ES2542017T5 - Combinaciones de una pirimidina que contiene NNRTI con inhibidores de la RT - Google Patents

Description

DESCRIPCIÓN

Combinaciones de una pirimidina que contiene NNRTI con inhibidores de la RT

Campo de la invención

La presente invención se refiere a combinaciones de una pirimidina que contiene NNRTI con inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos y/o inhibidores de la transcriptasa inversa nucleótidos útiles para el tratamiento de pacientes infectados por el VIH o para la prevención de la transmisión o infección del VIH.

Antecedentes de la invención

A pesar del hecho de que se ha realizado un progreso significativo mediante la introducción de la terapia HAART (siglas inglesas de Terapia Antirretroviral Altamente Activa), la resistencia del virus VIH contra los inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos (NRTI), inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI), inhibidores de la transcriptasa inversa nucleótidos (NtRTI), inhibidores de la proteasa e incluso los inhibidores de fusión más recientes sigue siendo una de las principales causas de fracaso de la terapia. Por ejemplo, la mitad de los pacientes que reciben terapia de combinación anti-VIH no responde completamente al tratamiento, principalmente debido a la resistencia del virus a uno o más fármacos usados. Además de ello, se ha demostrado que el virus resistente es transmitido a los individuos recientemente infectados, resultando en opciones de terapia seriamente limitadas para estos pacientes sin tratamiento previo. En la Conferencia Internacional sobre el SIDA en París en julio de 2003, los investigadores expusieron que el mayor estudio hasta la fecha de la resistencia a los medicamentos contra el SIDA se encuentra que aproximadamente el 10 por ciento de todas las nuevas infecciones de personas en Europa tienen cepas resistentes a los medicamentos. Ensayos más pequeños para determinar la propagación de la resistencia se han realizado en el centro de alto riesgo de la ciudad de San Francisco. Este ensayo mostró el más alto nivel de resistencia en un 27 por ciento.

El perfil farmacocinético de muchos antirretrovíricos disponibles en el mercado no permite dosis terapéuticas relativamente bajas. Perfiles farmacocinéticos deficientes a menudo en combinación con propiedades deficientes de solubilidad de los antirretrovíricos determinan que el paciente con SIDA se enfrente a una carga alta de píldoras que es particularmente indeseable para pacientes sin tratamiento previo o terapia de primera línea. Además de ello, como consecuencia del virus del SIDA que incluso resiste la terapia de combinación antirretrovírico, un médico reforzará los niveles plasmáticos de los fármacos activos a fin de que dichos antirretrovíricos recuperen la efectividad contra los virus VIH mutados, cuya consecuencia es un aumento aún mayor en la carga de píldoras. El refuerzo de los niveles plasmáticos también puede conducir a un riesgo aumentado de incumplimiento de la terapia prescrita y efectos secundarios aumentados.

Hasta la fecha se han hecho varios intentos para diseñar regímenes de combinación. Por ejemplo, la combinación de lamivudina (un inhibidor de la RT nucleósido también denominada 3TC) a una dosis de 150 mg y zidovudina (un inhibidor de la RT nucleótido también denominada AZT) en una dosis de 300 mg, formulada en un comprimido oral y dosificada dos veces al día, o la combinación de abacavir sulfato a una dosis equivalente a 300 mg de abacavir (un inhibidor de la RT nucleósido), lamivudina a una dosis de 150 mg y zidovudina a una dosis de 300 mg, formulada en un comprimido oral y dosificada dos veces al día.

El documento WO 93/23021 describe combinaciones terapéuticas para el tratamiento de infecciones por VIH que comprenden zidovudina y un agente que sirve para mejorar la actividad antivírica contra poblaciones de VIH de otra manera resistente a zidovudina.

El documento WO 96/01110 describe una triple combinación de zidovudina, lamivudina y lovirida, siendo esta última un inhibidor de la RT no nucleósido de la clase a-APA.

Una visión general de los nuevos fármacos antirretrovíricos se da en Clinical Microbiology and Infection 2003, vol. 9: 3, págs.186-193.

El documento WO 03/016306 describe específicamente más de 250 derivados de pirimidina que tienen propiedades inhibidoras de la replicación del VIH que actúan como inhibidores de la RT no nucleósidos (NNRTI) que tienen la capacidad de inhibir la replicación de cepas tanto de tipo silvestre como mutantes. Uno de dichos NNRTI es 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrilo (denominado en el presente documento TMC278). El documento WO 03/016306 también describe los métodos para sintetizar estos compuestos. Se describen, además, combinaciones de dichos NNRTI con otros antirretrovíricos, es decir, suramina, pentamidina, timopentina, castanospermina, dextrano (sulfato de dextrano), foscarnet-sodio (fosfono-formiato trisódico), zidovudina (3'-azido-3'-desoxitimidina, AZT), didanosina (2',3'-di-desoxiinosina; ddI), zalcitabina (didesoxicitidina, ddC), lamivudina (2'-3'-didesoxi-3'-tiacitidina, 3TC), estavudina (2',3'-dideshidro-3'-desoxitimidina, d4T), abacavir, nevirapina (11-ciclopropil-5,11-dihidro-4-metil-6H-dipirido-[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona), efavirenz, delavirdina, TMC120, TMC125, tenofovir, (S)-8-cloro-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepina-2(1H)tiona, a-[(2-nitrofenil) amino]-2,6-dicloro-bencenoacetamida, RO-5-3335, indinavir, ritonavir, saquinavir, lopinavir (ABT-378), nelfinavir, amprenavir, TMC126, BMS-232632, VX-175, T-20, T-1249, AMD-3100 e hidroxiurea.

A pesar de la terapia de combinación existente, todavía hay una necesidad de mejorar la terapia antirretrovírica, más particularmente la terapia del SIDA. Esta necesidad es particularmente aguda para la terapia que es eficaz no sólo en el virus VIH de tipo silvestre, sino también en los virus VIH resistentes, cada vez más comunes. Por tanto, es muy deseable, especialmente para la terapia de primera línea, diseñar un régimen de combinación con una baja carga de píldoras que limite o incluso suprima la recurrencia de los virus resistentes a los medicamentos y que se pueden utilizar y sigue siendo eficaz durante un largo plazo.

Es un objeto de la invención proporcionar combinaciones de más de un fármaco antirretrovírico terapéuticamente eficaz, combinaciones que pueden usarse como terapia de primera línea en pacientes sin tratamiento previo durante un largo período de tiempo.

También es un objeto de la invención proporcionar combinaciones de más de un fármaco antirretrovírico terapéuticamente eficaz, en que los fármacos antirretrovíricos tienen un perfil de resistencia complementaria, creando así una barrera de alta resistencia y permitiendo así que un paciente sin tratamiento previo tome las combinaciones durante un largo período de tiempo.

