CN101222914B - 包含抗病毒药组合的稳定的固定剂量的制剂及使用干法制粒制备该制剂的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明针对含有经干法粒化的替诺福韦DF和恩曲他滨的组合物及其制备方法。干法制粒被出乎意料地发现对于制备含有替诺福韦DF的组合物是至关重要的，其中该组合物适于包含在含有恩曲他滨、依法韦仑和替诺福韦DF的组合剂型中。

Description

包含抗病毒药组合的稳定的固定剂量的制剂及使用干法制粒制备该制剂的方法
发明背景
本申请涉及治疗病毒感染，特别是HIV感染的产品，其中使用了已知的抗病毒化合物依法韦仑(商品名Sustiva，也已知为EFV)、恩曲他滨(商品名Emtriva，也已知为FTC)和替诺福韦DF(二索罗基延胡索酸酯，也已知为TDF)(商品名Viread，与恩曲他滨组合以商品名Truvada出售)。
Truvada产品由恩曲他滨和替诺福韦DF经湿法制粒生产(WO04/64845)，在此条件下生成化学稳定的剂型。这个产品不包含依法韦仑。
使用依法韦仑以及恩曲他滨和替诺福韦DF的HIV疗法已经被认为是令人所期望的(此后称为“三联”(triple combination)，参见WO 04/64845)。然而，生产商业上可行的三联产品将要求最终的产品符合严苛的FDA要求，即其对于商业产品Viread(替诺福韦二索罗基延胡索酸酯)、Emtriva(恩曲他滨)和Sustiva(依法韦仑)是生物等效的，而且片剂应是易于患者吞咽的适宜大小。
最初的努力是使用湿法制粒将这三种药物(活性药物中间体，即APIs)组成单一、基本上均匀的组合物，但这没能生成化学稳定的片剂。这个组合片中的替诺福韦DF高度不稳定而且在稳定性研究中迅速被降解。依法韦仑制剂意外地与替诺福韦DF不相容，目前原因归咎于在制剂的依法韦仑部分发现的表面活性剂(月桂硫酸钠)。
另一个尝试是生成三联物，这次使用三部分组合物进行干法制粒并略去表面活性剂。由此得到的片剂在人体临床试验中没实现与依法韦仑生物等效。血流中依法韦仑的峰浓度和总的药物暴露(Cmax和AUC)，都在商业比较仪测定的Sustiva(依法韦仑)片剂的参数之下。发明人推断，要实现与Sustiva生物等效，三联(依法韦仑/恩曲他滨/替诺福韦二索罗基延胡索酸酯)片剂中至少应含有表面活性剂。
接下来通过以下方法制备组合片剂，即将依法韦仑组份和表面活性剂以及其它的赋形剂进行湿法制粒，用干法制粒单独制备Truvada组份，将颗粒混合，把混合物压成片剂，然后对片剂进行薄膜包衣。令人意外的是，这个方法也没能在商品Sustiva(依法韦仑)和临床试验物质(即提议的商业三联产品)之间产生预期的生物等效性。需要一种具有新颖性和创造性的步骤以此来克服三联剂型更直接制法中的缺点。
如待决案U.S.S.N.60/771,279(在相同的日期申请，在此通过参考而明确引入)中进一步描述的那样，三联片剂的稳定性和生物等效性目标最终在一个示例性实施方案中实现，即将恩曲他滨/替诺福韦二索罗基延胡索酸酯组份进行干法制粒，将依法韦仑组份进行湿法制粒，没有使用简单地将颗粒组合的直接方法，取而代之的是将颗粒进行编排以生成多层剂型，一个组分包含恩曲他滨/替诺福韦二索罗基延胡索酸酯成分，另一个包含依法韦仑成分。这使替诺福韦DF与表面活性剂的接触最小化，却仍保留了依法韦仑的赋形剂以及对实现生物等效性有贡献的方法特征。
三联剂型出现的另一个障碍是本申请所要解决的问题。如上所述，将存在于已知商品Truvada和Sustiva片中的赋形剂简单混合是不好的，因为所得片剂将包含已知片剂中所负载的所有赋形剂，这对于一个片剂来说将很大并会生成难以吞咽的剂型，因此不便于患者使用。由此，目标是制备恩曲他滨和替诺福韦DF的高浓度制剂，其减少了制剂中赋形剂的数量，这将有助于缩小三联片剂的大小。然而，简单地减少赋形剂与API的比例以及使用已知的湿法制粒不能有效地生成稳定的组合物。
