JP5820045B2

JP5820045B2 - ピリミジンを含有するｎｎｒｔｉとｒｔインヒビターとの組み合わせ物

Info

Publication number: JP5820045B2
Application number: JP2014222770A
Authority: JP
Inventors: パウル・ストフエルズ
Original assignee: ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー
Priority date: 2003-09-03
Filing date: 2014-10-31
Publication date: 2015-11-24
Anticipated expiration: 2024-09-03
Also published as: IL213104A0; NO2014030I1; US20200171027A1; CY2016048I2; CY2015040I2; PL1663240T5; HUS1600058I1; NL300768I1; CY2015039I1; JP2015044839A; EP1663240A1; NO2014030I2; IL173438A; CY2015040I1; FR15C0071I1; LTPA2016044I1; LU92855I2; AU2014203484B2; AU2014203484A1; CY2016049I1

Description

本発明は、ＨＩＶに感染した患者の処置またはＨＩＶ伝染もしくは感染の予防のために有用なピリミジンを含有するＮＮＲＴＩとヌクレオシド逆転写酵素インヒビターおよび／またはヌクレオチド逆転写酵素インヒビターとの組み合わせ物に関する。

ＨＡＡＲＴ療法（高度に活性のある抗レトロウイルス療法（ＨｉｇｈｌｙＡｃｔｉｖｅＡｎｔｉ −ＲｅｔｒｏｖｉｒａｌＴｈｅｒａｐｙ））の導入によって有意な進歩がなされたという事実にも拘らず、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオチド逆転写酵素インヒビター（ＮｔＲＴＩ）、プロテアーゼインヒビターおよびさらに一層近年の融合インヒビターに対するＨＩＶウイルスの耐性が、なお、治療の失敗の主要な原因である。例えば、抗ＨＩＶ組み合わせ物治療を受けている患者の半数が、主として使用された１種以上の薬物に対するウイルスの耐性のために、処置に対して完全には応答しない。さらにまた、耐性ウイルスが新たに感染した個人に持ち越されて、これらの薬物にナイーブな患者のための甚だしく限定される治療の選択をもたらすことが示された。２００３年７月のパリにおける国際ＡＩＤＳ会議（ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＡＩＤＳＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅ）において、研究者らは、ＡＩＤＳ薬物に対する耐性のその時までの最大の研究が、ヨーロッパにおけるすべての新たに感染した人々の約１０パーセントが薬物耐性株を有することを見い出したと発表した。耐性の伝播を決定する比較的小さい試験が、サンフランシスコのハイリスク・シティー・センター（ｈｉｇｈ−ｒｉｓｋｃｉｔｙｃｅｎｔｅｒ）において実施された。この試験は２７パーセントという最高レベルの耐性を示した。

多数の市販されている抗レトロウイルス剤の薬動学的プロフィルは、比較的低い治療学的用量を認めない。抗レトロウイルス剤の乏しい溶解度特性と合わせて、しばしば乏しい薬動学的プロフィルは、薬物にナイーブな患者または第１系列の治療には特に望ましくない高い丸剤の負荷にＡＩＤＳ患者を直面させる。さらにまた、抗レトロウイルス組み合わせ物療法になおも抵抗するＡＩＤＳウイルスの結果として、医者は該抗ウイルス剤について活性薬物の血漿レベルを順序よく押し上げて、変異したＨＩＶウイルスに対する効力を取り戻すが、その結果は、丸剤の負荷でのなお一層高い増加になる。血漿レベルを押し上げることは、また、前記療法を許容しない増大した危険と増大した副作用をもたらすであろう。

今日まで、組み合わせ物管理法を計画するいくつかの試みが行われた。例えば、経口錠剤に製剤化され、１日に２回投与される、１５０ｍｇ用量におけるラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）（また３ＴＣとも呼ばれるヌクレオシドＲＴインヒビター）および３００ｍｇ用量におけるジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）（またＡＺＴとも呼ばれるヌクレオチドＲＴインヒビター）の組み合わせ物、あるいは経口錠剤に製剤化され、１日に２回投与される、３００ｍｇのアバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）（ヌクレオシドＲＴインヒビター）と当量の用量におけるアバカビル硫酸塩、１５０ｍｇ用量のラミブジンおよび３００ｍｇ用量のジドブジンの組み合わせ物。

特許文献１は、ジドブジンおよび他にジドブジンに耐性なＨＩＶ集団に対する抗ウイルス活性を増進するために働く作用物を含んでなるＨＩＶ感染症の処置のための治療組み合わせ物を記述している。

特許文献２は、ジドブジン、ラミブジンおよびロビリデ（ｌｏｖｉｒｉｄｅ）の３剤組
み合わせ物を記述していて、後者はα−ＡＰＡ類の非ヌクレオシドＲＴインヒビターである。

新しい抗レトロウイルス薬物の総説は非特許文献１に記述されている。

特許文献３は、具体的に、両野生型および変異株の複製を阻害する能力を有する非ヌクレオシドＲＴインヒビター（ＮＮＲＴＩ）として働くＨＩＶ複製阻害特性を有する２５０種以上のピリミジン誘導体を開示している。該ＮＮＲＴＩの１種は、４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］−アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンゾニトリル（本明細書ではＴＭＣ２７８と呼ばれる）である。特許文献３はまた、これらの化合物の合成方法を開示している。さらに、それは該ＮＮＲＴＩと他の抗レトロウイルス剤、すなわち、スラミン（ｓｕｒａｍｉｎｅ）、ペンタミジン（ｐｅｎｔａｍｉｄｉｎｅ）、チモペンチン（ｔｈｙｍｏｐｅｎｔｉｎ）、カスタノスペルミン、デキストラン（デキストラン硫酸塩）、ホスカルネット（ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）−ナトリウム（トリナトリウムホスホノホルメート）、ジドブジン（３’−アジド−３’−デオキシチミジン、ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）（２’，３’−ジデオキシイノシン；ｄｄＩ）、ザルシタビン（ジデオキシシチジン、ｄｄＣ）、ラミブジン（２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン、３ＴＣ）、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）（２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン、ｄ４Ｔ）、アバカビル、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）（１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド−［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン）、エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）、デラヴィルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）、ＴＭＣ１２０、ＴＭＣ１２５、テノフォビル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）、（Ｓ）−８−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチル−６−（３−メチル−２−ブテニル）イミダゾ−［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン、α−［（２−ニトロフェニル）アミノ］−２，６−ジクロロ−ベンゼン−アセトアミド、ＲＯ−５−３３３５、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、サキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）（ＡＢＴ−３７８）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、ＴＭＣ１２６、ＢＭＳ−２３２６３２、ＶＸ−１７５、Ｔ−２０、Ｔ−１２４９、ＡＭＤ−３１００およびヒドロキシ尿素、との組み合わせ物を開示している。

組み合わせ物療法の存在にも拘らず、改善された抗レトロウイルス療法、より具体的にはＡＩＤＳ療法へのニーズはなおも存在する。このニーズは、具体的には、野生型ＨＩＶウイルスのみならず、またますます一般的になる耐性ＨＩＶウイルスにも有効である療法について急を要する。かくして、薬物耐性ウイルスの再発を限定もしくは抑制さえし、そして長期間使用でき、かつ効果の続く、低い丸剤負荷をもつ組み合わせ物管理法を設計することが、特に第１系列の療法にとって高く望まれている。

本発明の目的は、組み合わせ物が、薬物にナイーブな患者における第１系列の療法として長期間使用できる、１種以上の治療学的に有効な抗レトロウイルス薬物の組み合わせ物を提供することである。

また、本発明の目的は、抗レトロウイルス薬物が、相補的耐性プロフィルを有して高い耐性バリヤーを生成し、その結果、薬物にナイーブな患者が長期間組み合わせ物を摂取することを可能にする、１種以上の治療学的に有効な抗レトロウイルス薬物の組み合わせ物を提供することである。

本発明のその他の目的は、組み合わせ物の各々の活性な抗レトロウイルス薬物が、１日
に１回投与されて、患者に対する丸剤負荷を低下することができる、１種以上の治療学的に活性な抗レトロウイルス薬物の組み合わせ物を提供することである。

本発明のさらなる目的は、組み合わせ物の各々の活性な抗レトロウイルス薬物が、一緒に製剤化することができる、１種以上の治療学的に活性な抗レトロウイルス薬物の組み合わせ物を提供することである。

本発明のなおさらなる目的は、組み合わせ物の各々の活性な抗レトロウイルス薬物の治療学的に有効な量が、１個の単一製薬学的調合物において一緒に製剤化することができる、１種以上の治療学的に活性な抗レトロウイルス薬物の組み合わせ物を提供することである。

本発明のその他の目的は、組み合わせ物がヒトにおけるＨＩＶ伝染もしくは感染を予防するために使用することができる、１種以上の治療学的に活性な抗レトロウイルス薬物の組み合わせ物を提供することである。

本明細書に引用される全参照文献は、引用によって組み入れられている。

ＷＯ９３／２３０２１ＷＯ９６／０１１１０ＷＯ０３／０１６３０６

ＣｌｉｎｉｃａｌＭｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙａｎｄＩｎｆｅｃｔｉｏｎ２００３，Ｖｏｌ．９：３，ｐｐ．１８６−１９３

かくして、第１の態様では、本発明は、（ｉ）ＴＭＣ２７８もしくはその立体異性体；またはその製薬学的に許容できる塩；またはそのプロドラッグ；および（ｉｉ）ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターおよび／またはヌクレオチド逆転写酵素インヒビターを含んでなる組み合わせ物であって；ＴＭＣ２７８およびヌクレオチド逆転写酵素インヒビターおよび／またはヌクレオシド逆転写酵素インヒビターが、１日に１回投与することができる用量における治療学的に有効なＨＩＶインヒビターである、組み合わせ物を提供する。

