparation for initial administration containing the hydrochloride salt of mannitol and crystals of mannitol and about 3.75 mg to 10 mg base equivalent (more preferably 10 mg base equivalent) of the hydrochloride and mannitol of the compound having general formula (I)
  • Mention may be made, for example, of solid preparations for daily maintenance administration containing ⁇ crystals, particularly preferred containing about 60 mg of the compound having the general formula (I) basic equivalents of hydrochloride and mannitol ⁇
  • first dose refers to the gradual expansion of a particular vascular disease or acute vascular disease (eg, embolism, restenosis) in an acute or life-threatening patient. Or other) refers to the amount of a compound having the general formula (I) that is necessary, sufficient and / or effective for the control, suppression, treatment or prevention of symptoms presenting.
  • initial dose is a compound having the formula (I) that is administered to a patient from the onset of symptoms to the start of other methods (including PCI, CABG or other angioplasty), It refers to the amount of a pharmaceutically acceptable salt, solvate or other platelet aggregation inhibitor.
  • the initial dose is a drug dose that controls, suppresses or prevents further deterioration of the patient's symptoms, after the onset, but before or after the start of surgical treatment.
  • the amount of drug administered before the start of administration may be administered to a diagnosed patient, for example, for a period of about 7 days immediately after onset, more preferably for a period of about 1 to 3 days after onset. Preferably, it may be administered for a period of about one day from about 15 minutes after onset, and may include multiple doses diagnosed as necessary by the attending physician within that period. If it is a doctor in charge, it may be recommended to divide the initial dose into several doses for a specific patient or patient group.
  • a physician may divide an initial dose of about 20 mg to 30 mg equivalents of a compound having general formula (I) for a particular patient or patient population, and / or a special population in a particular patient Alternatively, it may be recommended to divide the maintenance dose for patients with specific symptoms and / or history. Similarly, in the initial dose of 40 mg to 60 mg, the attending physician may recommend that the 20 mg to 30 mg dose be divided into two doses at appropriate intervals appropriate to the patient's specific symptoms. That is, a desired initial dose can be administered to a specific patient or patient population by employing an initial dose divided into one or more. Regardless of the method chosen, the initial administration is made before the start of surgical treatment or immediately after the surgical treatment and before the start of maintenance administration. In the absence of surgical treatment, an initial dose can be given to suppress, sedate or control symptoms, followed by a maintenance dose as needed.
  • the term “maintenance dose” in the present invention means a dose administered to a patient after an initial administration period.
  • the dosage refers to an effective amount that provides the desired effect in the long, medium or short term when used as directed when there are no other factors.
  • a considerable maintenance period (the period following the initial administration period, in order to beneficially maintain the platelet aggregation inhibitory effect in the patient, the general formula ( The period during which the compound of I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered may be, for example, from about 3 days to about 700 days, preferably from about 7 days to about 365 days.
  • the maintenance dose is preferably administered daily.
  • the dose of the compound is preferably about 10 mg to 15 mg equivalent / day of the compound having formula (I).
  • the attending physician may recommend that maintenance doses be administered in divided doses for a particular patient or patient population. For example, a physician may recommend a maintenance dose divided into about 5 mg to 7.5 mg equivalents of a compound having formula (I) for a particular patient or patient population. Similarly, to provide a 10 mg / day maintenance dose, the attending physician may recommend two doses of 5 mg at appropriate intervals, depending on the patient's specific symptoms. That is, the present invention encompasses performing single or multiple divided doses and administering a desired maintenance dose for a particular patient or patient population.
  • the exact amount, initial frequency and duration in the present invention will be determined by the treating physician or attending physician and will depend on the specific factors or history of the individual patient such as age, height, weight, medical history, predisposition and comorbidities. It is adjusted together.
  • the dosage may include about 1 mg to 15 mg equivalent / day of compound (I), preferably about 2 mg to 10 mg equivalent / day, particularly preferably about 2.5 mg equivalent / day, 3.75 mg equivalent / day or 5 mg equivalent / day.
  • Example 1 Compound A (6.9 g), mannitol ( ⁇ crystal content: 70%, ⁇ crystal content: 30%, 325.6 g), low-substituted hydroxypropylcellulose (75 g), hydroxypropylcellulose (37.5 g) and Crystalline cellulose (50 g) was mixed with a V-type mixer for 30 minutes. After sieving the obtained mixed powder, magnesium stearate (5 g) was added and mixed again with a V-type mixer to obtain a mixed powder for tableting.
  • the obtained mixed powder was tableted with a rotary tableting machine at a tableting pressure of about 5 kN so that the tablet mass was about 100 mg.
  • the obtained uncoated tablet was sprayed with a coating solution comprising hypromellose, titanium oxide, talc and water in a pan coating machine to obtain a film-coated tablet.
  • the film-coated tablet was dried to obtain a tablet containing the test compound.
  • the stability test was done about the obtained tablet. The test results are shown in Table 1.
  • Example 2 Compound A (13.8 g), mannitol ( ⁇ crystal content: 88%, ⁇ crystal content: 12%, 726.3 g), low-substituted hydroxypropylcellulose (150 g), hydroxypropylcellulose (50 g) and crystalline cellulose (50 g) was mixed with a V-type mixer for 30 minutes. After sieving the obtained mixed powder, magnesium stearate (10 g) was added and mixed again with a V-type mixer to obtain a mixed powder for tableting. Next, the obtained mixed powder was rotary. The tablet was pressed with a tableting pressure of about 5 kN using a tablet press so that the tablet mass was about 100 mg.
