CN102885774A - 普拉格雷组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种新的普拉格雷组合物及其制备方法，其特征在于它是由0.1-20重量%的普拉格雷，50-98重量%的填充剂，0-30重量%酸性辅料，0-40重量%的崩解剂，0.25-40重量%的矫味剂，0-10重量%的粘合剂，0.5-5重量%的助流剂，0-20重量%的助悬剂，0-2重量%润滑剂，0.5-15重量%的防腐剂，0-0.001重量%的着色剂组成。通过调节组合物的成分，制备成不同的剂型，如片剂、胶囊、颗粒剂、干混悬剂等。其制备方法是将普拉格雷溶于药剂学上可接受的溶剂，然后将其加入到辅料或/和含有酸性辅料和其他辅料的混合辅料中，混匀，制粒、烘干，加入外加辅料，制备成不同的剂型。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种新的普拉格雷组合物剂及其制备方法。
背景技术
普拉格雷（结构式如下所示）是由第一制药三共公司和礼来公司联合开发的一种具有血小板凝聚-抑制作用的前体药物，在体内经代谢形成活性分子发挥作用（JP06-41139或JP2002-145883）。
普拉格雷结构式
普拉格雷原料是一种是白色晶状固体，不溶于水，在乙酸乙酯和丙酮等有机溶剂中易溶。普拉格雷具有一定碱性，能与酸成盐。普拉格雷盐酸盐口服生物利用度79%，非盐制剂的口服生物利用度比盐酸盐制剂低20-30%（CENTER FOR DRUG EVALUATION AND RESEARCH APPLICATION NUMBER: 22-307）；所以在现有技术中，其口服固体制剂通常是与不同酸成的盐（WO96/11203，JP2002-145883，CN 101899056，CN200780042978，，CN200810014873， CN200810146101，CN200910183264，CN200910236132，CN201010146002，CN2010242515，CN201010534084）。但普拉格雷分子中存在酯键，在酸性成盐的制备过程中可发生分解，生成OXTP，进而影响药品质量（Doc.Ref.: EMEA/117561/2009，CN200780021085）；
发明内容
本发明的目的是提供一种普拉格雷组合物的制备方法，其特征在于：将普拉格雷游离碱溶于药剂学上可以接受的溶剂中，施加到（如喷雾）预先粉碎的辅料I中，干燥后，再与辅料II混合均匀，加入粘合剂制备软材，制粒，烘干后，筛分得到颗粒剂或干混悬剂；
或者，再根据需要制备的不同剂型，加入相应剂型所需的辅料III，制备成片剂、胶囊剂；
平行的，一种普拉格雷组合物的生产方法，其特征在于：将普拉格雷游离碱和粘合剂溶于药剂学上可以接受的溶剂中，施加到（如喷雾）预先粉碎辅料II中，制备软材，制粒，烘干后，筛分得到颗粒剂或干混悬剂；
或者，再根据不同剂型，加入相应剂型所需的辅料III，制备成不同的剂型；
上述的普拉格雷组合物的生产方法，其中，辅料I是指带酸性的填充剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂中的一种或两种以上的混合物；
辅料II是填充剂、崩解剂、矫味剂、粘合剂、助悬剂、防腐剂、着色剂中的一种或两种以上的混合物；
辅料III是助流剂、润滑剂、矫味剂中的一种或两种以上的混合物。
上述的普拉格雷组合物的生产方法，其特征在于：所述辅料I优选自固体有机酸，如柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸、门冬氨酸、谷氨酸中的一种或多种的混合物。
上述的普拉格雷组合物的生产方法，其中，所述的药剂学上可接受的溶剂选自丙酮或丙酮和水的混合溶剂，优选地，选自含量为95体积%以上的丙酮水溶液。
上述的普拉格雷组合物的生产方法，其中，所述的粘合剂的质量体积浓度优选0.1-20%，优选地，质量体积浓度1-10%，特别优选地质量体积浓度3-10%。
上述的普拉格雷组合物的生产方法，其特征在于：所述组合物的片剂和胶囊的组分和重量百分比为：
