EA009871B1

EA009871B1 - Замещённые индолпиридиниевые соединения в качестве противоинфекционного средства

Info

Publication number: EA009871B1
Application number: EA200500822A
Authority: EA
Inventors: Барт Рудольф Романи Кестелейн; Вим Ван Де Фрейкен; Натали Мария Франциска Киндерманс; Максим Франсис Жан-Мари Гилейн Канар; Курт Хертогс; Эва Беттенс; Вероник Корин Пол Де Фруй; Дирк Эдвард Дезире Йохманс; Пит Том Берт Пол Вигеринк; Абделла Тахри; Цзин ВАН; Доминик Луи Нестор Гислейн Сюрлеро
Original assignee: Тиботек Фармасьютикалз Лтд.
Priority date: 2002-11-15
Filing date: 2003-11-14
Publication date: 2008-04-28
Also published as: CA2506316A1; EP1594870B1; BR0316209A; HRP20050543A2; AP1927A; CN1738816A; JP2006508145A; AP2005003334A0; US20060173000A1; CN100457754C; NO20052884D0; PL376683A1; MXPA05005146A; AU2003296760A1; WO2004046143A1; NZ540321A; NO20052884L; US7608726B2; US20100048563A1; EA200500822A1

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), их N-оксидам, солям, стереоизомерным формам, рацемическим смесям, пролекарствам, сложным эфирам и метаболитам, где n равно 1, 2 или 3; Rпредставляет собой H, CN, галоген, амино-C(=O), C(=O)OH, C-алкокси-C(=O), C-алкил-C(=O), моно- или ди(C-алкил)амино(C=O), ариламино(C=O), N-(арил)-N-(C-алкил)амино-C(=O), метанимидамидил, N-гидроксиметанимидамидил, моно- или ди(C-алкил)метанимидамидил, Hetили Het; Rпредставляет собой H, C-алкил, С-алкенил, С-циклоалкил, где указанные C-алкил, С-алкенил и С-циклоалкил необязательно могут быть замещены; Rпредставляет собой нитро-, циано-, аминогруппу, галоген, гидрокси-С-алкилоксигруппу, гидрокси-C(=O), амино-C(=O), C-алкилокси-C(=O), моно- или ди(C-алкил)амино-C(=O), C-алкил-C(=O), метанимидамидил, моно- или ди(C-алкил)метанимидамидил, N-гидроксиметанимидамидил или Het; для применения в качестве лекарственного средства. Кроме того, настоящее изобретение относится к новой подгруппе соединений формулы (I), а также к композициям, содержащим соединения формулы (I).

Description

Настоящее изобретение относится к применению замещенного индолпиридиния в качестве противоинфекционных соединений и к фармацевтическим композициям и содержащим их диагностическим наборам. Настоящее изобретение также относится к комбинациям замещенных индолпиридиниевых соединений настоящего изобретения с другим антиретровирусным агентом. Изобретение также относится к их применению при анализах в качестве эталонных соединений или в качестве реагентов.

Вирус, вызывающий синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), известен под различными названиями, в том числе вирус Т-лимфоцитов (III) (НТЬУ-Ш), или связанный с лимфаденопатией вирус (ЬАУ), или связанный со СПИД вирус (АВУ) или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ, Н1У). До настоящего времени идентифицировано два разных семейства, т.е. ВИЧ-1 и ВИЧ-2. В дальнейшем сокращение ВИЧ будет использоваться для общего обозначения этих вирусов.

Больных СПИДом в настоящее время лечат с помощью ингибиторов протеазы ВИЧ (ΡΙ), нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ΝΒΤΙ), ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ΝΝΒΤΙ) и нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы (Ν1ΚΤΊ). Названные соединения часто вводят в лекарственных коктейлях, содержащих два или несколько соединений из приведенных выше классов лекарственных средств. Несмотря на тот факт, что такие антиретровирусные агенты являются весьма полезными, они имеют общее ограничение, а именно ферменты-мишени в вирусе ВИЧ способны мутировать таким образом, что известные лекарства становятся менее эффективны или даже не эффективны против таких вирусов-мутантов ВИЧ. Или, другими словами, вирус ВИЧ обнаруживает все возрастающую устойчивость к доступным лекарственным средствам.

Устойчивость ретровирусов и в особенности вируса ВИЧ к ингибиторам является основной причиной отсутствия успеха при лечении. Например, половина пациентов, получающих комбинированное лечение против ВИЧ, совершенно не реагирует на лечение, главным образом, из-за устойчивости вируса к одному или нескольким используемым лекарствам. Более того, показано, что устойчивость вируса переносится к вновь инфицированным индивидуумам, что приводит к жестко ограниченным выборам при лечении для таких не подвергавшихся воздействию лекарства больных. Таким образом, существует потребность в новых соединениях для ретровирусного лечения, и особенно для лечения СПИДа. Такая потребность особенно актуальна в случае соединений, которые активны не только на исходном типе вируса ВИЧ, но также на все более и более распространенных устойчивых вирусах ВИЧ.

Известные антиретровирусные средства, часто вводимые в схемах комбинированного лечения, будут в конечном итоге вызывать устойчивость, как показано выше. Такое положение часто может заставлять врача повышать концентрации активных лекарств в плазме, чтобы указанные антиретровирусные средства сохранили эффективность против вирусов-мутантов ВИЧ. Следствием этого является весьма нежелательное повышение лекарственного бремени. Повышенные концентрации в плазме также могут привести к увеличению риска несоблюдения предписанного лечения.

Используемые в настоящее время коммерчески доступные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ принадлежат к трем различным классам: ΝΒΤΙ, такие как зидовудин, диданозин, зальцибатин, ставудин, абакавир и ламивудин, Ν1ΚΤΊ, такие как тенофовир, и ΝΝΒΤΙ, такие как невирапин, делавирдин и эфавиренз. ΝΒΤΙ и Ν1ΒΤΙ являются основными аналогами, которые атакуют активный сайт обратной транскриптазы (ΒΤ) ВИЧ. Используемые в настоящее время ΝΝΒΤΙ известны в случае быстрого проявления устойчивости из-за мутаций на аминокислотах, которые окружают участок связывания ΝΝΒΤΙ (1 ΑΙΌ8 2001, 26, 825-833).

Таким образом, в медицине существует большая потребность в противоинфекционных соединениях, которые атакуют обратную транскриптазу ВИЧ, в особенности в антиретровирусных соединениях, которые способны задерживать появление устойчивости и которые можно использовать при борьбе с широким спектром вирусов-мутантов ВИЧ.

В публикациях \УО 02/055520 и XVО 02/059123 описаны бензоилалкилиндолпиридиниевые соединения в качестве антивирусных соединений. Рябова с соавторами представила синтез некоторых бензоилалкилиндолпиридиниевых соединений (Ви881ап СНсш. Ви11., 2001, 50(8), 1449-1456) (СНеш. Не1егосус1. Сошрй. (Еид1. Τηηδίαΐ.) 36, 3, 2000, 301-306; Химия гетероциклических соединений; ВИ, 3, 2000; 362367).

В настоящее время установлено, что замещенные индолпиридиниевые соединения формулы (Ι)

их Ν-оксиды, соли, стереоизомерные формы, рацемические смеси, пролекарства, сложные эфиры и мета

- 1 009871 болиты, где η равно 1, 2 или 3;

Κ₁ представляет собой атом водорода, цианогруппу, галоген, аминокарбонил, гидроксикарбонил, С₁_₄-алкилоксикарбонил, С₁_₄-алкилкарбонил, моно- или ди(С₁_₄-алкил)аминокарбонил, ариламинокарбонил, М-(арил)-Ы-(С₁.₄-алкил)аминокарбонил, метанимидамидил, Ν-гидроксиметанимидамидил, моно- или ди(С_1-4-алкил)метанимидамидил, Не1₁ или Не1₂;

