JP2012062332A - 製剤のための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、乾式造粒されたテノフォビルDFおよびエムトリシタビンを含む組成物、ならびにその製造方法を対象とする。乾式造粒が、エムトリシタビン、エファビレンツ、およびテノフォビルDFを含有する併用型剤形に含まれるのに適したテノフォビルDF含有組成物を調製するのに、重要であることが予想外にも見出された。1つの実施形態において、本発明により、エムトリシタビンおよびテノフォビルDFを含む組成物を造粒するステップを含む方法が提供される。1つの実施形態において、本発明により、エムトリシタビンおよびテノフォビルDFを含む組成物の乾式造粒を含む方法により製造される一体型剤形が提供される。
【選択図】なし
Description
本出願は、知られている抗ウイルス性化合物エファビレンツ(efavirenz)(商標名Sustiva、EFVとしても知られる)、エムトリシタビン(emtricitabine)(商標名Emtriva、FTCとしても知られる)、およびテノフォビル(tenofovir)DF(フマル酸ジソプロキシル(disoproxil fumarate)、TDFとしても知られる)(商標名Viread;エムトリシタビンと組み合わせて、商標名Truvadaのもとに販売される)を使用した、ウイルス感染症、特にHIV感染症を治療するための製品に関する。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
乾式造粒されたエムトリシタビンおよびテノフォビルDFを含む組成物。
(項目2)
水分含量(カールフィッシャー)が、約0.1から10重量%である、項目1に記載の組成物。
(項目3)
顆粒のかさ密度が、約0.1から1g/mLである、項目1に記載の組成物。
(項目4)
顆粒の幾何平均直径が約50から800マイクロメートルである、項目1に記載の組成物。
(項目5)
医薬的に許容できる崩壊剤をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目6)
崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンである、項目5に記載の組成物。
(項目7)
医薬的に許容できる充填剤をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目8)
医薬的に許容できる結合剤をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目9)
医薬的に許容できる滑沢剤をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目10)
一体型剤形としての、項目1に記載の組成物。
(項目11)
錠剤である、項目10に記載の組成物。
(項目12)
エムトリシタビンおよびテノフォビルDFの量が、顆粒の約70重量%を超える、項目1に記載の組成物。
(項目13)
エムトリシタビンおよびテノフォビルDFの量が、顆粒の約77重量%である、項目12に記載の組成物。
(項目14)
少なくとも1種の医薬的に許容できる賦形剤をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目15)
エムトリシタビン約30.6重量%、テノフォビルDF約46.0重量%、微結晶セルロース約13.7重量%、クロスカルメロースナトリウム約7.3重量%、およびステアリン酸マグネシウム約2.2重量%を含む、項目1に記載の組成物。
(項目16)
LODが約10%である、項目1に記載の組成物。
(項目17)
エムトリシタビンおよびテノフォビルDFを含む組成物を造粒するステップを含む方法であって、前記組成物を、不安定化する量の液体の水と接触させることのない方法。
(項目18)
造粒の前、または造粒の間に液体の水を組成物と組み合わせていない、項目17に記載の方法。
(項目19)
組成物が、少なくとも1種の医薬的に許容できる賦形剤をさらに含む、項目17に記載の方法。
(項目20)
造粒が、組成物を凝集させるステップと、それを所望の大きさまで粉砕するステップとを含む、項目17に記載の方法。
(項目21)
凝集が、スラッギングまたはローラー圧密により達成される、項目20に記載の方法。
(項目22)
組成物を篩分けて、所望の大きさの顆粒を回収する、項目20に記載の方法。
(項目23)
顆粒が、1.25mm網目により保持される、項目22に記載の方法。
(項目24)
賦形剤が滑沢剤である、項目19に記載の方法。
(項目25)
滑沢剤が、C8〜C18脂肪酸のアルカリ金属塩である、項目24に記載の方法。
(項目26)
エムトリシタビンおよびテノフォビルDFを含む組成物の乾式造粒を含む方法により製造される一体型剤形。
(項目27)
約75重量%を超えるエムトリシタビンおよびテノフォビルDFを含む組成物。
(項目28)
クロスカルメロースナトリウムも含む顆粒外マトリックス中において、テノフォビルDF、エムトリシタビン、およびクロスカルメロースナトリウムを含む顆粒を含む組成物。
(項目29)