  • the obtained uncoated tablet was sprayed with a coating solution comprising hypromellose, titanium oxide, talc and water in a pan coating machine to obtain a film-coated tablet.
  • the film-coated tablet was dried to obtain a tablet containing the test compound.
  • the stability test was done about the obtained tablet. The test results are shown in Table 1.
  • the obtained uncoated tablet was sprayed with a coating solution comprising hypromellose, titanium oxide, talc and water in a pan coating machine to obtain a film-coated tablet.
  • the film-coated tablet was dried to obtain a tablet containing the test compound.
  • the stability test was done about the obtained tablet. The test results are shown in Table 1.
  • Test Example 1 Stability test The tablets obtained in Example 1, Example 2 and Comparative Example 1 were placed in a brown glass bottle and sealed, and kept in a sealed state at 40 ° C / 75% relative humidity. After 3 and 6 months, the related substance of the active ingredient (compound A) in the test tablet was measured by high performance liquid chromatography, and the total content (%) of the related substance was calculated from the area (%) of the peak obtained. Obtained.
  • the measurement conditions for high performance liquid chromatography are as follows.
  • a solid preparation having improved storage stability containing the compound having the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and ⁇ -crystal of mannitol can be obtained.

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Abstract

　本発明は、貯蔵安定性を改善した固形製剤を提供することにある。　（Ａ）下記一般式（Ｉ） を有する化合物又はその薬理上許容される塩及び　（Ｂ）マンニトールのα結晶を含有する固形製剤。

Description

貯蔵安定性が改善された固形製剤
　本発明は、
（Ａ）下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
を有する化合物又はその薬理上許容される塩及び
（Ｂ）マンニトールのα結晶を含有する固形製剤に関する。
　上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、血小板凝集抑制作用を有する化合物として知られている（特許文献１又は２）。
　特許文献３には、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の製剤において、マンニトールの特定の粒子径が含量均一性を改善することが記載されている。しかしながら、当該特許文献には、マンニトールの結晶多形について記載されておらず、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する固形製剤にマンニトールのα結晶を含有することにより貯蔵安定性が改善されることは、記載も示唆もされていない。
特開平６－４１１３９号公報 特開２００２－１４５８８３号公報 国際公開番号ＷＯ２００８／０７２５３４号パンフレット
　本発明の課題は、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する、貯蔵安定性に優れた固形製剤を提供することにある。
　本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、マンニトールのα結晶を含有することにより、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する固形製剤は優れた貯蔵安定性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、
（１）　（Ａ）上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩及び（Ｂ）マンニトールのα結晶を含有することを特徴とする固形製剤であり、好適には、
（２）　一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩が、下記式（Ｉａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
を有する化合物である（１）に記載の固形製剤、
（３）　製剤が、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤又は錠剤である（１）又は（２）に記載の固形製剤、
（４）　製剤が、錠剤である（１）又は（２）に記載の固形製剤、
（５）　マンニトールのα結晶が、α結晶を２～１００重量％含有するマンニトールである、（１）～（４）のいずれか１つに記載の固形製剤、
（６）　マンニトールのα結晶が、α結晶を４５～９０重量％含有するマンニトールである、（１）～（４）のいずれか１つに記載の固形製剤、又は、
（７）　マンニトールのα結晶が、α結晶を４８～８８重量％含有するマンニトールである、（１）～（４）のいずれか１つに記載の固形製剤である。
　本発明は、心臓若しくは脳血管疾患の治療及び／又は予防の為の、治療上有効量の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩及びα結晶のマンニトールを含有する固形製剤の使用に関する。
