CN100406017C - 用于对抗hiv抗性株的二氧戊环基胸腺嘧啶及其组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及将化学结构式(I)所示二氧戊环基胸腺嘧啶化合物用于治疗对3TC和/或AZT有抗性的HIV感染中的用途，其中R1是H、酰基、C1-C20烷基或醚基、磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或磷酸二酯基。本发明化合物优选与至少一种抗HIV药剂合用，所述抗HIV药剂通过不同于抑制病毒胸苷激酶(TK)的机制抑制HIV。这些药剂包含核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂等。这些药剂通常选自3TC(拉米夫定)、AZT(齐多夫定)、(-)-FTC、ddI(地达诺新)、ddC(扎西他宾)、阿巴卡韦(ABC)、替诺福韦(PMPA)、D-D4FC(Reverset)、D4T(司他夫定)、Racivir、L-D4FC、NVP(奈韦拉平)、DLV(地拉夫定)、EFV(依法韦仑)、SQVM(沙奎那韦甲磺酸盐)、RTV(利托那韦)、IDV(印地那韦)、SQV(沙奎那韦)、NFV(那非那韦)、APV(安泼那韦)、LPV(洛匹那韦)、fuseon及其混合物。TK依赖性药剂如AZT和D4T可与一种本发明二氧戊环基胸腺嘧啶化合物合用，但不优选使用这些药物。在本发明优选组合物中，R1优选H或C2-C18酰基或单磷酸盐。本发明其它方面是药物组合物和降低有HIV感染危险患者感染可能性的方法。

Description

用于对抗HIV抗性株的二氧戊环基胸腺嘧啶及其组合物
政府权利的陈述
本发明是在政府的支持下，在由the National Institutes ofHealth授权，授权号AI32351的条件下完成的。美国政府享有本发明中的某些权利。
发明领域
本发明涉及用于治疗HIV感染的药物组合物和方法，所述HIV感染对使用3TC和/或AZT的治疗具有耐药性。
相关申请
本申请要求2002年12月9日申请的临时申请第60/431,812号的优先权。
发明背景
自从发现AZT和3TC作为人类免疫缺陷病毒的有效抑制剂以后，已经合成并检测了用于治疗HIV的大量其它核苷类似物例如FTC(恩曲他滨)、DAPD(andoxavir)、3TC(拉米夫定)、DDI(地达诺新)、DDC、D4T(司他夫定)、2’-ara-氟代DDC和大量其它药剂。
HIV是致病逆转录病毒的原型，所述逆转录病毒即为使用逆转录作用进行复制的病毒。逆转录机制对这些具有RNA基因组的病毒而言是必需的，其中RNA由聚合酶复制成DNA用于后续复制。某些DNA病毒部分使用逆转录机制进行复制，例如乙肝病毒。逆转录酶是逆转录病毒为此目的使用的病毒编码聚合酶。
在目前HIV-1感染个体的治疗方案中，通常推荐组合使用两种核苷类似物逆转录酶(RT)抑制剂与有效的蛋白酶抑制剂(例如那非那韦)或非核苷RT抑制剂(例如sustiva)以实现对病毒复制的抑制。以下描述了目前使用的核苷类似物逆转录酶抑制剂。
以两个分剂量每天经口给予600mg剂量的3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷(AZT，齐多夫定)。AZT主要的剂量限制性毒性是在骨髓上。临床试验证明治疗推迟了在以前未接受治疗的患者中疾病发展的临床证据，其中所述患者CD4+T细胞数低于在500细胞/mm3。ATZ通常不作为单独药剂使用。
双去氧肌苷(ddI，地达诺新)作为肌苷前药被经口给予，并且由于双去氧腺苷的酸不稳定性将其由针对胃酸的缓冲液进行配制的。ddI的主要毒性是胰腺炎和外周神经病。已证明ddI在抗病毒和免疫调节效果上与AZT相等或优于AZT，并且其对已经使用了AZT的患者提供了其它临床疗效。
双去氧胞嘧啶(ddC)是核苷类似物逆转录酶抑制剂，其显示了有效的体外抗逆转录病毒活性。外周神经病限制了ddC的剂量增加，因此只在组合治疗方案或者对其它抗逆转录病毒药物无法耐受或无效患者的治疗中使用ddC。以0.75mg的剂量按照每天三次给予ddC，它被广泛应用于AIDS晚期患者的组合治疗方案，所述患者无法耐受其它抗逆转录病毒化疗剂。
D4T(司他夫定)是胸苷类似物，已经在中度至晚期HIV-1感染患者中，尤其是以前使用过AZT的患者中研究了D4T。然而，外周神经病是主要的副作用。
拉米夫定(3TC)具有很好的耐受性并可导致血浆中HIV-1RNA水平的急剧减少。然而，在逆转录酶184位的单突变可导致对拉米夫定敏感性降低100倍-1000倍。在药物的存在下任何可测定程度的病毒复制导致了抗药突变的迅速出现。拉米夫定同时还抑制了骨髓中红细胞和骨髓造血细胞。拉米夫定和AZT被广泛用于与蛋白酶抑制剂的组合应用。使用3TC治疗后观察到的通常的抗药突变是HIV-RT基因中的M184V或M184I。
