JP5409001B2 - 製剤のための方法および組成物 - Google Patents

Description

発明の背景
本出願は、知られている抗ウイルス性化合物エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）（商標名Ｓｕｓｔｉｖａ、ＥＦＶとしても知られる）、エムトリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）（商標名Ｅｍｔｒｉｖａ、ＦＴＣとしても知られる）、およびテノフォビル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）ＤＦ（フマル酸ジソプロキシル（ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ ｆｕｍａｒａｔｅ）、ＴＤＦとしても知られる）（商標名Ｖｉｒｅａｄ；エムトリシタビンと組み合わせて、商標名Ｔｒｕｖａｄａのもとに販売される）を使用した、ウイルス感染症、特にＨＩＶ感染症を治療するための製品に関する。

Ｔｒｕｖａｄａ製品は、エムトリシタビンおよびテノフォビルＤＦの湿式造粒により製造され（国際公開第０４／６４８４５号（特許文献１））、状況によって化学的に安定な剤形をもたらす。この製品は、エファビレンツを含有しない。

エファビレンツならびにエムトリシタビンおよびテノフォビルＤＦを使用したＨＩＶ治療が、望ましいと考えられている（本明細書において以後「３種併用」；国際公開第０４／６４８４５号（特許文献１）を参照されたい）。しかし、商業的に存続可能な３種併用製品を製造するには、最終製品が、商業用製品Ｖｉｒｅａｄ（フマル酸テノフォビルジソプロキシル）、Ｅｍｔｒｉｖａ（エムトリシタビン）、およびＳｕｓｔｉｖａ（エファビレンツ）への生体内利用率等価性についての厳密なＦＤＡ要求条件を満たすこと、ならびに錠剤が、患者が嚥下するのに適した大きさであることを要するであろう。

湿式造粒により製造し、３種の薬剤を単に組み合わせて（活性医薬中間体（ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ）、またはＡＰＩ）、一体化した、本質的に均質な組成物とする初期の取組みでは、化学的に安定な錠剤を製造できなかった。安定性試験において、この併用型錠剤中のテノフォビルＤＦは極めて不安定であり、速やかに分解した。エファビレンツ製剤は、予想外なことにテノフォビルＤＦとの適合性がなく、今では製剤のエファビレンツ部分中に見出される界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウム）による結果であった。

今度は、３種の組合せ部分を乾式造粒するステップを用いかつ界面活性剤を省いて、３種併用剤を製造する他の試みが行われた。これによると、ヒト臨床試験においてエファビレンツに関連した生体内利用率等価性を達成できない錠剤がもたらされた。血流中のエファビレンツピーク濃度および総薬物曝露（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）は両方とも、商業的相当品Ｓｕｓｔｉｖａ（エファビレンツ）錠剤について測定されたパラメータ未満であった。本発明者らは、３種併用型（エファビレンツ／エントリシタビン／フマル酸テノフォビルジソプロキシル）錠剤中において、少なくとも界面活性剤が、Ｓｕｓｔｉｖａとの生体内利用率等価性を達成する必要があると結論付けた。

次に、エファビレンツ成分を界面活性剤および他の賦形剤と共に湿式造粒し、乾式造粒を用いＴｒｕｖａｄａ成分を別個に製造し、これらの造粒物を一緒に混合し、混合物を圧縮して錠剤とし、次いで錠剤にフィルムコーティングを施すことにより併用型錠剤を製造した。予想外なことに、この取組みも、商業的製品Ｓｕｓｔｉｖａ（エファビレンツ）と臨床試験体（すなわち提唱する商業的３種併用型製品）との間に所望の生体内利用率等価性をもたらすことができなかった。３種併用型剤形へのより単刀直入な取組みのこれらの欠点を克服するため、新規な、かつ発明性のあるステップが必要であった。

さらに、同時係属の米国特許出願第６０／７７１２７９号（同一年月日に出願され、また特に参照により本明細書に組み込まれている）において記述しているように、３種併用型錠剤のための安定性および生体内利用率等価性の目標は、エムトリシタビン／フマル酸テノフォビルジソプロキシル成分を乾式造粒するステップと、エファビレンツ成分を湿式造粒するステップと、単にこれらの造粒物を組み合わせる単刀直入な工程を用いるよりもむしろ、代わりに、一方の成分がエムトリシタビン／フマル酸テノフォビルジソプロキシル要素を含有し、他方がエファビレンツ要素を含有する多重積層体型剤形を生じるようにこれらの造粒物を構成するステップとによる例示的実施形態において最終的に達成された。これにより、界面活性剤とのテノフォビルＤＦの接触が最小限となり、それにもかかわらずエファビレンツ賦形剤および工程の特徴が保持され、これらが生体内利用率等価性を達成する一因となった。

この３種併用型剤形へのさらなる障害が現れた。それが、本出願が解決する対象としているこの問題である。上述したように、知られている商業製品、ＴｒｕｖａｄａおよびＳｕｓｔｉｖａ錠剤中に存在する賦形剤を単に組み合わせることは、得られた錠剤が、知られている錠剤の全賦形剤負荷量を含有し、このため単一錠剤としては大きくなって嚥下するのが困難な剤形をもたらし、したがって患者が使用するのに不都合となるので、望ましくないことであった。このため、製剤中の賦形剤量を低減させることによって、３種併用型錠剤の大きさを全体的に縮小するのに寄与するであろう、エムトリシタビンおよびテノフォビルＤＦの高度に濃縮された製剤を調製することが、一目標となった。しかし、ＡＰＩに対し賦形剤の割合を単に低下させ、かつ知られている方法に従って湿式造粒すると、安定な組成物を製造するのに有効ではなかった。
国際公開第０４／６４８４５号パンフレット