虽然现有技术报道用湿法制粒成功地制备了化学稳定的Truvada制剂(WO 04/64845)，但是这些制剂典型地包含了赋形剂对API的相对较低的比例，类似为1∶1。制剂的湿法制粒，其中赋形 剂的比例已经被降低到三联片剂易于处理的量，令人意外地得到了化学不稳定的制剂。不囿于任何特定的操作理论，发明人相信，依法韦仑(其比恩曲他滨和替诺福韦DF的溶解度低)湿法制粒中所需的如此多的水将后两种APIs溶解为低共熔混合物。这些溶解的APIs，当在制粒期间进行干燥时，形成了玻璃状或无定形的产物，这与晶体API相比是化学不稳定的。在已有的方法中，存在了足量的赋形剂以改善过量水的影响，但当赋形剂与API的比例降低到三联口服剂型易于处理所需的水平时，这还是不可行的。
发明总述
根据本发明，通过将含有药学上可接受的赋形剂、替诺福韦DF以及恩曲他滨的组合物进行干法制粒来提供恩曲他滨/替诺福韦DF的稳定制剂。从制粒过程中略去产生不稳定作用(destabilizing)量的水，消除了形成恩曲他滨/替诺福韦DF低共熔混合物的缺陷并增强了所得药物产品的稳定性。使用本发明的方法生成了含有干法粒化的恩曲他滨和替诺福韦DF的组合物。
发明详述
干法制粒本身是已知的药物制备方法。通常，API与赋形剂和润滑剂赋形剂组合，然后压制形成团块(mass)。然后典型地将这个团块粉碎或碾碎，然后过筛得到预期大小的颗粒。将该颗粒物压成片，装入胶囊或以常规方式形成其它的单一剂型。本发明至少部分针对于通过这个方法生成的产品。
压制成团块可通过常规的设备完成。典型的是，将API和赋形剂通过滚筒压制机或用于压制的chilsonator装置。然而，其它的压制方法，例如压成预压片(slugs)(即“击压”(slugging))，也是API/赋形剂混合物所任选使用的。之后依次为粉碎或碾碎，然后任选过筛得到预期大小的颗粒。
含有恩曲他滨和替诺福韦DF的干法粒化组合物被定义为是干法 制粒的产物。这个组合物基本上保留了晶体APIs并基本上不含有干燥共熔的恩曲他滨/替诺福韦DF。其将典型地包含小于约15％重量，通常小于约10％，一般小于约5％的干燥共熔混合物。干法粒化的组合物包括干法制粒的直接产物，即干燥颗粒本身，以及由这种颗粒制备的产品包括片剂、胶囊、栓剂和其它的药物剂型。将干燥颗粒制成这种物理形式大体上保留了干燥颗粒原料的特性而且物理形式中呈现的颗粒成分的性质不会产生实质的变化。
干法制粒在不存在产生不稳定作用量水的情况下进行，“不稳定作用”是能使替诺福韦DF和/或恩曲他滨降解(在下面定义)的液态水的量。通常，在干法制粒期间根本没有加入水。
不可避免，赋形剂中一般都会有结合、夹带或吸收的水。这些水对替诺福韦DF的稳定性将不会产生显著的不利作用，因此并没有排除在本发明之外。通常，任何来源的液态水(加入的或原位产生的)，例如化学反应，缩聚，夹带冰等，都被从颗粒中除去了。然而，在制粒期间任选加入较少量的液态水。这一般将小于约5％重量，通常小于约1％重量，然而，这些水是产生或补给的。最终颗粒产物中存在的水至多约10％重量(Karl Fischer)，但是优选更少，低到0.1％重量。然而，所能容许的水量可以在制粒中随其它因素变化，例如赋形剂的类型，温度等等。例如，如果包括了引湿性赋形剂，这会将加入的水转变为结合形式。必须满足的是，水将不会降解终产物中的替诺福韦DF。通常，水在预制粒阶段(制备在制粒中能直接使用的组合物)和制粒期间本身就被除去了。
不存在水或“干燥”不意味着不存在液体。根据本发明，任选用有机溶剂进行制粒，前提是排除了产生不稳定作用量的水。
干法制粒生成的产品包含最小量的水。产品颗粒或由此形成的剂型中的水量通过干燥失重(LOD)或Karl Fischer法测定。本发明组合物的LOD为约15％，约10％，约5％或典型地小于约3％重量。Karl Fischer水为约0.1到10％重量，通常小于约5％重量，或小于约2％。与粒化相反，最终制剂中的水量是粒化水以及随后制备步骤例如包衣中使用的较少水量的函数。加入到制粒以后步骤中的这些水量通常将不会影响恩曲他滨/替诺福韦DF APIs的稳定性，因此能允许很大程度的变化。
替诺福韦DF的“降解”是产生了-药学上不能接受量的-至少一个降解产物单-POC PMPA、二聚物或混合的二聚物。FTC的“降解”被定义为产生-药学上不能接受量的-FTU。这些降解产物如下所示。
单-POC PMPA
      
