KR101539245B1 - 피리미딘 함유 ｎｎｒｔｉ와 ｒｔ 저해제의 배합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 HIV에 감염된 환자의 치료 또는 HIV 전파 또는 감염을 예방함에 유용한 TMC278로 명명되는 NNRTI를 뉴클레오시드 역전사효소 저해제 예로서, 엠트리시타빈, 라미부딘 또는 아바카비르 및/또는 뉴클레오티드 역전사효소 저해제, 예로서, 테노포비르을 포함하는 피리미딘 배합물에 관한 것이다.

Description

피리미딘 함유 ＮＮＲＴＩ와 ＲＴ 저해제의 배합물{COMBINATIONS OF A PYRIMIDINE CONTAINING NNRTI WITH RT INHIBITORS}

본 발명은 HIV에 감염된 환자의 치료 또는 HIV 전파 또는 감염을 예방함에 유용한 뉴클레오시드 역전사효소 저해제 및/또는 뉴클레오티드 역전사효소 저해제와의 NNRTI를 포함하는 피리미딘 배합물에 관한 것이다.

HAART 요법(고도로 활성인 항-레트로바이러스 요법(Highly Active Anti-Retroviral Therapy))의 도입에 의해 현저하게 진보되었음에도 불구하고, 뉴클레오시드 역전사효소 저해제(NRTIs), 비-뉴클레오시드 역전사효소 저해제(NNRTIs), 뉴클레오티드 역전사효소 저해제(NtRTIs), 프로테아제 저해제 및 최근의 융합 저해제에 대한 HIV 바이러스의 내성이 요법 실패의 주된 원인이 된다. 예로서, 사용하는 하나 이상의 약물에 대한 바이러스의 내성 때문에 항-HIV 병용 요법을 받는 환자중 절반은 전체적으로 치료법에 반응을 하지 않는다. 또한, 내성 바이러스는 새로 감염된 개체에까지 영향을 주고, 이로써 약물을 투여받지 않은 환자에 대한 심각한 제한적인 치료적 옵션을 가져오게 된다. 2003년 7월 파리에서 개최된 국제 AIDS 회외에서 연구자들은 AIDS 약물에 대한 가장 큰 연구를 통해 유럽의 새로 감염된 모든 환자중 약 10%가 약물 내성 균주를 갖는다고 발표하였다. 샌프란시스코의 고위험 도시 센터에서 내성 전파를 측정하는 좀더 작은 시험을 수행하였다. 이 시험을 통해 가장 높은 수준의 내성은 27%인 것으로 나타났다.

다수의 상업적으로 이용가능한 항바이러스제의 약동학적 프로파일은 상대적으로 낮은 치료학적 투여량을 허용하지 않는다. 낮은 용해도와 함께 낮은 약동학적 프로파일을 갖는 항바이러스제는 AIDS 환자가 특히 약물을 투여받지 않은 환자 또는 제 1 라인 요법으로는 바람직하지 못한 다량의 환제 부담량에 직면하도록 한다. 또한, 항바이러스제 병용 요법에 대하여 내성을 갖는 AIDS 바이러스의 결과로서 의사는 항바이러스제가 돌연변이화된 HIV 바이러스에 대한 효능을 회복하도록 하기 위하여 의 활성 약물의 혈장 수준을 증가시킬 것이며, 그 결과 환제 부담량은 더욱더 증가하게 될 것이다. 혈장 수준을 증가시킴으로써 처방 요법과의 비적합성에 대한 위험성을 증가하고 부작용은 증가할 수 있다.

현재까지 배합 요법을 고안하기 위한 시도가 수차례 있었다. 예로서, 150mg 용량의 라미부딘(뉴클레오시드 RT 저해제, 또는 일명 3TC) 및 300mg 용량의 지도부딘(뉴클레오티드 RT 저해제, 또는 일명 AZT)의 배합물을 경구용 정제로 제형화하고 1일 2회 투여하거나, 300 mg 아바카비르 (뉴클레오시드 RT 저해제)과 동량의 아바카비르 설페이트, 150mg 용량의 라미부딘 및 300mg 용량의 지도부딘의 배합물을 경구용 정제로 제형화하고 1일 2회 투여한다.

WO 93/23021에는 지도부딘에 대하여 내성인 HIV 군집에 대한 항바이러스제의 활성을 증진시키는 약제 및 지도부딘을 포함하는 HIV-감염 치료용의 치료학적 배합물이 기술되어 있다.

WO 96/01110에는 지도부딘, 라미부딘 및 α-APA 부류의 비-뉴클레오시드 RT 저해제인 로비리드의 삼중 배합물이 기술되어 있다.

신규한 항레트로바이러스 약물에 대한 개요는 [Clinical Microbiology and Infection 2003, Vol. 9: 3, pp. 186-193]에 기술되어 있다.

WO 03/016306에는 구체적으로 야생형 및 뮤턴트 균주의 복제를 저해하는 능력을 갖는 비-뉴클레오시드 RT 저해제(NNRTIs)로서 작용하는 HIV 복제 저해 성질을 갖는 250개 이상의 피리미딘 유도체가 기술되어 있다. 상기 NNRTIs중 하나는 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]-아미노]-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴 (이하, TMC278)이다. WO 03/016306에는 또한 이들 화합물을 합성하는 방법에 대하여 기술되어 있다. 추가로, 다른 항바이러스제, 즉, 수라민, 펜타미딘, 티모펜틴, 카스타노스퍼민, 덱스트란(덱스트란 설페이트), 포스카메트-소듐(트리소듐 포스포노 포르메이트), 지도부딘(3'-아지도-3'-데옥시티미딘, AZT), 디다노신 (2', 3'-디-데옥시이노신; ddI), 잘시타빈(디데옥시티딘, ddC), 라미부딘(2'-3'-디데옥시- 3'-티아시티딘, 3TC), 스타부딘 (2',3'-디데하이드로-3'-데옥시티미딘, d4T), 아바카비르, 네비라핀(11-사이클로프로필-5, 11-디하이드로-4-메틸-6H-디피리도-[3,2-b: 2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온), 에파비렌즈, 데라비르딘, TMC120, TMC125, 테노포비르, (S)-8-클로로-4, 5,6,7-테트라하이드로-5-메틸-6- (3-메틸-2-부테닐)이미다조-[4,5,1-jk][1,4]벤조디아제핀-2(1W)-티온, α-[(2-니트로페닐)아미노]-2,6-디클로로-벤젠-아세트아미드, RO-5-3335, 인디나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 로피나비르(ABT-378), 넬피나비르, 암프레나비르, TMC126, BMS-232632, VX-175, T-20, T-1249, AMD-3100 및하이드록시우레아와 NNRTI의 배합물이 기술되어 있다.

현 병용 요법에도 불구하고, 개선된 항바이러스제 요법, 더욱 특히 AIDS 요법이 요구되고 있다. 야생형 HIV 바이러스, 및 더욱더 보편적인 내성 HIV 바이러스에 대한 효능이 있는 요법이 특히 요구되고 있다. 약물 내성 바이러스의 재발을 제한하거나 억제시키고 장기간 사용될 수 있고 장기간 효능이 남아있는, 환제 부담량이 낮은 병용 요법을 고안하는 것이 제 1 라인 요법에 특히 바람직할 수 있다.

본 발명의 목적은 장기간동안 약물을 투여받지 않은 환자에서 제 1 라인 요법으로서 사용할 수 있는, 하나 이상의 치료학적으로 유효한 항바이러스제 약물의 배합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 항바이러스제 약물이 보완적인 내성 프로파일을 가짐으로써, 고도의 내성 장벽을 갖고 약물을 투여받지 않은 환자가 장기간동안 배합물을 복용할 수 있도록 하는, 하나 이상의 치료학적으로 유효한 항바이러스제 약물의 배합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 배합물중 각 활성 항바이러스제 약물이 1일 1회 투여되어 환자의 환제 부담량을 감소시키는, 하나 이상의 치료학적으로 유효한 항바이러스제 약물의 배합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 목적은 배합물중 각 활성 항바이러스제 약물이 함께 제형화될 수 있는, 하나 이상의 치료학적으로 유효한 항바이러스제 약물의 배합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 목적은 치료학적 유효량의 배합물중 각 활성 항바이러스제 약물이 함께 하나의 단일 약제학적 제제로 제형화될 수 있는, 하나 이상의 치료학적으로 유효한 항바이러스제 약물의 배합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 인간에서 HIV 전파 또는 감염을 예방하기 위하여 사용할 수 있는 하나 이상의 치료학적으로 유효한 항바이러스제 약물의 배합물을 제공하는 것이다.

본 명세서에서 인용되는 모든 참조 문헌은 참고 문헌으로서 인용된다.

