KR20050084621A - 항­감염성 화합물로서의 치환된 인돌피리디늄 - Google Patents

항­감염성 화합물로서의 치환된 인돌피리디늄 Download PDF

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Abstract

본 발명은 의약으로 사용하기 위한 화학식(I) (R3)n P(I) N O R1 R2의 화합물, 그의 N-옥사이드, 염, 입체이성질체 형태, 라세미 혼합물, 프로드럭, 에스테르 및 대사산물에 관한 것이다; 여기서 n은 1,2 또는 3이고; R1는 H, CN, 할로, 아미노C(=O), C(=O)OH, C1-4-알킬옥시C(=O), C1-4알킬C(='O), 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C(=O), 아릴아미노C(=O), N-(아릴)-N-(C1-4알킬)아미노C(=O), 메탄이미다미딜, N-하이드록시-메탄이미다미딜, 모노- 또는 디(C1-4알킬)메탄이미다미딜, Het1 또는 Het2이며; R2는 H, C1-10알킬, C2-10알케닐, C3-7사이클로알킬이며, 여기서 상기 C1-10알킬, C2-10알케닐 및 C3-7사이클로알킬은 임의로 치환될 수 있고; R3는 니트로, 시아노, 아미노, 할로, 하이드록시, C1-4알킬옥시, 하이드록시C(=O), 아미노C(=O), C1-4알킬옥시C(=O), 모노- 또는 디(C1-4-알킬)아미노C(=O), C1-4알킬C(=O), 메탄이미다미딜, 모노- 또는 디(C1-4알킬)메탄이미다미딜, N-하이드록시 메탄이미다미딜 또는 Het1이다. 본 발명은 추가로 화학식 (I)의 화합물의 신규한 서브그룹, 및 화학식(I)의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

Description

항­감염성 화합물로서의 치환된 인돌피리디늄{SUBSTITUTED INDOLEPYRIDIUM AS ANTI-INFECTIVE COMPOUNDS}
본 발명은 항-감염성 화합물로서의 치환된 인돌피리디늄의 용도, 약제학적 조성물 및 그를 포함하는 진단 키트에 관한 것이다.
또한 본 발명은 본 발명의 치환된 인돌피리디늄 화합물과 다른 항레트로바이러스제와의 병용에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 분석시험에서 참조 화합물 또는 시액으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
후천성 면역결핍증 (AIDS)의 원인이 되는 바이러스는 T-림프구 바이러스 III (HTLV-III) 또는 림프절 병증-관련 바이러스(LAV) 또는 AIDS-관련 바이러스 (ARV) 또는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)를 포함하는 여러가지 이름으로 알려져 있다. 지금까지, 두가지 종류가 다른 과, 즉 HIV-1 및 HIV-2가 확인되었다. 이하에서, 이하에서, HIV는 이들 바이러스들을 일반적으로 표시하는 의미로 사용될 것이다.
AIDS 환자는 일반적으로 HIV 단백분해효소억제제 (PIs), 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제 (NRTI), 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제 (NNRTI) 및 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제 (NtRTIs)로 치료한다. 이들 화합물은 종종 상기 약물분류의 둘 이상의 화합물을 포함하는 약물 칵테일로 투여된다. 이들 항레트로바이러스제가 매우 유용한 사실에도 불구하고, 그들은 일반적인 제한을 가지는데, 즉, HIV 바이러스 내의 목적 효소는 약물이 효과가 적게 되거나, 심지어는 이들 돌연변이 HIV 바이러스에 무효한 방향으로 돌연변이가 될 수 있다. 또는, 다른 말로, HIV 바이러스는 유용한 약물에 대해 계속 증가하는 내성이 생겨나게 한다.
레트로바이러스의 내성, 및 특히 억제제에 저항하는 HIV 바이러스는 치료 실패의 주원인이다. 예를 들어, 항-HIV 병용요법를 방고있는 환자의 반은 치료에 완전히 반응하지 않으며, 이는 주로, 사용된 하나 이상의 약물에 대한 바이러스의 내성 때문이다. 더욱이, 내성 바이러스는 새롭게 감염된 개인에 영향을 미쳐, 이들 약물을 투약받지 않은 환자들의 치료 기회를 심하게 제한하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 레트로바이러스 치료, 더욱 특히 AIDS 치료를 위한 새로운 화합물이 필요하다. 이러한 필요는 야생형(wild-type) HIV 바이러스뿐만 아니라, 증가하는 보다 일반적인 내성 HIV 바이러스에 효과가 있는 화합물에 특히 시급하다.
종종 레지멘과 병용요법으로 투여되는 공지된 항레트로바이러스제는 결국 상기 기재된 바와 같은 내성을 야기할 것이다. 이것은 종종 의사로 하여금 상기 항레트로바이러스제의 돌연변이 HIV 바이러스에 대한 효과를 회복하기 위해 활성약물의 혈장 농도를 증가시키게 할 수 있다. 그 결과로 바람직하지 못한 환제 부과의 증가를 가져온다. 또한 혈장 농도의 증가는 규정된 치료에 의한 비순응도의 위험을 증가시킬 수 있다.
널리 상업적으로 입수 가능한 유효한 HIV 역전사효소 억제제는 세가지 종류가 다른 류, 지도부딘(zidovudine), 디다노신(didanosine), 잘시바틴(zalcibatine), 스타부딘(stavudine), 아바카비르(abacavir) 및 라미부딘(lamivudine)과 같은 NRTI, 테노포비르(tenofovir)와 같은 NtRTI, 및 네비라핀(nevirapine), 델라비르딘(delavirdine) 및 에파비렌즈(efavirenz)와 같은 NNRTI에 속한다. NRTI 및 NtRTI는 HIV 역전사효소 (RT)의 활성부위를 목표로 하는 염기 유사체이다. 널리 사용되는 NNRTI는 NNRTI 결합부위를 둘러싸고 있는 아미노산에서의 돌연변이로 인해 내성이 급격히 발현되는 것으로 알려져 있다 (J AIDS 2001,26, S25-S33).
따라서, HIV 역전사효소를 타겟으로 하는 항-감염성 화합물, 특히 내성의 발생을 지연시킬 수 있고, 넓은 범위의 HIV 바이러스의 돌연변이와 싸우는 항레트로바이러스 화합물에 대한 높은 의학적 필요성이 있다.
WO 02/055520 및 WO 02/059123는 항바이러스 화합물로서의 벤조일알킬인돌피리디늄 화합물을 공개하고 있다. Ryabova 등은 어떤 벤조일알킬-인돌피리디늄 화합물의 합성을 공개하고 있다 (Russian Chem. Bull. 2001,50 (8), 1449-1456) (Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Translat.) 36; 3; 2000; 301-306; Khim.Geterotsikl. Soedin.; RU; 3; 2000;362-367).
도 1: 첨가 실험 시간
Y-축: 노르말 바이러스 생성 %. X-축: HIV-LAI로의 세포 감염에 따른 연구 중 화합물의 첨가시간(시).
도 2: 역전사효소의 인 비트로 억제
Y-축: 대조군과 비교된 HIV 역전사효소의 억제율 퍼센트. X-축: 마이크로몰랄로 웰에 첨가된 화합물의 양.
본 명세서에 의해 하기 화학식(I)의 치환된 인돌피리디늄 화합물, 그의 N-옥사이드, 염, 입체이성질체 형태, 라세미 혼합물, 프로드럭, 에스테르 및 대사산물은 HIV 바이러스의 복제를 저해하는 것으로 밝혀졌다:
여기서, n은 1, 2 또는 3이고;
R1은 수소, 시아노, 할로, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, Cl-4알킬옥시카보닐, Cl-4알킬카보닐, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, (아릴)-(Cl-4알킬)아미노카보닐, 메탄이미다미딜, 하이드록시-메탄이미다미딜, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)메탄이미다미딜, Hetl 또는 Het2이며;
R2는 수소, C1-10알킬, C2-10알케닐, C3-7사이클로알킬이고,
여기서 상기 C1-10알킬, C2-10알케닐, C3-7사이클로알킬은 각각 독립적으로 시아노, NR4aR4b, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 4-(Cl-4알킬)-피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1-옥소티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 아릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 하이드록시-카보닐, C1-4알킬카보닐, N(R4aR4b)카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, 피롤리딘-1-일카보닐, 피페리딘-1-일카보닐, 호모피페리딘-1-일카보닐, 피페라진-1-일카보닐, 4-(C1-4알킬)-피페라진-1-일카보닐, 모르폴린-1-일-카보닐, 티오모르폴린-1-일카보닐, 1-옥소티오모르폴린-1-일카보닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴린-1-일카보닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R3은 니트로, 시아노, 아미노, 할로, 하이드록시, C1-4알킬옥시, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)아미노카보닐, C1-4알킬카보닐, 메탄이미다미딜, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)메탄이미다미딜, N-하이드록시-메탄이미다미딜 또는 Het1이며;
R4a는 수소, C1-4알킬, 또는 아미노, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 4-(C1-4알킬)-피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1-옥소티오모르폴리닐 및 1,l-디옥소-티오모르폴리닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 Cl-4알킬이고;
R4b는 수소, C1-4알킬, 또는 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 4-(Cl-4알킬)-피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1-옥소티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 Cl-4알킬이며;
아릴은 Cl-6알킬, Cl-4알콕시, 할로, 하이드록시, 아미노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 하이드록시Cl-6알킬, 시아노C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노,아미노Cl-4알킬, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)아미노Cl-4알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고;
Het1은 5-원환 시스템이며,
여기서 한개, 두개, 세개 또는 네개의 원환은 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 나머지 원환은 탄소원자이며; 가능한 경우, 임의의 질소 원환은 C1-4알킬로 임의로 치환될 수 있고; 임의의 환 탄소원자는 각각 독립적으로 C1-4알킬, C2-6알케닐, C3-7사이클로알킬, 하이드록시, Cl-4알콕시, 할로, 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, 하이드록시C1-4알킬, 시아노Cl-4알킬, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)아미노, 아미노Cl-4알킬, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)아미노Cl-4알킬, 아릴Cl-4알킬, 아미노C2-6알케닐, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)아미노C2-6알케닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 아릴, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, Cl-4알킬옥시카보닐, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)아미노카보닐, C1-4알킬카보닐, 옥소, 티오로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 및 트리아졸릴 부분은 Cl-4알킬로 임의로 치환될 수 있고;
Het2는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐이며, 여기서 상기 질소를 함유하는 6-원 방향족환 각각의 임의의 환 탄소원자는 Cl-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 R1은 시아노, C1-4알킬아미노카보닐 또는 Cl-4알킬옥시카보닐이고; R2는 수소 또는 C1-6알킬이고; n은 1이고, R3는 니트로인 화학식 (1)의 치환된 인돌피리디늄 화합물에 의해 HIV 바이러스의 복제를 저해하는 것에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물은 야생형(wild-type) HIV 바이러스 및 상업적으로 입수 가능한 역전사효소(RT) 억제제에 내성을 나타내는 돌연변이 HIV 바이러스를 포함하는 돌연변이 HIV 바이러스의 변종에 대해 활성이 있다. 따라서 화학식 (I)의 화합물은 의약으로 유용하므로, 또한 감염 또는 HIV 감염과 관련된 질환을 예방, 치료 또는 방지하는데 유용한 의약의 제조방법으로 유용하다.
화학식 (I)의 화합물의 서브그룹은 새로운 것으로 여겨지고, 2,5-디하이드로-l-(4-니트로페닐)-2-옥소-lH-피리도[3,2-b]인돌-3-카보니트릴, 및 2,5-디하이드로-5-메틸-1-(4-니트로페닐)-2-옥소-lH-피리도[3,2-b]인돌-3-카보니트릴과 구별되는 화학식(I)의 화합물로 구성된다.
따라서, 본 발명은 또한 하기 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 염, 입체이성질체 형태, 라세미 혼합물, 프로드럭, 에스테르 및 대사산물에 관한 것으로, 2,5-디하이드로-l-(4-니트로페닐)-2-옥소-lH-피리도[3,2-b]인돌-3-카보니트릴, 및 2,5-디하이드로-5-메틸-1-(4-니트로페닐)-2-옥소-lH-피리도[3,2-b]인돌-3-카보니트릴과 구별되는 화합물을 제공한다.
여기서 n은 1,2 또는 3이고;
R1은 수소, 시아노, 할로, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, Cl-4 알킬옥시카보닐,Cl-4알킬카보닐, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, N-(아릴)-N-(Cl-4알킬)아미노카보닐, 메탄이미다미딜, N-하이드록시-메탄이미다미딜, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)메탄이미다미딜, Hetl 또는 Het2이고;
R2는 수소, C1-10알킬, C2-10알케닐, C3-7사이클로알킬이고,
여기서 상기 C1-10알킬, C2-10알케닐, C3-7사이클로알킬은 각각 독립적으로 시아노, NR4aR4b, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐,4-(Cl-4알킬)-피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1-옥소티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 아릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 하이드록시-카보닐, C1-4알킬카보닐, N(R4aR4b)카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, 피롤리딘-1-일카보닐, 피페리딘-1-일카보닐, 호모피페리딘-1-일카보닐, 피페라진-1-일카보닐,4-(C1-4알킬)-피페라진-1-일카보닐, 모르폴린-1-일-카보닐, 티오모르폴린-1-일카보닐, 1-옥소티오모르폴린-1-일카보닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴린-1-일카보닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R3는 니트로, 시아노, 아미노, 할로, 하이드록시,Cl-4알킬옥시, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)-아미노카보닐, C1-4알킬카보닐, 메탄이미다미딜, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)메탄이미다미딜, N-하이드록시-메탄이미다미딜 또는 Hetl이고;
R4a는 수소, C1-4알킬, 또는 아미노, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐,4-(C1-4알킬)-피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1-옥소티오모르폴리닐 및 1,l-디옥소-티오모르폴리닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 Cl-4알킬이고;
R4b는 수소, C1-4알킬, 또는 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐,4-(Cl-4알킬)-피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1-옥소티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 Cl-4알킬이고;
아릴은 Cl-4알킬, Cl-4알콕시, 할로, 하이드록시, 아미노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 하이드록시Cl-6알킬, 시아노C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노,아미노Cl-4알킬, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)아미노Cl-4알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고;
Het1은 5-원환 시스템이며, 여기서 한개, 두개, 세개 또는 네개의 원환은 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 나머지 원환은 탄소원자이고; 가능한 경우, 임의의 질소 원환은 C1-4알킬로 임의로 치환될 수 있고; 임의의 환 탄소원자는 각각 독립적으로 C1-4알킬, C2-6알케닐, C3-7사이클로알킬, 하이드록시, Cl-4알콕시, 할로, 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, 하이드록시C1-4알킬,시아노Cl-4알킬, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)아미노, 아미노Cl-4알킬, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)아미노Cl-4알킬, 아릴Cl-4알킬, 아미노C2-6알케닐, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)아미노CC2-6알케닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 아릴, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, Cl-4알킬옥시카보닐, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)아미노카보닐, C1-4알킬카보닐, 옥소, 티오로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 및 트리아졸릴 부분은 Cl-4알킬로 임의로 치환될 수 있으며;
Het2는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐이며, 여기서 상기 질소를 함유하는 6-원 방향족환 각각의 임의의 환 탄소원자는 Cl-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
하나의 구체예는 R1은 시아노, C1-4알킬아미노카보닐 또는 C1-4알킬옥시카보닐이고; R2는 수소 또는 Cl-6알킬이고; n은 1이고, R3는 니트로인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 염, 입체이성질체 형태, 라세미 혼합물, 프로드럭, 에스테르 및 대사산물에 관한 것으로, 2,5-디하이드로-l-(4-니트로페닐)-2-옥소-lH-피리도[3,2-b]인돌-3-카보니트릴, 및 2,5-디하이드로-5-메틸-1-(4-니트로페닐)-2-옥소-lH-피리도[3,2-b]인돌-3-카보니트릴과 구별되는 화합물을 제공한다.
그룹 또는 그룹의 부분으로서 용어 "C1-4알킬"은 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 2-메틸-프로필 등과 같은 1 내지 4의 탄소원자를 가지는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼로 정의된다.
그룹 또는 그룹의 부분으로서 용어 "Cl-6알킬"은 예를 들어,Cl-4알킬 및 펜틸, 헥실, 2-메틸부틸, 3-메틸펜틸 등으로 정의되는 그룹과 같은 1 내지 6의 탄소원자를 가지는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼로 정의된다.
그룹 또는 그룹의 부분으로서 용어 "C2-6알킬"은 예를 들어, 에틸, 프로필, 부틸, 2-메틸-프로필, 펜틸, 헥실, 2-메틸부틸,3-메틸펜틸 등과 같은 2 내지 6의 탄소원자를 가지는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼로 정의된다.
그룹 또는 그룹의 부분으로서 용어 "C1-10알킬"은 예를 들어, Cl-4알킬 및 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등으로 정의되는 그룹과 같은 1 내지 10의 탄소원자를 가지는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼로 정의된다.
그룹 또는 그룹의 부분으로서 용어 "C2-6알케닐"은 포화 탄소-탄소 결합 및 적어도 하나의 이중 결합을 가지고, 예를 들어, 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 펜트-1-에닐, 펜트-2-에닐, 헥스-1-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-3-에닐, l-메틸-펜트-2-에닐 등과 같은 2 내지 6의 탄소원자를 가지는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼로 정의된다.
그룹 또는 그룹의 부분으로서 용어 C2-10알케닐은 포화 탄소-탄소 결합 및 적어도 하나의 이중결합을 가지고, 예를 들어, C2-6알케닐 그룹 및 헵트-1-에닐, 헵트-2-에닐, 헵트-3-에닐, 옥트-1-에닐, 옥트-2-에닐, 옥트-3-에닐, 논-1-에닐, 논-2-에닐, 논-3-에닐, 논-4-에닐, 데크-1-에닐, 데크-2-에닐, 데크-3-에닐, 데크-4-에닐, 1-메틸-펜트-2-에닐 등과 같은 2 내지 10의 탄소원자를 가지는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼로 정의된다.
용어 C3-7사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸의 일반명이다.
용어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도의 일반명이다.
용어 메탄이미다미딜은 화학약어 명명법 (CAS)에 따른 H2N-CH=NH의 라디칼명이다. 마찬가지로 N-하이드록시-메탄이미다미딜은 H2N-CH=N-OH의 CAS 라디칼명이다.
용어 "C6-14아릴"은 예를 들어, 페닐, 나프탈렌, 안트라센 및 페난트렌과 같은 6 내지 14의 원환을 가지는 방향족 탄화수소 환을 의미한다.
다양한 헤테로사이클의 다른 이성질체는 명세서를 통해 사용되는 정의 내에서 존재할 수 있는 것을 유념해야 하며, 예를 들어, 옥사디아졸릴은 1,2,4-옥사디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴 또는 1,2,3-옥사디아졸릴일 수 있고; 마찬가지로 티아디아졸릴 1,2,4-티아디아졸릴 또는 1,3,4-티아디아졸릴 또는 1,2,3-티아디아졸릴일 수 있으며; 피롤릴은 1H-피롤릴 또는 2H-피롤릴일 수 있다.
또한, 정의에서 사용되는 임의의 분자 부분 상의 라디칼 위치는 화학적으로 안정한 부분이라면 어떤 곳이든 될 수 있음을 유념해야 하며, 예를 들어 피리딜은 2-피리딜,3-피리딜 및 4-피리딜을 포함하고; 펜틸은 1-펜틸, 2-펜틸 및 3-펜틸일 수 있다.
임의의 구성에서 임의의 변화가(예. 할로겐 또는 Cl-4알킬) 1회 이상 일어날 경우, 각각의 정의는 독립적이다.
본 명세서를 통해 사용되는 용어 "프로드럭"은, 그 유도체의 인 비보에서 생체내 변화 산물인, 화학식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같은 활성 약물과 같은 에스테르, 아마이드 및 포스페이트와 같은 약리학적으로 허용되는 유도체를 의미한다. 프로드럭을 기술하고 있는 Goodman과 Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8 ed, McGraw-HilI, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", pp13-15)에 의한 참고문헌이 일반적으로 여기에서 포함되어 있다.
본 발명 화합물의 프로드럭은 변형을 없애는 방식으로 또는 통상적인 제조법으로 또는 생체 내에서, 화합물 내에 존재하는 기능기를 변형함으로써 모화합물로 제조될 수 있다.
프로드럭은 우수한 수용성, 증가된 생체 이용율에 특징이 있으며, 생체 내에서 활성 저해제로 신속하게 대사된다.
치료학적 사용을 위해, 화학식(I)의 화합물의 염은 반대이온(counterion)이 약제학적으로 또는 생리학적으로 허용되는 것이다. 그러나, 약제학적으로 허용되지 않는 반대이온을 갖는 염도 또한, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 화학식(I)의 화합물의 제조 또는 정제에 있어서 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 아니든간에 모든 염은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물이 형성할 수 있는 약제학적으로 허용되거나 생리학적으로 용인되는 부가염은 예를 들어, 할로겐화수소산, 예컨대, 하이드로클로로산, 하이드로브로모산; 황산; 아황산, 질산; 인산 등과 같은 무기산; 또는 예를 들어 아세트산, 아스파르트산, 도데실-설푸르산, 헵타노산, 헥사노산, 니코틴산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피브루산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등의 유기산과 같은 적절산 산을 이용하여 통상적으로 제조할 수 있다.