かくして、第２の態様では、本発明は、（ｉ）ＴＭＣ２７８もしくはその立体異性体；またはその製薬学的に許容できる塩；またはそのプロドラッグ；および（ｉｉ）ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターを含んでなる組み合わせ物であって；ＴＭＣ２７８およびヌクレオシド逆転写酵素インヒビターが、１日に１回投与することができる用量における治療学的に有効なＨＩＶインヒビターである、組み合わせ物を提供する。

第３の態様では、（ｉ）ＴＭＣ２７８もしくはその立体異性体；またはその製薬学的に許容できる塩；またはそのプロドラッグ；および（ｉｉ）ヌクレオチド逆転写酵素インヒビターを含んでなる組み合わせ物であって；ＴＭＣ２７８およびヌクレオチド逆転写酵素インヒビターが、１日に１回投与することができる用量における治療学的に有効なＨＩＶインヒビターである、組み合わせ物が提供される。

第４の態様では、（ｉ）ＴＭＣ２７８もしくはその立体異性体；またはその製薬学的に許容できる塩；またはそのプロドラッグ；および（ｉｉ）ヌクレオシド逆転写酵素インヒ
ビター；および（ｉｉｉ）ヌクレオチド逆転写酵素インヒビターを含んでなる３剤組み合わせ物であって；ＴＭＣ２７８およびヌクレオチド逆転写酵素インヒビターおよびヌクレオシド逆転写酵素インヒビターが、１日に１回投与することができる用量における治療学的に有効なＨＩＶインヒビターである、３剤組み合わせ物が提供される。

第５の態様では、（ｉ）ＴＭＣ２７８もしくはその立体異性体；またはその製薬学的に許容できる塩；またはそのプロドラッグ；および（ｉｉ）ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター；および（ｉｉｉ）（ｉｉ）のヌクレオシド逆転写酵素インヒビターとは異なる第２のヌクレオシド逆転写酵素インヒビターを含んでなる３剤組み合わせ物であって；ＴＭＣ２７８および第１および第２のヌクレオシド逆転写酵素インヒビターが、１日に１回投与することができる用量における治療学的に有効なＨＩＶインヒビターである、３剤組み合わせ物が提供される。

その他の態様では、製薬学的に許容できる担体および本明細書で指定される組み合わせ物を含んでなる製薬学的調合物が提供される。

また、本発明は、ＨＩＶインヒビターとして本明細書で指定される組み合わせ物の使用ならびにＨＩＶ感染患者の処置またはＨＩＶ伝染もしくは感染の予防におけるその使用に関する。

本発明は、ＴＭＣ２７８が、１日に１回の投薬を可能にする好都合な薬動学的プロフィルと組み合わせて、顕著に高い遺伝的バリヤーを有する強力な逆転写酵素インヒビターであるという発見に基づく。ＴＭＣ２７８がすべてこれらの性質を一緒に有することを発見したことは驚くべきことであった。これはごく普通のことではない、何故ならば、与えられた薬物によってＨＩＶ−１ゲノムにいかなる変異が選択されるか、変異ウイルスが薬物の圧力下で生き残る何かの機会を有するか否か、そのような変異したウイルスの再発を限定もしくは抑制するために、どれだけ多くの薬物が必要とされるか、そして薬物の遺伝的バリヤーを突破することができる耐性ウイルスの発生の抑制を維持するために、どんな頻度でそのような薬物を与えなければならないかを予測することはできないからである。

発明の詳細な記載
本明細書で使用されるように、用語「１日に１回投与できる用量における治療学的に有効なＨＩＶインヒビター」は、ＨＩＶインヒビターが２４時間毎に投薬するために適当であることを意味する。用語「２４時間毎に投薬するために適当である」は、ＨＩＶインヒビターが２４時間毎に投与でき、そしてそれが２４時間の間にわたってＨＩＶ感染を抑制するのに効果的である有効成分の有効血漿濃度を与えるようなＨＩＶインヒビターであることを意味する。

ＴＭＣ２７８もしくは４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］−アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンゾニトリルは既知のＮＮＲＴＩであり、これはＷＯ０３／０１６３０６に記述されているように製造することができる。ＴＭＣ２７８は、塩基形態か、またはこれが好適であるが、適当な製薬学的に許容できる塩形態、特に酸付加塩形態として使用することができる。製薬学的許容できる付加塩は、製薬学的に活性な無毒の塩形態を含むことを意味する。酸付加塩形態は、塩基形態を無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸など；硫酸；硝酸、リン酸など；または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホ
ン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸など、のような適当な酸と処置することによって得ることができる。本発明における使用に好適な酸は、ハロゲン化水素酸塩、特に塩酸塩である。

ＴＭＣ２７８は立体異性体、より具体的にはＥ−およびＺ−異性型として存在する。両異性体が本発明の組み合わせ物において使用されてもよい。本明細書においてＴＭＣ２７８として参照される場合は常に、Ｅ−およびＺ−形態ならびに両形態のすべての混合物が含まれることを意味する。

本発明における使用のためにＴＭＣ２７８の好適な形態は、Ｅ−異性体、すなわち、（Ｅ）−４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］−アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンゾニトリル（本明細書ではＥ−ＴＭＣ２７８と呼ばれる）である。ＴＭＣ２７８のＺ−異性体、すなわち、（Ｚ）−４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］−アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンゾニトリル（本明細書ではＺ−ＴＭＣ２７８と呼ばれる）もまた使用できる。それは、野生型ＨＩＶ−１に対して比較的高い効力を有するが、単一および二重変異株に対してＥ−異性体に較べて活性が低い。表１は、ＴＭＣ２７８のＥ−およびＺ−異性体のｎＭで表したＩＣ₅₀値を示す。

本明細書においてＴＭＣ２７８のＥ−形態（すなわち、Ｅ−ＴＭＣ２７８）として参照される場合は常に、純粋なＥ−異性体あるいはＥ−形態が顕著に存在するＥ−およびＺ−形態のすべての異性体混合物が含まれることを意味する、すなわち、異性体混合物はＥ−形態の５０％以上または特に８０％以上、またはなおＥ−形態の９０％以上を含有する。特に関心があるのは、実質的にＺ−形態を含有しないＥ−形態である。本文脈において実質的に含有しないとは、Ｚ−形態が存在しないかほとんど存在しないＥ−Ｚ−混合物を指す、例えば、異性体混合物は、Ｅ−形態の９０％、特に９５％またはなお９８％もしくは９９％位の多くを含有する。同じく、本明細書においてＴＭＣ２７８のＺ−形態（すなわち、Ｚ−ＴＭＣ２７８）として参照される場合は常に、純粋なＺ−異性体あるいはＺ−形態が顕著に存在するＺ−およびＥ−形態のすべての異性体混合物が含まれることを意味する、すなわち、異性体混合物はＺ−形態の５０％以上または特に８０％以上、またはなおＺ−形態の９０％以上を含有する。特に関心があるのは、実質的にＥ−形態を含有しないＺ−形態である。本文脈において実質的に含有しないとは、Ｅ−形態が存在しないかほとんど存在しないＥ−Ｚ−混合物を指す、例えば、異性体混合物は、Ｚ−形態の９０％、特
に９５％またはなお９８％もしくは９９％位の多くを含有する。

ＴＭＣ２７８の異性型の塩、特に前記の塩もまた、本発明における使用のために含まれることを意味する。特に関心があるのは、Ｚ−ＴＭＣ２７８塩酸塩および特にＥ−ＴＭＣ２７８塩酸塩である。

有利には、ヌクレオチド逆転写酵素インヒビターおよびヌクレオシド逆転写酵素インヒビターは、ＴＭＣ２７８に対する耐性を惹起しない逆転写酵素における変異を選択する。したがって、特に関心があるのは、（１）ＴＭＣ２７８およびヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素の１種以上のインヒビターが、１日に１回投与できる用量における治療学的に有効なＨＩＶインヒビターであり、そして（２）ヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素の１種以上のインヒビターが、ＴＭＣ２７８に対する耐性を惹起しない逆転写酵素における変異を選択する、本明細書において指定されるすべての組み合わせ物である。

具体的には、１つの実施態様では、（ｉ）ＴＭＣ２７８もしくはその立体異性体または製薬学的に許容できる塩またはそのプロドラッグ、および（ｉｉ）ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターを含んでなる組み合わせ物であって、（１）ＴＭＣ２７８およびヌクレオシド逆転写酵素インヒビターが、１日に１回投与できる用量における治療学的に有効なＨＩＶインヒビターであり、そして（２）ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターが、ＴＭＣ２７８に対する耐性を惹起しない逆転写酵素における変異を選択する、組み合わせ物が提供される。
その他の実施態様では、（ｉ）ＴＭＣ２７８もしくはその立体異性体または製薬学的に許容できる塩またはそのプロドラッグ、および（ｉｉ）ヌクレオチド逆転写酵素インヒビターを含んでなる組み合わせ物であって、（１）ＴＭＣ２７８およびヌクレオチド逆転写酵素インヒビターが、１日に１回投与できる用量における治療学的に有効なＨＩＶインヒビターであり、そして（２）ヌクレオチド逆転写酵素インヒビターが、ＴＭＣ２７８に対する耐性を惹起しない逆転写酵素における変異を選択する、組み合わせ物が提供される。

好適な実施態様では、（ｉ）ＴＭＣ２７８もしくはその立体異性体または製薬学的に許容できる塩またはそのプロドラッグ、および（ｉｉ）ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、および（ｉｉｉ）ヌクレオチド逆転写酵素インヒビターを含んでなる３剤組み合わせ物であって、（１）ＴＭＣ２７８およびヌクレオチド逆転写酵素インヒビターおよびヌクレオシド逆転写酵素インヒビターが、１日に１回投与できる用量における治療学的に有効なＨＩＶインヒビターであり、そして（２）ヌクレオチド逆転写酵素インヒビターおよびヌクレオシド逆転写酵素インヒビターが、ＴＭＣ２７８に対する耐性を惹起しない逆転写酵素における変異を選択する、３剤組み合わせ物が提供される。
その他の好適な実施態様では、（ｉ）ＴＭＣ２７８もしくはその立体異性体または製薬学的に許容できる塩またはそのプロドラッグ、および（ｉｉ）ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、および（ｉｉｉ）（ｉｉ）のヌクレオシド逆転写酵素インヒビターとは異なる第２のヌクレオシド逆転写酵素インヒビターを含んでなる３剤組み合わせ物であって、（１）ＴＭＣ２７８およびヌクレオシド逆転写酵素インヒビターが、１日に１回投与できる用量における治療学的に有効なＨＩＶインヒビターであり、そして（２）ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターが、ＴＭＣ２７８に対する耐性を惹起しない逆転写酵素における変異を選択する、３剤組み合わせ物が提供される。