К₂ представляет собой атом водорода, С_1-10-алкил, С_2-10-алкенил, С_3-7-циклоалкил, где указанные С_1-1о-алкил, С_2-10-алкенил и С_3-7-циклоалкил каждый отдельно и независимо друг от друга может быть необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из цианогруппы, ΝΚ_4αΚ₄5, пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, 4-(С_1-4-алкил)пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, 1-оксотиоморфолинила, 1,1-диоксотиоморфолинила, арила, фуранила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, триазинила, гидроксикарбонила, С_1-4-алкилкарбонила, ^К_4аК_4Ь)карбонила, С_1-4-алкилоксикарбонила, пирролидин-1-илкарбонила, пиперидин-1-илкарбонила, гомопиперидин-1-илкарбонила, пиперазин-1илкарбонила, 4-(С_1-4-алкил)пиперазин-1-илкарбонила, морфолин-1-илкарбонила, тиоморфолин-1илкарбонила, 1-оксотиоморфолин-1-илкарбонила и 1,1-диоксотиоморфолин-1-илкарбонила;

К₃ представляет собой нитро-, циано-, аминогруппу, галоген, гидроксигруппу, С_1-4алкилоксигруппу, гидроксикарбонил, аминокарбонил, С1-4-алкилоксикарбонил, моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил, С1-4-алкилкарбонил, метанимидамидил, моно- или ди(С1-4алкил)метанимидамидил, Ν-гидроксиметанимидамидил или Не1₁;

К_4а представляет собой атом водорода, С_1-4-алкил или С_1-4-алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из амино-, моно- или ди(С1-4-алкил)аминогруппы, пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, 4-(С1-4-алкил)пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, 1-оксотиоморфолинила и 1,1-диоксотиоморфолинила;

К_4Ь представляет собой атом водорода, С_1-4-алкил или С_1-4-алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из амино-, моно- или ди(С_1-4-алкил)аминогруппы, пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, 4-(С1-4-алкил)пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, 1-оксотиоморфолинила и 1,1-диоксотиоморфолинила;

арил представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых отдельно выбран из группы, состоящей из С_1-6-алкила, С_1-4-алкоксигруппы, галогена, гидрокси-, аминогруппы, трифторметила, циано-, нитрогруппы, гидрокси-С_1-6-алкила, циано-С_1-6алкила, моно- или ди(С_1-4-алкил)аминогруппы, амино-С_1-4-алкила, моно- или ди(С_1-4-алкил)амино-С_1-4алкила;

Не1₁ представляет собой 5-членную циклическую систему, где один, два, три или четыре элемента цикла представляют собой гетероатомы, каждый из которых отдельно и независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из атома азота, кислорода и серы, и где остальные элементы цикла представляют собой атомы углерода; и, когда это возможно, любой атом азота как элемент цикла необязательно может быть замещен С1-4-алкилом; любой атом углерода как элемент цикла, каждый отдельно и независимо друг от друга необязательно может быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из С_1-4-алкила, С_2-6-алкенила, С_3-7-циклоалкила, гидрокси-, С_1-4-алкоксигруппы, галогена, амино-, цианогруппы, трифторметила, гидрокси-С_1-4-алкила, циано-С_1-4-алкила, моно- или ди(С_1-4-алкил)аминогруппы, амино-С_1-4-алкила, моно- или ди(С_1-4-алкил)амино-С_1-4-алкила, арил-С_1-4-алкила, амино-С_2-6-алкенила, моно- или ди(С_1-4-алкил)амино-С_2-6-алкенила, фуранила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, арила, гидроксикарбонила, аминокарбонила, С_1-4-алкилоксикарбонила, моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонила, С_1-4-алкилкарбонила, оксо-, тиогруппы; и где любой названный выше фуранильный, тиенильный, пирролильный, оксазолильный, тиазолильный, имидазолильный, изоксазолильный, изотиазолильный, пиразолильный, оксадиазолильный, тиадиазолильный и триазолильный остаток может быть необязательно замещен С_1-4-алкилом;

Не1₂ представляет собой пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил или триазинил, где любой атом углерода как элемент цикла каждого из указанных 6-членных содержащих атом азота ароматических циклов может быть необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-4-алкила;

ингибируют репликацию вируса ВИЧ.

В одном из вариантов осуществления изобретение относится к ингибированию репликации вируса ВИЧ с помощью замещенных индолпиридиниевых соединений формулы (I), где Κ₁ представляет собой цианогруппу, С_1-4-алкиламинокарбонил или С_1-4-алкилоксикарбонил; Κ₂ представляет собой атом водорода или С_1-6-алкил; η равно 1 и К₃ представляет собой нитрогруппу.

Соединения формулы (I) активны против исходного типа вируса ВИЧ, а также против ряда вирусов-мутантов ВИЧ, включая вирусы-мутанты ВИЧ, проявляющие устойчивость к коммерчески доступным ингибиторам обратной транскриптазы (ΚΤ). Соединения формулы (I), таким образом, могут приме

- 2 009871 няться в качестве лекарственного средства, и, следовательно, также могут применяться при получении лекарственного средства, полезного для профилактики, лечения инфекции или заболевания или для борьбы с инфекцией или заболеванием, связанными с ВИЧ-инфекцией.

Подгруппа соединений формулы (I) считается новой и включает соединения формулы (I), при условии, что они отличаются от

2.5- дигидро-1 -(4-нитрофенил)-2-оксо-1Н-пиридо [3,2-Ь]индол-3 -карбонитрила и

2.5- дигидро-5-метил-1-(4-нитрофенил)-2-оксо-1Н-пиридо [3,2-Ь]индол-3-карбонитрила.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I), имеющим формулу их Ν-оксидам, солям, стереоизомерным формам, рацемическим смесям, пролекарствам, сложным эфирам и метаболитам, где η равно 1, 2 или 3;

В! представляет собой атом водорода, цианогруппу, галоген, аминокарбонил, гидроксикарбонил, С1_-4-алкилоксикарбонил, С1_-4-алкилкарбонил, моно- или ди(С1_-4-алкил)аминокарбонил, ариламинокарбонил, №(арил)-№(С_1-4-алкил)аминокарбонил, метанимидамидил, Ν-гидроксиметанимидамидил, моно- или ди(С1_-4-алкил)метанимидамидил, Неб или Не1₂;

В₂ представляет собой атом водорода, С_1-10-алкил, С_2-1₀-алкенил, С_3-7-циклоалкил, где указанные С1_-1₀-алкил, С_2-1₀-алкенил и С_3-7-циклоалкил каждый отдельно и независимо друг от друга может быть необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из цианогруппы, ИВ_4аК_4Ь, пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, 4-(С1-4-алкил)пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, 1-оксотиоморфолинила, 1,1-диоксотиоморфолинила, арила, фуранила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, триазинила, гидроксикарбонила, С_1-4-алкилкарбонила, ЩВ_4аВ_4Ь)карбонила, С_1-4-алкилоксикарбонила, пирролидин-1-илкарбонила, пиперидин-1-илкарбонила, гомопиперидин-1-илкарбонила, пиперазин-1илкарбонила, 4-(С_1-4-алкил)пиперазин-1-илкарбонила, морфолин-1-илкарбонила, тиоморфолин-1илкарбонила, 1-оксотиоморфолин-1-илкарбонила и 1,1-диоксотиоморфолин-1-илкарбонила;

В₃ представляет собой нитро-, циано-, аминогруппу, галоген, гидроксигруппу, С_1-4алкилоксигруппу, гидроксикарбонил, аминокарбонил, аминотиокарбонил, С1-4-алкилоксикарбонил, моно- или ди(С1-4-алкил)аминокарбонил, С1-4-алкилкарбонил, метанимидамидил, моно- или ди(С1-4алкил)метанимидамидил, Ν-гидроксиметанимидамидил или Не1₁;

В_4а представляет собой атом водорода, С_1-4-алкил или С_1-4-алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из амино-, моно- или ди(С1-4-алкил)аминогруппы, пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, 4-(С1-4-алкил)пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, 1-оксотиоморфолинила и 1,1-диоксотиоморфолинила;

В_4Ь представляет собой атом водорода, С_1-4-алкил или С_1-4-алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из амино-, моно- или ди(С_1-4-алкил)аминогруппы, пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, 4-(С_1-4-алкил)пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, 1-оксотиоморфолинила и 1,1-диоксотиоморфолинила;

Не1₁ представляет собой 5-членную циклическую систему, где один, два, три или четыре элемента цикла представляют собой гетероатомы, каждый из которых отдельно и независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из атома азота, кислорода и серы, и где остальные элементы цикла представляют собой атомы углерода; и, когда это возможно, любой атом азота как элемент цикла необязательно может быть замещен С_1-4-алкилом; любой атом углерода как элемент цикла, каждый отдельно и независимо друг от друга необязательно может быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из С_1-4-алкила, С_2-6-алкенила, С_3-7-циклоалкила, гидроксигруппы, С_1-4-алкоксигруппы, галогена, амино-,