普拉格雷游离碱 1-20%
填充剂 50-98%
酸性辅料 0-30%
崩解剂 0-40%
粘合剂 0-10%
助流剂 0.5-5%
助悬剂 0-20%
润滑剂 0-2%
上述的普拉格雷组合物的生产方法，其特征在于：所述组合物的颗粒剂的组分和重量百分比为：
普拉格雷游离碱 0.1-2%
填充剂 50-98%
酸性辅料 0-30%
崩解剂 0-40%
矫味剂 0.25-40%
粘合剂 0.1-10%
防腐剂 0-15%
着色剂 0-0.001%
上述的普拉格雷组合物的生产方法，其特征在于：所述组合物的干混悬剂的组分和其重量百分比为：
普拉格雷游离碱 0.1-2%
填充剂 50-98%
酸性辅料 0-30%
助悬剂 0-20%
矫味剂 0.25-40%
粘合剂 0-10%
防腐剂 0-15%
着色剂 0-0.001%
上述的普拉格雷组合物的生产方法，其特征在于：
所述填充剂是淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙中的一种或多种的混合物；
所述崩解剂是淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、碳酸钠、碳酸氢钠与酸的组合中的一种或多种混合物；
所述的矫味剂包括甜味剂和芳香剂；甜味剂选自蔗糖、葡糖糖、糖精钠、甜菊甙、阿斯巴坦和新橙皮甙二氢查耳酮中的一种或者多种混合物；芳香剂选自甜橙香精、橘子香精、苹果香精、香蕉香精、草莓香精、孔雀香精中的一种或者多种混合物。
所述粘合剂是淀粉浆、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、明胶、聚维酮、聚乙二醇、一定浓度的蔗糖溶液中的一种或者多种混合物；
所述助流剂选自微粉硅胶或滑石粉中的一种或两种的混合物。
所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或氢化蓖麻油中的一种或者两种以上的混合物。
所述助悬剂选自阿拉伯胶、西黄蓍胶、桃胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、卡波姆、聚维酮、葡聚糖、丙酸中的一种或多种的混合物；
所述防腐剂是苯甲酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、山梨酸、山梨酸钾、山梨酸钙中的一种或两种以上的混合物。
所述着色剂选自苋菜红、柠檬黄、胭脂红、日落黄。
上述的普拉格雷组合物的生产方法在制备作为预防或治疗血栓或栓塞引起的疾病的药物中的应用。
与现有技术相比，本发明的生产方法有益技术效果体现在：
(1) 采用溶剂分散法，普拉格雷以无定形或分子状态分散于添充剂、酸性辅料、崩解剂、助悬剂和矫味剂等之上，达到与固体分散体相同的目的，使普拉格雷在胃液及类似胃液的酸性条件下象其盐酸盐一样迅速溶解；
(2) 采用水溶性酸性辅料，普拉格雷会随着酸的溶解而溶解，而酸的溶解提供的酸性环境，进一步增加了普拉格雷的溶解度；
(3) 本发明所提供普拉格雷组合物剂及其制备方法，较普拉格雷盐酸盐等比较，消除了普拉格雷在酸性条件下成盐，酯键解裂产生OXTP的可能性，生产工艺简单易控，有助于提高药物的纯度。
具体实施方式
通过下列的具体实施例可进一步理解本发明，但它们不构成对本发明内容的限制。
实施例1
处方：
| 普拉格雷游离碱 | 5g |
| 微晶纤维素 | 100g |
| 聚维酮 | 1g |
| 微粉硅胶 | 2g |
| 制成 | 1000粒 |
（1） 将处方量的普拉格雷和聚维酮溶解于20ml丙酮中，加入到预先过80目药筛的微晶纤维素中，搅拌、制软材。
（2）将软材过筛，制的湿颗粒。
（4）将湿颗粒烘干，用30目药筛整粒。
（5）用100目药筛加入微分硅胶，根据主药含量，装入3号胶囊，即得胶囊剂。
实施例2
处方：
| 普拉格雷游离碱 | 5g |
| 乳糖 | 70g |
| 低取代羟丙基纤维素 | 15g |
| 枸橼酸 | 20g |
| 聚维酮 | 1g |