따라서, 제 1면에 따라 본 발명은 (i) TMC278 또는 그의 입체이성체 형태; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 그의 프로드럭; 및 (ii) 뉴클레오시드 역전사효소 저해제 및/또는 뉴클레오티드 역전사효소 저해제를 포함하되; TMC278 및 뉴클레오티드 역전사효소 저해제 및/또는 뉴클레오시드 역전사효소 저해제는 1일 1회 투여될 수 있는 용량에서 치료학적으로 유효한 HIV 저해제인 배합물을 제공한다.

따라서, 제 2면에 따라, 본 발명은 (i) TMC278 그의 입체이성체 형태; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 그의 프로드럭; 및 (ii) 뉴클레오시드 역전사효소 저해제를 포함하되; TMC278 및 뉴클레오시드 역전사효소 저해제는 1일 1회 투여될 수 있는 용량에서 치료학적으로 유효한 HIV 저해제인 배합물을 제공한다.

제 3면에 따라, 본 발명은 (i) TMC278 그의 입체이성체 형태; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 그의 프로드럭; 및 (ii) 뉴클레오티드 역전사효소 저해제를 포함하되; TMC278 및 뉴클레오시드 역전사효소 저해제는 1일 1회 투여될 수 있는 용량에서 치료학적으로 유효한 HIV 저해제인 배합물을 제공한다.

제 4면에 따라, 본 발명은 (i) TMC278 그의 입체이성체 형태; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 그의 프로드럭; 및 (ii) 뉴클레오시드 역전사효소 저해제; 및 (iii) 뉴클레오티드 역전사효소 저해제를 포함하되; TMC278 및 뉴클레오시드 역전사효소 저해제 및 뉴클레오티드 역전사효소 저해제는 1일 1회 투여될 수 있는 용량에서 치료학적으로 유효한 HIV 저해제인 삼중 배합물을 제공한다.

제 5면에 따라, 본 발명은 (i) TMC278 그의 입체이성체 형태; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 그의 프로드럭; 및 (ii) 뉴클레오시드 역전사효소 저해제; 및 (iii) (ii)의 뉴클레오시드 역전사효소 저해제와 상이한 제 2의 뉴클레오시드 역전사효소 저해제를 포함하되; TMC278 및 제 1 및 제 2 뉴클레오시드 역전사효소 저해제는 1일 1회 투여될 수 있는 용량에서 치료학적으로 유효한 HIV 저해제인 삼중 배합물을 제공한다.

또다른 일면에 따라 약제학적으로 허용가능한 담체 및 본 명세서에 기술된 배합물을 포함하는 약물학적 제제를 제공한다.

본 발명은 또한 HIV 저해제로서 본 명세서에 기술된 배합물의 용도 및 HIV 감염된 환자의 치료 또는 HIV 전파 또는 감염의 예방에서의 그의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 TMC278이 1일 1회 투여를 허용하는 바람직한 약동학적 프로파일과 함께 극도로 고도한 유전적 장벽을 갖는 효능이 있는 역전사효소 저해제라는 발견에 기초한다. TMC278이 이 모든 성질을 갖는다는 것을 발견한 것은 놀라울만한 일이다. HIV-1 게놈에서 어떤 돌연변이가 제공된 약물에 의해 선별되는지, 돌연변이화된 바이러스는 약물의 압력하에서 생존의 기회를 가질 수 있는지, 상기 돌연변이화된 바이러스의 재발을 제한하거나 억제시키는데 얼마만큼의 약물이 필요한지, 약물의 유전적 장벽을 극복할 수 있는 내성 바이러스의 발생 억제를 유지시키기 위하여 얼마나 빈번하게 상기 약물이 제공되어야 하는지를 예측할 수 없기 때문에 이는 특징을 갖는다.

본 명세서에서 사용되는 바 용어 '1일 1회 투여될 수 있는 용량에서 치료학적으로 유효한 HIV 저해제'는 HIV 저해제가 매 24시간마다 투여하기에 적절하다는 것을 의미한다. 용어 '매 24시간마다 투여하기에 적절하다'는 것은 HIV 저해제는 매 24시간마다 투여되고 활성 성분을 유효한 혈장 농도로 제공하여 24시간에 걸쳐 HIV 감염을 억제시키기에 효과가 있다는 것을 의미한다. 본 발명에서 사용하기 위한 HIV 저해제는 매 24시간마다 투여될 수 있다.

TMC278 또는 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2, 6-디메틸페닐]-아미노]-2-피리미디닐]-아미노]-벤조니트릴은 공지된 NNRTI로서 W003/016306에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. TMC278은 염기 형태로 사용될 수 있거나, 바람직하게는, 적절한 약제학적으로 허용가능한 염 형태, 특히 산 부가염 형태로서 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 부가염은 치료학적으로 활성인 비독성 염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 산 부가염 형태는 염기 형탤르 적절한 산, 예로서, 무기산, 예로서, 할로겐화 수소산, 예를 들어 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 및 유사산; 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 사이클로헥산설팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 등으로 처리하여 수득할 수 있다. 할로겐화 수소산 염, 특히 염산 염이 본 발명의 사용에 바람직하다.

TMC278은 입체이성체 형태, 더욱 특히 E-및 Z-이성체 형태로 형성된다. 두개의 이성체 모두는 본 발명의 배합물에 사용될 수 있다. TMC278과 관련하여 언급될 경우, E-및 Z-형태 및 양 형태의 혼합물 모두 포함하는 것을 의미한다.

본 발명에 사용되는 TMC278의 바람직한 형태는 E-이성체, 즉, (E)-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]-아미노]-2-피리미디닐]-아미노]-벤조니트릴 (이하 E-TMC278로 명명함)이다. TMC278의 Z-이성체, 즉, (Z)-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2, 6-디메틸페닐]-아미노]-2-피리미디닐]-아미노]-벤조니트릴 (이하 화합물 Z-TMC278로 명명함) 또한 사용될 수 있다. 야행성 HIV-1에 대하여 상대적으로 높은 효능을 갖지만, E-이성체와 비교하여 단일 및 이중 뮤턴트에 대해서는 활성이 작다. 표 1에 TMC278의 E 및 Z 이성체의 IC₅₀ 값(nM)을 나타낸다.

표 1

TMC278의 E-형태(즉, E-TMC278)와 관련하여 언급되는 경우, 순수한 E-이성체 또는 E-형태가 우세하게 존재하는 E- 및 Z-형태의 이성체 혼합물을 포함하는 것으로 의미되고, 즉, 50% 이상 또는 특히 80% 이상의 E-형태, 또는 90% 이상의 E-형태를 포함하는 이성체 혼합물을 포함한다. 특히 관심의 대상이 되는 것은 실질적으로 Z-형태가 존재하지 않는 E-형태이다. 상기 문맥에서 실질적으로 존재하지 않는다는 것은 Z-형태가 없거나 거의 없는 E-Z-혼합물, 예로서, 90%, 특히 95% 또는 98% 또는 99% 의 E-형태를 포함하는 이성체 혼합물을 언급한다. 동일하게, TMC278의 Z-형태(즉, Z-TMC278)와 관련하여 언급되는 경우, 순수한 Z-이성체 또는 Z-형태가 우세하게 존재하는 Z- 및 E-형태의 이성체 혼합물을 포함하는 것으로 의미되고, 즉, 50% 이상 또는 특히 80% 이상의 Z-형태, 또는 90% 이상의 Z-형태를 포함하는 이성체 혼합물을 포함한다. 특히 관심의 대상이 되는 것은 실질적으로 E-형태가 존재하지 않는 Z-형태이다. 상기 문맥에서 실질적으로 존재하지 않는다는 것은 E-형태가 없거나 거의 없는 E-Z-혼합물, 예로서, 90%, 특히 95% 또는 98% 또는 99% 의 Z-형태를 포함하는 이성체 혼합물을 언급한다. TMC278의 이성체 형태의 염, 특히 상기 언급한 염이 본 발명에서 사용하기 위해 포함되는 것을 의미한다. 특히 Z-TMC278 하이드로클로라이드 및 특히 E-TMC278 하이드로클로라이드가 특히 관심의 대상이 된다.

유리하게는, 뉴클레오티드 역전사효소 저해제 및 뉴클레오시드 역전사효소 저해제는 TMC278에 대한 내성을 일으키지 않는 역전사효소에서의 돌연변이를 선택한다. 특히 그의 관심의 대상이 되는 것은 (1) TMC278 및 뉴클레오시드/뉴클레오티드 역전사효소 저해제 또는 저해제들이 1일 1회 투여될 수 있는 용량에서 치료학적으로 유효한 HIV 저해제이고 (2) 뉴클레오시드/뉴클레오티드 역전사효소 저해제 또는 저해제들은 TMC278에 대한 내성을 일으키지 않는 역전사효소에서의 돌연변이를 선택하는, 본 명세서에 기술된 배합물이다.