　本発明は、心臓若しくは脳血管疾患の治療用の他の心臓又は脳保護剤と併用される、一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩及びα結晶のマンニトールを含有する固形製剤の使用に関する。
　本発明は、一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物の安定性を改善する方法であって、一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する固形製剤に、マンニトールのα結晶を含ませる方法に関する。
　本発明は、一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する固形製剤であって、当該製剤中にマンニトールのα結晶を含み、塩基当量が約1mg乃至約70mgである治療上有効量の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する固形製剤を提供する。
　本発明は、心臓若しくは脳血管疾患の治療及び／又は予防方法であって、一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩及びマンニトールのα結晶を含有する固形製剤を、その必要のある患者に投与する方法に関する。
　本発明は、一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩及びマンニトールのα結晶を含有する固形製剤を投与することによる、心臓若しくは脳血管疾患の治療及び／又は予防方法であって、一般式（Ｉ）を有する化合物約10mg乃至100mg（好適には20mg乃至60mg、更に好適には20mg、40mg又は60mg、特に好適には60mg）又はその当量の薬学的に許容される塩及びマンニトールのα結晶を含有する固形製剤を初回投与し、次いで、一般式（Ｉ）を有する化合物約1mg乃至15mg（好適には3.75mg乃至10mg、更に好適には3.75mg、5mg又は10mg、特に好適には10mg）又はその当量の薬学的に許容される塩及びマンニトールのα結晶を含有する固形製剤を維持投与する方法に関する。
　本発明は、20mg乃至60mg（好適には60mg）の塩基当量の一般式（Ｉ）を有する化合物（好適には塩酸塩）とマンニトールのα結晶を含有する固形製剤の初回投与、及び適当な間隔を置いてそれに続く3.75mg乃至15mg（好適には10mg）の塩基当量の一般式（Ｉ）を有する化合物（好適には塩酸塩）とマンニトールのα結晶を含有する固形製剤の維持投与からなる、心臓若しくは脳血管疾患の治療及び／又は予防方法を提供する。
　本発明は、薬剤の製造方法であって、単独投与用に、或いは、心臓若しくは脳血管疾患の治療、予防及び／又は回復用の他の心臓又は脳保護剤との併用投与用に、一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩及びマンニトールのα結晶を含有する固形製剤の製造方法に関する。
　本発明によれば、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する、貯蔵安定性に優れた固形製剤を提供することが可能となる。
　本発明の固形製剤は、例えば、血栓症又は塞栓症（好適には、血栓症）等の治療及び／又は予防（好適には、血栓症の治療薬及び／又は予防薬である）に有効である。
　本発明の固形製剤は、心臓若しくは脳血管疾患の治療及び／又は予防に有効である。
　本発明の固形製剤の有効成分である、下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
を有する化合物、すなわち２－アセトキシ－５－（α－シクロプロピルカルボニル－２－フルオロベンジル）－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン、又はその薬理上許容される塩は、特開平６－４１１３９号公報又は特開２００２－１４５８８３号公報に記載されており、製造することができる。
　本発明の「その薬理上許容される塩」としては、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩若しくはヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩若しくはリン酸塩のような無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩若しくはエタンスルホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩若しくはｐ－トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩；酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩若しくはマレイン酸塩のような有機酸塩；又は、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩若しくはアスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩等を挙げることができ、好適には、ハロゲン化水素酸塩又は有機酸塩であり、更に好適には、塩酸塩又はマレイン酸塩であり、最も好適には、塩酸塩である。
　一般式（Ｉ）で表される化合物において、ベンジル基のα位は不斉炭素であり、それに基づく光学活性体が存在するが、その異性体及びそれらの混合物も本発明の化合物に包含される。同様に、一般式（Ｉ）で表される化合物の薬理上許容される塩（例えば塩酸塩）の異性体及びそれらの混合物も、本発明の化合物の薬理上許容される塩（例えば塩酸塩）に包含される。
　マンニトールには５つの結晶多形が存在し、そのうち無水の結晶としてはα結晶、β結晶及びγ結晶が存在し、熱力学的にはβ結晶が最も安定であることが知られている（例えば、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．Ｖｏｌ．２５，No.１０，２２９２－２３０１（２００８））。マンニトール結晶中の結晶多形の測定方法としては、例えば、粉末Ｘ線回折法、赤外分光法、近赤外分光法、ラマン分光法、固体ＮＭＲ法、示差熱分析等が挙げられるが、本発明では粉末Ｘ線回折法により各結晶多形の含有量を測定することができる。粉末Ｘ線回折法によりマンニトールの結晶多形を測定するには、例えば、Ｊ． Ｐｈａｒｍ. Ｂｉｏｍｅｄ. Ａｎａｌ. Ｖｏｌ.２８, １１４９-１１５９（２００２）に記載されている方法を用いることができる。具体的には、例えば、用いたマンニトールがα結晶とβ結晶のピークのみが観測され、α結晶とβ結晶の混合物であることがわかる場合には、粉末Ｘ線回折上１４．６°付近に観察されるβ結晶固有のピーク強度よりβ結晶含有量を算出し、１００％から算出したβ結晶含有量を引いた値をα結晶含有量とした。