| 微粉硅胶 | 3g |
| 硬脂酸镁 | 1g |
| 制成 | 1000粒 |
制备工艺
（1）将乳糖、低取代羟丙基纤维素、和枸橼酸粉碎并混合均匀，备用。
（2）将处方量的普拉格雷和聚维酮溶解于20ml丙酮中，加入到上述混合均匀的粉末中，搅拌、制软材。
（3）将软材过筛，制的湿颗粒。
（4）将湿颗粒烘干，用30目药筛整粒。
（5）用100目药筛加入微分硅胶和硬脂酸镁，根据主药含量，装入3号胶囊，即得胶囊剂。
实施例3
处方：
| 普拉格雷游离碱 | 5g |
| 微晶纤维素 | 70g |
| 乳糖 | 20g |
| 聚维酮 | 1g |
| 硬脂酸镁 | 1g |
| 制成 | 1000片 |
（1）将乳糖、微晶纤维素粉碎并混合均匀，备用。
（2）将处方量的普拉格雷和聚维酮溶解于20ml丙酮中，加入到上述混合均匀的粉末中，搅拌、制软材。
（3）将软材过筛，制的湿颗粒。
（4）将湿颗粒烘干，用24目药筛整粒。
（5）用100目药筛加入硬脂酸镁，根据主药含量，采用6mm直径的浅圆型冲模压片，即得片剂。
实施例4
处方：
| 普拉格雷游离碱 | 5g |
| 乳糖 | 70g |
| 地取代羟丙基纤维素 | 15g |
| 枸橼酸 | 20g |
| 聚维酮 | 1g |
| 微粉硅胶 | 3g |
| 硬脂酸镁 | 1g |
| 制成 | 1000片 |
制备工艺
（1）将乳糖、地取代羟丙基纤维素、和枸橼酸粉碎并混合均匀，备用。
（2）将处方量的普拉格雷和聚维酮溶解于20ml丙酮中，加入到上述混合均匀的粉末中，搅拌、制软材。
（3）将软材过筛，制的湿颗粒。
（4）将湿颗粒烘干，用24目药筛整粒。
（5）用100目药筛加入微分硅胶和硬脂酸镁，根据主药含量，采用6.5mm直径的浅圆型冲模压片，即得片剂。
实施例5
处方
| 普拉格雷游离碱 | 5g |
| 甘露醇 | 1500g |
| 阿斯巴坦 | 200g |
| 聚维酮 | 20g |
| 制成 | 1000袋 |
（1）取处方量的普拉格雷、聚维酮丙酮200ml溶解；
（2）将甘露醇和阿斯巴坦粉碎，过100目筛；
（3）将粘合剂溶液加入到上述混合均匀的混合粉末中，搅拌制软材。
（4）将软材过10目筛，制得颗粒，沸腾或鼓风干燥；筛分10目与80目之间的颗粒，测定主药含量；
（5）根据主药含量计算装量，装入适当双铝箔袋即得普拉格雷颗粒剂。
实施例6
处方
| 普拉格雷游离碱 | 5g |
| 甘露醇 | 850g |
| 马来酸 | 50g |
| 阿斯巴坦 | 95g |
| 聚维酮 | 30g |
| 孔雀香精 | 2g |
| 制成 | 1000袋 |
制备工艺
（1）取处方量的普拉格雷、聚维酮加丙酮100ml溶解；
（2）分别将甘露醇、马来酸、阿斯巴坦粉碎，过100目筛；
（3）将粘合剂溶液加入到上述混合均匀的混合粉末中，搅拌制软材。
（4）将软材过10目筛，制得颗粒，沸腾或鼓风干燥；筛分10目与80目之间的颗粒，测定主药含量；
（6）喷入香精，根据主药含量计算装量，装入适当双铝箔袋即得普拉格雷颗粒剂。
实施例7
处方
| 普拉格雷游离碱 | 10g |
| 甘露醇 | 700g |
| 枸橼酸 | 100g |
| 预交化淀粉 | 100g |
| 阿斯巴坦 | 90g |
| 孔雀香精 | 2g |
| 制成 | 1000袋 |
制备工艺
（1）取处方中的酸，粉碎过100目筛；
（2）取处方普拉格雷，加丙酮10ml溶解。
（3）将普拉格雷溶液加入到酸的粉末中，混合均匀。
（4）将湿的粉末在40-45℃烘干，如有结块，粉碎过80目药筛。
（5）再加入预先过80目药筛的其他辅料（香精除外），混合均匀，加入水适量，制软材。
（6）过10目筛，制得颗粒，沸腾或鼓风干燥。筛分10目与80目之间的颗粒，测定主要含量。
（7）喷入香精，根据主药含量计算装量，装入适当双铝箔袋即得普拉格雷颗粒剂。
实施例8
处方
| 普拉格雷游离碱 | 15g |
| 蔗糖 | 350g |
| 淀粉 | 500g |
| 枸橼酸 | 50g |
| 阿斯巴坦 | 50g |