Otro objeto de la invención es proporcionar combinaciones de más de un fármaco antirretrovírico terapéuticamente activo, en donde cada uno de los fármacos antirretrovíricos activos de las combinaciones puede administrarse una vez al día, reduciendo así la carga de píldoras para el paciente.

Un objeto adicional de la invención es proporcionar combinaciones de más de un fármaco antirretrovírico terapéuticamente activo, en donde puede co-formularse cada uno de los fármacos antirretrovíricos activos de las combinaciones.

Todavía un objeto adicional de la invención es proporcionar combinaciones de más de un fármaco antirretrovírico terapéuticamente activo, en donde una cantidad terapéuticamente eficaz de cada una de los fármacos antirretrovíricos activos de las combinaciones puede co-formularse en una formulación farmacéutica única.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar combinaciones de más de un fármaco antirretrovírico activo, cuyas combinaciones pueden usarse para prevenir la transmisión o infección del VIH en seres humanos.

Sumario de la invención

Las reivindicaciones son como se definen en las reivindicaciones adjuntas.

También se describe una combinación que comprende (i) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un inhibidor de transcriptasa inversa nucleósido y/o un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido; en donde TMC278 y el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido y/o el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día, para su uso en el tratamiento de una infección del VIH, en donde la combinación se administra una vez al día.

También se describe una combinación que comprende (i) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido; en donde TMC278 y el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día; para su uso en el tratamiento de una infección del VIH, en donde la combinación se administra una vez al día.

También se describe una combinación que comprende (i) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido; en donde TMC278 y el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día; para su uso en el tratamiento de una infección del VIH, en donde la combinación se administra una vez al día.

También se describe una combinación triple que comprende (i) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido; y (iii) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido; en donde TMC278 y el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido y el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día; para su uso en el tratamiento de una infección del VIH, en donde la combinación se administra una vez al día.

También se describe una combinación triple que comprende (i) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido; y (iii) un segundo inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido diferente del inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido de (ii); en donde TMC278 y el primer y segundo inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósido son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día;

para su uso en el tratamiento de una infección del VIH, en donde la combinación se administra una vez al día.

En otro aspecto, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una combinación como se define en las reivindicaciones, para su uso en el tratamiento de una infección del VIH, en donde la combinación se administra una vez al día.

La invención también se refiere al uso de las combinaciones como se define en las reivindicaciones como inhibidores del VIH en el tratamiento de pacientes infectados por VIH o en la prevención de la transmisión o infección del VIH, en donde la combinación se administra una vez al día.

La invención se basa en el descubrimiento de que TMC278 es un potente inhibidor de la transcriptasa inversa que tiene una barrera genética extremadamente alta en combinación con un perfil farmacocinético favorable que permite la dosificación una vez al día. Fue sorprendente descubrir que TMC278 tiene todas estas propiedades juntas. Esto es inusual, ya que no se puede predecir qué mutaciones serán seleccionados en el genoma del VIH-1 por un determinado fármaco, si el virus mutado tendrá alguna posibilidad de sobrevivir bajo la presión del fármaco, qué cantidad de fármaco se necesita para limitar o suprimir la recurrencia de un virus mutado de este tipo, y con qué frecuencia ha de ser administrado un fármaco de este tipo para mantener la supresión del desarrollo de un virus resistente que puede penetrar a través de la barrera genética del fármaco.

Descripción detallada de la invención

Como se usa en el presente documento la expresión "inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede ser administrada una vez al día" significa que los inhibidores del VIH son adecuados para la dosificación cada 24 horas. La expresión "adecuados para la dosificación cada 24 horas" significa que los inhibidores del VIH son tales que pueden administrarse cada 24 horas y dan concentraciones en plasma sanguíneo eficaces de los ingredientes activos de tal manera que son eficaces para suprimir la infección por VIH durante un periodo de 24 horas. Los inhibidores del VIH para su uso en la invención pueden ser dosificados cada 24 horas.

TMC278 o 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrilo es un NNRTI conocido, que puede prepararse como se describe en el documento WO03/016306. TMC278 puede usarse en forma de base o, lo cual se prefiere, como una forma de sal farmacéuticamente aceptable adecuada, en particular, como una forma de sal de adición de ácidos. Las sales de adición farmacéuticamente aceptables pretenden comprender las formas de sales no tóxicas terapéuticamente activas. Las formas de sales de adición de ácidos pueden obtenerse por tratamiento de la forma de base con ácidos apropiados tales como ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos hidrohálicos, por ejemplo, clorhídrico, bromhídrico y similares; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico y similares; o ácidos orgánicos, por ejemplo acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, 4-metilbencenosulfónico, ciclohexanosulfámico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico y ácidos similares. Se prefieren para su uso en la presente invención las sales de ácidos hidrácidos halogenados, en particular la sal clorhidrato.

TMC278 se produce en formas estereoisoméricas, más en particular como formas isoméricas E y Z. Ambos isómeros pueden usarse en las combinaciones de la presente invención. Siempre que se haga referencia en el presente documento a TMC278, están destinadas a ser incluidas la forma E y la forma Z, así como cualquier mezcla de ambas formas.

Una forma preferida de TMC278 para su uso en la invención es el isómero E, es decir, (E)-4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrilo (en lo sucesivo en el presente documento denominado E-TMC278). También puede usarse el isómero Z de TMC278, es decir, (Z)-4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrilo (en lo sucesivo en el presente documento denominado compuesto Z-TMC278). Tiene una potencia relativamente alta contra el VIH-1 de tipo silvestre, pero es menos activo contra mutantes simples y dobles en comparación con el isómero E. La Tabla 1 muestra el valor CI⁵⁰ en nM de los isómeros E y Z de TMC278.