二聚降解产物 
二聚体
      
混合的二聚体 
      
FTU的结构
      
“药学上不可接受的量”被定义为以下量的每种降解产物。降解产物任选以其绝对量或增加量而测定。降解产物的绝对量或总量只是检品中发现的量。增加量是相对于API原料中存在的降解产物(如果有的话)在产物中出现的额外量。此外，任选在一个或两个时间点测定降解产物的量。一个是投放市场的时间。另一个是在下述条件下暴露于贮存环境中之后，即如下所述的贮存期。
投放时的总量(第一次出售)
不超过约3％，通常约1.5％的单-POC PMPA，
不超过约1％，通常约0.5％的二聚物，
不超过约0.5％，通常约0.25％的混合二聚物。
不超过约0.5％，通常约0.2％的FTU。
贮存期的总量(在干燥剂和25℃/60％RH下贮存24个月)
不超过约10％，通常约5％的单-POC PMPA，
不超过约2％，通常约1％的二聚物，
不超过约2％，通常约1％的混合二聚物。
不超过约4％，通常约2％的FTU。
投放时的增加量(第一次出售)
不超过约2％，通常约0.5％的单-POC PMPA，
不超过约0.6％，通常约0.1％的二聚物，
不超过约0.3％，通常约0.05％的混合二聚物。
不超过约0.4％，通常约0.1％的FTU。
贮存期的增加量(在干燥剂和25℃/60％RH下贮存24个月)
不超过约9％，通常约4％的单-POC PMPA，
不超过约1.6％，通常约0.6％的二聚物，
不超过约1.8％，通常约0.8％的混合二聚物。
不超过约3.9％，通常约1.9％的FTU。
降解产物的百分比是通过HPLC保留时间的比较确定的降解产物量。在HPLC保留时间比较当中，在已经显示对依法韦仑、恩曲他滨和替诺福韦DF具有特异性的实验中，片剂主峰的保留时间必须在包含依法韦仑、恩曲他滨和替诺福韦DF的参照标准制剂主峰保留时间的2％之内。用HPLC实验测定的每个降解产物的量除以替诺福韦DF和三个降解产物的总量来确定百分比。
由此，例如可以想像到，在干法制粒期间可以有少量水存在。这些水可以以液态形式被加入，作为包含在待压缩的组合物中的赋形剂的附加增溶剂。还可以以结合在引湿性赋形剂中的形式被加入，其中赋形剂包含非常大量的吸收水。如果所得产品在投放时没有包含超过上述4个实验范例任意之一所列的对4种污染物中任意一个或多个的具体大致的限定量，那么所述方法将仍然被认为是干法制粒方法。当然，技术人员可以采用更严格的标准(即一些污染物的量可以小于上述所列量)，但是这只是个选择的问题，而且将不对本发明的范围构成限定。
下述制备方法针对本发明的一个实施方案。其它的实施方案也将在技术人员的技能范围内。这个实施方案给出了包含依法韦仑、恩曲他滨和替诺福韦DF三联片剂的制备。在这个特定的实施方案中，将最后两个药物/赋形剂单独构成片剂的一部分，其与包含依法韦仑/赋形剂的片剂部分分离但相接触。然而，我们将能理解，片剂中的恩曲他滨和替诺福韦DF成分，这是本发明的一个实施方案，任选被制成例如独立产品并不是必须与依法韦仑成分组合。在这种情况下，下述恩曲他滨/替诺福韦DF干法制粒的中间体被任选与其它APIs或赋形剂组合，并压成片剂或按惯例制成其它的常规单一剂型，例如胶囊、扁囊剂、栓剂等。
三联片剂的制备方法使用了两个独立的制粒步骤。依法韦仑的最终混合物(依法韦仑和赋形剂)通过湿法制粒过程得到，而恩曲他滨、 替诺福韦DF和适宜赋形剂则被混合并经过碾压法被干法粒化。最终的混合物被压成双层片，然后被速释包衣进行薄膜包衣。
材料
表1、表2和表3分别列出了依法韦仑粉末混合物、FTC/TDF粉末混合物以及薄膜包衣双层EFV/FTC/TDF片的定量组合物。根据药物含量因素(DCF)调节依法韦仑、恩曲他滨和替诺福韦DF的量，如果该值小于0.99就减少每个制粒过程中微晶纤维素的量。
表1依法韦仑粉末混合物的定量组合物
      