　使用するマンニトールは、１００％α結晶でもよく、α結晶と他の結晶多形との混合物でもよい。マンニトールがα結晶と他の結晶多形との混合物である場合、マンニトール中のα結晶の含有量は、下限が、好適には２％であり、より好適には４５％であり、更により好適には４８％であり、上限が、好適には９５％であり、より好適には８８％である。
　使用するマンニトールの配合量は、固形製剤全重量に対して、通常１０．０～９３．５重量％であり、好適には、４４．０～９０．０重量％である。したがって、使用するマンニトールのα結晶の固形製剤全重量に対する含有量は、下限が、好適には１％であり、より好適には５％であり、更により好適には２０％であり、特に好適には２１％であり、上限が、好適には９４％であり、より好適には９０％であり、更により好適には８４％であり、特に好適には７９％である。
　本発明の固形製剤は、更に必要に応じて、適宜の薬理学的に許容されるマンニトール以外の賦形剤、滑沢剤、結合剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤及び／又は崩壊剤等の添加剤を含むことができる。
　使用される「マンニトール以外の賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトールの他の結晶若しくはソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α－デンプン若しくはデキストリンのようなデンプン誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又は、プルラン等の有機系賦形剤；或いは、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム若しくはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのようなケイ酸塩誘導体；リン酸水素カルシウムのようなリン酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができ、好適には、セルロース誘導体及び糖誘導体から選択される一つ以上の賦形剤であり、更に好適には、乳糖、マンニトールの他の結晶及び結晶セルロースから選択される一つ以上の賦形剤であり、最も好適には、乳糖及び／又は結晶セルロースである。
　使用される「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス若しくは鯨ロウのようなワックス類；ホウ酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；フマル酸ステアリルナトリウム；ショ糖脂肪酸エステル；安息香酸ナトリウム；Ｄ，Ｌ－ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水ケイ酸若しくはケイ酸水和物のようなケイ酸類；又は、上記デンプン誘導体等を挙げることができ、好適には、ステアリン酸金属塩である。
　使用される「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、又は、前記賦形剤と同様の化合物等を挙げることができ、好適にはヒドロキシプロピルセルロース又はヒプロメロースである。
　使用される「乳化剤」としては、例えば、ベントナイト若しくはビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム若しくは水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；又は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル若しくはショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる。
　使用される「安定剤」としては、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソルビン酸等を挙げることができる。
　使用される「矯味矯臭剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム若しくはアスパルテームのような甘味料；クエン酸、リンゴ酸若しくは酒石酸のような酸味料；又は、メントール、レモン若しくはオレンジのような香料等を挙げることができる。
　使用される「崩壊剤」としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；架橋ポリビニルピロリドン；又は、カルボキシメチルスターチ若しくはカルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾されたデンプン・セルロース類等を挙げることができる。
　固形製剤中の上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の配合量には特に制限はないが、例えば、固形製剤全重量に対して１．０～３０．０重量％（好適には、１．３～２０．０重量％）配合することが好ましい。
　また、固形製剤全量中の添加剤の配合量には特に制限はないが、例えば、固形製剤全重量に対して、マンニトールも含めて賦形剤を１０．０～９３．５重量％（好適には、４４．０～９０．０重量％）、滑沢剤を０．５～５．０重量％（好適には、０．５～３．０重量％）、結合剤を０．０～１５．０重量％（好適には、２．５～１０．０重量％）、崩壊剤を２．５～４０．０重量％（好適には、５．０～３０．０重量％）配合することが好ましい。
　本発明の固形製剤は、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊剤を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、細粒剤、散剤、丸剤、チュワブル剤又はトローチ剤等であり得、好適には、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤又は錠剤であり、最も好適には、錠剤である。
　本発明における製剤の製造方法としては、Ｐｏｗｄｅｒ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｐｒｏｃｅｓｓ　（Ｄ．　Ｃｈｕｌｉａ他，Ｅｌｓｅｒｖｉｅｒ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂ　Ｃｏ（Ｄｅｃｅｍｂｅｒ　１，　１９９３））のような刊行物に記載されている一般的な方法を用いて製造すればよく、特に、乾式製法が好ましい。
　本発明における乾式製法には直接打錠法と乾式造粒法があり、好適には、直接打錠法である。
　「直接打錠法」とは、原料粉末を直接圧縮成形することにより製剤化する方法である。
