MXPA05003637A - Dioxolan timina y combinaciones para utilizarse contra cepas de vih resistentes. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se relaciona con el uso de un compuesto de dioxolan timina de acuerdo con la estructura quimica de Formula (I): (ver Formula I), en donde R1 es H, un grupo acilo, un grupo alquilo o eter de C1-C20, un grupo fosfato, difosfato o trifosfato o fosfodiester, para utilizarse en el tratamiento de la infeccion por VIH, que exhibe resistencia a la 3TC y/o a la AZT. De manera preferida, los compuestos de acuerdo con la presente invencion se combinan con al menos un agente anti-VIH, que inhibe el VIH mediante un mecanismo diferente que a traves de la inhibicion de la timidina cinasa (TK). Estos agentes incluyen aquellos seleccionados de entre los inhibidores nucleosidicos de la transcriptasa inversa (NRTI), inhibidores no nucleosidicos de la transcriptasa inversa, inhibidores de la proteasa, inhibidores de la fusion, entre otros. Estos agentes son generalmente seleccionados del grupo que consiste de 3CT (Lamivudina), AZT (Zidovudina), (-) -FTC, ddI (Didanosina), ddC (zalcitabina), abacavir (ABC), tenofovir (PMPA), D-D4FC (Reverset), D4T (Estavudina), Racivir, L-D4FC, NVP (Nevirapina), DLV (Delavirdina), EFV (Efavirenz), SQVM (mesilato de Saquinavir), RTV (Ritonavir), IDV (Indinavir), SQV (Saquinavir), NFV (Nelfinavir), APV (Amprenavir), LPV (Lopinavir), fuseon y mezclas de los mismos. Los agentes dependientes de TK, tales como el AZT y la D4T, puede utilizarse en combinacion con uno de los compuestos de dioloxan timina, de acuerdo con la presente invencion, pero el uso de tales agentes puede ser menos preferido. En las composiciones preferidas de acuerdo con la presente invencion, R es de manera preferida H o un grupo acilo de C2-C18 o un grupo monofosfato. Las composiciones farmaceuticas y metodos para reducir la probabilidad de que un paciente en riesgo de contraer una infeccion por VIH, contraiga la infeccion, son otros aspectos de la presente invencion.

Description

DIOXOLAN TIMINA Y COMBINACIONES PARA UTILIZARSE CONTRA CEPAS DE VIH RESISTENTES "DECLARACIÓN DE LOS DERECHOS GUBERNAMENTALES" Esta invención se hizo con el apoyo del Gobierno bajo un subsidio de los Institutos Nacionales de Salud, Subsidio No. A132351 . El Gobierno de los Estados Unidos tiene ciertos derechos sobre esta invención.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas y métodos para el tratamiento de infecciones por VIH, que son resistentes al tratamiento con 3TC y/o ???.

SOLICITUDES ELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad de la solicitud provisional número 60/431,812, presentada en Diciembre 9, del 2002.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Puesto que el descubrimiento de la AZT y la 3TC como potentes inhibidores del virus de la inmunodeficiencia humana, varios otros análogos nucleosidicos tales como la FTC (emtricitabina) , DAPD (andoxavir) , 3TC (lamivudina o epivir) , DDI (didanosina) , DDC, D4T (est vudina) , 2'-ara-fluoro-DDC, asi como otros numerosos agentes, se han sintetizado y probado para utilizarse contra el VIH. El VIH es un prototipo de retrovirus patogénicos, es decir, virus que utilizan la transcripción inversa para reproducirse. Los mecanismos de transcripción inversa son requeridos por aquellos virus que tienen un genoma de ARN, en donde el ARN se copia por una polimerasa en el ADN para la reproducción subsiguiente. Ciertos virus del ADN utilizan, en parte, los mecanismos de transcripción inversa para reproducirse, tales como, por ejemplo, el virus de la hepatitis B. La transcriptasa inversa es la polimerasa codificada viralmente utilizada por los retrovirus para este propósito. Dos inhibidores de la transcriptasa inversa (RT) que son análogos nucleosídicos, en combinación con un potente inhibidor de la proteasa (por ejemplo, nelfinavir) o un inhibidor de la RT no nucleosídico (por ejemplo, sustiva) , se recomiendan generalmente para lograr la supresión de la reproducción viral en los protocolos de tratamiento actuales para individuos infectados con VIH-1. Los inhibidores de la transcriptasa inversa que son análogos nucleosídicos en uso actual, se describen aquí a continuación . La 3 ' -azido-3 ' -deoxitimidina (???, zidovudina) , se administra a una dosis de 600 mg oralmente, en dos dosis divididas diariamente. La principal toxicidad que limita la dosis de la AZT es en la médula ósea. Los ensayos clínicos demuestran que la terapia retrasa la evidencia clínica de progresión de la enfermedad en personas no tratadas previamente, con conteos de células CD4+T por debajo de 500_ células/mm3. Generalmente, la AZT no se utiliza como un solo agente. La dideoxiinosina (ddl, didanosina) , se administra oralmente como un profármaco de la inopina, y se formula con un amortiguador dirigido al ácido gástrico, debido a la labilidad acida de la dideoxiadenosina . Las principales toxicidades asociadas con la ddl son pancreatitis y neuropatía periférica. Se demostró que la ddl es igual o superior a la AZT en los efectos antivirales e inmunomoduladores, y que proporciona beneficios clínicos adicionales a los pacientes que han utilizado AZT. La dideoxicitosina (ddC) , es un inhibidor de la transcriptasa inversa que es un análogo nucleosídico que exhibe una potente actividad antirretroviral in vitro. Sin embargo, el aumento de la dosis de la ddC está limitado por la neuropatía periférica, y por lo tanto, la ddC se utiliza únicamente en regímenes de combinación o para el tratamiento de pacientes que son intolerantes o que no responden a otros antirretrovirales . La ddC se administra a una dosis de 0.75 mg, tres veces diariamente, y se ha utilizado extensamente en regímenes de combinación para personas con SIDA avanzado, que son intolerantes a otros agentes quimioterapéuticos antirretrovirales. La D4T (estavudina) , un análogo de la timidina, se ha investigado en pacientes con infección por VIH-l de moderada a avanzada, especialmente aquellos con experiencia previa con AZT. Sin embargo, la neuropatía periférica es un efecto lateral principal . La lamivudina (3TC) , es bien tolerada y resulta en reducciones marcadas en los niveles en plasma del AR del VIH-1. Sin embargo, una sola mutación en la transcriptasa inversa en la posición 184, resulta en una disminución de 100 veces a 1,000 veces en la susceptibilidad a la lamivudina. Cualquier grado mensurable de reproducción viral en la presencia del fármaco, resulta en el rápido surgimiento de mutaciones resistentes. La lamivudina está asociada con la supresión de los elementos eritroides y mieloides de la médula ósea. La lamivudina y la AZT se están utilizando ampliamente como una combinación con un inhibidor de la proteasa . Las mutaciones resistentes comunes, observadas después del tratamiento con 3TC, son la M184V o M184I en el gen de VIH-RT. El abacavir se da usualmente como 600 mg, oralmente, en 2 dosis divididas diariamente. El fármaco está comprometido por mutaciones en el gen de la transcriptasa inversa (RT) . La eficacia del abacavir está comprometida por el surgimiento de variantes virales resistentes al fármaco de la transcriptasa inversa. Los estudios in vitro han mostrado que las únicas mutaciones 65R, 74V, 184V y 115F en el gen del RT, confieren disminuciones de 2-3 veces en la susceptibilidad al abacavir . Los mutantes que aloj an 2 ó 3 de estas mutaciones, exhiben aproximadamente una resistencia de 10 veces al fármaco. En los estudios clínicos, los pacientes con más de 2 mutaciones de la RT, mostraron una respuesta marcadamente inferior al abacavir. El tenofovir (lodenosina) , es un compuesto fluorado con una estructura y actividad similares a la ddl .