특히, 일면에서, (i) TMC278 또는 그의 입체 이성체 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 프로드럭, 및 (ii) 뉴클레오시드 역전사효소 저해제를 포함하되, (1) TMC278 및 뉴클레오시드/뉴클레오티드 역전사효소 저해제 또는 저해제들이 1일 1회 투여될 수 있는 용량에서 치료학적으로 유효한 HIV 저해제이고 (2) 뉴클레오시드 역전사효소 저해제 또는 저해제들은 TMC278에 대한 내성을 일으키지 않는 역전사효소에서의 돌연변이를 선택하는, 배합물을 제공한다. 또다른 일면으로, (i) TMC278 또는 그의 입체 이성체 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 프로드럭, 및 (ii) 뉴클레오시드 역전사효소 저해제를 포함하되, (1) TMC278 및 뉴클레오시드/뉴클레오티드 역전사효소 저해제 또는 저해제들이 1일 1회 투여될 수 있는 용량에서 치료학적으로 유효한 HIV 저해제이고 (2) 뉴클레오티드 역전사효소 저해제 또는 저해제들은 TMC278에 대한 내성을 일으키지 않는 역전사효소에서의 돌연변이를 선택하는, 배합물을 제공한다.

바람직한 일면으로, (i) TMC278 또는 그의 입체 이성체 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 프로드럭, 및 (ii) 뉴클레오시드 역전사효소 저해제, 및 (iii) 뉴클레오티드 역전사효소 저해제를 포함하되, (1) TMC278 및 뉴클레오티드 역전사효소 저해제 및 뉴클레오시드 역전사효소 저해제는 1일 1회 투여될 수 있는 용량에서 치료학적으로 유효한 HIV 저해제이고 (2) 뉴클레오티드 역전사효소 저해제 및 뉴클레오시드 역전사효소 저해제는 TMC278에 대한 내성을 일으키지 않는 역전사효소에서의 돌연변이를 선택하는, 삼중 배합물을 제공한다. 또다른 바람직한 일면으로 (i) TMC278 또는 그의 입체 이성체 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 프로드럭, 및 (ii) 뉴클레오시드 역전사효소 저해제, 및 (iii) (ii)의 뉴클레오시드 역전사효소 저해제와 상이한 제 2의 뉴클레오시드 역전사효소 저해제를 포함하되; (1) TMC278 및 뉴클레오시드 역전사효소 저해제는 1일 1회 투여될 수 있는 용량에서 치료학적으로 유효한 HIV 저해제이고 (2) 뉴클레오시드 역전사효소 저해제는 TMC278에 대한 내성을 일으키지 않는 역전사효소에서의 돌연변이를 선택하는, 삼중 배합물을 제공한다.

본 발명의 배합물에 사용될 수 있는 바람직한 뉴클레오티드 역전사효소 저해제는 테노포비르 및 그의 프로드럭 테노포비르 디소프록실 푸마레이트를 포함한다.

테노포비르는 레트로바이러스에 대한 활성을 갖는 현재 상업적으로 이용가능한 아데노신 뉴클레오티드 유사체이다. 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (테노포비르 DF)는 1일 1회용 테노포비르의 경구 투여가능한 프로드럭이다. 항바이러스 활성을 위해서 테노포비르 DF는 ANP 유사체로 가수분해하고 활성 디포스페이트 부위로 인산화시킬 필요가 있다[Arimilli et al AntiviralChemistry and Chemotherpy 1997,8 : 6 (557-564); Fridland et al.Antiviral Research 1997,34]. 림프구 또는 마크로파지내로 침입한 후 프로드럭은 양적으로 모 유사체, 테노포비르로 전환되고, 모노- 및 디포스페이트 대사물질로 인산화된다. 이 약물의 인산화를 담당하는 세포 효소는 아데닐레이트 키나제 및 뉴클레오시드 디포스페이트 키나제이다[Robbins et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1995,39 : 10 (2304-2308); Robbins et al.Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1998,42 : 3 (612-617)]. 인산화가 세포 사이클에 의존하는 지도부딘 또는 스타부딘와 같은 다른 뉴클레오시드 유사체와 달리 테노포비르는 말초 혈액 림프구을 안정시키고 사이클링시킬 때 효율적으로 인산화된다[Robbins et al. 1998]. 테노포비르는 1차 인간 혈액 림프구 및 마크로파지를 포함하는, HIV를 표적할 수 있는 상이한 세포 타입에서 HIV-1 복제를 저해할 수 있다[Perno et al. Antiviral Research 1992 (289-304); Perno et al. Molecular Pharmacology 1996,50 : 2 (359-366)]. 테노포비르 디포스페이트의 제 1 표적은 역전사효소 (RT)이다. 테노포비르 디포스페이트는 데옥시아데노신 트리포스페이트를 신생 프로바이러스 DNA 쇄로 혼입시키기 위한 경쟁적 저해제이다. 테노포비르 디포스페이트에 의한 HIV-1 RT의 저해는 대략 0.9μM의 저해 상수를 갖고, 유사체를 성장하는 바이러스 DNA 쇄에 혼입하는 경우에는 추가의 쇄 신장을 종결시킬 수 있다. 테노포비르는 세포 DNA 폴리머라제를 저해하는 것보다 바이러스 RT를 더욱더 효과적으로 저해한다[Suo et al Journal of Biological Chemistry 1998,273 : 42 (2750-2758)]. 림프구 및 마그로파지 세포 타입 (MT-2, CEM, ACH8)에서 다양한 HIV-1 균주의 복제를 50%까지 저해시키기 위하여 요구되는 농도(EC₅₀)의 범위는 0.2 내지 10μM이다. 항바이러스 효과는 비독성 용량의 테노포비르(선택적으로 100 내지 2000 범위의 인덱스)에서 달성된다. 테노포비르 DF는 현재 1일 1회 복용하는 300mg 정제로서 이용가능하다.

시험관내에서 테노포비르에 대한 바이러스 내성은 서서히 출현한다. K65R 돌연변이를 발현시키는 재조합 바이러스는 시험관내에서 3배 감소된 민감성을 나타내었다[Cherrington et al. Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemo-Therapy 1997,37th]. 특히, 뮤턴트 효소에 대한 변화(Ki)와는 상관없이 RT상에서 M184V 루미부딘-관련 내성 돌연변이를 발현시키는 임상의 HVI 균주는 야생형 또는 시험관내에서 테노포비르에 대하여 증가된 민감성을 나타내었다[Miller et al. Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1998,]. 원숭이 면역결핍증 바이러스로 접종한 후 3주로부터 시작하여 테노포비르(투여량 30mg/kg)를 사용하여 태어난 레서스 짧은꼬리 원숭이를 장기간의 치료(5 내지 15주)하여 테노포비르에 대하여 민감성이 대략 5배 감소된, SIV를 출현시켰다[Van Rompay et al. AntimicrobialAgents and Chemotherapy 1996,40 : 11 (2586-2591)]. 상기와 같이 낮은 수준의 내성은 K65R 돌연변이의 출현과 관련된다.

바람직한 일례에서, (i) TMC278 또는 그의 입체 이성체 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 프로드럭, 및 (ii) 테노포비르 또는 그의 프로드럭 테노포비르 디소프록실 푸마레이트를 포함하되, TMC278 및 테노포비르 또는 그의 프로드럭 테노포비르 디소프록실 푸마레이트는 1일 1회 투여할 수 있는 용량의 치료학적으로 유효한 HIV 저해제인 배합물을 제공한다.

또다른 일례에서, (i) TMC278 또는 그의 입체 이성체 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 프로드럭, 및 (ii) 뉴클레오시드 역전사효소 저해제, 및 (iii) 테노포비르 디소프록실 푸마레이트를 포함하되, TMC278 및 뉴클레오시드 역전사효소 저해제 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트는 1일 1회 투여할 수 있는 용량의 치료학적으로 유효한 HIV 저해제인 삼중 배합물을 제공한다.

본 발명의 배합물에서 사용할 수 있는 바람직한 뉴클레오시드 역전사효소 저해제는 아바카비르 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 엠트리시타빈, 라세미 FTC 및 루미부딘(또는 3TC로 명명됨)을 포함한다.