本発明の組み合わせ物主題において使用できる好適なヌクレオチド逆転写酵素インヒビターは、テノフォビルおよびそのプロドラッグテノフォビルジソプロキシルフマレート（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌｆｕｍａｒａｔｅ）を含む。

テノフォビルは、レトロウイルスに対する活性を有する現在市販されているアデノシン
ヌクレオチド類似体である。テノフォビルジソプロキシルフマレート（テノフォビルＤＦ）は、１日１回、経口的に投与されるテノフォビルのプロドラッグである。抗ウイルス活性のためには、テノフォビルＤＦは、ＡＮＰ類似体に加水分解され、次いで活性のある二リン酸部分へとリン酸化される必要がある［ＡｒｉｍｉｌｌｉｅｔａｌＡｎｔｉｖｉｒａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ１９９７，８：６（５５７−５６４）；Ｆｒｉｄｌａｎｄｅｔａｌ．ＡｎｔｉｖｉｒａｌＲｅｓｅａｒｃｈ１９９７，３４］。リンパ球またはマクロファージ中に入った後、プロドラッグは定量的に親の類似体、テノフォビルに転化され、そしてモノ−およびジリン酸エステル代謝物へリン酸化される。この薬物のリン酸化に関与する細胞の酵素はアデニル酸キナーゼおよびヌクレオシド二リン酸キナーゼである［Ｒｏｂｂｉｎｓｅｔａｌ．ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＡｇｅｎｔｓａｎｄＣｈｅｍｏｔｅｒａｐｙ１９９５，３９：１０（２３０４−２３０８）；Ｒｏｂｂｉｎｓｅｔａｌ．ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＡｇｅｎｔｓａｎｄＣｈｅｍｏｔｅｒａｐｙ１９９８，４２：３（６１２−６１７）］。他のヌクレオシド類似体、例えばジドブジンもしくはスタブジンの両方が細胞周期依存性であるのとは異なり、テノフォビルは、休止ならびに循環する末梢血液のリンパ球において効率的にリン酸化される［Ｒｏｂｂｉｎｓｅｔａｌ．１９９８］。テノフォビルは、主なヒト血液リンパ球およびマクロファージを含む、ＨＩＶを標的にできる種々の細胞タイプにおいてＨＩＶ−１の複製を阻害できる［Ｐｅｒｎｏｅｔａｌ．ＡｎｔｉｖｉｒａｌＲｅｓｅａｒｃｈ１９９２（２８９−３０４）；Ｐｅｒｎｏｅｔａｌ．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ１９９６，５０：２（３５９−３６６）］。テノフォビルジホスフェートの主標的は逆転写酵素（ＲＴ）である。テノフォビルジホスフェートは、新生プロウイルスＤＮＡ鎖へのデオキシアデノシン三リン酸の組み込みに対する競合インヒビターである。テノフォビルジホスフェートによるＨＩＶ−１ＲＴの阻害は約０．９μＭの阻害定数を有し、類似体が成長しつつあるウイルスＤＮＡ鎖中に組み込まれる場合、それは、さらなる鎖の伸長を終止させることができる。テノフォビルは、それが細胞ＤＮＡポリメラーゼを阻害するよりも一層効果的にウイルスＲＴを阻害する［Ｓｕｏｅｔａｌ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ１９９８，２７３：４２（２７５０−２７５８）］。リンパ球およびマクロファージ細胞タイプ（ＭＴ−２，ＣＥＭ，ＡＣＨ８）において種々のＨＩＶ−１株の複製を５０％（ＥＣ５０）阻害するのに必要な濃度は、０．２〜１０μＭの範囲である。抗ウイルス効果は、テノフォビルの無毒な用量において達成される（選択性指数（ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙｉｎｄｅｘ）の範囲１００〜２０００）。テノフォビルＤＦは、現在、１日１回摂取される３００ｍｇ錠剤として市販されている。

イン・ビトロでのテノフォビルに対するウイルス耐性は徐々に出現する。Ｋ６５Ｒ変異を発現する組み換えウイルスは、イン・ビトロでテノフォビルに対する３倍減少した感受性を示した［Ｃｈｅｒｒｉｎｇｔｏｎｅｔａｌ．ＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅｏｎＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌａｇｅｎｔｓａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ１９９７，３７ｔｈ］。注目すべきは、ＲＴに関するＭ１８４Ｖラミブジン関連の耐性変異を発現する臨床ＨＩＶ株は、変異酵素のＫｉにおける変化と独立に、イン・ビトロのテノフォビルに対する野生型の感受性または増大した感受性を示す［Ｍｉｌｌｅｒｅｔａｌ．ＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅｏｎＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌａｇｅｎｔｓａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ１９９８，］。サル免疫不全ウイルスの接種後３週目に開始する、テノフォビル（３０ｍｇ／ｋｇの用量）による新生児アカゲザルの長期間処置（５〜１５週）は、テノフォビルに対する約５倍減少した感受性をもつＳＩＶの出現をもたらした［ＶａｎＲｏｍｐａｙｅｔ
ａｌ．ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌａｇｅｎｔｓａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ１９９６，４０：１１（２５８６−２５９１）］。この低レベルの耐性はＫ６５Ｒ変異の出現に関連している。

好適な実施態様では、（ｉ）ＴＭＣ２７８もしくはその立体異性体または製薬学的に許容できる塩またはそのプロドラッグ、および（ｉｉ）テノフォビルもしくはそのプロドラッグテノフォビルジソプロキシルフマレートを含んでなる組み合わせ物であって、ＴＭＣ２７８およびテノフォビルもしくはそのプロドラッグテノフォビルジソプロキシルフマレートが、１日に１回投与できる用量における治療学的に有効なＨＩＶインヒビターである、組み合わせ物が提供される。

その他の好適な実施態様では、（ｉ）ＴＭＣ２７８もしくはその立体異性体または製薬学的に許容できる塩またはそのプロドラッグ、および（ｉｉ）ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、および（ｉｉｉ）テノフォビルジソプロキシルフマレートを含んでなる３剤組み合わせ物であって、ＴＭＣ２７８およびヌクレオシド逆転写酵素インヒビターおよびテノフォビルジソプロキシルフマレートが、１日に１回投与できる用量における治療学的に有効なＨＩＶインヒビターである、３剤組み合わせ物が提供される。

本発明の組み合わせ物において使用できる好適なヌクレオシド逆転写酵素インヒビターは、アバカビルもしくはその製薬学的に許容できる塩、エントリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、ラセミＦＴＣおよびラミブジン（また３ＴＣと呼ばれる）。

エントリシタビンもしくは（−）−ＦＴＣは、ラセミＦＴＣもしくは（±）−シス−４−アミノ−５−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＦＴＣ）の左（−）旋性鏡像異性型である。それは市販されるヌクレオシド類似体であり、ＨＩＶ−１に対する活性を示す［Ｈｏｏｎｇ
ｅｔａｌ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ１９９２（５５６３−５５６５）；Ｊｅｏｎｇｅｔａｌ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ１９９３，３６：２（１８１−１９５）；ＶａｎＲｏｅｙｅｔａｌ．ＡｎｔｉｖｉｒａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ１９９３，４：６（３６９−３７５）］。ＦＴＣの（−）−β−鏡像異性体のイン・ビトロの抗ＨＩＶ−１活性は、（＋）−β−鏡像異性体よりも２０倍多いと報告され、そして（＋）−鏡像異性体は骨髄性始原細胞に対して（−）−鏡像異性体よりも有意に高い毒性があった［Ｓｃｈｉｎａｚｉｅｔａｌ．ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌａｇｅｎｔｓａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ１９９２，３６：１１（２４２３−２４３１）］。ＦＴＣに対するＨＩＶ−１耐性についての可能性が、増加する薬物濃度の存在下でヒトＰＢＭＣおよびＭＴ−２細胞におけるウイルスの連続継代によって評価された。高度に薬物耐性のＨＩＶ−１変異株は、感染の２周期以上後の複製しつつあるウイルス集団を支配した。薬物耐性のウイルス粒子から得られたＲＴは、親株の薬物感受性ウイルスからの酵素と比較して、ＦＴＣの５’−三リン酸に対して１５〜５０倍低い感受性であった。耐性ウイルスから増幅されたＲＴ遺伝子のＤＮＡ配列解析は、一貫して、Ｍｅｔ（ＡＴＧ）からＶａｌ（ＧＴＧもしくはＧＴＡ）へのコドン１８４における変異を同定した［Ｓｃｈｉｎａｚｉｅｔａｌ．ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌａｇｅｎｔｓａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ１９９３，３７：４（８７５−８８１）；Ｔｉｓｄａｌｅｅｔａｌ．ＡｎｔｉｖｉｒａｌＲｅｓｅａｒｃｈ１９９３，２０：Ｓｕｐｐｌ
１；Ｓｍｉｔｈｅｔａｌ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＶｉｒｏｌｏｇｙ１９９７，７１：３（２３５７−２３６２）；Ｈａｒｒｅｒｅｔａｌ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓ１９９６，１７３：２（４７６−４７９）；Ｔｉｓｄａｌｅｅｔａｌ．ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓｏｆｔｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓｏｆＡｍｅｒｉｃａ１９９３，９０：１２（５６５３−５６５６）］。ＨＩＶに感染した患者の逆転写酵素のＹＭＤＤにおけるこの観察された単一変異により、（−）−ＦＴＣは単剤療法には適せず、ＨＩＶに感染した患者を効果的に処置するためには他の抗レトロウイルス剤と組み合わせて投与されることが必要である。エントリシタビンは１
日１回摂取される２００ｍｇカプセル剤として利用できる。