A diferencia de la ddl, los ácidos estomacales no degradan al F-ddA, de manera que puede administrarse sin un antiácido, evitando por lo tanto los efectos laterales atribuibles al uso de un amortiguador. La resistencia al F-ddA surge lentamente, y el fármaco ha mostrado una actividad in vitro contra las cepas de VIH resistentes a la AZT, ddl y ddC. En vista de las rápidas velocidades de la reproducción viral, la transcriptasa inversa del VIH-l altamente propensa al error, y la incapacidad de los agentes antirretrovirales actualmente disponibles de inhibir completamente la reproducción del VIH-1, el desarrollo de resistencia a los fármacos antirretrovirales ha sido una consecuencia inevitable de la exposición al f rmaco . Se han demostrado variantes virales resistentes a todos los agentes antirretrovirales en uso activo. Los presentes protocolos anti-VIH se enfocan principalmente en la interrupción del ciclo de reproducción del virus, a través de la inhibición de las enzimas virales involucradas en la reproducción viral. Aunque esto ha resultado en algún control del virus, más de un cuarto de individuos que no han tenido tratamiento se infectan con un virus con una susceptibilidad reducida a uno o más de los fármacos actualmente aprobados por la FDA. Además, hasta un 3% de los individuos diagnosticados recientemente, están infectados con un virus que es resistente a los fármacos en todos los tipos de terapias actualmente aprobadas . La terapia retroviral, especialmente el VIH, se considera ahora como un proceso que alarga la vida. Por lo tanto, es crucial desarrollar tratamientos efectivos que puedan administrarse exitosamente durante largos periodos de tiempo para la supresión de los retrovirus, y en particular, la prevención y/o inhibición del VIH, especialmente aquellas cepas del VIH que se han vuelto resistentes a las terapias más tradicionales.

La (-) - (l'R,4'R) -dioxolan-timina es un potencial agente anti-VIH que ha mostrado una actividad anti-VIH significativa. Véase, C. K. Chu, et al., TetraiiedroJi Letters, Vol . 32, No. 31, pp. 3791-3794 (1994). Este análogo nucleosidico nunca se ha utilizado clínicamente debido a que su actividad sola anti-VIH no se ha considerado suficientemente potente para ser un agente anti-VIH viable, clínicamente útil.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de dioxolan timina de acuerdo con la estructura química: en donde R es H, un grupo acilo, un grupo alquilo o éter de Ci-C2o, un grupo fosfato, difosfato, trifosfato o fosfodiéster, para utilizarse en el tratamiento de infecciones por VIH, que exhiben resistencia a la 3TC y/o AZT. De manera preferida, los compuestos de acuerdo con la presente invención, se combinan con al menos un agente anti-VIH que inhibe el VIH, mediante un mecanismo 52/237 diferente que a través de la inhibición de la timidina cinasa (TK) . Estos agentes incluyen aquéllos seleccionados de entre los inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NRTI) , inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa, inhibidores de la proteasa, inhibidores de la fusión, entre otros. Estos agentes se seleccionan generalmente del grupo que consiste de 3TC (Lamivudina) , AZT (Zidovudina) , (-)-FTC, ddl (Didanosina) , ddC (zalcitabina) , abacavir (ABC) , tenofovir (PMPA) , D-D4FC (Reverset) , D4T (Estavudina) , Racivir, L-D4FC, NVP (Nevirapina) , DLV (Delavirdina) , EFV (Efavirenz, Sustiva) , SQVM (mesilato de Saquinavir)-, RTV (Ritonavir) , IDV (Indinavir) , SQV (Saquinavir) , NFV (Nelfinavir) , APV (Amprenavir) , LPV (Lopinavir, kaletra) , enfuvirtida (fuseon) y mezclas de los mismos. Los agentes dependientes de la TK, tales como la AZT y la D4T, pueden utilizarse en combinación con uno de los compuestos de dioloxan timina de acuerdo con la presente invención, pero el uso de tales agentes puede ser menos preferido. En las composiciones preferidas de acuerdo con la presente invención, R es de manera preferida H o un grupo acilo de C2-C18' o un grupo monofosfato . Las composiciones de acuerdo con la presente invención comprenden una cantidad efectiva de al menos un compuesto de dioxolan timina, de acuerdo con la presente invención, en combinación con al menos un agente anti-VIH adicional, que actúa para inhibir el VIH, mediante un mecanismo diferente que a través de la inhibición de la enzima de la timidita cinasa del VIH. Tales agentes anti-VIH, se seleccionan de manera preferida del grupo que consiste de inhibidores nucleosidicos de la transcriptasa inversa ( RTI) , inhibidores no nucleosidicos de la transcriptasa inversa, inhibidores de la proteasa, inhibidores de la fusión, entre otros. Los agentes ejemplares que pueden utilizarse en este aspecto de la presente invención, se seleccionan del grupo que consiste de (-)-FTC, ddl (Didanosina) , ddC (zalcitabina) , abacavir (ABC) , tenofovir (PMPA) , D-D4FC (Reverset) , D4T (Estavudina) , Racivir, L-D4FC, NVP (Nevirapina) , DLV (Delavirdina) , EFV (Efavirenz) , SQVM (mesilato de Saquinavir) , RTV (Ritonavir) , IDV (Indinavir) , SQV (Saquinavir) , NFV (Nelfinavir) , APV (Amprenavir) , LPV (Lopinavir) y mezclas de los mismos. Ciertos agentes dependientes de la K, tales como la AZT y la D4T, también pueden utilizarse en combinación con uno de los compuestos de dioxolan timina de acuerdo con la presente invención. En otro aspecto de la presente invención, las composiciones farmacéuticas comprenden una cantidad efectiva de al menos un compuesto de dioxolan timina, como se expuso anteriormente, en combinación con una cantidad 52/297 efectiva de al menos un agente anti-VIH adicional, que inhibe el crecimiento, reproducción o elaboración del VIH, a través de un mecanismo diferente que por la inhibición de la timidina cinasa, opcionalmente en combinación con un portador, aditivo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Estos agentes anti-VIH adicionales, se seleccionan generalmente del grupo que consiste de los inhibidores nucleosidicos de la transcriptasa inversa (NRTI) , inhibidores no nucleosidicos de la transcriptasa inversa, inhibidores de la proteasa, inhibidores de la fusión, entre otros. Los agentes ejemplares que pueden utilizarse en este aspecto de la presente invención, se seleccionan del grupo que consiste de (-)-FTC, ddl (Didanosina) , ddC (zalcitabina) , abacavir (ABC) , tenofovir (PMPA) , D-D4FC (Reverset) , Racivir, L-D4FC, NVP (Nevirapina) , DLV (Delavirdina) , EFV (Efavirenz) , SQVM (mesilato de Saquinavir) , RTV (Ritonavir) , IDV (Indinavir) , SQV (Saquinavir) , NFV (Nelfinavir) , APV (Amprenavir) , LPV (Lopinavir) y mezclas de los mismos. Ciertos agentes dependientes de la TK, tales como la ??? y la D4T, también pueden utilizarse en combinación con uno de los compuestos de dioxolan timina de acuerdo con la presente invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION Las siguientes definiciones se utilizarán a 52/297 través de la especificación para describir la presente invención. El término "paciente", se utiliza a través de la especificación para describir un sujeto animal, de manera preferida un humano, a quien se proporciona el tratamiento, incluyendo el tratamiento profiláctico, con las composiciones de acuerdo con la presente invención. Para el tratamiento de estas infecciones, condiciones o estados de enfermedad que son específicos para un animal especifico, tal como un paciente humano, el término paciente se refiere a ese animal específico. El término "virus de la inmunodeficiencia humana", "VIH-1" o "VIH", se utiliza para describir el agente causal viral que es responsable de producir las infecciones por VIH en pacientes humanos, los cuales, si no se