| 羧甲基纤维素 | 20g |
| 柠檬香精 | 2g |
| 制成 | 1000袋 |
（1） 将处方量的除香精外的其他辅料，过100目筛混合均匀。
（2）取处方普拉格雷、羧甲基纤维素加90%丙酮50ml溶解。
（3）将普拉格雷溶液加入到混合均匀的辅料粉末中，混合均匀，制得软材。
（4）将制得的软才过10目药筛，制得湿颗粒。
（5）将湿颗粒鼓风或沸腾干燥后，筛分10目与80目之间的颗粒，测定主要含量。
（6）喷入香精，根据主药含量计算装量，装入适当双铝箔袋即得普拉格雷颗粒剂。
实施例9
处方
| 普拉格雷游离碱 | 5g |
| 甘露醇 | 500g |
| 枸橼酸 | 200g |
| 微晶纤维素 | 150g |
| 羟丙甲基纤维素 | 10g |
| 阿斯巴坦 | 95g |
| 香蕉香精 | 2g |
| 制成 | 1000袋 |
制备工艺同实施例8，制的颗粒剂。
实施例10
| 普拉格雷游离碱 | 5g |
| 乳糖 | 400g |
| 酒石酸 | 200g |
| 微晶纤维素 | 400g |
| 阿斯巴坦 | 95g |
| 羟丙甲基纤维素（5cps） | 20g |
| 橘子香精 | 2g |
| 制成 | 1000袋 |
制备工艺同实施例7，制的颗粒剂。
实施例11
处方
| 普拉格雷游离碱 | 5g |
| 糊精 | 285g |
| 微晶纤维素 | 400g |
| 门冬氨酸 | 300g |
| 新橙皮甙二氢查耳酮 | 10g |
| 羟丙甲基纤维素（5cps） | 20g |
| 制成 | 1000袋 |
制备工艺同实施例7，制的颗粒剂。
实施例12
处方
| 普拉格雷游离碱 | 5g |
| 微晶纤维素 | 250g |
| 甘露醇 | 1000g |
| 阿斯巴坦 | 200g |
| 羟丙甲基纤维素 | 50 |
| 制成 | 1000袋 |
制备工艺
（1） 取处方中微晶纤维素、甘露醇、羟丙甲基纤维素和阿斯巴坦，粉碎过100目筛后称取处方量备用。
（2）取普拉格雷5g，加85%的丙酮250ml搅拌溶解。
（3）将普拉格雷溶液加入到上述混合均匀的粉末中，搅拌均匀，制备软材。
（4）将软材过10目筛，制得颗粒，沸腾或鼓风干燥。筛分10目与80目之间的颗粒，测定主要含量。
（7）根据主药含量计算装量，装入适当双铝箔袋即得普拉格雷干混悬。
实施例13
处方
| 普拉格雷游离碱 | 5g |
| 枸橼酸 | 500g |
| 预交化淀粉 | 100g |
| 甘露醇 | 200g |
| 阿斯巴坦 | 100g |
| 孔雀香精 | 0.1g |
| 制成 | 1000粒 |
制备工艺
（1）取处方中的酸，粉碎过100目筛后称取处方量备用。
（2）取普拉格雷50g，加丙酮20ml搅拌溶解。
（3）将普拉格雷溶液加入到处方中酸的粉末中，搅拌均匀。
（4）将湿的粉末在40-45℃烘干，如有结块，粉碎过80目药筛。
（5）再加入预先过80目药筛的其他辅料（香精除外），混合均匀，加入水适量，制软材。
（6）过10目筛，制得颗粒，沸腾或鼓风干燥。筛分10目与80目之间的颗粒，测定主要含量。
（7）喷入香精，根据主药含量计算装量，装入适当双铝箔袋即得普拉格雷干混悬。
实施例14
处方
| 普拉格雷游离碱 | 5g |
| 枸橼酸 | 500g |
| 蔗糖 | 450g |
| 阿斯巴坦 | 50g |
| 羧甲基纤维素 | 30g |
| 柠檬香精 | 0.1g |
| 制成 | 1000粒 |
（1） 将处方量的除香精外的其他辅料，过100目药筛混合均匀。
（2）取普拉格雷5g，加丙酮50ml搅拌溶解。
（3）将普拉格雷溶液加入到混合均匀的辅料粉末中，搅拌均匀，制的软材。
（4）将制的的软才过10目药筛，制的湿颗粒。
（5）将湿颗粒鼓风或沸腾干燥后，筛分10目与80目之间的颗粒，测定主要含量。
（6）喷入香精，根据主药含量计算装量，装入适当双铝箔袋即得普拉格雷干混悬。
实施例15
处方
| 普拉格雷游离碱 | 5g |
| 枸橼酸 | 200g |
| 甘露醇 | 500g |
| 微晶纤维素 | 250g |