엠트리시타빈 또는 (-)-FTC는 라세미 FTC 또는 (±)-시스-4-아미노-5-플루오로-1-[2-(하이드록시메틸)-1,3-옥사티올란-5-일]-2(1H)-피리미디논(FTC)의 좌측 (-) 회전식 에난티오머 형태이다. 상업적으로 이용가능한 뉴클레오시드 유사체이고 HIV-1에 대하여 활성을 나타내었다[Hoong etal. Journal of Organic Chemistry 1992 (5563-5565); Jeong et al Journal of Medicinal Chemistry 1993,36 : 2 (181-195); Van Roey et al. AntiviralChemistry and Chemotherapy 1993,4 : 6 (369-375]. FTC의 (-)-베타 에난티오머의 시험관내에서의 항-HIV-1 활성은 (+)-베타-에난티오머의 20배 이상인 것으로 보고되었고, (+)-에난티오머는 (-)-에난티오머보다 골수 전구체 세포에 대하여 현저하게 더욱더 독성을 나타내었다[Schinazi et al Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1992, 36: 11 (2423-2431)]. 약물 농도를 증가시키면서 인간 PBMCs 및 MT-2 세포에서 바이러스를 연속 계대배양하여 FTC에 대한 HIV-1의 내성에 대한 효능을 평가하였다. 고도의 약물-내성 HIV-1 변이체는 2회 이상의 감염 사이클후 바이러스 군집의 복제를 지배하였다. 약물-내성 바이러스 입자로부터 유래된 RT는 모 약물 민감성 바이러스로부터의 효소와 비교하여 FTC의 5'-트리포스페이트에 대하여 15- 내지 50배 민감성이 낮았다. 내성 바이러스로부터 증폭된 RT 유전자의 DNA 서열 분석은 184번째 코돈에서 Met(ATG)로부터 Val(GTG 또는 GTA)로의 돌연변이을 확인시켰다[Schinazi etal Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1993,37 : 4 (875-881); Tisdale et al Antiviral Research 1993,20 : Suppl 1; Smith et al Journal of Virology 1997,71 : 3 (2357-2362); Harrer et alJouynal of infectious Diseases 1996,173 : 2 (476-479); Tisdale et al Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1993,90 : 12 (5653-5656)]. HIV-감염된 환자에서 역전사효소의 YMDD에서 단일 돌연변이가 관찰되지 때문에, (-)-FTC는 단일 요법에 적절하지 않고 HIV로 감염된 환자를 효과적으로 치료하는 다른 항레트로바이러스제와 배합되어 투여되어야 한다. 엠트리시타빈은 1일 1회 투여되는 200 mg 캡슐제로서 사용될 수 있다.

루미부딘의 화학명은 (-)-2',3'-디데옥시-3'-티아시티딘이고, 예로서, EP-382 526에 항바이러스성 뉴클레오시드 유사체로서 기술되어 있다. 또한, 예로서, 150 mg 경구용 정제로서 상업적으로 이용할 수 있는 잘 확립되고 유용한 항레트로바이러스제이다. 루미부딘은 지도부딘 (300 mg 지도부딘/150 mg 루미부딘)과 배합되고, 루미부딘 및 아바카비르 설페이트 (300 mg 지도부딘/150 mg 루미부딘/동량의 300 mg 아바카비르)와 배합되어 상업적으로 이용할 수 있다.

아바카비르는 20 mg 아바카비르 염기/ml와 동등한 농도로 아바카비르 설페이트의 경구용 액제로서, 또는 300 mg 아바카비르 염기와 동등한 농도로 아바카비르 설페이트의 경구용 정제로서 상업적으로 이용할 수 있는 잘 확립되고 유용한 항레트로바이러스제이다. 아바카비르 설페이트는 또한 루미부딘 및 지도부딘 (300 mg 지도부딘/150 mg 루미부딘/동량의 300 mg 아바카비르)과 배합되어 상업적으로 이용할 수 있다.

아바카비르는 강력하고 선택적인 항-HIV 활성을 갖는 카보사이클릭 뉴클레오시드이다. 그의 광학 활성 형태의 아바카비르는 EP-434 450에 기술되어 있다. 비특정 절대 입체화학적 배위를 갖는 아바카비르의 시스-이성체는 EP-349 242에 기술되어 있다. 아바카비르는 현재 개발된 가장 효능이 있는 NRTI중 하나이다. 단기간의 아바카비르 단일 요법후 1.4 log10 RNA 카피수/ml 이상의 바이러스 적재량 평균적으로 감소된 것이 관찰되었다. 시험관내에서, 내성 바이러스는 아바카비르에 의해 신속하게 선별되지 않는다. MT-4 세포에서 8 내지 10회의 계대 배양후까지 야생형 또는 지도부딘-내성 HIV-1 균주에서 아바카비르에 대한 민감성의 현저한 감소는 관찰되지 않았다. HIV 역전사효소 (RT) 코돈, 65R, 74V,115F 및/또는 184V에서의 한 세트의 내성 돌연변이는 아바카비르를 사용한 시험관내 계대배양시 선별하고, 이 돌연변이의 조합물은 실험실 HIV 균주에서 아바카비르에 대한 민감성을 10배 감소시키기 위해서 필요하였다. 아바카비르의 농도를 증가시키면서 HIV-1을 계대배양할 때 최초로 검출되는 돌연변이는 M184V이고, 이는 HIV-1에 대한 민감성을 단지 3배 감소시킨다. 3TC에 대한 표현형 내성 및/또는 M184V 돌연변이의 존재는 아바카비르 요법에 대한 바이러스 적재 반응을 막지 않는다. 다중 뉴클레오시드에 대한 내성은 아바카비르에 대한 내성을 감소시키거나 그를 없애는 것과 관련된다[Kumar et al Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1999,43 : 3 (603-608); Lanier et al International Conference on RetroViruses and Opportunistic Infections 1998,5th : Chicago; posted on 16 April 1999].

바람직한 일례에서, (i) TMC278 그의 입체이성체 형태; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 그의 프로드럭, 및 (ii) 엠트리시타빈을 포함하되 TMC278 및 엠트리시타빈은 1일 1회 투여할 수 있는 용량의 치료학적으로 유효한 HIV 저해제인 배합물을 제공한다.

바람직한 일례에서, (i) TMC278 그의 입체이성체 형태; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 그의 프로드럭; 및 (ii) 루미부딘을 포함하되, TMC278 및 루미부딘은 1일 1회 투여할 수 있는 용량의 치료학적으로 유효한 HIV 저해제인 배합물을 제공한다.

또다른 일례에서, (i) TMC278 그의 입체이성체 형태; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 그의 프로드럭; 및 (ii) 아바카비르 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하되, TMC278 및 아바카비르는 1일 1회 투여할 수 있는 용량의 치료학적으로 유효한 HIV 저해제인 것을 특징으로 하는 배합물을 제공한다.

또다른 일례에서, (i) TMC278 그의 입체이성체 형태; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 그의 프로드럭; 및 (ii) 아바카비르 설페이트를 포함하되, TMC278 및 아바카비르 설페이트는 1일 1회 투여할 수 있는 용량의 치료학적으로 유효한 HIV 저해제인 것을 특징으로 하는 배합물을 제공한다.

또다른 일례에서, (i) TMC278 그의 입체이성체 형태; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 그의 프로드럭; 및 (ii) 엠트리시타빈, 및 (iii) 뉴클레오티드 역전사효소 저해제를 포함하되, TMC278 및뉴클레오시드 역전사효소 저해제 및 엠트리시타빈은 1일 1회 투여할 수 있는 용량의 치료학적으로 유효한 HIV 저해제인 삼중 배합물을 제공한다.

또다른 일례에서, (i) TMC278 또는 그의 입체이성체 형태; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 그의 프로드럭; 및 (ii) 루미부딘, 및 (iii) 뉴클레오티드 역전사효소 저해제를 포함하되, TMC278 및 뉴클레오시드 역전사효소 저해제 및 루미부딘은 1일 1회 투여할 수 있는 용량의 치료학적으로 유효한 HIV 저해제인 삼중 배합물을 제공한다.

또다른 일례에서, (i) TMC278 또는 그의 입체이성체 형태; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 그의 프로드럭; 및 (ii) 아바카비르 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 바람직하게 아바카비르 설페이트, 및 (iii) 뉴클레오티드 역전사효소 저해제를 포함하되, TMC278 및 뉴클레오시드 역전사효소 저해제 및 아바카비르 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 바람직하게 아바카비르 설페이트는 1일 1회 투여할 수 있는 용량의 치료학적으로 유효한 HIV 저해제인 삼중 배합물을 제공한다.

또다른 일례에서, (i) TMC278 또는 그의 입체이성체 형태; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 그의 프로드럭; 및 (ii) 엠트리시타빈, 및 (iii) 테노포비르 또는 그의 프로드럭 테노포비르 디소프록실 푸마레이트를 포함하되, TMC278 및 엠트리시타빈 및 테노포비르 또는 그의 프로드럭 테노포비르 디소프록실 푸마레이트는 1일 1회 투여할 수 있는 용량의 치료학적으로 유효한 HIV 저해제인 삼중 배합물을 제공한다.