表2  FTC/TDF粉末混合物的定量组合物
      
      a制备过程中要加入到制剂颗粒内和颗粒外部分中
表3  薄膜包衣双层EFV/FTC/TDF片的定量组合物
      
      a在薄膜包衣期间除去水
赋形剂都是省略了级别(compendial grade)的原料：
依法韦仑湿法制粒
使用Niro-Fielder PMA-400装置系列(equipment train)对依法韦仑进行湿法制粒。将依法韦仑、微晶纤维素和月桂硫酸钠(表1)加入到PMA-400中并混合3分钟。把交联羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素(表1)加入到预混物中并再混合2分钟。加入纯水形成适当的颗粒，随后在加水后被再次湿法聚合。表4列出了两个典型批次和子部分的制粒参数信息。所有子部分中水与依法韦仑的比例都为1.30，AB509 Mix C除外，其中水与依法韦仑的比例为1.25。
表4依法韦仑湿法制粒过程的参数信息
      
      a每批的混合物A、B和C都在干燥前混合。
通常，湿颗粒要被磨碎，然后干燥到LOD小于或等于1.5％的程度。将干颗粒磨碎并与硬脂酸镁混合(表1)。
依法韦仑制粒中的堆积密度、粒径和LOD含水量列于表5的前三列(批号B是依法韦仑产品，批号C是恩曲他滨/替诺福韦DF)。粒径的测定如下：使用声波筛(sonic sifter)(Model L3P，ATMCorporation，Milwaukee，WI，USA)将10克样本通过直径3英寸的滤网筛分。使用下列US标准筛号(开口)：#20(850μm)、#30(600μm)、#40(425μm)、#60(250μm)、#80(180μm)和#250(63μm)。搅动和脉冲设定为7，筛分时间为5分钟。留在筛网和细粉收集器上的粉末量通过计算筛分前后的重量差来测定。几何平均粒径通过筛分分布的对数权重来计算。
堆积密度的测定如下：将样品装入100-mL量筒中并计算每单位体积空量筒和被装满量筒间的重量差。在典型的实施方案中，颗粒 的堆积密度为约0.25到0.75g/ml。
通过干燥失重(LOD)的含水量测定如下：使用加热灯/平衡装置(Model LP16/PM400，Mettler-Toledo，Columbus，OH，USA)在85℃下加热2.5g样品15分钟。
粒化过程有相似的堆积密度(0.54到0.56g/mL)和相似的几何平均粒径(215到268μm)。最终混合物的LOD值一致为0.98到1.80％。表6列出了依法韦仑制粒中的每个筛分分布。
表5依法韦仑粉末混合物和恩曲他滨/替诺福韦DF粉末混合物的物理性质信息
      