通常以2个分剂量每天经口给予600mg阿巴卡韦。该药物由在保留转录酶(reserve transcriptase，RT)基因中的突变而遭至损害。阿巴卡韦的效力由于逆转录酶抗药病毒变体的出现而遭至损害。体外研究表明RT基因中65R、74V、184V和115F的单突变使得对阿巴卡韦的敏感性降低了2或3倍。具有2或3种这些突变的突变体显示了对该药物大约10倍的抗药性。在临床研究中，具有2种以上RT突变的患者显示了对阿巴卡韦明显较低的反应。
替诺福韦(洛德核苷)是具有与ddI相似结构和活性的氟化化合物。与ddI不同，胃酸不会降解F-ddA，因此它不必与抗酸剂一起给药，从而避免了使用缓冲剂引起的副作用。F-ddA的抗药性是缓慢出现的，该药物已经显示了对于对AZT、ddI和ddC有抗药性的HIV株的体外活性。
由于病毒复制的迅速程度，高度易错的HIV-1逆转录酶，和目前可用的抗逆转录病毒药物在彻底抑制HIV-1复制上的无力性，对抗逆转录病毒药物抗药性的发展已经成为药物治疗后不可避免的结果。已经证明了病毒变体对所有有效使用的抗逆转录病毒药物具有抗药性。
目前的抗HIV方法主要集中于通过抑制与病毒复制有关的病毒酶来阻断病毒复制循环。尽管这已经导致了对病毒的部分控制，但是超过四分之一首次接受治疗的患者由于对一种或多种目前FDA认可药物的敏感性降低而被病毒感染。而且，高达3％的新近诊断的患者被病毒感染，所述病毒对目前认可的所有类型治疗方法的药物具有抗药性。
对于逆转录病毒尤其是HIV的治疗方法现在被认为是一种终生的过程。因此，重要的是发展有效的治疗方法，所述治疗方法能够长时间成功给药以抑制逆转录病毒，尤其是预防和/或抑制HIV，特别是那些已经对多数传统疗法具有抗性的HIV株。
(-)-(1’R，4’R)-二氧戊烷-胸腺嘧啶是有潜力的抗HIV药剂，其已经显示了显著的抗HIV活性。参见C.K.Chu等，Tetrahedron Letters，Vol.32，No.31，3791-3794页(1994)。由于认为这种核苷类似物单独的抗HIV活性不足以有效地成为临床有用的抗HIV药剂，因此这种核苷类似物从未在临床上使用。
发明简述
本发明涉及二氧戊环基胸腺嘧啶化合物的用途，其化学结构式如下：
Figure C20038010547900071
其中，R1是H、酰基、C1-C20烷基或醚基、磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或磷酸二酯基基，该化合物用于治疗对3TC和/或AZT具有抗药性的HIV感染。本发明化合物优选与至少一种抗HIV药剂组合，所述抗HIV药剂通过不同于胸苷激酶(TK)抑制作用的机制抑制HIV。这些药物选自核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂等。这些药物通常选自3TC(拉米夫定)、AZT(齐多夫定)、(-)-FTC、ddI(地达诺新)、ddC(扎西他宾)、阿巴卡韦(ABC)、替诺福韦(PMPA)、D-D4FC(Reverset)、D4T(司他夫定)、Racivir、L-D4FC、NVP(奈韦拉平)、DLV(地拉夫定)、EFV(依法韦仑，Sustiva)、SQVM(沙奎那韦甲磺酸盐)、RTV(利托那韦)、IDV(印地那韦)、SQV(沙奎那韦)、NFV(那非那韦)、APV(安泼那韦)、LPV(洛匹那韦，kaletra)、enfuvirtide(fuseon)及其混合物。TK依赖性药物，例如AZT和D4T，可用于与本发明二氧戊环基胸腺嘧啶化合物中的一种组合，但是这种药物的使用是不优选的。在本发明优选的组合物中，R优选为H、C2-C18酰基或单磷酸盐。
本发明组合物包含有效量的至少一种本发明的二氧戊环基胸腺嘧啶化合物以及至少一种其它抗HIV药剂，所述抗HIV药剂通过不同于抑制HIV胸苷激酶的机制抑制HIV。这样的抗HIV药剂优选选自核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂等。可用于本发明这一方面的示例性药物选自(-)-FTC、ddI(地达诺新)、ddC(扎西他宾)、阿巴卡韦(ABC)、替诺福韦(PMPA)、D-D4FC(Reverset)、D4T(司他夫定)、Racivir、L-D4FC、NVP(奈韦拉平)、DLV(地拉夫定)、EFV(依法韦仑，Sustiva)、SQVM(沙奎那韦甲磺酸盐)、RTV(利托那韦)、IDV(印地那韦)、SQV(沙奎那韦)、NFV(那非那韦)、APV(安泼那韦)、LPV(洛匹那韦，kaletra)、enfuvirtide(fuseon)及其混合物。某些TK依赖性药物，例如AZT和D4T，可与本发明的二氧戊环基胸腺嘧啶化合物中的一种组合使用。
在本发明另一个方面中，药物组合物包含有效量的至少一种如上所述的二氧戊环基胸腺嘧啶化合物与有效量的至少一种其它抗HIV药剂，和任选地可药用载体、添加剂或赋形剂，其中所述抗HIV药剂通过不同于抑制胸苷激酶的机制抑制HIV的增长、复制或加工。这些其它的抗HIV药剂通常选自核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)，非核苷逆转录酶抑制剂，蛋白酶抑制剂，融合抑制剂等。可用于本发明这方面的示例性药物选自(-)-FTC、ddI(地达诺新)、ddC(扎西他宾)、阿巴卡韦(ABC)、替诺福韦(PMPA)、D-D4FC(Reverset)、Racivir、L-D4FC、NVP(奈韦拉平)、DLV(地拉夫定)、EFV(依法韦仑)、SQVM(沙奎那韦甲磺酸盐)、RTV(利托那韦)、IDV(印地那韦)、SQV(沙奎那韦)、NFV(那非那韦)、APV(安泼那韦)、LPV(洛匹那韦)及其混合物。某些TK依赖性药物，例如AZT和D4T，也可与本发明二氧戊环基胸腺嘧啶化合物中的一种组合使用。