또다른 일례에서, (i) TMC278 그의 입체이성체 형태; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 그의 프로드럭; 및 (ii) 루미부딘 및 (iii) 테노포비르 또는 그의 프로드럭 테노포비르 디소프록실 푸마레이트를 포함하되, TMC278 및 루미부딘 및 테노포비르 또는 그의 프로드럭 테노포비르 디소프록실 푸마레이트는 1일 1회 투여할 수 있는 용량의 치료학적으로 유효한 HIV 저해제인 삼중 배합물을 제공한다.

또다른 일례에서, (i) TMC278 그의 입체이성체 형태; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 그의 프로드럭; 및 (ii) 아바카비르 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 형태, 바람직하게 아바카비르 설페이트; 및 (iii) 테노포비르 또는 그의 프로드럭 테노포비르 디소프록실 푸마레이트를 포함하되, TMC278 및 아바카비르 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 형태, 바람직하게 아바카비르 설페이트 및 테노포비르 또는 그의 프로드럭 테노포비르 디소프록실 푸마레이트는 1일 1회 투여할 수 있는 용량의 치료학적으로 유효한 HIV 저해제인 삼중 배합물을 제공한다.

하기의 바람직한 삼중 배합물은 또한 하기를 포함하다:

(a) TMC278 그의 입체이성체 형태; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 그의 프로드럭; 및 엠트리시타빈 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트;

(b) TMC278 그의 입체이성체 형태; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 그의 프로드럭; 및 루미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트.

(c) TMC278 그의 입체이성체 형태; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 그의 프로드럭; 및 아바카비르 설페이트 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트.

(d) TMC278 그의 입체이성체 형태; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 그의 프로드럭; 및 엠트리시타빈 및 루미부딘;

(e) TMC278 그의 입체이성체 형태; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 그의 프로드럭; 엠트리시타빈 및 아바카비르 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게 아바카비르 설페이트.

(f) TMC278 그의 입체이성체 형태; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 그의 프로드럭; 아바카비르 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게 아바카비르 설페이트 및 루미부딘.

특히, 각각의 배합물 (a)-(f)에서 활성 성분, 특히 TMC278, 엠트리시타빈, 루미부딘, 아바카비르 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 형태, 바람직하게 아바카비르 설페이트, 및 테노포비르 또는 그의 프로드럭 테노포비르 디소프록실 푸마레이트는 1일 1회 투여할 수 있는 용량의 치료학적으로 유효한 HIV 저해제이다.

본 발명의 이중 배합물은 HIV 감염된 환자에 치료에 유용한 약제 또는 다른 활성 성분일 수 있는 하나 이상의 추가의 활성 성분을 포함할 수 있다. 본 발명의 삼중 배합물은 동등하게 HIV 감염된 환자에 치료에 유용한 약제 또는 다른 활성 성분일 수 있는 하나 이상의 추가의 활성 성분을 포함할 수 있다. 바람직하게, 상기 추가의 약제들은 1일 1회 투여할 수 있는 용량의 치료학적으로 유효한 HIV 저해제이다.

본 발명의 배합물중 활성 성분은 동시(simultaneously)에, 동시 발생적으로(concurrently), 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 동시 투여는 단일의 약제학적 제제 또는 분리된 약제학적 제제를 사용하여 수행될 수 있다. 일반적으로, 상기 배합물을 국소, 경구, 직장, 정맥내, 피하 또는 근육내 경로를 통해 투여될 수 있다.

HIV 감염에 대한 제 1 요법을 위해 단일의 약제학적 제제를 사용하여 동시 투여하는 것이 바람직하다.

따라서, 또다른 일면에서 HIV 감염에 대하여 동시, 별개 또는 순차적으로 사용하기 위한 배합제로서 본 명세서에 기술된 바와 같은 배합물을 포함하는 제품을 제공한다.

본 발명은 또한 HIV 감염에 대하여 동시, 별개 또는 순차적으로 사용하기 위한 배합제로서 (i) TMC278 그의 입체이성체 형태; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 그의 프로드럭; 및 (ii) a 뉴클레오시드 역전사효소 저해제 및/또는 뉴클레오티드 역전사효소 저해제를 포함하되; TMC278 및 뉴클레오시드 역전사효소 저해제 및/또는 뉴클레오시드 역전사효소 저해제는 1일 1회 투여할 수 있는 용량의 치료학적으로 유효한 HIV 저해제인 제품을 제공한다.

추가의 일면으로 HIV 감염에 대하여 동시, 별개 또는 순차적으로 사용하기 위한 배합제로서 (i) TMC278 그의 입체이성체 형태; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 그의 프로드럭; 및 (ii) 뉴클레오시드 역전사효소 저해제를 포함하되; TMC278 및 뉴클레오시드 역전사효소 저해제는 1일 1회 투여할 수 있는 용량의 치료학적으로 유효한 HIV 저해제인 제품을 제공한다.

또다른 일면으로 HIV 감염에 대하여 동시, 별개 또는 순차적으로 사용하기 위한 배합제로서 (i) TMC278 그의 입체이성체 형태; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 그의 프로드럭; 및 (ii) 뉴클레오티드 역전사효소 저해제를 포함하되, TMC278 및 뉴클레오시드 역전사효소 저해제는 1일 1회 투여할 수 있는 용량의 치료학적으로 유효한 HIV 저해제인 제품을 제공한다.

또다른 일면으로 HIV 감염에 대하여 동시, 별개 또는 순차적으로 사용하기 위한 배합제로서 (i) TMC278 또는 그의 입체이성체 형태; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 그의 프로드럭; 및 (ii) 뉴클레오시드 역전사효소 저해제; 및 (iii) 뉴클레오티드 역전사효소 저해제를 포함하되; TMC278 및 뉴클레오티드 역전사효소 저해제 및 뉴클레오시드 역전사효소 저해제는 1일 1회 투여할 수 있는 용량의 치료학적으로 유효한 HIV 저해제인 제품을 제공한다.

또다른 일면으로 HIV 감염에 대하여 동시, 별개 또는 순차적으로 사용하기 위한 배합제로서 (i) TMC278 그의 입체이성체 형태; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 그의 프로드럭; 및 (ii) 뉴클레오시드 역전사효소 저해제; 및 (iii) (ii)의 뉴클레오시드 역전사효소 저해제와 상이한 제 2의 뉴클레오시드 역전사효소 저해제를 포함하되; TMC278 및 뉴클레오시드 역전사효소 저해제는 1일 1회 투여할 수 있는 용량의 치료학적으로 유효한 HIV 저해제인 제품을 제공한다.

본 발명의 제품에서 활성 성분은 치료학적 유효량으로 존재하되, 치료학적 유효량은 특정 기간, 즉, 각 제형 복용시의 시간 간격, 바람직하게 약 24시간동안 충분한 HIV 저해 효과를 발휘하기에 충분한 양을 의미한다.

엠트리시타빈, 라세미 FTC, 라미부딘, 테노포비르 및 그의 프로드럭 테노포비르 디소프록실 푸마레이트와 같은, 본 명세서에 기술된 바와 같은 하나 이상의 특정 활성 성분을 포함하는 상기 기술된 바와 같은 제품이 바람직한 일례이다.

상기 언급된 제품은 활성 성분의 분리된 제형을 포함할 수 있거나, 적용시, 2개 이상의 활성 성분을 함께 제형화시킬 수 있다.

추가의 일면에서 본 발명은 본 명세서에 기술된 바와 같은 배합물 및 적절한 담체를 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.

또다른 일면으로 약제학적으로 허용가능한 담체 및 활성 성분으로서 (i) TMC278 그의 입체이성체 형태; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 그의 프로드럭; 및 (ii) a 뉴클레오시드 역전사효소 저해제 및/또는 뉴클레오티드 역전사효소 저해제를 포함하되; TMC278 및 뉴클레오시드 역전사효소 저해제 및/또는 뉴클레오시드 역전사효소 저해제는 1일 1회 투여될 수 있는 용량에서 치료학적으로 유효한 HIV 저해제인 약제학적 제제를 제공한다.

또다른 일면으로 본 발명은 추가로 약제학적으로 허용가능한 담체 및 활성 성분으로서 (i) TMC278 그의 입체이성체 형태; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 그의 프로드럭; 및 (ii) 뉴클레오시드 역전사효소 저해제를 포함하되; TMC278 및 뉴클레오시드 역전사효소 저해제는 1일 1회 투여될 수 있는 용량에서 치료학적으로 유효한 HIV 저해제인 약제학적 제제를 제공한다.