表6依法韦仑和FTC/TDF粉末混合物的粒径分布
      
      恩曲他滨/替诺福韦DF干法制粒
在650 L手提箱(tote bin)中使用Gallay混合器将恩曲他滨、微晶纤维素、替诺福韦DF和交联羧甲纤维素(表2)混合10分钟。加入硬脂酸镁(表2)并再混合5分钟。然后把这个预混物转移到320-LMatcon箱中，该箱与卸料位的锥形阀相适配以便有助于将物料转移到滚压进料斗中。
使用直径250mm宽50mm的Gerteis Macro-Factor型号250/25/3的光辊对预混物进行滚压。滚缝厚度(2mm)、轧制速度(10rpm)、压力(4kN/cm)、振荡研磨速度(75rpm顺时针和逆时针方向)和振荡细筛开口(1.25mm)在所有的批次中都保持恒定。振荡研磨旋转角在所有的批次中也都是相同的，顺时针150°逆时针140°。
当被加入到滚压机中时，在所有三个批次中都没有物料处理问题。整个滚压过程在进行时，在装置、形成产品或熔化中都没有任何明显的热积蓄迹象。然后将粒化物与颗粒外的交联羧甲基纤维素钠(占总量的34％)和硬脂酸镁(占总量的47％)混合。
恩曲他滨/替诺福韦DF干法粒化物的粒径、堆积密度和LOD在三个批次中都是相似的并列于表5中(底部的3层格子)。几何粒径非常相似，为330到344μm。堆积密度为0.59到0.60g/mL。最终混合物的LOD值恒定在0.91到1.02％。最终粉末混合物的物理性质非常一致。
依法韦仑和替诺福韦DF各自粒化物的几何平均粒径任选为约100到600μm，堆积密度任选为约0.1到1g/mL，LOD值任选为越0.1到5％重量。
最终的混合物 
依法韦仑粒化物和颗粒外硬脂酸镁的量根据恩曲他滨/替诺福韦DF干法制粒的产量而进行适当的调节。将依法韦仑粒化物和恩曲他滨/替诺福韦DF干法粒化物在3立方英尺的V型-混合器中混合10分钟。加入硬脂酸镁再混合5分钟。最终粉末混合物的样品取自混 合后的10个不同部分且经混合均匀度分析。依法韦仑和恩曲他滨/替诺福韦DF的最终粉末混合物中所有三个活性成分都显示了可接受的混合均匀度和同质性，这说明了制剂具有稳固性，不管恩曲他滨/替诺福韦DF干法粒化物和依法韦仑粒化物的粒径或堆积密度如何。制粒和混合步骤将能够符合制剂大批生产的要求。
片芯的压制 
使用配制了上平面/下突″123″、胶囊型(20.0mm×10.4mm)冲压机的Stokes Genesis Model 757，41定位双层压片机(Stokes GenesisModel 757，41 station bilayer tablet press equipped plain-facedupper/embossed″123″lower，capsule-shaped(20.0mmx10.4mm)punches)将依法韦仑/恩曲他滨/替诺福韦DF的最终粉末混合物压成片芯。片芯的靶质量是1550mg。片芯的样本取自压片期间最少20个相同间隔的位置且分析了含量均匀度。通常，所有在转盘式压片机上压制的粉末混合物都能符合片剂硬度、脆性、片剂厚度、片剂外观和片重差异的要求。压片操作在约500片/分钟或约0.8kg/分钟(12rpm轧制速度)的速率下进行以得到满意的片重均匀度。
片剂的薄膜包衣