従来技術では湿式造粒による化学的に安定なＴｒｕｖａｄａ製剤の製造の成功を報告しているが（国際公開第０４／６４８４５号）、これらの製剤は、１：１までのオーダーで、ＡＰＩに対して比較的低い割合の賦形剤を典型的に含有する。３種併用型剤形について取扱いし易い量まで賦形剤の割合を低下させた製剤の湿式造粒では、予想外なことに化学的に不安定である製剤をもたらした。どんな特定の作用理論にも固執することなく、本発明者らは、エファビレンツ（エムトリシタビンおよびテノフォビルＤＦに比べて比較的低い溶解度を有する）の湿式造粒において多量の水を要し、このため、後二者のＡＰＩが溶解されて共融混合物となると考えている。これらの溶解したＡＰＩが、造粒の間に乾燥されると、結晶性ＡＰＩに比べて化学的に不安定であるガラス状または非晶質の製品を形成する。従来の方法では過剰な水の影響を改善するのに十分な賦形剤が存在する。しかしこのことは、取扱いし易い３種併用型経口剤形に要求されるレベルまでＡＰＩに対する賦形剤の比率を低下させる場合には、実行可能ではなかった。

本発明に従って、医薬的に許容できる賦形剤、テノフォビルＤＦ、およびエムトリシタビンを含む組成物を乾式造粒することにより、エムトリシタビン／テノフォビルＤＦの安定な製剤が提供される。造粒工程から不安定化する量の水を省くことは、エムトリシタビン／テノフォビルＤＦ共融混合物の不利な形成を無くし、得られた医薬製品の安定性を向上させる。本発明の方法の実施により、乾式造粒されたエムトリシタビンおよびテノフォビルＤＦを含む組成物が製造される。

乾式造粒は、それ自体よく知られている医薬製造方法である。一般に、ＡＰＩを賦形剤および潤滑性賦形剤と組み合わせ、次いで圧縮して塊を形成させる。通例この塊は、次いで粉砕または摩砕し、次いで篩分けして所望の大きさの粒子を得る。顆粒状生成物は、従来のやり方で圧縮して錠剤とし、カプセル中に充填し、または他の方法で成形して一体型剤形とする。本発明は少なくとも一部、この方法により製造される製品を対象とする。

圧縮して塊にすることは、従来の設備により達成される。典型的には、ＡＰＩおよび賦形剤は、圧密化するためローラー圧密装置またはチルソネータ（ｃｈｉｌｓｏｎａｔｏｒ）（鋸歯ロール）装置を通過させる。しかし、ＡＰＩ／賦形剤混合物を圧密化する他の手段、例えば圧密化してスラッグとすること（または「スラッギング」）が、場合によって用いられる。これを次に粉砕または摩砕し、次いで場合によって篩分けして、所望の大きさの顆粒を製造する。

エムトリシタビンおよびテノフォビルＤＦを含む乾式造粒した組成物は、乾式造粒方法の生成物として定義される。この組成物は、本質的に結晶性ＡＰＩを保持し、また乾燥した共融エムトリシタビン／テノフォビルＤＦを実質的に含まない。それは典型的には約１５重量％未満の乾燥した共融混合物、普通は約１０重量％未満、また一般に約５重量％未満を含有するであろう。乾式造粒した組成物には、乾式造粒の直接生成物、すなわち乾燥顆粒それ自体、ならびに、錠剤、カプセル、坐薬、および他の医薬剤形を含むこのような顆粒から製造した製品が含まれる。乾燥顆粒を成形してこのような物理的形態とすることにより、乾燥顆粒出発物質の特性が保持され、提供されている物理的形態の顆粒状成分の性質において実質的変化をもたらさない。

乾式造粒は、不安定化する量の水が存在しない状態で実施され、「不安定化する（ｄｅｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ）」とは、テノフォビルＤＦおよび／またはエムトリシタビンの、分解（以下に定義している）をひき起こすことが可能な液体の水の量である。通例は、乾式造粒工程の間、水分は全く添加されない。

結合、連行、または吸収水が一般に賦形剤中に存在する。この水分は、テノフォビルＤＦの安定性に著しい悪影響を及ぼさないであろう。したがって本発明から排除されない。一般に、任意の供給源、例えば化学反応、凝縮、連行氷などからの液体の水（添加され、またはその場で生成される）は、造粒から排除すべきである。しかし、微量の液体の水は、場合によって造粒中に添加される。これらは、典型的には約５重量％未満、普通約１重量％未満であろうが、水分が発生または添加される。水分は、最終造粒生成物中に約１０重量％まで（カールフィッシャー）存在するが、より少なく０．１重量％と低いことが好ましい。しかし、許容される水分量は、造粒における他の因子、例えば賦形剤の型、温度などに応じて変動できる。例えば、吸湿性賦形剤が含まれる場合、これにより添加水分が結合形態に変換されるであろう。必要なことは、水分が、最終製品においてテノフォビルＤＦの分解をもたらさないことだけである。一般に、水分は、予備造粒段階から（造粒において直接使用される組成物の調製）、ならびに造粒工程それ自体の間からの両方で排除される。