역으로 상기 산 부가염은 적절한 염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성 양자를 함유하는 화학식(I)의 화합물 또한 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써 그들의 무독성 금속 또는 아민 부가 염으로 전환될 수 있다. 적절한 염기 형태는 예를 들어 암모늄염, 예컨대, 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘 염 등의 알칼리 및 알칼리토금속염, 유기 염기를 가진 염, 예컨대, 벤자틴, N-메틸, -D-글루카민, 하이드라바민염, 및 예를 들어 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산을 가진 염을 포함한다.
역으로 상기 염 부가 염 형태는 적당한 산으로 처리함으로써 유리산 형태로 전환시킬 수 있다.
용어 "염"은 또한 본 발명의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가형태를 포함한다. 그러한 형태의 예는 예컨대, 수화물, 알콜화물 등이다.
본 화합물의 N-옥사이드 형은 하나 또는 수 개의 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화된 화학식(I)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명 화합물은 또한 토우토머 형태로 존재할 수 있다. 그러한 형태는 여기에서 기술된 화합물에서 명백하게 표시되어 있지 않더라도, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 본다. 예를 들어, Het의 정의 내에서, 예를 들어 1,2,4-옥사디아졸과 같은 5 원 방향족 헤테로사이클은 5-위치의 하이드록시 또는 티오 그룹으로 치환할 수 있으며, 이로써 하기에 도시된 바와 같이 그의 각각의 토우토머 형태로 평형을 유지한다.
이전에서 사용된 용어 본 발명의 화합물의 입체화학적으로 이성체형은 본 발명의 화합물이 가질 수 있는, 상호교환가능하지 않은 다른 삼차원적 구조를 가진, 동일한 순서의 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성된 모든 가능한 화합물로 정의된다.
다른 방식으로 언급하거나 표시하지 않는다면, 여기에서의 화합물의 화학적 의미는 상기 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 입체화학적 이성체 형태를 포함한다. 상기 혼합물은 상기 화합물의 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및/또는 에난티오머를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 입체화학적 이성체형은 순수한 형태로 또는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주되는 서로 다른 혼합물 형태로 일 수 있다.
여기에서 언급된 화합물 및 중간체의 순수한 입체이성체 형태는 상기 화합물 또는 중간체의 동일한 기초 분자 구조의 다른 에탄티오머 또는 디아스테레오머 형태의 실질적으로 유리의 이성체로 정의된다. 특히, 용어 "입체이성체적으로 순수한"은 적어도 80% (즉, 최소 80%의 하나의 이성체 및 최대 20%의 다른 가능한 이성체)에서 100% (즉, 하나의 이성체가 100%이고 다른 것은 없음)까지의 입체이성체를 갖는 화합물 또는 중간체, 보다 특히, 90%에서 100%까지의 입체 이성체, 보다 더 특히, 94%에서 100%까지의 입체이성체, 가장 특히, 97%에서 100%까지의 입체 이성체를 갖는 화합물 또는 중간체를 의미한다. 용어 "에난티오머적으로 순수한" 및 "디아스테레오머적으로 순수한"은 동일한 방식으로 이해되어야할 것이나, 혼합물 중 에탄티오머 과량 및 디아스테레오머 과량을 갖는 것으로 여겨진다.
본 발명의 화합물 및 중간체의 순수한 입체이성체 형태는 당업계 공지 과정의 적용으로 얻을 수 있다. 예컨대, 에난티오머는 광학적 활성 산으로 그의 디아스테레오머 염을 선택적으로 결정화시킴으로서 각각 다른 것으로부터 분리할 수 있다. 그의 예는 타르타르산, 디벤조일-타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포설폰산이다. 다르게는, 에난티오머는 키랄 정지상을 이용한 크로마토그래피 기술에 의해 분리할 수 있다. 상기 순수한 입체화학적 이성체 형태는 또한 반응에서 입체특이적으로 발생하는 제공된, 적절한 시작물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특이적 입체이성체를 원한다면, 상기 화합물은 입제특이적 제조방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 에난티오머적으로 순수한 시작물질을 유용하게 사용할 것이다.
화학식(I)의 디아스테레오머 라세미화합물은 통상적인 방법에 의해 분리적으로 얻을 수 있다. 유용하게 사용할 수 있는 적절한 물리적 분리 방법은, 예를 들어, 분별 결정 및 크로마토그래피, 예컨대, 컬럼 크로마토그래피이다.
본 발명은 본 화합물 상에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함한다. 동위원소는 동일한 원자번호를 가지나 다른 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예의 방식으로, 제한없이, 수소의 동위원소는 3중수소 및 중수소를 포함한다. 탄소의 동위 원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.
이하에서 사용되는, 용어 "화학식(I)의 화합물의", 또는 "본 발명의 화합물"또는 이와 유사한 용어는 일반적인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 염, 입체이성질체 형태, 라세미 혼합물, 프로드럭, 에스테르 및 대사산물 뿐만 아니라 그의 4급화 질소 유사체를 포함하는 것을 의미한다. 관심 있는 화학식 (I)의 화합물 서브그룹 또는 그의 임의의 서브그룹은 화학식(I)의 화합물의 N-옥사이드, 염 및 모든 입체이성질체 형태이다.
하나의 구체예로, 화학식 (I)의 화합물에서 페닐 환 상의 n은 1이고 R3 그룹은 하기 도시된 바와 같은, 화학식(II)의 화합물로 나타난 바와 같이 융합된 피리딘 부분의 질소 원자와 비교하여 파라-위치 상이다.
화학식 (II)의 화합물의 관심 있는 서브그룹은 R3가 니트로인 하기에서 화학식(II-a)의 화합물로 나타나는 화학식 (II)의 화합물이다.
화합물의 특정 그룹은 R1이 시아노, 메틸옥시카보닐, 메틸아미노카보닐, 에틸옥시카보닐 및 에틸아미노카보닐, 더욱 특히 R1이 시아노,에틸옥시카보닐 및 에틸아미노카보닐, 매우 더욱 특히 R1이 시아노인 화학식(I)의 화합물이다.
화합물의 다른 특정 그룹은 R2가 수소 또는 Cl-4알킬, 더욱 특히 여기서 R2가 수소 또는 메틸, 매우 더욱 특히 여기서 R2가 메틸인 화학식(I)의 화합물이다.
화합물의 더욱 다른 특정 그룹은 Rl이 시아노이고 R2가 수소 또는 메틸인 화학식(I)의 화합물이다.
신규 화합물의 특정 그룹은 R1이 C1-4알킬아미노카보닐 또는 Cl-4알킬옥시카보닐인 화학식(I)의 화합물이다.
신규 화합물의 다른 특정 그룹은 R1이 C1-4알킬아미노카보닐 또는 Cl-4알킬옥시카보닐이고, R2가 수소 또는 메틸인 화학식(I)의 화합물이다.
신규 화합물의 다른 특정 그룹은 R1이 메틸옥시카보닐, 메틸아미노카보닐,에틸옥시카보닐 또는 에틸아미노카보닐이고, R2가 수소 또는 메틸인 화학식(I)의 화합물이다.
신규 화합물의 다른 특정 그룹은 R2가 C2-6알킬인 화학식(I)의 화합물이다.
신규 화합물의 다른 특정 그룹은 R1이 시아노이고, 그 때, R2가 수소 또는 메틸과 다른 화학식(I)의 화합물이다.
화합물의 더욱 다른 특정 그룹은 R2가 수소 또는 C1-4알킬인 화학식(I)의 화합물이고, 페닐 환 상의 니트로 그룹은 융합된 피리딘 부분의 질소원자와 비교하여 오르토 또는 메타 위치이다.
화합물의 적절한 그룹은 트리플루오로아세테이트, 푸마레이트, 클로로아세테이트, 메탄술포네이트, 옥살레이트, 아세테이트 및 시트레이트로부터 선택된 염으로서의 화학식(I)의 화합물이다.
화학식(I)의 화합물의 관심 있는 서브그룹은 하기 제한의 결합이 적용되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 서브그룹이다:
■ n은 1 또는 2이고, 더욱 특히 n은 1 ;
■ R1은 수소, 시아노, 할로, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, Cl-4알킬옥시카보닐, 아릴아미노카보닐, N-하이드록시-메탄이미다미딜, 모노- 또는 디 C1-4알킬)메탄이미다미딜, Het1, 또는 Het2 ;
■ R2는 수소, Cl-10알킬, C2-10알케닐, C3-7사이클로알킬 또는 시아노, NR4aR4b, 피롤리디닐, 피페리디닐, 4-(C1-4알킬)-피페라지닐, 모르폴리닐, 아릴, 이미다졸릴, 피리딜, 하이드록시카보닐, N(R4aR4b)카보닐, C1-4알킬옥시카보닐 또는 4-(C1-4알킬)-피페라진-1-일카보닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 C1-10알킬 ;
■ R3는 니트로, 시아노, 아미노, 할로, 하이드록시, Cl-4알킬옥시, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, Cl-4알킬옥시카보닐, Cl-4알킬카보닐, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)메탄이미다미딜, N-하이드록시-메탄이미다미딜 또는 Hetl ;
■ R4a는 C1-4알킬 ;
■ R4b는 C1-4알킬 또는 모르폴리닐 치환된 C1-4알킬 ;
■ 아릴은 C1-6알킬, C1-4알콕시, 시아노, 니트로로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐 ; 및
■ Het1은 5-원환 시스템이며, 여기서 한개, 두개, 세개 또는 네개 원환은 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 나머지 원환은 탄소원자이고; 가능한 경우, 임의의 질소 원환은 C1-4알킬로 임의로 치환될 수 있고; 임의의 환 탄소원자는 각각 독립적으로 C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 시아노C1-4알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C2-6알케닐, 이속사졸릴, 아릴, 하이드록시카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, 옥소, 티오로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 이속사졸릴은 C1-4알킬로 임의로 치환될 수 있음;
■ Het2는 피리딜.
상기 언급된 제한의 결합의 예는 예를 들어 하기의 결합이거나,
■ n은 1 또는 2이고, 더욱 특히 n은 1 ; 및
■ R3는 니트로, 시아노, 아미노, 할로, 하이드록시, Cl-4알킬옥시, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, Cl-4알킬옥시카보닐, Cl-4알킬카보닐, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)메탄이미다미딜, N-하이드록시-메탄이미다미딜 또는 Hetl ;
또는, 하기의 결합:
■ R1은 수소, 시아노, 할로, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, Cl-4알킬옥시카보닐, 아릴아미노카보닐, N-하이드록시-메탄이미다미딜, 모노- 또는 디 C1-4알킬)메탄이미다미딜, Het1, 또는 Het2 ;
■ 아릴은 C1-6알킬, C1-4알콕시, 시아노, 니트로로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐 ;
■ Het1은 5-원환 시스템이며, 여기서 한개, 두개, 세개 또는 네개 원환은 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 나머지 원환은 탄소원자이고; 가능한 경우, 임의의 질소 원환은 C1-4알킬로 임의로 치환될 수 있고; 임의의 환 탄소원자는 각각 독립적으로 C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 시아노C1-4알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C2-6알케닐, 이속사졸릴, 아릴, 하이드록시카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, 옥소, 티오로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 이속사졸릴은 C1-4알킬로 임의로 치환될 수 있음;
■ Het2는 피리딜 ;
또는, 하기의 결합:
■ R2는 수소, Cl-10알킬, C2-10알케닐, C3-7사이클로알킬 또는 시아노, NR4aR4b, 피롤리디닐, 피페리디닐, 4-(C1-4알킬)-피페라지닐, 모르폴리닐, 아릴, 이미다졸릴, 피리딜, 하이드록시카보닐, N(R4aR4b)카보닐, C1-4알킬옥시카보닐 또는 4-(C1-4알킬)-피페라진-1-일카보닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 C1-10알킬 ;
■ R4a는 C1-4알킬 ; 및
■ R4b는 C1-4알킬 또는 모르폴리닐 치환된 C1-4알킬;
또는, 하기의 결합:
■ R2는 수소, Cl-10알킬, C2-10알케닐, C3-7사이클로알킬 또는 시아노, NR4aR4b, 피롤리디닐, 피페리디닐, 4-(C1-4알킬)-피페라지닐, 모르폴리닐, 아릴, 이미다졸릴, 피리딜, 하이드록시카보닐, N(R4aR4b)카보닐, C1-4알킬옥시카보닐 또는 4-(C1-4알킬)-피페라진-1-일카보닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 C1-10알킬 ; 및
■ 아릴은 C1-6알킬, C1-4알콕시, 시아노, 니트로로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐 ;
또는, 하기의 결합:
■ R2는 수소, Cl-10알킬, C2-10알케닐, C3-7사이클로알킬 또는 시아노, NR4aR4b, 피롤리디닐, 피페리디닐, 4-(C1-4알킬)-피페라지닐, 모르폴리닐, 아릴, 이미다졸릴, 피리딜, 하이드록시카보닐, N(R4aR4b)카보닐, C1-4알킬옥시카보닐 또는 4-(C1-4알킬)-피페라진-1-일카보닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 C1-10알킬 ;
■ 아릴은 C1-6알킬, C1-4알콕시, 시아노, 니트로로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐 ;
■ R4a는 C1-4알킬 ; 및
■ R4b는 C1-4알킬 또는 모르폴리닐 치환된 C1-4알킬 ;
또는, 하기의 결합:
■ R3는 니트로, 시아노, 아미노, 할로, 하이드록시, Cl-4알킬옥시, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, Cl-4알킬옥시카보닐, Cl-4알킬카보닐, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)메탄이미다미딜, N-하이드록시-메탄이미다미딜 또는 Hetl ; 및
■ Het1은 5-원환 시스템이며, 여기서 한개, 두개, 세개 또는 네개 원환은 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 나머지 원환은 탄소원자이고; 가능한 경우, 임의의 질소 원환은 C1-4알킬로 임의로 치환될 수 있고; 임의의 환 탄소원자는 각각 독립적으로 C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 시아노C1-4알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C2-6알케닐, 이속사졸릴, 아릴, 하이드록시카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, 옥소, 티오로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 이속사졸릴은 C1-4알킬로 임의로 치환될 수 있음;
또는, 하기의 결합이다.
■ n은 1 또는 2이고, 더욱 특히 n은 1 ;
■ R1은 수소, 시아노, 할로, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, Cl-4알킬옥시카보닐, 아릴아미노카보닐, N-하이드록시-메탄이미다미딜, 모노- 또는 디 (C1-4알킬)메탄이미다미딜, Het1, 또는 Het2 ;
■ R2는 수소, Cl-10알킬, C2-10알케닐, C3-7사이클로알킬 또는 시아노, NR4aR4b, 피롤리디닐, 피페리디닐, 4-(C1-4알킬)-피페라지닐, 모르폴리닐, 아릴, 이미다졸릴, 피리딜, 하이드록시카보닐, N(R4aR4b)카보닐, C1-4알킬옥시카보닐 또는 4-(C1-4알킬)-피페라진-1-일카보닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 C1-10알킬 ;
■ R3는 니트로, 시아노, 아미노, 할로, 하이드록시, Cl-4알킬옥시, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, Cl-4알킬옥시카보닐, Cl-4알킬카보닐, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)메탄이미다미딜, N-하이드록시-메탄이미다미딜 또는 Hetl .
하나의 구체예로, R1은 수소, 시아노, 할로, 아미노카보닐,N-하이드록시-메탄이미다미딜, Het1이고; 특히, R1은 수소, 시아노, 브로모; C1-4알킬, C2-6알케닐, C3-7사이클로알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, 하이드록시C1-4알킬, 시아노C1-4알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 아미노Cl-4알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노Cl-4알킬, 아릴C1-4알킬, 아미노C2-6알케닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C2-6알케닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 아릴, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, C1-4알킬카보닐, 옥소, 티오로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되는 테트라졸릴 또는 옥사디아졸릴이다.
적절한 화합물은 R3는 니트로이고, R1은 수소, 시아노, 할로, 아미노카보닐, N-하이드록시-메탄이미다미딜, Het1인 화학식 (II)의 화합물이다. 더욱 적절한 화합물은 R3는 니트로이고, R2는 Cl-6알킬이고, R1은 수소, 시아노, 브로모; C1-4알킬, C2-6알케닐, C3-7사이클로알킬, 하이드록시, C1-4알킬옥시, 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, 하이드록시C1-4알킬, 시아노C1-4알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 아미노C1-4알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 아릴C1-4알킬, 아미노C2-6알케닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C2-6알케닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 아릴, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, C1-4알킬카보닐, 옥소, 티오로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환된 테트라졸릴 또는 옥사디아졸릴인 화학식(I)의 화합물이다.
다른 구체예에서, R2는 수소, Cl-10알킬, C2-10알케닐, C3-7사이클로알킬이고, 여기서 상기 Cl-10알킬은 시아노, NR4aR4b, 피롤리디닐, 피페리디닐,4-(C1-4알킬)-피페라지닐, 모르폴리닐, 아릴, 이미다졸릴, 피리딜, 하이드록시카보닐, N(R4aR4b) 카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, 4-(C1-4알킬)-피페라진-1-일카보닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있고; 특히 R2는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 사이클로프로필, 사이클로펜틸이며, 여기서 상기 C1-6알킬은 시아노, 디(C1-4알킬)아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 4-(메틸)-피페라지닐, 모르폴리닐, 페닐, 이미다졸릴, 피리딜, 하이드록시카보닐, N(R4aR4b)카보닐, C1-4알킬옥시카보닐,4-(메틸)-피페라진-1-일카보닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
적절한 화합물은 R3는 니트로이고, R1은 시아노이고, R2는 Cl-10알킬, C2-10알케닐, C3-7사이클로알킬이고, 여기서 상기 Cl-10알킬은 시아노,NR4aR4b, 피롤리디닐, 피페리디닐, 4-(C1-4알킬)-피페라지닐, 모르폴리닐, 아릴, 이미다졸릴, 피리딜, 하이드록시카보닐, N(R4aR4b)카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, 4-(C1-4알킬)-피페라진-1-일카보닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있는 화학식(II)의 화합물이다.
다른 구체예에서, R3는 니트로, 시아노, 할로, C1-4알킬옥시, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)메탄이미다미딜, N-하이드록시-메탄이미다미딜 또는 Hetl이고 ; 더욱 특히, R3는 니트로, 시아노, 할로, C1-4알킬옥시, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)메탄이미다미딜, N-하이드록시-메탄이미다미딜, 옥사디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 푸라닐, 이속사졸릴이고, 여기서 상기 옥사디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 푸라닐, 이속사졸릴 각각은 C1-4알킬, C2-6알케닐, C3-7사이클로알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, 하이드록시C1-4알킬, 시아노C1-4알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 아미노C1-4알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 아릴C1-4알킬, 아미노C2-6알케닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C2-6알케닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 아릴, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, C1-4알킬카보닐, 옥소, 티오로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환될 수 있고; 여기서 상기 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 및 트리아졸릴 부분 중 일부는 C1-4알킬로 임의로 치환될 수 있다.
적절한 화합물은 R1은 시아노이고, R3는 니트로, 시아노, 할로, C1-4알킬옥시, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)메탄이미다미딜, N-하이드록시-메탄이미다미딜 또는 Het1인 화학식 (II)의 화합물이다. 더욱 적절한 화학식 (II)의 화합물은 R1은 시아노이고, R2는 C1-6알킬이고, R3는 니트로, 시아노, 할로, C1-4알킬옥시, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)메탄이미다미딜, N-하이드록시-메탄이미다미딜, 옥사디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 푸라닐, 이속사졸릴이고; 여기서 상기 옥사디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 푸라닐, 이속사졸릴 각각은 C1-4알킬, C2-6알케닐, C3-7사이클로알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, 하이드록시Cl-4알킬, 디(Cl-4알킬)아미노, 아미노Cl-4알킬, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)아미노C1-4알킬, 아릴C1-4알킬, 아미노C2-6알케닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C2-6알케닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 아릴, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, C1-4알킬카보닐, 옥소, 티오로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환될 수 있고; 여기서 상기 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 및 트리아졸릴 부분 중 일부는 C1-4알킬로 임의로 치환될 수 있는 화합물이다.
다른 구체예는 n은 1이고,
R1은 시아노, 할로; C1-4알킬, C2-6알케닐, C3-7사이클로알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, 하이드록시C1-4알킬, 시아노C1-4알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 아미노C1-4알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 아릴C1-4알킬, 아미노C2-6알케닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C2-6알케닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 아릴, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, C1-4알킬카보닐, 옥소, 티오로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환될 수 있는 옥사디아졸릴이고,
R2는 Cl-6알킬, 수소, C2-6알케닐이고,
R3는 니트로, 피페리디닐, 피롤리디닐, N(R4aR4b), 모르폴리닐, 피리딜, 시아노, 4-(C1-4알킬)-피페라진-1-일로 임의로 치환된 C1-6알킬인 화학식(I)의 화합물이다.