tratan o no se resuelven, con frecuencia resultan en SIDA o en condiciones inmunológicas relacionadas, y finalmente, la muerte en un paciente. El término ioxolan timina", se utiliza genéricamente para describir compuestos nucleosídicos de acuerdo con la presente invención, que contienen tanto un sintón de azúcar de dioxolano, como una base de timina, sin importar el grupo R que se utiliza en el compuesto. Estos agentes se describen estereoquímicamente como análogos nucleosídicos ß-D. 52/297 El término "sal farmacéuticamente aceptable", se utiliza a través de la especificación para describir una forma salina de uno o más de los compuestos en la presente, que se presentan para incrementar la solubilidad del compuesto en los jugos gástricos del tracto gastrointestinal del paciente, con el fin de fomentar la disolución y la biodisponibilidad de los compuestos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquéllas derivadas de bases y ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. Las sales adecuadas incluyen aquéllas derivadas de metales alcalinos, tales como potasio y sodio, metales alcalinotérreos , tales como calcio, magnesio y sales de amonio, entre numerosos otros ácidos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las sales de sodio y potasio son particularmente preferidas como sales de neutralización de los fosfatos, de acuerdo con la presente invención. El término "derivado farmacéuticamente aceptable", se utiliza a través de la especificación para describir cualquier forma de profármaco farmacéuticamente aceptable (tal como un éster o un éter, u otro grupo del prof rmaco), el cual, tras la administración al paciente, proporciona directa o indirectamente el presente compuesto o un metabolito activo del presente compuesto. El término "alquilo", significará dentro de su 52/297 contexto, un radical hidrocarburo de Ci-C20, de manera preferida, de C1-C10, de cadena lineal o ramificada o cíclica, completamente saturado. El término "éter", significará un grupo éter de ¾ a C2o, formado de un oxígeno y un grupo alquilo, o de manera alterna, puede también contener al menos un oxígeno dentro de la cadena de alquilo o alquileno. El término "acilo", se utiliza a través de la especificación para describir un grupo en la posición 5' del análogo nucleosídico (es decir, en la posición del hidroxilo libre en la porción de dioxolanilo) , que contiene una cadena de alquilo de Ci a C2o, lineal, ramificada o cíclica. El grupo acilo en la posición 5', en combinación con el grupo hidroxilo 5' , resulta en un éster, el cual, después de la administración, puede escindirse para producir la forma nucleosídica libre de la presente invención. Los grupos acilo de acuerdo con la presente invención, se representan por la estructura: O Jl RC- en donde R4 es un grupo alquilo de Cx a C2o, lineal, ramificado o cíclico, alcoxialquilo (incluyendo una cadena de óxido de etileno que puede terminar en un grupo hidroxilo libre o un grupo alquilo de Ca-Ci0, y que varía en 52/297 peso molecular de aproximadamente 50 a aproximadamente 40,000, o de aproximadamente 200 a aproximadamente 5,000), ariloxialquilo, tal como fenoximetilo, arilo, alcoxi, entre otros. Los grupos acilo preferidos son aquéllos en donde R4 es un grupo alquilo de Ca a C10 ¦ Los grupos acilo de acuerdo con la presente invención también incluyen, por ejemplo, aquellos grupos acilo derivados del ácido benzoico y ácidos relacionados, ácido 3-clorobenzoico, grupos succínico, cáprico y caproico, láurico, mirístico, palmítico, esteárico y oleico, entre otros muchos, incluyendo grupos mesilato. Alguien con experiencia ordinaria en la técnica, reconocerá los grupos acilo que tendrán utilidad en la presente invención, ya sea para sintetizar los compuestos farmacéuticos objetivo o como un profármaco de los nucleósidos de acuerdo con la presente invención. El término "éster "de fosfato" o "fosfodiéster" , se utiliza a través de la especificación para describir grupos monofosf to en la posición 5' de la porción dioxanilo, o un sintón de azúcar, el cual está diesterificado de manera que el grupo fosfato se vuelve neutro, es decir, tiene una carga neutra. Los esteres de fosfato para utilizarse en la presente invención incluyen aquéllos representados por las estructuras: 52/297 0 o 1 5 11 Nucleósido -P-O-R o Nucleósido -P-O-Re en donde R5, Rs y R" , se seleccionan de un grupo alquilo de ¾ a C20, lineal, ramificado o cíclico, alcoxialquilo, ariloxialquilo, tal como fenoximetilo, arilo o alcoxi, entre otros, y R7 es un grupo alquilo o acilo de L a C20, lineal, ramificado o cíclico, alcoxialquilo, ariloxialquilo, tal como fenoximetilo, arilo y alcoxi, entre otros . Los esteres de monofosfato preferidos para utilizarse en las formas del profármaco de acuerdo con la presente invención, son aquéllos en donde R5 es un grupo alquilo de (¾. a C2o, de cadena lineal o ramificada, de manera más preferida, un grupo alquilo de ¾ a C3. El término "concentración inhibidora efectiva" o "cantidad inhibidora efectiva" , se utiliza a través de la especificación, para describir las concentraciones o cantidades de compuestos de acuerdo con la presente invención, que inhiben sustancial o significativamente el crecimiento o reproducción de los virus susceptibles, especialmente el VIH. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" (sic) , se utiliza a través de la especificación, para describir las 52/297 concentraciones o cantidades de los compuestos de acuerdo con la presente invención, que son terapéuticamente efectivas en el tratamiento de las infecciones por VIH en pacientes . El término cantidad preventiva efectiva" , se utiliza a través de la especificación para describir las concentraciones o cantidades de compuestos de acuerdo con la presente invención, que son profilácticamente efectivas para prevenir, reducir la probabilidad de contraer o retrasar el inicio de las infecciones por VIH o las condiciones relacionadas (tales como el SIDA) , en pacientes . El término "cantidad efectiva" , significará una cantidad o concentración de un compuesto de acuerdo con la presente invención, que es efectiva dentro del contexto de su administración, que puede ser inhibidora, profiláctica y/o terapéutica. Dentro del contexto, todos los compuestos activos que se utilizan en la presente invención, se utilizan en cantidades efectivas. El presente compuesto también se relaciona con combinaciones de compuestos que pueden contener cantidades efectivas de cada uno de los compuestos utilizados, ya sea que la combinación sea de efecto aditivo o sinergís ico, con la condición de que el efecto general de la combinación de compuestos sea inhibir el crecimiento, reducir la probabilidad de, o tratar las 52/297 infecciones por VIH, en pacientes. El término "configuración D" , como se utiliza en el contexto de la presente invención, se refiere a la configuración de los compuestos nucleosídicos de ciclopenteno, de acuerdo con la presente invención, que imitan la configuración natural de las porciones de azúcar de los nucleósidos naturales. El término ¾ß" o vanómero ß" , se utiliza para describir los análogos nucleosídicos de acuerdo con la presente invención, en los cuales la base nucleosídica (en este caso timina) , está configurada (colocada) , por encima del plano de la porción de dioxolano en el análogo nucleosídico . El término "enriquecido enantioméricamente" , se utiliza a través de la especificación, para describir un nucleósido que incluye al menos aproximadamente 95%, de manera preferida, al menos aproximadamente 96%, de manera más preferida, al menos aproximadamente 97%, aún de manera más preferida, al menos