추가의 또다른 일면으로 본 발명은 추가로 약제학적으로 허용가능한 담체 및 활성 성분으로서 (i) TMC278 그의 입체이성체 형태; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 그의 프로드럭; 및 (ii) 뉴클레오티드 역전사효소 저해제를 포함하되, TMC278 및 뉴클레오시드 역전사효소 저해제 및 뉴클레오시드 역전사효소 저해제는 1일 1회 투여될 수 있는 용량에서 치료학적으로 유효한 HIV 저해제인 약제학적 제제를 제공한다.

추가의 또다른 일면으로 본 발명은 추가로 약제학적으로 허용가능한 담체 및 활성 성분으로서 (i) TMC278 그의 입체이성체 형태; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 그의 프로드럭; 및 (ii) 뉴클레오시드 역전사효소 저해제; 및 (iii) 뉴클레오티드 역전사효소 저해제를 포함하되; TMC278 및 뉴클레오시드 역전사효소 저해제 및 뉴클레오시드 역전사효소 저해제는 1일 1회 투여될 수 있는 용량에서 치료학적으로 유효한 HIV 저해제인 약제학적 제제를 제공한다.

추가의 또다른 일면으로 본 발명은 추가로 약제학적으로 허용가능한 담체 및 활성 성분으로서 (i) TMC278 그의 입체이성체 형태; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 그의 프로드럭; 및 (ii) 뉴클레오시드 역전사효소 저해제; 및 (iii) (ii)의 뉴클레오시드 역전사효소 저해제와 상이한 제 2의 뉴클레오시드 역전사효소 저해제를 포함하되; TMC278 및 뉴클레오시드 역전사효소 저해제는 1일 1회 투여될 수 있는 용량에서 치료학적으로 유효한 HIV 저해제인 약제학적 제제를 제공한다.

본 발명의 약제학적 제제에서 활성 성분은치료학적 유효량으로 투여되며, 치료학적 유효량은 특정 기간, 즉, 각 제형 복용시의 시간 간격, 바람직하게 약 24시간동안 충분한 HIV 저해 효과를 발휘하기에 충분한 양을 의미한다.

엠트리시타빈, 라세미 FTC, 라미부딘, 테노포비르 및 그의 프로드럭 테노포비르 디소프록실 푸마레이트와 같은, 본 명세서에 기술된 바와 같은 하나 이상의 특정 활성 성분을 포함하는 상기 기술된 바와 같은 제품이 바람직한 일례이다.

본 발명의 약제학적 제제는 다양한 타입의 투여를 위해 다양한 제형으로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약제학적 제제를 제조하기 위하여, 임의로 유효량의 부가염 형태의 활성 성분을 약제학적으로 허용가능한 담체와 밀접한 혼합물로 배합하고, 상기 담체는 투여에 바람직한 제형에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 본 발명의 약제학적 제제는 특히 경구, 직장, 경피 투여, 또는 비경구적 주사에 적절하게 단위 투여 형태로 제형화된다. 예를 들면, 경구 투여용 제형을 제조할 때,

경구용 액상 제제, 예로서, 현탁제, 시럽제, 엑시르제, 유제 및 액제; 또는 고체 담체, 예로서, 전분, 당, 카올린, 희석제, 활택제, 결합제, 붕해제의 경우 및 분말제, 환제, 캡슐제 및 정제의 경우 통상의 약제학적 매질중 어느 것, 예로서, 물, 글리콜, 오일, 알코올 등을 사용할 수 있다. 투여의 용이함을 위해 정제 및 정제는 가장 유리한 경구용 투여 단위 형태를 나타내고, 이 경우 고체 약제학적 담체가 사용된다. 비경구용 조성물을 위해 담체는 예를 들면 용해도를 돕기 위해 다른 성분들도 포함될 수 있지만, 적어도 다량으로 멸균수를 포함할 수 있다. 예로서 담체는 염수 용액, 글루코오스 액제 또는 염수 및 글루코오스 액제의 혼합물을 포함하는 주사용 액제를 제조할 수 있다. 적절한 액상 담체, 현탁제 등이 사용될 수 있는 주사용 현탁제 또한 제조할 수 있다.

본 발명의 일면에서, 본 배합물은 중량 범위가 150mg 내지 600mg, 적절한 범위가 200 내지 400mg인 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는 경구용 정제형으로 제형화될 수 있다.

본 발명에 따른 활성 성분을 포함하는 통상의 경구용 정제의 명목상 중량 범위는 200 mg 내지 1500 mg, 적절하게 500 mg 내지 1250 mg, 더욱 적절하게 600 내지 1100 mg이다.

본 발명의 약제학적 제제의 장점은 본 배합물의 각 성분이 하나 약제학적 제제으로 함께 제형화될 수 있고 별개로 분리되어 투여될 필요가 없다는 사실에 있다. 함께-제형화되는 단일 약제학적 제제중 본 배합물 성분의 1일 치료학적 항바이러스량은 바람직하게 단일 단위 투여 형태로 투여되지만, 바람직하다면 다중 단위 투여 형태로, 예로서, 2, 3, 4, 5 이상의 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 환자증상의 경중도 및 환자의 체중, 성별 및 가능하게는 다른 파라미터, 예로서, 각 약물의 배출율, 대사, 생체분포도 및 흡수도 및 본 분야의 기술자에게 공지되어 있는 다른 인자를 고려하여 의사는 정확한 투여량을 결정할 수 있을 것이다.

본 발명은 또한 본 명세서에 기술된 바와 같은 배합물을 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.

추가로, 본 발명은 본 방법에서 치료학적 유효량의 TMC278 및 뉴클레오시드 역전사효소 저해제 및/또는 뉴클레오티드 역전사효소 저해제를 1일 1회 투여할 수 있는, 뉴클레오시드 역전사효소 저해제 및/또는 뉴클레오티드 역전사효소 저해제와 함께 배합된 TMC278 또는 그의 입체 이성체 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 프로드럭을 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.

추가로, 본 발명은 본 방법에서 치료학적 유효량의 TMC278 및 뉴클레오시드 역전사효소 저해제를 1일 1회 투여할 수 있는, 뉴클레오시드 역전사효소 저해제와 함께 배합된 TMC278 또는 그의 입체 이성체 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 프로드럭을 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 추가의 일면은 본 방법에서 치료학적 유효량의 TMC278 및 뉴클레오티드 역전사효소 저해제를 1일 1회 투여할 수 있는, TMC278 또는 그의 입체 이성체 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 프로드럭, 및 뉴클레오티드 역전사효소 저해제를 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 추가의 일면은 본 방법에서 치료학적 유효량의 TMC278, 뉴클레오시드 역전사효소 저해제 및 뉴클레오시드 역전사효소 저해제를 1일 1회 투여할 수 있는, 뉴클레오시드 역전사효소 저해제, 및 뉴클레오티드 역전사효소 저해제와 함께 배합된 TMC278 또는 그의 입체 이성체 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 프로드럭을 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 추가의 일면은 본 방법에서 치료학적 유효량의 TMC278, 뉴클레오시드 역전사효소 저해제를 1일 1회 투여할 수 있는, 뉴클레오시드 역전사효소 저해제, 및 상기 뉴클레오시드 역전사효소 저해제와 상이한 제 2의 뉴클레오시드 역전사효소 저해제와 함께 배합된 TMC278 또는 그의 입체 이성체 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 프로드을 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 방법에서 활성 성분은 치료학적 유효량으로 투여되며, 치료학적 유효량은 특정 기간, 즉, 각 제형 복용시의 시간 간격, 바람직하게 약 24시간동안 충분한 HIV 저해 효과를 발휘하기에 충분한 양을 의미한다.

바람직한 일례는 본 명세서에 기술된 하나 이상의 활성 성분, 예로서, 엠트리시타빈, 라세미 FTC, 라미부딘, 테노포비르 및 그의 프로드럭 테노포비르 디소프록실 푸마레이트가 투여되는 상기 기술된 바와 같은 방법이다.

본 발명의 일면은 HIV 감염된 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하는 본 발명의 배합물에 관한 것이다.

특히 관심의 대상이 되는 것은 TMC278이 E-TMC287, 또는 바람직하게 TMC278 하이드로클로라이드 염, 또는 더욱 바람직하게는 E-TMC278 하이드로클로라이드 염인 본 명세서에 기술된 바와 같은 배합물, 또는 어느 제품, 약제학적 제제, 단위 투여 형태, 상기 배합물에 기초한 방법 및 용도이다.

본 발명의 배합물은 특히 AIDS 및 관련 임상적 이상, 예로서 AIDS 관련증후군 (ARC), 진행성 전신성 림프선증(PGL) 또는 AIDS 관련 신경계 이상, 예로서, 다발경화증 치료에 유용하다. 본 발명의 삼중 배합물은 특히 약물을 투여받지 않은 HIV 감염된 환자 치료에 유용할 수 있다.