发明详述
在全说明书中使用下列定义以描述本发明。
全说明书中的术语“患者”用于描述受治疗动物，优选人类，向其提供使用本发明组合物的治疗，所述治疗包括预防性治疗。对那些感染、病症或疾病状态的治疗而言，对特殊动物例如人类患者使用特殊的治疗，术语患者指的是具体的动物。
术语“人类免疫缺陷病毒”、“HIV-1”或“HIV”用于描述负责产生人类患者中HIV感染的病毒致病剂，如果未治疗或未分辨出来，其常常导致AIDS或相关的免疫病症，最终导致患者死亡。
术语“二氧戊环基胸腺嘧啶”用于描述本发明的核苷化合物，所述核苷化合物包含二氧戊烷糖合成单体和胸腺嘧啶碱，与化合物上的R无关。这些药剂在立体化学上是β-D核苷类似物。
全说明书中的术语“可药用盐”用于描述一种或多种所述化合物的盐形式，所述的盐形式表现出增加化合物在患者胃肠道的胃液中的溶解度，从而提高了化合物的溶出和生物利用度。可药用盐包括那些由可药用无机或有机碱和酸得到的盐。适当的盐包括那些由药学领域公知的大量其它酸外的碱金属例如钾和钠，碱土金属例如钙、镁以及铵得到的盐。特别优选钠盐和钾盐作为本发明磷酸酯的中和盐。
全说明书中的术语“可药用衍生物”用于描述任何可药用前药形式(例如酯、醚或其它前药)，在向患者给药后所述前药形式直接或间接提供本化合物或本化合物的活性代谢物。
本申请中术语“烷基”指的是C1-C20，优选C1-C10直链、支链或环状全饱和烃基。术语“醚”指的是由氧和烷基形成C1-C20醚基，或者，还可在烷基或烯基链中包含至少一个氧。
全说明书中的术语“酰基”用于描述核苷类似物的5’位上(即二氧戊环基团上的游离羟基位置)的基团，它包含C1-C20直链、支链或环状烷基链。5’位的酰基与5’羟基结合成酯，所述酯在给药后可以被分开以得到本发明的游离核苷形式。本发明的酰基的结构式表示为：
Figure C20038010547900091
其中R4是C1-C20直链、支链或环状烷基，烷氧烷基(包括可以以游离羟基或C1-C10烷基结尾的环氧乙烷链，并且分子量在约50-约40,000或约200-约5,000的范围)，芳氧烷基如苯氧甲基，芳基，烷氧基等。优选的芳基是那些R4是C1-C10烷基的基团。本发明的酰基还包括例如那些由苯甲酸和相关的酸、3-氯苯甲酸、琥珀酸、癸酸和己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸和油酸基团，以及许多其它包括甲磺酸基基团所衍生的基团。本领域普通技术人员将会识别出在本发明中有用的酰基，以合成出目标药学化合物并且作为本发明核苷的前药。
全说明书中的术语“磷酸酯”或“磷酸二酯”用于描述二噁烷或糖合成单体5位上被二酯化的的单磷酸酯基团，从而磷酸酯基团成为中性，即具有中性电荷。本发明使用的磷酸酯包括以下结构表示的磷酸酯：
或
其中R5、R6和R”选自C1-C20直链、支链或环状烷基，烷氧烷基，芳氧烷基如苯氧甲基，芳基，烷氧基等；R7是C1-C20直链、支链或环状烷基或酰基，烷氧烷基，芳氧烷基如苯氧甲基，芳基和烷氧基等。优选用于本发明前药形式的单磷酸酯是那些R5是C1-C20直链或支链烷基，更优选的C1-C3烷基的磷酸酯。
全说明书中的术语“抑制有效浓度”或“抑制有效量”用于描述本发明化合物的浓度或量，其实质上或显著地抑制易感病毒特别是HIV的增长或复制。
全说明书中的术语“治疗有效量(therapeutic effective amount)”或“治疗有效量(therapeutically effective arount)”用于描述本发明化合物的浓度或量，其在治疗患者HIV感染上是治疗有效的。
全说明书中的术语“预防有效量”用于描述本发明化合物的浓度或量，其在预防、降低患者感染可能性或推迟患者中HIV感染或相关病症(例如AIDS)的发作上是预防上有效的。
术语“有效量”指的是本发明化合物的量或浓度，其在给药期间是有效的，其可以是抑制、预防和/或治疗性的。在本文中，所有用于本发明的活性化合物均使用有效量。本发明化合物还涉及化合物的组合物，所述组合物包含有效量的每一种使用的化合物，如果化合物组合物的总体作用是抑制患者中HIV生长、减少HIV感染可能性或治疗HIV感染，那么不用考虑组合物是否在作用上是附加的或协同的。
本发明文本中使用的术语“D构型”指的是本发明环戊烯核苷化合物的构型，其模仿了天然存在的核苷糖部分的固有构型。术语“β”或“β端基异构体”用于描述本发明的核苷类似物，其中核苷碱(此处为胸腺嘧啶)位于(排列于)核苷类似物的二氧戊环基团平面的上方。
全说明书中的术语“对映体富集”用于描述核苷，所述核苷包括至少约95％，优选至少96％，更优选至少97％，更优选至少98％，甚至更优选至少约100％或更多的此核苷的单一异构体。本发明的二氧戊环基胸腺嘧啶化合物通常是D核苷化合物。当在本说明书中提及本发明的二氧戊环基胸腺嘧啶化合物时，除非另有说明，假定核苷具有D核苷构型并且是对映体富集的(优选约100％的D核苷)。
