CN104688695B - 一种含有伏立康唑的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有伏立康唑的药物组合物，所述的药物组合物含有伏立康唑、聚维酮、填充剂、崩解剂和润滑剂，还含有对羟基苯甲酸丙酯。本发明的本发明的产品稳定性好，溶出完全，具有更加优秀的产品质量；本发明的产品生产操作简单易行，适合于工业生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有伏立康唑的药物组合物及其片剂的制备方法。
背景技术
伏立康唑 (Voriconazole)是第二代合成的三唑类抗真菌药。由美国辉瑞公司生产，用于治疗侵袭性曲霉病 ；对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌) ；由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染。
CN101390861 公开了一种伏立康唑固体组合物，其制备过程中采用了以泊洛沙姆为载体的固体分散体技术，存在形式可以为分散片、口崩片、咀嚼片，但其制备工艺相对较复杂，工艺步骤增多会使活性成分在转移过程中被损耗掉，药物含量得不到保证。
由于伏立康唑在水中的溶解度很小 (0.098mg/ml)，其溶解度具有pH 依赖性，在低 pH 值时溶解度大，而随着 pH 值的增大，其溶解度降低。这可能导致片剂在不同介质下溶出速率存在差异，从而导致片剂在部分人群中具有较高的生物利用度，而在另一部分人群中具有较低的生物利用度 （如缺乏胃酸的人群），这将有碍于患者的治疗，因此有必要开发一种在不同介质下，溶出差异小的片剂。
另外，伏立康唑在生产及存放过程中会发生分解，从而影响疗效，并可能带来副作用，因此应该严格控制其有关物质。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的含有伏立康唑的药物组合物，该含有伏立康唑的药物组合物的稳定性好，溶出完全。
本发明的另一个目的在于提供一种含有伏立康唑的药物组合物的制备方法，该方法适合工业生产。
具体而言，本发明提供了：
一种含有伏立康唑的药物组合物，含有：伏立康唑、聚维酮、填充剂、崩解剂和润滑剂，还含有对羟基苯甲酸丙酯。
所述的含有伏立康唑的药物组合物为片剂。
伏立康唑 10~40重量份
崩解剂 4~20重量份
润滑剂 1~5重量份
填充剂 35~85重量份
对羟基苯甲酸丙酯 2~5重量份
聚维酮 6~12重量份。
所述的崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
所述的润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种。
所述的填充剂选自淀粉、无水乳糖、糖粉、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或几种。
所述的含有伏立康唑的药物组合物制备成片剂，其制备方法包括以下步骤：
(1) 将10~40重量份的伏立康唑、10~40重量份的填充剂、2~5重量份的对羟基苯甲酸丙酯混合后，进行微波真空干燥，；
(2) 将步骤（1）所得混合物进行破碎，过80 ~100目筛，备用 ；
(3) 将剩余量的填充剂、4~20重量份崩解剂、1~5重量份润滑剂分别过80 ~100目筛后，备用；
(4) 将过筛后的剩余量的填充剂、崩解剂、润滑剂，步骤（2）所得的混合物倒入混合机中进行混合；
(5)将步骤（4）的混合物进行低温慢速粉碎，过 80~100 目筛 ；
(6)将步骤（5）所得的颗粒加入聚维酮作为粘合剂混合，压片。
本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
1、本发明的产品稳定性好，溶出完全。
2、本发明的产品生产操作简单易行，适合于工业生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
试验方法
有关物质为杂质a（分子式为C10H7F2N3O，分子量为223.18）和杂质b（分子式为C6H7FN2，分子量为126.13），控制这两种
杂质a：
英文名：1-(2,4-Difluorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanone .
中文名：1-（2,4-二氟）-2-（1H-1,2,4-三唑）苯乙酮
杂质b：
英文名：4-Ethyl-5-fluoropyrimidine .