Tabla 1

Siempre que se haga referencia en esta memoria a la forma E de TMC278 (es decir, E-TMC278), se quiere da a entender que comprende el isómero E puro o cualquier mezcla isomérica de las formas E y Z, en donde la forma E está predominantemente presente, es decir una mezcla isomérica que contiene más del 50 % o, en particular, más del 80 % de la forma E, o incluso más del 90 % de la forma E. De particular interés es la forma E sustancialmente exenta de la forma Z. Sustancialmente exenta en este contexto se refiere a mezclas de E-Z con ninguna o casi ninguna forma Z, por ejemplo, mezclas isoméricas que contienen tanto como el 90 %, en particular el 95 % o incluso el 98 % o el 99 % de la forma E. Igualmente, siempre que se haga referencia en el presente documento a la forma Z de TMC278 (es decir, Z-TMC278), se quiere da a entender que comprende el isómero Z puro o cualquier mezcla isomérica de las formas Z y E, en donde la forma Z está predominantemente presente, es decir una mezcla isomérica que contiene más del 50 % o, en particular, más del 80 % de la forma Z, o incluso más del 90 % de la forma Z. De particular interés es la forma Z sustancialmente exenta de la forma E. Sustancialmente exenta en este contexto se refiere a mezclas E-Z con ninguna o casi ninguna forma E, por ejemplo, mezclas isoméricas que contienen tanto como el 90 %, en particular el 95 % o incluso el 98 % o el 99 % de la forma Z.

También destinadas a ser incluidas para su uso en esta invención son sales de las formas isoméricas de TMC278, en particular, las sales mencionadas anteriormente. De particular interés son el clorhidrato de Z-TMC278 y específicamente el clorhidrato de E-TMC278.

Ventajosamente, el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido y el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido seleccionan mutaciones en la transcriptasa inversa que no provocan resistencia a TMC278. De particular interés es por lo tanto cualquier combinación especificada en el presente documento, en donde (1) TMC278 y el inhibidor o los inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósido/nucleótido son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que pueden administrarse una vez al día y (2) el inhibidor o los inhibidores de la transcriptasa inversa seleccionan mutaciones en la transcriptasa inversa que no provocan resistencia a TMC278.

También se describe una combinación que comprende (i) TMC278 o su forma estereoisomérica o sal farmacéuticamente aceptable, y (ii) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido, en donde (1) TMC278 y el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede ser administrada una vez al día y (2) el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido selecciona mutaciones en la transcriptasa inversa que no provocan resistencia a TMC278, en donde la combinación es para su uso en el tratamiento de una infección del VIH, en donde la combinación se administra una vez al día. También se describe una combinación que comprende (i) TMC278 o su forma estereoisomérica o sal farmacéuticamente aceptable, y (ii) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido, en donde (1) TMC278 y el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces a una dosis que puede administrarse una vez al día y (2) el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido selecciona mutaciones en la transcriptasa inversa que no provocan resistencia a TMC278, en donde la combinación es para su uso en el tratamiento de una infección del VIH, en donde la combinación se administra una vez al día.

También se describe una combinación triple que comprende (i) TMC278 o su forma estereoisomérica o sal farmacéuticamente aceptable, y (ii) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido, y (iii) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido, en donde (1) TMC278 y el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido y el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día, y (2) el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido y el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido seleccionan mutaciones en la transcriptasa inversa que no provocan resistencia a TMC278, en donde la combinación es para su uso en el tratamiento de una infección del VIH, en donde la combinación se administra una vez al día.

También se describe una combinación triple que comprende (i) TMC278 o su forma estereoisomérica o sal farmacéuticamente aceptable, y (ii) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido, y (iii) un segundo inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido diferente del inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido de (ii), en donde (1) TMC278 y los inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósido son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día, y (2) los inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósido seleccionan mutaciones en la transcriptasa inversa que no provocan resistencia a TMC278, en donde la combinación es para su uso en el tratamiento de una infección del VIH, en donde la combinación se administra una vez al día.

Inhibidores de la transcriptasa inversa nucleótido usados en las combinaciones objeto de esta invención incluyen tenofovir y su profármaco tenofovir disoproxil fumarato.

Tenofovir es un análogo de nucleótido adenosina actualmente disponible en el mercado con actividad contra retrovirus. Tenofovir disoproxil fumarato (tenofovir DF) es un profármaco de tenofovir administrado por vía oral una vez al día. Para la actividad antivírica, tenofovir DF necesita hidrolizarse al análogo de ANP y después fosforilarse al resto difosfato activo [Arimilli et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1997,8: 6 (557-564); Fridland et al. Antiviral Research 1997,34]. Después de la entrada en los linfocitos o macrófagos, el profármaco se convierte cuantitativamente en el análogo parental, tenofovir, y se fosforila a metabolitos mono- y di-fosfato. Las enzimas celulares que son las responsables de la fosforilación de este fármaco son adenilato quinasa y nucleósido difosfato quinasa [Robbins et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1995,39: 10 (2304-2308); Robbins et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1998,42: 3 (612-617)]. A diferencia de otros análogos de nucleósidos tales como zidovudina o estavudina, cuyas dos fosforilaciones son dependientes del ciclo celular, tenofovir se fosforila de manera eficaz en reposo, así como el linfocitos de la sangre periférica ciclantes [Robbins et al. 1998]. Tenofovir puede inhibir la replicación del VIH-1 en diferentes tipos celulares que pueden marcar como diana el VIH, incluyendo linfocitos y macrófagos primarios de sangre humanos [Perno et al. Antiviral Research 1992 (289-304); Perno et al. Molecular Pharmacology 1996,50: 2 (359-366)]. La diana principal de tenofovir difosfato es la transcriptasa inversa (RT). El tenofovir difosfato es un inhibidor competitivo para la incorporación de desoxiadenosina trifosfato en las cadenas de ADN provírico nacientes. La inhibición de la RT del VIH-1 por parte de tenofovir difosfato tiene una constante de inhibición de aproximadamente 0,9 pM, y si el análogo se incorpora en la cadena de ADN vírico creciente, puede terminar en un alargamiento adicional de la cadena. Tenofovir inhibe la RT vírica mucho más eficazmente de lo que lo hacen las ADN polimerasas celulares [Suo et al Journal of Biological Chemistry 1998.273:42 (2750-2758)]. La concentración requerida para inhibir la replicación de diversas cepas del VIH-1 en un 50 % (CE50) en tipos de células de linfocitos y macrófagos (MT-2, ^cE^m, ACH8) varía de 0,2 a 10 pM. El efecto antivírico se logra a dosis no tóxicas de tenofovir (el índice de selectividad varía de 100 a 2000). Tenofovir DF está disponible actualmente como comprimidos de 300 mg que deben tomarse una vez al día.

La resistencia vírica a tenofovir in vitro emerge lentamente. Un virus recombinante que expresa la mutación K65R mostró una susceptibilidad a tenofovir 3 veces disminuida in vitro [Cherrington et al. Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1997,37a]. En particular, cepas clínicas del VIH que expresan la mutación M184V de resistencia asociada a lamivudina en R^t muestran una susceptibilidad de tipo silvestre o aumentada a tenofovir in vitro, independiente de los cambios en la Ki para la enzima mutante [Miller et al. Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1998]. Un tratamiento a largo plazo (de 5 a 15 semanas) de macacos cangrejeros recién nacidos con tenofovir (dosis de 30 mg/kg) a partir de 3 semanas después de la inoculación con el virus de la inmunodeficiencia de simios, dio lugar al brote de SIV con una susceptibilidad a tenofovir aproximadamente 5 veces disminuida [Van Rompay et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1996,40: 11 (2586-2591)]. Este bajo nivel de resistencia se asoció con la aparición de la mutación K65R.