- 3 009871 цианогруппы, трифторметила, гидрокси-С1_4-алкила, циано-С1_4-алкила, моно- или ди(С1_-4алкил)аминогруппы, амино-С_1-4-алкила, моно- или ди(С_1-4-алкил)амино-С_1-4-алкила, арил-С_1-4-алкила, амино-С_2-6-алкенила, моно- или ди(С_1-4-алкил)амино-С_2-6-алкенила, фуранила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, арила, гидроксикарбонила, аминокарбонила, С_1-4-алкилоксикарбонила, моноили ди(С_1-4-алкил)аминокарбонила, С_1-4-алкилкарбонила, оксо-, тиогруппы; и где любой названный выше фуранильный, тиенильный, пирролильный, оксазолильный, тиазолильный, имидазолильный, изоксазолильный, изотиазолильный, пиразолильный, оксадиазолильный, тиадиазолильный и триазолильный остаток может быть необязательно замещен С_1-4-алкилом;

Не1₂ представляет собой пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил или триазинил, где любой атом углерода как элемент цикла каждого из указанных 6-членных содержащих атом азота ароматических циклов может быть необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из С_1-4-алкила; при условии, что соединения отличаются от

2.5- дигидро-1-(4-нитрофенил)-2-оксо-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-карбонитрила и

В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), их Νоксидам, солям, стереоизомерным формам, рацемическим смесям, пролекарствам, сложным эфирам и метаболитам, где К₁ представляет собой цианогруппу, С_1-4-алкиламинокарбонил или С_1-4алкилоксикарбонил; К₂ представляет собой атом водорода или С_1-6-алкил; η равно 1 и К₃ представляет собой нитрогруппу; при условии, что соединение отличается от 2,5-дигидро-1-(4-нитрофенил)-2-оксо1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-карбонитрила и 2,5-дигидро-5-метил-1-(4-нитрофенил)-2-оксо-1Н-пиридо[3,2Ь] индол-3 -карбонитрила.

Определение С_1-4-алкил как группа или часть группы означает линейные и разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил, 2-метилпропил и т.д.

Определение С_1-6-алкил как группа или часть группы означает линейные и разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как, например, группы, определенные для С_1-4-алкила, и пентил, гексил, 2-метилбутил, 3-метилпентил и т.д.

Определение С_2-6-алкил как группа или часть группы означает линейные и разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, такие как, например, этил, пропил, бутил, 2-метилпропил, пентил, гексил, 2-метилбутил, 3-метилпентил и т.д.

Определение С_1-10-алкил как группа или часть группы означает линейные и разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 10 атомов углерода, такие как, например, группы, определенные для С1-6-алкила, и гептил, октил, нонил, децил и т. д.

Определение С_2-6-алкенил как группа или часть группы означает линейные и разветвленные углеводородные радикалы, содержащие насыщенные углерод-углеродные связи и по меньшей мере одну двойную связь, и содержащие от 2 до 6 атомов углерода, такие как, например, этенил, проп-1-енил, бут-

1- енил, бут-2-енил, пент-1-енил, пент-2-енил, гекс-1-енил, гекс-2-енил, гекс-3-енил, 1-метилпент-2-енил и т. д.

Определение С_2-1о-алкенил как группа или часть группы означает линейные и разветвленные углеводородные радикалы, содержащие насыщенные углерод-углеродные связи и по меньшей мере одну двойную связь, и содержащие от 2 до 10 атомов углерода, такие как, например, группы, определенные для С_2-6-алкенила, и гепт-1-енил, гепт-2-енил, гепт-3-енил, окт-1-енил, окт-2-енил, окт-3-енил, нон-1енил, нон-2-енил, нон-3-енил, нон-4-енил, дец-1-енил, дец-2-енил, дец-3-енил, дец-4-енил, 1-метилпент-

2- енил и т.д.

Определение С_3-7-циклоалкил является общим для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила.

Определение галоген является общим для фтора, хлора, брома и йода.

Определение метанимидамидил представляет собой название радикала для Η₂Ν-ΟΗ=ΝΗ по номенклатуре С11е1шса1 АЬк1тас1к (СА8). Аналогично Ν-гидроксиметанимидамидил является названием радикала по СА8 для Η₂Ν-ΟΗ=Ν-ΘΗ.

Определение С_6-14-арил означает ароматический углеводородный цикл, содержащий от 6 до 14 элементов в цикле, такой как, например, фенил, нафталин, антрацен и фенантрен. Следует отметить, что различные изомеры разных циклов могут существовать в рамках определений, которые используются по всему описанию. Например, оксадиазолил может представлять собой 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4оксадиазолил или 1,2,3-оксадиазолил; аналогично для тиадиазолила, который может представлять собой 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил или 1,2,3-тиадиазолил; и для пирролила, который может представлять собой 1Н-пирролил или 2Н-пирролил.

Следует отметить, что положения радикалов на любом фрагменте молекулы, используемые в определениях, могут быть в любом месте на таком фрагменте, пока он является химически стабильным. Например, пиридил включает 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил; пентил включает 1-пентил, 2-пентил и 3пентил.

- 4 009871

Когда любая переменная (например, галоген или С_1-4-алкил) встречается более одного раза в любой составляющей, каждое определение является независимым.

Определение пролекарство, используемое по всему тексту, означает фармацевтически приемлемые производные, такие как сложные эфиры, амиды и фосфаты, так что полученный при биотрансформации ίη νίνο этого производного продукт является активным лекарством, которое определено соединениями формулы (I). Таким образом, в качестве ссылки включена публикация Сообтан апб Сйтап (Тйе Р11агтасо1ощса1 ВаМ оГ Тйегареибск, 8-111 еб., МсОга^-НШ, Ιηΐ. Еб. 1992, ΒίοΙπιηδίοηηαΙίοη оГ Эгидх. р. 13-15), описывающая пролекарства в целом. Пролекарства соединения настоящего изобретения получены модификацией функциональных групп, присутствующих в соединении, таким образом, что модификации расщепляются до исходного соединения или с помощью рутинной манипуляции или ίη νίνο.

Пролекарства отличаются прекрасной растворимостью в воде, повышенной биодоступностью и легко метаболизируют ίη νίνο до активных ингибиторов.

В случае терапевтического применения соли соединений формулы (I) представляют собой соли, в которых противоион является фармацевтически или физиологически приемлемым. Однако соли, содержащие фармацевтически неприемлемый противоион, также могут найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения формулы (I). Все соли, независимо от того, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, входят в объем настоящего изобретения.

Фармацевтически приемлемые или физиологически переносимые аддитивные солевые формы, которые соединения настоящего изобретения способны образовывать, могут быть легко получены с использованием подходящих кислот, таких как, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например, соляная кислота или бромисто-водородная кислота; серная, гемисерная, азотная, фосфорная кислота и другие подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, аспарагиновая, додецилсерная, гептановая, гексановая, никотиновая, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, птолуолсульфоновая, цикламиновая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая кислота и другие подобные кислоты.

И, наоборот, указанные кислотно-аддитивные солевые формы могут быть превращены путем обработки подходящим основанием в форму свободного основания.

Соединения формулы (I), содержащие кислый протон, также могут быть превращены в их нетоксичную аддитивную солевую форму с металлом или амином путем обработки подходящими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие основные солевые формы включают, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.д., соли с органическими основаниями, например, соли с бензатином, Ν-метил-Эглюкамином, гидрабаминные соли и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т. д.

И, наоборот, указанные основно-аддитивные солевые формы могут быть превращены путем обработки подходящей кислотой в форму свободной кислоты.

Определение соль также включает гидраты и аддитивные формы с растворителями, которые соединения настоящего изобретения способны образовывать. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т. д.

Ν-Оксидные формы соединений настоящего изобретения, как подразумевается, включают соединения формулы (I), где один или несколько атомов азота окислены до так называемого Ν-оксида.

Соединения настоящего изобретения также могут существовать в их таутомерных формах. Такие формы, хотя и не указаны в явном виде в приведенной выше формуле, входят в объем настоящего изобретения. Например, в рамках определения Не1 5-членный ароматический гетероцикл, такой как, например, 1,2,4-оксадиазол, может быть замещен гидрокси- или тиогруппой в положении 5, находясь, таким образом, в равновесии со своей таутомерной формой, как это показано ниже.