水分が存在しないことまたは「乾燥した」は、液体の不在を意味するものではない。不安定化する量の水分が排除されるならば、有機溶媒による造粒が本発明に従って場合によって実行される。

乾式造粒は、最小限の量の水分を含有する製品をもたらす。製品造粒物またはそれから製造した剤形中の水分の量は、乾燥減量（ＬＯＤ）により、またはカールフィッシャー法により測定される。本発明の組成物のＬＯＤは、約１５重量％、約１０重量％、約５重量％、または典型的には約３重量％未満である。カールフィッシャー水は、約０．１〜１０重量％、通常約５重量％未満、または約２重量％未満である。最終製剤中の水分の量は、造粒物と異なり、造粒物水分、ならびにコーティングなどのその後の工程ステップ中に使用される微量の水分の関数である。造粒よりも後のステップで添加されるこれらの水分量は、一般にエムトリシタビン／テノフォビルＤＦのＡＰＩの安定性に影響を及ぼさないであろう。したがってかなりの許容できる変動を受け易い。

テノフォビルＤＦの「分解（ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）」は、分解生成物であるモノ−ＰＯＣ ＰＭＰＡ、二量体、または混合型二量体の少なくとも１つの生成―医薬的に許容できない量における―である。ＦＴＣの「分解」は、ＦＴＵの生成―医薬的に許容できない量における―と定義される。これらの分解生成物を、以下に示している。

モノ−ＰＯＣ ＰＭＰＡ

二量体分解生成物

ＦＴＵは、構造

を有する。

「医薬的に許容できない量」は、それぞれの分解生成物の下記の量と定義される。分解生成物は、場合によって絶対量または増分（インクリメント）量のいずれかで検定される。分解生成物の絶対量または全量は、単に試験用物品において見出される量である。増分量は、ＡＰＩ出発物質中に存在していた（存在する場合）分解生成物の上に製品において現れる分解生成物の追加的量である。さらに分解生成物の量を、場合によって、２つの時点のいずれか、または両方で測定している。一方は、市場への発売時である。他方は、以下に記述している条件のもとに貯蔵条件に曝露した後、すなわち以下に示す貯蔵寿命の後におけるものである。

発売時における全量（最初の商業的販売）
約３％以下、通例約１．５％のモノ−ＰＯＣ ＰＭＰＡ、
約１％以下、通例約０．５％の二量体、
約０．５％以下、通例約０．２５％の混合型二量体。

約０．５％未満、通例約０．２％のＦＴＵ。

貯蔵寿命における全量（２４カ月間の２５℃／６０％相対湿度における乾燥剤の下で貯蔵）
約１０％以下、通例約５％のモノ−ＰＯＣ ＰＭＰＡ、
約２％以下、通例約１％の二量体、
約２％以下、通例約１％の混合型二量体。

約４％以下、通例約２％のＦＴＵ。

発売時における増分量（最初の商業的販売）
約２％以下、通例約０．５％のモノ−ＰＯＣ ＰＭＰＡ、
約０．６％以下、通例約０．１％の二量体、
約０．３％以下、通例約０．０５％の混合型二量体。

約０．４％未満、通例約０．１％のＦＴＵ。

貯蔵寿命における増分量（２４カ月間の２５℃／６０％相対湿度における乾燥剤の下で貯蔵）
約９％以下、通例約４％のモノ−ＰＯＣ ＰＭＰＡ、
約１．６％以下、通例約０．６％の二量体、
約１．８％以下、通例約０．８％の混合型二量体。

約３．９％以下、通例約１．９％のＦＴＵ。

分解生成物の百分率は、ＨＰＬＣ保持時間の比較により測定される分解生成物の量である。ＨＰＬＣ保持時間の比較では、錠剤において観察される主ピークの保持時間は、エファビレンツ、エムトリシタビン、およびテノフォビルＤＦについて特異的であることが示されているアッセイにおけるエファビレンツ、エムトリシタビン、およびテノフォビルＤＦを含有する対照標準製剤の主ピークの保持時間の２％以内であることを要する。この百分率は、テノフォビルＤＦに３つの分解生成物を加えた全量を、ＨＰＬＣアッセイにより測定される個々の分解生成物の量に分割することにより測定される。

したがって、例えば、乾式造粒の間、少量の水分が存在することが好ましいであろうと考えられる。この水分は、圧縮される組成物に含まれる賦形剤の副次的な可溶化剤として液体の形態で添加されるであろう。この水分はまた、著しく多量の吸収水を含有している吸湿性賦形剤に結合して添加されもするであろう。得られた製品が発売時に、任意の上記４種のアッセイパラダイムのもとで、指定している概略限界値を超えるいずれか１つまたは複数の汚染物質４種を含有していなければ、その場合関係している工程は依然として乾式造粒工程とみなされるであろう。もちろん、当業者はより厳しい標準を採用できる（すなわち、いくつかの汚染物質の量を、上記に示したもの未満としてよい）が、これは選択の問題であろうし、本発明の範囲を制約するものであってはならない。