También se describe una combinación que comprende (i) TMC278 o su forma estereoisomérica o sal farmacéuticamente aceptable, y (ii) tenofovir o su profármaco tenofovir disoproxil fumarato, en donde TMC278 y tenofovir o su profármaco tenofovir disoproxil fumarato son terapéuticamente inhibidores eficaces del VIH en una dosis que puede administrarse una vez al día, en donde la combinación es para su uso en el tratamiento de una infección del VIH, en donde la combinación se administra una vez al día.

También se describe una combinación triple que comprende (i) TMC278 o su forma estereoisomérica o sal farmacéuticamente aceptable, y (ii) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido, y (iii) tenofovir disoproxil fumarato; en donde TMC278 y el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido y tenofovir disoproxil fumarato son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día, en donde la combinación es para su uso en el tratamiento de una infección del VIH, en donde la combinación se administra una vez al día.

Los inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósido preferidos que pueden usarse en las combinaciones descritas en el presente documento incluyen abacavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, emtricitabina, FTC racémico y lamivudina (también denominada 3TC).

Emtricitabina o (-)-FTC es la forma enantiomérica levógira (-) de FTC racémico o (±)-cis-4-amino-5-fluoro-1-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5 il]-2(1H)-pirimidinona (FTC). Es un análogo de nucleósido disponible en el mercado y exhibe actividad contra el VIH-1 [Hoong et al. Journal of Organic Chemistry 1992 (5563-5565); Jeong et al Journal of Medicinal Chemistry 1993,36: 2 (181-195); Van Roey et al. Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1993,4: 6 (369­ 375]. La actividad anti-VIH-1 in vitro de enantiómero (-)-beta de FTC se informó que era 20 veces más que el enantiómero (+)-beta, y el enantiómero (+) era significativamente más tóxico que el enantiómero (-) para células progenitoras mieloides [Schinazi et al Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1992, 36: 11 (2423-2431)]. El potencial para la resistencia del VIH-1 a FTC se evaluó haciendo pasar en serie el virus en PBMC humanos y células ^mT-2 en presencia de concentraciones crecientes del fármaco. Variantes del VIH-1 altamente resistentes a los fármacos dominaron la población de virus de replicación después de dos o más ciclos de infección. La RT derivada de partículas víricas resistentes a los fármacos era de 15 a 50 veces menos susceptible al 5'-trifosfato de FTC en comparación con la enzima de virus parental susceptible a fármacos. El análisis de la secuencia de ADN del gen RT amplificado a partir de virus resistentes identificó consistentemente mutaciones en el codón 184 de Met (ATG) a Val (GTG o GTA) [Schinazi et al Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1993,37: 4 (875-881); Tisdale et al Antiviral Research 1993,20: Suppl 1; Smith et al Journal of Virology 1997,71: 3 (2357-2362); Harrer et al Journal of Infectious Diseases 1996.173:2 (476-479); Tisdale et al Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1993,90: 12 (5653-5656)]. Debido a esta mutación única observada en el YMDD de la transcriptasa inversa en los pacientes infectados por VIH, (-)-FTC no es adecuado para la monoterapia y necesita administrarse en combinación con otros agentes antirretrovíricos para tratar eficazmente a los pacientes infectados con el VIH. La Emtricitabina está disponible como cápsulas de 200 mg que deben tomarse una vez al día.

Lamivudina tiene el nombre químico (-)-2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina y se describe, por ejemplo, en el documento EP-382 526 como un análogo de nucleósido antivírico. También es un antirretrovírico bien establecido y útil que está disponible en el mercado, por ejemplo, como comprimidos orales de 150 mg. Lamivudina también está disponible en el mercado en combinación con zidovudina (300 mg de zidovudina / 150 mg de lamivudina) y en combinación con lamivudina y abacavir sulfato (300 mg de zidovudina / 150 mg de lamivudina / equivalente de 300 mg de abacavir). El Abacavir es un antirretrovírico bien establecido y útil que está disponible en el mercado, por ejemplo, como una solución oral de sulfato de abacavir en una concentración equivalente a 20 mg de base abacavir/ml, o como un comprimido oral de sulfato de abacavir en una concentración equivalente a 300 mg de base abacavir. El sulfato de abacavir también está disponible en el mercado en combinación con lamivudina y zidovudina (300 mg de zidovudina / 150 mg de lamivudina / equivalente de 300 mg de abacavir).

El Abacavir es un nucleósido carbocíclico con actividad anti-VIH potente y selectiva. El Abacavir en su forma ópticamente activa se desvela en el documento EP-434 450. El isómero cis de abacavir con configuración estereoquímica absoluta no especificada se describe en el documento EP-349242. El Abacavir es uno de los NRTI más potentes desarrollados hasta la fecha. Se observa una reducción promedio de la carga vírica de más de 1,4 log10 copias de ARN/ml después de un curso corto de monoterapia con abacavir. In vitro, el virus resistente no se selecciona rápidamente por abacavir. Una disminución significativa en la susceptibilidad a abacavir en cepas de VIH-1 de tipo silvestre o resistentes a zidovudina no se observó hasta después de ocho a diez pasadas en células MT-4. Un conjunto de mutaciones de resistencia en los codones de la transcriptasa inversa (RT) del VIH, 65R, 74V, 115F y/o 184V, se selecciona durante el paso in vitro con abacavir, y se requería una combinación de estas mutaciones para conferir una reducción de 10 veces en la susceptibilidad a abacavir en una cepa de laboratorio del VIH. La primera mutación detectada tras el paso del VIH-1 en una concentración creciente de abacavir es M184V, que confiere solamente una disminución de 3 veces en la susceptibilidad al VIH-1. La resistencia de fenotipo a 3TC y/o la presencia de la mutación 184V no previenen la respuesta de carga vírica a la terapia de abacavir. La resistencia a múltiples nucleósidos está asociada a una respuesta disminuida o ausente a abacavir [Kumar et al Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1999,43:3 (603-608); Lanier et al International Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections 1998, 5a: Chicago; publicado el 16 de abril 1999].