　「乾式造粒法」とは、原料粉体をスラッグ又はシート状に圧縮成形し、適当な方法で破砕・分割して製造した顆粒を用いて製剤化する方法である。これらの製法はＴｈｅ　Ｔｈｅｏｒｙ　ａｎｄ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｙ　（Ｔｈｉｒｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ）（Ｌｅｏｎ　Ｌａｃｈｍａｎ　他：　ＬＥＡ　＆　ＦＥＢＩＧＥＲ　１９８６）や、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｄｏｓａｇｅ　Ｆｏｒｍｓ：　Ｔａｂｌｅｔｓ　ｖｏｌｕｍｅ　１（Ｓｅｃｏｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ）（Ｈｅｒｂｅｒｔ　Ａ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ他：　ＭＡＲＣＥＬ　ＤＥＫＫＥＲ　ＩＮＣ．　１９８９）のような刊行物に記載されている。
　ここで造粒とは、粉状、塊状、溶液或いは溶融液状などの原料からほぼ均一な形状と大きさを持つ粒を造る操作をいい、顆粒剤、散剤又は細粒剤等の最終製品を作る造粒や、錠剤又はカプセル剤等の製造用中間製品を作る造粒がある。
　圧縮成形過程とは、原料粉体に機械的な力で圧力を加え原料粉体を塊状物とする過程であり、使用される装置としては、例えば、回転式錠剤機（菊水製作所社製、畑鉄工所社製、菅原精機社製等）、ローラーコンパクター、ロールグラニュレーター又はチルソネーター等の乾式造粒機（フロイント産業社製、ターボ工業社製、栗本鐵工所社製、マツボー社製、日本グラニュレーター社製、不二パウダル社製等）を挙げることができる。
　破砕・分割過程とは、圧縮成形過程で成形した塊状物をナイフ・カッター等で適当な大きさに破砕する過程であり、使用される装置としては、例えば、パワーミル、フィッツミル、フィオーレ若しくはコーミル等の解砕機又は製粒機（不二パウダル社製、徳寿工作所社製、パウレック社製等）を挙げることができる。
　このように得られた造粒物は所望の粒子径に整粒し、散剤、細粒剤又は顆粒剤の形態の製剤とすることができる。これら製剤はカプセルに充填してカプセル剤とすることもでき、或いは、さらに崩壊剤及び／又は滑沢剤等を必要に応じて添加し、打錠機等により圧縮成形することで錠剤形態の製剤にすることもできる。混合又は造粒等の操作は、いずれも製剤技術分野において汎用されており、当業者は適宜実施することができる。また、錠剤には１層以上のフィルムコーティングを設けてもよい。
　コーティングは、例えば、フィルムコーティング装置を用いて行われ、フィルムコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤又は徐放性フィルムコーティング基剤等を挙げることができる。
　糖衣基剤としては、白糖が用いられ、更に、タルク、沈降炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン及びプルラン等より選ばれる１種または２種以上を組み合わせて用いることもできる。
　水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース若しくはカルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー若しくはポリビニルピロリドンのような合成高分子；又は、プルランのような多糖類等を挙げることができる。
　腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース若しくは酢酸フタル酸セルロースのようなセルロース誘導体；（メタ）アクリル酸コポリマーＬ、（メタ）アクリル酸コポリマーＬＤ若しくは（メタ）アクリル酸コポリマーＳのようなアクリル酸誘導体；又は、セラックのような天然物等を挙げることができる。
　徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロースのようなセルロース誘導体；又は、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ若しくはアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・共重合体乳濁液のようなアクリル酸誘導体等を挙げることができる。
　上記コーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、さらに必要に応じて、適宜の薬理学的に許容される可塑剤、賦形剤、滑沢剤、隠蔽剤、着色剤及び／又は防腐剤等の添加剤を含むことができる。
　本発明に使用できる可塑剤の種類は特に限定されず、当業者が適宜選択可能である。そのような可塑剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン及びソルビトール、グリセリントリアセテート、フタル酸ジエチル及びクエン酸トリエチル、ラウリル酸、ショ糖、デキストロース、ソルビトール、トリアセチン、アセチルトリエチルチトレート、トリエチルチトレート、トリブチルチトレート又はアセチルトリブチルチトレート等を挙げることができる。
　本発明に使用できる隠蔽剤としては、例えば、酸化チタン等を挙げることができる。
　本発明に使用できる着色剤としては、例えば、酸化チタン、酸化鉄、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄又は黄色５号アルミニウムレーキタルク等を挙げることができる。
　本発明に使用できる防腐剤としては、例えば、パラベン等を挙げることができる。
　本明細書で用いられる「心臓若しくは脳血管疾患」とは、一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を投与することによる治療によって、或いは、（経皮的）カテーテルインターベンション（PCI）を含む経皮的冠動脈形成術（PTCA）及び／又は冠動脈大動脈バイパス移植術（CABG）等の実施によって、治療可能、予防可能又は回復可能な疾患を指す。本発明に包含される心臓若しくは脳血管疾患の例としては、冠状動脈閉塞症、(PTCA及び／又はCABG後の)再狭窄、脳卒中、急性冠症候群（ACS）、PCIを行わないACS（PCI治療を受けず、薬物で治療されるACS）、ハイリスク血管疾患（HRVD）、脳脈管の動脈瘤（CVA）、うっ血性心不全、交互脈、心室瘤、神経性の動脈瘤、心筋梗塞、心停止、心房性細動を含む不整脈、心臓性浮腫、心臓性呼吸困難、心臓麻痺、頻脈、心臓性喀血、心不全、心雑音、心原性失神、心臓タンポナーデ、及び／又は末梢動脈障害等を挙げることができる。
　本明細書で用いられる「血栓症」及び「塞栓症」とは、それらの一般的な意味で用いられる。即ち、「血栓症によって誘発される、又は塞栓症によって誘発される疾患」とは、血栓症又は塞栓症の発症、それらへの罹患又はそれらの徴候によって発症する、又は悪化する疾患のことを指す。これらの疾患の例としては、心筋梗塞、狭心症、脳卒中、肺動脈塞栓症、一過性脳虚血発作、深部静脈血栓症、PTCA若しくはCABGに続く血栓症又は再狭窄、末梢性脈管血栓症、糖尿病若しくはシンドロームＸに由来する血管疾患、或いは心不全を挙げることができる。