| 羟丙甲基纤维素 | 50g |
| 阿斯巴坦 | 100g |
| 香蕉香精 | 0.1g |
| 制成 | 1000粒 |
制备工艺同实施例14，制的普拉格莱干混悬。
实施例16
有关物质：照高效液相色测定（中国药典2010年版二部附录Ⅴ D）
色谱条件与系统适用性：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈为流动相A，0.1%磷酸水溶液为流动相B，按下表梯度洗脱，检测波长254nm，流速1ml/min，进样量20ul，理论板数按普拉格雷计算不低于5000，普拉格雷与相邻杂质之间的分离度应符合要求；
| 时间（min） | A（%） | B（%） |
| 0-2 | 40 | 60 |
| 2-13 | 40→90 | 60→10 |
| 13-25 | 90 | 10 |
测定法：取本品或本品内容物（胶囊），研细，精密称取适量（约相当于普拉格雷10mg），至10ml的量甁中，加甲醇超声处理溶解并稀释至刻度，摇匀，用0.45μm的滤膜过滤，取续滤液作为供试溶液。另取供试溶液1ml，置100ml的量甁中，加甲醇稀释至刻度，摇匀作为对照溶液。取对照溶液注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成份峰位满量程的10-20%。再精密量取供试和对照溶液注入液相色谱仪，记录色谱图至主成份峰保留时间的3倍，供试品溶液有杂质，其峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积。
含量均匀度：取实施例1-15中制剂各10个制剂单位或个各制剂单位内容物，加甲醇超声处理使溶解并定量稀释制成每1ml含普拉格雷10μg的溶液，摇均，用0.45μm的滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液，另取普拉格雷对照品，加甲醇溶解并稀释制成每1ml含10μg的溶液，作为对照品溶液。分别取对供试品溶液和对照品溶液各20μl，照有关物质项下的色谱条件，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算每袋组合物剂中普拉格雷的含量，并计算含量均匀度。
溶出度测定：取实施实1-15中的组合物，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录X C第二法），以枸橼酸-磷酸二氢钾缓冲溶液（pH4.0）900ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，经15分钟（实施例1、2、3、4中的片剂及胶囊）或经5分钟（实施例5-15中的颗粒剂及干混悬）时，取溶液约10ml滤过，取续滤液定量稀释制成每1ml约含5μg的溶液，作为供试品溶液。另取普拉格雷对照品13mg，置50ml的量甁中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇均，精密量取该溶液1ml置50ml的量甁中，加溶出介质稀释至刻度，摇均，作为对照品溶液。照有关物质项下的色谱条件，分别取供试品溶液和对照品溶液20ul注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每个最小剂量单位的溶出度。结果见下表。
普拉格雷组合物测定结果
实施例17
将普拉格雷游离碱粉碎后，过80目药筛，按照实施实例1的处方，直接与辅料混合均匀制粒，制成相应胶囊，按照实施例16的方法测定溶出度。同时测定国外上市的盐酸普拉格雷片剂（商品名：EFFIENT ）。结果见普拉格雷溶出度测定结果表。
实施例18
将普拉格雷游离碱粉碎后，过80目药筛，按照实施实例3的处方，直接与辅料混合均匀制粒，制成相应片剂，按照实施例16的方法测定溶出度。同时测定国外上市的盐酸普拉格雷片剂（商品名：EFFIENT ）。结果见普拉格雷溶出度测定结果表。
实施例19