ラミブジンは、化学名（−）−２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシチジンを有し、例えば、抗ウイルスヌクレオシド類似体として欧州特許第３８２５２６号に記述されている。それはまた、例えば、１５０ｍｇ経口錠剤として市販されている十分に確立された、有用な抗レトロウイルス剤である。ラミブジンはまた、ジドブジンと組み合わせて（３００ｍｇジドブジン／１５０ｍｇラミブジン）、そしてラミブジンおよびアバカビル硫酸塩と組み合わせて（３００ｍｇジドブジン／１５０ｍｇラミブジン／３００ｍｇ当量アバカビル）市販されている。

アバカビルは、例えば、２０ｍｇアバカビル塩基／ｍｌと当量の濃度においてアバカビル硫酸塩の経口液剤として、または３００ｍｇアバカビル塩基と当量濃度のアバカビル硫酸塩の経口錠剤として市販されている十分に確立された有用な抗ウイルス剤である。また、アバカビル硫酸塩は、ラミブジンおよびジドブジンと組み合わせて（３００ｍｇジドブジン／１５０ｍｇラミブジン／３００ｍｇ当量アバカビル）市販されている。

アバカビルは、強力な、選択性抗ＨＩＶ活性をもつ炭素環式ヌクレオシドである。その場合によっては活性のある形態のアバカビルは欧州特許第４３４４５０号に開示されている。不特定の絶対立体化学配置をもつアバカビルのシス−異性体が欧州特許第３４９２４２号に記述されている。アバカビルは、今日までに開発されたもっとも強力なＮＲＴＩの１つである。１．４ｌｏｇ１０ＲＮＡコピー／ｍｌ以上のウイルス負荷における平均的減少が、アバカビル単剤療法の短い過程の後に観察される。イン・ビトロでは、耐性ウイルスはアバカビルによって急速には選択されない。野生型またはジドブジン耐性ＨＩＶ−１株におけるアバカビルに対する感受性の有意な減少は、ＭＴ−４細胞における８〜１０継代後までは観察されなかった。ＨＩＶ逆転写酵素（ＲＴ）コドン、６５Ｒ，７４Ｖ，１１５Ｆおよび／または１８４Ｖにおける１組みの耐性変異は、アバカビルによるイン・ビトロの継代中に選択され、そしてこれらの変異の組み合わせは、ＨＩＶの実験室株におけるアバカビル感受性に１０倍の低下を付与するために要求された。アバカビルの濃度の増強下でのＨＩＶ−１の継代において検出された第１の変異はＭ１８４Ｖであり、これはＨＩＶ−１の感受性における３倍のみの減少を与える。３ＴＣに対する表現型耐性および／または１８４Ｖ変異の存在は、アバカビル療法へのウイルス負荷応答を妨げない。複数のヌクレオシドに対する耐性は、アバカビルに対する減少したまたは不在の応答に関連している［Ｋｕｍａｒｅｔａｌ．ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌａｇｅｎｔｓａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ１９９９，４３：３（６０３−６０８）；Ｌａｎｉｅｒｅｔ
ａｌ．ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅｏｎＲｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓａｎｄＯｐｐｏｒｔｕｎｉｓｔｉｃＩｎｆｅｃｔｉｏｎｓ１９９８，５ｔｈ：Ｃｈｉｃａｇｏ；ｐｏｓｔｅｄｏｎ１６Ａｐｒｉｌ１９９９］。

好適な実施態様では、（ｉ）ＴＭＣ２７８もしくはその立体異性体；またはその製薬学的に許容できる塩；またはそのプロドラッグ；および（ｉｉ）エントリシタビンを含んでなる組み合わせ物であって、ＴＭＣ２７８およびエントリシタビンが、１日に１回投与できる用量における治療学的に有効なＨＩＶインヒビターである、組み合わせ物が提供される。

好適な実施態様では、（ｉ）ＴＭＣ２７８もしくはその立体異性体；またはその製薬学的に許容できる塩；またはそのプロドラッグ；および（ｉｉ）ラミブジンを含んでなる組み合わせ物であって、ＴＭＣ２７８およびラミブジンが、１日に１回投与できる用量における治療学的に有効なＨＩＶインヒビターである、組み合わせ物が提供される。

その他の好適な実施態様では、（ｉ）ＴＭＣ２７８もしくはその立体異性体；またはそ
の製薬学的に許容できる塩；またはそのプロドラッグ；および（ｉｉ）アバカビルもしくはその製薬学的に許容できる塩を含んでなる組み合わせ物であって、ＴＭＣ２７８およびアバカビルが、１日に１回投与できる用量における治療学的に有効なＨＩＶインヒビターであることを特徴とする、組み合わせ物が提供される。

その他の好適な実施態様では、（ｉ）ＴＭＣ２７８もしくはその立体異性体；またはその製薬学的に許容できる塩；またはそのプロドラッグ；および（ｉｉ）アバカビル硫酸塩を含んでなる組み合わせ物であって、ＴＭＣ２７８およびアバカビル硫酸塩が、１日に１回投与できる用量における治療学的に有効なＨＩＶインヒビターであることを特徴とする、組み合わせ物が提供される。

その他の好適な実施態様では、（ｉ）ＴＭＣ２７８もしくはその立体異性体；またはその製薬学的に許容できる塩；またはそのプロドラッグ；および（ｉｉ）エントリシタビン、および（ｉｉｉ）ヌクレオチド逆転写酵素インヒビターを含んでなる３剤組み合わせ物であって、ＴＭＣ２７８およびヌクレオチド逆転写酵素インヒビターおよびエントリシタビンが、１日に１回投与できる用量における治療学的に有効なＨＩＶインヒビターである、３剤組み合わせ物が提供される。

その他の好適な実施態様では、（ｉ）ＴＭＣ２７８もしくはその立体異性体；またはその製薬学的に許容できる塩；またはそのプロドラッグ；および（ｉｉ）ラミブジン、および（ｉｉｉ）ヌクレオチド逆転写酵素インヒビターを含んでなる３剤組み合わせ物であって、ＴＭＣ２７８およびヌクレオチド逆転写酵素インヒビターおよびラミブジンが、１日に１回投与できる用量における治療学的に有効なＨＩＶインヒビターである、３剤組み合わせ物が提供される。

その他の好適な実施態様では、（ｉ）ＴＭＣ２７８もしくはその立体異性体；またはその製薬学的に許容できる塩；またはそのプロドラッグ；および（ｉｉ）アバカビルもしくはその製薬学的に許容できる塩、または好ましくはアバカビル硫酸塩、および（ｉｉｉ）ヌクレオチド逆転写酵素インヒビターを含んでなる３剤組み合わせ物であって、ＴＭＣ２７８およびヌクレオチド逆転写酵素インヒビターおよびアバカビルもしくはその製薬学的に許容できる塩、または好ましくはアバカビル硫酸塩が、１日に１回投与できる用量における治療学的に有効なＨＩＶインヒビターである、３剤組み合わせ物が提供される。

その他の好適な実施態様では、（ｉ）ＴＭＣ２７８もしくはその立体異性体；またはその製薬学的に許容できる塩；またはそのプロドラッグ；および（ｉｉ）エントリシタビン、および（ｉｉｉ）テノフォビルもしくはそのプロドラッグテノフォビルジソプロキシルフマレートを含んでなる３剤組み合わせ物であって、ＴＭＣ２７８およびエントリシタビンおよびテノフォビルもしくはそのプロドラッグテノフォビルジソプロキシルフマレートが、１日に１回投与できる用量における治療学的に有効なＨＩＶインヒビターである、３剤組み合わせ物が提供される。

その他の好適な実施態様では、（ｉ）ＴＭＣ２７８もしくはその立体異性体；またはその製薬学的に許容できる塩；またはそのプロドラッグ；および（ｉｉ）ラミブジン、および（ｉｉｉ）テノフォビルもしくはそのプロドラッグテノフォビルジソプロキシルフマレートを含んでなる３剤組み合わせ物であって、ＴＭＣ２７８およびラミブジンおよびテノフォビルもしくはそのプロドラッグテノフォビルジソプロキシルフマレートが、１日に１回投与できる用量における治療学的に有効なＨＩＶインヒビターである、３剤組み合わせ物が提供される。

その他の好適な実施態様では、（ｉ）ＴＭＣ２７８もしくはその立体異性体；またはそ
の製薬学的に許容できる塩；またはそのプロドラッグ；および（ｉｉ）アバカビルもしくはその製薬学的に許容できる塩、好ましくはアバカビル硫酸塩、および（ｉｉｉ）テノフォビルもしくはそのプロドラッグテノフォビルジソプロキシルフマレートを含んでなる３剤組み合わせ物であって、ＴＭＣ２７８およびアバカビルもしくはその製薬学的に許容できる塩、好ましくはアバカビル硫酸塩およびテノフォビルもしくはそのプロドラッグテノフォビルジソプロキシルフマレートが、１日に１回投与できる用量における治療学的に有効なＨＩＶインヒビターである、３剤組み合わせ物が提供される。