Определение стереохимически изомерные формы соединений настоящего изобретения, которое использовалось в описании ранее, определяет все возможные соединения, составленные из тех же самых атомов, связанных в той же последовательности связей, но имеющие различные трехмерные структуры, которые не являются взаимно заменяемыми и которые соединения настоящего изобретения могут иметь.

Если не оговорено или не указано особо, химическое обозначение соединения охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которые могут иметь указанные соединения. Ука

- 5 009871 занная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Все стереохимически изомерные формы соединений настоящего изобретения как в чистой форме, так и в смеси друг с другом, как подразумевается, входят в объем настоящего изобретения.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений, которые упоминаются в описании, определяют как изомеры, по существу, не содержащие других энантиомерных или диастереомерных форм той же самой основной молекулярной структуры указанных соединений или промежуточных соединений. В частности, определение стереоизомерно чистое относится к соединениям или промежуточным соединениям, имеющим стереоизомерный избыток по меньшей мере от 80% (т.е. минимально 90% одного изомера и максимально 10% других возможных изомеров) и вплоть до стереоизомерного избытка 100% (т.е. 100% одного изомера и отсутствие других изомеров), более предпочтительно, соединения или промежуточные соединения, имеющие стереоизомерный избыток от 90% и вплоть до 100%, и даже более предпочтительно, имеющие стереоизомерный избыток от 94% и вплоть до 100%, и наиболее предпочтительно, имеющие стереоизомерный избыток от 97 до 100%. Определения энантиомерно чистое и диастереомерно чистое следует понимать аналогичным образом, но относительно энантиомерного избытка и соответственно диастереомерного избытка рассматриваемой смеси.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений настоящего изобретения могут быть получены с помощью известных в данной области методик. Например, энантиомеры могут быть отделены друг от друга селективной кристаллизацией их диастереомерных солей с оптически активными кислотами или основаниями. Примерами таких реагентов являются винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуилвинная кислота и камфорсульфоновая кислота. С другой стороны, энантиомеры могут быть разделены с помощью хроматографических методик с использованием хиральных стационарных фаз. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также могут быть получены из соответствующих чистых стехиометрически изомерных форм подходящих исходных материалов, при условии, что реакция протекает стереоспецифично. Предпочтительно, если требуется конкретный стереоизомер, указанное соединение может быть синтезировано стереоспецифическими способами получения. В указанных способах преимущественно будут использоваться этантиомерно чистые исходные материалы.

Диастереомерные рацематы формулы (I) могут быть получены отдельно с помощью обычных способов. Подходящими физическими способами разделения, которые могут быть успешно использованы, являются, например, селективная кристаллизация и хроматография, например, колоночная хроматография.

Настоящее изобретение, как подразумевается, включает все изотопы атомов, присутствующих в рассматриваемых соединениях. Изотопы представляют собой атомы, имеющие тот же самый атомный номер, но различные массовые номера. Как общий пример и без ограничения, изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Изотопами углерода являются С-13 и С-14.

Везде по всему описанию определение соединения формулы (I), или соединения настоящего изобретения, или аналогичное определение, как подразумевается, включает соединения общей формулы (I), их Ν-оксиды, соли, стереоизомерные формы, рацемические смеси, пролекарства, сложные эфиры и метаболиты, а также их аналоги с четвертичным атомом азота. Представляющую интерес подгруппу соединений формулы (I) или любой их подгруппы составляют Ν-оксиды, соли и все стереоизомерные формы соединений формулы (I).

В одном из вариантов осуществления изобретения η равно 1 и группа К.₃ на фенильном кольце в соединении формулы (I) находится в пара-положении относительно атома азота в конденсированном пиридиновом фрагменте, как изображено ниже и далее везде для соединений формулы (II)

Представляющую интерес подгруппу соединений формулы (II) составляют соединения формулы (II), далее называемые соединениями формулы (П-а), где заместитель К.₃ представляет собой нитрогруппу.

Отдельную группу соединений составляют соединения формулы (I), где заместитель В| представляет собой цианогруппу, метилоксикарбонил, метиламинокарбонил, этилоксикарбонил и этиламинокарбо

- 6 009871 нил, более предпочтительно, где заместитель Βι представляет собой цианогруппу, этилоксикарбонил и этиламинокарбонил, даже более предпочтительно, где заместитель В₁ представляет собой цианогруппу.

Другую отдельную группу соединений составляют соединения формулы (I), где заместитель В₂представляет собой атом водорода или С1_₄-алкил, более предпочтительно, где заместитель В₂ представляет собой атом водорода или метил, даже более предпочтительно, где заместитель Β2 представляет собой метил.

Еще одну отдельную группу соединений составляют соединения формулы (I), где заместитель В₁представляет собой цианогруппу и заместитель Β2 представляет собой атом водорода или метил.

Отдельную группу новых соединений составляют соединения формулы (I), где заместитель В₁представляет собой С_1-4-алкиламинокарбонил или С_1-4-алкилоксикарбонил.

Другую отдельную группу новых соединений составляют соединения формулы (I), где заместитель В1 представляет собой С1-4-алкиламинокарбонил или С1-4-алкилоксикарбонил и заместитель В2 представляет собой атом водорода или метил.

Другую отдельную группу новых соединений составляют соединения формулы (I), где заместитель В₁ представляет собой метилоксикарбонил, метиламинокарбонил, этилоксикарбонил или этиламинокарбонил и заместитель В2 представляет собой атом водорода или метил.

Другую отдельную группу новых соединений составляют соединения формулы (I), где заместитель В₂ представляет собой С_2-6-алкил.

Другую отдельную группу новых соединений составляют соединения формулы (I), где когда заместитель В1 представляет собой цианогруппу, заместитель В2 отличается от атома водорода или метила.

Еще одну отдельную группу новых соединений составляют соединения формулы (I), где заместитель В2 представляет собой атом водорода или С1-4-алкил, и нитрогруппа на фенильном кольце находится в орто- или мета-положении относительно атома азота в конденсированном пиридиновом фрагменте.

Подходящую группу соединений составляют соединения формулы (I) в виде соли, где соль выбрана из трифторацетата, фумарата, хлорацетата, метансульфоната, оксалата, ацетата и цитрата.

Представляющую интерес подгруппу соединений формулы (I) составляют соединения формулы (I) или их подгрупп, где применима любая комбинация из приведенных ниже ограничений:

η равно 1 или 2, более предпочтительно, где η равно 1;

В1 представляет собой атом водорода, цианогруппу, галоген, аминокарбонил, гидроксикарбонил, С_1-4-алкилоксикарбонил, ариламинокарбонил, Ν-гидроксиметанимидамидил, моно- или ди(С_1-4алкил)метанимидамидил, Не1₁ или Не1₂;

В₂ представляет собой атом водорода, С_1-10-алкил, С_2-10-алкенил, С_3-7-циклоалкил или С_1-10-алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей цианогруппу, NΒ_4аΒ₄ь, пирролидинил, пиперидинил, 4-(С_1-4-алкил)пиперазинил, морфолинил, арил, имидазолил, пиридил, гидроксикарбонил, МВ₄,В._4:1)карбонил, С_1-4-алкилоксикарбонил или 4-(С_1-4-алкил)пиперазин-1-илкарбонил;

В₃ представляет собой нитро-, циано-, аминогруппу, галоген, гидроксигруппу, С_1-4алкилоксигруппу, гидроксикарбонил, аминокарбонил, аминотиокарбонил, С_1-4-алкилоксикарбонил, С_1-4алкилкарбонил, моно- или ди(С_1-4-алкил)метанимидамидил, Ν-гидроксиметанимидамидил или Не1₁;

В_4а представляет собой С_1-4-алкил;

В₄ь представляет собой С_1-4-алкил или морфолинил, замещенный С_1-4-алкилом;

арил представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых отдельно выбран из группы, состоящей из С_1-6-алкила, С_1-4-алкоксигруппы, циано-, нитрогруппы;

Не1₁ представляет собой 5-членную циклическую систему, где один, два, три или четыре элемента цикла представляют собой гетероатомы, каждый из которых отдельно и независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из атома азота, кислорода и серы, и где остальные элементы цикла представляют собой атомы углерода; и, когда это возможно, любой атом азота как элемент цикла необязательно может быть замещен С_1-4-алкилом; любой атом углерода как элемент цикла, каждый отдельно и независимо друг от друга необязательно может быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из С_1-4-алкила, С_3-7-циклоалкила, галогена, цианогруппы, трифторметила, циано-С_1-4-алкила, моно- или ди(С_1-4-алкил)аминогруппы, моно- или ди(С_1-4-алкил)амино-С_2-6-алкенила, изоксазолила, арила, гидроксикарбонила, С_1-4-алкилоксикарбонила, оксо-, тиогруппы; и где названный выше изоксазолил может быть необязательно замещен С1-4-алкилом;

Не1₂ представляет собой пиридил.