将普拉格雷游离碱粉碎后，过80目药筛，按照实施实例5的处方，直接与辅料混合均匀制粒，制成相应颗粒剂，按照实施例16的方法测定溶出度。同时测定国外上市的盐酸普拉格雷片剂（商品名：EFFIENT ）。结果见普拉格雷溶出度测定结果表。
实施例18
将普拉格雷游离碱粉碎后，过80目药筛，按照实施实例12的处方，直接与辅料混合均匀制粒，制成相应干混悬剂，按照实施例16的方法测定溶出度。同时测定国外上市的盐酸普拉格雷片剂（商品名：EFFIENT ）。结果见普拉格雷溶出度测定结果表。
普拉格雷溶出度测定结果表
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 平均 | |
| 按照实施例17制备的胶囊 | 47 | 51 | 48 | 55 | 49 | 52 | 50 |
| 按照实施例18制备的片剂 | 44 | 46 | 50 | 47 | 45 | 46 | 46 |
| 按照实施例19制备的颗粒剂 | 50 | 48 | 45 | 47 | 46 | 47 | 47 |
| 按照实施例20制备的干混悬 | 45 | 47 | 43 | 47 | 45 | 45 | 45 |
| EFFIENT Tablets | 98 | 95 | 98 | 99 | 101 | 97 | 98 |
从上述结果可以看出，按照本发明的方法制备的普拉格雷片的溶出度比采用普通方法制备的普拉格雷片溶出度高，与国外上市的片剂（EFFIENT Tablets）相比，其溶出度基本相同。
实施例18
加速试验：取实施例1-15中的组合物剂，以双铝箔包装，分别置于相对湿度RH75%，温度40℃的条件下进行加速试验，分别于0、1、2、3、6月时取样，按实施例6的方法进行考察，结果见下表。
普拉格雷组合物加速试验测定结果
Claims (10)
1.一种普拉格雷组合物的制备方法，其特征在于：将普拉格雷游离碱溶于药剂学上可以接受的溶剂中，施加到预先粉碎的酸性辅料I中，干燥后，再与辅料II混合均匀，加入粘合剂制备软材，制粒，烘干后，筛分得到颗粒剂或干混悬剂；
或者，再根据需要制备的不同剂型，加入相应剂型所需的辅料III，制备成片剂、胶囊剂；
其中，辅料I是指带酸性的填充剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂中的一种或两种以上的混合物；
辅料II是填充剂、崩解剂、矫味剂、粘合剂、助悬剂、防腐剂、着色剂中的一种或两种以上的混合物；
辅料III是助流剂、润滑剂、矫味剂中的一种或两种以上的混合物。
2.一种普拉格雷组合物的制备方法，其特征在于：将普拉格雷游离碱和粘合剂溶于药剂学上可以接受的溶剂中，施加到预先粉碎辅料II中，制备软材，制粒，烘干后，筛分得到颗粒剂或干混悬剂；
或者，再根据不同剂型，加入相应剂型所需的辅料III，制备成不同的剂型；
辅料II是填充剂、崩解剂、矫味剂、粘合剂、助悬剂、防腐剂、着色剂中的一种或两种以上的混合物；
辅料III是助流剂、润滑剂、矫味剂中的一种或两种以上的混合物。
3.根据权利要求1所述的普拉格雷组合物的制备方法，其特征在于：所述酸性辅料I选自柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸、门冬氨酸、谷氨酸中的一种或多种的混合物。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述的药剂学上可接受的溶剂选自丙酮或丙酮和水的混合溶剂，优选地，选自含量为95体积浓度%以上的丙酮水溶液。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述的粘合剂的质量体积浓度优选0.1-20%，优选地，质量体积浓度1-10%，特别优选地质量体积浓度3-10%。
6.权利要求1或2所述的方法制备获得的组合物，其特征在于：所述组合物的片剂和胶囊的组分和重量百分比为：
普拉格雷游离碱 1-20%
填充剂 50-98%
酸性辅料 0-30%
崩解剂 0-40%
粘合剂 0-10%
助流剂 0.5-5%
助悬剂 0-20%
润滑剂 0-2%