また、次の好適な３剤組み合わせ物が含まれる：
（ａ）ＴＭＣ２７８もしくはその立体異性体；またはその製薬学的に許容できる塩；またはそのプロドラッグ；さらにエントリシタビンおよびテノフォビルジソプロキシルフマレート、
（ｂ）ＴＭＣ２７８もしくはその立体異性体；またはその製薬学的に許容できる塩；またはそのプロドラッグ；さらにラミブジンおよびテノフォビルジソプロキシルフマレート、（ｃ）ＴＭＣ２７８もしくはその立体異性体；またはその製薬学的に許容できる塩；またはそのプロドラッグ；さらにアバカビル硫酸塩およびテノフォビルジソプロキシルフマレート、
（ｄ）ＴＭＣ２７８もしくはその立体異性体；またはその製薬学的に許容できる塩；またはそのプロドラッグ；さらにエントリシタビンおよびラミブジン、
（ｅ）ＴＭＣ２７８もしくはその立体異性体；またはその製薬学的に許容できる塩；またはそのプロドラッグ；エントリシタビンおよびアバカビルもしくはその製薬学的に許容できる塩、好ましくはアバカビル硫酸塩、
（ｆ）ＴＭＣ２７８もしくはその立体異性体；またはその製薬学的に許容できる塩；またはそのプロドラッグ；アバカビルもしくはその製薬学的に許容できる塩、好ましくはアバカビル硫酸塩およびラミブジン。

特に、組み合わせ物（ａ）−（ｆ）の各々において、有効成分、特にＴＭＣ２７８、エントリシタビン、ラミブジン、アバカビルもしくはその製薬学的に許容できる塩、好ましくはアバカビル硫酸塩、およびテノフォビルもしくはそのプロドラッグテノフォビルジソプロキシルフマレートは、１日に１回投与できる用量における治療学的に有効なＨＩＶインヒビターである。

本発明の２剤組み合わせ物は、１種以上のさらなる有効成分を含有してもよく、これらは、ＨＩＶ感染患者を処置するために有用な作用物または他の活性作用物であってもよい。本発明の３剤組み合わせ物は、同様に、１種以上のさらなる有効成分を含有してもよく、これらは、ＨＩＶ感染患者を処置するために有用な作用物または他の活性作用物であってもよい。好ましくは、これらのすべての追加作用物は、１日に１回投与できる用量において治療学的に有効である。

本発明の組み合わせ物の有効成分は、１つのものを同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、別々のものを同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、または別々のものを連続に（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌｌｙ）投与されてもよい。同時投与は、１単位の製薬学的調合物または別々の製薬学的調合物を用いることによって実施できる。一般に、組み合わせ物は局所的、経口的、肛門内、静脈内、皮下または筋肉内の経路によって投与されてもよい。ＨＩＶ感染の第１系列の治療では、１単位の製薬学的調合物を用いる同時投与が好適である。

かくして、その他の態様では、ＨＩＶ感染に対する同時、別々または連続使用のための組み合わせ調製物として本明細書で指定される組み合わせ物を含有する生産物が提供される。

また、本発明は、（ｉ）ＴＭＣ２７８もしくはその立体異性体；またはその製薬学的に許容できる塩；またはそのプロドラッグ；および（ｉｉ）ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターおよび／またはヌクレオチド逆転写酵素インヒビターを含有する生産物であって、ＴＭＣ２７８およびヌクレオチド逆転写酵素インヒビターおよび／またはヌクレオシド逆転写酵素インヒビターが、ＨＩＶ感染に対する同時、別々または連続使用のための組み合わせ調製物として、１日に１回投与できる用量における治療学的に有効なＨＩＶインヒビターである、生産物を提供する。

さらなる態様では、（ｉ）ＴＭＣ２７８もしくはその立体異性体；またはその製薬学的に許容できる塩；またはそのプロドラッグ；および（ｉｉ）ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターを含有する生産物であって、ＴＭＣ２７８およびヌクレオシド逆転写酵素インヒビターが、ＨＩＶ感染に対する同時、別々または連続使用のための組み合わせ調製物として、１日に１回投与できる用量における治療学的に有効なＨＩＶインヒビターである、生産物が提供される。

その他の態様では、（ｉ）ＴＭＣ２７８もしくはその立体異性体；またはその製薬学的に許容できる塩；またはそのプロドラッグ；および（ｉｉ）ヌクレオチド逆転写酵素インヒビターを含有する生産物であって、ＴＭＣ２７８およびヌクレオシド逆転写酵素インヒビターが、ＨＩＶ感染に対する同時、別々または連続使用のための組み合わせ調製物として、１日に１回投与できる用量における治療学的に有効なＨＩＶインヒビターである、生産物が提供される。

その他の態様では、（ｉ）ＴＭＣ２７８もしくはその立体異性体；またはその製薬学的に許容できる塩；またはそのプロドラッグ；および（ｉｉ）ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター；および（ｉｉｉ）ヌクレオチド逆転写酵素インヒビターを含有する生産物であって、ＴＭＣ２７８およびヌクレオチド逆転写酵素インヒビターおよびヌクレオシド逆転写酵素インヒビターが、ＨＩＶ感染に対する同時、別々または連続使用のための組み合わせ調製物として、１日に１回投与できる用量における治療学的に有効なＨＩＶインヒビターである、生産物が提供される。

その他の態様では、（ｉ）ＴＭＣ２７８もしくはその立体異性体；またはその製薬学的に許容できる塩；またはそのプロドラッグ；および（ｉｉ）ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター；および（ｉｉｉ）（ｉｉ）のヌクレオシド逆転写酵素インヒビターとは異なる第２のヌクレオシド逆転写酵素インヒビターを含有する生産物であって、ＴＭＣ２７８およびヌクレオシド逆転写酵素インヒビターが、ＨＩＶ感染に対する同時、別々または連続使用のための組み合わせ調製物として、１日に１回投与できる用量における治療学的に有効なＨＩＶインヒビターである、生産物が提供される。

本発明の生産物中の有効成分は、治療学的に有効な量において存在し、後者は、ある時間の間、すなわち、調合物の各摂取間の時間、好ましくは約２４時間、十分なＨＩＶ阻止効果を発揮するのに十分である量を意味する。

特別な実施態様は、エントリシタビン、ラセミＦＴＣ、ラミブジン、テノフォビルおよびそのプロドラッグテノフォビルジソプロキシルフマレートのような本明細書に述べられる特定の有効成分の１種以上を含有する先に指定した生産物である。

上記生産物は、有効成分の別々の調合物を含有してもよく、または有効成分の２種もしくは適当であればそれ以上が一緒に製剤化（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｅ）されてもよい。

なお、さらなる態様では、本発明は、本明細書で指定される組み合わせ物および適当な担体を含有する製薬学的調合物を提供する。

その他の態様では、製薬学的に許容できる担体ならびに有効成分として、（ｉ）ＴＭＣ２７８もしくはその立体異性体；またはその製薬学的に許容できる塩；またはそのプロドラッグ；および（ｉｉ）ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターおよび／またはヌクレオチド逆転写酵素インヒビターを含んでなる製薬学的調合物であって、ＴＭＣ２７８およびヌクレオシド逆転写酵素インヒビターおよび／またはヌクレオチド逆転写酵素インヒビターが、１日に１回投与できる用量における治療学的に有効なＨＩＶインヒビターである、調合物が提供される。

本発明は、さらに、製薬学的に許容できる担体ならびに有効成分として、（ｉ）ＴＭＣ２７８もしくはその立体異性体；またはその製薬学的に許容できる塩；またはそのプロドラッグ；および（ｉｉ）ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターを含んでなる製薬学的調合物であって、ＴＭＣ２７８およびヌクレオシド逆転写酵素インヒビターが、１日に１回投与できる用量における治療学的に有効なＨＩＶインヒビターである、調合物を提供する。

なおその他の態様では、製薬学的に許容できる担体ならびに有効成分として、（ｉ）ＴＭＣ２７８もしくはその立体異性体；またはその製薬学的に許容できる塩；またはそのプロドラッグ；および（ｉｉ）ヌクレオチド逆転写酵素インヒビターを含んでなる製薬学的調合物であって、ＴＭＣ２７８およびヌクレオシド逆転写酵素インヒビターおよびヌクレオチド逆転写酵素インヒビターが、１日に１回投与できる用量における治療学的に有効なＨＩＶインヒビターである、調合物が提供される。

なおその他の態様では、製薬学的に許容できる担体ならびに有効成分として、（ｉ）ＴＭＣ２７８もしくはその立体異性体；またはその製薬学的に許容できる塩；またはそのプロドラッグ；および（ｉｉ）ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター；および（ｉｉｉ）ヌクレオチド逆転写酵素インヒビターを含んでなる製薬学的調合物であって、ＴＭＣ２７８およびヌクレオシド逆転写酵素インヒビターおよびヌクレオチド逆転写酵素インヒビターが、１日に１回投与できる用量における治療学的に有効なＨＩＶインヒビターである、調合物が提供される。

なおその他の態様では、製薬学的に許容できる担体ならびに有効成分として、（ｉ）ＴＭＣ２７８もしくはその立体異性体；またはその製薬学的に許容できる塩；またはそのプロドラッグ；および（ｉｉ）ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター；および（ｉｉｉ）（ｉｉ）のヌクレオシド逆転写酵素インヒビターとは異なる第２のヌクレオシド逆転写酵素インヒビターを含んでなる製薬学的調合物であって、ＴＭＣ２７８およびヌクレオシド逆転写酵素インヒビターが、１日に１回投与できる用量における治療学的に有効なＨＩＶインヒビターである、調合物が提供される。

本発明の製薬学的調合物中の有効成分は、治療学的に有効な量において存在し、後者は、ある時間の間、すなわち、調合物の各摂取間の時間、好ましくは約２４時間、十分なＨＩＶ阻止効果を発揮するのに十分である量を意味する。

特別な実施態様は、エントリシタビン、ラセミＦＴＣ、ラミブジン、テノフォビルおよびそのプロドラッグテノフォビルジソプロキシルフマレートのような本明細書に述べられる特定の有効成分の１種以上を含有する先に指定した製薬学的調合物である。