aproximadamente 98%, y todavía de manera más preferida, al menos aproximadamente 100% o más de un solo enantiómero en ese nucleósido. Los compuestos de dioxolan timina de acuerdo con la presente invención, son generalmente compuestos nucleosídicos D. Cuando los presentes compuestos de dioxolan timina de acuerdo con la presente invención son referidos en esta especificación, se supone que los nucleósidos tienen la configuración del 52/297 nucleósido D y están enantioméricamenté enriquecidos (de manera preferida, aproximadamente 100% del nucleósido D) , a menos que se indique de otra manera. Los términos "coadministrar" y "coadministración" se utilizan como sinónimos para describir la administración de al menos uno de los compuestos nucleosxdicos de dioxolan timina, de acuerdo con la presente invención, en combinación con al menos otro agente anti-VIH, en cantidades o a concentraciones que se considerarían cantidades efectivas a aproximadamente el mismo tiempo. Mientras que se prefiere que los agentes coadministrados se administren al mismo tiempo, los agentes pueden administrarse en momentos tales que las concentraciones efectivas de arribos (o más) agentes aparecen en el paciente al mismo tiempo durante al menos un breve periodo de tiempo. De manera alterna, en ciertos aspectos de la presente invención, puede ser posible hacer que cada agente coadministrado exhiba su efecto inhibidor a diferentes tiempos en el paciente, lo cual resulta finalmente en la inhibición del VIH y el tratamiento de una infección por VIH.

Síntesis Química Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden sintetizarse mediante métodos conocidos en 52/297 la técnica, o de manera alterna, mediante métodos sintéticos eficientes preferidos, presentados en la presente especificación. Una síntesis preferida que puede utilizarse para sintetizar los compuestos de acuerdo con la presente invención, se presenta en Chu, et al., Tetrahedron Letters, vol. 32, No. 31, pp. 3791-3794 (1991), que se incorpora aquí como referencia. Esencialmente, los presentes compuestos se sintetizan en una manera paso a paso a partir de la 1 , 6-anhidro-D-manosa, que contiene la estereoquímica necesaria de los compuestos nucleosídicos enantioméricos de dioxolan timina, de acuerdo con la presente invención. La 1, 6-anhidro-D-manosa, puede convertirse fácilmente al sintón de dioxolano protegido, que puede prepararse mediante la condensación con la timina y condensarse con timina, seguido por la desprotección para proporcionar la (-)- (R,R) -dioxolan timina (R1 es H) . Los grupos R1 diferentes a H, pueden insertarse fácilmente en la posición del hidroxilo libre del sintón de dioxolano utilizando técnicas fácilmente disponibles que son bien conocidas en la técnica. Las composiciones farmacéuticas basadas en los compuestos nucleosídicos de dioxolan timina de acuerdo con la presente invención, comprenden los compuestos descritos anteriormente en una cantidad terapéuticamente efectiva para tratar una infección viral, especialmente una por VIH, opcionalmente en combinación con un aditivo, portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Alguien con experiencia ordinaria en la técnica reconocerá que una cantidad terapéuticamente efectiva variará con la infección o condición a ser tratada, su severidad, el régimen de tratamiento a ser empleado, la farmacocinética del agente utilizado, así como el paciente tratado (animal o humano) . En el aspecto farmacéutico de acuerdo con la presente invención, el compuesto de acuerdo con la presente invención, está formulado de manera preferida en mezcla con un portador f rmacéuticamente aceptable. En general, es preferible administrar la composición farmacéutica en una forma administrable oralmente, pero ciertas formulaciones pueden administrarse vía una ruta parenteral, intravenosa, intramuscular, transdérmica, bucal, subcutánea, por supositorio u otra ruta. Las formulaciones intravenosas e intramusculares se administran de manera preferida en suero fisiológico estéril. Por supuesto, alguien con experiencia ordinaria en la técnica puede modificar las formulaciones dentro de las enseñanzas de la especificación, para proporcionar numerosas formulaciones para una ruta de administración particular, sin volver a las composiciones de la presente invención inestables o comprometer su actividad terapéutica. En particular, la modificación de los presentes compuestos para volverlos más solubles en agua u otro vehículo, por ejemplo, puede lograrse fácilmente mediante modificaciones menores (formulación salina, esterificación, etc.), que están dentro de la experiencia ordinaria en la técnica. También está dentro de la experiencia rutinaria, modificar la ruta de administración y el régimen de dosificación de un compuesto particular, con el fin de manejar la farmacocinética de los presentes compuestos, para el máximo efecto benéfico en los pacientes. En ciertas formas de dosificación f rmacéutica, se prefiere la forma del profármaco de los compuestos, especialmente los que incluyen derivados acilados (acetilados u otros) y éteres (alquilo y relacionados) , ésteres de fosfato y varias formas salinas de los presentes compuestos . Alguien con experiencia ordinaria en la técnica reconocerá como modificar fácilmente los presentes compuestos para las formas del profármaco, para facilitar el suministro de los compuestos activos a un sitio seleccionado dentro del organismo hospedero o el paciente. La persona con experiencia también tomará ventaja de los parámetros farmacocinéticas favorables de las formas del profármaco, en donde sea aplicable, para suministrar los presentes compuestos a un sitio seleccionado dentro del organismo del hospedero o el paciente para maximizar el efecto pretendido del compuesto. La cantidad del compuesto incluido dentro de las formulaciones terapéuticamente activas de acuerdo con la presente invención, es una cantidad efectiva para tratar la infección o condición, especialmente una infección por VIH resistente a la 3TC y/o la AZT. En general, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto presente en una forma de dosificación farmacéutica, varía usualmente de aproximadamente 0.05 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg por día o más, de manera más preferida, ligeramente menor que aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg del paciente, por día, o considerablemente más, dependiendo del compuesto utilizado, la condición o infección tratada y la ruta de administración. El compuesto nucleosídico de dioxolan timina activo de acuerdo con la presente invención, se administra de manera preferida en cantidades que varían de aproximadamente 0.5 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg del paciente, por día, dependiendo de la farmacocinética del agente en el paciente. Este intervalo de dosificación generalmente produce concentraciones efectivas del nivel en la sangre del compuesto activo, que pueden variar de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 100 microgramos/cc de sangre en el paciente. Para los propósitos de la presente invención, una cantidad profiláctica o preventiva efectiva de las composiciones de 52/297 acuerdo con la presente invención, cae dentro del mismo intervalo de concentración que se expuso anteriormente para la cantidad terapéuticamente efectiva, y es usualmente la misma que la cantidad terapéuticamente efectiva. La administración del compuesto activo puede variar de continua (goteo intravenoso) a varias administraciones orales por día (por ejemplo, Q.I.D. (cuatro veces al dia) , y puede incluir la administración