더욱 다른 구체예는 Hetl은 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴로, 이들 각각은 독립적이고 독립적으로 C1-4알킬, C2-6알케닐, C3-7사이클로알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로, 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, 하이드록시C1-4알킬, 시아노C1-4알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 아미노Cl-4알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 아릴C1-4알킬, 아미노C2-6알케닐, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)아미노C2-6알케닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 아릴, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)아미노카보닐, C1-4알킬카보닐, 옥소, 티오로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 및 트리아졸릴 부분 중 일부는 C1-4알킬로 임의로 치환될 수 있는 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 화합물은 하기의 화합물 및 그의 N-옥사이드, 염 및 입체이성질체이다:
1-(4-니트로-페닐)-2-옥소-2,5-디하이드로-lH-피리도[3,2-b]인돌-3-카보니트릴;
5-메틸-1-(4-니트로-페닐)-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피리도[3,2-b]인돌-3-카보니트릴;
5-이소부틸-1-(4-니트로-페닐)-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피리도[3,2-b]인돌-3-카보니트릴 ;
5-알릴-1-(4-니트로-페닐)-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피리도[3,2-b]인돌-3-카보니트릴 ;
5-부틸-1-(4-니트로-페닐)-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피리도[3,2-b]인돌-3-카보니트릴 ;
5-에틸-1-(4-니트로-페닐)-2-옥소-2,5-디하이드로-lH-피리도[3,2-b]인돌-3-카보니트릴;
5-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1-(4-니트로-페닐)-2-옥소-2,5-디하이드로-lH-피리도[3,2-b]-인돌-3-카보니트릴;
5-메틸-1-(4-니트로-페닐)-1,5-디하이드로-피리도[3,2-b]인돌-2-온;
5-부트-3-에닐-1-(4-니트로-페닐)-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피리도[3,2-b]인돌-3-카보니트릴;
1-(4-니트로-페닐)-2-옥소-5-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-2,5-디하이드로-lH-피리도[3,2-b]-인돌-3-카보니트릴 ;
1-(4-니트로-페닐)-2-옥소-5-(2-피페리딘-1-일-에틸)-2,5-디하이드로-1H-피리도[3,2-b]-인돌-3-카보니트릴 ;
5-(3-디메틸아미노-프로필)-1-(4-니트로-페닐)-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피리도[3,2-b]인돌-3-카보니트릴 ;
3-브로모-5-메틸-1-(4-니트로-페닐)-1,5-디하이드로-피리도[3,2-b]인돌-2-온;
5-메틸-1-(3-니트로-페닐)-2-옥소-2,5-디하이드로-lH-피리도[3,2-b]인돌-3-카보니트릴 ;
1-(4-니트로-페닐)-2-옥소-5-(3-피페리딘-1-일-프로필)-2,5-디하이드로-lH-피리도[3,2-b]-인돌-3-카보니트릴 ;
5-(4-모르폴린-4-일-부틸)-1-(4-니트로-페닐)-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피리도[3,2-b]-인돌-3-카보니트릴 ;
1-(4-니트로-페닐)-2-옥소-5-(4-피롤리딘-1-일-부틸)-2,5-디하이드로-lH-피리도[3,2-b]인돌-3-카보니트릴 ;
5-[3-(4-메틸-피페라진-l-일)-프로필]-1-(4-니트로-페닐)-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피리도[3,2-b]인돌-3-카보니트릴 ;
5-시아노메틸-1-(4-니트로-페닐)-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피리도[3,2-b]인돌-3-카보니트릴 ;
5-(3-모르폴린-4-일-프로필)-1-(4-니트로-페닐)-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피리도[3,2-b]-인돌-3-카보니트릴 ;
1-(4-니트로-페닐)-2-옥소-5-(4-피페리딘-1-일-부틸)-2,5-디하이드로-lH-피리도[3,2-b]-인돌-3-카보니트릴 ;
5-(4-디메틸아미노-부틸)-1-(4-니트로-페닐)-2-옥소-2,5-디하이드로-lH-피리도[3,2-b]-인돌-3-카보니트릴 ;
1-(4-니트로-페닐)-2-옥소-5-피리딘-4-일메틸-2,5-디하이드로-1H-피리도[3,2-b]인돌-3-카보니트릴 ;
3-(5-t-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-5-메틸-1-(4-니트로-페닐)-1,5-디하이드로피리도[3,2-b]인돌-2-온 ;
5-메틸-1-(4-니트로-페닐)-3-(5-트리플루오로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-1,5-디하이드로-피리도[3,2-b]인돌-2-온.
가장 바람직한 화합물은, 하기의 화합물 및 그의 N-옥사이드, 염 및 입체이성이다:
5-메틸-l-(4-니트로-페닐)-2-옥소-2,5-디하이드로-lH-피리도[3,2-b]인돌-3-카보니트릴 ;
5-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1-(4-니트로-페닐)-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피리도[3,2-b]인돌-3-카보니트릴;
1-(4-니트로-페닐)-2-옥소-5-(2-피페리딘-1-일-에틸)-2,5-디하이드로-1H-피리도[3,2-b]-인돌-3-카보니트릴 ;
1-(4-니트로-페닐)-2-옥소-5-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-2,5-디하이드로-lH-피리도[3,2-b]-인돌-3-카보니트릴.
본 발명의 화합물은 HIV 역전사효소를 저해하고, 또한, HIV 역전사효소와 유사성을 지닌 역전사효소를 저해할 수 있다. 그러한 유사성은 BLAST를 포함하는 기술분야에서 공지의 프로그램을 사용하여 결정될 수 있다. 하나의 구체예에서, 아미노산 농도의 유사성은 적어도 25%이고, 관심 있게는 적어도 50%, 더욱 관심 있게는 적어도 75%이다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물에서 결합 포켓에서, 아미노산 농도 유사성은 HIV 역전사효소와 비교하여 적어도 75%, 특히 적어도 90%이다.
본 발명의 화합물은 예를 들어, SIV 및 HIV-2와 같은 HIV-1 이외에 다른 렌티바이러스(lentiviruses)로 시험되었다.
본 발명의 화합물 항바이러스 분석예에서 기재되고 예시된 바와 같이 EC50 및 CC50 간의 비율에 의해 측정된 좋은 선택성을 가진다. 본 발명의 화합물은 또한 양호한 선택성을 가진다. MLV와 같은 다른 레트로바이러스에 대한 렌티바이러스 상의 활성 및 비-바이러스성 병변에 대한 렌티바이러스 상의 활성 사이에는 높은 해리가 존재한다. 예를 들어, 화합물 2는 미코박테리움 비.(MycobacteriμM b.), 플라스모디움 에프.(PlasmodiμM f.), 트리파노소마 비.(Trypanosoma b.) 및 트리파노소마 씨.(Trypanosoma c.)에 대해 32μM 이상의 EC50 값을 가지는데 반해, 야생형(wild-type) HIV에 대한 EC50 값은 100μM 이하이다.
"민감성" 또는 다르게는 HIV 역전사효소의 약에 대한 "내성"의 기준은 상업적으로 입수 가능한 HIV 역전사효소 억제제에 의해 정해진다. 에파비렌즈(efavirenz), 네비라핀(nevirapine) 및 델라비르딘(delavirdine)을 포함하는 기존의 시판 HIV 역전사효소 억제제는 환자에서 HIV 바이러스의 개체수에 대한 시간에 걸친 효과를 저해시킬 수 있다. 그 이유는 특정 HIV 역전사효소 저해제의 존재 압 하에서, HIV 바이러스의 존재하는 모집단, 통상 주로 야생형 HIV 역전사효소는 동일한 HIV 역전사효소 저해제에 보다 덜 민감한 다른 돌연변이로 변화되는데 있다. 만일 이러한 현상이 일어나면, 이는 내성 돌연변이에 관해 말하는 것이다. 만일 이러한 돌연변이가 특정 HTV 역전사효소 저해제에 내성을 나타낼 뿐만 아니라, 또한 다수의 다른 상업적으로 입수 가능한 HIV 역전사효소 억제제에도 내성을 나타낸다면, 이는 다제내성 HIV 역전사효소에 관해 말하는 것이다. 특정 HIV 역전사효소 저해제에 대한 돌연변이의 내성을 표현하는 하나의 방법은 야생형 HIV 역전사효소에 저항하는 상기 HIV 역전사효소 저해제의 EC50 값에 대한, 돌연변이 HIV 역전사효소에 저항하는 상기 HIV 역전사효소 저해제 간의 비율을 만드는 것이다. 상기 비율을 소위 내성에서의 배수 변화(fold change in resistance, FR)라고 부른다. EC50 값은 바이러스의 세포병변 효과로부터 세포의 50%를 보호하는데 필요한 화합물의 양을 나타낸다.
병원에서 발생하는 다수의 돌연변이는 네비라핀(nevirapine), 에파비렌크(efavirenz), 델라비르딘(delavirdine)과 같은 상업적으로 입수 가능한 HIV 역전사효소 억제제에 저항하는 100 이상의 배수 내성을 가진다. 임상적으로 관련있는 HIV 역전사효소의 돌연변이는 100, 103 및 181의 코돈 위치에서 돌연변이에 의해 특징지어질 수 있다. 여기서 코돈 위치는 단백질 시퀀스에서 아미노산의 위치를 의미한다. 100, 103 및 181 위치에서의 돌연변이는 비-뉴클레오사이드 RT 억제제와 관련이 있다 (D'Aquila 등 Topics in HIV medicine, 2002,10, 11-15). 그러한 임상적으로 관련 있는 HIV 역전사효소의 돌연변이의 예는 하기 표 1에 열겨되어 있다.
표 1 사용되는 HIV 균주의 역전사효소에 존재하는 돌연변이의 목록.
화합물의 관심 있는 그룹은 적어도 하나의 돌연변이 HIV 역전사효소에 저항하는 0.01 및 100 사이의 범위, 적절하게는 0.1 및 100 사이의 범위, 더욱 적절하게는 0.1 및 50의 범위, 및 보다 더욱 적절하게는 0.1 및 30 사이의 범위의 배수 내성을 가지는 화학식(I)의 화합물이다. 특히 관심있는 것은 0.1 및 20 사이의 범위의 적어도 하나의 돌연변이 HIV 역전사효소에 저항하는 배수 내성을 보이는 화학식(I)의 화합물이고, 보다 더욱 관심있는 것은 0.1 및 10 사이의 범위의 적어도 하나의 돌연변이 HIV 역전사효소에 저항하는 배수 내성을 보이는 화학식(I)의 화합물이다.
관심있는 화합물의 그룹은 100, 103 및 181로부터 선택된 위치에서 야생형 시퀀스 (genbank accession 예. M38432, K03455, gi 327742)와 비교하여 HIV 역전사효소의 아미노산 시퀀스에서 적어도 하나의 돌연변이 ; 특히 100, 103 및 181 위체로부터 선택된 적어도 2개의 돌연변이를 가지는 HIV에 저항하는 0.01 내지 100 범위에서, 여기서 기재된 방법에 따라 결정되는 배수 내성을 가지는 화학식(I)의 화합물이다. 보다 더욱 관심 있는 것은 0.1 내지 100의 범위, 특히 0.1 내지 50의 범위, 더욱 특히 0.1 내지 30의 범위에서 배수 내성을 가지는 상기 관심 있는 화합물 그룹의 범위 내의 화합물이다. 가장 관심 있는 것은 0.1 및 20 사이의 범위, 특히 0.1 및 10 사이의 범위의 배수 내성을 가지는 상기 관심 있는 화합물 그룹의 범위 내의 화합물이다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 임상적으로 관련 있는 돌연변이 HIV 역전사효소에 저항하는 상기 언급된 범위 내의 배수 내성을 보인다.
화합물의 특정 그룹은 여기 기재된 방법에 따라 인 비트로 스크리닝함에 따라 야생형 바이러스와 비교하여 1 μM 이하의 IC50, 적절하게는 100 μM 이하의 IC50를 가지는 화학식(I)의 화합물이다.
HIV-1, HIV-2, SIV 및 널리 공지의 RT 억제제의 교차내성의 부재와 함께, 널리 공지의 RT 억제제의 압 하에서 변이되는 역전사효소(RT)를 가진 HIV 바이러스를 저해하는 본 화합물의 능력은, 본 화합물이 공지의 NNRTI 및 NRTI와 비교할 때, RT 효소에 다르게 결합하는 것을 가르킨다. 교차내성의 측면에서, 8000 이상의 바이러스를 사용한 연구에서 본 화합물 2 및 예를 들어 3TC, 아바카비르(abacavir), AZT, D4T, DDC, DDI와 같은 공지의 NRTI 간의 계산된 상관 계수는, 모든 경우에 있어서, 상관 계수가 약 0.63인 3TC를 제외하고는 0.28 이하를 보인다. 본 화합물 2 및 예를 들어 카프라비린(capravirine), 델라비르딘(delavirdine), 네비라핀(nevirapine) 및 에파비렌크(efavirenz)와 같은 공지의 NNRTI 간의 상관 계수는 모든 경우에 있어서, 약 0.13 또는 그 이하이다.
본 발명의 화합물은 인간에서 후천성 면역 결핍증 (AIDS)의 원인균인 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 저항하는 항레트로바이러스제 특성을 보인다. HIV 바이러스는 우선적으로 인간 T4 세포와 같은 세포를 포함하는 CD4 수용체를 감염시키고, 그들을 파괴하거나, 그들의 일반적인 기능, 특히 면역계의 공동작용을 변화시킨다. 그 결과, 감염된 환자는 T4 세포수의 지속적인 감소를 보이며, 더욱이 비정상적으로 행동한다. 따라서, 면역 방어 시스템은 감염 및/또는 네오플라즘을 방지할 수 없고, HIV 감염 개체는 통상 폐렴과 같은 기회 감염 또는 암에 의해 사망한다. HIV 감염과 관련된 다른 질환은 트롬보세포병증, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma) 및 진행성 탈수초를 특징으로 하는 중추신경계의 감염, 그 결과로 생기는 치매 및 진행성 구음장애, 운동실조 및 방향소설과 같은 증상을 포함한다. 또한 HIV 감염은 추가로 말초성 신경병증, 진행성 전신 림프절 병증 (PGL) 및 AIDS-관련 복합증 (ARC)과 관련이 있다. HIV 바이러스는 또한 세포를 포함하는 CD8-수용체를 감염시킨다. HIV 바이러스의 다른 표적 세포는 미세아교세포, 수지상 세포, B-세포 및 대식세포를 포함한다.
그들의 우위적인 약리학적 특성, 특히 그들의 HIV 역전사효소 효소에 저항하는 활성으로 인해, 본 발명의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹은 상기 언급된 질환에 대한 의약 또는 그의 예방약으로 사용될 수 있다. 상기 의약으로서의 사용 또는 치료방법은 HIV-감염 개체에 HIV 관련 상태를 방지하는데 유효한 양을 전신적으로 투여하는 것을 포함한다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 HIV 관련 감염 또는 질환을 예방, 치료 또는 방지하는데 유용한 의약의 제조에서 화학식(I)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹의 용도에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 HIV 바이러스, 특히 돌연변이 HIV 역전사효소를 가지는 HIV 바이러스, 더욱 특히 다제내성 돌연변이 HIV 역전사효소의 복제를 저해하는데 유용한 의약의 제조에서 화학식(I)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹의 용도에 관한 것이다.
보다 다른 구체예에서, 본 발명은 HIV 바이러스의 역전사효소가 돌연변이, 특히 다제내성 돌연변이인 HIV 역전사효소인 HIV 바이러스 감염 관련 질병을 예방, 치료 또는 방지하는데 유용한 의약의 제조에서 화학식(I)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹의 용도에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹은 또한 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 HIV 관련 감염 또는 질환을 예방, 치료 또는 방지하기 위한 방법으로 유용하다.
다른 면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹은 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 돌연변이 HIV 바이러스에 의한 포유동물의 감염과 관련된 감염 또는 질환을 예방, 치료 또는 방지하기 위한 방법으로 유용하다.
다른 면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹은 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 다제내성 HIV 바이러스에 의한 포유동물의 감염과 관련된 감염 또는 질환을 예방, 치료 또는 방지하기 위한 방법으로 유용하다.
보다 다른 면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹은 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹을 그를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, HIV 바이러스, 특히 돌연변이 HIV 역전사효소, 더욱 특히 다제내성 돌연변이 HIV 역전사효소를 가지는 HIV 바이러스의 복제를 저해하는 방법으로 유용하다.
가장 관심 있게는, 본 방법에서 언급된 포유동물은 인간이다.
본 발명의 화합물은 또한 HIV를 포함하거나, HIV에 노출된 것으로 기대되는 생체외 샘플을 저해하는 용도를 발견할 수 있다. 따라서, 본 화합물은 HIV를 포함하거나, 포함 또는 노출된 것으로 기대되는 생체액 샘플에 존재하는 HIV를 저해하는데 사용될 수 있다.
본 화합물을 제조하는 특정 반응 과정은 하기에 기재되어 있다. 하기 기재된 제조방법에서, 반응 생성물은 매질로부터 분리될 수 있고, 필요한 경우, 추가로 예를 들어, 추출, 결정, 분쇄 및 크로마토그래피와 같은 기술분야에서 일반적으로 공지된 방법론에 따라 정제될 수 있다.
과정 1: R 3 가 니트로, 시아노일 때, 본 화합물의 합성(R 3 )
화합물(a-6) 및 (a-7)의 합성은 알맞게 l-Cl-6알킬카보닐-3-하이드록시인돌(a-1)로부터 개시됐다. 증온에서 아세트산, 톨루엔, 벤젠, 알콜 등과 같은 적절한 용매 중에서 니트로아닐린과의 (a-1)의 축합으로, 3-((니트로페닐)아미노)인돌 (a-2)를 수득했다. 하나의 구체예에서, 니트로아닐린은 파라-니트로아닐린이다. 그 후, 중간체 (a-2)는 증온에서, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올과 같은 적절한 용매 중의 예를 들어 트리에틸아민, 소듐하이드록사이드, 소듐아세테이트, 포타슘아세테이트 또는 포타슘카보네이트 등과 같은 염기와 탈아실화될 수 있어, 중간체 (a-3)를 수득했다. 중간체 (a-3)의 포르밀화는 인돌 알데하이드 (a-4)를 생성하고, 예를 들어 빌스메이어 반응(빌스메이어(Vilsmeier) 반응)을 사용하여 행해질 수 있다. 중간체 (a-4)의 축합은 중간체(a-5)를 생성했다. 하나의 구체예에서, 상기 축합은 P1은 Cl-4알킬, C6-14아릴 또는 C6-14아릴-Cl-4알킬을 나타내고, P2는 수소, 카복실릭 에스테르, 포스포늄 염 또는 인산염 에스테르를 나타내는 화학식 CHRlP2-C(=O)-OPl의 옥시카보닐메틸렌 시약으로, 넓은 범위의 용매 중의 예를 들어 트리에틸아민, 소듐아세테이트, 포타슘아세테이트, 피페리딘 등과 같은 염기를 사용하여 행해질 수 있었다. 적절하게는 시약은 P1은 C1-6알킬인 화학식 CH2R1-C(=O)-OP1의 것이다. 그 후, 증온에서, 에틸렌글리콜, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 글림, 디글림 등과 같은 용매 중에서 중간체(a-5)의 분자내 고리화로, X가 이탈기인 화학식 R2-X의 중간체로 N-알킬화 반응을 사용하여 화학식(a-7)의 화합물로 전환될 수 있는 화합물 (a-6)를 수득했다. 상기 이탈기의 예는 술포네이트s such as 토실레이트, 메실레이트와 같은 술포네이트; 아세테이트; 브로미드, 아이오디드, 클로리드 및 플루오리드와 같은 할로겐을 포함한다.
화학식 (a-6) 및 (a-7)의 화합물로부터의 다른 전환은 공지의 전환 기술을 사용하여 행해질 수 있다. 예를 들어, R3는 니트로인 화학식 (a-6) 또는 (a-7)의 화합물은 R3가 아미노가 되도록 환원될 수 있고, 그 후, 추가로 유도될 수 있다. 전환 반응의 추가적인 예는 실험부분에서 실시예 반응식 A2 내지 A15를 통해서 나타나있다.
상기 방법 반응식 A에서 상기 언급된 단계의 순서는 다를 수 있다. 예를 들어 포르밀화는 탈아실화에 앞서 행해질 수 있다.
P2가 카복실릭 에스테르를 나타내는 화학식 CHR1P2-C(=O)-OPl의 옥시카보닐메틸렌 시약은 예를 들어 화학식 P1O-C(=O)-CHP2-C(=O)-OP1의 디카복실릭 에스테르이다. P2가 인산염을 나타내는 화학식 CHR1P2-C(=O)-OPl의 옥시카보닐메틸렌 시약은 예를 들어 화학식 (P1)3P=CR1-C(=O)-OP1을 가질 수 있다. P2가 (P1O)2P(=O)-을 나타내는 화학식 CHR1P2-C(=O)-OPl의 옥시카보닐메틸렌 시약은 예를 들어 화학식 (P1O)2P (=O)-CHRl-C(=O)-OP1를 가질 수 있다.
과정 2: R 3 가 할로 또는 C 1-6 알킬옥시일 때 본 화합물의 합성 (R 3" )
중간체(b-1)는 예를 들어 p-톨루엔설폰산과 같은 촉매의 존재 하에서, 예를 들어 톨루엔, 아세트산, 알콜 등과 같은 적절한 용매 중의 화학식(I)의 시약과 반응하여, 화학식(b-2)의 중간체를 수득할 수 있다. 증온 및 교반은 반응을 촉진시킬 수 있다. 그 후, 상기 중간체(b-2)는 적절한 증온에서, 클로로아세틸 클로라이드 또는 그의 기능적 유도체와 반응하여, 화학식(b-3)의 중간체를 수득할 수 있다. 상기 화학식 (b-3)의 중간체는 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중의 트리에틸아민, 소듐아세테이트, 포타슘 아세테이트, 소듐하이드록사이드, 포타슘하이드록사이드, 포타슘카보네이트 등과 같은 적절한 염기를 사용하여 탈보호화될 수 있다. 교반 및 가열은 반응을 촉진시킬 수 있다. 이렇게 형성된 화학식 (b-4)의 중간체는 우선 포타슘시아나이드 또는 테트라부틸암모늄시아나이드를 사용하고, 뒤이어 중간체를 화학식(I)의 화합물의 류에 속하는 화합물(b-5)를 형성하기 위해 N,N-디메틸포름아미드 중의 POC13를 사용한 빌스메이어(Vilsmeier) 포르밀화시킴으로서 고리화될 수 있다.