本発明の製薬学的調合物は、異なる投与形式のための種々の形態物に製剤化されてもよい。本発明の製薬学的調合物を製造するために、場合によっては付加塩形態の有効量の有
効成分が、製薬学的に許容できる担体と緊密な混合物に合体されるが、この担体は、投与のために望ましい調製物の形態に応じて広範な種々の形態をとってもよい。本発明の製薬学的調合物は、好ましくは、特に経口的、肛門内、経皮的、または非経口的注射による投与のために適当な単位投薬形態物に製剤化される。例えば、経口投薬形態物における調合物を製造するには、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤のような経口液状調製物の場合は、すべての常用の製薬学的媒質、例えば水、グリコール、油、アルコールなど、あるいは散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合は、固形担体、例えば澱粉、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが使用されてもよい。投与が容易なことから、錠剤およびカプセル剤がもっとも有利な経口用量単位形態物を代表し、この場合には、固形の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口組成物では、担体は、通常、少なくとも大部分は無菌水を含有するが、例えば溶解度を助長するために、他の成分が含まれてもよい。例えば、担体が生理食塩水、グルコース溶液または生理食塩水とグルコース溶液の混合液を含有する注射用液剤が調製されてもよい。また、適当な液状担体の場合には、懸濁化剤などが用いられる注射用懸濁剤が調製されてもよい。

本発明の１つの態様では、本組み合わせ物は、重量範囲１５０ｍｇ〜６００ｍｇ、適当な範囲２００〜４００ｍｇを有する製薬学的に許容できる添加物をさらに含有する経口錠剤形態で製剤化することもできる。本発明による有効成分を含有する便利な経口錠剤形態物は、総公称重量範囲２００ｍｇ〜１５００ｍｇ、適当には５００ｍｇ〜１２５０ｍｇ、より適当には６００〜１１００ｍｇを有する。

本発明の製薬学的調合物の長所は、本組み合わせ物の各成分が１個の製薬学的調合物において一緒に製剤化でき、別々に投与する必要がないという事実にある。そのような一緒に製剤化された単一製薬学的形態物の本組み合わせ物の成分の１日の治療学的抗レトロウイルス量は、好ましくは、単一の単位投薬形態物で製剤化されるが、所望であれば、また複数の単位投薬形態物、例えば、２，３，４，５もしくはそれ以上の単位投薬形態物が投与されてもよい。医者は、患者の症状の重篤度ならびに患者の体重、性別および可能な他のパラメーター、例えば各薬物についての、吸収における個人的差異、生体分布、代謝および排泄速度ならびに当業者には既知の他のファクターを考慮して与えられる正確な用量を決定することができる。

また、本発明は、ＨＩＶ感染患者を処置する方法であって、該方法が本明細書で指定される組み合わせ物を投与することを含む方法を提供する。

さらにまた、ＨＩＶ感染患者を処置する方法であって、該方法が、ＴＭＣ２７８もしくはその立体異性体またはその製薬学的に許容できる塩またはそのプロドラッグを、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターおよび／またはヌクレオチド逆転写酵素インヒビターと組み合わせて投与することを含み、この方法において、治療学的に有効な量のＴＭＣ２７８およびヌクレオシド逆転写酵素インヒビターおよび／またはヌクレオチド逆転写酵素インヒビターが、１日に１回投与することができる、上記方法が提供される。

さらにまた、ＨＩＶ感染患者を処置する方法であって、該方法が、ＴＭＣ２７８もしくはその立体異性体またはその製薬学的に許容できる塩またはそのプロドラッグを、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターと組み合わせて投与することを含み、この方法において、治療学的に有効な量のＴＭＣ２７８およびヌクレオシド逆転写酵素インヒビターが、１日に１回投与することができる、上記方法が提供される。

本発明のさらなる態様は、ＨＩＶ感染患者を処置する方法であって、該方法が、ＴＭＣ２７８もしくはその立体異性体またはその製薬学的に許容できる塩またはそのプロドラッグ、およびヌクレオチド逆転写酵素インヒビターを投与することを含み、この方法におい
て、治療学的に有効な量のＴＭＣ２７８およびヌクレオチド逆転写酵素インヒビターが、１日に１回投与することができる、上記方法に関する。

なお本発明のさらなる態様は、ＨＩＶ感染患者を処置する方法であって、該方法が、ＴＭＣ２７８もしくはその立体異性体またはその製薬学的に許容できる塩またはそのプロドラッグを、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、およびヌクレオチド逆転写酵素インヒビターと組み合わせて投与することを含み、この方法において、治療学的に有効な量のＴＭＣ２７８、ヌクレオチド逆転写酵素インヒビターおよびヌクレオシド逆転写酵素インヒビターが、１日に１回投与することができる、上記方法を含む。

なお本発明のさらなる態様は、ＨＩＶ感染患者を処置する方法であって、該方法が、ＴＭＣ２７８もしくはその立体異性体またはその製薬学的に許容できる塩またはそのプロドラッグを、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、および前者のヌクレオシド逆転写酵素インヒビターとは異なる第２のヌクレオシド逆転写酵素インヒビターと組み合わせて投与することを含み、この方法において、治療学的に有効な量のＴＭＣ２７８、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターが、１日に１回投与することができる、上記方法を含む。

本発明の方法における有効成分は、治療学的に有効な量において投与され、後者は、ある時間の間、すなわち、調合物の各摂取間の時間、好ましくは約２４時間、十分なＨＩＶ阻止効果を発揮するのに十分である量を意味する。

特別な実施態様は、エントリシタビン、ラセミＦＴＣ、ラミブジン、テノフォビルおよびそのプロドラッグテノフォビルジソプロキシルフマレートのような本明細書に述べられる特定の有効成分の１種以上が投与される先に指定した方法である。

本発明の１つの実施態様は、医薬（ｍｅｄｉｃｉｎｅ）として使用するための本組み合わせ物に関する。その他の実施態様は、ＨＩＶ感染患者を処置する薬物（ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）の製造における使用のための本発明の組み合わせ物に関する。

特に関心があるのは、ＴＭＣ２７８が、Ｅ−ＴＭＣ２７８、好ましくは、ＴＭＣ２７８塩酸塩またはより好ましくはＥ−ＴＭＣ２７８塩酸塩である、本明細書で指定されるすべての組み合わせ物、あるいは該組み合わせ物に基づいているすべての生産物、製薬学的調合物、単位投薬形態物、方法および使用である。

本発明の組み合わせ物は、ＡＩＤＳおよび関連する臨床症状、例えばＡＩＤＳに関連するコンプレックス（ＡＲＣ）、進行性リンパ節病（ＰＧＬ）またはＡＩＤＳに関連する神経学的症状、例えば多発性硬化症の処置のために特に有用である。本３剤組み合わせ物は、薬物にナイーブなＨＩＶ感染患者の処置のために特別に有用であろう。

本発明の組み合わせ物は、また、ヒトにおけるＨＩＶ伝染もしくは感染、特に性的伝染の予防のために有用である。かくして、本発明は、パートナー間の性交または関係する密接な接触を介するＨＩＶ感染もしくは伝染の予防用薬物の製造のための本発明による組み合わせ物の使用に関する。また、本発明は、いずれかの本発明による組み合わせ物の有効量をそれを必要とする被験者に投与することを含む、パートナー間の性交または関係する密接な接触を介するＨＩＶ感染もしくは伝染の予防方法に関する。

本発明による組み合わせ物の各有効成分についてそれぞれの１日用量は、１０ｍｇ〜８００ｍｇ、好ましくは５０〜４００ｍｇ、より好ましくは５０〜３００ｍｇ、または１００〜３００ｍｇの範囲であってもよい。特に、ＴＭＣ２７８の１日用量は、１０ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは１０〜３００ｍｇ、より好ましくは５０〜２５０ｍｇ、なおより好
ましくは５０〜２００ｍｇの範囲、例えば約１００ｍｇであってもよい。

１日を基礎に摂取される３剤組み合わせ物の各１対の成分の重量比は、１／１０〜１０／１の範囲で変化してもよい。適当には、各１対の重量比は１／６〜６／１、より適当には１／４〜４／１、好ましくは１／３〜３／１、より好ましくは１／２〜２／１の間で変化する。

表２は、化合物Ｅ−ＴＭＣ２７８、エントリシタビンおよびテノフォビルの組み合わせ物における各有効成分についての１日用量の若干の例を列挙している。

表３は、ＴＭＣ２７８、アバカビルおよびラミブジンの組み合わせ物における各有効成分についての１日用量の若干の例を列挙していて、ここでアバカビル硫酸塩について表に記された用量は、アバカビル塩基の当量用量である。

かくして、本発明による興味ある組み合わせ物は、１０ｍｇ〜５００ｍｇの範囲の１日用量における化合物Ｅ−（Ａ）、１日用量１５０ｍｇのラミブジンおよび１日用量３００ｍｇ当量のアバカビル塩基を含有する。適当には、そのような組み合わせ物は単一の製薬学的形態物において製剤化される。

本発明によるその他の興味ある組み合わせ物は、５０ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲の１日用量における化合物Ｅ−（Ａ）、１日用量１５０ｍｇのラミブジンおよび１日用量３００ｍｇ当量のアバカビル塩基を含有する。適当には、そのような組み合わせ物は単一の製薬学的形態物において製剤化される。

また、本発明は、製薬学的に許容できる担体および有効成分としての本発明による組み合わせ物の有効量を含んでなる、性交または関係する密接な接触が起きてもよい部位、例えば生殖器、肛門、口、手、下腹部、上部大腿、特に膣および口に適用されるように適合した形態物における製薬学的組成物に関する。適当な特定の適合された組み合わせ物としては、ゲル剤、ゼリー剤、クリーム剤、軟膏剤、フィルム剤、スポンジ剤、フォーム剤、膣内リング、頸管キャップ、肛門または膣適用のための坐剤、膣または肛門または口腔錠剤、口内洗浄液のような、膣、肛門、口および皮膚に適用されるために通常用いられるすべての組成物が引用されてもよい。そのような製薬学的組成物を製造するためには、有効成分としての３剤組み合わせ物の各特定化合物の有効量が、製薬学的に許容できる担体との緊密な混合物において合体されるが、この担体は投与形態に応じて広範な種々の形態をとることができる。投与部位においてそのような製薬学的組成物の残留時間を増強するために、生体接着剤、特に生体接着性ポリマーを組成物中に含むことが得策であろう。生体接着剤は、粘膜もしくは皮膚組織のような生きている生物学的表面に接着する材料として定義できる。