权利要求1或2所述的方法制备获得的组合物，其特征在于：所述组合物的颗粒剂的组分和重量百分比为：
普拉格雷游离碱 0.1-2%
填充剂 50-98%
酸性辅料 0-30%
崩解剂 0-40%
矫味剂 0.25-40%
粘合剂 0.1-10%
防腐剂 0-15%
着色剂 0-0.001%。
7.权利要求1或2所述的方法制备获得的组合物，其特征在于：所述组合物的干混悬剂的组分和其重量百分比为：
普拉格雷 0.1-2%
填充剂 50-98%
酸性辅料 0-30%
助悬剂 0-20%
矫味剂 0.25-40%
粘合剂 0-10%
防腐剂 0-15%
着色剂 0-0.001%
根据权利要求1-8所述的制备方法或组合物，其特征在于：
所述填充剂是淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙中的一种或多种的混合物；
所述崩解剂是淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、碳酸钠、碳酸氢钠与酸的组合中的一种或多种混合物；
所述的矫味剂包括甜味剂和芳香剂；甜味剂选自蔗糖、葡糖糖、糖精钠、甜菊甙、阿斯巴坦和新橙皮甙二氢查耳酮中的一种或者多种混合物；芳香剂选自甜橙香精、橘子香精、苹果香精、香蕉香精、草莓香精、孔雀香精中的一种或者多种混合物。
8.所述粘合剂是淀粉浆、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、明胶、聚维酮、聚乙二醇、一定浓度的蔗糖溶液中的一种或者多种混合物；
所述助流剂选自微粉硅胶或滑石粉中的一种或两种的混合物；
所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或氢化蓖麻油中的一种或者两种以上的混合物。
9.所述助悬剂选自阿拉伯胶、西黄蓍胶、桃胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、卡波姆、聚维酮、葡聚糖、丙酸中的一种或多种的混合物；
所述防腐剂是苯甲酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、山梨酸、山梨酸钾、山梨酸钙中的一种或两种以上的混合物；
所述着色剂选自苋菜红、柠檬黄、胭脂红、日落黄。
10.权利要求6、7或8所述的普拉格雷组合物在作为预防或治疗血栓或栓塞引起的疾病的药物中的应用。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104688695A (zh) * | 2013-12-04 | 2015-06-10 | 长春海悦药业有限公司 | 一种含有伏立康唑的药物组合物 |
| CN106310229A (zh) * | 2015-06-30 | 2017-01-11 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种马昔瑞林薄膜衣片及其制备方法 |
| CN107961221A (zh) * | 2016-10-20 | 2018-04-27 | 长春海悦药业股份有限公司 | 一种含有盐酸普拉格雷的药物组合物及其制备方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1005864A1 (en) * | 1998-11-30 | 2000-06-07 | Tecnimede-Sociedade Tecnico-Medicinal, S.A. | Antioxidant free stable pharmaceutical compositions containing thienopyridine derivatives |
| US20080214599A1 (en) * | 2005-08-19 | 2008-09-04 | John Thomas Brandt | Use of Par-1/Par-4 Inhibitors for Treating or Preventing Vascular Diseases |