상기 화합물(b-5)는 추가로 공지의 전환 반응을 사용하는 다른 화학식(1)의 화합물로 전환될 수 있다. 이 중, 몇몇은 명세서의 실험 부분에서 예시된 반응식에 기재되어 있다. 예를 들어 R3가 Br일 때, Br은 헤테로사이클릭 보레이트 및 팔라듐을 사용하는 헤테로사이클릭 환으로 전환될 수 있다.
과정 3: R 3 가 시아노, 니트로 또는 C 1-6 알킬옥시카보닐일 때, 본 화합물의 합성 (R 3"' )
중간체(c-1)은 예를 들어 p-톨루엔설폰산과 같은 촉매 존재 하에서, 예를 들어 톨루엔, 아세트산, 알콜 등과 같은 적절한 용매 중의 화학식(I)의 시약과 반응시켜 화학식 (c-2)의 중간체를 수득할 수 있다. 증온 및 교반은 반응을 촉진시킬 수 있다. 그 후, 상기 중간체 (c-2)는 예를 들어 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘 등과 같은 촉매 존재 하에서, 적절한 증온에서 아세트 무수물와 반응시켜, 화학식 (c-3)의 중간체를 수득할 수 있다. 이렇게 형성된 화학식 (c-3)의 중간체는 수용성 산성 환경에서 차례대로 추가로 고리화될 수 있는 중간체 (c-4)를 형성하기 위해 N,N-디메틸포름아미드 중의 POC13로, 빌스메이어(Vilsmeier) 반응을 사용하여 반응시킬 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 류에 속하는 상기 화합물 (c-5)은 추가로 공지의 전환 반응을 사용하여 다른 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다. 이 중, 몇몇은 명세서의 실험 부분에서 예시된 반응식에 기재되어 있다. 예를 들어 R3가 Cl-6알킬옥시카보닐인 것은 등가의 카복실산 또는 아미드로 전환될 수 있다. 또한, R3가 시아노인 것은 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 등과 같은 헤테로사이클로 전화노딜 수 있다.
과정 4: R 1 이 수소일 때, 본 화합물의 합성
화학식(d-1)의 중간체는 예를 들어 포타슘 카보네이트, 포타슘- 하이드록사이드, 소듐하이드록사이드 등과 같은 염기의 존재 하에, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 에탄올, 물 등과 같은 반응-불활성 용매 중에서 Cl-4알킬아이오디드 또는 Cl-6알킬-설페이트와 반응할 수 있다.
교반은 반응속도를 촉진시킬 수 있다. 이렇게 형성된 화학식 (d-2)의 중간체는 그 후 소듐아세테이트, 포타슘 아세테이트, 포타슘 카보네이트, 소듐아세테이트 등과 같은 염기의 존재 하에 물, 에탄올 또는 그의 혼합물과 같은 용매 중의 하이드록실아민과 추가로 반응하여, 화학식(d-3)의 중간체를 형성할 수 있다. 가열 및 화학식(d-3)의 중간체를 산성 수용성 환경에 가져감에 따라, 화학식(d-4)의 중간체가 형성되었다. 상기 중간체는 그 후, N,N-디메틸포름아미드 중의, POC13의 존재 하에서 분자내 고리화가 행해질 수 있다. 반응 혼합물의 냉각이 유리할 수 있다. 이렇게 형성된 화학식 (d-5)의 중간체는 HCl과 같은 산성 수용성 환경에서, 아연으로 처리하여 화학식 (d-6)의 중간체를 형성할 수 있다. N-옥사이드는 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 알콜, 톨루엔 등과 같은 용매 중의 메타클로로퍼벤조산, 워터퍼옥사이드, t-부틸하이드로퍼옥사이드 등, 또는 그와 기능적 동등물을 사용하고, 증온을 사용하여 제조될 수 있다. 상기 화학식 (d-7)의 N-옥사이드는 적절하게 증온에서, 아세트 무수물와 추가로 반응하여, 화학식(d-8)의 중간체를 추가로 형성할 수 있다. 최종적으로, 화학식 (ii)의 보론산은 화학식 (d-9)과 등가의 화학식(I)의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 상기 반응 단계는 예를 들어 N,N-디메틸- 포름아미드, 디클로로메탄, 톨루엔, 알콜, 클로로포름 등과 같은 용매 중의 구리 (II) 아세테이트 또는 그의 동등물의 사용을 포함한다. 피리딘과 같은 적절한 냉각제(quencher)가 반응 혼합물에 첨가될 수 있다. 온도의 증가는 반응을 촉진시킬 수 있다.
과정 5: R 2 가 다른 본 화합물의 합성
R2가 수소인 화학식 (I)의 화합물은 R2가 수소와 다른 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 목적으로, Cl이 이탈기인 R2-Cl과 같은 시약이 소듐 하이드라이드 또는 포타슘 카보네이트, 포타슘 하이드록사이드, 소듐-하이드록사이드 등과 같은 염기의 존재 하에 사용될 수 있다. 다른 적절한 이탈기로 또한 토실레이트, 메실레이트와 같은 술포네이트; 아세테이트; 브롬화물, 요오드화물, 염화물, 불화물과 같은 할로겐이 사용될 수 있다. 반응 과정은 도입목적으로 하기가 사용될 수 있다.
● 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸, 이소펜틸, 사이클로펜틸;
● 알릴, 호모알릴, 벤질;
● 4-피리디닐메틸, 3-피리디닐메틸, 2-피리디닐메틸 ;
● 4-이미다졸릴-에틸;
● 디메틸아미노 (-에틸,-프로필,-부틸), 피페리디노(-에틸,-프로필,-부틸), 피롤리디노(-에틸,-프로필,-부틸), N-메틸-피페라지노(-에틸,-프로필,-부틸), 피롤리디노(-에틸,-프로필,-부틸) ;
● 시아노메틸, 시아노에틸 ;
● 에틸 브로모아세테이트로 알킬화 및 에스테르를 카복실산 및 아마이드로 추가 전환;
상기에서 특별히 언급되지 않은 다른 전환 반응도 행해질 수 있다. 그의 몇몇 실시예는 명세서의 실험부분의 예시된 반응식에서 언급되었다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환할 목적으로 공지의 방법에 따라 그에 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식 (I)의 출발물질을 적절한 유기 또는 무기 퍼옥사이드와 반응시켜 행해질 수 있다.
적절한 무기 퍼옥사이드는 예를 들어, 수소 퍼옥사이드, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 퍼옥사이드, 예로써 소듐 퍼옥사이드, 포타슘 퍼옥사이드를 포함한다; 적절한 유기 퍼옥사이드는 예를 들어, 벤젠카보퍼옥소산과 같은 퍼옥시산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산 예로써 3-클로로-벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알카노산 예로써 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드 예로써 t-부틸 하이드로퍼옥사이드를 포함할 수 있다. 적절한 용매는 예를 들어, 물, 저급 알카놀 예로써 에탄올 등, 탄화수소 예로써 톨루엔, 케톤 예로써 2-부타논, 할로겐화 탄화수소 예로써 디클로로메탄, 및 그러한 용매의 혼합물이다.
본 화합물에 사용되는 염기성 질소는 공지의 방법에 따라 예를 들어, 저급 알킬 할라이드, 디알킬 설페이트, 긴 쇄 할라이드 및 아랄킬 할라이드를 포함하는 분야에서 통상의 기술을 가진자에게 알려진 임의의 물질로 4급화시킬 수 있다.
따라서, 본 화합물은 약제 그 자체로, 서로의 혼합물로 또는 약제학적 제제의 형태로, 동물에게, 바람직하게는 포유동물, 및 특히 인간에게 사용될 수 있다.
결과적으로, 본 발명은 통례의 약제학적으로 무해한 첨가제 및 보조제 이외에 활성 성분으로서 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다. 본 약제학적 제제는 일반적으로 0.1 내지 90% 중량의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 약제학적 제제는 그 기술분야의 당업자에 의해 공지의 방법 그대로 제조될 수 있다. 그러한 목적으로, 적어도 하나의 화학식(I)의 화합물은 하나 이상의 고상 또는 액상 약제학적 부형제 및/또는 보조제와, 바람직하게는 다른 약제학적 활성 화합물과 결합하여, 적절한 투여 형태 또는 제형으로 제조되어 인간 의약 또는 동물 의약의 약제로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제는 경구로, 비경구 예로써, 정맥주사, 직장투여, 흡입투여 또는 국소적으로 투여될 수 있으며, 바람직한 투여는 개개의 경우, 예로써 치료되는 질환의 특정 과정에 의존한다. 경구 투여가 바람직하다.
그 기술분야의 당업자는 그의 전문 지식에 기초하여 원하는 약제학적 처방에 적절한 보조제를 사용하는데 정통하다. 이외의 용매, 겔-형성 물질, 좌제 염기, 정제 보조제 및 다른 활성 화합물 담체, 항산화제, 분산제, 유화제, 항기포제, 향 교미제, 보전제, 용해제, 저장효과를 얻기 위한 물질, 버퍼 물질 또는 착색제가 또한 유용하다.
또한, 항레트로바이러스제 화합물 및 본 발명의 화합물의 결합은 의약으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명 또한 (a) 본 발명의 화합물, 및 (b) HIV 감염과 같은 레트로바이러스 감염의 치료, 특히, 다제 내성 레트로바이러스의 감염 치료에서 분리적 또는 계속적인 사용, 동시에 결합된 제제로서의,다른 항레트로바이러스제 화합물을 포함하는 제품에 관한 것이다. 따라서, 후천성 면역결핍증 (AIDS) 또는 AIDS 관련 복합증 (ARC)과 같은 HIV 감염 및 HIV 관련 질환을 예방, 방지 또는 치료하기 위해서, 본 발명의 화합물 예로써, 덱스트란 설페이트, 술아민, 폴리아니온, 용해성 CD4, PRO-542, BMS-806와 같은 결합 억제제; 예로써, T20, T1249, RPR 103611, YK FH312, IC 9564,5-헬릭스, D-펙타이드 ADS-J1와 같은 용해 억제제 ; 예로써, AMD3100, AMD-3465, AMD7049, AMD3451 (Bicyclams), TAK 779, T-22, ALX40-4C; SHC-C(SCH351125), SHC-D, PRO-140, RPR103611와 같은 co-수용체 결합 억제제 ; 예로써, 포그카르넷(foscarnet) 및 프로드럭과 같은 RT 억제제 ; 예로써, AZT, 3TC, DDC, DDI, D4T, 아바카비르(Abacavir), FTC, DAPD (Amdoxovir), dOTC(BCH-10652), 포지부딘(fozivudine), DPC 817과 같은 뉴클레오사이드 RTI; 예로써, PMEA, PMPA (tenofovir)과 같은 뉴클레오타이드 RTI ; 예로써, 네비라핀(nevirapine), 델라비르딘(delavirdine), 에파비렌즈(efavirenz), 8 및 9-Cl TIBO (tivirapine), 로비라이드(loviride), TMC-125, 다피비린(dapivirine), MKC-442, UC 781, UC 782, 카프라비린(Capravirine), QM96521, GW420867X, DPC 961, DPC963, DPC082, DPC083, 칼라노라이드(calanolide) A, SJ-3366, TSAO, 4"-탈이민화 TSAO, MV150, MV026048, PNU-142721와 같은 NNRTI ; 예로써, SP1093V, PD126338와 같은 RNAse H 억제제; 예로써, RO-5-3335, K12, K37와 같은 TAT 억제제 ; 예로써, L 708906, L 731988, S-1360와 같은 인테그레이스 억제제 ; 예로써, 암프레나빌(amprenavir) 및 포삼프레나빌(fosamprenavir), 리토나빌(ritonavir), 넬피나빌(nelfinavir), 사퀴나빌(saquinavir), 인디나빌(indinavir), 로피나빌(lopinavir), 팔리나빌(palinavir), BMS 186316, 아타자나빌(atazanavir), DPC681, DPC 684, 티프라나빌(tipranavir), AG1776, 모제나빌(mozenavir), DMP-323, GS3333, KNI-413, KNI-272, L754394, L756425, LG-71350, PD161374, PD173606, PD177298, PD178390, PD178392, PNU 140135, TMC-114, 마슬린산(maslinic acid), U-140690와 같은 단백분해효소억제제 ; 예로써, 카스타노스페르민(castanospermine), 데옥시노지리마이신 (deoxynojirimycine)과 같은 글라이코실화 억제제 ; 침투 억제제 CGP64222와 결합하여 병용투여될 수 있다.
상기 결합은 상승효과를 제공할 수 있으며, 그에 따라 바이러스 감염 및 관련 증상이 예방되고, 실질적으로 감소되거나 완전히 되거될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 면역조절제 (예. 브로피리민(bropirimine), 항-인간 알파 인터페론 항체, IL-2, 메티오닌 엔케팔린, 인터페론 알파, 및 날프렉손)와, 항셍제 (예. 펜트아미딘이소티오레이트) 사이토카인 (예. Th2), 사이토카인의 조절제, 케모카인 또는 케모카인의 조절제, 케모카인 수용체 (예. CCR5, CXCR4), 케모카인 수용체의 조절제, 또는 호르몬 (예. 성장호르몬)와 병용투여하여 HIV 감염 및 그 증상을 개선, 방지 또는 제거한다. 다른 처방에서 그러한 병용요법은 동시에, 연속적으로 또는 서로 독립적으로 투여될 수 있다. 다르게는, 그러한 병용은 단독 처방으로 투여될 수 있으며, 그에 따라 활성성분은 처방으로부터 동시에 또는 독립적으로 처방으로부터 방출된다.
본 발명의 화합물은 또한 개인에세 약물의 적용에 따른 대사 조절제와 병용하여 투여될 수 있다. 이들 조절제는 사이토크롬 P450과 같은 사이토크롬에서의 대사를 방해하는 화합물을 포함한다. 몇몇 동위효소는 사이토크롬 P450에 존재하고, 이 중 하나는 사이토크롬 P450 3A4에 존재하는 것으로 알려져 있다. 리토나빌(Ritonavir)은 사이토크롬 P450를 통한 대사 조절제의 한 예이다. 다른 처방에서 이러한 병용요법은 동시에, 연속적으로 또는 서로 독립적으로 투여될 수 있다. 다르게는, 그러한 병용은 단독 처방으로 투여될 수 있으며, 그에 따라 활성성분은 처방으로부터 동시에 또는 독립적으로 처방으로부터 방출된다. 그러한 조절제는 본 발명의 화합물과 같은 또는 다른 비율로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물에 대한 상기 조절제의 중량비율(조절제: 본 발명의 화합물)은 1: 1 또는 그 이하이며, 더욱 바람직한 비율은 1: 3 또는 그 이하이고, 적절하게는 비율은 1: 10 또는 그 이하이며, 더욱 적절하게는 비율은 1: 30 또는 그 이하이다.
경구 투여 형태로, 본 발명의 화합물은 부형제, 안정제 또는 불활성 희석제와 같은 적절한 부형제와 혼합하고, 정제, 코팅 정제, 경질 캡슐, 수용성, 알콜성 또는 오일성 용액과 같은 적절한 투여형태로 통상적인 방법에 의해 제조된다. 적절한 불활성 담체의 예는 검 일루트(gμM ilute), 마그네시아, 마그네슘 카보네이트, 포타슘 포스페이트, 락토스, 글루코스, 또는 전분 특히, 옥수수전분이다. 이 경우, 제조는 건조 및 습유한 과립 모두로 제조된다. 적절한 오일성 첨가제 또는 용매는 해바라기 오일과 같은 식물성 또는 동물성 오일 또는 간유이다. 수용성 또는 알콜성 용액의 적절한 용매는 물, 에탄올, 설탕 용액 또는 그의 혼합물이다. 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜은 또한 다른 투여 형태에 추가적 보조제로서 유용하다.
피하 또는 정맥 투여를 위해, 활성 화합물은, 바람직하게는 용해화제, 유화제 또는 추가의 보조제와 같은 통상적인 물질과 함께, 용액, 현탁제, 또는 유제로 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 또한 동결건조되고, 동결건조는 예를 들어, 주사 또는 주입 제제의 제조를 목적으로 얻어진다. 적절한 용매는 예로써, 물, 생리식염수 용액 또는 알콜 예로써 에탄올, 프로파놀, 글리세롤, 추가로 또한 글루코스 또는 만니톨 용액과 같은 설탕용액, 또는 다르게는 상기 언급된 다양한 용매의 혼합물이다.
에어로졸 또는 스프레이 형태로 투여하기 위한 적절한 약제학적 처방은 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 용액, 현탁제 또는 유제 또는 에탄올 또는 물, 또는 그러한 용매의 혼합물과 같은 약제학적으로 허용되는 용매 중의 그의 약리학적으로 허용되는 염이다. 필요할 경우, 처방은 또한 추가로 압축가스 뿐만 아니라 계면활성제, 유화제 및 안정화제와 같은 다른 약제학적 보조제를 포함할 수 있다. 그러한 통상의 제제는 약 0.1 내지 50%, 특히 from 약0.3 내지 3중량%의 농도로 활성 화합물을 포함한다.
약제학적 조성물에서 화학식 (I)의 화합물의 용해성 및/또는 안정성을 향상시키기 위해서, α-,β- 또는 γ-사이클로- 덱스트린 또는 그의 유도체를 사용하는 것이 유리하다. 또한 알콜과 같은 공용매는 약제학적 조성물에서 화학식 (I)의 화합물의 용해성 및/또는 안정성을 향상시킬 수 있다. 수용성 조성물의 제조에서, 대상 화합물의 부가염은 그의 증가된 물 용해성에 의해 분명히 보다 적절하다.
적절한 사이클로덱스트린은 α-,β- 또는 γ-사이클로덱스트린(CDs) 또는 에테르 및 그의 혼합된 에테르이고, 여기서 하나 이상의 사이클로덱스트린의 안하이드로글루코스 단위의 하이드록시 그룹은 Cl-6알킬, 특히 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 예로써 임의로 메틸화된 β-CD; 하이드록시Cl-6알킬, 특히 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 또는 하이드록시부틸; 카복시Cl-6알킬, 특히 카복시메틸 또는 카복시에틸; Cl-6알킬-카보닐, 특히 아세틸; Cl-6알킬옥시카보닐Cl-6알킬 또는 카복시Cl-6알킬옥시Cl-6알킬, 특히 카복시메톡시프로필 또는 카복시에톡시프로필; Cl-6알킬카보닐옥시Cl-6알킬, 특히 2-아세틸옥시프로필로 치환된다. 특별히, 주목할만한 합성물 및/또는 용해화제는 β-CD, 임의로 메틸화된 β-CD, 2,6-디메틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-γ-CD, 2-하이드록시프로필-γ-CD 및 (2-카복시메톡시)프로필-β-CD, 및 특히 2-하이드록시프로필-β-CD (2-HP-(β-CD)이다.
용어 "혼합된 에테르"는 적어도 두개의 사이클로덱스트린 하이드록시 그룹이 예를 들어, 하이드록시-프로필 및 하이드록시에틸과 같은 다른 그룹으로 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체로 정의된다.
사이클로덱스트린 또는 그의 유도체와 결합시킨, 본 화합물을 처방하는 관심 있는 방법은 EP-A-721,331에 기재되어 있다. 비록 거기에 기재된 처방이 항균 활성성분과 함께 사용되었지만, 그것은 동일하게 본 발명의 화합물을 처방하는데 관심을 갖고 있다. 거기에 기재된 처방은 특히 적절한 경구 투여에 적절하고, 항균 활성성분, 용해화제로써 적절한 양의 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체, 대량 액상담체로써 수용성 산성 매질 및 본 조성물의 제조를 매우 용이하게 하는 알콜성 공용매를 포함한다. 상기 처방은 또한 약제학적으로 허용되는 감미료 및/또는 향미제를 첨가하여 더욱 맛이 좋게 만들 수 있다.
약제학적 조성물에서 본 발명의 화합물의 용해성을 향상시키기 위한 다른 편리한 방법은 모두 본 명세서에 참조문헌으로 포함되어 있는 WO 94/05263, WO 98/42318, EP-A-499,299 및 WO 97/44014에 기재되어 있다.
더욱 특히, 본 화합물은 (a) 화학식 (I)의 화합물, 및 (b) 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 물-용해성 폴리머를 포함하는 고체 분산체를 구성하는 치료적 유효량의 입자를 포함하는 약제학적 조성물로 처방될 수 있다.
약제학적 조성물 중의 본 발명 화합물의 안정성을 향상시키기 위한 다른 편리한 방법은 참고문헌에 의해 여기에 모두 포함된, WO-94/05263, PCT 출원 PCT/EP98/01773, EP-A-499299 및 WO 97/44014에 기술되어 있다.
보다 특히, 본 화합물은 (a) 본 발명의 화합물 및 (b) 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 수용성 폴리머를 포함하는 고체 분산을 구성하는 치료학적 유효량의 입자를 포함하는 약제학적 조성물로 제제화될 수 있다.
용어 "고체 분산"은 적어도 두 개의 성분을 포함하는 고체 상태(액체 또는 가스 상태에 반대되는) 내의 시스템을 정의한 것으로, 여기에서 하나의 성분은 다른 성분 또는 성분들에 걸쳐 더욱 또는 덜 고르게 분산된다. 성분의 상기 분산은 시스템이 화학적으로, 물리적으로 두루 균일 또는 균질하거나, 열역학적으로 정의되는 하나의 상으로 구성된 것이며, 그러한 고체 분산을 "고체 용액(고체 solution)"이라고 말한다. 고체 용액은 그들이 투여될 조직에 그 안의 성분이 대개 재빨리 생체 이용 가능하므로, 바람직한 물리적 시스템이다.