Примерами таких комбинаций упомянутых выше ограничений являются, например, комбинация: η равно 1 или 2, более предпочтительно, где η равно 1; и

В₃ представляет собой нитро-, циано-, аминогруппу, галоген, гидроксигруппу, С_1-4алкилоксигруппу, гидроксикарбонил, аминокарбонил, аминотиокарбонил, С1-4-алкилоксикарбонил, С1-4алкилкарбонил, моно- или ди(С_1-4-алкил)метанимидамидил, Ν-гидроксиметанимидамидил или Не1₁;

или комбинация:

В1 представляет собой атом водорода, цианогруппу, галоген, аминокарбонил, гидроксикарбонил, С_1-4-алкилоксикарбонил, ариламинокарбонил, Ν-гидроксиметанимидамидил, моно- или ди(С_1-4

- 7 009871 алкил)метанимидамидил, Не1₁ или НеЬ; и арил представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых отдельно выбран из группы, состоящей из С1_-6-алкила, С_1-4-алкоксигруппы, циано-, нитрогруппы; и

Не1₁ представляет собой 5-членную циклическую систему, где один, два, три или четыре элемента цикла представляют собой гетероатомы, каждый из которых отдельно и независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из атома азота, кислорода и серы, и где остальные элементы цикла представляют собой атомы углерода; и, когда это возможно, любой атом азота как элемент цикла необязательно может быть замещен С1-4-алкилом; любой атом углерода как элемент цикла, каждый отдельно и независимо друг от друга необязательно может быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из С_1-4-алкила, С_3-7-циклоалкила, галогена, цианогруппы, трифторметила, циано-С_1-4-алкила, моно- или ди(С_1-4-алкил)аминогруппы, моно- или ди(С_1-4-алкил)амино-С_2-6-алкенила, изоксазолила, арила, гидроксикарбонила, С_1-4-алкилоксикарбонила, оксо-, тиогруппы; и где названный выше изоксазолил может быть необязательно замещен С_1-4-алкилом;

НеЬ представляет собой пиридил;

или комбинация:

В₂ представляет собой атом водорода, С_1-10-алкил, С_2-10-алкенил, С_3-7-циклоалкил или С_1-10-алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из цианогруппы, ΝΚ_4αΒ_4|, пирролидинила, пиперидинила, 4-(С_1-4-алкил)пиперазинила, морфолинила, арила, имидазолила, пиридила, гидроксикарбонила, МК.₄,,К.₄|_:1)карбонила. С_1-4-алкилоксикарбонила или 4-(С_1-4-алкил)пиперазин-1-илкарбонила; и

Κ..-Ι,, представляет собой С_1-4-алкил; и

К.._4:, представляет собой С_1-4-алкил или морфолинил, замещенный С_1-4-алкилом;

или комбинация:

В₂ представляет собой атом водорода, С_1-10-алкил, С_2-10-алкенил, С_3-7-циклоалкил или С_1-10-алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из цианогруппы, ΝΚ_4αΒ_4|, пирролидинила, пиперидинила, 4-(С_1-4-алкил)пиперазинила, морфолинила, арила, имидазолила, пиридила, гидроксикарбонила, ^В_4аВ_4Ь)карбонила, С_1-4-алкилоксикарбонила или 4-(С_1-4-алкил)пиперазин-1-илкарбонила; и арил представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых отдельно выбран из группы, состоящей из С_1-6-алкила, С_1-4-алкоксигруппы, циано-, нитрогруппы;

или комбинация:

В₂ представляет собой атом водорода, С_1-10-алкил, С_2-10-алкенил, С_3-7-циклоалкил или С_1-10-алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из цианогруппы, ΝΚ_4αΒ_4|, пирролидинила, пиперидинила, 4-(С_1-4-алкил)пиперазинила, морфолинила, арила, имидазолила, пиридила, гидроксикарбонила, ^В_4аВ_4Ь)карбонила, С_1-4-алкилоксикарбонила или 4-(С_1-4-алкил)пиперазин-1-илкарбонила; и арил представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых отдельно выбран из группы, состоящей из С_1-6-алкила, С_1-4-алкоксигруппы, циано-, нитрогруппы; и

В_4а представляет собой С_1-4-алкил; и

или комбинация:

В₃ представляет собой нитро-, циано-, аминогруппу, галоген, гидроксигруппу, С_1-4алкилоксигруппу, гидроксикарбонил, аминокарбонил, аминотиокарбонил, С1-4-алкилоксикарбонил, С1-4алкилкарбонил, моно- или ди(С_1-4-алкил)метанимидамидил, Ν-гидроксиметанимидамидил или Не1₁; и

Не1₁ представляет собой 5-членную циклическую систему, где один, два, три или четыре элемента цикла представляют собой гетероатомы, каждый из которых отдельно и независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из атома азота, кислорода и серы, и где остальные элементы цикла представляют собой атомы углерода; и, когда это возможно, любой атом азота как элемент цикла необязательно может быть замещен С_1-4-алкилом; любой атом углерода как элемент цикла, каждый отдельно и независимо друг от друга необязательно может быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из С_1-4-алкила, С_3-7-циклоалкила, галогена, цианогруппы, трифторметила, циано-С_1-4-алкила, моно- или ди(С_1-4-алкил)аминогруппы, моно- или ди(С_1-4-алкил)амино-С_2-6-алкенила, изоксазолила, арила, гидроксикарбонила, С1-4-алкилоксикарбонила, оксо-, тиогруппы; и где названный выше изоксазолил может быть необязательно замещен С1-4-алкилом;

или комбинация:

п равно 1 или 2, более предпочтительно, когда η равно 1; и

В₁ представляет собой атом водорода, цианогруппу, галоген, аминокарбонил, гидроксикарбонил, С_1-4-алкилоксикарбонил, ариламинокарбонил, Ν-гидроксиметанимидамидил, моно- или ди(С_1-4алкил)метанимидамидил, Не1₁ или НеЬ; и

В₂ представляет собой атом водорода, С_1-10-алкил, С_2-10-алкенил, С_3-7-циклоалкил или С_1-10-алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из цианогруппы, ΝΚ_4αΒ_4|, пирролидинила, пиперидинила, 4-(С_1-4-алкил)пиперазинила, морфолинила, арила, имидазолила, пиридила, гидроксикар

- 8 009871 бонила, М(К_4аК4ь)карбонила, С_1-4-алкилоксикарбонила или 4-(С1.4-алкил)пиперазин-1-илкарбонила; и

Я₃ представляет собой нитро-, циано-, аминогруппу, галоген, гидроксигруппу, С_1-4алкилоксигруппу, гидроксикарбонил, аминокарбонил, аминотиокарбонил, С_1-4-алкилоксикарбонил, С_1-4алкилкарбонил, моно- или ди(С_1-4-алкил)метанимидамидил, Ν-гидроксиметанимидамидил или Не1₁.

В еще одном варианте осуществления изобретения заместитель К₁ представляет собой атом водорода, цианогруппу, галоген, аминокарбонил, Ν-гидроксиметанимидамидил, Не1₁; предпочтительно заместитель В₁ представляет собой атом водорода, цианогруппу, атом брома, тетразолил или оксадиазолил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из С_1-4-алкила, С_2-6алкенила, С_3-7-циклоалкила, гидрокси-, С_1-4-алкокси-, амино-, цианогруппы, трифторметила, гидроксиС1-4-алкила, циано-С1-4-алкила, моно- или ди(С1-4-алкил)аминогруппы, амино-С1-4-алкила, моно- или ди(С_1-4-алкил)амино-С_1-4-алкила, арил-С_1-4-алкила, амино-С_2-6-алкенила, моно- или ди(С_1-4-алкил)аминоС_2-6-алкенила, фуранила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, арила, гидроксикарбонила, аминокарбонила, С_1-4-алкилоксикарбонила, моно- или ди(С_1-4-алкил)аминокарбонила, С_1-4алкилкарбонила, оксо-, тиогруппы.