以下に記述している製造方法は、本発明の一実施形態を対象とする。他の実施形態は、十分当業者の技術の範囲内にあるであろう。この実施形態は、エファビレンツ、エムトリシタビン、およびテノフォビルＤＦを含有する３種併用型錠剤の調製を伴う。この特定の実施形態において、後二者の薬剤／賦形剤は、錠剤の一部分内に隔離され、この部分は、エファビレンツ／賦形剤を含有する錠剤部分から分離されているが、しかしエファビレンツ／賦形剤を含有する錠剤部分と接触している。しかし、本発明の実施形態であるこの錠剤のエムトリシタビンおよびテノフォビルＤＦ成分は、場合によって、例えば独立型の製品として製造され、必ずしもエファビレンツ成分と組み合わされないと理解される。この場合、以下に記述しているエムトリシタビン／テノフォビルＤＦ乾式造粒中間体は、場合によって他のＡＰＩまたは賦形剤と組み合わせて、圧縮して錠剤とし、あるいは従来のように加工して他の従来の、カプセル、カシェ、坐薬などの一体型剤形とする。

本３種併用型錠剤のための製造方法は、２つの別個の造粒ステップを用いている。エファビレンツ最終ブレンド（エファビレンツおよび賦形剤）は湿式造粒工程により製造したが、一方エムトリシタビン、テノフォビルＤＦ、および適切な賦形剤はブレンドして、ローラー圧密工程によって乾式造粒した。最終ブレンドは、圧縮して二層型錠剤とし、次にこれを即時放出型剤皮によりフィルムコーティングした。

材料
エファビレンツ粉末ブレンド、ＦＴＣ／ＴＤＦ粉末ブレンド、およびフィルムコーティング二層型ＥＦＶ／ＦＴＣ／ＴＤＦ錠剤の定量的組成を、それぞれ表１、表２、および表３に掲げる。それぞれの造粒物において、医薬含量ファクター（ＤＣＦ）についての値が０．９９未満である場合、微結晶セルロースの量に対して付随的薬剤を減量することにより、エファビレンツ、エムトリシタビン、およびテノフォビルＤＦの量を調節した。

^ａ 製造工程の間、製剤の顆粒内部分および顆粒外部分の両方に組み込まれる。

^ａ フィルムコーティング工程の間に、水は除去される。賦形剤は、すべて決められた（ｃｏｍｐｅｎｄｉａｌ）グレードの材料であった。

エファビレンツの湿式造粒
エファビレンツは、Ｎｉｔｒｏ−Ｆｉｅｌｄｅｒ ＰＭＡ−４００設備列を使用して湿式造粒した。エファビレンツ、微結晶セルロース、およびラウリル硫酸ナトリウム（表１）をＰＭＡ−４００に加え、３分間ブレンドした。クロスカルメロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルセルロース（表１）をプレミックス（ｐｒｅ−ｍｉｘ）に添加し、さらに２分間ブレンドした。精製水を添加して、適切な造粒状態を形成し、続いて水添加後さらに湿った塊とした。表４は、２つの代表的なロットおよび副部分（ｓｕｂ ｐａｒｔ）について使用した造粒パラメータを要約したものを掲げる。全ての副部分は、水：エファビレンツ比１．２５を使用したＡＢ５０９の混合物Ｃを除いて、水：エファビレンツ比１．３０を使用した。

^ａ 各ロットの混合物Ａ、Ｂ、およびＣを、乾燥前に集合した。

一般に、湿式顆粒は摩砕し、次いでＬＯＤ１．５％以下まで乾燥させた。乾燥した顆粒は摩砕し、ステアリン酸マグネシウム（表１）とブレンドした。

エファビレンツ造粒物のかさ密度、粒径、およびＬＯＤによる水分含量を、表５の最初の３行に掲げる（ロット番号Ｂはエファビレンツ製品であり、ロット番号Ｃはエムトリシタビン／テノフォビルＤＦである）。粒径は、ソニックシフター（Ｍｏｄｅｌ Ｌ３Ｐ、ＡＴＭ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ミルウォーキー、ウイスコンシン州、米国）を使用して直径３インチ篩を通し、試料１０ｇを篩分けすることにより測定した。次の米国標準メッシュサイズ（開口）を使用した：＃２０（８５０μｍ）、＃３０（６００μｍ）、＃４０（４２５μｍ）、＃６０（２５０μｍ）、＃８０（１８０μｍ）、および＃２５０（６３μｍ）。撹拌およびパルスは７に設定し、篩分け時間は５分であった。篩上および微粉コレクタ上に保持された粉末の量を、篩分け前および篩分け後の重量差を計算することにより測定した。篩分け分布を対数的に重みづけすることにより幾何（相乗）平均粒径を計算した。

１００ｍＬメスシリンダーに試料を充填し、単位体積当りの空のメスシリンダーと充填したメスシリンダーとの間の重量差を計算することによりかさ密度を測定した。典型的な実施形態において、顆粒のかさ密度は、約０．２５〜０．７５ｇ／ｍＬである。

乾燥減量（ＬＯＤ）による水分含量測定は、加熱ランプ／天秤系（（Ｍｏｄｅｌ ＬＰ１６／ＰＭ４００、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ社、コロンバス、オハイオ州、米国）を使用して試料２．５ｇを８５℃で１５分間加熱することにより行った。

造粒物は、同様なかさ密度（０．５４〜０．５６ｇ／ｍＬ）および同様な幾何平均粒度分布（２１５〜２６８μｍ）を有していた。最終ブレンドのＬＯＤ値は、首尾一貫して０．９８〜１．８０％であった。エファビレンツ造粒物についての個々の篩分け分布を、表６に掲げる。