术语“共同给药(coadminister)”和“共同给药(coadministration)”同义地用于描述在相同时间或约相同时间给予至少一种本发明的二氧戊环基胸腺嘧啶化合物以及至少一种其它的抗HIV药剂，所给予的量或浓度被认为是有效量。虽然优选将同时给予的药物在相同时间给药，但是药物可在能够使两种(或更多)药物的有效浓度同时在患者中出现至少一段短暂时间的时间给药。作为选择地，在本发明某一方面，也可能让每种同时给予的药物于不同时间在患者中显示各自的抑制作用，所述抑制作用的最终结果是抑制HIV以及治疗HIV感染。
化学合成
本发明化合物可通过本领域公知的方法合成，或者通过本说明书中描述的优选有效的合成方法进行合成。
可用于合成本发明化合物的优选合成方法描述于Chu等，TetrahedronLetters，vol.32，No.31，第3791-3794页(1991)，其在此处引用作为参考。必要地，以分步方式由1，6-脱水-D-甘露糖合成本发明化合物，所述1，6-脱水-D-甘露糖包含本发明二氧戊环基胸腺嘧啶化合物对映体的必要立体化学结构。1，6-脱水-D-甘露糖可容易地转化成受保护的二氧戊烷合成单体，其可用于胸苷的浓缩并且可以用胸苷进行浓缩，在所述浓缩后通过去保护得到(-)-(R，R)-二氧戊环基胸腺嘧啶(R1是H)。可使用本领域公知的容易使用的技术在二氧戊烷合成单体的游离羟基位上引入除了H以外的R1。
基于本发明二氧戊环基胸腺嘧啶化合物的药物组合物包含对治疗病毒，尤其是HIV感染治疗有效量的上述化合物，和任选地可药用添加剂、载体或赋形剂。本领域普通技术人员将会认识到治疗有效量将根据治疗的感染或病症、其严重程度、所用治疗方案、所用药物的药代动力学性质以及接受治疗的患者(动物或人)而改变。
在本发明的制药方面，本发明化合物优选地与可药用载体混合配制。一般而言，优选以经口给药形式给予药物组合物，但是某些制剂可通过肠胃外、静脉、肌内、经皮、含服、皮下、栓剂或其它途径给药。优选地在无菌盐水中给予静脉和肌内制剂。当然，本领域普通技术人员可在说明书教导下修改制剂，从而在不给本发明组合物带来不稳定或在不改变其治疗活性的情况下提供大量按照特殊给药途径的制剂。特别地，例如对本发明化合物进行修饰使它们在水或其它载体中更易溶解，这可通过较小的修饰而容易地实现(盐制剂，酯化等)，所述较小的修饰对于本领域技术人员而言是公知的。本领域技术人员还公知的是为了使本发明化合物的药代动力学性质在患者中达到最大有益效果，可修改具体化合物的给药途径和给药方案。
在某些药物剂型中，优选化合物的前药形式，尤其包括本发明化合物的酰基化(乙酰化或其它)和醚(烷基和相关)衍生物、磷酸酯和多种盐形式。本领域普通技术人员将会知道如何将本发明化合物容易地修饰成前药形式，以促进活性化合物输送至在宿主组织或患者中的靶位。本领域技术人员还可以利用所用前药形式的有用药物动力学参数，从而将本发明化合物输送至宿主组织或患者中的靶位以使化合物的期望效应最大化。
包含在本发明治疗活性制剂内的化合物的量是治疗感染或病症，尤其是治疗对3TC和/或AZT有抗药性的HIV感染的有效量。一般而言，药物剂型中本发明化合物的治疗有效量通常为患者每天约0.05mg/kg-约100mg/kg或更多，更优选地，患者每天略低于约1mg/kg-约25mg/kg或适量地更多，这取决于所用的化合物、治疗的病症或感染以及给药途径。本发明活性二氧戊环基胸腺嘧啶化合物优选地以每天约0.5mg/kg-约25mg/kg的量向患者给药，这取决于患者中药物的药代动力学性质。这种剂量范围通常产生活性化合物的有效血中浓度，所述有效血中浓度范围为在患者血中约0.05-约100微克/cc。为了本发明的目的，本发明组合物的预防或防止有效量在如上所述的治疗有效量的浓度范围之内，其通常与治疗有效量相同。
活性化合物的给药可在连续给药(静脉滴注)至每天几次经口给药(例如Q.I.D.)中变化，其可包括经口给药、局部给药、肠胃外给药、肌内给药、静脉给药、皮下给药、经皮给药(可包括渗透促进剂)、含服给药和栓剂给药以及其它给药途径。还可应用肠包衣经口片剂以增加化合物按照口腔给药途径时的生物利用度。最有效的剂型将取决于所选择的具体药物的生物利用度/药代动力学性质，以及患者疾病的严重程度。由于给药方便和可预见的良好患者依从性，特别优选经口剂型。
为制备本发明的药物组合物，治疗有效量的一种或多种本发明化合物优选地与常规制药技术中的可药用载体紧密混合，从而得到制剂。载体可采用很多种形式，这取决于制剂期望的给药形式，例如经口给药或肠胃外给药。在制备经口剂型的药物组合物中，可使用任何常规药物介质。因此，对液体经口制剂例如混悬液、酏剂和溶液剂而言，可使用的适当载体和添加剂，所述载体和添加剂包含水、乙二醇、油、乙醇、芳香剂、防腐剂、着色剂等。对固体经口制剂例如粉剂、片剂、胶囊，以及对固体制剂例如栓剂而言，可使用的适当载体和添加剂，所述载体和添加剂包含淀粉、糖载体例如葡萄糖、甘露醇、乳糖和相关载体、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。如有必要，可通过标准技术将片剂或胶囊制成肠衣或持续释放。这些剂型的使用可显著提高化合物在患者中的生物利用度。