抗ウイルス治療を必要とする患者に、抗ウイルス的に有効な量の項目1に記載の組成物を投与するステップを含む抗ウイルス治療方法。
(項目30)
抗ウイルス治療が、抗HIV治療である、項目29に記載の方法。
約3%以下、通例約1.5%のモノ−POC PMPA、
約1%以下、通例約0.5%の二量体、
約0.5%以下、通例約0.25%の混合型二量体。
約10%以下、通例約5%のモノ−POC PMPA、
約2%以下、通例約1%の二量体、
約2%以下、通例約1%の混合型二量体。
約2%以下、通例約0.5%のモノ−POC PMPA、
約0.6%以下、通例約0.1%の二量体、
約0.3%以下、通例約0.05%の混合型二量体。
約9%以下、通例約4%のモノ−POC PMPA、
約1.6%以下、通例約0.6%の二量体、
約1.8%以下、通例約0.8%の混合型二量体。
エファビレンツ粉末ブレンド、FTC/TDF粉末ブレンド、およびフィルムコーティング二層型EFV/FTC/TDF錠剤の定量的組成を、それぞれ表1、表2、および表3に掲げる。それぞれの造粒物において、医薬含量ファクター(DCF)についての値が0.99未満である場合、微結晶セルロースの量に対して付随的薬剤を減量することにより、エファビレンツ、エムトリシタビン、およびテノフォビルDFの量を調節した。
エファビレンツは、Nitro−Fielder PMA−400設備列を使用して湿式造粒した。エファビレンツ、微結晶セルロース、およびラウリル硫酸ナトリウム(表1)をPMA−400に加え、3分間ブレンドした。クロスカルメロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルセルロース(表1)をプレミックス(pre−mix)に添加し、さらに2分間ブレンドした。精製水を添加して、適切な造粒状態を形成し、続いて水添加後さらに湿った塊とした。表4は、2つの代表的なロットおよび副部分(sub part)について使用した造粒パラメータを要約したものを掲げる。全ての副部分は、水:エファビレンツ比1.25を使用したAB509の混合物Cを除いて、水:エファビレンツ比1.30を使用した。
Gallayブレンダーを使用し、650L運搬用ビン内でエムトリシタビン、微結晶セルロース、テノフォビルDF、およびクロスカルメロース(表2)を10分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウム(表2)を添加し、さらに5分間ブレンドした。次いでこのプレブレンドを、ローラー圧密ホッパー中への物質移動を助けるコーンバルブ排出装置を取り付けた320−L Matconビンに移した。
エファビレンツ造粒物および顆粒外ステアリン酸マグネシウムの質量は、エムトリシタビン/テノフォビルDF乾式造粒物の収量に基づいて適正に調整した。エファビレンツ造粒物、およびエムトリシタビン/テノフォビルDF乾式造粒物を、3立方フィートV−ブレンダーで10分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを添加し、さらに5分間ブレンドした。ブレンディング後、最終粉末ブレンド試料を10カ所の異なる位置から採取し、ブレンド均一性について分析した。エファビレンツおよびエムトリシタビン/テノフォビルDF最終粉末ブレンドは、全ての3種の活性成分について許容できるブレンド均一性および均質性を示し、エムトリシタビン/テノフォビルDF乾式造粒物およびエファビレンツ造粒物の粒径またはかさ密度にかかわらない、製剤の頑強さを示している。これらの造粒物、およびブレンディング手順は、より大規模な製剤向けに満足の行くものであろう。
Stokes Genesis Model 757の、平面形上面/エンボス形「123」底面、カプセル形状(20.0mm×10.4mm)パンチを備えた41ステーション二層型錠剤プレスを使用して、エファビレンツ/エムトリシタビン/テノフォビルDF最終粉末ブレンドを圧縮して錠剤芯部とした。錠剤芯部の目標質量は1550mgであった。圧縮操作の間に最小限20カ所の等間隔位置から錠剤芯部の試料を採取し、含量の均一性について分析した。全体として、全ての粉末ブレンドが、錠剤の硬さ、脆さ、錠剤の厚さ、錠剤の外観、および錠剤の重量変動に関して、この回転型錠剤プレスで満足の行くように圧縮された。満足の行く錠剤重量の均一性をもたらすため、圧縮操作は、およそ錠剤500個/分(プレス速度12rpm)またはおよそ0.8kg/分の速さで行われた。
適切なフィルムコーティングは、商業的に使用できる製剤を日常的に選別することにより、選択される。この活動は、十分に当業者の熟練の範囲内にある。錠剤芯部の各ロットを、2つのコーティング用サブロットに分割し、48−インチThomas Engineering社COMPU−LABコーティングパンにおいて2ノズル噴霧システムを使用してフィルムコーティングした。製剤の24時間以内に使用する15重量/重量%水性コーティング懸濁液Opadry II Pinkを用い、全ての錠剤芯部をフィルムコーティングした。全ての錠剤芯部は、目標噴霧速度180g/分を用い目標重量増3.0%までコーティングし、これは標準化した噴霧速度1.5〜2.3g/分/kg錠剤に相当する。