| CN101472929A (zh) * | 2006-04-06 | 2009-07-01 | 第一三共株式会社 | 制备高纯度的普拉格雷或其酸加成盐的方法 |
| CN101600430A (zh) * | 2006-12-07 | 2009-12-09 | 第一三共株式会社 | 含有甘露糖醇或乳糖的固体药物制剂 |
| WO2010137613A1 (ja) * | 2009-05-28 | 2010-12-02 | 第一三共株式会社 | 貯蔵安定性が改善された固形製剤 |
| EP2377520A1 (de) * | 2010-03-24 | 2011-10-19 | Ratiopharm GmbH | Pharmazeutische Zusammensetzung des Prasugrels |
-
2011
- 2011-07-18 CN CN201110200680.8A patent/CN102885774B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1005864A1 (en) * | 1998-11-30 | 2000-06-07 | Tecnimede-Sociedade Tecnico-Medicinal, S.A. | Antioxidant free stable pharmaceutical compositions containing thienopyridine derivatives |
| US20080214599A1 (en) * | 2005-08-19 | 2008-09-04 | John Thomas Brandt | Use of Par-1/Par-4 Inhibitors for Treating or Preventing Vascular Diseases |
| CN101472929A (zh) * | 2006-04-06 | 2009-07-01 | 第一三共株式会社 | 制备高纯度的普拉格雷或其酸加成盐的方法 |
| CN101600430A (zh) * | 2006-12-07 | 2009-12-09 | 第一三共株式会社 | 含有甘露糖醇或乳糖的固体药物制剂 |
| WO2010137613A1 (ja) * | 2009-05-28 | 2010-12-02 | 第一三共株式会社 | 貯蔵安定性が改善された固形製剤 |
| EP2377520A1 (de) * | 2010-03-24 | 2011-10-19 | Ratiopharm GmbH | Pharmazeutische Zusammensetzung des Prasugrels |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104688695A (zh) * | 2013-12-04 | 2015-06-10 | 长春海悦药业有限公司 | 一种含有伏立康唑的药物组合物 |
| CN104688695B (zh) * | 2013-12-04 | 2017-11-10 | 长春海悦药业股份有限公司 | 一种含有伏立康唑的药物组合物 |
| CN106310229A (zh) * | 2015-06-30 | 2017-01-11 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种马昔瑞林薄膜衣片及其制备方法 |
| CN107961221A (zh) * | 2016-10-20 | 2018-04-27 | 长春海悦药业股份有限公司 | 一种含有盐酸普拉格雷的药物组合物及其制备方法 |
| CN107961221B (zh) * | 2016-10-20 | 2020-06-05 | 长春海悦药业股份有限公司 | 一种含有盐酸普拉格雷的药物组合物及其制备方法 |
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