エムトリシタビン／テノフォビルＤＦの乾式造粒
Ｇａｌｌａｙブレンダーを使用し、６５０Ｌ運搬用ビン内でエムトリシタビン、微結晶セルロース、テノフォビルＤＦ、およびクロスカルメロース（表２）を１０分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウム（表２）を添加し、さらに５分間ブレンドした。次いでこのプレブレンドを、ローラー圧密ホッパー中への物質移動を助けるコーンバルブ排出装置を取り付けた３２０−Ｌ Ｍａｔｃｏｎビンに移した。

このプレブレンドを、直径２５０ｍｍ幅５０ｍｍ平滑ロールを有するＧｅｒｔｅｉｓ Ｍａｃｒｏ−Ｐａｃｔｏｒ２５０／２５／３型を使用してローラー圧密した。全てのバッチについてロールギャップ厚み（２ｍｍ）、ロール速度（１０ｒｐｍ）、圧密力（４ｋＮ／ｃｍ）、振動ミル速度（時計方向および反時計方向７５ｒｐｍ）、および振動ミル篩開口（１．２５ｍｍ）を一定に保持した。振動ミル回転角も全ロットについて同一であり、時計方向１５０°および反時計方向１４０°であった。

ローラー圧密機中に供給する間、全ての３バッチ間で材料取扱いの問題は全くなかった。ローラー圧密工程全体が、装置における蓄熱、生成物の蓄積または融解の見掛け上の兆候が全くなく進行した。次いで造粒物は、顆粒外のクロスカルメロースナトリウム（全量の３４％）、およびステアリン酸マグネシウム（全量の４７％）とブレンドした。

エムトリシタビン／テノフォビルＤＦ乾式造粒物の粒径、かさ密度、およびＬＯＤは３バッチについて全て同様であった。これを表５（下部３区画）に掲げている。幾何学的粒径は非常に類似し、３３０〜３４４μｍであった。かさ密度は０．５９〜０．６０ｇ／ｍＬの範囲であった。最終ブレンドのＬＯＤ値は、首尾一貫して０．９１〜１．０２％であった。最終粉末ブレンドは、極めて首尾一貫した物理的性質を有する。

エファビレンツ造粒物およびテノフォビルＤＦ造粒物はそれぞれ、場合によって約１００〜６００μｍの範囲にある幾何平均粒径、場合によって約０．１〜１ｇ／ｍＬの範囲にあるかさ密度、および場合によって約０．１〜５重量％の範囲にあるＬＯＤ値を有する。

最終ブレンド
エファビレンツ造粒物および顆粒外ステアリン酸マグネシウムの質量は、エムトリシタビン／テノフォビルＤＦ乾式造粒物の収量に基づいて適正に調整した。エファビレンツ造粒物、およびエムトリシタビン／テノフォビルＤＦ乾式造粒物を、３立方フィートＶ−ブレンダーで１０分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを添加し、さらに５分間ブレンドした。ブレンディング後、最終粉末ブレンド試料を１０カ所の異なる位置から採取し、ブレンド均一性について分析した。エファビレンツおよびエムトリシタビン／テノフォビルＤＦ最終粉末ブレンドは、全ての３種の活性成分について許容できるブレンド均一性および均質性を示し、エムトリシタビン／テノフォビルＤＦ乾式造粒物およびエファビレンツ造粒物の粒径またはかさ密度にかかわらない、製剤の頑強さを示している。これらの造粒物、およびブレンディング手順は、より大規模な製剤向けに満足の行くものであろう。

錠剤芯部の圧縮
Ｓｔｏｋｅｓ Ｇｅｎｅｓｉｓ Ｍｏｄｅｌ ７５７の、平面形上面／エンボス形「１２３」底面、カプセル形状（２０．０ｍｍ×１０．４ｍｍ）パンチを備えた４１ステーション二層型錠剤プレスを使用して、エファビレンツ／エムトリシタビン／テノフォビルＤＦ最終粉末ブレンドを圧縮して錠剤芯部とした。錠剤芯部の目標質量は１５５０ｍｇであった。圧縮操作の間に最小限２０カ所の等間隔位置から錠剤芯部の試料を採取し、含量の均一性について分析した。全体として、全ての粉末ブレンドが、錠剤の硬さ、脆さ、錠剤の厚さ、錠剤の外観、および錠剤の重量変動に関して、この回転型錠剤プレスで満足の行くように圧縮された。満足の行く錠剤重量の均一性をもたらすため、圧縮操作は、およそ錠剤５００個／分（プレス速度１２ｒｐｍ）またはおよそ０．８ｋｇ／分の速さで行われた。

錠剤のフィルムコーティング
適切なフィルムコーティングは、商業的に使用できる製剤を日常的に選別することにより、選択される。この活動は、十分に当業者の熟練の範囲内にある。錠剤芯部の各ロットを、２つのコーティング用サブロットに分割し、４８−インチＴｈｏｍａｓ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ社ＣＯＭＰＵ−ＬＡＢコーティングパンにおいて２ノズル噴霧システムを使用してフィルムコーティングした。製剤の２４時間以内に使用する１５重量／重量％水性コーティング懸濁液Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ Ｐｉｎｋを用い、全ての錠剤芯部をフィルムコーティングした。全ての錠剤芯部は、目標噴霧速度１８０ｇ／分を用い目標重量増３．０％までコーティングし、これは標準化した噴霧速度１．５〜２．３ｇ／分／ｋｇ錠剤に相当する。