中文名：4-乙基-5-氟嘧啶。
有关物质 取本品细粉适量，加乙腈-水（1:1）溶解并稀释制成每1ml中约含伏立康唑0.5mg的溶液，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取伏立康唑对照品适量，精密称定，加乙腈-水（1:1）溶解并稀释制成每1ml中约含伏立康唑1μg的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照品溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%；再精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。按主成分自身对照品法以峰面积分别计算杂质a、杂质b及有关物质的含量。
溶出度 取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录X C第二法），以盐酸溶液（9→1000）900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取伏立康唑对照品适量，精密称定，加乙腈适量使溶解，用溶出介质定量稀释制成每1ml中含0.2mg的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液和对照品溶液各10μl，照含量测定项下的方法，依法测定，计算每片的溶出量。
含量测定 照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD）测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以〔乙腈-7.8g/L的磷酸二氢钠溶液（20:80）〕-〔乙腈-水（80:20）〕（53:47）为流动相；柱温40℃；流速为每分钟0.7ml；检测波长为254nm。取伏立康唑对照品适量，加水溶解并稀释制成每1ml中含0.5mg的溶液，在100℃水浴中加热30分钟后取出，冷却至室温，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。杂质a和杂质b相对于伏立康唑的保留时间分别为0.56和0.67，两者的分离度应大于1.5。
测定法 取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于伏立康唑25mg），加乙腈-水（1:1）溶解并定量稀释至成每1ml中约含伏立康唑0.1mg的溶液，滤过，精密量取续滤液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取伏立康唑对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
试验例1：处方筛选试验
分别取伏立康唑23g（含量99.9%，总杂0.09%），按下述处方（见表1）制得含有伏立康唑片，检测溶出度及有关物质，结果见表2：
表1 伏立康唑处方（单位：g）
制备方法：
(1) 将23g的伏立康唑、对羟基苯甲酸丙酯、10g的无水乳糖混合后，进行微波真空干燥，；
(2) 将步骤（1）所得混合物进行破碎，过80目筛，备用 ；
(3) 将剩余40g无水乳糖、6.5g交联聚维酮、0.65g微粉硅胶分别过80目筛后，备用；
(4) 将步骤（3）过筛后的无水乳糖、交联聚维酮、微粉硅胶，步骤（2）所得的混合物倒入混合机中进行混合；
(5)将步骤（4）的混合物进行低温慢速粉碎，过 80目筛 ；
(6)将步骤（5）所得的颗粒加入聚维酮作为粘合剂混合，压片。
表2 溶出度试验结果
由上表可知，处方中添加对羟基苯甲酸丙酯后，不同时间的累积溶出度保持稳定，且均在95%以上本发明所得的产品质量稳定，溶出效果好。
试验例2：影响因素试验
分别取伏立康唑23g（含量99.9%，总杂0.09%）、甘露醇8g、微晶纤维素25g、低取代羟丙基纤维素8.3g、对羟基苯甲酸丙酯3g、粘合剂10g，按下述处方制备伏立康唑片剂及按CN101390861实施例1方法制得的产品（对比例）。
表3 样品影响因素试验考察结果
结论：由上表可知道，按本发明方法制备的产品，在高温及高湿下的稳定性优于对比例。
试验例3：加速试验
取实施例3、5、6、8产品及按CN101390861实施例1方法得的产品进行加速试验，结果见表3。
表4 伏立康唑片加速试验数据
包装：市售包装，考察条件：温度40℃，湿度75%
结论：由上表可知道，按本发明方法制备的产品，在高温及光照下的稳定性优于对比例。
制备例
实施例1
处方
伏立康唑 10g
干淀粉 4g
微粉硅胶 1.8g
甘露醇 50g
对羟基苯甲酸丙酯 2g
聚维酮 6g