对非肠胃制剂而言，载体通常包含无菌水或氯化钠水溶液，还可以包括其它组分，所述组分包括那些有助于分散的组分。当然，当使用无菌水并保持无菌时，组合物和载体也必须是灭菌的。还可制备注射混悬液，这时可使用适当的液体载体、混悬剂等。
还可通过常规方法制备脂质体混悬液(包括针对病毒抗原的脂质体)以制备可药用载体。这适合输送本发明核苷化合物的游离核苷、酰基/烷基核苷或磷酸酯前药形式。
在本发明特别优选的实施方案中，化合物和组合物用于治疗、预防或推迟HIV感染的发作。优选地，为治疗、预防或推迟HIV的发作，组合物将以经口剂型按照量为约250微克-约500mg或更多，每天至少一次，优选每天达到四次进行给予。本发明化合物优选经口给药，但是还可通过非肠胃给药、局部给药或以栓剂形式给药。
在本发明化合物与其它的抗HIV药剂共同给药的情况下，本发明二氧戊环基胸腺嘧啶化合物的给药量为约1mg/kg-约500mg/kg或更多或适量地更多，这取决于共同给药的第二种抗HIV药剂及其抗HIV的效力或抑制的HIV株、治疗的病症或感染以及给药途径。在HIV感染的情况下，其它的抗HIV药剂优选的给药量为约100ug/kg(微克每千克)-约500mg/kg。在某些优选的实施方案中，这些化合物优选的给药量为约1mg/kg-约50mg/kg或更多(通常直至约100mg/kg)，这通常取决于药物在患者中的药代动力学性质。这种剂量范围通常在患者中产生活性化合物的有效血中浓度。本发明化合物可方便的用于预防或防止病毒感染或预防与病毒感染有关的临床症状的发生。因此，本发明还包括预防治疗HIV感染的方法。在本发明的这方面中，本发明组合物用于预防、减少与HIV或病毒有关的疾病或病症如AIDS发作的可能性或推迟其发作。这种预防方法包含对需要这种治疗的患者或处于发展成为HIV感染危险之中的患者，单独给予一定量的本发明化合物，或与其它抗HIV药剂一起给予，从而有效地缓和、预防或推迟病毒感染的发作。在本发明的预防治疗中，所用的抗病毒化合物优选应当毒性较低，优选对患者没有毒性。在本发明这方面尤其优选的是所用的化合物应当具有对病毒最大的作用，并且应当显示对患者最小的毒性。在本发明化合物用于病毒感染的预防治疗的情况下，这些化合物可按照与治疗疗法相同的剂量范围(即约250微克-约500mg或更多，每天1-4次，用于经口剂型)作为预防药物进行给药，从而预防病毒感染的增殖，或者，推迟患者感染病毒性感染的发作或减少这种可能性，所述病毒性感染在临床症状中得以表现。
此外，本发明化合物可单独给药或与其它药物一起给药，所述其它药物包括本发明的其它化合物。本发明的某些化合物可通过减少其它化合物的新陈代谢、分解代谢或失活等对增加本发明某些药物的生物利用度是有效的，并且这种期望效应进行共同给药。
在下列实施例中单纯通过例证的方式描述了本发明。本领域普通技术人员应当理解的是，这些实施例决非限制本发明，在不脱离本发明的精神和范围的情况下可进行细节变化。
实施例
实施例1
在人类淋巴细胞中对3TC和/或AZT具有抗药性的HIV株细胞测定的DOT评估
交叉抗药性研究：通过Ficoll-Hypaque不连续梯度离心法从健康血清阴性供体中分离人类外周血液单核(PMB)细胞(从Atlanta红十字会获得)。在细胞使用前用植物凝血素A(Difco，Sparks，MD)刺激细胞2-3天。从Dr.JohnMellor的实验室(匹兹堡大学，PA)获得M 184V、L74V、4XAZT、K65R、T215Y、T215Y/M184V病毒。从DuPont Pharmaceuticals优惠获得K103N病毒。评估β-D-二氧戊烷-T(DOT)和其它抗HIV药剂对上述突变病毒板(panel ofmutatedviruses)的交叉抗药性。按照以上在Chu等，Tetrahedrofz Letters，Vol 32，No.31，第3791-3794页(1991)中所述的方法制备DOT。对用于烧瓶(T25)分析的100TCID50/1E7细胞或用于24孔板分析的200TCID50/6E5细胞/孔进行大批量感染一小时。将细胞加入至平板和烧瓶中，所述平板和烧瓶包含十倍连续稀释的受试化合物。分析介质是RPMI-1640，其中添加了热灭活的16％胎牛血清、1.6mM L-谷酰胺、80IU/ml青霉素、80μg/ml链霉素、0.0008％DEAE-葡聚糖、0.045％碳酸氢钠以及26IU/ml重组白细胞介素-2(Chiron Corp，Emeryville，CA)。在相同的细胞浓度下培养未处理和未感染的PBM细胞作为对照。在37℃，潮湿的5％CO2空气中维持细胞培养5天，收集上清液用于逆转录酶(RT)活性。