　本明細書で用いられる「投与」とは、口腔、舌下及び他の形態の投与による一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩及びマンニトールのα結晶を含有する固形製剤の経口投与を指し、本願固形製剤単独で、或いはPCI処置等による併用療法（治療）の一部として、或いは、他の心臓若しくは脳保護剤による併用療法の一部として、心臓若しくは脳血管疾患の発症又は再発の治療及び／又は予防を意図した機能を実施することを可能にするものである。併用療法によるかかる投与がなされる場合としては、PCI処置の実施（例えばステントの体内移植又はバルーン血管形成術の実施）が挙げられる。
　本明細書で用いられる「治療」とは、一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩及びマンニトールのα結晶を含有する固形製剤を、単独で又は他の心臓若しくは脳保護剤と併用投与して、或いは、PCIを含むPTCA及び／又はCABG等に対する補助剤として使用すること等、方法は特に限定はされないが、再狭窄、PCIを行わないACSを含むACS、心筋梗塞、脳脈管の動脈瘤及びHRVD等の、心臓若しくは脳血管疾患の発症又は再発を回復、阻害又は予防すること、或いは、その重症度を低減することを指す。
　本明細書で用いられる「治療上有効量」とは、有資格の治療担当医師によって処方、或いは、適切な規制当局によって承認される、一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩及びマンニトールのα結晶を含有する固形製剤を投与することからなる治療計画において、単回投与又は多回投与単位により、特定の心臓若しくは脳血管疾患を治療するために必要または十分な、一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩及びマンニトールのα結晶を含有する固形製剤の量を指す。
　上記治療上有効量は、当業者(有資格の処方者)にとって公知の要因、例えばアスピリンや他の心臓若しくは脳保護剤、外科的処置の種類（例えばPCI）、薬剤をコーティングしたステントの使用の有無、投与の様式及び治療計画、被験者の年齢、身長又は体重、心臓若しくは脳血管疾患に対する遺伝的若しくは行動的な疾病素因又は心臓若しくは脳血管疾患の重症度及び再発を含む要因によって変化し得る。当業者は、特定の疾患に対する治療上有効量に関して適切な決定をするために、これらの要因や関連要因を考慮することが可能である。
　本明細書で用いられる「他の心臓若しくは脳保護剤」とは、心臓若しくは脳血管疾患に罹患しているか、或いは、罹患が予想される患者に、有益効果（発症又は再発の治療及び／又は予防）を提供することが証明されているか、又は、適切な規制当局に承認されている治療薬を指す。心臓若しくは脳保護剤の例としては、限定されるものではないが、例えば、有効な抗血小板剤（例えば、アスピリン）、有効なGPIIb/IIIa拮抗剤、有効なスタチン（例えば、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤）、スーパースタチン、アシル補酵素A-コレステロールO-アシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤、有効な抗凝血剤、有効なチエノピリジン(例えば、チクロピジン又はクロピドグレル)及び他の有効な脂質改質剤が挙げられ、好適にはアスピリンである。
　本発明である一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩及びマンニトールのα結晶を含有する固形製剤は、アスピリン、クロピドグレル及びその活性代謝物から選択される他の有効な抗血小板剤との複合治療に於いて使用する場合、それぞれの治療は、同時に、或いは、第一の治療の開始後、短い期間（通常は0乃至30日以内）に順次開始しても良い。「複合治療」とは、投薬方法の組み合わせの使用を表すこともあり、選ばれた他の抗血小板剤は、単一の錠剤、カプセル、吸入装置、静脈注射用溶液又は座剤により投薬されてもよい。複合治療の期間は上記の通り、例えば約30日乃至約700日であり、好ましくは約30日乃至約365日である。
　本発明の固形製剤を投与することからなる治療法の正確な期間は、治療担当医又は主治医によって決定され、例えば共存症の徴候に対する考慮などの、特定の患者の症状に合わせて調整される。
　本発明の固形製剤は、PCI処置又は他の外科的治療を受ける患者に対して、治療上有効量の本願発明の固形製剤を、PCI又は他の外科的治療の前及び／又は後の妥当な期間に於いて、任意に他の心臓若しくは脳保護剤と共に投与することができる。PCI又は他の外科的治療の前に、他の心臓若しくは脳保護剤の使用を任意に伴う本願固形製剤の投与を、妥当な期間として最高約60日前に行っても良いが、事前投与を含めなくともよい。事前投与の目的は、外科的治療前に於いて、一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の効果を急速に付加することであり、事前処置(初回投与)を実施することにより、患者に対する治療効果を最大化することができる。また、他の心臓若しくは脳保護剤を併用している場合、それらの効果に加えて、新たな効果を更に付加することになり、患者に対する治療効果を最大化することができる。ステント術又はバルーン血管形成術などの外科的治療の前に、一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を投与することは、緊急事態に於いては実施不可能か、或いは、不要と考えられる。PCI又は他の外科的治療後に行われる、一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩による併用治療の妥当な期間は、例えば約5日乃至約700日であり、好ましくは、約30日乃至約365日である。本発明による正確な治療期間は、最終的には治療医又は主治医によって決定され、個々の患者に合わせて調整される。
　本明細書で用いられる「当量」とは、酸付加塩（好ましくは塩酸塩）として投与する場合の、一般式(Ｉ）を有する化合物のモル重量当量又は化学当量を指す。また、「塩基当量」とは、その通常の意味で用いられ、即ち、塩基形に相当する一般式（Ｉ）を有する化合物（酸付加塩）の量を指し、当業者は容易に計算（変換）することが可能である。例えば、「約60mg当量の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の初回投与量」とは、特に明記しない限り、一般式（Ｉ）を有する化合物60mgに基づいて算出されることを意味する。すなわち、一般式（Ｉ）を有する化合物の塩酸塩約65.86mgは、一般式（Ｉ）を有する化合物60mg当量である。同様に、約10.98mgの一般式（Ｉ）を有する化合物の塩酸塩の投与量は、一般式（Ｉ）を有する化合物10mg当量であり、約16.46mgの一般式（Ｉ）を有する化合物の塩酸塩の投与量は、一般式（Ｉ）を有する化合物15mg当量である。また、モル比（例えば分子量差の為に調整される）の場合は、一般式（Ｉ）を有する化合物の塩酸塩43.91mgの投与量は、一般式（Ｉ）を有する化合物40mg当量である。「当量」は「生物学的同等性」と同義ではない。