용어 "고체 분산"은 또한 고체 용액보다 덜 고루 균질한 분산을 포함한다. 그러한 분산은 전체에 화학적으로, 물리적으로 두루 균일하지는 않으며, 하나 이상의 상을 포함한다.
입자 내의 수용성 폴리머는 20℃ 용액에서 2% 수용성 용액 중에 용해시켰을 때, 1 내지 100 mPa.s 의 뚜렷한 점도를 가진 통상적인 폴리머이다.
바람직한 수용성 폴리머는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 HPMC이다. 약 0.8 내지 약 2.5의 메톡시 치환 정도 및 약 0.05 내지 약 3.0의 하이드록시프로필 몰 치환을 가진 HPMC는 일반적으로 수용성이다. 치환의 메톡시 정도는 셀룰로스 분자의 무수 글루코스 단위체 당 존재하는 메틸 에테르 그룹의 평균 숫자라고 언급된다. 하이드록시-프로필 몰 치환은 셀룰로스 분자의 각각의 무수 글루코스 단위체와 반응하는 프로필렌 옥사이드의 평균 몰수로 언급된다.
상기에서 정의된 입자는 맨먼저 성분의 고체 분산을 제조한 후, 상기 분산을 임의로 연마하거나 제분화함으로써 제조될 수 있다. 용융-압출성형, 분무-건조 및 용액-증발을 포함하여, 고체 분산을 제조하기 위해 다양한 기술이 존재한다.
1000 nm 미만의 효과적인 입자 크기를 유지하기에 충분한 양으로 표면에 흡수되는 표면 변형자(modifier)를 가진 나노입자의 형태로 본 화합물을 제제화하는 것이 보다 편리할 수 있다. 유용한 표면 변형자는 항레트로바이러스제에 화학적으로 결합하지는 않으나, 항레트로바이러스제의 표면에 물리적으로 부착하는 것들을 포함하는 것으로 믿어진다.
적합한 표면 변형자는 바람직하게는 알려진 유기 및 무기 약제학적 부형제로부터 선택될 수 있다. 그러한 부형제는 다양한 폴리머, 저분자량 올리고머, 자연적 산물 및 계면활성제를 포함한다. 바람직한 표면 변형자는 비이온성 및 음이온성 계면활성제를 포함한다.
배합물의 성분을 제제화하는 또다른 흥미로운 방법은 본 발명의 화합물을 친수용성 폴리머 내로 도입시키고, 이 혼합물을 많은 작은 비드에 외피 필름으로서 적용하여, 편리하게 제조되고, 경구투여에 적합한 약제학적 투여량 형태를 제조하기에 적합한, 좋은 생체이용율을 갖는 조성물을 수득하는 약제학적 조성물을 포함한다.
상기 비드는 (a) 중심적, 원형 또는 구형 코어,(b) 친수용성 폴리머의 코팅 필름 및 항레트로바이러스제, 그리고 (c) 씰-코팅(seal-coating) 폴리머 층을 포함한다.
비드 내의 코어로서 사용하기에 적합한 물질은 상기 물질은 약제학적으로 허용되며, 적당한 크기 및 견고성을 가짐이 제공되는 다수이다. 그러한 물질의 예로, 폴리머, 무기성 물질, 유기성 물질, 그리고 당 및 그의 유도체이다.
투여 과정은 대상의 상태, 공동투약 등에 의존할 수 있다.
본 발명의 또다른 측면은 HIV 역전사효소, HIV 증식, 또는 둘다를 저해하기 위한 잠재적인 약제학적 능력을 결정하기 위한 시험 또는 분석에서 표준 또는 시약으로서의 사용을 위한 효과적인 양으로 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 키트 또는 용기에 관련된다. 본 발명의 이 측면은 약제학적 조사 프로그램에서 그 용도를 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물은 HIV와 같은 저항성 발전 질환의 임상적 관리에서 공지된 재조합 분석와 같은 표현형 저항성 관찰 분석에서 사용될 있다. 특히 유용한 저항성 분석 시스템은 안티비로그램TM(AntivirogramTM)으로 알려진 재조합 분석이다. 안티비로그램TM은 높게 자동화된, 높은 자료처리 능력을 가진, 제2세대, 감수성, 특히 본 발명의 화합물에의 바이러스 감수성을 측정하기 위한 것이다(참고문헌으로서 포함된 Hertogs K et al. Antimicrob Agents Chemother, 1998; 42(2): 269-276).
관심 있게는, 본 발명의 화합물은 증가된 조직 체류 및 반감기를 가진 상기 화합물과 같이, 국소적 장소에 공유결합을 형성할 수 있는 화학적 반응 부분을 포함할 수 있다. 여기에서 사용된 용어 "화학적 반응 그룹"은 공유결합을 형성할 수 있는 화학그룹을 말한다. 반응 그룹은 일반적으로 수용성 환경에서 안정할 것이며, 통상 알부민과 같은 혈액성분 상의 표적장소에서 아미노 그룹, 하이드록시 또는 티올과 같은 기능기와 공유결합을 형성할 수 있는 에스테르 또는 혼합된 무수물, 또는 이미데이트, 또는 말레이미데이트로서의 카복시, 포스포릴, 또는 알맞은 아실 그룹일 것이다. 본 발명의 화합물은 결합을 형성하기 위해 말레이미드 또는 그의 유도체와 연결될 수 있다.
투여되어질 본 화합물 또는 생리학적으로 용인되는 그의 염의 투여량은 독립적 경우에 의존하며, 통상적으로, 최적의 효과를 위한 독립적 경우의 증상에 따라 조절된다. 따라서, 이는 물론 투여의 빈도 및 치료 또는 예방을 위한 각 경우에서의 화합물의 효능 및 작용의 지속성에 의존할 뿐만 아니라, 또한 감염 및 징후의 본질 및 경중도, 그리고 치료될 인간 또는 동물의 성별, 나이, 체중 및 독립적 반응도, 그리고 치료가 급한것인지 또는 예방적인지에 따라 결정된다. 통상적으로, 본 발명의 화합물의 일일 투여량은, 대략 75kg 체중량의 환자의 경우, 1mg 내지 3g, 바람직하게는 3mg 내지 1g이고, 더욱 바람직하게는 5mg 내지 0.5 g이다. 투여량은 독립적인 투여량의 형태로 또는 수 개, 예컨대, 두 개, 세 개 또는 네 개의 독립적인 투여량으로 분리된 형태로 투여될 수 있다.
실험 부분
화학식 (I)의 화합물 및 그의 중간체의 제조
실시예 반응식 Al
화합물(f) 및 (g)의 합성은 상업적으로 입수 가능한 l-아세틸-3-하이드록시인돌 (a)로부터 시작된다. 아세트산 중의 환류 조건 하에서, 중간체 (a)를 4-니트로아닐린과 축합하여, 3-((4-니트로페닐)아미노)인돌 (b)를 수득했다 (Valezheva 등; Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.);14; 1978; 757,759, 760; Khim.Geterotsikl. Soedin.; 14; 1978; 939). 환류 메탄올 중에서 중간체 (b)를 트리에틸아민으로 탈아실화하고, 중간체 (c)를 디메틸포름아미드 중의 포스포러스 옥시클로라이드를 사용하여 포르밀화하여, 중간체 (d)를 수득했다 (Ryabova, S. Yu.; Tugusheva, N. Z.; Alekseeva, L. M.; Granik, V. G.; Pharm. Chem. J.(Engl. Transl. ); EN; 30; 7; 1996; 472-477; Khim. Farm. Zh.; RU; 30; 7; 1996; 42-46). 촉매량의 트리에틸아민 존재 하에서 중간체 (d)를 에틸 시아노아세테이트과 크노에베나겔(Knoevenagel) 축합하고, 이어서 1,2-에탄디올의 환류 하에서 중간체 (e)를 분자내 고리화하여, 화합물 (1) (1-(4-니트로-페닐)-2-옥소-2,5-디하이드로-lH-피리도[3,2-b]인돌-3-카보니트릴)를 수득했다 (Ryabova, S. Yu.; Alekseeva, L. M.; Granik, B. G.; Chem. Heterocycl. Compd.(Engl. Translat.) 36; 3; 2000; 301-306; Khim. Geterotsikl. Soedin.; RU; 3; 2000; 362-367). 메틸 아이오디드를 사용한 N-메틸화로 화합물 (2) (5-메틸-1-(4-니트로-페닐)-2-옥소-2,5-디하이드로-lH-피리도[3,2-b]인돌-3-카보니트릴)을 수득했다.
더욱 특히, 아세트산 (150 ml) 중의 N-아세틸-3-하이드록시인돌 (a) (0.114 몰, 20 g)의 혼합물에, 4-니트로아닐린 (1.5 equiv., 0.171 몰, 23.65 g)을 가했다. 혼합물을 5 시간 동안 환류 하에서 가열하고, 상온으로 냉각시켰다. 오렌지색 침전물을 여과하고, 이소프로파놀 및 디이소프로필 에테르로 세척하여, 중간체 b를 수득했다 [S. Yu. Ryabova, N. Z. Tugusheva, L. M. Alekseeva, V. G. Granik Pharmaceutical Chemistry Journal 1996,30,472-477] (20.71 g, 수득율 = 62%, 순도 (LC) > 98%).
중간체 b (0.070 몰, 20.71 g)를 메탄올 (200 ml)과 혼합하고, 트리에틸아민 (3 equiv., 0.210 몰, 21.27 g) 및 혼합물을 4 시간 동안 환류 하에 가열시키고, 상온으로 냉각시키고, 감압 하에 증발시켜 건조 산제를 수득했다. 조 생성물 c [S. Yu. Ryabova, N. Z. Tugusheva, L. M. Alekseeva, V. G. Granik Pharmaceutical Chemistry Journal 1996,30,472-477] (순도 (LC) >95%)는 하기 단계와 같이 사용됐다.
얼음으로 냉각시킨 N,N-디메틸포름아미드 (이하에서 DMF라고 칭함)(50 ml)에 내부 온도 <10℃ 를 유지하면서 포스포러스 옥시클로라이드 (3 equiv., 0.210 몰, 32.22 g)를 적가하고, 냉각된 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 그 후, DMF (100 ml) 중의 용액 c를 첨가 중에 온도 <10℃ 를 유지하면서 적가했다. 얼음 배스를 제거하고, 반응 혼합물을 상온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 얼음-물(1 리터)에 부은 뒤, 밤새 60 ℃에서 가열하고, 상온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 분리하고, 물, 이소프로파놀 및 디이소프로필 에테르로 연속적으로 세척하여,중간체 d를 수득했다 [S. Yu. Ryabova, N. Z. Tugusheva, L. M. Alekseeva, V. G. Granik 약제학적 Chemistry Journal 1996,30,472-477] (15.93 g, 수득율 =81%, 순도 (LC) >95%).
이소프로파놀(150ml) 중의 혼합물 d (0.056 몰, 15.93 g)에 트리에틸아민 (1.5 equiv., 0.085 몰, 8.59 g) 및 에틸 시아노아세테이트 (0.068 몰, 7.69 g)을 가했다. 혼합물을 2 시간 동안 환류 하에서 가열하고, 상온으로 냉각시키고, 여과시키고 및 잔류물을 이소프로파놀 및 디이소프로필 에테르로 연속적으로 세척하여 중간체 e를 수득했다 [S. Yu. Ryabova, L. M. Alekseeva,B. G. Granik Chemistry of Heterocyclic 화합물 2000,36,301-306] (16.42 g, 수득율 = 78%, 순도 (LC) >95%).
에틸렌글리콜 (200ml) 중의 교반된 현탁액 d (0.043 몰, 16.42 g)를 2 시간 동안 환류 하에서 가열시키고, 상온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 분리하고 이소프로파놀 및 디이소프로필 에테르로 연속적으로 세척했다. 조 화합물 1을 하기와 같이 DMF/물로부터 결정화시켰다:
조 침전물을 가온한 DMF (250 ml) 중에서 용해시켰다. 가온한 용액에, 물 (100 ml)을 가하고 용액을 상온으로 냉각시켜, 화합물 1을 침전시켰다. 침전물을 여과에 의해 분리하고 이소프로파놀 및 디이소프로필 에테르로 연속적으로 세척하여 화합물 1을 수득했다(10.52 g, 수득율 = 73%, 순도 (LC) >98%).
DMF (20 ml) 중의 화합물 1 의 혼합물 (6.05 m몰, 2.0 g)에 포타슘 카보네이트 (2 equiv., 12.11 m몰, 1.674 g) 및 메틸 아이오디드 (1.5 equiv., 9.08 m몰, 1.289 g)를 가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류 하에서 가열했다. 가온한 현탁액 를 DMF (40 ml)로 추가로 희석시켰다. 물 (40ml)을 가온한 용액에 적가하고, 혼합물을 상온으로 냉각시켜, 화합물 2를 결정화시켰다. 침전물을 여과에 의해 분리하고 이소프로파놀 및 디이소프로필 에테르로 연속적으로 세척하여, 화합물 2 를 수득했다(2.085 g, 수득율 = 91%, 순도 (LC) >98%).
실시예 반응식 A2
진한 염산 (20ml) 중의 틴(II) 클로라이드 디하이드레이트 (10 equiv., 0.060 몰, 13.54 g) 용액을 에탄올 (50 ml) 중의 냉각된 (0 ℃) 용액 1 (0.006 몰, 2 g)에 적가했다. 혼합물을 4 시간 동안 60℃에서 가열했다. 용액을 상온으로 냉각시키고, 수용성 포화 소듐 바이카보네이트를 pH > 7 까지 가했다. 화합물 54를 여과에 의해 분리하고 이소프로파놀 및 디이소프로필 에테르로 연속적으로 세척했다(1.23 g, 수득율 = 68% (순도 (LC) >98%).
N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (10 equiv.,3.33 m몰,396 mg)을 DMF (1 ml) 중의 화합물 54 (0.333 m몰, 100 mg)의 혼합물에 가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 하에서 가열했다. 냉각 후, 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 용액을 디이소프로필 에테르로 희석시키고, 4 시간 교반했다. 침전물을 여과에 의해 분리하고 디이소프로필 에테르로 세척하여 화합물 40 (103 mg, 수득율 = 84 %, 순도(LC) = 96%)을 수득했다.
실시예 반응식 A4
에탄올 (1 ml) 중의 교반된 용액 7 (0.312 m몰, 107 mg)에 진한 염산 (0.4 ml) 중의 틴(II) 클로라이드 디하이드레이트 (3.5 equiv., 1. 09 m몰, 245 mg) 용액을 가하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 60℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 소듐 바이카보네이트로를 pH > 7까지 가했다. 침전물을 여과에 의해 분리했다. 침전물을 이소프로파놀 및 디이소프로필 에테르로 세척하여 다음 단계에서 그대로 사용될 조 화합물 89을 수득했다.
아세트산 (2.5 ml) 중의 2,5-디메톡시테트라하이드로푸란 (160 mg, 1.21 m몰, 2.9 equiv.) 용액에 아세트산(5 mL) 중의 아민 89 (132 mg, 0.42 m몰)의 용액을 90 ℃에서 적가했다. 혼합물을 5분간 90 ℃에서 교반하고, 상온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과시키고 물로 세척시켰다. 130 mg 갈색 고체를 수득했다. 조 생성물을 준비된 HPLC로 추가로 정제시켜, 화합물 59 (63 mg, 수득율 = 41 %, 순도 (LC) = 94%)을 갈색 고체로서 수득했다.
실시예 반응식 A6
피리딘 (3 ml) 중의 아민 89 (104 mg, 0.33 m몰)의 혼합물에 디포르밀하이드라진 (87 mg, 0.99 m몰)을 가하고, 이어서 트리메틸실릴 클로라이드 (539 mg,4.96 m몰) 및 트리에틸아민 (234 mg, 2.32 m몰)를 적가했다. 반응물을 100 ℃에서 2.5 시간 동안 가열하고, 상온으로 냉각시켰다. 혼합물을 톨루엔을 농축시키고, 공-증발시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올로 녹이고, 여과했다. 여과액을 농축시켜, 110 mg의 황색 고체를 수득했다. 조 생성물을 준비된 HPLC로 정제시켜, 화합물 61을 밝은-황색 고체(50 mg, 수득율 =41%)로서 수득했다.
실시예 반응식 A7
방법 A: DMF (15ml) 중의 화합물 1 (0.6 m몰, 0.200 g)의 교반된 용액에 포타슘 카보네이트 (3 equiv., 1.8 m몰, 0.248 g) 및 1-(2-클로로에틸)-피롤리딘 하이드로클로라이드 (1.5 equiv., 0.9 m몰, 0.152 g)을 가하고, 혼합물을 5 시간 동안 환류 하에서 가열했다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물을 가하고, 침전물을 여과에 의해 분리하고, 이소프로파놀 및 디이소프로필 에테르로 연속적으로 세척하여, 화합물 13 (0.192 g, 수득율 = 75%, 순도 (LC) >95%)을 수득했다.
방법 B: DMF (20 ml) 중의 화합물 1 (6.1 m몰, 2.00 g)의 혼합물에 N2-기체 하, 상온에서, 소듐 하이드라이드 (13 m몰, 0.538 g60%)를 가했다. 반응 혼합물을 30분간 상온 교반하고, 1-(2-클로로에틸) 피롤리딘 (6.6 m몰, 1.13 g)을 적가했다. 혼합물을 밤새 상온에서 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 물을 가하고, 수용성 용액을 에틸아세테이트 (3x)로 추출했다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 용매를 감압 하에 제거했다. 조 생성물을 실리카 상에서 정제시켜 (디클로로메탄/메탄올 90/10) 화합물 13 (1.023 g, 수득율 = 40% (LC), 순도 >98%)을 수득했다.
실시예 반응식 A8
DMF (25 ml) 중의 화합물 1 (3 m몰, 1.00 g)의 혼합물에 소듐 하이드라이드 (1.2 equiv.,3.6 m몰, 광유 중의 50% NaH 172 mg)를 가하고, 혼합물을 1 시간 동안 50 ℃로 가열했다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 1-브로모- 3-클로로프로판 (1.5 equiv. 4.5 m몰, 0.702 g)을 가했다. 반응 혼합물을 밤새 상온에서 교반했다. 중간체 f를 포함하는 반응 혼합을 다음 단계에서 그대로 사용했다.
피롤리딘 (1.5 equiv., 0.909 m몰, 0.065 g)을 중간체 f (0.606 m몰)를 포함하는 이전 단계의 반응 혼합물 5 ml에 가하고, 혼합물을 5 시간 동안 70 ℃에서 가열했다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물로 침전시키고, 연속적으로 이소프로파놀 및 디이소프로필 에테르로 세척시켰다. 준비된 HPLC로 정제시켜 화합물 24 (0.040 g, 수득율= 15%, 순도(LC) > 95%)를 수득했다.
실시예 반응식 A9
DMF (7.5 ml) 중의 화합물 1 (2 m몰, 0.660 g)의 교반된 혼합물에 포타슘 카보네이트 (6 m몰, 0.828 g) 및 t-부틸-2-브로모아세테이트 (2 equiv.,4 m몰, 0.776 g)를 가하고, 혼합물을 환류시켜 1 시간 동안 가열했다. 화합물 125를 분리시키고, 다음 단계에서 그대로 사용했다.
화합물 18 의 조 반응 혼합물에 12 N 염산을 pH = 0-1까지 가했다. 혼합물 을 환류시켜 1 시간 동안 가열하고, 상온으로 냉각시키고, 물로 침전시켰다. 침전물을 여과에 의해 분리하고 이소프로파놀 및 디이소프로필 에테르로 연속적으로 세척하여 화합물 19 (0.495 g, 수득율 =64%, 순도 >98%)를 수득했다.
DMF (4ml) 중의 화합물 19 (0.13m몰, 0.0050 g)의 혼합물에 1,1'-카보닐디이미다졸을 가하고, 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반했다. 1-메틸피페라진을 가하고 혼합물을 밤새 상온에서 교반했다. 화합물 20을 물의 첨가로 침전시키고, 생성물을 여과에 의해 분리하고. 침전물을 이소프로파놀 및 디이소프로필 에테르로 연속적으로 세척하여 화합물 20(0. 039g, 수득율 = 63%, 순도 (LC) >95%)을 수득했다.
실시예 반응식 A10
에탄올 (20ml) 중의 화합물 2 (2.90 m몰, 1.00 g)의 혼합물에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (5 equiv., 14.52 m몰, 1. 01 g) 및 포타슘 카보네이트 (6 equiv., 17.43 m몰, 2.408 g)를 가했다. 혼합물을 24 시간 동안 환류 하에서 가열시키고, 상온으로 냉각시키고 침전물을 여과에 의해 분리하고 연속적으로 이소프로파놀 및 디이소프로필 에테르로 세척하여 화합물 70(0. 933 g, 수득율=81%, 순도 (LC) =94%)을 수득했다.
피리딘(l5ml) 중의 화합물 70 (0.265 m몰, 0.100 g)의 혼합물에 트리플루오로아세트 무수물 (1.2 equiv., 0.318 m몰, 0.038 g) 및 트리에틸아민(1. 5 equiv., 0.400 m몰, 0.040 g)을 가하고, 혼합물을 12시간 동안 환류 하에서 가열했다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 클로로메탄/메탄올(95/5)로 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제시켜 화합물 72(0.044 g, 수득율 = 33%, 순도 (LC)= 91 %)를 수득했다.