在12,000rpm离心上清液2小时，使病毒成为小球。使用旋涡在100μl病毒增溶缓冲系统中溶解小球，所述缓冲系统包含0.5％Triton X-100，0.8MNaCI，0.5mM苯甲基磺酰氟化物，20％丙三醇以及0.05M Tris，pH 7.8。将十微升的各个样品加入至75微升的逆转录酶(RT)反应混合物中(0.06M Tris，pH 7.8，0.012M MgCl2，0.006M二硫苏糖醇，0.006mg/ml聚(rA)noligo(dT)12-18，96微克/ml dATP以及1μM的0.08mCi/ml3H-胸苷三磷酸(Moravek Biochemicals，Brea，CA)，在37℃下培养2小时。通过加入100μl包含0.05％焦磷酸钠的10％三氯乙酸(TCA)停止反应。使用Packard Harvester(Meriden，CT)收集滤纸上的酸不溶性产物，在Packard Direct Beta Counter(Meriden，CT)上读取RT活性。RT结果以计数/分(CPM)每毫升表示。使用Belen′kii和Schinazi的中值作用方法从浓度-应答曲线中测定抗病毒半数有效浓度(EC50)和90％有效浓度(EC90)。多重药物影响了分析的可信区间。Antivir.Res.25：1-11(1994)。下表1提供了与上述实施例以及DOT对于对AZT和/或3TC有抗药性HIV株的作用的有关数据。
表1
二氧戊烷基胸腺嘧啶对抗抗药HIV的活性
Figure C20038010547900161
实施例2
在相关实验中，评估二氧戊环基胸腺嘧啶(DOT)、β-D-9-(5-羟甲基-二氧戊环基-2-基)-2，4-二氨基-嘌呤(DAPD)和β-D-9-(5-羟甲基-二氧戊环基-2-基)鸟嘌呤(DXG)对大量对3TC和/或AZT具有抗药性的HIV株的抑制作用。下表2和3描述了用于活性检测的实施例中的基因型HIV抗性株(表2)和表型HIV抗性株(表3)。
表2
HIV-1敏感/抗性匹配对的基因型
  治疗前分离株(背景(background))   治疗后分离株(抗性)   在治疗后分离株的逆转录基因中的突变
  5705-0   5705-72   D67N，K70R，K103N，I135L，M184V，K219E，R284K，C355F，R356K
  488-0   488-101   M41L，E122K，M184V，T215Y
  H112-2   C910-6   M41L，D67N，K70R，T215Y，K219Q(与AZT/R不相关的其它突变＝V60I，K83R，H208Y，L239V，R356K和G359S)
  LAI   LAI M184V   M184V
表3
HIV-1敏感/抗性匹配对的表型
Figure C20038010547900171
检测三种受试化合物中每一种对抗不同HIV-1株的有效性。评估在PMBC中抗HIV效力，使用基于微量滴定板的逆转录酶分析法检测逆转录酶活性(Buclcheit，et al.AIDS Research and Human Retroviruses，7：295-302，1991)，使用MTS染色测定细胞生存能力。测定每一种化合物对上述每一种抗性病毒株的EC50(50％病毒复制的有效抑制量)、TC50(50％细胞毒性)和治疗指数(TI，TC50/IC50)。二氧戊环基胸腺嘧啶的结果列于下表4中。表5显示了本发明化合物与化合物3TC和AZT的抗性表型的对比。
表4
DOT在PBMC中在抗性毒株中的抗病毒效力
抗性毒株   EC<sub>50</sub>   TC<sub>50</sub> 治疗指数 活性
  5705-02   2.44μg/ml   ＞100μg/ml   ＞41   活性<sup>1</sup>
  488-101   1.13μg/ml   ＞100μg/ml   ＞42   活性<sup>2</sup>
  G910-6   0.29μg/ml   ＞100μg/ml   ＞345   高度活性<sup>3</sup>
  LAI M184V   0.29μg/ml   ＞40μg/ml   ＞137   高度活性<sup>4</sup>
1-发现病毒株分别对3TC和AZT具有高抗性*和抗性*。
2-发现病毒株分别对3TC和AZT有抗性*。
3-发现病毒株分别对3TC和AZT具有敏感性*和抗性*。
4-发现病毒株分别对3TC和AZT具有高抗性*和敏感性*。
*敏感性特性-＜5倍抗性，敏感；＞5倍抗性，抗性；＞100倍抗性，高抗性。
表5
抗性表型对比
  化合物   5705-02<sup>1</sup>的表型   488-101<sup>1</sup>的表型   G910-6<sup>1</sup>的表型   LAI M184V<sup>1</sup>的表型
  DAPD   抗性   敏感性   敏感性   敏感性
  DXG 高抗性   敏感性   敏感性   抗性
  DOT   敏感性   敏感性   敏感性   敏感性
  3TC 高抗性   抗性   敏感性   高抗性
  AZT 轻微抗性   高抗性   抗性   敏感性
1-敏感性特性-＜5倍抗性，敏感性；＞5倍抗性，抗性；＞100倍抗性，高抗性。
讨论
使用标准化基于PBMC细胞的抗HIV分析法评估DAPD、DXG和DOT对HIV-1板3TC/AZT药物敏感/抗性配对病毒分离株的抗病毒效力。还使用了平行分析法评估化合物对未感染PBM细胞的细胞毒性。