适宜的薄膜包衣从可商购制剂中经常规筛选获得。这个行为完全在普通技术人员的技能范围内。将各批片芯分成两个包衣子批次，其在48英寸Thomas Engineering COMPU-LAB包衣锅中用双-喷嘴喷雾系统进行了薄膜包衣。所有的片芯都用15％w/w含水包衣混悬液欧巴代II粉色进行了薄膜包衣，其中混悬液在制备的24小时内都被使用。所有的片芯都使用180g/分钟的目标喷雾速率进行包衣以达到3.0％的目标增重，这相当于1.5到2.3g/分钟/kg片剂的标准喷雾速率。
降解产物的HPLC测定
使用外部参考标准经HPLC测定依法韦仑/恩曲他滨/替诺福韦DF片(EFV/FTC/TDF片)中的EFV、FTC和TDF。EFV、FTC和TDF的降解产物通过使用了相对响应因子的面积标准化而确定，在合适的时侯。EFV、FTC和TDF的鉴定通过比较其保留时间和参比标准的保留时间来确定。
标准和样本溶液的制备
标准和样本溶剂
25mM磷酸盐缓冲液，pH3
称量3.4g无水磷酸氢二钾一元碱并将其转移到1L容量瓶中。加入约800mL水并混合至溶解。使用磷酸调节pH到3.0±0.1，然后用水稀释至刻度(volume)。
样本溶剂(40∶30∶30 25mM磷酸盐缓冲液，pH3∶乙腈∶甲醇)
将400mL 25mM磷酸盐缓冲液，pH3，300mL乙腈和300mL甲醇组合并混合。平衡至室温。
50∶50乙腈∶甲醇
将500mL乙腈和500mL甲醇组合并混合。平衡至室温。
标准溶液
精确称量约60mg EFV参比标准物，20mg FTC参比标准物和30mg TDF参比标准物并转入到100mL容量瓶中。向瓶中加入约80mL样本溶剂(40∶30∶30)并混合或经声处理至溶解。用样本溶剂(40∶30∶30)稀释至刻度并很好地混合。每种成分的终浓度约为0.6mg/mL EFV、0.2mg/mL FTC和0.3mg/mL TDF。
系统适应性测定溶液
灵敏度检查标准
精确称量出约10mg FTU真实物质放入100mL容量瓶中制备10μg/mL FTU原液。加入样本溶剂(40∶30∶30)至约80％容积并混合 或经过声处理至溶解。用样本溶剂(40∶30∶30)稀释至刻度并很好地混合。吸量10mL这个溶液加入到100mL容量瓶中。用样本溶剂(40∶30∶30)稀释至刻度并很好地混合。
制备灵敏度检查标准物，其包含0.2mg/mL FTC和0.2μg/mLFTU(相对于FTC为0.10％)。精确称量出20mg FTC加入到100mL容量瓶中。使用A级吸量管将2.0mL FTU原液转入到相同的瓶中。再向瓶中加入样本溶剂(40∶30∶30)并混合或声处理至溶解。用样本溶剂(40∶30∶30)稀释到刻度并很好地混合。或者是，在稀释至刻度前可以将2.0mL 10μg/mL FTU原液加入到标准溶液中。
EFV/FTC/TDF片剂的样本制备
EFV/FTC/TDF片剂的强度和降解产物的含量通过分析由十个片剂制备的混合溶液来确定。
样本溶液中每种成分的终浓度约为0.6mg/mL EFV、0.2mg/mLFTC和0.3mg/mL TDF。
a)将十个片剂放入到1L容量瓶中并向容量瓶中加入400mL 25mM磷酸盐缓冲液，pH3。
b)强力搅拌混合约75分钟。
c)向瓶中加入50∶50的乙腈∶甲醇至刻度线下约2cm。
d)通过混合一小时将溶液平衡至室温。用50∶50的乙腈∶甲醇稀释至刻度。通过翻转瓶身或用磁性搅棒进行很好地混合。