　本発明の固形製剤の有効成分である上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の投与量は、薬剤の活性、患者の症状、年齢又は体重等の種々の条件により変化し得る。その投与量は、経口投与の場合には、各々、通常は成人に対して１日、下限として０．０１ｍｇ（好適には、１ｍｇ）であり、上限として２００ｍｇ（好適には、１００ｍｇ）を投与することができる。
　本発明の固形製剤は、例えば、一般式（Ｉ）を有する化合物約10mg乃至100mg塩基当量の塩酸塩及びマンニトールのα結晶を含有する初回投与用の固形製剤、及び、一般式（Ｉ）を有する化合物約1mg乃至15mg塩基当量の塩酸塩及びマンニトールのα結晶を含有する連日維持投与用の固形製剤を挙げることができ、好適なものとして、一般式（Ｉ）を有する化合物約20mg乃至60mg塩基当量の塩酸塩及びマンニトールのα結晶を含有する初回投与用の固形製剤、及び、一般式（Ｉ）を有する化合物約3.75mg乃至10mg塩基当量（更に好適には10mg塩基当量）の塩酸塩及びマンニトールのα結晶を含有する連日維持投与用の固形製剤を挙げることができ、特に好適なものとして、一般式（Ｉ）を有する化合物約60mg塩基当量の塩酸塩及びマンニトールのα結晶を含有する初回投与用の固形製剤、及び、一般式（Ｉ）を有する化合物約10mg塩基当量の塩酸塩及びマンニトールのα結晶を含有する連日維持投与用の固形製剤を挙げることができる。また、それらは単独で、或いは、心臓若しくは脳血管疾患の治療又は予防の為の他の有効な抗血小板剤（例えば、一日量約50mg乃至500mg、好ましくは約75乃至325mgのアスピリン）と組み合わせて投与することができる。
　本明細書で用いられる「初回投与量」とは、急性期の若しくは生命の危険に瀕した患者における、特定の血管疾患の段階的拡大、又は、急性の血管疾患（例えば、塞栓症、再狭窄又はその他）の形を呈する症状の制御、抑止、治療又は予防に必要、充分及び／又は効果的な、一般式（Ｉ）を有する化合物の量を指す。初回投与量の一つの定義は、症状の発症時から他の方法（PCI、CABG又はその他の血管形成術を含む）を開始する時までに患者に投与される式（Ｉ）を有する化合物、その薬学的に許容できる塩、溶媒和物、その他血小板凝集阻害薬の量を指す。さらに一般的には、初回投与量とは、患者の症状の更なる悪化を制御、抑えるか又は防止するための薬剤投与量であって、発症以降であるが、外科的治療の開始前又は維持投与の開始前に投与される薬剤の量である。本発明の目的に於いて、合理的な初回投与量を、診断された患者に対して、例えば発症直後から約7日間の期間、より好ましくは、発症後約1時間から3日の期間、最も好ましくは、発症後約15分後から約1日の期間に於いて投与しても良く、またその期間内に、担当医師により必要であると診断された多回投与を含めても良い。担当医師であれば、特定の患者又は患者集団の為に、初回量を何度かに分けて服用することを推奨しても良い。例えば、医師であれば、特定の患者又は患者集団の為に、一般式（Ｉ）を有する化合物約20mg乃至30mg当量の初回投与量を分割すること、及び／又は特定の患者中の特別な集団又は特異的な症状及び／又は既往歴を有する患者の為に、維持投与量を分割することを推奨してもよい。同様に、40mg乃至60mgの量の初回投与に於いて、担当医師は、患者の特定の症状に適する適当な間隔で、20mg乃至30mgの投与量を2回に分けることを推奨しても良い。即ち、一つ以上に分割した初回投与を採用して、特定の患者又は患者集団に所望の初回投与量を投与することができる。選択される方法に関係なく、外科的治療の開始前に、又は外科的治療直後であって維持投与の開始前に初回投与がなされる。外科的な治療を行わない場合、症状を抑止、鎮静又は制御するために初回投与を行い、それに続いて必要に応じて維持投与を行うことができる。
　本発明の用語「維持投与量」とは、初期投与期間の後で患者に投与される投与量を意味する。当該投与量は、他の要因がないときに指示通りに使用した場合の、長期、中期又は短期に於ける所望の効果を提供する有効量を指す。本発明に於いては、相当の維持期間（初期投与期間に続く期間であって、患者に於ける血小板凝集抑制効果を有益に維持する為に、初回投与量より低い投与量レベルで一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する期間）は、例えば約3日乃至約700日、好ましくは約7日乃至約365日の期間でも良い。維持投与量は、好ましくは連日投与される。患者が投与量をスキップする場合、又は患者が調整又はスキップすることを申し出る場合、化合物の投与量は、式（Ｉ）を有する化合物約10mg乃至15mg当量／日とするのが好ましい。担当医師が、特定の患者又は患者集団の為に維持投与量を分割量で投与するよう勧めても良い。例えば、医師は、特定の患者又は患者集団の為に、式（Ｉ）を有する化合物約5mg乃至7.5mg当量に分割した維持投与量を推奨してもよい。同様に、10mg／日の維持投与量を提供する為に、担当医師は、患者の特定の症状に応じて、適当な間隔で5mgの投与量の2回投与を推奨しても良い。すなわち、本発明では、単回又は多数回の分割投与を行い、特定の患者又は患者集団の為に所望の維持投与量を投与することが包含される。
　本発明に於ける正確な量、初回投与頻度及び期間は、治療担当医又は主治医によって決定され、個々の患者の年齢、身長、体重、既往歴、素因及び共存症などの特定の要因又は履歴に合わせて調整される。
　本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩及びマンニトールのα結晶を含有する固形製剤を、脳血管疾患の発症、再発の治療及び／又は予防の為に用いる場合の投与量として、化合物（Ｉ）約1mg乃至15mg当量／日を挙げることができ、好適には、約2mg乃至10mg当量／日、特に好適には約2.5mg当量／日、3.75mg当量／日又は5mg当量／日である。
　以下、実施例、比較例及び試験例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　なお、実施例及び比較例において使用されている「化合物Ａ」は、下記構造式（Ｉａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
を有し、特開２００２－１４５８８３号公報に記載の方法に準じて製造することができる。
　（実施例１）
　化合物Ａ（６．９ｇ）、マンニトール（α結晶含有率：７０％、β結晶含有率：３０％、３２５．６ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（７５ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３７．５ｇ）及び結晶セルロース（５０ｇ）をＶ型混合機で３０分間混合した。得られた混合末を篩過した後、ステアリン酸マグネシウム（５ｇ）を添加し、再度Ｖ型混合機で混合することにより、打錠用混合末を得た。
　次に、得られた混合末をロータリー式打錠機にて、錠剤質量が約１００ｍｇになるよう打錠圧約５ｋＮで打錠した。得られた素錠に、ヒプロメロース、酸化チタン、タルク及び水からなるコーティング液を、パンコーティング機中で噴霧することにより、フィルムコーティング錠を得た。このフィルムコーティング錠を乾燥することで試験化合物を含有する錠剤を得た。得られた錠剤について安定性試験を行った。試験結果を表１に示す。