Подходящими соединениями являются соединения формулы (II), где заместитель К₁ представляет собой атом водорода, цианогруппу, галоген, аминокарбонил, Ν-гидроксиметанимидамидил, Не1₁. Более подходящими соединениями являются соединения формулы (II), где заместитель К₃ представляет собой нитрогруппу, заместитель К₂ представляет собой С_1-6-алкил и заместитель К₁ представляет собой атом водорода, цианогруппу, атом брома, тетразолил или оксадиазолил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из С_1-4-алкила, С_2-6-алкенила, С_3-7-циклоалкила, гидрокси-, С_1-4алкокси-, амино-, цианогруппы, трифторметила, гидрокси-С_1-4-алкила, циано-С_1-4-алкила, моно- или ди(С1-4-алкил)аминогруппы, амино-С1-4-алкила, моно- или ди(С1-4-алкил)амино-С1-4-алкила, арил-С1-4алкила, амино-С_2-6-алкенила, моно- или ди(С_1-4-алкил)амино-С_2-6-алкенила, фуранила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, арила, гидроксикарбонила, аминокарбонила, С_1-4-алкилоксикарбонила, моно- или ди(С_1-4-алкил)аминокарбонила, С_1-4-алкилкарбонила, оксо-, тиогруппы.

В другом варианте осуществления изобретения заместитель К₂ представляет собой атом водорода, С_1-10-алкил, С_2-10-алкенил, С_3-7-циклоалкил, где указанный С_1-10-алкил может быть необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из цианогруппы, ΝΚ_4αΒ_4Ε, пирролидинила, пиперидинила, 4-(С_1-4-алкил)пиперазинила, морфолинила, арила, имидазолила, пиридила, гидроксикарбонила, ^В_4аВ_4Ь)карбонила, С_1-4-алкилоксикарбонила, 4-(С_1-4-алкил)пиперазин-1-илкарбонила; предпочтительно заместитель В₂ представляет собой атом водорода, С_1-6-алкила, С_2-6-алкенила, циклопропила, циклопентила, где указанный С1-6-алкил может быть необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из цианогруппы, ди(С1-4-алкил)аминогруппы, пирролидинила, пиперидинила, 4(метил)пиперазинила, морфолинила, фенила, имидазолила, пиридила, гидроксикарбонила, ^В_4аВ_4Ь)карбонила, С_1-4-алкилоксикарбонила, 4-(метил)пиперазин-1 -илкарбонила.

Подходящими соединениями являются соединения формулы (II), где заместитель К₃ представляет собой нитрогруппу, заместитель К₁ представляет собой цианогруппу и заместитель К₂ представляет собой С_1-10-алкил, С_2-10-алкенил, С_3-7-циклоалкил, где указанный С_1-10-алкил может быть необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из цианогруппы, ΝΚ_4αΒ_4Ε, пирролидинила, пиперидинила, 4-(С_1-4-алкил)пиперазинила, морфолинила, арила, имидазолила, пиридила, гидроксикарбонила, ^В_4аВ_4Ь)карбонила, С_1-4-алкилоксикарбонила, 4-(С_1-4-алкил)пиперазин-1-илкарбонила.

В другом варианте осуществления изобретения заместитель К₃ представляет собой нитро-, цианогруппу, галоген, С1-4-алкилоксигруппу, гидроксикарбонил, аминокарбонил, моно- или ди(С1-4алкил)метанимидамидил, Ν-гидроксиметанимидамидил или Не1₁; более предпочтительно заместитель К₃представляет собой нитро-, цианогруппу, галоген, С1-4-алкилоксигруппу, гидроксикарбонил, аминокарбонил, моно- или ди(С_1-4-алкил)метанимидамидил, Ν-гидроксиметанимидамидил, оксадиазолил, тиенил, тиазолил, фуранил, изоксазолил, где каждый из указанных циклов оксадиазолил, тиенил, тиазолил, фуранил, изоксазолил может быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из С_1-4-алкила, С2-6-алкенила, С3-7-циклоалкила, гидроксигруппы, С1-4-алкоксигруппы, амино-, цианогруппы, трифторметила, гидрокси-С_1-4-алкила, циано-С_1-4-алкила, моно- или ди(С_1-4-алкил)аминогруппы, амино-С_1-4-алкила, моно- или ди(С_1-4-алкил)амино-С_1-4-алкила, арил-С_1-4-алкила, амино-С_2-6-алкенила, моно- или ди(С_1-4алкил)амино-С2-6-алкенила, фуранила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, арила, гидроксикарбонила, аминокарбонила, С_1-4-алкилоксикарбонила, моно- или ди(С_1-4-алкил)аминокарбонила, С_1-4-алкилкарбонила, оксо-, тиогруппы; и где любой названный выше фуранильный, тиенильный, пирролильный, оксазолильный, тиазолильный, имидазолильный, изоксазолильный, изотиазолильный, пиразолильный, оксадиазолильный, тиадиазолильный и триазолильный остаток может быть необязательно замещен С_1-4-алкилом.

Подходящими соединениями являются соединения формулы (II), где заместитель К₁ представляет собой цианогруппу и заместитель К₃ представляет собой нитро-, цианогруппу, галоген, С_1-4

- 9 009871 алкилоксигруппу, гидроксикарбонил, аминокарбонил, моно- или ди(С1_4-алкил)метанимидамидил, Νгидроксиметанимидамидил или Не1₁. Более подходящими соединениями являются соединения формулы (II), где заместитель К₁ представляет собой цианогруппу, заместитель К₂ представляет собой С_1-6-алкил и заместитель К₃ представляет собой нитрогруппу, цианогруппу, галоген, С_1-4-алкилоксигруппу, гидроксикарбонил, аминокарбонил, моно- или ди(С_1-4-алкил)метанимидамидил, Ν-гидроксиметанимидамидил, оксадиазолил, тиенил, тиазолил, фуранил, изоксазолил, где каждый из указанных циклов оксадиазолил, тиенил, тиазолил, фуранил, изоксазолил может быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из С_1-4-алкила, С_2-6-алкенила, С_3-7-циклоалкила, гидроксигруппы, С_1-4-алкоксигруппы, амино-, цианогруппы, трифторметила, гидрокси-С_1-4-алкила, циано-С_1-4-алкила, моно- или ди(С_1-4алкил)аминогруппы, амино-С1-4-алкила, моно- или ди(С1-4-алкил)амино-С1-4-алкила, арил-С1-4-алкила, амино-С_2-6-алкенила, моно- или ди(С_1-4-алкил)амино-С_2-6-алкенила, фуранила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, арила, гидроксикарбонила, аминокарбонила, С_1-4-алкилоксикарбонила, моноили ди(С_1-4-алкил)аминокарбонила, С_1-4-алкилкарбонила, оксо-, тиогруппы; и где любой названный выше фуранильный, тиенильный, пирролильный, оксазолильный, тиазолильный, имидазолильный, изоксазолильный, изотиазолильный, пиразолильный, оксадиазолильный, тиадиазолильный и триазолильный остаток может быть необязательно замещен С1-4-алкилом.

Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I), где η равно 1;

К₁ представляет собой цианогруппу, галоген или оксадиазолил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из С_1-4-алкила, С_2-6-алкенила, С_3-7-циклоалкила, гидроксигруппы, С1-4-алкоксигруппы, амино-, цианогруппы, трифторметила, гидрокси-С1-4-алкила, циано-С1-4алкила, моно- или ди(С_1-4-алкил)аминогруппы, амино-С_1-4-алкила, моно- или ди(С_1-4-алкил)амино-С_1-4алкила, арил-С_1-4-алкила, моно-С_2-6-алкенила, моно- или ди(С_1-4-алкил)амино-С_2-6-алкенила, фуранила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, арила, гидроксикарбонила, аминокарбонила, С_1-4алкилоксикарбонила, моно- или ди(С_1-4-алкил)аминокарбонила, С_1-4-алкилкарбонила, оксо-, тиогруппы; и где любой названный выше фуранильный, тиенильный, пирролильный, оксазолильный, тиазолильный, имидазолильный, изоксазолильный, изотиазолильный, пиразолильный, оксадиазолильный, тиадиазолильный и триазолильный остаток может быть необязательно замещен С1-4-алкилом;

К₂ представляет собой С_1-6-алкил, атом водорода, С_2-6-алкенил;

К₃ представляет собой нитрогруппу, С_1-6-алкил, необязательно замещенный пиперидинилом, пирролидинилом, Ν(Κ_4αΚ₄₆), морфолинилом, пиридилом, цианогруппой, 4-(С_1-4-алкил)пиперазин-1-илом.