También se describe una combinación que comprende (i) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) emtricitabina, en donde TMC278 y emtricitabina son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día, en donde la combinación es para su uso en el tratamiento de una infección del VIH, en donde la combinación se administra una vez al día. También se describe una combinación que comprende (i) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) lamivudina, en donde TMC278 y lamivudina son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día, en donde la combinación es para su uso en el tratamiento de una infección del VIH, en donde la combinación se administra una vez al día.

También se describe una combinación que comprende (i) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) abacavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizada porque, TMC278 y abacavir son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día, en donde la combinación es para su uso en el tratamiento de una infección del VIH, en donde la combinación se administra una vez al día.

También se describe una combinación que comprende (i) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) sulfato de abacavir, caracterizado porque TMC278 y abacavir sulfato son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día, en donde la combinación es para su uso en el tratamiento de una infección del VIH, en donde la combinación se administra una vez al día.

También se describe una combinación triple que comprende (i) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) emtricitabina, y (iii) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido, en donde TMC278 y el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido y emtricitabina son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día, en donde la combinación es para su uso en el tratamiento de una infección del VIH, en donde la combinación se administra una vez al día.

También se describe una combinación triple que comprende (i) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) lamivudina, y (iii) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido, en donde TMC278 y el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido y lamivudina son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día, en donde la combinación es para su uso en el tratamiento de una infección del VIH, en donde la combinación se administra una vez al día.

También se describe una combinación triple que comprende (i) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) abacavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o, preferentemente, abacavir sulfato, y (iii) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido, en donde TMC278 y el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido y abacavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o, preferentemente, abacavir sulfato, son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día, en donde la combinación es para su uso en el tratamiento de una infección del VIH, en donde la combinación se administra una vez al día.

En una realización, se proporciona una combinación triple que comprende (i) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) emtricitabina, y (iii) tenofovir o su profármaco tenofovir disoproxil fumarato, en donde TMC278 y emtricitabina y tenofovir o su profármaco tenofovir disoproxil fumarato son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día, en donde la combinación es para su uso en el tratamiento de una infección del VIH, en donde la combinación se administra una vez al día.

También se describe se proporciona una combinación triple que comprende (i) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) lamivudina y (iii) tenofovir o su profármaco tenofovir disoproxil fumarato, en donde TMC278 y lamivudina y tenofovir o su profármaco tenofovir disoproxil fumarato son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día, en donde la combinación es para su uso en el tratamiento de una infección del VIH, en donde la combinación se administra una vez al día.

También se describe se proporciona una combinación triple que comprende (i) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y (ii) abacavir o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferentemente abacavir sulfato; y (iii) tenofovir o su profármaco tenofovir disoproxil fumarato, en donde TMC278 y abacavir o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, preferentemente abacavir sulfato y tenofovir o su profármaco tenofovir disoproxil fumarato son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día, en donde la combinación es para su uso en el tratamiento de una infección del VIH, en donde la combinación se administra una vez al día.

También se describen las siguientes combinaciones triples para su uso en el tratamiento de una infección del VIH, en donde la combinación se administra una vez al día

(a) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato;

(b) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con lamivudina y tenofovir disoproxil fumarato.

(c) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con abacavir sulfato y tenofovir disoproxil fumarato.

(d) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con emtricitabina y lamivudina;

(e) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; emtricitabina y abacavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferentemente abacavir sulfato. (f) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; abacavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferentemente abacavir sulfato y lamivudina. En particular, en cada una de las combinaciones de (a) - (f) los principios activos, en particular, TMC278, emtricitabina, lamivudina, abacavir o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferentemente abacavir sulfato y tenofovir o su profármaco tenofovir disoproxil fumarato, son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día.

Las combinaciones dobles descritas en el presente documento pueden contener uno o más principios activos adicionales, que pueden ser agentes útiles para el tratamiento de pacientes infectados por el VIH u otros agentes activos. Las combinaciones triples descritas en el presente documento pueden contener igualmente uno o más principios activos adicionales, que pueden ser agentes útiles para el tratamiento de pacientes infectados por el VIH u otros agentes activos. Preferentemente, cualquiera de estos agentes adicionales es terapéuticamente eficaz a una dosis que puede administrarse una vez al día.

Los principios activos de las combinaciones de la presente invención pueden administrarse simultánea, concurrente o secuencialmente. La administración simultánea puede realizarse empleando una formulación farmacéutica unitaria o formulaciones farmacéuticas separadas. En general, las combinaciones pueden administrarse por vía tópica, oral, rectal, intravenosa, subcutánea o intramuscular. Para la terapia de primera línea de la infección por el VIH, se prefiere la administración simultánea empleando una formulación farmacéutica unitaria.

Por lo tanto, en otro aspecto, se proporciona un producto que contiene una combinación como se define en las reivindicaciones, en donde la combinación se administra una vez al día como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial contra una infección por el VIH.

También se describe un producto que contiene (i) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido y/o un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido; en donde TMC278 y el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido y/o el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día; como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en contra una infección por el VIH, en donde la preparación se administra una vez al día.

También se describe un producto que contiene (i) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido; en donde TMC278 y el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día; como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en contra de la infección por VIH, en donde la preparación se administra una vez al día.

También se describe un producto que contiene (i) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido, en donde TMC278 y el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día; como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en contra de la infección por VIH, en donde la preparación se administra una vez al día.

También se describe un producto que contiene (i) TMC278 o una forma isómera estereoquímica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido; y (iii) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido; en donde TMC278 y el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido y el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día; como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial contra una infección por VIH, en donde la preparación se administra una vez al día.

También se describe un producto que contiene (i) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido; y (iii) un segundo inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido distinto del inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido de (ii); en donde TMC278 y los inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósidos son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día; como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en contra de la infección por VIH, en donde la preparación se administra una vez al día.

Los principios activos en los productos de la invención están presentes en cantidades terapéuticamente eficaces, significando esto último una cantidad que es suficiente para ejercer un efecto inhibidor suficiente del VIH durante un cierto período de tiempo, es decir, el período de tiempo entre cada ingesta de las formulaciones, preferentemente durante aproximadamente 24 horas.

También se describen productos según se especifica anteriormente, que contienen uno o más de los principios activos específicos mencionados en el presente documento tal como emtricitabina, FTC racémico, lamivudina, tenofovir y su profármaco tenofovir disoproxil fumarato.

Los productos, como se mencionó anteriormente, pueden contener formulaciones separadas de los principios activos, o dos o en caso aplicable más de los principios activos se pueden co-formular.

También se describen formulaciones farmacéuticas que contienen una combinación como se especifica en el presente documento y un vehículo adecuado.