分解生成物向けＨＰＬＣアッセイ
ＨＰＬＣによりエファビレンツ／エムトリシタビン／テノフォビルＤＦ錠剤（ＥＦＶ／ＦＴＣ／ＴＤＦ錠剤）のＥＦＶ、ＦＴＣ、およびＴＤＦについて、外部対照標準を使用して検定する。適正なものへの、相対的応答係数の適用による面積の標準化によりＥＦＶ、ＦＴＣ、およびＴＤＦの分解生成物を測定する。ＥＦＶ、ＦＴＣ、およびＴＤＦの同一性を、それらの保持時間を対照標準のそれと比較することにより確認する。

標準および試料溶液調製
標準および試料溶媒
２５ｍＭリン酸塩緩衝液、ｐＨ ３
３．４ｇの無水一塩基性リン酸カリウムの重量をはかり、１Ｌメスフラスコに移し入れる。約８００ｍＬの水を添加し、溶解するまで混合する。リン酸でｐＨを３．０±０．１に調節し、次いで水で体積に合わせて希釈する。

試料溶媒（２５ｍＭリン酸塩緩衝液、ｐＨ ３：アセトニトリル：メタノール ４０：３０：３０）
４００ｍＬの２５ｍＭリン酸塩緩衝液、ｐＨ ３と、３００ｍＬのアセトニトリルと、３００ｍＬのメタノールとを合わせて、混合する。周囲温度まで平衡化させる。

５０：５０アセトニトリル：メタノール
５００ｍＬのアセトニトリルと、５００ｍＬのメタノールとを合わせて、混合する。周囲温度まで平衡化させる。

標準溶液
およそ６０ｍｇのＥＦＶ対照標準と、２０ｍｇのＦＴＣ対照標準と、３０ｍｇのＴＤＦ対照標準とを、正確に重量をはかり、１００ｍＬメスフラスコに移し入れる。およそ８０ｍＬの試料溶媒（４０：３０：３０）をこのフラスコに添加し、溶解するまで混合し、または超音波処理する。試料溶媒（４０：３０：３０）で体積に合わせて希釈し、十分に混合する。各成分の最終濃度は、およそ０．６ｍｇ／ｍＬのＥＦＶ、０．２ｍｇ／ｍＬのＦＴＣ、および０．３ｍｇ／ｍＬのＴＤＦである。

システム適合性試験用溶液
感度チェック標準
およそ１０ｍｇのＦＴＵ基準物質を、正確に重量をはかり出し１００ｍＬメスフラスコに入れることにより、１０μｇ／ｍＬ ＦＴＵ貯蔵溶液を調製する。試料溶媒（４０：３０：３０）を体積のおよそ８０％まで添加し、溶解するまで混合または超音波処理する。試料溶媒（４０：３０：３０）で体積に合わせて希釈し、十分に混合する。１０ｍＬのこの溶液を１００ｍＬメスフラスコにピペットで入れる。試料溶媒（４０：３０：３０）で体積に合わせて希釈し、十分に混合する。

０．２ｍｇ／ｍＬのＦＴＣと、０．２μｇ／ｍＬのＦＴＵ（ＦＴＣに対して０．１０％）とを含有する感度チェック標準を調製する。２０ｍｇのＦＴＣを、正確に重量をはかり出し１００ｍＬメスフラスコに入れる。等級Ａのピペットを使用し、２．０ｍＬのＦＴＵ貯蔵溶液を、この同じフラスコに移す。さらなる試料溶媒（４０：３０：３０）をこのフラスコに添加し、溶解するまで混合または超音波処理する。試料溶媒（４０：３０：３０）で体積に合わせて希釈し、よく混合する。別法として、体積に合わせて希釈する前に、２．０ｍＬの１０μｇ／ｍＬ ＦＴＵ貯蔵溶液を標準溶液に添加できる。

ＥＦＶ／ＦＴＣ／ＴＤＦ錠剤のための試料調製
ＥＦＶ／ＦＴＣ／ＴＤＦ錠剤の強度および分解生成物含量を、錠剤１０個から調製した複合溶液の分析により測定する。

試料溶液中の各成分の最終濃度は、およそ０．６ｍｇ／ｍＬのＥＦＶ、０．２ｍｇ／ｍＬのＦＴＣ、および０．３ｍｇ／ｍＬのＴＤＦである。

ａ）錠剤１０個を１Ｌメスフラスコに入れ、４００ｍＬの２５ｍＭリン酸塩緩衝液、ｐＨ ３をこのメスフラスコに添加する。

ｂ）約７５分間激しく撹拌することにより混合する。

ｃ）フラスコの体積標線のおよそ２ｃｍ下まで、５０：５０アセトニトリル：メタノールを添加する。

ｄ）１時間混合することにより、溶液を周囲温度まで平衡化する。５０：５０アセトニトリル：メタノールで体積に合わせて希釈する。フラスコを反転させることにより、または磁気撹拌バーで撹拌することにより、十分に混合する。

ｅ）シリンジ付きの０．４５μｍシリンジフィルターを使用して、次の希釈のためステップ（ｄ）のおよそ１０ｍＬを濾過する。最初の濾液２ｍＬを捨てる。

ｆ）等級Ａのピペットを使用して、５．０ｍＬのステップ（ｅ）からの濾液を５０ｍＬメスフラスコに移し、試料溶媒（４０：３０：３０）で体積に合わせて希釈する。十分に混合する。