HPLCによりエファビレンツ/エムトリシタビン/テノフォビルDF錠剤(EFV/FTC/TDF錠剤)のEFV、FTC、およびTDFについて、外部対照標準を使用して検定する。適正なものへの、相対的応答係数の適用による面積の標準化によりEFV、FTC、およびTDFの分解生成物を測定する。EFV、FTC、およびTDFの同一性を、それらの保持時間を対照標準のそれと比較することにより確認する。
標準および試料溶媒
25mMリン酸塩緩衝液、pH 3
3.4gの無水一塩基性リン酸カリウムの重量をはかり、1Lメスフラスコに移し入れる。約800mLの水を添加し、溶解するまで混合する。リン酸でpHを3.0±0.1に調節し、次いで水で体積に合わせて希釈する。
400mLの25mMリン酸塩緩衝液、pH 3と、300mLのアセトニトリルと、300mLのメタノールとを合わせて、混合する。周囲温度まで平衡化させる。
500mLのアセトニトリルと、500mLのメタノールとを合わせて、混合する。周囲温度まで平衡化させる。
およそ60mgのEFV対照標準と、20mgのFTC対照標準と、30mgのTDF対照標準とを、正確に重量をはかり、100mLメスフラスコに移し入れる。およそ80mLの試料溶媒(40:30:30)をこのフラスコに添加し、溶解するまで混合し、または超音波処理する。試料溶媒(40:30:30)で体積に合わせて希釈し、十分に混合する。各成分の最終濃度は、およそ0.6mg/mLのEFV、0.2mg/mLのFTC、および0.3mg/mLのTDFである。
感度チェック標準
およそ10mgのFTU基準物質を、正確に重量をはかり出し100mLメスフラスコに入れることにより、10μg/mL FTU貯蔵溶液を調製する。試料溶媒(40:30:30)を体積のおよそ80%まで添加し、溶解するまで混合または超音波処理する。試料溶媒(40:30:30)で体積に合わせて希釈し、十分に混合する。10mLのこの溶液を100mLメスフラスコにピペットで入れる。試料溶媒(40:30:30)で体積に合わせて希釈し、十分に混合する。
EFV/FTC/TDF錠剤の強度および分解生成物含量を、錠剤10個から調製した複合溶液の分析により測定する。
1.UV検出器および電子的データ収集系を備えたHPLCを使用している。
カラムが平衡していることを確認し、また何らかの可能性のあるアーチファクトピークを特定するため、ブランクとして試料溶媒を少なくとも2回注入する。
理論的プレートおよびテーリング係数
標準溶液クロマトグラムから、EFV、FTC、およびTDFピークについての理論的プレート係数(N)およびテーリング係数(T)の数字を計算する。NおよびT測定のための式は、現在の米国薬局方において定義されている。これらのパラメータの値は、判定基準:N≦40,000、および0.8≦T≧2.0に適合しなければならない。
感度チェックには、感度チェック標準におよそ0.10%存在するFTUピークを利用する。個々の分解生成物パーセントの計算を使用して、適正なRRF(表2に掲げている)を感度チェック標準に適用することにより、FTUピークの面積パーセントを計算する。この結果を、下記のように感度チェック標準についてのFTUの理論パーセントと比較する:
分解生成物の同定
0.05%以下で存在するピークの検出を可能にするため、適正な検出パラメータ(ピーク閾値、最小ピーク面積など)を用いる。試料溶液注入物のクロマトグラム中に存在するEFV、FTC、およびTDFの不純物および分解生成物を、観察された二次ピークの相対的保持時間(RRT)を求めること、試料に関連のないどんなピークも考慮に入れないことにより同定する。分解生成物だけが定量される。全ての試料溶液注入物からの結果の平均を0.01%に最も近付くまで計算する。1回の注入および/または試料において、分解生成物が検出されないまたは積分の閾値未満である場合、定量された結果だけを計算に使用する(すなわち、ゼロ値として処理しない)。
FTC分解生成物の定量
下記の式を使用して、試料溶液注入物のクロマトグラムにおいて観察されるFTCの各分解生成物のレベルを測定する:
下記の式を使用して、試料溶液注入物のクロマトグラムにおいて観察されるTDFの各分解生成物のレベルを測定する:
I=分解生成物ピークまたは未帰属ピークの面積、
TPA=RRFにより補正した合計ピーク面積(不純物およびアーチファクトを除く、TDF主ピーク、全ての関連分解生成物ピーク、および未特定ピークの面積)、
RRF=TDFに関する相対的応答係数。
分解生成物含量
観察された各分解生成物についての結果の平均を、0.01%に最も近付くまで個別に報告する。EFV、FTC、およびTDFの全分解生成物含量を、観察された全ての分解生成物ピークの平均レベルの合計としてそれぞれ、0.1%に最も近付くまで報告する。0.05%未満のレベルで見出された分解生成物については、痕跡量としてそれらのレベルを報告し、全分解生成物含量の計算にはそれらのレベルを含めない。
b EFV関連分解生成物についてのRRFは、EFVに関連する。
c EFV関連分解生成物。
d SR−695はEFVの前に溶離する(およそ0.1分の分離)。
分解生成物は、肉太活字で表示している。
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