실시예 반응식 All
아세토니트릴 (15 ml) 중의 화합물 70 (0.265 m몰, 0.100 g)의 교반된 혼합물에 1,1'-카보닐디이미다졸 (0.318 m몰, 0.052 g)를 가하고, 혼합물을 환류 하에서 밤새 가열했다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물을 가하고 디클로로메탄 (3 x 30 ml)으로 추출했다. 수용성 층의 증발 후, 화합물 63을 수득했다(0.058 g, 수득율 = 45%, 순도 =83%).
실시예 반응식 A12
아세토니트릴(15ml) 중의 화합물 70 (0.265 m몰, 0.100 g)의 교반된 혼합물에 1,1'-티오카보닐디이미다졸 (0.318 m몰, 0. 057 g) 및 1,8-디아조-바이사이클로 [5.4.0]운데크-7-엔 (0.318 m몰, 0.048 g)을 가하고, 혼합물을 1 시간 동안 80 ℃에서 가열했다. 용매를 감압 하에 제거하고, 물을 가하고 혼합물을 IN 염산으로 pH = 1 까지 산성화시켰다. 침전물을 여과시키고 물, 이소프로파놀 및 디이소프로필 에테르로 연속적으로 세척시켰다. 침전물을 DMF/물 및 여과에 의해 분리된 결정으로부터 재결정시키고, 연속적으로 세척 물, 이소프로파놀 및 디이소프로필 에테르 로 세척하여 화합물 73 (0.063 g, 수득율 = 54%, 순도 (LC) =96%)을 수득했다.
실시예 반응식 A13
메탄올 (50 ml) 중의 중간체 d (7.43 m몰, 2.091 g)의 혼합물에 디메틸말로네이트 (1.2 equiv., 8.92 m몰, 1.179 g) 및 피페리딘 (catalytic)을 가하고, 혼합물을 5 시간 동안 환류 하에서 가열했다. 침전물을 여과시키고 연속적으로 이소프로파놀 및 디이소프로필 에테르로 세척하여 화합물 74 (1.53 g, 수득율 = 54 %, 순도 (LC) =95%)을 수득했다.
DMF (35 ml) 중의 화합물 74 (3.48 m몰, 1.265 g)의 혼합물에 메틸아이오디드 (1.5 equiv., 5.22 m몰, 0.741 g) 및 포타슘 카보네이트 (2 equiv., 6.963 m몰, 0.962 g)를 가했다. 혼합물을 2 시간 동안 100℃에서 가열시키고, 상온으로 냉각시키고, 물의 첨가에 따라 침전물을 형성시켰다. 침전물을 여과시키고 연속적으로 이소프로파놀 및 디이소프로필 에테르로 세척하여 화합물 75 (1.213 g, 수득율 = 92%, 순도 (LC) = 98%)을 수득했다.
DMF(5ml) 중의 화합물 75 (0.53m몰, 0.200 g)의 혼합물에 메탄올 (2ml) 및 포름아미드 (10 equiv., 5.30 m몰, 0.239 g) 중에 용해시킨 소듐메톡사이드 (2 equiv., 1.06 m몰, 0.057 g)를 가하고, 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 반응물을 상온으로 냉각시키고, 물의 첨가에 따라, 침전물을 형성시켰다. 침전물을 여과시키고 연속적으로 이소프로파놀 및 디이소프로필 에테르로 세척하여 화합물 76 (0.150 g, 수득율 = 78%, 순도(LC) =97%)을 수득했다.
물 (3 ml) 중의 포타슘 하이드록사이드 (1. 10 m몰, 0.062 g)의 용액을 메탄올 (7 ml) 중의 화합물 74의 교반된 용액에 가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류 하에서 가열했다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고 2N 염산으로 생성물이 침전될 때까지 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 분리하고, 밤새 진공 오븐 중에서 50 ℃에서 건조시켜 화합물 77 (0.110 g, 수득율 = 40%, 순도 (LC) >98%)을 수득했다.
실시예 반응식 A14
화합물 1 (0.303 m몰, 100 mg)을 DMF (2 ml) 중에 용해시켰다. 소듐 아자이드 (15 equiv.,4.545 m몰, 294 mg) 및 암모늄 클로라이드 (15 equiv.,4.545 m몰, 240 mg)를 반응 혼합물을 125 ℃에서 교반하면서, 6일에 걸쳐 균등한 비율로 가했다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물 (30 ml)에 붓고, 상온에서 4 시간 동안 교반했다. 침전물을 여과에 의해 분리했다. 침전물을 물로 세척했다. 아세토니트릴/아세톤으로부터 재결정시켜 화합물 69 (23 mg, 수득율 = 20 %, 순도 (LC) > 95%)을 수득했다.
실시예 반응식 A15
TNF (10 ml) 중의 중간체 d (1.00 m몰, 0.281g)의 혼합물에 포타슘 t-부톡사이드 (1.10 equiv., 1.10 m몰, 0.123 g) 및 에틸 3-피리딜아세테이트(1. 00 equiv., 1.00 m몰, 0.165 g)를 가했다. 혼합물을 교반하고, 90 ℃에서 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척했다. 유기 상을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 건조 시까지 증발시켰다. 잔류물을 준비된 HPLC로 정제시켜, 화합물 64(0.008g, 수득율 = 2 %, 순도 (LC) > 50%)을 수득했다.
실시예 반응식Bl
톨루엔 (100 ml) 중의 N-아세틸-3-하이드록시인돌 (0.057 몰, 10.00 g)의 혼합물에 4-브로모아닐린 (1.1 equiv., 0.063 몰, 10.80 g) 및 촉매량의 p-톨루엔- 설폰산을 가했다. 반응 혼합물을 물의 공비 제거로, 4시간 동안 환류 하에서 가열했다. 상온으로 냉각시킴에 따라, 중간체 g를 결정화시켰다. 침전물을 여과에 의해 분리하고 톨루엔으로 세척하여, 중간체 g(9. 60 g, 수득율 = 51 %, 순도 (LC) > 95%)를 수득했다.
클로로아세틸 클로라이드(85 ml) 중의 화합물 g (0.056 몰, 18.53 g)의 혼합물을 15분 동안 환류 하에서 가열했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이소프로파놀(50 ml)을 잔류물에 가하고, 반응 혼합물을 환류시켜 10분간 가열했다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 여과시키고 이소프로파놀로 세척하여, 중간체 h (17.00 g, 수득율 = 74 %, 순도 (LC)= 95 %)를 수득했다.
메탄올 (170 ml) 중의 중간체 h (0.0419 몰, 17.00 g)의 혼합물에, 트리에틸아민 (1.2 equiv., 0.0503 몰, 5.09 g)을 가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 하에서 가열했따. 냉각시킨 반응 혼합물을 여과시키고. 침전물을 디에틸 에테르로 세척하여, 중간체 i (13.41 g, 수득율 = 88 %, 순도 (LC)= 95 %)을 수득했다.
첫번째 반응 용기에서, 포타슘 시아나이드 (2.50 equiv., 0.0965 몰, 6.28 g)를 DMF (140 ml) 중의 중간체 i (0.0386 몰, 14.03 g)의 용액에 가했다. 반응물을 3 시간 동안 환류 하에서 가열하고, 상온으로 냉각시켰다. 두번째 반응 용기에서, 건조된 DMF (45 ml)를 0℃로 냉각시켰다. 포스포러스 옥시클로라이드 (2.5 equiv., 0.0965 몰, 14.8 g)을 내부 온도 <10 ℃를 유지하면서 적가하고, 반응 혼합물을 추가적 l/2 시간 동안 0℃에서 교반했다. 그 후, 첫번째 반응 용기의 내용물을 온도 <10 ℃를 유지하면서, 두번째 반응 용기에 있는 교반된 POC13-DMF 혼합물에 적가했다. 반응 혼합물을 밤새 상온에서 교반하고, 물 (860 ml)에 붓고, 70 ℃에서 6 시간 동안 교반했다. 냉각된 반응 혼합물을 여과시키고. 침전물을 이소프로파놀 및 디이소프로필 에테르로 세척하여, 화합물 38 (12.18 g, 수득율 = 87 %, 순도 (LC) > 95 %)을 수득했다.
N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (10 equiv., 0.233 몰, 27.72 g)을 DMF (85 ml) 중의 화합물 38 (0.0233 몰, 8.49 g)의 용액에 가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 하에서 가열했다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물 (500 ml)에 붓고, 1/2 시간 동안 교반했다. 침전물을 여과에 의해 분리하고, 물 및 디이소프로필 에테르로 세척하여, 화합물 39 (4.54 g, 수득율 = 51 %, 순도 (LC) =95 %)을 수득했다.
실시예 반응식 B2
트리스 (디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.1 equiv., 0.026 m몰, 24 mg)을 밀봉된 튜브에서, 톨루엔 (0.24 equiv., 0.0635 m몰, 0.4 M, 159pi) 중의 트리(t-부틸)포스핀의 용액에 가했다. 건조된 THF (3 ml)를 가하고, 반응 혼합물을 질소하, 상온에서 10분간 교반했다. 두번째 밀봉된 튜브에서, 화합물 39 (0.264 m몰, 100 mg), 3-푸릴보론산 (2 equiv., 0.53 m몰, 59 mg) 및 포타슘 플루오라이드 (3.3 equiv., 0.87 m몰, 51 mg)를 혼합하고, 이렇게 혼합된 현탁액에, 첫번째 밀봉된 튜브로부터의 용액을 주사기로 가했다. 반응 혼합물을 질소 하, 상온에서 2일간 교반했다. 반응 혼합물을 데칼라이트(decalite) 상에서 여과시키고 상기 데칼라이트를 디클로로- 메탄(100 ml)으로 세척시켰다. 결합된 여액을 진공 중에서 농축시켜, 어두운 갈색 오일을 수득했다. 이 잔류물을 DMF (2 ml) 중에서 용해시키고, 물 (20 ml)에 붓고 상온에서 1/2 시간 동안 교반했다. 침전물을 여과에 의해 분리하고, 물, 이소프로파놀 및 디이소프로필 에테르로 세척하고, 추가로 준비된 HPLC로 정제시켜, 화합물 58 (25 mg, 수득율 = 26 %, 순도 (LC) > 95%)을 수득했다.
실시예 반응식 Cl
아세트산(150ml) 중의 N-아세틸-3-하이드록시인돌 a (85.624 m몰,15g)의 혼합물에 4-아미노벤조니트릴 (1.5 equiv., 0.128 몰, 15.17g)을 가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류 하에서 가열했다. 반응 혼합물을 얼음 상에서 1 시간 동안 냉각시켜, 반응 생성물이 결정화되도록 했다. 침전물을 여과시키고 이소프로파놀 및 디이소프로필 에테르로 연속적으로 세척하여, 흰 분말로서 중간체 j 를 수득했다(9.24g, 수득율 = 58%, 순도 (LC) >98%).
아세트 무수물(150ml) 중의 중간체 j (0.053 몰, 14.7g)의 혼합물에 촉매량의 디메틸아미노피리딘을 가하고, 혼합물을 환류하에서 밤새 가열했다. 용매를 감압 하에 제거시켜 중간체 k를 포함하는 검은색 타르를 수득했다. 조 반응 혼합물은 다음 단계에서 그대로 사용했다.
중간체 k의 조 혼합물을 DMF(200ml) 중에 용해시키고, 아이스 배스 상에서 냉각시켰다. 이 교반된 반응 혼합물에, 미리 혼합한 포스포러스 옥시클로라이드(5 equiv., 0.31 몰,30ml) 및 DMF(50ml)의 용액 (냉각 사용)을 적가하고, 몇 시간동안 0℃에서 계속 교반했다. 그 후, 반응물의 내용물을 얼음-물 (1.51)에 붓고, 환류 하에 밤새 가열했다. 혼합물을 상온으로 냉각되도록 하고, 여과시키고 침전물을 연속적으로 물, 이소프로파놀, 디이소프로필 에테르로 세척하여, 화합물 93은 검은색 결정으로 수득했다 (12.4g, 수득율=81% (two steps), 순도 (LC) > 98%).
DMF(120ml) 중의 화합물 93 (0.043 몰, 12.4 g)의 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(5 equiv., 0.217 몰,29ml)를 가하고, 혼합물을 환류 중에 가열했다. 3시간 후, N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(5equiv., 0.217 몰, 29ml)의 다른 부분을 가하고 반응 혼합물을 환류 중에 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 물(800ml) 및 아세트산(10ml)의 혼합물에 붓고, 1 시간 동안 교반하여, 검은색 침전물을 수득했다. 침전물을 여과시키고 연속적으로 물, 이소프로파놀 및 디이소프로필 에테르로 세척하여, 화합물 96을 검은색 분말로 수득했다(8.20 g, 수득율 = 63%, 순도 (LC) >98%).
실시예 반응식 C2
에탄올 (130ml) 중의 96 (40.758 m몰, 12.2g)의 교반된 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (5 equiv., 0.143 몰, 9. 91g) 및 포타슘 카보네이트 (6 equiv., 0.171 몰, 23.6g)를 가하고, 혼합물을 70 ℃에서 밤새 가열했다. 용매를 감압 하에 제거했다. 잔류물을 디클로로메탄 (250 ml) 및 물 (11) 중에 녹이고, 강하게 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과시키고 침전물을 물, 이소프로파놀 및 디이소프로필 에테르로 세척하여, 화합물 97을 검은색 분말로서 수득했다 (5.68g, 수득율 = 60%, 순도(LC) = 90%).
피리딘 (2ml) 중의 화합물 97 (0.0003 몰, 100 mg)의 교반된 용액에, 아세틸 클로라이드(1. 2equiv., 0.00036 몰, 28 mg)를 가하고, 반응 혼합물을 환류 중에서 밤새 가열했다. 용매를 감압하에서 제고하고, 잔류물을 디클로로메탄 (25ml) 중에 녹이고, 브린으로 세척했다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 감압 하에 제거했다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/메탄올: 9/1)에 의해 정제시켜 화합물 103을 오렌지색 결정으로 수득했다.
실시예 반응식 C3
아세토니트릴 (5ml) 중의 화합물 97(0.3 m몰, 100 mg)의 혼합물에 1,1'-카보닐디이미다졸 (1.2 equiv., 0.36 m몰, 0.060 g)을 가하고, 6 시간 동안 가열 하에(80℃) 교반했다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (25 ml) 및 브린 (25 ml) 중에 녹이고, 30분간 강하게 교반했다. 용매 혼합물을 여과시켜, 화합물 83(0. 067 g, 수득율 = 62%, 순도 (LC) >98%)을 수득했다.
화합물 83 (0.1 g, 0.279 m몰)을 포함하는 플라스크에 CaCl2 튜브를 장착시켰다. 포스포러스 옥시클로라이드 (3 ml)를 적가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 얼음-물 (150 ml)에 붓고, 1 시간 동안 교반했다. 혼합물 을 여과시키고 물, 이소프로파놀, 및 디이소프로필 에테르로 세척하여, 화합물 126 (0.080 g, 수득율 = 71%, 순도(LC) =93%)을 수득했다.
아세토니트릴 (4 ml) 중의 화합물 126 (0.090 g, 0.239 m몰)의 교반된 용액에 물 (10 equiv, 2.390 m몰, 269 mg) 중의 메틸아민 40%을 가하고, 반응 혼합물 을 상온에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에 제거하고, 화합물 120(0. 091 g, 수득율 = 99%, 순도 > 95%)을 수득했다.
실시예 반응식 C4
DMF (5 ml) 중의 화합물 83 (0.279 m몰, 0.100 g) 및 포타슘 카보네이트 (2 equiv., 0.519 m몰, 0.071 g)의 혼합물에 DMF(5 ml) 중의 메틸 아이오디드 (2 equiv., 0.519 m몰, 0.074 g)를 적가했다. 반응 혼합물을 5시간 동안 상온에서 교반했다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물 (100 ml)과 혼합시키고, 강하게 1 시간 동안 교반했다. 침전물을 여과시키고 물, 이소프로파놀 및 디이소프로필 에테르로 세척하여, 화합물 117 (0.072 g, 수득율 = 74%, 순도 (LC) = 90%)을 수득했다.
실시예 반응식 C5
화합물 6 (0.100 g, 0.3 m몰)을 포름산(2.5 ml) 중에서 1시간 동안 환류 하에 가열했다. 그 후, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/메탄올 : 9/1)로 정제시켜, 화합물 82 (0.022 g, 수득율= 16%, 순도 (LC) =77%)을 수득했다.
실시예 반응식 C6
THF (3 ml) 중의 화합물 97 (0.200 g, 0.6 m몰) 및 트리에틸아민 (1.5 equiv., 0.9 m몰, 0.091 g)의 혼합물에 THF(1 ml) 중의 에틸 옥살릴 클로라이드 (1.2 equiv., 0.72 m몰, 0.1 g) 용액을 적가했다. 혼합물을 상온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 그 후, 아르곤 기체 하에서, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.3 equiv, 0.18 m몰, 0.048 g)를 가하고, 혼합물을 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 ml)로 희석시키고, 물 및 브린으로 세척했다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 감압 하에 제거했다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산로부터 재결정시켜, 화합물 119를 황색 분말로서 수득했다 (0.006 g, 수득율 = 2%, 순도 (LC) > 95%).
실시예 반응식 C7
아세토니트릴 (3ml) 중의 화합물 97 (0.1 g, 0.3 m몰)의 혼합물에 1,1'-티오카보닐디이미다졸(1. 2 equiv., 0.36 m몰, 0.064 g) 및 1,8-디아자바이사이클로-[5.4.0]운데크-7-엔 (1.2 equiv., 0.36 m몰, 0.055 g)을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류 하에서 가열했다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물, 이소프로파놀, 디이소프로필 에테르로 세척하여, 화합물 118 (0.081 g, 수득율 = 72%, 순도 (LC) > 95%)을 수득했다.
실시예 반응식 C8
화합물 96 (0.175 m몰, 50 mg)을 DMF (2 ml) 중에 용해시켰다. 소듐 아자이드 (10.4 equiv., 1.848 m몰, 120 mg) 및 암모늄 클로라이드 (11.6 equiv., 2.036 m몰, 108 mg)를 반응 혼합물 125 ℃에서 가열시키면서, 50시간에 걸쳐 동일한 10의 비율로 가했다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 얼음-물 (30 ml)에 부었다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 산성화시키고, 상온에서 1 시간 동안 교반했다. 침전물을 여과에 의해 분리했다. 침전물을 물, 이소프로파놀 및 디이소프로필 에테르로 세척했다. 침전물을 준비된 HPLC로 정제시켜, 화합물 95(1 mg, 수득율 = 2 %, 순도 (LC) >95 %)을 수득했다.
실시예 반응식 C9
디클로로메탄 (50ml) 중의 화합물 96 (0.0083 몰, 2.5 g)의 혼합물에 N-브로모숙신이미드 (1 equiv., 0.0083 몰, 1.48 g)를 가하고, 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에 제거했다. 반응 혼합물을 DMF (30ml) 중에 용해시키고, 물(150ml)을 첨가하여 침전시켰다. 침전물을 여과시키고, 물, 이소프로파놀, 디이소프로필 에테르로 세척하여, 화합물 127 (2.59 g, 수득율 = 74%, 순도 (LC) = 91%)을 수득했다.
톨루엔 (3 ml), 에탄올(1 ml) 및 물 (5 방울) 중의 화합물 127 (0.50 m몰, 0.190 g)의 화합물에, 포타슘 카보네이트 (1.20 equiv., 0.60 m몰, 0.083 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.10 equiv., 0.05 m몰, 0.058 g) 및 2-푸릴보론산 (1.20 equiv., 0. 60 m몰, 0.067g)을 가했다. 혼합물을 교반하고, 100 ℃에서 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척했다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔을 사용한 크로마토그래피로 정제시켜, 화합물 88 (수득율 = 54%, 순도 =90%)을 수득했다.
실시예 반응식 C10
에탄올 (9 ml) 및 물(1 ml) 중의 화합물 96 (0.3344 m몰, 0.100 g)의 혼합물에 포타슘 하이드록사이드(1 equiv., 0.3344 m몰, 0.019 g)를 가했다. 반응 혼합물 을 환류 하에 밤새 가열하고, 용매를 감압 하에 제거했다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여, 화합물 98 (0.055 g, 수득율 = 52%, 순도(LC) > 95%)를 수득했다.
실시예 반응식 Cll
에탄올 (5 ml) 중의 화합물 96 (1.670 m몰, 0.5 g)의 혼합물에 물 (0.5 ml) 중의 50% 소듐 하이드록사이드를 가하고, 혼합물을 환류하에 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 1N 염산을 pH = 2가 될 때까지 가하여, 화합물 99를 침전시켰다. 침전물을 여과시키고 물로 세척하고, 진공 오븐상 50 ℃에서 건조시켜, 화합물 99를 갈색 분말로서 수득했다 (0.46 g, 수득율 = 87%, 순도 (LC) > 95%).
디클로로메탄 (7 ml) 중의 화합물 99 (0.628 m몰, 0.200 g)의 혼합물에, 혼합물을 환류하에서 가열하면서, 24시간에 걸쳐 3부분으로 티오닐클로라이드 (3ml)를 가했다. 용매를 감압 하에 제거시키고, 잔류물을 에탄올(5 ml) 중에 용해시켰다. 교반된 용액에 물(1 ml) 중 소듐 하이드록사이드 50%를 가하고, 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 1N 염산을 pH = 2가 될 때까지 가해, 화합물 87을 침전시켰다. 침전물을 여과시키고 물로 세척하고, 진공 오븐상 50 ℃에서 건조시켜, 화합물 87을 갈색 분말로서 수득했다 (0.033 g, 수득율= 12%, 순도 (LC) =87%).