본 발명의 배합물은 또한, 인간에서 HIV 전파 또는 감염, 특히 성적 전파의 예방에 유용하다. 따라서, 본 발명은 파트너 사이의 성교 또는 관련된 친밀한 접촉을 통한 HIV 전파 또는 감염을 예방하기 위한 약제을 제조하기 위한 본 발명의 배합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 어느 배합물을 유효량으로 그를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 파트너 사이의 성교 또는 관련된 친밀한 접촉을 통한 HIV 전파 또는 감염을 예방하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 배합물중 각 활성 성분의 각각의 1일 투여량은 10 mg 내지 800 mg, 바람직하게 50 내지 400 mg, 더욱 바람직하게 50 및 300 mg, 또는 100 내지 300 mg 범위일 수 있다. 특히, TMC278의 1일 투여량은 10 mg 내지 500 mg, 바람직하게 10 내지 300, 더욱 바람직하게 50 내지 250 mg, 더욱더 바람직하게 50 내지 200 mg 범위일 수 있고, 예로서 약 약 100 mg일 수 있다.

1일 1회를 기초로 복용되는 삼중 배합물중 각 커플 성분의 중량비는 1/10 내지 10/1 범위로 다양할 수 있다. 적절하게, 각 커플 성분의 중량비는 1/6 내지 6/1로 다양하고, 더욱 적절하게 1/4 내지 4/1, 바람직하게 1/3 내지 3/1, 및 더욱 바람직하게 1/2 내지 2/1로 다양하다.

표 2에 화합물 E-TMC278, 엠트리시타빈 및 테노포비르의 배합물중 각 활성 성분의 1일 투여량에 대한 일례를 열거한다.

표 3에 TMC278, 아바카비르 및 루미부딘의 배합물중 각 활성 성분의 1일 투여량에 대한 일례를 열거한다(여기에서, 아바카비르 설페이트에 대한 정제에서 언급되는 투여량은 아바카비르 염기와 동량이다).

따라서, 본 발명에 따른 관심의 대상이 되는 배합물은 10 mg 내지 500 mg 범위의 1일 투여량으로 화합물 E-(A), 150 mg의 1일 투여량으로 루미부딘 및 300 mg 동등량의 1일 투여량으로 아바카비르 염기를 포함한다. 적절하게, 상기 배합물은 단일 약제학적 제제으로 제형화된다.

본 발명에 따른 또다른 관심의 대상이 되는 배합물은 50 mg 내지 250 mg 범위의 1일 투여량으로 화합물 E-(A), 150 mg의 1일 투여량으로 루미부딘 및 300 mg 동등량의 1일 투여량으로 아바카비르 염기를 포함한다. 적절하게, 상기 배합물은 단일 약제학적 제제으로 제형화된다.

본 발명은 또한 성기, 직장, 입, 손, 하복부, 상부 장딴지, 특히 질 및 입과 같이 성교 또는 관련된 친밀한 접촉이 발생하는 부위에 적용하도록 적합화된 형태의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 활성 성분으로서, 유효량의 본 발명에 따른 배합물을 포함하는, 약제학적 조성물에 관한 것이다. 적절한 특정의 적합화된 조성물로서 겔, 젤리, 크림, 연고, 필름, 스폰지, 질내 고리, 자궁목 캡, 직장 또는 질 용 좌제, 질 또는 직장 또는 협측용 정제, 입 구강 세척제와 같이 질, 직장, 입 및 피부에 적용하기 위하여 통상 사용되는 모든 조성물을 인용할 수 있다. 약제학적 조성물을 제조하기 위하여 활성 성분으로서 유효량의 각각의 특정 화합물의 삼중 배합물은 투여 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 밀접하게 배합된다. 투여 부위에 대한 약제학적 조성물의 체류 시간을 증가시키기 위하여, 생체결합제, 특히 생체결합성 폴리머를 조성물에 포함하는 것이 유리할 수 있다. 생체결합제는 예로서 점막 또는 피부 조직과 같은 생체 표면에 결합할 수 있는 물질로서 정의될 수 있다.

따라서, 본 발명으 또한 적용 부위에 대하여 생체결합성인 것을 특징으로 하는, 활성 성분으로서 유효량의 각 화합물의 본 발명의 삼중 배합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 바람직하게, 적용 부위는 질, 직장, 입 또는 피부이고, 가장 바람직하게는 질이다.

Otten RA 등[Journal of Virology (2000), 74 (20), 9771-9775] 및 Witvrouw M 등[Antiviral Research (2000), 46 (3), 215-221]은 매우 위험한 성적 노출 후 HIV 바이러스의 발생을 지연시키는 테노포비르의 능력에 대하여 기술하였다.

Pani A 등[Antiviral Chemistry & Chemotherapy (2001), 12 (Suppl. 1), 51-59]은 바이러스의 발생을 지연시키는 루미부딘의 능력에 대하여 기술하였다.

파트너와의 성교 또는 관련된 친밀한 접촉에 의한 HIV 감염을 예방하는 TMC278의 능력은 하기 시험을 통해 입증될 수 있다. 미성숙한 모노사이크 유도 가지세포(immMO-DC)는 면연 반응의 중요한 개시인자이고 성적 HIV 감염시 초기 표적인 간질 가지세포에 대한 우수한 모델이다. immMO-DC를 파트너와의 성교 또는 관련된 친밀한 접촉에 의한 HIV 감염의 예방을 시험하기 위한 "시험관"내 모델로서 사용하였다. 상기 모델은 실험부에 기술되고 TMC278은 MO-DC/CD4 (+) T 세포 공배양액중 HIV 복제를 유효하게 저해하는 것으로 기술된다.

< 실시예 >

실시예 1: E- TMC278 의 약동학

건강한 남성 지원자에서 단일 투여량의 화합물 E-TMC278의 안전성, 내성, 및 생체외에서의 약동학을 평가하기 위하여 이중맹의 무작위 플라세보-조절 제 1시험을 고안하였다. PEG 400중 경구 투여량 12.5, 25, 및 50 mg으로 제형화하고 일반 음식물과 함께 복용시켰다. 약동학 결과는 표 4에 나타낸다.

건강한 남성 대상에서 단일 경구 투여량이 100 mg 및 200 mg인 화합물 E-TMC278의 안전성, 내성, 및 생체외에서의 약동학을 평가하기 위하여 4회의 투여 기간을 갖는 이중맹의 무작위 플라세보-조절 제 1시험의 약동학 결과 또한 표 4에 기록한다. 각 기간동안 6명의 대상자에게는 동량의 화합물 E-TMC278를 투여하고 3명의 대상자에게는 플라세보를 투여하는 것으로써 무작위화하였다. 각 투여 기간사이의 시간 간격으로 약 14일로 하였다. 표 4는 다량의 노출 및 투여량에 비례한 노출이 수득되었음을 나타낸다. 5개의 C_m 데이타포인트에 대한 보정계수는 0.9897이고 0 내지 48시간 사이의 곡선하 면적값(AUC-48_hr)에 대한 보정계수는 0.9952이다. 혈장 농도의 반감기 범위는 37 내지 39시간이었다. 지원자들은 화합물에 대하여 우수한 내성을 나타내었다. 화합물의 관련된 부작용은 관찰되지 않았다.

표 4

실시예 2: 화합물 E- TMC278 의 바이러스학적 프로파일

자연발생된 HIV 숙주 세포를 사용하여 세포-기초 에세이에서 화합물 E-TMC278을 시험하였다. MT-4 세포(인간 T 세포의 세포주)를 HIV-1 (야생형 또는 뮤턴트)로 감염시키고 10%의 우태아 혈청의 존재하여 상이한 농도의 항바이러스 화합물에 노출시켰다. 항바이러스 활성과 함께 세포독성을 측정하여 항바이러스 효능의 특이성을 평가할 수 있다. 세포내에서 복제 단계를 저해하기 위하여 활성 화합물은 세포막을 투과하여야 한다.

37℃에서 4일간 인큐베이션시킨 후, 자동화 테트라졸리움-기초 비색 분석을 통해 HIV 및 모의-감염된 세포의 생육성을 평가하였다. 이 방법을 통해 바이러스 세포독성의 저해를 위한 50% 저해 농도(IC50), IC90 및 50% 세포독성 농도(CC50)를 산출할 수 있었다. 선택 지수로도 명명되는 비 CC50/IC50는 항바이러스 효능의 특이성에 대한 지표이다. 시험환 HIV 균주로서 야생형 (wt) HIV-1; 특이적 돌연변이법(site-directed mutagenesis)(SDM)에 의해 수득한 싱글 및 더블 뮤터트 패널, 및 NNRTIs에 대한 내성에 대하여 선별된 임상 분리주 패널을 포함한다.