Еще один вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I), где Не1₁представляет собой фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, каждый из которых отдельно и независимо друг от друга может быть необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из С_1-4-алкила, С_2-6-алкенила, С_3-7-циклоалкила, гидроксигруппы, С_1-4-алкоксигруппы, галогена, амино-, цианогруппы, трифторметила, гидрокси-С_1-4-алкила, циано-С_1-4-алкила, моно- или ди(С_1-4алкил)аминогруппы, амино-С1-4-алкила, моно- или ди(С1-4-алкил)амино-С1-4-алкила, арил-С1-4-алкила, амино-С_2-6-алкенила, моно- или ди(С_1-4-алкил)амино-С_2-6-алкенила, фуранила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, арила, гидроксикарбонила, аминокарбонила, С_1-4-алкилоксикарбонила, моноили ди(С1-4-алкил)аминокарбонила, С1-4-алкилкарбонила, оксо-, тиогруппы; и где любой названный выше фуранильный, тиенильный, пирролильный, оксазолильный, тиазолильный, имидазолильный, изоксазолильный, изотиазолильный, пиразолильный, оксадиазолильный, тиадиазолильный и триазолильный остаток может быть необязательно замещен С1-4-алкилом.

Предпочтительными соединениями являются

1-(4-нитрофенил)-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо [3,2-Ь]индол-3-карбонитрил; 5-метил-1-(4-нитрофенил)-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-карбонитрил; 5-изобутил-1-(4-нитрофенил)-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-карбонитрил; 5-аллил-1-(4-нитрофенил)-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-карбонитрил; 5-бутил-1-(4-нитрофенил)-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо [3,2-Ь]индол-3 -карбонитрил; 5-этил-1 -(4-нитрофенил)-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо [3,2-Ь]индол-3 -карбонитрил; 5-(2-морфолин-4-илэтил)-1-(4-нитрофенил)-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3карбонитрил;

5-метил-1 -(4-нитрофенил)-1,5-дигидропиридо [3,2-Ь]индол-2-он;

5-бут-3-енил-1-(4-нитрофенил)-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3 -карбонитрил; 1-(4-нитрофенил)-2-оксо-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-2,5-дигидро-1Н-пиридо [3,2-Ь]индол-3карбонитрил;

1-(4-нитрофенил)-2-оксо-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-2,5-дигидро-1Н-пиридо [3,2-Ь]индол-3карбонитрил;

- 10 009871

5-(3-диметиламинопропил)-1-(4-нитрофенил)-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3карбонитрил;

3-бром-5-метил-1-(4-нитрофенил)-1,5-дигидропиридо [3,2-Ь]индол-2-он;

5-метил-1 -(3-нитрофенил)-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо [3,2-Ь]индол-3 -карбонитрил;

1-(4-нитрофенил)-2-оксо-5-(3-пиперидин-1-илпропил)-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3карбонитрил;

5-(4-морфолин-4-илбутил)-1-(4-нитрофенил)-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3карбонитрил;

1-(4-нитрофенил)-2-оксо-5-(4-пирролидин-1-илбутил)-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3карбонитрил;

5-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-1-(4-нитрофенил)-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2Ь]индол-3-карбонитрил;

5-цианометил-1 -(4-нитрофенил)-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо [3,2-Ь]индол-3 -карбонитрил;

5-(3-морфолин-4-илпропил)-1-(4-нитрофенил)-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3карбонитрил;

1-(4-нитрофенил)-2-оксо-5-(4-пиперидин-1-илбутил)-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3карбонитрил;

5-(4-диметиламинобутил)-1-(4-нитрофенил)-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3карбонитрил;

1-(4-нитрофенил)-2-оксо-5-пиридин-4-илметил-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-карбонитрил; 3-(5-трет-бутил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-5-метил-1-(4-нитрофенил)-1,5-дигидропиридо[3,2-Ь]индол2-он;

5-метил-1 -(4-нитрофенил)-3 -(5-трифторметил-[1,2,4] -оксадиазол-3 -ил)-1,5-дигидропиридо [3,2Ь]индол-2-он;

и их Ν-оксиды, соли и стереоизомеры.

Наиболее предпочтительными соединениями являются 5-метил-1-(4-нитрофенил)-2-оксо-2,5дигидро-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-карбонитрил;

5-(2-морфолин-4-илэтил)-1-(4-нитрофенил)-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3карбонитрил;

1-(4-нитрофенил)-2-оксо-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3карбонитрил;

1-(4-нитрофенил)-2-оксо-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3карбонитрил;

или их Ν-оксиды, соли и стереоизомеры.

Соединения настоящего изобретения ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ, а также могут ингибировать обратные транскриптазы, обладающие сходством с обратной транскриптазой ВИЧ. Такое сходство может быть определено с использованием программ, известных в данной области, включая ВЬА8Т. В одном из вариантов осуществления изобретения сходство на аминокислотном уровне составляет по меньшей мере 25%, интерес представляет сходство по меньшей мере 50%, больший интерес представляет сходство по меньшей мере 75%. В другом варианте осуществления изобретения сходство на аминокислотном уровне на связывающем кармане в случае соединений настоящего изобретения составляет по меньшей мере 75%, особенно по меньшей мере 90%, в сравнении с обратной транскриптазой ВИЧ. Соединения настоящего изобретения помимо ВИЧ-1 испытаны в других лентивирусах (ΙοηΙίУ1ги88е8), таких как, например, 81У и ВИЧ-2.

Соединения настоящего изобретения обладают хорошей селективностью, которую измеряют с помощью соотношения между ЕС₅₀ и СС₅₀, как это описано и представлено в примере анализа на антивирусную активность. Соединения настоящего изобретения также обладают благоприятной специфичностью. Существует большое отличие между активностью на лентивирусах в сравнении с другими ретровирусами, такими как МЬУ, и в сравнении с невирусными патогенами. Например, соединение 2 имеет значение ЕС₅₀ более чем 32 мкМ для МусоЬас1егшт Ь., Иазтобшт £., Тгурапозота Ь. и Тгурапозота с., тогда как значение ЕС₅₀ в случае исходного типа ВИЧ имеет значение намного ниже 100 нМ.

Стандарт чувствительность или, другими словами, устойчивость фермента обратной транскриптазы ВИЧ к лекарству устанавливают с помощью коммерчески доступных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ. Существующие коммерческие ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, в том числе эфавиренз, невирапин и делавирдин, со временем могут терять свою эффективность против популяции вируса ВИЧ у пациента. Причина состоит в том, что в условиях присутствия конкретного ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ существующая популяция вируса ВИЧ, обычно преимущественно фермент обратной транскриптазы исходного типа ВИЧ, подвергается мутации в различные мутанты, которые значительно менее чувствительны к тому же самому ингибитору обратной транскриптазы ВИЧ. Если такое явление имеет место, говорят об устойчивых мутантах. Если такие мутанты являются не только устойчивыми к такому одному конкретному ингибитору обратной транскриптазы ВИЧ, а также к множеству других коммерчески доступных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, говорят об обратной

- 11 009871 транскриптазе ВИЧ, устойчивой к множеству лекарств. Одним из способов выражения устойчивости мутанта к конкретному ингибитору обратной транскриптазы ВИЧ является установление соотношения между ЕС₅₀ указанного ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ против обратной транскриптазы мутанта ВИЧ и ЕС₅₀ указанного ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ против обратной транскриптазы ВИЧ исходного типа. Указанное соотношение также называют кратностью изменения в устойчивости (ЕВ, ίοΐά гейЧапее). Значение ЕС₅₀ представляет собой количество соединения, требуемое для защиты 50% клеток от цитопатогенного влияния вируса.