oral, tópica, parenteral, intramuscular, intravenosa, subcutánea, transdérmica (que puede incluir un agente que mejore la penetración) , bucal y por supositorio, entre otras rutas de administración. También pueden utilizarse tabletas orales con recubrimiento entérico, para mejorar la biodisponibilidad de los compuestos de una ruta oral de administración. La forma de dosificación más efectiva, dependerá de la biodisponibilidad/farmacocinética del agente particular elegido, así como la severidad de la enfermedad en el paciente. Las formas de dosificación oral son particularmente preferidas, debido a la facilidad de administración y al posible cumplimiento favorable del paciente . Para preparar las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos de acuerdo con la presente invención, se mezclan de manera 52/297 preferida Intimamente con un portador f rmacéuticamente aceptable, de acuerdo con las técnicas de mezclado farmacéutico convencionales, para producir una dosis. Un portador puede tomar una amplia variedad de formas, dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral . En la preparación de las composiciones farmacéuticas en la forma de dosificación oral, puede utilizarse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales. Asi, para las preparaciones orales líquidas, tales como suspensiones, elixires y soluciones, pueden utilizarse portadores y aditivos adecuados, incluyendo agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes , conservadores, agentes colorantes y lo similar. Para las preparaciones orales sólidas tales como polvos, tabletas, cápsulas y para las preparaciones sólidas, tales como supositorios, pueden utilizarse portadores y aditivos adecuados, incluyendo almidones, portadores de azúcar, tales como dextrosa, manitol, lactosa y portadores, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes relacionados y lo similar. Si se desea, las tabletas o las cápsulas pueden tener un recubrimiento entérico o ser de liberación sostenida, mediante técnicas estándar. El uso de estas formas de dosificación puede aumentar significativamente la biodisponibilidad de los compuestos en el paciente. 52/297 Para las formulaciones parenterales , el portador comprenderá usualmente agua estéril o una solución de cloruro de sodio acuosa, aunque también pueden incluirse otros ingredientes, incluyendo aquéllos que ayudan a la dispersión. Por supuesto, en donde se va a utilizar agua estéril y que se mantenga estéril, las composiciones y portadores deben también estar esterilizados. También pueden prepararse suspensiones inyectables, caso en el cual pueden emplearse portadores líquidos, agentes de suspensión apropiados, y lo similar. Las suspensiones liposomales (incluyendo liposomas dirigidos a antígenos virales) , también pueden prepararse mediante métodos convencionales para producir portadores farmacéuticamente aceptables. Esto puede ser apropiado para el suministro de formas de profármacos de nucleósidos libres, nucleósidos de acilo/alquilo o de éster de fosfato, de los compuestos nucleosídicos de acuerdo con la presente invención. En las modalidades particularmente preferidas de acuerdo con la presente invención, los compuestos y composiciones se utilizan para tratar, prevenir o retardar el inicio de una infección por VIH. De manera preferida, para tratar, prevenir o retardar el inicio del VIH, las composiciones se administrarán en una forma de dosificación oral, en cantidades que varían de aproximadamente 250 52/297 microgramos hasta aproximadamente 500 mg o más, al menos una vez al día, de manera preferida, hasta cuatro veces al día. Los presentes compuestos se administran de manera preferida oralmente, pero pueden administrarse parenteralmente, tópicamente o en forma de supositorio. En el caso de la coadministración de los presentes compuestos en combinación con otro agente anti-VIH, la cantidad del compuesto de dioxolan timina de acuerdo con la presente invención a ser administrada, varía de aproximadamente 1 mg/kg del paciente a aproximadamente 500 mg/kg o más del paciente, o considerablemente más, dependiendo del segundo agente anti-VIH a ser coadministrado, y su potencia contra el VIH o la cepa de VIH a ser inhibida, la condición o la infección tratada y la ruta de administración. En el caso de las infecciones por VIH, el otro agente anti-VIH puede administrarse de manera preferida en cantidades que varían de aproximadamente 100 ug/kg (microgramos por kilogramo) a aproximadamente 500 mg/kg. En ciertas modalidades preferidas, estos compuestos pueden administrarse de manera preferida en una cantidad que varía de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg o más (usualmente hasta aproximadamente 100 mg/kg) , dependiendo generalmente de la farmacocinética del agente en el paciente. Este intervalo de dosificación, generalmente produce concentraciones efectivas del nivel en la sangre del compuesto activo en el paciente . Los compuestos de acuerdo con la presente invención, pueden emplearse venta osamente de manera profiláctica para evitar una infección viral, o para evitar la aparición de los síntomas clínicos asociados con la infección viral. Así, la presente invención también abarca métodos para el tratamiento profiláctico de una infección por VIH. En este aspecto, de acuerdo con la presente invención, las presentes composiciones se utilizan para prevenir, reducir la probabilidad de, o retrasar el inicio de una enfermedad o condición relacionada con el VIH o un virus, tal como el SIDA. Este método profiláctico comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento o que está en riesgo de desarrollar una infección por VIH, una cantidad de un compuesto de acuerdo con la presente invención, solo o en combinación con otro agente anti-VIH para aliviar, prevenir o retardar el inicio de la infección viral. En el tratamiento profiláctico de acuerdo con la presente invención, se prefiere que el compuesto antiviral utilizado sea de baja toxicidad, y de manera preferida, no tóxico al paciente. Es particularmente preferido en este aspecto de la presente invención, que el compuesto que se utiliza sea efectivo de manera máxima contra el virus y que exhiba un mínimo de toxicidad al paciente. En el caso de los compuestos de la 52/237 presente invención para el tratamiento profiláctico de las infecciones virales, estos compuestos pueden administrarse dentro del mismo intervalo de dosificación para el tratamiento terapéutico (es decir, aproximadamente 250 microgramos hasta aproximadamente 500 mg o más, de una a cuatro veces por día, para una forma de dosificación oral) , como un agente profiláctico para prevenir la proliferación de la infección viral o de manera alterna, prolongar el inicio de, o reducir la probabilidad de que un paciente contraiga una infección viral, que se manifieste a sí misma en síntomas clínicos. Además, los compuestos de acuerdo con la presente invención, pueden administrarse solos o en combinación con otros agentes, incluyendo otros compuestos de la presente invención. Ciertos compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser efectivos para mejorar la actividad biológica de ciertos agentes de acuerdo con la presente invención, reduciendo el metabolismo, catabolismo o inactivación de los otros compuestos, y como tales, se coadministran para este efecto pretendido. La presente invención se describe ahora, meramente a manera de ilustración, en los siguientes ejemplos. Se entenderá por alguien con experiencia en la técnica que estos ejemplos no son limitantes de ninguna manera y que pueden hacerse variaciones en los detalles sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención.