También se describe una formulación farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y como principios activos (i) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido y/o un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido; en donde TMC278 y el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido y/o el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día;

para su uso en el tratamiento de una infección del VIH, en donde la formulación se administra una vez al día.

También se describen una formulación farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y como ingredientes activos (i) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido; en donde TMC278 y el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día;

para su uso en el tratamiento de una infección del VIH, en donde la formulación se administra una vez al día.

También se describe una formulación farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y como principios activos (i) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido, en donde TMC278 y el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido y el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día;

para su uso en el tratamiento de una infección del VIH, en donde la formulación se administra una vez al día.

También se describe una formulación farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y como principios activos (i) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido; y (iii) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido; en donde TMC278 y el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido y los inhibidores de la transcriptasa inversa nucleótidos son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día;

para su uso en el tratamiento de una infección del VIH, en donde la formulación se administra una vez al día.

También se describe una formulación farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y como principios activos (i) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido; y (iii) un segundo inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido diferente del inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido de (ii); en donde TMC278 y los inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósidos son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día;

para su uso en el tratamiento de una infección del VIH, en donde la formulación se administra una vez al día.

Los principios activos en las formulaciones farmacéuticas de la invención están presentes en cantidades terapéuticamente eficaces, significando esto último una cantidad que es suficiente para ejercer un efecto inhibidor del VIH suficiente durante un cierto período de tiempo, es decir, el período de tiempo entre cada ingesta de las formulaciones, preferentemente durante aproximadamente 24 horas.

Se describen formulaciones farmacéuticas como se especifica anteriormente, que contienen uno o más de los principios activos específicos mencionados en el presente documento tales como emtricitabina, FTC racémico, lamivudina, tenofovir y su profármaco tenofovir disoproxil fumarato.

Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden formularse en diversas formas para diferentes tipos de administración. Para preparar las formulaciones farmacéuticas de esta invención, cantidades eficaces de los principios activos, opcionalmente en forma de sal por adición, se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede adoptar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Las formulaciones farmacéuticas de la invención se formulan preferentemente en forma de dosificación unitaria adecuada, particularmente, para la administración por vía oral, rectal, percutánea, o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las formulaciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tal como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y disoluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos.

Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá habitualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo para ayudar a la solubilidad. Por ejemplo, pueden prepararse soluciones inyectables, en las que el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. También pueden prepararse suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares.

En un aspecto de la invención, las presentes combinaciones pueden formularse en una forma de comprimido oral que comprende, además, excipientes farmacéuticamente aceptables que tienen un peso que varía de 150 mg a 600 mg, que varía adecuadamente de 200 a 400 mg. Formas de comprimido oral convenientes que contienen los ingredientes activos de acuerdo con la presente invención tienen un peso nominal total que varía de 200 mg a 1500 mg, adecuadamente varía de 500 mg a 1250 mg, más adecuadamente varía de 600 a 1100 mg.

Una ventaja de las formulaciones farmacéuticas de la invención reside en el hecho de que cada uno de los ingredientes de las presentes combinaciones puede co-formularse en una formulación farmacéutica y no tiene que ser administrado por separado. La cantidad terapéutica antirretrovírica diaria de los ingredientes de las presentes combinaciones de una forma farmacéutica única co-formulada de este tipo se administra preferentemente en una forma de dosificación de una sola unidad, pero, si se desea, también se pueden administrar múltiples formas de dosificación unitarias tales como dos, tres, cuatro, cinco o incluso más formas de dosificación unitarias. Un médico será capaz de determinar la dosificación exacta que debe darse, teniendo en cuenta la gravedad de la afección del paciente, así como el peso, el sexo y posiblemente otros parámetros tales como las diferencias individuales en las tasas de absorción, biodistribución, metabolismo y excreción para cada uno de los fármacos, así como otros factores conocidos por los expertos en la técnica.

Una realización de la presente invención se refiere a las combinaciones de la presente invención para su uso como un medicamento. Otra realización se refiere a las combinaciones de la presente invención para su uso en la fabricación de un medicamento para tratar a pacientes infectados por el VIH.

De particular interés son cualquiera de las combinaciones como se especifica en esta memoria, o cualquiera de los productos, formulaciones farmacéuticas, formas de dosificación unitaria, basándose los métodos y usos en dichas combinaciones, en donde TMC278 es E-TMC287, o preferentemente TMC278 sal clorhidrato o más preferentemente E-TMC278 sal clorhidrato.

Las combinaciones de esta invención son especialmente útiles para el tratamiento del SIDA y afecciones clínicas relacionadas tales como complejo relacionado con el SIDA (ARC), linfadenopatía generalizada progresiva (PGL) o afecciones neurológicas relacionadas con el SIDA tales como la esclerosis múltiple. La presente combinación triple puede ser particularmente útil para el tratamiento de pacientes infectados por el VIH sin tratamiento con fármacos. Las combinaciones de la invención también son útiles para la prevención de la transmisión o infección del VIH en los seres humanos, en particular la transmisión sexual. Así, la presente invención se refiere al uso de combinaciones de acuerdo con la presente invención para la fabricación de un medicamento para la prevención de la infección o transmisión del VIH a través de relaciones sexuales o contacto íntimo relacionado entre parejas.

La dosis diaria respectivo para cada uno de los principios activos de una combinación de acuerdo con la presente invención puede variar entre 10 mg y 800 mg, preferentemente entre 50 y 400 mg, más preferentemente entre 50 y 300 mg, o entre 100 y 300 mg. En particular, la dosis diaria para TMC278 puede oscilar entre 10 mg y 500 mg, preferentemente entre 10 y 300, más preferentemente entre 50 y 250 mg, aún más preferentemente entre 50 y 200 mg, por ejemplo aproximadamente 100 mg.

La relación ponderal de cada par de componentes de la combinación triple tomada sobre una base diaria puede variar en un intervalo de 1/10 a 10/1. Adecuadamente, la relación ponderal de cada par varía entre 1/6 y 6/1, más adecuadamente entre 1/4 y 4/1, preferentemente entre 1/3 y 3/1, y más preferentemente entre 1/2 y 2/1.

La Tabla 2 enumera algunos ejemplos de la dosis diaria para cada uno de los principios activos en las combinaciones de compuesto E-TMC278, emtricitabina y tenofovir.

(continuación)

La Tabla 3 enumera algunos ejemplos de la dosis diaria para cada uno de los principios activos en las combinaciones de compuesto TMC278, abacavir y lamivudina, en donde la dosis mencionada en la tabla para abacavir sulfato es la dosis equivalente de base abacavir.