所有化合物被证实对四种AZT/3TC敏感HIV-1分离株具有很高的活性。然而，与AZT和/或3TC抗性病毒相比较，下列现象是显然的。
1.AZT/3TC抗性分离株对DOT没有交叉抗药性，从而使这种化合物成为治疗对AZT和/或3TC抗药性的HIV株的出色候选化合物。
2.DXG显示了与3TC相似的抗药性特性，然而，所有程度的抗药性一般低于3TC。
3.虽然不是所有的AZT抗性分离株对DAPD具有交叉抗药性，但是DAPD显示了与AZT相似的抗药性。
本领域技术人员可以理解的是，上述的说明和实施例旨在实践本发明，而决非限制本发明。在不脱离如权利要求所定义的本发明精神和范围的情况下，可进行细节变化。

Claims (27)

1.化合物在制备用于治疗需要其的患者中HIV感染的药剂中的用途，其中所述HIV感染显示了对3TC或AZT的抗性或者对3TC和AZT组合治疗的抗性，所述化合物包含下列化学结构的二氧戊环基胸腺嘧啶化合物或其可药用盐：
Figure C2003801054790002C1
其中R1是H、酰基、C1-C20烷基或醚基、磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或磷酸二酯基。
2.根据权利要求1的用途，其中所述HIV感染对3TC或AZT有抗性。
3.根据权利要求1的用途，其中所述HIV感染对3TC有抗性。
4.根据权利要求1的用途，其中所述HIV感染对AZT有抗性。
5.根据权利要求1的用途，其中R1是H。
6.根据权利要求1-5任一项的用途，其中所述药剂进一步包含至少一种抗HIV药剂，所述抗HIV药剂选自核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂和融合抑制剂。
7.根据权利要求1-5任一项的用途，其中所述药剂进一步包含至少一种抗HIV药剂，所述抗HIV药剂选自3TC、(-)-FTC、ddI、ddC、阿巴卡韦、替诺福韦、D-D4FC、Racivir、L-D4FC、NVP、DLV、EFV、SQVM、RTV、IDV、SQV、NFV、APV、LPV、fuseon及其混合物。
8.根据权利要求1-5任一项的用途，其中R1是H、C2-C18酰基、磷酸酯、磷酸二酯，或其可药用盐。
9.化合物在制备用于治疗HIV感染的药剂中的用途，所述HIV感染是由选自XXBRU、K65R、M184V、L74V、4XAZT、T215Y、K103N、T215Y/M184V、5705-72、488-101、C910-6、LA1M184V和G910-6的具有抗药性的HIV毒株引起的，所述化合物包含下列化学结构的二氧戊环基胸腺嘧啶化合物或其可药用盐，
Figure C2003801054790003C1
其中R1是H、酰基、C1-C20烷基或醚基、磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或磷酸二酯基。
10.根据权利要求9的用途，其中所述具有抗药性的HIV毒株选自XXBRU、K65R、M184V、L74V、4XAZT、T215Y和K103N。
11.根据权利要求9的用途，其中所述具有抗药性的HIV毒株选自T215Y/M 184V、5705-72、488-101、C910-6、LA1M184V和G910-6。
12.根据权利要求9的用途，其中所述具有抗药性的HIV毒株选自4XAZT、T215Y、T215Y/M184V、5705-72、488-101、C910-6、LA1M184V和G910-6。
13.根据权利要求9的用途，其中所述具有抗药性的HIV毒株选自4XAZT、T215Y、T215Y/M184V、5705-72、488-101、C910-6、LA1M184V和G910-6。
14.根据权利要求9的用途，其中所述具有抗药性的HIV毒株选自XXBRU、K65R、M184V、L74V、4XAZT、T215Y、LA1M184V和G910-6。
15.根据权利要求9的用途，其中所述具有抗药性的HIV毒株选自K65R、M184V、L74V、4XAZT、T215Y、T215Y/M184V、5705-72、LA1M184V和G910-6。
16.根据权利要求9的用途，其中所述具有抗药性的HIV毒株选自XXBRU、M184V、L74V、T215Y、LA1M184V和G910-6。
17.根据权利要求9-16中任一项的用途，其中R1是H。
18.根据权利要求9-16任一项的用途，其中所述药剂进一步包含至少一种抗HIV药剂，所述抗HIV药剂选自核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂和融合抑制剂。
19.根据权利要求9-16任一项的用途，其中所述药剂进一步包含至少一种抗HIV药剂，所述抗HIV药剂选自3TC、(-)-FTC、ddI、ddC、阿巴卡韦、替诺福韦、D-D4FC、racivir、L-D4FC、NVP、DLV、EFV、SQVM、RTV、IDV、SQV、NFV、APV、LPV、fuseon及其混合物。
20.根据权利要求9-16任一项的用途，其中R1是H、C2-C18酰基、磷酸酯、磷酸二酯基，或其可药用盐。