실시예 반응식 C12
염산으로 포화시킨 DMF (25 ml)의 강하게 교반된 용액에 화합물 96 (1 g,3.34 m몰) 및 티오아세트아미드 (2 equiv., 0.502 g, 6.7 m몰)를 가했다. 혼합물 을 60 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 KHC03 (50 ml)의 수용성 포화 용액에 천천히 가했다. 수용성 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml)로 추출하고, 결합된 파편을 건조시키고(MgSO4), 감압 하에 증발시켜, 화합물 128 (500 mg,45%)를 고체로서 수득했다.
에탄올 (20 ml) 중의 티오아미드 128 (170 mg, 0.5 m몰)의 교반된 용액에, 브로모피루브산 (1.2 equiv., 103 mg, 0.6 m몰)을 가했다. 혼합물을 환류하에 3 시간 동안 가열했다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 준비된 HPLC로 정제시켜, 화합물 81 (20 mg, 수득율 = 11%)을 고체로서 수득했다.
실시예 반응식Dl
DMF(1 ml) 중의 화합물 91 (25 m몰, 83 mg)의 교반된 용액에 2N NaOH (2ml)를 가하고, 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물 (10 ml)로 희석시키고, 진한 염산으로 pH= 1가 될 때까지 산성화시켜 백색분말을 침전시켰다. 분말을 여과에 의해 분리하고 연속적으로 물, 이소프로파놀 및 디이소프로필 에테르로 세척하여, 화합물 94(67 mg, 수득율 = 88%, 순도 (LC) >97%)를 수득했다.
건조된 DMF (2 ml) 중의 화합물 94 (0.329 m몰, 100 mg)의 혼합물에, 1,1'-카보닐디이미다졸 (1.2 equiv., 0.395 m몰, 64 mg)을 가했다. 반응 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반했다. 그 후 물(1 ml) 중의 40% 디메틸아민의 용액을 가하고 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 준비된 HPLC로 정제시켜, 화합물 79 (11 mg, 수득율 = 10 %, 순도 (LC)= 88 /O)
실시예 반응식 El
DMF (200 ml) 중의 3-아세틸인돌 1 (0.157 몰, 25.0 g)의 혼합물에 포타슘 카보네이트 (1.05 equiv., 0.165 몰, 22.8 g) 및 메틸 아이오디드(1.1 equiv., 0.173 몰, 24.5 g)를 가했다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반했다. 혼합물에 포타슘 카보네이트 (2.1 equiv., 0.330 몰,45.6 g) 및 메틸 아이오디드 (2.2 equiv., 0.346 몰,49.0 g)를 가했다. 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에 원래 부피의 1/5th가 되도록 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척했다. 유기 상을 MgS04 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시키고, 중간체 m을 수득했다(순도 (LC) =90%). 조 생성물을 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용했다.
에탄올 (150 ml) 및 물 (100 ml) 중의 중간체 m (0.312 몰, 54.0g)의 혼합물에 아세트산, 나트륨염 (2.4 equiv., 0.748 몰, 61.0 g) 및 하이드록실- 아민 하이드로클로라이드 (3 equiv., 0.935 몰, 65.0 g)를 가했다. 혼합물을 교반하고, 2.5시간 동안 환류 하에서 가열했다. 혼합물을 상온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물 (750 ml)에 부었다. 침전물을 여과에 의해 분리하고 물로 세척했다. 조 침전물 을 THF (200 ml) 및 톨루엔(50 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 건조(2x)될 때까지 증발시켜, 중간체 n (순도 (LC) = 80 %)을 수득했다. 조 생성물을 다음 반응에 사용했다.
중간체 n (0.312 몰, 58.7g)을 아세트산 (300 ml) 중에 용해시켰다. 혼합물을 교반하고, 2시간 동안 환류 하에서 가열했다. 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 톨루엔 (100 ml)을 가하고, 건조(2x) 시까지 증발시켰다. 에탄올 (400 ml)로부터 결정화하여 조 중간체 p (31. 0 g, 순도 (LC) = 90%)를 수득했다. 에탄올 (300 ml) 중에서 재결정하여 중간체 p [C.Papamicael, G.Qu guiner, J. Bourguignon, G. Dupas Tetrahedron 2001, 57,5385-5391]를 갈색 결정으로 수득했다 (29.4 g, 수득율 = 50%, 순도 (LC) > 98%).
냉각된(0 ℃), 건조 DMF (40ml)에 포스포러스 옥시클로라이드 (2.5 equiv., 0.199 몰,30.6 g)를 가하고, 반응 혼합물을 0.5시간 동안 0℃에서 교반했다. 그 후, DMF (160ml) 중의 p (0.080 몰, 15.0 g)의 용액을 가했다. 냉각을 멈추고, 반응 혼합물이 상온으로 가온되도록 밤새 두었다. 반응 혼합물을 얼음-물 (21)에 붓고, 0.5 시간 동안 교반했다. 갈색 침전물을 여과에 의해 분리하고 물로 세척했다. 침전물을 대기 중에서 24 시간 동안 건조시켜, 중간체 q 를 갈색 분말로서 수득했다 (6.10 g, 수득율 = 35%, 순도 (LC) =95%).
THF (200 ml) 중의 중간체 q (0.005 몰, 1.13 g), Pd/C-촉매 (10%, 0.50 g) 및 트리에틸아민 (6.8 equiv., 0.036 몰,3.60 g)의 혼합물을 2시간 동안 대기압에서 수소화했다. 촉매를 여과에 의해 제거했다. 여과액을 증발시켜, r을 갈색 분말 로서 수득했다(0.88g, 수득율 = 92%, 순도 (LC) >95%).
중간체 r (0.005 몰, 0.880 g) 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물에 3-클로로퍼옥시벤조산(70-75 %, 1.2 equiv., 0.006 몰, 1.43g)을 가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 하에서 가열했다. 피리딘 (0.5 equiv., 0.002 몰, 0.190 g)을 가하고 혼합물을 0.5시간 동안 환류 하에서 가열했다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 건조될 때까지 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 아세트 무수물 (10 ml)과 혼합시키고, 4시간 동안 환류 하에서 가열하고, 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 2N 포타슘 하이드록사이드 (50 ml) 중에 용해시키고, 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물의 pH를 진한 염산을 첨가하여 1에 맞췄다. 갈색 침전물을 여과에 의해 분리하고. 침전물을 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (2x 10 ml), 물, 이소프로파놀 및 디이소프로필 에테르로 세척하여, 중간체 s를 갈색 분말로서 수득했다 (0.680 g, 수득율= 71 %, 순도 (LC) > 95%).
DMF/피리딘 (9/1)(3ml) 중의 s (0.001 몰, 0.2 g), 구리 (II) 아세테이트 (2 equiv., 0.002 몰, 0.366g), 4-아세틸페닐보론산 (2 equiv., 0.002 몰, 0.328 g) 및 분말화 분자체(4Å)의 혼합물을 마개로 막은 플라스크에서 밤새 80℃에서 가열했다. 분자체를 여과로 제거하고, 아세토니트릴로 세척했다. 결합된 여과액을 감압 하에 증발시키고, 조 혼합물을 준비된 HPLC로 정제시켜, 화합물 122를 수득했다 (0.066g, 수득율= 21%, 순도 (LC) > 95%).
실시예 반응식 E2
아세토니트릴 (10 ml) 중의 화합물 122 (0.316 m몰, 0.100 g)의 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(5 equiv., 1.581 m몰, 0.1883 g)을 가하고, 혼합물을 환류 하에서 밤새 가열했다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 잔류물 t를 다음 단계에서 그대로 사용했다.
아세트산 (3 ml) 중의 중간체 t 의 조 혼합물에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (4 equiv., 1.077 m몰, 0.0748 g) 및 아세트산 소듐 염 (3 equiv., 0.8077 m몰, 0.0662 g)을 가했다. 혼합물을 밤새 가열하고 (70 ℃) 용매를 감압 하에 제거했다. 생성물을 준비된 HPLC를 사용하여 정제시켜, 화합물 123 (0.021 g, 수득율 =23%, 순도 (LC) =91%)을 수득했다.
실시예 반응식 Fl
테트라하이드로푸란(30 ml) 중의 소듐 하이드라이드 (50% in 광유, 2.2 equiv.,44 m몰, 2.11 g)의 냉각된(-78 ℃) 교반된 현탁액에, 질소 대기 하에서, 테트라하이드로푸란(50ml) 중의 중간체 u(20 m몰,3.5 g)의 용액을 적가하고, 반응물을 30분간, -78 ℃에서 유지시켰다. 테트라하이드로푸란 (30ml) 중의 에톡시-메틸렌 에틸 시아노아세테이트(1.1 equiv., 2.2 m몰,3.72 g)의 용액을 15분에 걸쳐 -78 ℃에서 적가했다. 반응물을 1 시간 동안, -78 ℃에서 유지시켰다. 냉각을 멈추고, 혼합물이 상온으로 가온되도록 밤새 두었다. 반응 혼합물을 얼음-물 (400 ml)에 붓고, 진한 염산으로 pH = 1가 되도록 산성화시켰다. 녹색 침전물을 여과시키고 주변 대기 하에서 밤새 건조시켜, 중간체 v를 수득했다 [J. Y. M rou, S. Piroelle J Heterocyclic Chem. 1991,2f, 1869-1873] (4.7 g, 수득율 = 92%, 순도 (LC) > 95%).
중간체 v (0.195 m몰, 50 mg) 및 4-메톡시아닐린 (1.5 equiv., 0.293 m몰,36 mg)를 아세트산 (2ml) 중에서 1시간 동안 환류 하에서 가열하고, 상온으로 냉각시켰다. 황색 침전물을 여과에 의해 분리하고 이소프로파놀 및 디이소프로필 에테르로 세척하여, 화합물 90을 수득했다(28 mg, 수득율 = 33%, 순도(LC) = 97%). 하기 표는 이전의 합성 반응식 중 하나와 유사하게 제조되는 본 발명의 화합물의 예를 열거한 것이다.
표 2
표 3
표 4
표 5
첨가 실험의 시간
첨가 실험의 시간은 본 발명의 화합물의 활성 대사를 결정하기 위해서 행해졌다. 첨가 실험의 시간 중, 화합물은 제로 시간에서, HIV에 감염된 세포에 가했다 (제로 시간). 이어서 화합물을 다른 시간 포인트에서 가했다. 화합물이 바이러스 복제를 방지하기 위해 첨가될 수 있을 때까지의 시간 포인트는 화합물의 활성 대사의 지시를 제공한다.
본 실험에서, MT4 세포는 제로 시간에서, HIV-1 균주 LAI로 감염시켰다.
이어서, 다른 실험에서, 화합물을 도면 1의 X-축이 가르키는 시간(시) 포인트에서 가했다. 화합물을 배양 중, 하기 종말 농도에서 가했다 : DS5000, 1μM ; 에파비렌즈(EFV), 1μM ; 사퀴나비르(SQV), 1μM ; 참조군 1,10μM (참조군 1은 WO99/62520로부터 선택된 인테그라제 저해제이고, CAS 데이타베이스에 존재한다: 251963-93-6) ; 화합물 2,50μM ; 대조군: 노르말 바이러스 생성. 바이러스 생성은 제조자의 설명서에 따라 키트를 사용한 p24 모니터링을 사용하여 결정됐다 (p24 ELISA 키트, 카탈로그 참조문헌 NEK-050, Perkin Elmer).
화합물 2는 역전사효소 관련 대사를 사용하는 바이러스 생성을 지연시켰다.
HIV 역전사효소의 인 비트로 저해
어세이를 경미한 변경으로 제조자의 설명서에 따라 키트 TRK 1022 (Amersham Life Sciences)를 사용하여 실시했다. 화합물을 100% DMSO 의 1/4 단계에서 희석시키고, 이어서 매질 A로 옮겼다(1/50 희석; 매질 A: RPMI 1640 + 10% 페탈클론(FetalClone) II + 겐타마이신 20 mg/L). 25p1 of 화합물의 25㎕ (매질 A 중 2% DMSO 중) 또는 매질 A 중 2% DMSO의 25 ㎕를 웰에 가했다. 각 웰에 마스터 믹스 25.5 ㎕ 를 가했다 (마스터 믹스: 50 ㎕ 반응, 5 ㎕ 매질에 대한 15 mU의 최종 효소 활성에서, A 5 ㎕ 프라이머/템플릿 비드, 10 ㎕ 어세이 버퍼, 0.5 ㎕ 트레이서 (3H-TTP), 5 ㎕ HIV RT 효소 용액). 플레이트를 봉하고, 방사성으로 표시하고, 4 시간 동안 37 ℃에서 배양시켰다. 이어서, 100 ㎕ 정지 용액을 각각 웰에 가했다(Rl 제외). 방사능을 톱카운트(TopCount)로 측정했다.
화합물 2는 인 비트로에서 HIV 역전사효소를 저해하므로, 역전사효소를 저해하기 위한 활성 대사로의 전환이 필요하지 않다.
본 발명의 화합물의 대사
본 실험은 화합물의 간내 최초 통과 대사에 대한 통찰력을 제공한다.
인간 간 미소체 파편의 분취량 (12000g-l에서 원심분리에 의해 제조)을 10 ml 유리 튜브에 옮기고, 얼음 중에서 담궜다. 이어서, 실험 화합물을 가하여, 최종 농도의 실험 화합물 10 μM를 수득했다. 보조인자 용액 500㎕를 가한 후(보조인자 용액: 1mg/ml 글루코스-6-인산, 1mg/ml MgCl2. 6H20, 버퍼 pH 7.4의 인산염 0.5 M 중의 0.5 units/ml 글루코스-6-인산 탈수효소), 균질화 버퍼 (균질화 버퍼: 0.05 M 인산염 버퍼 중의 1,15 % KCl, pH 7.4)를 1 ml의 최종 부피에 가했다. 배양은, 30 또는 120 분간 37 ℃에서, 균질화 버퍼 중 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드 인산염 (1,25mg/ml)의 용액 lO㎕를 가함으로서 시작되었다.
5분간 37 ℃에서 전배양 후, 튜브를 물 배스에서, 100 진동/분에서 계속적으로 흔들었다. 반응은 동일한 부피의 DMSO 첨가로 인해 종결되었다. 비등성 밈소체 파편을 포함하고 있는 공 배양은 약물 배양과 동일한 조건 하에서 배양했다. 대사의 정도는 LC-MS을 사용한 반응 혼합물 중에서 잔류 모화합물의 직접 측정에 의해 결정됐다. 동시에, 반응 혼합물의 잔류 항-HIV 활성을 Pauwels 등 J. Virol. Methods 1988 (20)309-321에 기재된 비색 항-HIV 어세이를 사용하여 검출했다. 잔류 활성은 약물 배양 및 공배양 간의 EC50의 퍼센트 차이로 결정된다.
표 6의 결과는 화합물 2가 간내 통과 최초 대사를 거의 겪지 않거나 없다는 것을 나타낸다. 화합물 번호 11, 13 및 17과 같은 다른 화합물에도 동일한 결과가 얻어졌다.
표 6. 미소체 대사.
화합물의 양은 괄호 사이에 지시된 시간 포인트에서 LC-MS를 사용하여 정해졌다. 그 결과는 실험의 시작에서 결정되는 양에 대한 %로 나타냈다 (시간 =0 ; 100%로 노르말).
DLM: dog 간 미소체, HLM : 인간 간 미소체, min: 분.
항바이러스 분석:
본 발명의 화합물은 셀룰러 어세이에서 항-바이러스 활성에 대해 실험했다. 어세이는 이들 화합물이 야생형 실험실적 HIV 균주 (HIV-1 균주 LAI)에 대해 강력한 항 -HIV 활성을 보여준다는 것을 나타낸다. 셀룰러 어세이는 하기 방법에 따라 행해졌다.
HIV-또는 모의-감염된 MT4 세포를 다양한 비율의 저해제의 존재 하에서 5일간 배양시켰다. 배양 기간의 마지막에, 대조군 배양 중 복제된 바이러스가 임의의 저해제 없이 HIV 감염 세포를 사멸시켰다. 세포 생존도는 MTT, 보라색으로 전환되는 황색의 수용해성 테트라테트라졸륨 염색제, 단지 살아있는 세포의 미토콘드리아에 존재하는 수불용성 포르마잔의 농도를 측정함으로서 결정됐다. 이소프로파놀로 생성된 포르마잔 결정의 용해시키면서, 용액의 흡수도를 540 nm에서 모니터했다. 그 값은 5일 배양의 완료시, 배양균에 존재하는 살아있는 세포수와 직접 상호관련이 있다. 화합물의 저해활성은 바이러스-감염 세포 상에 모니터하고, EC50 및 EC90으로 표현했다. 이들 값은 바이러스의 세포병원성 효과로부터 세포를 각각 50% 및 90% 보호하는데 필요한 화합물의 양을 나타낸다. 화합물의 독성은 모사-감염 세포 상에서 측정되고, 세포 성장을 50% 저해시키는데 필요한 화합물의 농도를 나타내는 CC50으로 표현한다. 선택지수 (SI) (비율 CC50/EC50)는 저해제의 항-HIV 활성의 선택성의 지표이다. 결과가 예컨데, pEC50 또는 pCC50 값으로 보고되면, 그 결과는 각각 EC50 또는 CC50 로 표현되는 결과의 마이너스 로그로 표현된 것이다.
약물 내성 HIV 균주의 증가된 출현 때문에, 본 화합물은 또한 몇몇 돌연변이를 은닉하는 분리된 HIV 균주에 임상적으로 저항하는 그의 효력을 시험했다(Tables 1 및 7). 이들 돌연변이는 역전사효소 억제제에 대한 저항성과 관계 있으며, 예를 들어 AZT, 디다노신(didanosine), 네비라핀(nevirapine), 라미부딘(lamivudine) 및 잘시바틴(zalcibatine)과 같은 널리 상업적으로 입수 가능한 약물에 다양한 정도의 페노타입 교차내성을 보이는 바이러스를 생성시킨다.
결과:
본 화합물의 넓은 스펙트럼 활성을 측정함으로서, EC50이 결정됐다. 표 7 은 pEC50으로 표현된 각 화합물의 항바이러스 실험 결과를 보여준다. 가장 근접한 정수로 반올림 된 배수 내성을 괄호 안에 언급했다.
이 표에서 볼 수 있듯이, 본 화합물은 넓은 범위의 돌연변이 균주를 저해하는데 효과적이다: Row A: 돌연변이 A에 대한 pEC50 값 , Row B: 돌연변이 B에 대한 pEC50 값, Row C: 돌연변이 C에 대한 pEC50 값, Row D: 돌연변이 D에 대한 pEC50 값, Row E: 돌연변이 E에 대한 pEC50 값, Row F: 돌연변이 F에 대한 pEC50 값, Row G: 돌연변이 G에 대한 pEC50 값, Row H: 돌연변이 G에 대한 pEC50 값, RowH : 돌연변이 H에 대한 pEC50 값, Row I: 돌연변이I에 대한 pEC50 값, Row J: 돌연변이 J에 대한 pEC50 값, Row K: 돌연변이 K에 대한 pEC50 값, Row HIV-2 : 돌연변이HIV-2에 대한 pEC50 값, Row SIV (원숭이 면역결핍 바이러스): 돌연변이 SIV에 대한 pEC50 값. Row WT: 야생형 HIV-LAI 균주에 대한 pEC50 값. 독성(Tox)은 모사 감염 세포로 결정되는 pCC50 값으로 표현된다.
표 7. 독성 실험 및 내성 실험의 결과
비교 목적으로, WO 02/055520 내에 언급된 2-(디메틸아미노)-4,5-디하이드로-5-메틸-1-(4-니트로페닐)-4-(2-옥소프로필)-lH-피리도[3,2-b]인돌-3-카보니트릴은약 1 및 2 로그 단위 사이의 범위에서 본 발명의 화합물의 효력의 증가를 나타내는 화합물 5.5의 야생형 HIV 바이러스에 대한 pEC50 값을 가진다.
본 출원에 예시된 다른 화합물은 또한 그의 항바이러스 활성을 시험했다. 야생형 HIV-LAI 균주를 저해하는 그의 능력 측면에서, 화합물 번호 5, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 21, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 32, 35, 43, 67, 68, 71 및 72는 1μM 이하의 pEC50 값을 가진다. 화합물 번호 3, 6, 10, 19, 20, 22, 24, 30, 31, 33, 34, 36, 38, 39, 40, 41, 42, 46, 47, 48, 49, 51, 52, 53, 56, 62, 66, 69, 70, 73, 76, 81, 82, 84, 85, 86, 87, 93, 94, 96, 97, 98, 99, 102, 103, 106, 109, 110, 111, 114, 115 및 117은 1μM 및 32μM 사이의 pEC50 값을 가진다. 화합물 번호 37, 44, 45, 50, 57, 58, 63, 79, 80, 83, 89, 90, 91, 92, 95, 100, 101, 104, 105, 108, 112, 113, 118, 119 및 120는 32μM 이상의 pEC50 값을 가진다.
래트 및 개에서의 경구 유용성
화학식 (I)의 화합물은 물 중 DMSO, PEG400 또는 사이클로덱스틴 40% (CD40%) 중의 20mg/ml 용액 또는 현탁액으로서 공식화된다. 래트의 대부분의 실험에서, 3개의 투여 그룹이 형성됐다. : 1/DMSO 처방을 사용한 20 mg/kg에서의 1회 복강내 용량; 2/PEG400 처방을 사용한 20 mg/kg에서의 1회 경구 용량 및 3/사이클로덱스트린 처방을 사용한 20 mg/kg에서의 1회 경구 용량. 혈액은 투여 후, 일정 시간 간격에서 샘플화하였고, 혈청 중 약물 농도는 LC-MS 생물분석 방법을 사용하여 결정했다.