Por lo tanto, también se describe una combinación que comprende compuesto E-(A) en una dosis diaria que varía entre 10 mg y 500 mg, una dosis diaria de 150 mg de lamivudina y una dosis diaria de un equivalente de 300 mg de base abacavir. Convenientemente, dicha combinación se formula en una sola forma farmacéutica.

También se describe una combinación que comprende compuesto E-(A) en una dosis diaria que varía entre 50 mg y 250 mg, una dosis diaria de 150 mg de lamivudina y una dosis diaria de un equivalente de 300 mg de base abacavir. Convenientemente, dicha combinación se formula en una sola forma farmacéutica.

La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica en una forma adaptada para ser aplicada a un sitio en donde pueden tener lugar las relaciones sexuales o un contacto íntimo relacionado, tal como los genitales, recto, boca, manos, abdomen inferior, muslos superiores, especialmente la vagina y la boca, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y como principios activos una cantidad eficaz de una combinación de acuerdo con la presente invención. Como composiciones adaptadas especiales apropiadas pueden citarse todas las composiciones empleadas usualmente para ser aplicada a la vagina, el recto, la boca y la piel tales como, por ejemplo, geles, jaleas, cremas, pomadas, películas, esponjas, espumas, anillos intravaginales, capuchones cervicales, supositorios para la aplicación rectal o vaginal, comprimidos vaginales o rectales o bucales, colutorios. Para preparar composiciones farmacéuticas de este tipo, una cantidad eficaz de cada uno de los compuestos particulares de la combinación triple como los principios activos se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede adoptar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de administración. Con el fin de aumentar el tiempo de permanencia de una composición farmacéutica de este tipo en el sitio de administración, puede ser ventajoso incluir en la composición un bioadhesivo, en particular un polímero bioadhesivo. Un bioadhesivo se puede definir como un material que se adhiere a una superficie biológica viva tal como, por ejemplo, una membrana mucosa o tejido de la piel.

Por lo tanto, la presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y como principios activos una cantidad efectiva de cada uno de los compuestos de la presente combinación triple, caracterizada porque la composición farmacéutica es bioadhesiva al sitio de aplicación. Preferentemente, el sitio de aplicación es la vagina, el recto, la boca o la piel, el más preferido es la vagina.

Otten RA et al en Journal of Virology (2000), 74(20), 9771-9775 y Witvrouw M et al en Antiviral Research (2000), 46(3), 215-221 desvelan la capacidad de tenofovir de retrasar el avance vírico del VIH después de la exposición sexual de alto riesgo.

Pani A et al en Antiviral Chemistry & Chemotherapy (2001), 12 (Suppl. 1), 51-59 desvelan la capacidad de lamivudina de retrasar el avance vírico.

La capacidad de TMC278 de prevenir la infección por VIH a través de relaciones sexuales o un contacto íntimo relacionado entre parejas puede ser demostrada en el siguiente ensayo. Monocitos inmaduros derivados de células dendríticas (immMO-DC) representan un buen modelo para las células dendríticas intersticiales, que son dianas tempranas durante la transmisión del VIH sexual, e importantes iniciadores de la respuesta inmune. Estos immMO-DC se utilizan en modelos "in vitro" para someter a ensayo la prevención de la infección por el VIH a través de relaciones sexuales o un contacto íntimo relacionado entre parejas. Uno de estos modelos se describe en la parte experimental e indica que el TMC278 inhibe potentemente la replicación del VIH en co-cultivos de células T MO-DC/CD4 (+).

Ejemplos

Ejemplo 1: Farmacocinética de E-TMC278

Un ensayo doble ciego, aleatorizado, de Fase I controlado con placebo fue diseñado para evaluar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética ex-vivo de dosis únicas de compuesto E-TMC278 en voluntarios varones sanos. Las dosis orales de 12,5, 25 y 50 mg se formularon en PEG 400 y se tomaron con una comida convencional. Los resultados farmacocinéticos se muestran en la Tabla 4.

Los resultados farmacocinéticos de otro estudio doble ciego, aleatorizado, de Fase I, controlado con placebo con 4 sesiones de dosis para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinámica ex-vivo de dosis orales únicas de 100 mg y 200 mg de compuesto E-TMC278 en varones sanos también se reseñan en la Tabla 4. La aleatorización fue tal que para cada una de las sesiones de 6 sujetos recibieron la misma dosis de compuesto E-TMC278 y 3 sujetos recibieron placebo. Hubo un intervalo de tiempo de aproximadamente 14 días entre cada sesión de dosificación

La Tabla 4 muestra que se obtuvieron exposiciones altas y proporcionales a la dosis. El coeficiente de correlación para los 5 puntos de datos Cmáx es 0,9897 y para el área bajo la curva de los valores entre 0 y 48 horas (AUCü.⁴⁸h) 0,9952. La semivida de las concentraciones plasmáticas osciló entre 37 y 39 horas. El compuesto fue bien tolerado por los voluntarios. No se observaron efectos adversos relevantes del fármaco.

T l 4

Ejemplo 2: Perfil virológico del Compuesto E-TMC278

El compuesto E-TMC278 se probó en un ensayo basado en células, usando células hospedadoras naturales del VIH. Células MT-4 (una línea celular de células T humanas) se infectaron con VIH-1 (de tipo silvestre o mutantes) y se expusieron a diferentes concentraciones de compuesto antivírico en presencia de suero de ternero fetal al 10 %. La citotoxicidad se determinó en paralelo con la actividad antivírica de modo que podía evaluarse la selectividad del efecto antivírico. Los compuestos activos tienen que perforar la membrana celular con el fin de interferir con etapas de replicación dentro de la célula.

Después de cuatro días de incubación a 37 °C, se evaluó la viabilidad de las células con infección por VIH y simulada mediante un ensayo colorimétrico automatizado basado en tetrazolio. Este método permitió el cálculo tanto de la concentración inhibidora al 50 % para la inhibición de la citopaticidad vírica (CI50), la CI90 y la concentración citotóxica al 50 % (CC50). La relación de CC50/CI50, también denominado el índice de selectividad, es una indicación de la especificidad del efecto antivírico. Las cepas de VIH sometidas a ensayo incluyen: VIH-1 de tipo silvestre (ts); un panel de mutantes individuales y dobles, obtenidos por mutagénesis dirigida al sitio (SDM) y un panel de aislados clínicos, seleccionados en cuanto a la resistencia contra NNRTI.

Actividad hacia mutantes de tipo silvestre y SDM

Se construyó un panel limitado de mutantes de VIH-1 usando la mutagénesis dirigida al sitio (SDM) y técnicas de recombinación homóloga. El compuesto E-TMC278 se probó frente a un panel extenso de mutantes individuales y dobles, de los que se sabe que son resistentes contra NNRTI comercialmente disponibles. Nevirapina (NVP) y efavirenz (EFV) se incluyeron como controles.