21.药物组合物，其包含有效量的至少一种下列化学结构的二氧戊环基胸腺嘧啶化合物或其可药用盐和有效量的至少一种其它的抗HIV药剂，以及任选的可药用载体、添加剂或赋形剂，
Figure C2003801054790004C1
其中R1是H、酰基、C1-C20烷基或醚基、磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或磷酸二酯基，所述抗HIV药剂通过不同于抑制病毒胸苷激酶的机制抑制HIV。
22.根据权利要求21的组合物，其中所述的其它抗HIV药剂选自核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂和融合抑制剂。
23.根据权利要求21的组合物，其中所述的其它抗HIV药剂选自3TC、AZT、(-)-FTC、ddI、ddC、阿巴卡韦、替诺福韦、D-D4FC、Racivir、L-D4FC、NVP、DLV、EFV、SQVM、RTV、IDV、SQV、NFV、APV、LPV、fuseon及其混合物。
24.根据权利要求21的组合物，其中R1是H、C2-C18酰基、磷酸酯、磷酸二酯基，或其可药用盐。
25.根据权利要求21的组合物，其中R1是H。
26.根据权利要求22的组合物，其中R1是H。
27.根据权利要求24的组合物，其中R1是H。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL378368A1 (pl) 2003-01-14 2006-04-03 Gilead Sciences, Inc. Kompozycje i sposoby wykorzystywane w skojarzonej terapii przeciwwirusowej
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
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WO2009052050A1 (en) * 2007-10-15 2009-04-23 Pharmasset, Inc. Dioxolane thymine phosphoramidates as anti-hiv agents

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5270315A (en) * 1988-04-11 1993-12-14 Biochem Pharma Inc. 4-(purinyl bases)-substituted-1,3-dioxlanes

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6350753B1 (en) * 1988-04-11 2002-02-26 Biochem Pharma Inc. 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof
US5041449A (en) 1988-04-11 1991-08-20 Iaf Biochem International, Inc. 4-(nucleoside base)-substituted-1,3-dioxolanes useful for treatment of retroviral infections
US7119202B1 (en) 1989-02-08 2006-10-10 Glaxo Wellcome Inc. Substituted-1,3-oxathiolanes and substituted-1,3-dioxolanes with antiviral properties
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US5179104A (en) * 1990-12-05 1993-01-12 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for the preparation of enantiomerically pure β-D-(-)-dioxolane-nucleosides
CA2494183C (en) 2002-08-06 2012-01-03 Kyoichi A. Watanabe Processes for preparing 1,3-dioxolane nucleosides

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5270315A (en) * 1988-04-11 1993-12-14 Biochem Pharma Inc. 4-(purinyl bases)-substituted-1,3-dioxlanes
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties

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