クロマトグラフィー
１．ＵＶ検出器および電子的データ収集系を備えたＨＰＬＣを使用している。

２．Ｃ１２の逆相、粒径４μｍ、細孔径８０Å物質を充填したＨＰＬＣカラム（内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍ）を使用している。

３．移動相緩衝液：２０ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液、ｐＨ ４．６を調製する。必要とされる場合酢酸でｐＨを調節する。

４．移動相勾配：６７分にわたり移動相緩衝液：アセトニトリル９９：１〜１：９９により溶離する。

５．ピーク検出：２６２ｎｍにおけるＵＶ。

６．注入体積：１０μＬ。

指定したクロマトグラフ条件下で、ＦＴＣ、ＴＤＦ、およびＥＦＶピークの保持時間は、典型的にはそれぞれ１１、３３、および５０分である。

注入順序
カラムが平衡していることを確認し、また何らかの可能性のあるアーチファクトピークを特定するため、ブランクとして試料溶媒を少なくとも２回注入する。

検出感度を測定するため、ＦＴＵおよそ０．１０％を含有する感度チェック標準または標準溶液を注入する。

標準溶液１（Ｒ１）を５回注入し、続いて標準溶液２（Ｒ２）を１回注入する。標準溶液注入から理論的プレートおよびテーリング係数を計算する。

同定、強度、および分解生成物測定のため、試料溶液の２回注入を行う。

全ての試料溶液は、標準溶液注入により夾叉（ブラケティング）しなければならない。一般に、標準液注入による夾叉間における多くとも１０回の試料溶液注入が推奨される。

システム適合性
理論的プレートおよびテーリング係数
標準溶液クロマトグラムから、ＥＦＶ、ＦＴＣ、およびＴＤＦピークについての理論的プレート係数（Ｎ）およびテーリング係数（Ｔ）の数字を計算する。ＮおよびＴ測定のための式は、現在の米国薬局方において定義されている。これらのパラメータの値は、判定基準：Ｎ≦４０，０００、および０．８≦Ｔ≧２．０に適合しなければならない。

感度チェック
感度チェックには、感度チェック標準におよそ０．１０％存在するＦＴＵピークを利用する。個々の分解生成物パーセントの計算を使用して、適正なＲＲＦ（表２に掲げている）を感度チェック標準に適用することにより、ＦＴＵピークの面積パーセントを計算する。この結果を、下記のように感度チェック標準についてのＦＴＵの理論パーセントと比較する：

式中、
ＦＴＵ_測定＝感度チェック標準または標準溶液について測定したＦＴＵの面積パーセント、
ＦＴＵ_理論＝感度チェック標準または標準溶液についてのＦＴＵの理論面積パーセント。

感度は、０．７０〜１．３０の間になければならない。

評価および計算
分解生成物の同定
０．０５％以下で存在するピークの検出を可能にするため、適正な検出パラメータ（ピーク閾値、最小ピーク面積など）を用いる。試料溶液注入物のクロマトグラム中に存在するＥＦＶ、ＦＴＣ、およびＴＤＦの不純物および分解生成物を、観察された二次ピークの相対的保持時間（ＲＲＴ）を求めること、試料に関連のないどんなピークも考慮に入れないことにより同定する。分解生成物だけが定量される。全ての試料溶液注入物からの結果の平均を０．０１％に最も近付くまで計算する。１回の注入および／または試料において、分解生成物が検出されないまたは積分の閾値未満である場合、定量された結果だけを計算に使用する（すなわち、ゼロ値として処理しない）。

ＥＦＶについての可能性のある不純物および分解生成物のＲＲＴおよび相対的応答係数（ＲＲＦ）値を表１に示し、分解生成物は、肉太活字で示している。ＦＴＣについての不純物および分解生成物を表２に示し、分解生成物は、肉太活字で示している。ＴＤＦについての不純物および分解生成物を表３に示し、分解生成物は、肉太活字で示している。

ＲＲＴは変動するので、必要な場合、基準物質との（または対照標準の不純物ピークおよび分解生成物ピークとの）比較により、不純物および分解生成物について同一性を確認できる。

分解生成物含量の測定
ＦＴＣ分解生成物の定量
下記の式を使用して、試料溶液注入物のクロマトグラムにおいて観察されるＦＴＣの各分解生成物のレベルを測定する：

式中、
Ｉ＝分解生成物ピークの面積、
ＴＰＡ＝ＲＲＦにより補正した合計ピーク面積（不純物およびアーチファクトを除く、ＦＴＣおよび全ての関連分解生成物の面積）、
ＲＲＦ＝ＦＴＣに関する相対的応答係数。

ＴＤＦ分解生成物の定量
下記の式を使用して、試料溶液注入物のクロマトグラムにおいて観察されるＴＤＦの各分解生成物のレベルを測定する：

式中、
Ｉ＝分解生成物ピークまたは未帰属ピークの面積、
ＴＰＡ＝ＲＲＦにより補正した合計ピーク面積（不純物およびアーチファクトを除く、ＴＤＦ主ピーク、全ての関連分解生成物ピーク、および未特定ピークの面積）、
ＲＲＦ＝ＴＤＦに関する相対的応答係数。

結果および報告
分解生成物含量
観察された各分解生成物についての結果の平均を、０．０１％に最も近付くまで個別に報告する。ＥＦＶ、ＦＴＣ、およびＴＤＦの全分解生成物含量を、観察された全ての分解生成物ピークの平均レベルの合計としてそれぞれ、０．１％に最も近付くまで報告する。０．０５％未満のレベルで見出された分解生成物については、痕跡量としてそれらのレベルを報告し、全分解生成物含量の計算にはそれらのレベルを含めない。