e)使用带有注射器的0.45μm注射器式过滤器过滤约10mL步骤(d)的溶液用于进一步稀释.弃去头2mL滤出液.
f)使用A级吸量管将5.0mL步骤(e)的滤出液转入到50mL容量瓶中并用样本溶剂(40∶30∶30)稀释至刻度。很好地混合。
色谱
1.使用带有UV检测器和电子数据获得系统的HPLC。
2.使用HPLC柱子，其内径为4.6mm，长250mm，填充有C12 反相、4μm粒径、80孔径的物质。
3.流动相缓冲液：制备20mM醋酸铵缓冲液，pH4.6；需要时用醋酸调节pH。
4.流动相梯度：经67分钟用99∶1到1∶99的流动相缓冲液：乙腈进行洗脱。
5.峰值检测：UV，262nm
6.注入体积：10μL。
在所述色谱条件下，FTC、TDF和EFV峰的典型保留时间分别为11、33和50分钟。
注入顺序
至少注入两次样本溶剂作为空白对照以确保柱子被平衡并鉴定任何潜在的人为峰。
注入灵敏度检查标准溶液或包含约0.10％FTU的标准溶液以便进行灵敏度检测。
注入五份相同的标准溶液1(R1)，然后单次注入标准溶液2(R2)。由标准溶液注射液计算理论塔板数和拖尾因子。
 为了鉴定、确定强度和降解产物，对样本溶液进行重复注射。
所有的样本溶液都必须与标准溶液注射液相等。通常，在定标标准注射液中最多推荐十份样本溶液注射液。
系统适宜性 
理论塔板数和拖尾因子
由标准溶液的色谱计算EFV、FTC和TDF峰的理论塔板数(N)和拖尾因子(T)。N和T的测定公式由目前的美国药典确定。这些参数值必须符合N≤40,000且0.8≤T≥2.0的标准。
灵敏度检测 
灵敏度检测将利用灵敏度检测标准中的FTU峰，出现在约0.10 ％处。计算具有适宜RRF的FTU峰的面积百分比(列于表2中)，其中RRF用于使用了每个降解产物百分比计算值的灵敏度检测标准。将这个结果与用于灵敏度检测标准的理论FTU百分比进行比较，如下：
灵敏度＝FTU测定值/FTU理论值
其中：FTU测定值＝测定用于灵敏度检测标准或标准溶液的FTU面积百分比 
FTU理论值＝用于灵敏度检测标准或标准溶液的FTU理论面积百分比
灵敏度必须在0.70-1.30之间。
评价和计算 
鉴定降解产物 
使用适宜的检测参数(例如峰阈、最小峰面积等)测定出现在0.05％或更小时的峰。通过以下方法鉴别出现在样本溶液注射液色谱中的EFV、FTC和TDF的杂质和降解产物：记录观察到的第二个峰的相对保留时间(RRT)，扣除与样本不相关的任何峰。只定量降解产物。计算所有样本溶液注射液至结果的平均值最接近于0.01％。在一份注射液和/或样本中检测不到降解产物或低于积分阈值的情况下，仅使用计算得出的定量结果(即不视为0)。
RRT＝第二个峰的保留时间/替诺福韦二索罗基峰的保留时间
EFV的潜在杂质和降解产物的RRTs和相对响应因子(RRF)值列于表1中，降解产物以黑体字表示。FTC的杂质和降解产物列于表2中，降解产物以黑体字表示。TDF的杂质和降解产物列于表3中，降解产物以黑体字表示。
由于RRT可以变化，因此杂质和降解产物的鉴定可以通过与真实物质(或参比标准中的杂质和降解产物峰)进行比较来确定，如果需要的话。
降解产物含量测定
FTC降解产物的定量
使用以下公式测定样本溶液注射液色谱中观察到的每个FTC降解产物的水平。
      