EJEMPLOS Ejemplo 1 Evaluación de la DOT contra cepas de VIH resistentes a 3TC y/o AZT Ensayos basados en células en linfocitos humanos. Estudios de resistencia cruzada: Se aislaron células mononucleares de sangre periférica (PBM) humana (obtenida de la Cruz Roja de Atlanta), mediante centrifugación con gradiente discontinuo de Ficoll-Hypaque, a partir de donadores seronegativos sanos . Las célula se estimularon con f tohemaglutinina A (Difco, Sparks, MD) durante 2-3 días antes del uso. Los virus M184V, L74V, 4XAZT, K65 , T215Y, T215Y/M184V se obtuvieron del laboratorio del Dr. John Mellor (Universidad de Pittsburgh, ??) . El virus K103N, se obtuvo por cortesía del anterior DuPont Pharmaceuticals . La resistencia cruzada del beta-D-dioxolan-T (DOT) y otros agentes anti-VIH, se evaluó contra el panel anterior de virus mutados . La DOT se preparó de acuerdo con el método expuesto en Chu, et al . , Tetrahedron Letters, Vol 32, No. 31, pp. 3791-3794 (1991) . Las infecciones se hicieron en el volumen durante una hora, ya sea con 100 células TCID50/1 E7 para un ensayo en matraz (T25) o con 200 células TCID50/6E5/pozo, para un ensayo en 52/237 placa de 24 pozos. Las células se agregaron a la placa o al matraz que contiene una dilución en serie de diez veces del compuesto de prueba. El medio de ensayo fue RPMI-1640 suplementado con suero bovino fetal al 16%, inactivado con calor, L-glutamina 1.6 mM, 80 IU/ml de penicilina, 80 g/ml de estreptomicina, DEAE-Dextrano al 0.0008%, bicarbonato de sodio al 0.045% y 26 IU/ml de interleucina-2 recombinante (Chiron Corp, Emeryville, CA) . Las células PBM no tratadas y no infectadas se hicieron crecer en paralelo a concentraciones celulares equivalentes como controles . Los cultivos celulares se mantuvieron en 5% de C02-aire humidificados a 37°C durante 5 días, y los sobrenadantes se recolectaron para la actividad de la transcriptasa inversa (RT) . Los sobrenadantes se centrifugaron a 12,000 rpm durante 2 horas para granular el virus . El granulo se solubilizó sometiendo a un vórtice 100 µ? de amortiguador de solubilización del virus que contiene Tritón X-100 al 0.5%, MaCl 0.8 M, fluoruro de fenilmetilsulfonilo 0.5 mM, glicerol al 20% y Tris 0.05 M, pH 7.8. Diez microlitos de cada muestra se agregaron a 75 microlitros de mezcla de reacción de transcriptasa inversa (RT) (Tris 0.06 M, pH 7.8, MgCl2 0.012 M, ditiotreitol 0.006 M, poli(rA)n oligo (dT) 12-18 0.006 mg/ml, dATP 96 microg/ml y 1 µ? de trifosfato de 3H-timidina 0.08 mCi/ml (Moravek 52/297 Biochemicals, Brea, CA) , y se incubaron a 37°C durante 2 horas. La reacción se detuvo mediante la adición de 100 µ? de ácido tricloroacético (TCA) al 10%, que contiene pirofosfato de sodio al 0.05%. El producto ácido insoluble se recolectó en un papel filtro utilizando un Recolector Packard (Meriden, CT) , y la actividad de la RT se leyó en un Contador Beta Directo de Packard (Meriden, CT) . Los resultados de la RT se expresaron en conteos por minuto (CPM) por mililitro. La concentración antiviral efectiva al 50% (EC50) y la concentración efectiva al 90% (EC90) , se determinaron a partir de la curva de concentración-respuesta, utilizando el método del efecto medio de Belén' kii y Schinazi. Múltiple drug effect analysis ith confidence interval . Antivir. Res. 25:1-11 (1994). La Tabla 1, a continuación, proporciona los datos relacionados con los experimentos descritos anteriormente, y los efectos de la DOT en las cepas de VIH resistentes a AZT y/o 3TC. 52/297 Tabla 1 Actividad de la Dioxolan Tintina contra el VIH Resistente a los Fármacos FI50 PI90 V rus EC50 EC90 PENDIENTE R Veces de Veces de µ? µ? Incremento Incremento en la EC50 en la EC90 XXBRU (1) 0.38 3.0 1.1+0.13 0 .98 XXBRU (2) 0.48 6.7 0.83+0.11 0 .98 Promedio 0.43 4.9 Desviación 0.07 2.6 Estándar 65 ITT (1) 0.99 6.3 1.1±0.12 0 .98 0.83 0.86 KS5 iix (2) 0.21 3.1 0.82+0.16 0 .96 0.28 0.60 Promedio 0.60 4.7 0.55 0.73 Desviación 0.55 2.3 0.39 0.19 Estándar XXBRU (1) 1.2 7.3 1.2 0.16 0 .98 XXBRU (2) 0.76 5.2 1.1±0.13 0 .99 Promedio 0.98 6.3 Desviación 0.31 1.5 Estándar 4X ?? ??t? 0.49 8.4 0.77±0.003 0 .99 2.0 3.8 XXBRU 0.24 2.2 1.0±0.02 0 .99 0.33 2.3 1.1+0.29 0 .96 0.75 0.49 XXBRU 0.44 4.7 0.93+0.06 0 .99 52/297 K103N 1.4 5.4 1.6±0.19 0.99 14.0 2.6 XXBRU 0.10 2.1 0.74±0.12 0.97 T215Y 0.27 5.9 0.7110.13 0.98 2.7 5.9 XXBRU 0.10 1.0 0.95±0.19 0.98 T215Y/M184V 0.32 2.4 1.1±0.14 0.99 0.46 0.92 XXBRU 0.69 2.6 1.7±0.18 0.99 Ejemplo 2 El los experimentos relacionados, la dioxolan timina (DOT) , la beta-D-9- (5-hidroximetil-dioxolanil-2-il) -2 , -diamino-purina (DAPD) y la beta-D-9- (5-hidroxime il-dioxolanil-2-il) guanina (DXG) , se evaluaron para sus efectos inhibidores contra varias cepas de VIH resistentes a la 3TC y/o la AZT. Las siguientes Tablas 2 y 3, expuestas a continuación, describen las cepas de VIH genotípicamente (Tabla 2) y fenotípicamente (Tabla 3) resistentes, que se utilizaron en los experimentos para probar la actividad. 52/297 Tabla 2 Genotipo de los Pares Coincidentes Sensibles/Resistentes de VIH-1 52/297 Tabla 3 Fenotipo de los Pares Coincidentes Sensibles/Resistentes de VIH-1 Cada uno de los tres compuestos se probó para la eficacia contra las varias cepas de VIH-1. La eficacia anti-VIH se evaluó en las PBMC, la actividad de la transcriptasa inversa se probó en un ensayo de transcriptasa inversa basado en una placa de microtitulación (Buckheit, et al., AIDS Research and Human Retroviruses , 7: 295-302, 1991), se utilizó tinción con MTS para determinar la viabilidad celular. La EC50 (inhibición 52/297 efectiva al 50% de la reproducción del virus) , la TC50 (citotoxicidad al 50%) y el índice terapéutico (TI, TC50/CI50) , se determinaron para cada uno de los compuestos de cada una de las cepas virales resistentes descritas anteriormente. Los resultados para la Dioxolan Timina se presentan en la Tabla 4, a continuación. La Tabla 5 presenta una comparación del fenotipo de la resistencia para los compuestos de la presente invención versus los compuestos 3TC y AZT.