야생형 및 SDM 뮤턴트에 대한 활성

특이적 돌연변이법(SDM) 및 상동 재조합 기술을 사용하여 제한된 HIV-1 뮤턴트 패널을 작제하였다. 상업적으로 이용가능한 NNRTIs에 대하여 내성인 것으로 공지된 싱글 및 더블 뮤턴트의 신장된 패널에 대하여 화합물 E-TMC278을 시험하였다. 대조군으로서 네비라핀 (NVP) 및 에파비렌즈(EFV)를 포함한다.

결과를 표 5에 나타낸다(제시한 값은 IC₅₀ 값(nM)이다). 야생형 바이러스의 경우, 수득한 IC50는 0.4 nM (0.15 ng/ml)이고 IC90은 1.3 nM (0.48 ng/ml)이었다. 이러한 선별내에서 화합물 E-TMC278에 대하여 낮은 특이성을 갖는 HIV 균주는 더블 뮤턴트 100I±103N로서, 약 8nM의 IC50 및 약 16nM의 IC90를 가졌다.

표 5

시험관내에서의 내성 발생

NNRTIs는 HIV-1의 고도로 선택성이 저해제이지만 현재 임상적 사용은 NNRTI (크로스-) 내성이 신속하게 출현하기 때문에 제한된다. 화합물 E-TMC278 및 제 1세대 NNRTIs 네비라핀 및 에파비렌즈에 대한 내성 출현 속도를 시험관내에서 비교하였다.

다양한 농도의 화합물 E-TMC278 (40,200, 1000 및 5000 x IC50)의 존재하에서 고도한 감염 다중도(세포당 >1 감염 바이러스, 바이러스 군집의 유전자 다양성을 최대화하기 위하여)로 야생형 HIV-1로 MT4 세포를 감염시키고 바이러스 복제에 대하여 주 2회 관찰하였다. 출현 바이러스를 표현형 및 유전자형에 대하여 수거하였다. 바이러스 복제에 대한 증거가 없는 배양액은 동일한 농도의 저해제의 존재하에서 총 30일의 기간동안 계대배양하였다(계대배양 10회).

네비라핀에 대한 내성은 모든 시험 농도에서 3-6일내 출현하였다. 타개책인 바이러스는 통상의 Y181C 돌연변이를 수반하였다. 에파비렌즈를 사용한 동일한 실험을 통해 3 내지 7일내 모든 농도(5μM)에서 G190E를 선별하였다. 야생형 바이러스를 사용한 경우 화합물 E-TMC278은 30일내 내성 바이러스를 선별하지 못했다. 야생형 바이러스 대신 더블 내성 뮤턴트 K103N+Y181C (IC50 0.8 nM)를 사용하였을 때 모든 시험 농도에서 내성은 출현하지 못했다. 싱글 뮤턴트 Y181C (IC50 1.3nM) 또는 103N (IC50 0.3nM)로부터 출발하여 바이러스 ?breasthour 40 및 200 nM에서 일어나지 않았지만, 10 nM에서 발생하였다.

고도의 유전자 다양성에 대한 실험 세팅에서 제 1 세대 NNRTIs에 대하여 내성인 HIV-1을 매우 신속하게 선별하였다. 내성 바이러스는 단지 하나의 돌연변이만을 수반하였다. 대조적으로 화합물 E-TMC278에 대하여 내성인 HIV-1의 출현은 지연되지도 발생하지도 않았다.

화합물 E- TMC278 의 심혈관 및 페 안전성

화합물 E-TMC278은 인간에서 표적 혈장 수준을 포함하고 그를 초과하는 혈장 수준에서 생체내에서 및 시험관내에서 항바이러스 농도를 포함하고 그를 초과하는 시험관내 농도에서 심혈관 및 폐 파라미터에 대하여 영향을 주지 않거나 거의 주지 않았다.

실시예 3: 파트너와의 파트너 사이의 성교 또는 관련된 친밀한 접촉을 통상 HIV 감염을 예방하기 위한 화합물 E- TMC278 의 능력을 시험하기 위한 시험관내 모델

예를 들면, 모델오서, 단핵구-유도 가지 세포(MO-DC)를 10^-3의 다중 감염도(MOI)로 모노트로픽 HIV 균주 Ba-L를 사용하여 2시간동안 감염시켰다. 감염시킨 후, 세포를 6회 세척하고 400.000 세포/ml로 10% BCS에 재현탁시켰다. 자가 CD4 (+) T 세포를 MO-DC와 동일한 림프구 분획 세정액으로 정제하고 2X10⁶ 세포/ml의 농도로 사용하였다((비 MO-DC/CD4 (+) T:1/5).

화학식(I)의 화합물(시험 화합물)의 일련의 희석액을 MO-DC/CD4 (+) T 세포 공 배양액에 가하였다. 96-웰 플레이트에서 각 실험을 수행하였고, 각 컵에는 50㎕의 MO-DC, 50㎕의 CD4 (+) T 세포 및 100㎕의 시험 화합물이 포함되어 있었다. 시험 화합물을 포함하는 배양 배지중 1/2을 1주 2회 새로운 것으로 대체시켰다. 14일동안 배양한 후 ELISA에서 상등액을 분석하였다. 항바이러스 활성을 측정하기 위하여 제 1 배양끝에 바이러스 복제를 50%로 억제시킬 수 있는 시험 화합물의 농도(EC50)를 측정하였다. 화합물 E-TMC278에 대한 EC50 값은 0.55 nM이었다.

실시예 4:

하기 조성의 정제 제형:

엠트리시타빈 300 mg

테노포비르 디이소프록실 푸마레이트 300 mg

E-TMC278 하이드로클로라이드 염 110 mg

HPMC 2910 15mPa.s 24 mg

폴리소르베이트 20 6 mg

크로스폴리비돈 18 mg

락토즈 모노하이드레이트 43 mg

마그네슘 스테아레이트 3 mg

활석 6 mg

활성 성분 및 락토즈를 유동화시키고 물중 HPMC 및 폴리소르베이트 용액(120ml/정제의 동등량)으로 분무하였다. 이어서, 계속적으로 유동화시키면서 크로스폴리비돈을 가한 후 마그네슘 스테아레이트 및 활석을 가하였다. 수득한 과립을 표준 압착 장치를 사용하여 13mm의 원통형 정제로 압착시켰다.

Claims (31)

1. 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께,
   (ⅰ) (E)-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]-아미노]-2-피리미디닐]-아미노]-벤조니트릴 하이드로클로라이드 염;
   (ⅱ) 테노포비르 또는 그의 프로드럭 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 및
   (ⅲ) 엠트리시타빈을 포함하고,
   상기 (E)-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]-아미노]-2-피리미디닐]-아미노]-벤조니트릴 하이드로클로라이드 염의 양이 (E)-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]-아미노]-2-피리미디닐]-아미노]-벤조니트릴 염기 25 mg 또는 50 mg에 상당하는, HIV 감염 치료용 1일 1회 투여용 함께-제형화된 약제학적 제제.
2. 제1항에 있어서, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
3. 제2항에 있어서, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 300 mg을 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
4. 제1항에 있어서, 엠트리시타빈 200 mg을 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
5. 제1항에 있어서, 엠트리시타빈 200 mg 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 300 mg을 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
6. 제1항에 있어서, (E)-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]-아미노]-2-피리미디닐]-아미노]-벤조니트릴 하이드로클로라이드 염의 양이 (E)-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]-아미노]-2-피리미디닐]-아미노]-벤조니트릴 염기 25 mg에 상당하는 것을 특징으로 하는 제제.
7. 제5항에 있어서, (E)-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]-아미노]-2-피리미디닐]-아미노]-벤조니트릴 하이드로클로라이드 염의 양이 (E)-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]-아미노]-2-피리미디닐]-아미노]-벤조니트릴 염기 25 mg에 상당하는 것을 특징으로 하는 제제.
8. 제1항에 있어서, (E)-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]-아미노]-2-피리미디닐]-아미노]-벤조니트릴 하이드로클로라이드 염의 양이 (E)-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]-아미노]-2-피리미디닐]-아미노]-벤조니트릴 염기 50 mg에 상당하는 것을 특징으로 하는 제제.
9. 제5항에 있어서, (E)-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]-아미노]-2-피리미디닐]-아미노]-벤조니트릴 하이드로클로라이드 염의 양이 (E)-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]-아미노]-2-피리미디닐]-아미노]-벤조니트릴 염기 50 mg에 상당하는 것을 특징으로 하는 제제.
10. 제1항에 있어서, 제제가 정제인 것을 특징으로 하는 제제.
11. 제7항에 있어서, 제제가 정제인 것을 특징으로 하는 제제.
12. 제9항에 있어서, 제제가 정제인 것을 특징으로 하는 제제.
13. 삭제
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