　（実施例２）
　化合物Ａ（１３．８ｇ）、マンニトール（α結晶含有率：８８％、β結晶含有率：１２％、７２６．３ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（１５０ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（５０ｇ）及び結晶セルロース（５０ｇ）をＶ型混合機で３０分間混合した。得られた混合末を篩過した後、ステアリン酸マグネシウム（１０ｇ）を添加し、再度Ｖ型混合機で混合することにより、打錠用混合末を得た
　次に、得られた混合末をロータリー式打錠機にて、錠剤質量が約１００ｍｇになるよう打錠圧約５ｋＮで打錠した。得られた素錠に、ヒプロメロース、酸化チタン、タルク及び水からなるコーティング液を、パンコーティング機中で噴霧することにより、フィルムコーティング錠を得た。このフィルムコーティング錠を乾燥することで試験化合物を含有する錠剤を得た。得られた錠剤について安定性試験を行った。試験結果を表１に示す。
　（比較例１）
　化合物Ａ（６．９ｇ）、マンニトール（β結晶含有率：１００％、３２５．６ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（７５ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３７．５ｇ）及び結晶セルロース（５０ｇ）をＶ型混合機で３０分間混合した。得られた混合末を篩過した後、ステアリン酸マグネシウム（５ｇ）を添加し、再度Ｖ型混合機で混合することにより、打錠用混合末を得た
　次に、得られた混合末をロータリー式打錠機にて、錠剤質量が約１００ｍｇになるよう打錠圧約３ｋＮで打錠した。得られた素錠に、ヒプロメロース、酸化チタン、タルク及び水からなるコーティング液を、パンコーティング機中で噴霧することにより、フィルムコーティング錠を得た。このフィルムコーティング錠を乾燥することで試験化合物を含有する錠剤を得た。得られた錠剤について安定性試験を行った。試験結果を表１に示す。
　（試験例１）安定性試験
　　実施例１、実施例２及び比較例１で得られた錠剤を褐色ガラス瓶に入れ密閉し、密閉状態４０℃／７５％相対湿度下で静置し、１、２、３及び６ヶ月経過後に、試験錠剤中の有効成分（化合物Ａ）の類縁物質を高速液体クロマトグラフィーにより測定し、得られたピークの面積（％）から、類縁物質の総含量（％）を得た。高速液体クロマトグラフィーの測定条件は、次の通りである。
カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ　４ｕ　ＭＡＸ－ＲＰ　８０Ａ（４．６ｍｍＩＤ×１５０ｍｍ，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製）
移動相Ａ：２５ｍｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ４．０）／アセトニトリル混液（９：１）
移動相Ｂ：アセトニトリル／水混液（９：１）
グラジエント：
経過時間（分）　　　０　　　２　　３０　　３７　　３８　　４５
移動相Ａ　　　　１００　１００　　　０　　　０　１００　１００
移動相Ｂ　　　　　　０　　　０　１００　１００　　　０　　　０
カラム温度：４５℃付近の一定温度
検出波長：２１０ｎｍ
流量：１．５０ｍＬ／分
　（表１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
　本発明によれば、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩、及びマンニトールのα結晶を含有する貯蔵安定性の改善された固形製剤が得られる。

Claims (7)

  1. 　（Ａ）下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    を有する化合物又はその薬理上許容される塩及び
    　（Ｂ）マンニトールのα結晶を含有する固形製剤。
  2. 　一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩が、下記式（Ｉａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    を有する化合物である請求項１に記載の固形製剤。
  3. 　製剤が、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤又は錠剤である請求項１又は２に記載の固形製剤。
  4. 　製剤が、錠剤である請求項１又は２に記載の固形製剤。
  5. 　マンニトールのα結晶が、α結晶を２～１００重量％含有するマンニトールである、請求項１乃至４のいずれか１つに記載の固形製剤。
  6. 　マンニトールのα結晶が、α結晶を４５～９０重量％含有するマンニトールである、請求項１乃至４のいずれか１つに記載の固形製剤。
  7. 　マンニトールのα結晶が、α結晶を４８～８８重量％含有するマンニトールである、請求項１乃至４のいずれか１つに記載の固形製剤。
     
     
     
     
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102885774A (zh) * 2011-07-18 2013-01-23 李勤耕 普拉格雷组合物及其制备方法
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008072534A1 (ja) * 2006-12-07 2008-06-19 Daiichi Sankyo Company, Limited マンニトール又は乳糖を含有する固形製剤
WO2009041651A1 (ja) * 2007-09-27 2009-04-02 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 速崩壊性固形製剤

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008072534A1 (ja) * 2006-12-07 2008-06-19 Daiichi Sankyo Company, Limited マンニトール又は乳糖を含有する固形製剤
WO2009041651A1 (ja) * 2007-09-27 2009-04-02 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 速崩壊性固形製剤

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102885774A (zh) * 2011-07-18 2013-01-23 李勤耕 普拉格雷组合物及其制备方法
CN102885774B (zh) * 2011-07-18 2014-03-12 李勤耕 普拉格雷组合物及其制备方法
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