其中：I＝降解产物峰的面积
TPA＝总的峰面积(FTC和所有相关降解产物的面积，不包括杂质和人为产物)，由RRF校正
RRF＝FTC的相对响应因子
TDF降解产物的定量
使用以下公式测定样本溶液注射液色谱中观察到的每个TDF降解产物的水平。
      
其中：I＝降解产物峰或未指定峰的面积
TPA＝总的峰面积(TDF主峰，所有相关降解产物，和所有未指定峰的面积，不包括杂质和人为产物)，由RRF校正
RRF＝TDF的相对响应因子
结果和报告 
降解产物的含量
分别记录观察到的每个降解产物结果的平均值至最接近0.01％。分别记录EFV、FTC和TDF的降解产物总量至最接近的0.1％，作为所观察到的所有降解产物峰平均水平的总和。对于在低于0.05％水平下发现的降解产物，记录其痕迹量水平并且在计算总降解产物含量时不包括这些水平。
参考
美国药典<621>
药典论坛报26(4)2000
表1 EFV的相关杂质和降解产物
      
      a大约的RRTs，其值是相对于TDF峰的
      bEFV相关降解产物的RRFs是相对于EFV的
      cEFV相关降解产物 
      d在EFV前洗脱SR-695(约0.1分钟处分离出)
降解产物以黑体字标出
表2 FTC的相关降解产物
      
      a大约的RRTs，其值是相对于TDF峰的
      bFTC相关降解产物的RRFs是相对于FTC的
      cFTC相关降解产物 
表3替诺福韦DF的相关降解产物
      
      a大约的RRTs，其值是相对于TDF峰的
      bTDF相关降解产物的RRFs是相对于TDF的
      cTDF相关降解产物 

Claims (25)

1.一种方法，包括干法制粒组合物，以产生干颗粒，所述组合物包含药学上可接受的赋形剂、恩曲他滨和替诺福韦DF，所述替诺福韦DF是替诺福韦二索罗基延胡索酸酯，其中所述的赋形剂包含交联羧甲基纤维素钠或交聚维酮、微晶纤维素和硬脂酸镁；其中恩曲他滨和替诺福韦DF的量大于干颗粒重量的70％，以及其中所述干颗粒的含水量为0.1-5％重量，其中所述含水量通过Karl Fischer法测定。
2.权利要求1的方法，其中所述干颗粒的堆积密度为0.1到1g/mL。
3.权利要求1的方法，其中所述颗粒的几何平均直径为50到800微米。
4.权利要求1的方法，进一步包括制备包含所述干颗粒的单一剂型的步骤。
5.权利要求4的方法，其中所述单一剂型是片剂。
6.权利要求1的方法，其中恩曲他滨和替诺福韦DF的量是干颗粒重量的77％。
7.权利要求1的方法，其中恩曲他滨和替诺福韦DF的量大于干颗粒重量的75％。
8.权利要求1的方法，其中所述组合物包含按重量百分比恩曲他滨30.6、替诺福韦DF 46.0、微晶纤维素13.7、交联羧甲基纤维素钠7.3和硬脂酸镁2.2。
9.权利要求1的方法，其中所述干颗粒的干燥失重为15％，10％或5％重量。
10.权利要求1的方法，其中所述干颗粒的干燥失重小于3％重量。
11.权利要求1的方法，其中液态水在制粒之前或期间不与组合物结合。
12.权利要求1的方法，其中以小于组合物重量的5％的量将液态水加入到组合物中。
13.权利要求1的方法，其中制粒过程包括将组合物聚集并粉碎成预期大小。
14.权利要求13的方法，其中所述聚集通过猛击或压制完成。
15.权利要求13的方法，其中将所述组合物过筛以回收预期大小的颗粒。
16.权利要求15的方法，其中所述颗粒通过1.25mm的筛子而被保留。
17.权利要求1的方法，其中所述颗粒包括少于15％重量的恩曲他滨和替诺福韦DF的低共熔混合物。
18.权利要求4的方法，其中所述剂型在首次投放市场时包含不超过3％重量的单-POC PMPA。
19.权利要求4的方法，其中所述剂型在首次投放市场时包含不超过0.5％重量的FTU。
20.一种干法制粒的组合物，其包含药学上可接受的赋形剂、大于75％重量的恩曲他滨和替诺福韦DF，并且其包含少于15％重量的恩曲他滨和替诺福韦DF的低共熔混合物，其中所述的赋形剂包含交联羧甲基纤维素钠或交聚维酮、微晶纤维素和硬脂酸镁；以及其中干法制粒产生的干颗粒的含水量为0.1-5％重量，其中所述含水量通过Karl Fischer法测定。
21.权利要求20的组合物，其不含所述低共熔混合物。
22.权利要求20的组合物，其在首次投放市场时包含不超过3％重量的单-POC PMPA。
23.权利要求20的组合物，其在首次投放市场时包含不超过0.5％重量的FTU。
24.权利要求20-23任一项的组合物制备用于抗病毒治疗的药物的用途。
25.权利要求24的用途，其中所述抗病毒治疗是抗HIV治疗。
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