^ａ 近似的ＲＲＴ、またこの値はＴＤＦピークに関連する。
^ｂ ＥＦＶ関連分解生成物についてのＲＲＦは、ＥＦＶに関連する。
^ｃ ＥＦＶ関連分解生成物。
^ｄ ＳＲ−６９５はＥＦＶの前に溶離する（およそ０．１分の分離）。
分解生成物は、肉太活字で表示している。

^ａ 近似的ＲＲＴ、またこの値はＴＤＦピークに関連する。
^ｂ ＦＴＣ関連分解生成物についてのＲＲＦは、ＦＴＣに関連する。
^ｃ ＦＴＣ関連分解生成物。

^ａ 近似的ＲＲＴ、またこの値はＴＤＦピークに関連する。
^ｂ ＴＤＦ関連分解生成物についてのＲＲＦは、ＴＤＦに関連する。
^ｃ ＴＤＦ関連分解生成物。

Claims (33)

1. 組成物を乾式造粒する工程を包含する方法であって、該組成物は、乾燥顆粒を製造するための、医薬的に許容できる賦形剤、エムトリシタビンおよびテノフォビルＤＦを含み、該エムトリシタビンおよびテノフォビルＤＦの量が、該乾燥顆粒の７０重量％を超える、方法。
2. 前記乾燥顆粒の水分含量（カールフィッシャー）が、１０重量％までである、請求項１に記載の方法。
3. 前記乾燥顆粒のかさ密度が、０．１から１ｇ／ｍＬである、請求項１に記載の方法。
4. 前記顆粒の幾何平均直径が５０から８００マイクロメートルである、請求項１に記載の方法。
5. 前記賦形剤が、医薬的に許容できる崩壊剤である、請求項１に記載の方法。
6. 前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンである、請求項５に記載の方法。
7. 前記賦形剤が、医薬的に許容できる充填剤である、請求項１に記載の方法。
8. 前記賦形剤が、医薬的に許容できる結合剤である、請求項１に記載の方法。
9. 前記賦形剤が、医薬的に許容できる滑沢剤である、請求項１に記載の方法。
10. 前記乾燥顆粒を含む一体型剤形を調製するさらなる工程を包含する、請求項１に記載の方法。
11. 前記一体型剤形が錠剤である、請求項１０に記載の方法。
12. 前記エムトリシタビンおよびテノフォビルＤＦの量が、前記乾燥顆粒の７７重量％である、請求項１に記載の方法。
13. 前記エムトリシタビンおよびテノフォビルＤＦの量が、前記乾燥顆粒の７５重量％を超える、請求項１に記載の方法。
14. 前記組成物が、エムトリシタビン３０．６重量％、テノフォビルＤＦ４６．０重量％、微結晶セルロース１３．７重量％、クロスカルメロースナトリウム７．３重量％、およびステアリン酸マグネシウム２．２重量％を含む、請求項１に記載の方法。
15. 前記乾燥顆粒のＬＯＤが、１５重量％である、請求項１に記載の方法。
16. 前記乾燥顆粒のＬＯＤが、１０重量％である、請求項１に記載の方法。
17. 前記乾燥顆粒のＬＯＤが、５重量％である、請求項１に記載の方法。
18. 前記乾燥顆粒のＬＯＤが、３重量％未満である、請求項１に記載の方法。
19. 造粒の前、または造粒の間に液体の水を前記組成物と組み合わせていない、請求項１に記載の方法。
20. 前記液体の水が、前記組成物の５重量％未満の量で該組成物に加えられる、請求項１に記載の方法。
21. 造粒が、組成物を凝集させるステップと、それを所望の大きさまで粉砕するステップとを含む、請求項１に記載の方法。
22. 前記凝集が、スラッギングまたはローラー圧密により達成される、請求項２１に記載の方法。
23. 前記顆粒を篩分けて、前記所望の大きさの顆粒を回収する、請求項２１に記載の方法。
24. 前記顆粒が、１．２５ｍｍ網目により保持される、請求項２３に記載の方法。
25. 前記顆粒が、１５重量％未満のエムトリシタビンおよびテノフォビルＤＦの共融混合物を含む、請求項１に記載の方法。
26. 前記滑沢剤が、Ｃ８〜Ｃ１８脂肪酸のアルカリ金属塩である、請求項９に記載の方法。
27. 最初の商業的販売での剤形が、３重量％以下のモノ−ＰＯＣ ＰＭＰＡを含む、請求項１０に記載の方法。
28. 最初の商業的販売での剤形が、０．５重量％以下のＦＴＵを含む、請求項１０に記載の方法。
29. ７５重量％を超えるエムトリシタビンおよびテノフォビルＤＦを含む請求項１に記載の方法によって得られる乾式造粒された組成物。
30. 最初の商業的販売時に、３重量％以下のモノ−ＰＯＣ ＰＭＰＡを含む、請求項２９に記載の組成物。
31. 最初の商業的販売時に、０．５重量％以下のＦＴＵを含む、請求項２９に記載の組成物。
32. 抗ウイルス治療のための、請求項２９に記載の組成物。
33. 前記抗ウイルス治療が、抗ＨＩＶ治療である、請求項３２に記載の組成物。