制备方法
(1) 将10g的伏立康唑、2g的对羟基苯甲酸丙酯、10g的甘露醇混合后，进行微波真空干燥，；
(2) 将步骤（1）所得混合物进行破碎，过80目筛，备用 ；
(3) 将剩余40g甘露醇、4g干淀粉、1.8g微粉硅胶分别过80目筛后，备用；
(4) 将步骤（3）过筛后的甘露醇、干淀粉、微粉硅胶，步骤（2）所得的混合物倒入混合机中进行混合；
(5)将步骤（4）的混合物进行低温慢速粉碎，过 80目筛 ；
(6)将步骤（5）所得的颗粒加入6g聚维酮作为粘合剂混合，压片。
实施例2
处方
伏立康唑 15g
羧甲基淀粉钠 8g
滑石粉 2.8g
无水乳糖 45g
对羟基苯甲酸丙酯 4.7g
聚维酮 9.3g
制备方法
(1) 将15g的伏立康唑、4.7g的对羟基苯甲酸丙酯、15g的无水乳糖混合后，进行微波真空干燥，；
(2) 将步骤（1）所得混合物进行破碎，过80目筛，备用 ；
(3) 将30g无水乳糖、8g羧甲基淀粉钠、2.8g滑石粉分别过80目筛后，备用；
(4) 将步骤（3）过筛后的无水乳糖、羧甲基淀粉钠、滑石粉，步骤（2）所得的混合物倒入混合机中进行混合；
(5)将步骤（4）的混合物进行低温慢速粉碎，过 80目筛 ；
(6)将步骤（5）所得的颗粒加入9.3g聚维酮作为粘合剂混合，压片。
实施例3
处方
伏立康唑 20g
低取代羟丙基纤维素 12g
微粉硅胶 2.5g
无水乳糖 40g
对羟基苯甲酸丙酯 3.7g
聚维酮 12g
制备方法
(1) 将20g的伏立康唑、3.7g的对羟基苯甲酸丙酯、10g的无水乳糖混合后，进行微波真空干燥，；
(2) 将步骤（1）所得混合物进行破碎，过100目筛，备用 ；
(3) 将30g无水乳糖、12g低取代羟丙基纤维素、2.5g微粉硅胶分别过100目筛后，备用；
(4) 将过筛后的剩余量的无水乳糖、低取代羟丙基纤维素、微粉硅，步骤（2）所得的混合物倒入混合机中进行混合；
(5)将步骤（4）的混合物进行低温慢速粉碎，过100 目筛 ；
(6)将步骤（5）所得的颗粒加入12g聚维酮作为粘合剂混合，压片。
实施例4
处方
伏立康唑 25g
交联聚乙烯吡咯烷酮 15g
硬脂酸镁 2.5g
淀粉 35g
对羟基苯甲酸丙酯 4.8g
聚维酮 10.3g
制备方法
(1) 将25g的伏立康唑、4.8g的对羟基苯甲酸丙酯、10g的淀粉混合后，进行微波真空干燥，；
(2) 将步骤（1）所得混合物进行破碎，过100目筛，备用 ；
(3) 将25g淀粉、15g交联聚乙烯吡咯烷酮、2.5g硬脂酸镁分别过80目筛后，备用；
(4) 将过筛后的淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁，步骤（2）所得的混合物倒入混合机中进行混合；
(5)将步骤（4）的混合物进行低温慢速粉碎，过100 目筛 ；
(6)将步骤（5）所得的颗粒加入10.3g聚维酮作为粘合剂混合，压片。
实施例5
处方
伏立康唑 30g
交联羧甲基纤维素钠 16g
微粉硅胶 1.2g
硬脂酸镁 0.5g
微晶纤维素 80g
对羟基苯甲酸丙酯 3.8g
聚维酮 8.7g。
制备方法
(1) 将30g的伏立康唑、3.8g的对羟基苯甲酸丙酯、40g的微晶纤维素混合后，进行微波真空干燥，；
(2) 将步骤（1）所得混合物进行破碎，过80目筛，备用 ；
(3) 将40g微晶纤维素、16g交联羧甲基纤维素钠、1.2g微粉硅胶、0.5g硬脂酸镁分别过80目筛后，备用；
(4) 将过筛后的微晶纤维、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶、硬脂酸镁，步骤（2）所得的混合物倒入混合机中进行混合；
(5)将步骤（4）的混合物进行低温慢速粉碎，过 100 目筛 ；
(6)将步骤（5）所得的颗粒加入8.7g聚维酮作为粘合剂混合，压片。
实施例6
处方
伏立康唑 35g
干淀粉 6g
羧甲基淀粉钠 4g
滑石粉 0.8g
硬脂酸镁 0.5g
微晶纤维素 85g
对羟基苯甲酸丙酯 2.8g
聚维酮 8g
制备方法
(1) 将35g的伏立康唑、25g的微晶纤维素混合后，进行微波真空干燥；
(2) 将步骤（1）所得混合物进行破碎，过100目筛，备用 ；
(3) 将60g微晶纤维素、6g干淀粉、4g羧甲基淀粉钠、0.8g滑石粉、0.5g硬脂酸镁分别过100目筛后，备用；
(4) 将过筛后的微晶纤维素、干淀粉、羧甲基淀粉钠、滑石粉、硬脂酸镁，步骤（2）所得的混合物倒入混合机中进行混合；
(5)将步骤（4）的混合物进行低温慢速粉碎，过100 目筛 ；
(6)将步骤（5）所得的颗粒加入8g聚维酮作为粘合剂混合，压片。
实施例7
处方
伏立康唑 40g
低取代羟丙基纤维素 7g
交联羧甲基纤维素钠 5g
微粉硅胶 4g
预胶化淀粉 60g