かくして、本発明はまた、製薬学的組成物が適用部位に対して生体接着性であることを特徴とする、製薬学的に許容できる担体および有効成分として、本３剤組み合わせ物の各化合物の有効量を含んでなる製薬学的組成物に関する。好ましくは、適用部位は、膣、肛門、口または皮膚であり、もっとも好適には膣である。

ＯｔｔｅｎＲＡらはＪｏｕｒｎａｌｏｆＶｉｒｏｌｏｇｙ（２０００），７４（２０），９７７１−９７７５において、そしてＷｉｔｖｒｏｕｗらはＡｎｔｉｖｉｒａｌ
ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０００），４６（３），２１５−２２１において、危険性の高い性的曝露後のＨＩＶウイルスのバリヤー突破（ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ）を遅らせるテノフォビルの能力を開示している。

Ｒａｎｉらは、ＡｎｔｉｖｉｒａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（２００１），１２（Ｓｕｐｐｌ．１），５１−５９においてウイルスのバリヤー突破を遅らせるラミブジンに能力を記述している。

パートナー間の性交または関係する密接な接触を介するＨＩＶ感染を予防するＴＭＣ２７８の能力が次の試験において例証できる。未熟な単球に由来する樹状細胞（ｉｍｍＭＯ−ＤＣ）は、間隙性樹状細胞の良好なモデルを表し、この細胞は、性的なＨＩＶ伝染における初期の標的であり、そして免疫応答の重要なイニシエーターである。これらのｉｍｍＭＯ−ＤＣは、パートナー間の性交または関係する密接な接触を介するＨＩＶ感染の予防を試験する「イン・ビトロ」モデルにおいて使用された。１つのそのようなモデルは、試験の部において記述されており、ＴＭＣ２７８がＭＯ−ＤＣ／ＣＤ４（＋）Ｔ細胞の混合培養においてＨＩＶの複製を強力に阻止することを示している。

Ｅ−ＴＭＣ２７８の薬物動態
二重ブラインドの無作為化したプラセボ対照の第Ｉ相試行が、健康な男性ボランティアにおいて単一用量の化合物Ｅ−ＴＭＣ２７８の安全性、許容性、およびエクス・ビボの薬物動態を評価するために計画された。経口用量１２．５、２５および５０ｍｇがＰＥＧ４００において調合され、標準食とともに摂取された。薬物動態の結果を表４に示す。

健康な男性被験者における化合物Ｅ−ＴＭＣ２７８の単一１００ｍｇおよび２００ｍｇ経口用量の安全性、許容性、薬物動態およびエクス・ビボの薬力学を評価するための４回の投薬セッションによる、その他の二重ブラインドの無作為化したプラセボ対照の第Ｉ相
研究の薬動学の結果がまた、表４に報告される。無作為化は、各セッションについて、６被験者が同用量の化合物Ｅ−ＴＭＣ２７８を受け、そして３被験者がプラセボを受けるように行われた。各投薬セッションの間には約１４日の間隔があった。

表４は、高くかつ用量に比例した曝露が得られたことを示している。５個のＣ_maxデータポイントについての相関係数は０．９８９７であり、０〜４８時間の間の曲線下面積値（ＡＵＣ_0-48hr）については０．９９５２である。血漿濃度の半減期は３７〜３９時間の範囲だった。化合物はボランティアによって十分許容された。薬物の関連する副作用は認められなかった。

化合物Ｅ−ＴＭＣ２７８のウイルス学的プロフィル
化合物Ｅ−ＴＭＣ２７８がＨＩＶの自然宿主細胞を用いる細胞に基づくアッセイにおいて試験された。ＭＴ−４細胞（ヒトＴ細胞の細胞系）が、ＨＩＶ−１（野生型または変異株）により感染され、そして１０％胎児ウシ血清の存在下で種々の濃度の抗ウイルス化合物に曝露された。細胞毒性が抗ウイルス活性と平行して決定され、それによって、抗ウイルス作用の選択性が調査できた。活性化合物は、細胞内での複製段階を妨げるためには細胞膜を貫通しなければならない。

３７℃でのインキュベーション４日後に、ＨＩＶおよび疑似感染細胞の生存度が、自動化したテトラゾリウムに基づく比色アッセイによって調査された。この方法は、ウイルスの細胞変性の阻害について両５０％阻害濃度（ＩＣ５０）、ＩＣ９０、および５０％細胞毒性濃度（ＣＣ５０）の算出を可能にした。比ＣＣ５０／ＩＣ５０は、また選択性指数とも呼ばれ、抗ウイルス作用の特異性の指示である。試験したＨＩＶ株は：野生型（ｗｔ）ＨＩＶ−１；部位特異的変異誘発（ＳＤＭ）によって得られた１パネルの単一および二重変異株、およびＮＮＲＴＩに対する耐性について選択された１パネルの臨床分離株を含んだ。

野生型およびＳＤＭ変異株に対する活性
ＨＩＶ−１の限定したパネルが、部位特異的変異誘発（ＳＤＭ）および相同的組換え技術を用いて構築された。化合物Ｅ−ＴＭＣ２７８が、市販のＮＮＲＴＩに対して耐性であることが知られている単一および二重変異株の拡大パネルに対して試験された。ネビラピン（ＮＶＰ）およびエファビレンツ（ＥＦＶ）が対照として含まれた。

結果が表５に示される（提示された値はＩＣ５０（ｎＭ）である）。野生型ウイルスでは、得られたＩＣ５０は０．４ｎＭ（０．１５ｎｇ／ｍｌ）およびＩＣ９０は１．３ｎＭ（０．４８ｎｇ／ｍｌ）であった。この選択内で化合物Ｅ−ＴＭＣ２７８に対する最低の感受性は、二重変異株１００Ｉ＋１０３Ｎであって、約８ｎＭのＩＣ５０および約１６ｎ
ＭのＩＣ９０を有した。

イン・ビトロにおける耐性の進展
ＮＮＲＴＩはＨＩＶ−１の高度に選択的なインヒビターであるが、それらの現在の臨床使用は、ＮＮＲＴＩ（交差−）耐性の急速な出現によって限定される。化合物Ｅ−ＴＭＣ２７８および第１世代ＮＮＲＴＩネビラピンおよびエファビレンツに対する耐性出現の速度がイン・ビトロで比較された。

ＭＴ−４細胞が、種々の濃度の化合物Ｅ−ＴＭＣ２７８（４０，２００，１０００および５０００ｘＩＣ５０）の存在下で高い感染多重度（ウイルス集団の遺伝的多様性を細孔にするため、１細胞当たり＞１の感染性ウイルス）において野生型ＨＩＶ−１により感染され、そしてウイルス複製について１週間に２回モニターされた。出現するウイルスが表現型および遺伝子型について収集された。ウイルス複製の証拠のない培養物は、同じ濃度のインヒビターの存在下で全期間３０日（１０継代）さらに継代培養された。

ネビラピンに対する耐性は全試験濃度において３〜６日以内に出現した。バリヤーを突破したウイルスは典型的なＹ１８１Ｃ変異を有した。エファビレンツによる同じ実験は３
〜７日以内に全濃度（５μＭまで）においてＧ１９０Ｅの選択をもたらした。化合物Ｅ−ＴＭＣ２７８は、野生型ウイルスを用いて３０日以内に耐性ウイルスを選択しなかった。二重耐性変異株Ｋ１０３Ｎ＋Ｙ１８１Ｃ（ＩＣ５００．８ｎＭ）が野生型ウイルスの代わりに使用された場合は、耐性は全試験濃度において出現した。単一変異株Ｙ１８１Ｃ（ＩＣ５０１．３ｎＭ）または１０３Ｎ（ＩＣ５００．３ｎＭ）から出発した場合、ウイルスのバリヤー突破は４０および２００ｎＭでは起きなかったが、１０ｎＭにおいて起きた。

高い遺伝的多様性というこの実験設定では、第１世代ＮＮＲＴＩに耐性のＨＩＶ−１は非常に急速に選択された。耐性ウイルスは、わずか１変異のみを有していた。これに対して、化合物Ｅ−ＴＭＣ２７８に耐性のＨＩＶ−１の出現は遅れるか、または起きなかった。
化合物Ｅ−ＴＭＣ２７８の心臓血管および肺動脈の安全性
化合物Ｅ−ＴＭＣ２７８は、人間では、標的とした血漿レベルを満たすか、または超過する血漿レベルでイン・ビボにおいて、ならびにイン・ビトロでは、抗ウイルス濃度を満たすか、または超過するイン・ビトロの濃度において、心臓血管および肺動脈のパラメーターには、ほとんどまたは全く影響を与えなかった。

パートナー間の性交または関係する密接な接触を介するＨＩＶ感染を予防する化合物Ｅ−ＴＭＣ２７８の能力を試験するためのイン・ビトロのモデル
例えば、１つのモデルでは、単球由来の樹状細胞（ＭＯ−ＤＣ）が、感染多重度（ＭＯＩ）１０^-3においてモノトロピック（ｍｏｎｏｔｒｏｐｉｃ）ＨＩＶ株Ｂａ−Ｌにより２時間感染された。感染後、細胞は６回洗浄され、１０％ＢＣＳ中に４００，０００細胞／ｍｌで再懸濁された。オートロガスＣＤ４（＋）Ｔ細胞が、ＭＯ−ＤＣと同じエルートレーション（ｅｌｕｔｒａｔｉｏｎ）のリンパ球フラクションから精製され、２Ｘ１０⁶細胞／ｍｌの濃度において使用された（比ＭＯ−ＤＣ／ＣＤ４（＋）Ｔ：１／５）。