Los resultados se muestran en la Tabla 5 (los valores presentados son valores de CI50 en nM). Para virus de tipo silvestre, la CI50 obtenida era de 0,4 nM (0,15 ng/ml) y la CI90 de 1,3 nM (0,48 ng/ml). La cepa de VIH con la sensibilidad más baja frente al compuesto E-TMC278 dentro de esta selección era el doble mutante 100I 103N, con una CI50 de aproximadamente 8 nM y una CI90 de aproximadamente 16 nM.

Tabla 5

Desarrollo de resistencia in vitro

Los NNRTI son inhibidores del VIH-1 altamente selectivos, pero su uso clínico actual está limitado por la rápida aparición de resistencia (cruzada) de NNRTI. La tasa de la aparición de resistencia contra el compuesto E-TMC278 y los NNRTI de primera generación nevirapina y efavirenz se comparó in vitro.

Las células MT4 se infectaron con el VIH-1 de tipo silvestre a una alta multiplicidad de infección (> 1 virus infecciosos por célula, para maximizar la diversidad genética de la población de virus) en presencia de diversas concentraciones de compuesto E-TMC278 (40.200, 1.000 y 5.000 x CI50), y se monitorizaron dos veces por semana para la replicación del virus. El virus emergente se recogió por fenotipado y genotipado. Los cultivos sin evidencia de replicación del virus fueron sub-cultivados adicionalmente en presencia de la misma concentración de inhibidor en una duración total de 30 días (10 pases).

La resistencia a nevirapina emergió en 3-6 días, a todas las concentraciones ensayadas. El resurgimiento del virus albergaba la mutación Y181C típica. Los mismos experimentos con efavirenz resultaron en la selección de G190E en todas las concentraciones (hasta 5 j M) en el espacio de 3 a 7 días. El compuesto E-TMC278 no seleccionó el virus resistente en el espacio de 30 días usando virus de tipo silvestre. Si se usó un K103N+Y181C mutante doble resistente (CI50 0,8 nM) en lugar de virus de tipo silvestre, la resistencia surgió en todas las concentraciones ensayadas. Partiendo de los mutantes únicos Y181C (CI50 1,3 nM) o 103N (CI50 0,3 nM), no se produjo el resurgimiento del virus a 40 y 200 nM, pero se produjo a 10 nM.

En esta configuración experimental de la elevada diversidad genética, VIH-1, resistente a NNRTI de primera generación, se seleccionó muy rápidamente. Los virus resistentes albergaban sólo una mutación. En contraposición, la aparición del VIH-1, resistente al compuesto E-TMC278 se retrasó o no se produjo.

Seguridad cardiovascular y pulmonar del compuesto E-TMC278

El compuesto E-TMC278 tenía poco o ningún efecto sobre los parámetros cardiovasculares y pulmonares in vivo a niveles plasmáticos que cubren y que excedan los niveles plasmáticos marcados como diana en el ser humano y a concentraciones in vitro que cubren o exceden de la concentración anti-vírica in vitro.

Ejemplo 3: Modelos in vitro para probar la capacidad del compuesto E-TMC278 para prevenir la infección por VIH a través de relaciones sexuales o contacto íntimo relacionado entre parejas.

Por ejemplo, en un modelo, las células dendríticas derivadas de monocitos (MO-DC) se infectaron durante 2 horas con la cepa de VIH monotrópica Ba-L a una multiplicidad de infección (MOI) de 10-3 Después de la infección, las células se lavaron 6 veces y se resuspendieron en BCS al 10% a 400.000 células/ml. Las células CD4 (+) T autólogas se purificaron de la fracción de linfocitos de la misma titulación que las MO-DC y se usaron a una concentración de 2X 106 células/ml ((relación MO-DC/CD4 (+) T: 1/5).

Una dilución en serie de un compuesto de fórmula (I) (compuesto de ensayo) se añadió al co-cultivo de células MO-DC/CD4 (+) T. Cada uno de los experimentos se realizó en placas de 96 pocillos, en que cada una de las copas contenía 50 pl de MO-DC, 50 pl de células CD4 (+) T y 100 pl de compuesto de ensayo. La mitad del medio de cultivo, con compuesto de ensayo, se renovó dos veces por semana. Los sobrenadantes se analizaron en ELISA después de 14 días de cultivo. Para determinar la actividad antivírica, se midió la concentración de compuesto de ensayo capaz de suprimir el 50 % de la replicación vírica al final de los cultivos primarios (CE50). Para el compuesto E-TMC278, el valor de CE50 fue de 0,55 nM.

Ejemplo 4: Formulaciones

Formulación del comprimido de la siguiente composición:

Los principios activos y la lactosa se fluidizan y se pulverizan con una disolución de HPMC y polisorbato en agua (a un equivalente de 120 ml/comprimido). Posteriormente se añade crospolividona, sin dejar de fluidizarse, seguido de estearato de magnesio y talco. El granulado obtenido de esta manera se comprime para formar comprimidos de 13 mm cilíndricos usando equipos de compresión convencionales.

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Una combinación que comprende

(i) 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrilo, también denominado TMC278, o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) emtricitabina y

(iii) tenofovir o su profármaco tenofovir disoproxil fumarato; en donde TMC278 y tenofovir o su profármaco tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día;

para su uso en el tratamiento de una infección del VIH en donde la combinación se administra una vez al día.

2. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde la relación ponderal de cada par de componentes de la combinación triple tomada sobre una base diaria puede variar en un intervalo de 1/4 a 4/1.

3. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la combinación comprende TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato.

4. La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde TCM278 se produce en su forma isomérica E.

5. La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde TCM278 está presente como el clorhidrato de E-TMC278.

6. Un producto que contiene una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento de una infección por el VIH, en donde la combinación se administra una vez al día como un preparado combinado para el uso simultáneo, separado o secuencial.

7. Una formulación farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento de una infección por el VIH, en donde la formulación se administra una vez al día.

8. La formulación para su uso de acuerdo con la reivindicación 7 que comprende una combinación según la reivindicación 3.

9. Uso de una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento para la prevención de la infección o transmisión del VIH a través de relaciones sexuales o contacto íntimo relacionado entre parejas, en donde la combinación se administra una vez al día.

10. Uso de una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección por el VIH en donde la formulación se administra una vez al día.

11. Uso de una formulación farmacéutica según la reivindicación 7 u 8 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección por el VIH en donde la formulación se administra una vez al día.