Tabla 4 Eficacia Antiviral de la DOT en las Cepas Resistentes en PB C 1- Se encontró que las cepas virales son altamente resistentes* y resistentes* a la 3TC y la ???, respectivamente . 2- Se encontró que las cepas virales son 52/297 resistentes* a la 3TC y la AZT, respectivamente. 3- Se encontró que las cepas virales son sensibles* y resistentes* a la 3TC y la AZT, respectivamente . 4- Se encontró que las cepas virales son altamente resistentes* y sensibles* a la 3TC y la AZT, respectivamente . * Perfil de sensibilidad - < resistencia de 5 veces, Sensible, > resistencia de 5 veces, Resistente; > resistencia de 100 veces, Altamente Resistente.

Tabla 5 Comparación del Fenotipo de la Resistencia 1- Perfil de Sensibilidad - < resistencia de 5 veces, Sensible; > resistencia de 5 veces, Resistente; > 52/297 resistencia de 100 veces, Altamente Resistente.

Discusión La DAPD, DXG y DOT, se evaluaron para la eficacia antiviral contra un panel de aislados de virus de VIH-1 de pares coincidentes sensibles/resistentes al fármaco 3TC/AZT, en un ensayo anti-VIH estandarizado basado en células PBMC. También se evaluaron los compuestos en un ensayo en paralelo para la citotoxicidad en células de PBM no infectadas. Todos los compuestos probaron ser activos o altamente activos contra los cuatro aislados de VIH-1 sensibles a AZT/3TC. Sin embargo, en comparación con los virus resistentes a la AZT y/o la 3TC, son evidentes las siguientes observaciones . 1. Ninguno de los aislados resistentes a la AZT/3TC, tuvo resistencia cruzada a la DOT, haciendo este compuesto un candidato excelente para el tratamiento de las cepas de VIH resistentes a la AZT y/o la 3TC. 2. La DXG exhibió un perfil de resistencia similar a aquél de la 3TC, sin embargo, el grado total de resistencia es generalmente menor que para la 3TC. 3. La DAPD exhibió un perfil de resistencia similar a la AZT, aunque no todos los aislados resistentes a la AZT tuvieron resistencia cruzada a este compuesto. 52/297 Se entenderá por aquellos con experiencia en la técnica que la descripción y los ejemplos anteriores son ilustrativos de la práctica de la presente invención, pero de ninguna manera son limitantes . Pueden hacerse variaciones de los detalles presentados aquí, sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención, como se define por las siguientes reivindicaciones. 52/297

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES : 1. Un método para tratar una infección por VIH en un paciente, en donde la infección por VIH exhibe resistencia a la 3TC o al AZT, el método comprende administrar a un paciente en necesidad de terapia una cantidad efectiva de un compuesto de dioxolan timina de acuerdo con la estructura química: en donde R1 es H, un grupo acilo, un grupo alquilo o éter de Cx-C2o, un grupo fosfato, difosfato, trifosfato o fosfodiéster, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 2. El método según la reivindicación 1, en donde la infección por VIH es resistente a la 3TC. 3. El método según la reivindicación 1, en donde la infección por VIH es resistente a la AZT. 4. El método según la reivindicación 1, en donde la infección por VIH es resistente tanto a la 3TC como a la AZT. 5. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el compuesto de dioxolan 52/297 timina se coadministra con al menos un agente anti-VIH que inhibe el VIH mediante un mecanismo diferente que a través de la inhibición de la timidina cinasa viral. 6. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el compuesto de dioxolan timina se coadministra con al menos un agente anti-VIH, seleccionado del grupo que consiste de inhibidores nucleosidicos de la transcriptasa inversa, inhibidores no nucleosidicos de la transcriptasa inversa, inhibidores de la proteasa e inhibidores de la fusión. 7. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el compuesto de dioxolan timina se coadministra con al menos un agente anti-VIH, seleccionado del grupo que consiste de 3TC, AZT, (-) -FTC, ddl, ddC, abacavir, tenofovir, D-D4FC, D4T, Racivir, L-D4FC, NVP, DLV, EFV, SQVM, RTV, IDV, SQV, NFV, APV, LPV, fuseon y mezclas de los mismos . 8. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde R1 es H, un grupo acilo de C2-C18, un grupo fosfato, un grupo fosfodiéster, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 9. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde R1 es H. 10. El método según la reivindicación 6, en donde R1 es H. 52/297 11. El método según la reivindicación 7, en donde R1 es H. 12. Un método para tratar una infección por VIH en un paciente, que comprende administrar a un paciente en necesidad de la terapia, una cantidad efectiva de un compuesto de dioxolan timina de acuerdo con la estructura química : en donde R1 es H, un grupo acilo, un grupo alquilo o éter de Ci-C2o, un grupo fosfato, difosfato, trifosfato o fosfodiéster, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en combinación con al menos un agente anti-VIH que inhibe el VIH mediante un mecanismo diferente que a través de la inhibición de la timidina cinasa viral . 13. El método según la reivindicación 12, en donde la infección por VIH es resistente a la 3TC y/o a la AZT. 14. El método según la reivindicación 13 , en donde la infección por VIH es resistente a la 3TC. 15. El método según la reivindicación 13, en 52/237 donde la infección por VIH es resistente a la AZT. 16. El método según la reivindicación 13 , en donde la infección por VIH es resistente tanto a la 3TC como a la AZT. 17. El método según cualquiera de las reivindicaciones 12-16, en donde el compuesto de dioxolan timina se coadministra con al menos un agente anti-VIH, seleccionado del grupo que consiste de inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa, inhibidores de la proteasa e inhibidores de la fusión. 18. El método según cualquiera de las reivindicaciones 12-17, en donde el compuesto de dioxolan timina se coadministra con al menos un agente anti-VIH, seleccionado del grupo que consiste de 3TC, (-)-FTC, ddl, ddC, abacavir, tenofovir, D-D4FC, racivir, L-D4FC, NVP, DLV, EFV, SQVM, RTV, IDV, SQV, NFV, APV, LPV, fuseon y mezclas de los mismos. 19. El método según cualquiera de las reivindicaciones 12-18, en donde R1 es H, un grupo acilo de C2-Ci8, un grupo fosfato, un grupo fosfodiéster, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 20. El método según la reivindicación 12, en donde R1 es H. 21. El método según la reivindicación 17, en 52/237 donde R1 es H. 22. El método según la reivindicación 18, en donde R1 es H. 23. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de al menos un compuesto de dioxolan timina de acuerdo con la estructura química: en donde R es H, un grupo acilo, un grupo alquilo o éter de CX-C2OÍ un grupo fosfato, difosfato, trifosfato o fosfodiéster, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en combinación con una cantidad efectiva de al menos un agente anti-VIH adicional, que inhibe el VIH mediante un mecanismo diferente que a través de la inhibición de la timidina cinasa viral, opcionalmente en combinación con un portador, aditivo o excipiente f rmacéuticamente aceptable. 24. La composición según la reivindicación 23, en donde el agente anti-VIH adicional se selecciona del grupo que consiste de inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa, inhibidores de la proteasa e 52/297 inhibidores de la fusión. 25. La composición según la reivindicación 23, en donde el agente anti-VIH adicional se selecciona del grupo que consiste de 3 C, AZT, (-)-FTC, ddl, ddC, abacavir, tenofovir, D-D4FC, Racivir, L-D4FC, NVP, DLV, EFV, SQVM, RTV, IDV, SQV, NFV, APV, LPV, fuseon y mezclas de los mismos. 26. La composición según la reivindicación 23, en donde R1 es H, un grupo acilo de C2-CiB, un grupo fosfato, un grupo fosfodiéster, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 27. La composición según la reivindicación 23, en donde R1 es H. 28. La composición según la reivindicación 24, en donde R1 es H. 29. La composición según la reivindicación 25, en donde R1 es H. 30. Un método para reducir la probabilidad de que un paciente será infectado con VIH, el método comprende administrar a un paciente en riesgo de desarrollar VIH una cantidad efectiva de un compuesto de dioxolan timina de acuerdo con la estructura química: 52/297 en donde R1 es H, un grupo acilo, un grupo alquilo o éter de Ci-C20, un grupo fosfato, difosfato, trifosfato o fosfodiéster, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, opcionalmente, en combinación con al menos un agente anti-VIH, que inhibe el VIH mediante un mecanismo diferente que a través de la inhibición de la timidina cinasa viral. 31. El método según la reivindicación 30, en donde el VIH es resistente a la 3TC y/o a la AZT. 32. El método según la reivindicación 30, en donde el VIH es resistente a la 3TC. 33. El método según la reivindicación 30, en donde el VIH es resistente a la AZT. 34. El método según la reivindicación 30, en donde el VIH es resistente tanto a la 3TC como a la AZT. 35. El método según la reivindicación 30, en donde el agente anti-VIH se selecciona del grupo que consiste de inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa, inhibidores de la proteasa e inhibidores de la 52/297 fusión. 36. El método según la reivindicación 30, en donde el agente anti-VIH se selecciona del grupo que consiste de 3TC, (-)-FTC, ddl, ddC, abacavir, tenofovir, D-D4FC, racivir, L-D4FC, NVP, DLV, EFV, SQVM, RTV, IDV, SQV, NFV, APV, LPV, fuseon y mezclas de los mismos. 37. El método según la reivindicación 30, en donde R1 es H, un grupo acilo de C2-Ci8, un grupo fosfato, un grupo fosfodiéster, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 38. El método según la reivindicación 30, en donde R1 es H. 39. El método según la reivindicación 35, en donde R1 es H. 40. El método según la reivindicación 36, en donde R1 es H. 41. El uso de un compuesto en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del VIH, en un paciente en necesidad del mismo, el compuesto comprende un compuesto de dioxolan timina de acuerdo con la estructura química: 52/297 en donde R1 es H, un grupo acilo, un grupo alquilo o éter de Ci-C2o# un grupo fosfato, difosfato, trifosfato o fosfodiéster, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 42. El uso de acuerdo con la reivindicación 41, en donde la infección por VIH es resistente a la 3TC y/o a la AZT. 43. el uso de acuerdo con la reivindicación 41, en donde la infección por VIH es resistente a la 3TC. 44. El método según la reivindicación 41, en donde la infección por VIH es resistente a la AZT. 45. El método según la reivindicación 12, en donde la infección por VIH es causada por una cepa de VIH seleccionada del grupo que consiste de XXBRU, K65R, M184V, L74V, 4XAZT, T215Y, K103N, T215Y/M184V, 5705-72, 488-101, C910-6, LA1M184V y G910-6. 46. El método según la reivindicación 30, en donde el VIH es una cepa seleccionada del grupo que consiste de XXBRU, 65R, M184V, L74V, 4XAZT, T215Y, K103N, T215Y/M184V, 5705-72, 488-101, C910-6, IA1M184V y G910-6. 47. El uso según la reivindicación 41, en donde el VIH es una cepa seleccionada del grupo que consiste de XXBRU, K65R, M184V, L74V, 4XAZT, T215Y, K103N, T215Y/M184V, 5705-72, 488-101, C910-6, LA1 184V y G910-6. 52/297 RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de dioxolan timina de acuerdo con la estructura química de Fórmula (I) : en donde R1 es H, un grupo acilo, un grupo alquilo o éter de 0?-02?? un grupo fosfato, difosfato, trifosfato o fosfodiéster, para utilizarse en el tratamiento de la infección por VIH, que exhibe resistencia a la 3TC y/o a la AZT. De manera preferida, los compuestos de acuerdo con la presente invención se combinan con al menos un agente anti-VIH, que inhibe el VIH mediante un mecanismo diferente que a través de la inhibición de la timidina cinasa (TK) . Estos agentes incluyen aquéllos seleccionados de entre los inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NRTI) , inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa, inhibidores de la proteasa, inhibidores de la fusión, entre otros. Estos agentes son generalmente seleccionados del grupo que consiste de 3TC (Lamivudina) , AZT (Zidovudina) , (-)-FTC, ddl (Didanosina) , ddC (zalcitabina) , abacavir (ABC) , tenofovir (PMPA) , D-D4FC (Reverset) , D4T (Estavudina) , Racivir, L-D4FC, VP (Mevirapina) , DLV (Delavirdina) , EFV (Efavirenz) , SQVM (mesilato de Saquinavir) , RTV (Ritonavir) , IDV (Indinavir) , SQV (Saquinavir) , NFV (Nelfinavir) , APV (Amprenavir) , LPV (Lopinavir) , fuseon y mezclas de los mismos . Los agentes dependientes de TK, tales como el AZT y la D4T, puede utilizarse en combinación con uno de los compuestos de dioloxan timina, de acuerdo con la presente invención, pero el uso de tales agentes puede ser menos preferido. En las composiciones preferidas de acuerdo con la presente invención, R es de manera preferida H o un grupo acilo de C2-C18 o un grupo monofosfato. Las composiciones farmacéuticas y métodos para reducir la probabilidad de que un paciente en riesgo de contraer una infección por VIH, contraiga la infección, son otros aspectos de la presente invención .