式（Ｉ）の化合物（試験化合物）の連続希釈液が、ＭＯ−ＤＣ／ＣＤ４（＋）Ｔ細胞混合培養物に添加された。各実験は９６穴プレートにおいて実施され、ここでは、各カップはＭＯ−ＤＣ５０μｌ、ＣＤ４（＋）Ｔ細胞５０μｌおよび試験化合物１００μｌを含有した。試験化合物を含有する培養基の半分は週に２回新鮮にされた。上澄液が培養１４日後にＥＬＩＳＡにおいて分析された。抗ウイルス活性を決定するために、１次培養の終了時にウイルス複製の５０％を抑えることができる試験化合物濃度（ＥＣ５０）が測定された。化合物Ｅ−ＴＭＣ２７８では、ＥＣ５０値は０．５５ｎＭであった。

調合物
次の組成の錠剤調合物：
エントリシタビン３００ｍｇ
テノフォビルジイソプロキシルフマレート３００ｍｇ
Ｅ−ＴＭＣ２７８塩酸塩１１０ｍｇ
ＨＰＭＣ２９１０１５ｍＰａ．ｓ２４ｍｇ
ポリソルベート２０６ｍｇ
クロスポリビドン１８ｍｇ
ラクトース１水和物４３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム３ｍｇ
タルカム６ｍｇ

有効成分およびラクトースが流動化され、そして水中ＨＰＭＣおよびポリソルベートの
溶液を噴霧される（１２０ｍｌ／錠剤の当量において）。続いて、なお流動化しながら、クロスポリビドンが添加され、続いてステアリン酸マグネシウムおよびタルカムが添加される。かくして得られた顆粒が標準圧縮装置を用いて円柱状の錠剤に圧縮される。

以下に本発明の主な特徴と態様を列挙する。

１．（ｉ）ＴＭＣ２７８とも呼ばれる４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］−アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンゾニトリル、もしくはその立体異性体；またはその製薬学的に許容できる塩；またはそのプロドラッグ；および
（ｉｉ）ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターおよび／またはヌクレオチド逆転写酵素インヒビター
を含んでなる組み合わせ物であって；ＴＭＣ２７８およびヌクレオチド逆転写酵素インヒビターおよびヌクレオシド逆転写酵素インヒビターが、１日に１回投与できる用量における治療学的に有効なＨＩＶインヒビターである、上記組み合わせ物。

２．（ｉ）ＴＭＣ２７８、もしくはその立体異性体；またはその製薬学的に許容できる塩；またはそのプロドラッグ；および
（ｉｉ）ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター
を含んでなり；かつ、
ＴＭＣ２７８およびヌクレオシド逆転写酵素インヒビターが、１日に１回投与できる用量における治療学的に有効なＨＩＶインヒビターである、組み合わせ物。

３．（ｉ）ＴＭＣ２７８、もしくはその立体異性体；またはその製薬学的に許容できる塩；またはそのプロドラッグ；および
（ｉｉ）ヌクレオチド逆転写酵素インヒビター
を含んでなり；かつ、
ＴＭＣ２７８およびヌクレオチド逆転写酵素インヒビターが、１日に１回投与できる用量における治療学的に有効なＨＩＶインヒビターである、組み合わせ物。

４．（ｉ）ＴＭＣ２７８、もしくはその立体異性体；またはその製薬学的に許容できる塩；またはそのプロドラッグ；および
（ｉｉ）ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター；および
（ｉｉｉ）ヌクレオチド逆転写酵素インヒビター
を含んでなり；かつ、
ＴＭＣ２７８およびヌクレオチド逆転写酵素インヒビターおよびヌクレオシド逆転写酵素インヒビターが、１日に１回投与できる用量における治療学的に有効なＨＩＶインヒビターである、組み合わせ物。

５．（ｉ）ＴＭＣ２７８、もしくはその立体異性体；またはその製薬学的に許容できる塩；またはそのプロドラッグ；および
（ｉｉ）ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター；および
（ｉｉｉ）（ｉｉ）のヌクレオシド逆転写酵素インヒビターとは異なる第２のヌクレオシド逆転写酵素インヒビター
を含んでなり；かつ
ＴＭＣ２７８およびヌクレオシド逆転写酵素インヒビターが、１日に１回投与できる用量における治療学的に有効なＨＩＶインヒビターである、組み合わせ物。

６．ＴＭＣ２７８がそのＥ−異性型において存在する、１〜５．のいずれかに記載の組み合わせ物。

７．ヌクレオチド逆転写酵素インヒビターおよび／または１種以上のヌクレオシド逆転写酵素インヒビターが、ＴＭＣ２７８に対する耐性を惹起しない逆転写酵素における変異を選択する、１〜６．のいずれかに記載の組み合わせ物。

８．ヌクレオチド逆転写酵素インヒビターが、テノフォビルもしくはそのプロドラッグ
テノフォビルジソプロキシルフマレートである、１〜７．のいずれか１つに記載の組み合わせ物。

９．ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターが、エントリシタビン、ラセミＦＴＣ、ラミブジン（また３ＴＣと呼ばれる）、アバカビルもしくはその製薬学的に許容できる塩である、１〜７．のいずれか１つに記載の組み合わせ物。

１０．ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターがエントリシタビンである、１〜７．のいずれか１つに記載の組み合わせ物。

１１．（ｉ）ＴＭＣ２７８もしくは製薬学的に許容できる塩、および
（ｉｉ）テノフォビルもしくはそのプロドラッグテノフォビルジソプロキシルフマレート、および
（ｉｉｉ）エントリシタビンを含有する、１〜７．のいずれか１つに記載の組み合わせ物。

１２．ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターがラミブジンである、１〜７．のいずれか１つに記載の組み合わせ物。

１３．（ｉ）ＴＭＣ２７８もしくは製薬学的に許容できる塩、および
（ｉｉ）テノフォビルもしくはそのプロドラッグテノフォビルジソプロキシルフマレート、および
（ｉｉｉ）ラミブジンを含有する、８．記載の組み合わせ物。

１４．ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターが、アバカビルもしくはその製薬学的に許容できる塩である、１〜７．のいずれか１つに記載の組み合わせ物。

１５．（ｉ）ＴＭＣ２７８もしくは製薬学的に許容できる塩、および
（ｉｉ）テノフォビルもしくはそのプロドラッグテノフォビルジソプロキシルフマレート、および
（ｉｉｉ）アバカビルもしくはその製薬学的に許容できる塩を含有する、１４．記載の組み合わせ物。

１６．（ｉ）ＴＭＣ２７８もしくは製薬学的に許容できる塩、および
（ｉｉ）ラミブジン、および
（ｉｉｉ）エントリシタビンを含有する、１〜７．のいずれか１つに記載の組み合わせ物。

１７．（ｉ）ＴＭＣ２７８もしくは製薬学的に許容できる塩、および
（ｉｉ）アバカビルもしくはその製薬学的に許容できる塩、および
（ｉｉｉ）エントリシタビンを含有する、１〜７．のいずれか１つに記載の組み合わせ物。

１８．（ｉ）ＴＭＣ２７８もしくは製薬学的に許容できる塩、および
（ｉｉ）ラミブジン、および
（ｉｉｉ）アバカビルもしくはその製薬学的に許容できる塩を含有する、１〜７．のいずれか１つに記載の組み合わせ物。

１９．１日を基礎に摂取される３剤組み合わせ物の各１対の成分の重量比が、１／４〜４／１の範囲で変化してもよい、１〜１８．のいずれかに１つに記載の組み合わせ物。

２０．ＨＩＶ感染に対する同時、別々または連続使用のための組み合わせ調製物として、１〜１９．のいずれかに請求される組み合わせ物を含有する生産物。

２１．製薬学的に許容できる担体および１〜１８．のいずれかに請求される組み合わせ物を含んでなる製薬学的調合物。

２２．有効成分として、（ｉ）ＴＭＣ２７８もしくはその立体異性体または製薬学的に許容できる塩またはそのプロドラッグ；および（ｉｉ）ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、および（ｉｉｉ）ヌクレオチド逆転写酵素インヒビターを含んでなる２１．の調合物。

２３．医薬として使用するための１〜１８．のいずれかに１つにおいて請求される組み合わせ物。

２４．パートナー間の性交または関係する密接な接触を介するＨＩＶ感染もしくは伝染の予防用薬物の製造のための１〜１８．のいずれかに１つにおいて請求される組み合わせ物の使用。

Claims

製薬学的に許容できる担体、並びに、
（ｉ）４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］−アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンゾニトリル、若しくはその立体異性体；またはその製薬学的に許容できる塩；
（ｉｉ）エントリシタビン；および、
（ｉｉｉ）ヌクレオチド逆転写酵素インヒビター；を含んでなる組み合わせ物、
を含んでなる、１日１回投与のためのそしてＨＩＶ感染治療における使用のための製薬学的処方物であって；かつ、
前記ヌクレオチド逆転写酵素インヒビターが、１日に１回投与できる用量において治療学的に有効なＨＩＶインヒビターであり、
但し、前記組み合わせ物が、４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］−アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンゾニトリル若しくはその立体異性体；またはその製薬学的に許容できる塩；エントリシタビン、およびテノフォビルもしくはテノフォビルジソプロキシルフマレートから成るものではない、
上記処方物。
４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］−アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンゾニトリルがそのＥ−異性型において存在する、請求項１に記載の処方物。
４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］−アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンゾニトリルが、Ｅ−４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］−アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンゾニトリル塩酸塩として存在する、請求項１または２に記載の処方物。
１日を基礎に摂取される３剤組み合わせ物の各１対の成分の重量比が、１／４〜４／１の範囲で変化してもよい、請求項１から３のいずれかに１つに記載の処方物。
１日を基礎に摂取される３剤組み合わせ物の各１対の成分の重量比が、１／１０〜１０／１の範囲で変化してもよい、請求項１から３のいずれかに１つに記載の処方物。