처방
활성 성분, 화학식 (I)의 화합물은 에탄올, 메탄올 또는 메틸렌 클로라이드, 바람직하게는, 에탄올 및 메틸렌 클로라이드의 혼합물과 같은 유기 용매 중에 용해시킬 수 있다. 비닐 아세테이트 (PVP-VA) 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)와 함께 폴리비닐피롤리돈 공중합체와 같은 폴리머, 전형적으로 5mPa.s,는 에탄올, 메탄올 메틸렌 클로라이드와 같은 유기 용매 중에 용해시킬 수 있다. 적절하게는 폴리머는 에탄올 중에 용해시킬 수 있다. 폴리머 및 화합물 용액은 혼합시킨 후, 분무 건조될 수 있다. 화합물/폴리머의 비율은 11/1 내지 1/6로부터 선택될 수 있다. 중간체 범위는 1/1.5 및 1/3일 수 있다. 적절한 비율은 1/6일 수 있다. 분무-건조 산제, 고체 분산제는 투여용 캡슐에 채워질 수 있다. 한 캡슐당 약물의적재량은 사용된 캡슐 크기에 따라 50 및 100 mg 범위일 수 있다.
필름-코팅 정제
정제 코어의 제조
활성 성분 즉, 화학식(I)의 화합물 100 g, 유당 570 g 및 전분 200 g 의 혼합물을 잘 혼합시킨 후, 약 물 200ml 중의 소듐 도데실 설페이트 5 g 및 10 g 폴리비닐피롤리돈 10 g의 용액으로 균질화할 수 있다다. 습윤된 산제 혼합물을 체질하고, 건조하고, 다시 체질할 수 있다. 그 후, 미정질 셀룰로스 100 g 및 수소화 식물성 오일 15 g 을 가할 수 있다. 그 전체를 잘 혼합하고, 정제로 압축하여, 각각 10 mg 의 활성성분을 함유하는 10.000 정제를 수득할 수 있다.
코팅
변성 에탄올 75ml 중의 메틸셀룰로스 10 g 용액에, 디클로로메탄 150 ml 중의 에틸셀룰로스 5 g 용액을 가할 수 있다. 그 후, 디클로로메탄 75ml 및 1,2,3-프로판트리올 2.5 ml이 가해질 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜 10 g을 디클로로메탄 75ml 중에 녹이고, 용해시킬 수 있다. 후자의 용액은 전자에 가해질 수 있고, 그 후, 마그네슘 옥타데카노에이트 2.5 g, 폴리비닐피롤리돈 5 g 및 진한색 현탁액 30ml가 가해질 수 있고, 그 전체는 균질화될 수 있다. 정제 코어는 코팅 기구로 그렇게 수득된 혼합물로 코팅될 수 있다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 염, 입체이성질체 형태, 라세미 혼합물, 프로드럭, 에스테르 또는 대사산물:
    여기서, n은 1, 2 또는 3이고;
    R1은 수소, 시아노, 할로, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, Cl-4알킬옥시카보닐, Cl-4알킬카보닐, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, N-(아릴)-N-(Cl-4알킬)아미노카보닐, 메탄이미다미딜, N-하이드록시-메탄이미다미딜, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)메탄이미다미딜, Hetl 또는 Het2이며;
    R2는 수소, C1-10알킬, C2-10알케닐, C3-7사이클로알킬이고,
    여기서 상기 C1-10알킬, C2-10알케닐, C3-7사이클로알킬은 각각 개별적이고 독립적으로 시아노, NR4aR4b, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 4-(Cl-4알킬)-피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1-옥소티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 아릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 하이드록시-카보닐, C1-4알킬카보닐, N(R4aR4b)카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, 피롤리딘-1-일카보닐, 피페리딘-1-일카보닐, 호모피페리딘-1-일카보닐, 피페라진-1-일카보닐, 4-(C1-4알킬)-피페라진-1-일카보닐, 모르폴린-1-일-카보닐, 티오모르폴린-1-일카보닐, 1-옥소티오모르폴린-1-일카보닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴린-1-일카보닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    R3은 니트로, 시아노, 아미노, 할로, 하이드록시, C1-4알킬옥시, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)아미노카보닐, C1-4알킬카보닐, 메탄이미다미딜, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)메탄이미다미딜, N-하이드록시-메탄이미다미딜 또는 Het1이며;
    R4a는 수소, C1-4알킬, 또는 아미노, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 4-(C1-4알킬)-피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1-옥소티오모르폴리닐 및 1,l-디옥소-티오모르폴리닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 Cl-4알킬이고;
    R4b는 수소, C1-4알킬, 또는 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 4-(Cl-4알킬)-피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1-옥소티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 Cl-4알킬이며;
    아릴은 Cl-6알킬, Cl-4알콕시, 할로, 하이드록시, 아미노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 하이드록시Cl-6알킬, 시아노C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 아미노Cl-4알킬, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)아미노Cl-4알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 개별적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고;
    Het1은 5-원환 시스템이며, 여기서 한개, 두개, 세개 또는 네개의 원환은 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 각각 개별적이고 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 나머지 원환은 탄소원자이며; 가능한 경우, 임의의 질소 원환은 C1-4알킬로 임의로 치환될 수 있고; 임의의 환 탄소원자는 각각 개별적이고 독립적으로 C1-4알킬, C2-6알케닐, C3-7사이클로알킬, 하이드록시, Cl-4알콕시, 할로, 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, 하이드록시C1-4알킬, 시아노Cl-4알킬, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)아미노, 아미노Cl-4알킬, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)아미노Cl-4알킬, 아릴Cl-4알킬, 아미노C2-6알케닐, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)아미노C2-6알케닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 아릴, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, Cl-4알킬옥시카보닐, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)아미노카보닐, C1-4알킬카보닐, 옥소, 티오로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 및 트리아졸릴 부분 중 임의의 것은 Cl-4알킬로 임의로 치환될 수 있고;
    Het2는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐이며, 여기서 상기 질소를 함유하는 6-원 방향족환 각각의 임의의 환 탄소원자는 Cl-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있으며,
    단, 화학식(I)의 화합물은 2,5-디하이드로-1-(4-니트로페닐)-2-옥소-1H-피리도[3,2-b]인돌-3-카보니트릴 및 2,5-디하이드로-5-메틸-1-(4-니트로페닐)-2-옥소-1H-피리도[3,2-b]인돌-3-카보니트릴과 구별된다.
  2. 제 1 항에 있어서, n은 1이고, R3는 니트로이며, R1은 시아노, Cl-4알킬옥시카보닐 또는 C1-4알킬아미노카보닐이고; R2는 수소 또는 C1-6알킬인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    n은 1 또는 2이고;
    R3는 니트로, 시아노, 아미노, 할로, 하이드록시, C1-4알킬옥시, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, C1-4알킬카보닐, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)메탄이미다미딜, N-하이드록시-메탄이미다미딜 또는 Het1인 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 수소, 시아노, 할로, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, Cl-4알킬옥시카보닐, 아릴아미노카보닐, N-하이드록시-메탄이미다미딜, 모노- 또는 디 (C1-4알킬)-메탄이미다미딜, Het1, 또는 Het2 이고;
    아릴은 C1-6알킬, C1-4알콕시, 시아노, 니트로로 구성된 그룹으로부터 각각 개별적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이며;
    Het1은 5-원환 시스템이며, 여기서 한개, 두개, 세개 또는 네개 원환은 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 각각 개별적이고 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 나머지 원환은 탄소원자이고; 가능한 경우, 임의의 질소 원환은 C1-4알킬로 임의로 치환될 수 있고; 임의의 환 탄소원자는 각각 개별적이고 독립적으로 C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 시아노C1-4알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C2-6알케닐, 이속사졸릴, 아릴, 하이드록시카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, 옥소, 티오로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 이속사졸릴은 C1-4알킬로 임의로 치환될 수 있고;
    Het2는 피리딜인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 수소, Cl-10알킬, C2-10알케닐, C3-7사이클로알킬 또는 시아노, NR4aR4b, 피롤리디닐, 피페리디닐, 4-(C1-4알킬)-피페라지닐, 모르폴리닐, 아릴, 이미다졸릴, 피리딜, 하이드록시카보닐, N(R4aR4b)카보닐, C1-4알킬옥시카보닐 또는 4-(C1-4알킬)-피페라진-1-일카보닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 C1-10알킬이고;
    R4a는 C1-4알킬이며;
    R4b는 C1-4알킬 또는 모르폴리닐 치환된 C1-4알킬인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 수소, Cl-10알킬, C2-10알케닐, C3-7사이클로알킬 또는 시아노, NR4aR4b, 피롤리디닐, 피페리디닐, 4-(C1-4알킬)-피페라지닐, 모르폴리닐, 아릴, 이미다졸릴, 피리딜, 하이드록시카보닐, N(R4aR4b)카보닐, C1-4알킬옥시카보닐 또는 4-(C1-4알킬)-피페라진-1-일카보닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 C1-10알킬이고;
    아릴은 C1-6알킬, C1-4알콕시, 시아노, 니트로로 구성된 그룹으로부터 각각 개별적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 수소, Cl-10알킬, C2-10알케닐, C3-7사이클로알킬 또는 시아노, NR4aR4b, 피롤리디닐, 피페리디닐, 4-(C1-4알킬)-피페라지닐, 모르폴리닐, 아릴, 이미다졸릴, 피리딜, 하이드록시카보닐, N(R4aR4b)카보닐, C1-4알킬옥시카보닐 또는 4-(C1-4알킬)-피페라진-1-일카보닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 C1-10알킬이고;
    아릴은 C1-6알킬, C1-4알콕시, 시아노, 니트로로 구성된 그룹으로부터 각각 개별적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이며;
    R4a는 C1-4알킬이고;
    R4b는 C1-4알킬 또는 모르폴리닐 치환된 C1-4알킬인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3는 니트로, 시아노, 아미노, 할로, 하이드록시, Cl-4알킬옥시, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, Cl-4알킬옥시카보닐, Cl-4알킬카보닐, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)메탄이미다미딜, N-하이드록시-메탄이미다미딜 또는 Hetl이고;
    Het1은 5-원환 시스템이며, 여기서 한개, 두개, 세개 또는 네개 원환은 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 각각 개별적이고 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 나머지 원환은 탄소원자이고; 가능한 경우, 임의의 질소 원환은 C1-4알킬로 임의로 치환될 수 있고; 임의의 환 탄소원자는 각각 개별적이고 독립적으로 C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 시아노C1-4알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C2-6알케닐, 이속사졸릴, 아릴, 하이드록시카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, 옥소, 티오로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 이속사졸릴은 C1-4알킬로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n은 1 또는 2이고, 더욱 특히 n은 1이고;
    R1은 수소, 시아노, 할로, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, Cl-4알킬옥시카보닐, 아릴아미노카보닐, N-하이드록시-메탄이미다미딜, 모노- 또는 디(C1-4알킬)메탄이미다미딜, Het1, 또는 Het2 이며;
    R2는 수소, Cl-10알킬, C2-10알케닐, C3-7사이클로알킬 또는 시아노, NR4aR4b, 피롤리디닐, 피페리디닐, 4-(C1-4알킬)-피페라지닐, 모르폴리닐, 아릴, 이미다졸릴, 피리딜, 하이드록시카보닐, N(R4aR4b)카보닐, C1-4알킬옥시카보닐 또는 4-(C1-4알킬)-피페라진-1-일카보닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 C1-10알킬이고;
    R3는 니트로, 시아노, 아미노, 할로, 하이드록시, Cl-4알킬옥시, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, Cl-4알킬옥시카보닐, Cl-4알킬카보닐, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)메탄이미다미딜, N-하이드록시-메탄이미다미딜 또는 Hetl 인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (II)를 갖는 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 니트로인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 시아노인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 Cl-4알킬옥시카보닐 또는 C1-4알킬아미노카보닐인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C2-6알킬인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n은 1이고,
    R1은 시아노, 할로 또는 C1-4알킬, C2-6알케닐, C3-7사이클로알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, 하이드록시C1-4알킬, 시아노C1-4알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 아미노C1-4알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 아릴C1-4알킬, 아미노C2-6알케닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C2-6알케닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 아릴, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, C1-4알킬카보닐, 옥소, 티오로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있는 옥사디아졸릴이며; 여기서, 상기 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 또는 트리아졸릴 부분 중 임의의 것은 Cl-4알킬로 임의로 치환될 수 있으며,
    R2는 Cl-6알킬, 수소, C2-6알케닐이고,
    R3는 니트로, 피페리디닐, 피롤리디닐, N(R4aR4b), 모르폴리닐, 피리딜, 시아노, 4-(C1-4알킬)-피페라진-1-일로 임의로 치환된 C1-6알킬인 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    1-(4-니트로-페닐)-2-옥소-2,5-디하이드로-lH-피리도[3,2-b]인돌-3-카보니트릴;
    5-메틸-1-(4-니트로-페닐)-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피리도[3,2-b]인돌-3-카보니트릴;
    5-이소부틸-1-(4-니트로-페닐)-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피리도[3,2-b]인돌-3-카보니트릴 ;
    5-알릴-1-(4-니트로-페닐)-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피리도[3,2-b]인돌-3-카보니트릴 ;
    5-부틸-1-(4-니트로-페닐)-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피리도[3,2-b]인돌-3-카보니트릴 ;
    5-에틸-1-(4-니트로-페닐)-2-옥소-2,5-디하이드로-lH-피리도[3,2-b]인돌-3-카보니트릴;
    5-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1-(4-니트로-페닐)-2-옥소-2,5-디하이드로-lH-피리도[3,2-b]-인돌-3-카보니트릴;
    5-메틸-1-(4-니트로-페닐)-1,5-디하이드로-피리도[3,2-b]인돌-2-온;
    5-부트-3-에닐-1-(4-니트로-페닐)-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피리도[3,2-b]인돌-3-카보니트릴;
    1-(4-니트로-페닐)-2-옥소-5-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-2,5-디하이드로-lH-피리도[3,2-b]-인돌-3-카보니트릴 ;
    1-(4-니트로-페닐)-2-옥소-5-(2-피페리딘-1-일-에틸)-2,5-디하이드로-1H-피리도[3,2-b]-인돌-3-카보니트릴 ;
    5-(3-디메틸아미노-프로필)-1-(4-니트로-페닐)-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피리도[3,2-b]인돌-3-카보니트릴 ;
    3-브로모-5-메틸-1-(4-니트로-페닐)-1,5-디하이드로-피리도[3,2-b]인돌-2-온;
    5-메틸-1-(3-니트로-페닐)-2-옥소-2,5-디하이드로-lH-피리도[3,2-b]인돌-3-카보니트릴 ;
    1-(4-니트로-페닐)-2-옥소-5-(3-피페리딘-1-일-프로필)-2,5-디하이드로-lH-피리도[3,2-b]-인돌-3-카보니트릴 ;
    5-(4-모르폴린-4-일-부틸)-1-(4-니트로-페닐)-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피리도[3,2-b]-인돌-3-카보니트릴 ;
    1-(4-니트로-페닐)-2-옥소-5-(4-피롤리딘-1-일-부틸)-2,5-디하이드로-lH-피리도[3,2-b]인돌-3-카보니트릴 ;
    5-[3-(4-메틸-피페라진-l-일)-프로필]-1-(4-니트로-페닐)-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피리도[3,2-b]인돌-3-카보니트릴 ;
    5-시아노메틸-1-(4-니트로-페닐)-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피리도[3,2-b]인돌-3-카보니트릴 ;
    5-(3-모르폴린-4-일-프로필)-1-(4-니트로-페닐)-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피리도[3,2-b]-인돌-3-카보니트릴 ;
    1-(4-니트로-페닐)-2-옥소-5-(4-피페리딘-1-일-부틸)-2,5-디하이드로-lH-피리도[3,2-b]-인돌-3-카보니트릴 ;
    5-(4-디메틸아미노-부틸)-1-(4-니트로-페닐)-2-옥소-2,5-디하이드로-lH-피리도[3,2-b]-인돌-3-카보니트릴 ;
    1-(4-니트로-페닐)-2-옥소-5-피리딘-4-일메틸-2,5-디하이드로-1H-피리도[3,2-b]인돌-3-카보니트릴 ;
    3-(5-t-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-5-메틸-1-(4-니트로-페닐)-1,5-디하이드로피리도[3,2-b]인돌-2-온 ;
    5-메틸-1-(4-니트로-페닐)-3-(5-트리플루오로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-1,5-디하이드로-피리도[3,2-b]인돌-2-온인 화합물, 그의 N-옥사이드, 염 또는 입체이성질체.
  17. 의약으로서 사용하기 위한 하기 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 염, 입체이성질체 형태, 라세미 혼합물, 프로드럭, 에스테르 또는 대사산물:
    여기서, n은 1, 2 또는 3이고;
    R1은 수소, 시아노, 할로, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, Cl-4알킬옥시카보닐, Cl-4알킬카보닐, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, N-(아릴)-N-(Cl-4알킬)아미노카보닐, 메탄이미다미딜, N-하이드록시-메탄이미다미딜, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)메탄이미다미딜, Hetl 또는 Het2이며;
    R2는 수소, C1-10알킬, C2-10알케닐, C3-7사이클로알킬이며,
    여기서 상기 C1-10알킬, C2-10알케닐, C3-7사이클로알킬은 각각 개별적이고 독립적으로 시아노, NR4aR4b, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 4-(Cl-4알킬)-피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1-옥소티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 아릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 하이드록시카보닐, C1-4알킬카보닐, N(R4aR4b)카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, 피롤리딘-1-일카보닐, 피페리딘-1-일카보닐, 호모피페리딘-1-일카보닐, 피페라진-1-일카보닐,4-(C1-4알킬)-피페라진-1-일카보닐, 모르폴린-1-일카보닐, 티오모르폴린-1-일카보닐, 1-옥소티오모르폴린-1-일카보닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴린-1-일카보닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    R3는 니트로, 시아노, 아미노, 할로, 하이드록시, Cl-4알킬옥시, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, C1-4알킬카보닐, 메탄이미다미딜, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)메탄이미다미딜, N-하이드록시-메탄이미다미딜 또는 Hetl이며;
    R4a는 수소, C1-4알킬, 또는 아미노, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 4-(C1-4알킬)-피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1-옥소티오모르폴리닐 및 1,l-디옥소-티오모르폴리닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 Cl-4알킬이고;
    R4b는 수소, C1-4알킬, 또는 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 4-(Cl-4알킬)-피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1-옥소티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 Cl-4알킬이며;
    아릴은 Cl-6알킬, Cl-6알콕시, 할로, 하이드록시, 아미노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 하이드록시Cl-6알킬, 시아노C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 아미노Cl-4알킬, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)아미노Cl-4알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 개별적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고;
    Het1은 5-원환 시스템이며, 여기서 한개, 두개, 세개 또는 네개의 원환은 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 각각 개별적이고 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 나머지 원환은 탄소원자이고; 가능한 경우, 임의의 질소 원환은 C1-4알킬로 임의로 치환될 수 있고; 임의의 환 탄소원자는 각각 개별적이고 독립적으로 C1-4알킬, C2-6알케닐, C3-7사이클로알킬, 하이드록시, Cl-4알콕시, 할로, 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, 하이드록시C1-4알킬, 시아노Cl-4알킬, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)아미노, 아미노Cl-4알킬, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)아미노Cl-4알킬, 아릴Cl-4알킬, 아미노C2-6알케닐, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)아미노C2-6알케닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 아릴, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, Cl-4알킬옥시카보닐, 모노- 또는 디(Cl-4알킬)아미노카보닐, C1-4알킬카보닐, 옥소, 티오로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 및 트리아졸릴 부분 중 임의의 것은 Cl-4알킬로 임의로 치환될 수 있으며;
    Het2는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐이며, 여기서 상기 질소를 함유하는 6-원 방향족환 각각의 임의의 환 탄소원자는 Cl-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
  18. 제 17 항에 있어서,
    R1이 시아노, Cl-4알킬옥시카보닐 또는 C1-4알킬아미노카보닐이고;
    R2가 수소 또는 C1-6알킬인 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  19. 제 17 항 또는 제 18 항에 있어서, 하기 화학식 (II)를 갖는 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  20. 제 17 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 시아노, 메틸옥시카보닐, 메틸아미노카보닐, 에틸아미노카보닐, 에틸옥시카보닐인 화합물.
  21. 제 17 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 또는 메틸인 화합물.
  22. 제 17 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 시아노이고, R2가 수소 또는 메틸인 화합물.
  23. HIV 바이러스 감염 또는 HIV 바이러스 감염 관련 질병을 예방, 치료 또는 방지하기 위한 의약의 제조를 위한 제 17 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식(I)의 화합물의 용도.
  24. HIV 바이러스의 복제를 저해하기 위한 의약의 제조를 위한 제 17 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식(I)의 화합물의 용도.
  25. 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서, HIV 바이러스의 역전사효소가 돌연변이인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물의 용도.
  26. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식(I)의 화합물의 적어도 하나의 유효량 및 약제학적으로 용인되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  27. 항레트로바이러스 치료에서, 계속적, 분리적 또는 순차적으로 사용하기 위한 결합 제제로서, 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식(I)의 화합물의 적어도 하나 및 항레트로바이러스 제제를 포함하는 제품.
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