对羟基苯甲酸丙酯 2.3g
聚维酮 7.2g
制备方法
(1) 将40g的伏立康唑、2.3g对羟基苯甲酸丙酯、30g的预胶化淀粉混合后，进行微波真空干燥，；
(2) 将步骤（1）所得混合物进行破碎，过80目筛，备用 ；
(3) 将30g预胶化淀粉、7g低取代羟丙基纤维素、5g交联羧甲基纤维素钠、4g微粉硅胶分别过80目筛后，备用；
(4) 将过筛后的剩余量的预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶，步骤（2）所得的混合物倒入混合机中进行混合；
(5)将步骤（4）的混合物进行低温慢速粉碎，过 80目筛 ；
(6)将步骤（5）所得的颗粒加入7.2g聚维酮作为粘合剂混合，压片。
实施例8
处方
伏立康唑 10g
羧甲基淀粉钠 5g
低取代羟丙基纤维素 9.2g
微粉硅胶 1.5g
甘露醇 35g
对羟基苯甲酸丙酯 4.3g
聚维酮 8.3g
制备方法
(1) 将10g的伏立康唑、4.3g的对羟基苯甲酸丙酯、10g的甘露醇混合后，进行微波真空干燥；
(2) 将步骤（1）所得混合物进行破碎，过100目筛，备用 ；
(3) 将25g甘露醇、5g羧甲基淀粉钠、9.2g低取代羟丙基纤维素、1.5g微粉硅胶分别过100目筛后，备用；
(4) 将过筛后的甘露醇、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶，步骤（2）所得的混合物倒入混合机中进行混合；
(5)将步骤（4）的混合物进行低温慢速粉碎，过100 目筛 ；
(6)将步骤（5）所得的颗粒加入8.3g聚维酮作为粘合剂混合，压片。
实施例9
处方
伏立康唑 20g
交联聚乙烯吡咯烷酮 6g
交联羧甲基纤维素钠 3g
滑石粉 3g
糖粉 55g
对羟基苯甲酸丙酯 4g
聚维酮 10.2g
制备方法
(1) 将20g的伏立康唑、4g的对羟基苯甲酸丙酯、20g的糖粉混合后，进行微波真空干燥，；
(2) 将步骤（1）所得混合物进行破碎，过100目筛，备用 ；
(3) 将35g糖粉、6g交联聚乙烯吡咯烷酮、3g交联羧甲基纤维素钠、3g滑石粉分别过80目筛后，备用；
(4) 将过筛后的无水乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉，步骤（2）所得的混合物倒入混合机中进行混合；
(5)将步骤（4）的混合物进行低温慢速粉碎，过 80目筛 ；
(6)将步骤（5）所得的颗粒加入10.2g聚维酮作为粘合剂混合，压片。
实施例10
处方
伏立康唑 40g
羧甲基淀粉钠 9g
低取代羟丙基纤维素 10g
微粉硅胶 5g
无水乳糖 70g
对羟基苯甲酸丙酯 5g
聚维酮 11g
制备方法
(1) 将40g的伏立康唑、5g的对羟基苯甲酸丙酯、30g的无水乳糖混合后，进行微波真空干燥；
(2) 将步骤（1）所得混合物进行破碎，过80目筛，备用 ；
(3) 将40g无水乳糖、9g羧甲基淀粉钠、10g低取代羟丙基纤维素、5g微粉硅胶分别过80目筛后，备用；
(4) 将过筛后的剩余量的无水乳糖、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶，步骤（2）所得的混合物倒入混合机中进行混合；
(5)将步骤（4）的混合物进行低温慢速粉碎，过 100目筛 ；
(6)将步骤（5）所得的颗粒加入11g聚维酮作为粘合剂混合，压片。
Claims (1)
1.一种含有伏立康唑的药物组合物，其特征在于药物组合物各组分的重量比为：
所述的崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种；
所述的润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种；
所述的填充剂选自淀粉、无水乳糖、糖粉、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或几种；
所述的含有伏立康唑的药物组合物制备成片剂，其制备方法为：
(1)将10～40重量份的伏立康唑、10～40重量份的填充剂、2～5重量份的对羟基苯甲酸丙酯混合后，进行微波真空干燥；
(2)将步骤(1)所得混合物进行破碎，过80～100目筛，备用；
(3)将剩余量的填充剂、4～20重量份崩解剂、1～5重量份润滑剂分别过80～100目筛后，备用；
(4)将过筛后的剩余量的填充剂、崩解剂、润滑剂，步骤(2)所得的混合物倒入混合机中进行混合；
(5)将步骤(4)的混合物进行低温慢速粉碎，过80～100目筛；
(6)将步骤(5)所得的颗粒加入聚维酮作为粘合剂混合，压片。
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