Большое число мутантов, обнаруженных в клинических условиях, имеет кратную устойчивость 100 или более относительно коммерчески доступных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, типа невирапина, эфавиренза, делавирдина. Клинически близкие мутанты фермента обратной транскриптазы ВИЧ могут быть охарактеризованы мутацией в положении кодона 100, 103 и 181. Как используется в данном случае, положение кодона означает аминокислоту в белковой последовательности. Мутации в положениях 100, 103 и 181 относятся к ненуклеозидным ингибиторам ВТ (Э'Ацийа с1 а1., Τορίοδ ίη Ηΐν теФеше, 2002, 10, 11-15). Примеры таких клинически близких обратных транскриптаз мутантов ВИЧ перечислены в табл. 1.

Таблица 1

Перечень мутаций, присутствующих в обратной транскриптазе используемых линий ВИЧ

А	У181С
В	Κ103Ν
С	Ы001; Κ103Ν
ϋ	1,1001; Κ103Ν
Е	Г227С
Р	Υ18811
σ	У106А, Р227Б
н	Κ103Ν, У181С
I	К101Е, Κ103Ν
σ	131Ь, Ы001, Κ103Ν, Ε138Θ, У181С, Ь214Р
к	К20Е, Е28К, М41Б, Е44А, Ώ67Ν, Ь741, Κ103Ν, νΐ18Ι, Ρ123Ν, 5162С, У181С, Θ196Κ, 0207Е, Ь210И, Б214Е, Τ215Υ, Κ219Ν, Р225Н, Ю250Е, Р272А, Е277К, 1293У, Р297К, К311Е, Е358К, Т376А, Е399Р, Т400Ь

Представляющую интерес группу соединений составляют соединения формулы (ΐ), имеющие кратную устойчивость в интервале от 0,01 до 100 относительно, по меньшей мере, обратной транскриптазы одного мутанта ВИЧ, предпочтительно в интервале от 0,1 до 100, более предпочтительно в интервале от 0,1 до 50, и даже более предпочтительно в интервале от 0,1 до 30. Особый интерес представляют соединения формулы (ΐ), проявляющие кратную устойчивость относительно, по меньшей мере, обратной транскриптазы одного мутанта ВИЧ в интервале от 0,1 до 20, и даже еще больший интерес представляют соединения формулы (ΐ), проявляющие кратную устойчивость относительно, по меньшей мере, обратной транскриптазы одного мутанта ВИЧ в интервале от 0,1 до 10.

Представляющую интерес группу соединений составляют соединения формулы (ΐ), имеющие кратную устойчивость при определении описанными в работе способами, в интервале от 0,01 до 100 относительно образцов ВИЧ, имеющих по меньшей мере одну мутацию в аминокислотной последовательности обратной транскриптазы ВИЧ, в сравнении с исходным типом последовательности (внесенной в банк генетических данных, например, М38432, К03455, §1327742) в положении, выбранном из положений 100, 103 и 181; в особенности по меньшей мере две мутации, выбранные из положений 100, 103 и 181. Даже еще больший интерес представляют соединения в пределах указанной представляющей интерес группы соединений, имеющие кратную устойчивость в интервале от 0,1 до 100, в особенности в интервале от 0,1 до 50, более предпочтительно в интервале от 0,1 до 30. Наибольший интерес представляют соединения в рамках указанной представляющий интерес группы соединений, имеющие кратную устойчивость в интервале от 0,1 до 20, в особенности в интервале от 0,1 до 10.

В одном из вариантов соединения настоящего изобретения проявляют кратную устойчивость в интервалах, упомянутых выше, относительно по меньшей мере одной из обратных транскриптаз клинически близких мутантов ВИЧ.

Отдельную группу соединений составляют соединения формулы (I), имеющие 1С₅₀ 1 мкМ или ниже, предпочтительно 1С₅₀ составляет 100 нМ или ниже, относительно исходного типа вируса при проверке ίη νίίτο в соответствии со способами, описанными в работе.

- 12 009871

Способность соединений настоящего изобретения ингибировать вирусы ВИЧ-1, ВИЧ-2, 81У и вирусы ВИЧ с ферментами обратной транскриптазы (ВТ), которые подверглись мутации под воздействием известных в настоящее время ингибиторов ВТ, наряду с отсутствием перекрестной устойчивости с известными в настоящее время ингибиторами ВТ, показывает, что рассматриваемые соединения поразному связываются с ферментом ВТ, если сравнивать с известными ΝΝΒΤΙ и ΝΒΤΙ. Что касается перекрестной устойчивости, то исследование на более чем 8000 вирусах показало, что рассчитанный коэффициент корреляции между рассматриваемым соединением 2 и известными ΝΒΉ, такими как, например, 3ТС, абакавир, Л2Т, И4Т, ИИС, ΌΌΙ, во всех случаях составляет менее чем 0,28, за исключением 3ТС, когда коэффициент корреляции составлял приблизительно 0,63. Коэффициент корреляции между соединением 2 настоящего изобретения и известными ΝΝΒΉ, такими как, например, каправирин, делавирдин, невирапин и эфавиренз, во всех случаях составляет приблизительно 0,13 или меньше.

Соединения настоящего изобретения проявляют антиретровирусные свойства, в особенности против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), который является этиологическим агентом синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) у человека. Вирус ВИЧ преимущественно инфицирует рецептор 0Ό4. содержащий клетки, такие как Т4-клетки человека, и разрушает их или меняет их нормальное функционирование, в особенности координацию иммунной системы. В результате инфицированный больной имеет постоянно уменьшающееся число Т4-клеток, которые все больше и больше ведут себя аномально. Следовательно, система иммунологической защиты не способна сопротивляться инфекциям и/или новообразованиям, и инфицированный ВИЧ организм обычно умирает от оппортунистических инфекций, таких как пневмония, или от раковых заболеваний. Другими заболеваниями, которыми сопровождается ВИЧ-инфекция, являются тромбоцитопатия, саркома Капоши и инфекция центральной нервной системы, отличающаяся прогрессирующей демиелинизацией, что приводит к слабоумию и таким симптомам, как прогрессирующая дисартрия, атаксия и дезориентация. ВИЧ-инфекция также связана с периферической невропатией, прогрессирующей генерализованной лимфаденопатией (РСЬ) и СПИДзависимым комплексом (ЛВ8). Вирус ВИЧ также инфицирует клетки, содержащие СИ8-рецептор. Другими клетками-мишенями для вируса ВИЧ являются микроглия, дендритические клетки, В-клетки и макрофаги.

Благодаря своим подходящим фармакологическим свойствам, в особенности их активности против ферментов обратной транскриптазы ВИЧ, соединения настоящего изобретения или любая подгруппа этих соединений могут быть использованы в качестве медицинского средства против упомянутых выше заболеваний или при их профилактике. Указанное применение в качестве медикамента или способ лечения включают систематическое введение ВИЧ-инфицированному субъекту количества, эффективного для борьбы с состояниями, связанными с ВИЧ.

В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (Ι) или любой подгруппы при производстве медикамента, применимого для профилактики или лечения инфекции или заболевания или для борьбы с инфекцией или заболеванием, связанными с ВИЧинфекцией.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (Ι) или любой подгруппы при производстве медикамента, применимого для ингибирования репликации вируса ВИЧ, в особенности вируса ВИЧ, имеющего мутантную обратную транскриптазу ВИЧ, более предпочтительно мутантную обратную транскриптазу ВИЧ, устойчивую к множеству лекарств.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (Ι) или любой подгруппы при производстве медикамента, применимого для профилактики или лечения заболевания или для борьбы с заболеванием, сопровождающим вирусную инфекцию ВИЧ, где обратная транскриптаза вируса ВИЧ является мутантом, в особенности мутантной обратной транскриптазой ВИЧ, устойчивой ко многим лекарствам.

Соединения формулы (Ι) или любой из подгрупп также могут быть использованы в способе профилактики или лечения инфекции или заболевания или борьбы с инфекцией или заболеванием, связанными с ВИЧ-инфекцией у млекопитающих, включающем введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы (Ι) или любой подгруппы.

В другом аспекте изобретения соединения формулы (Ι) или любой из его подгрупп могут быть использованы в способе профилактики или лечения инфекции или заболевания или для борьбы с инфекцией или заболеванием, связанными с инфицированием млекопитающих вирусом-мутантом ВИЧ, включающем введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы (Ι) или любой подгруппы.

В другом аспекте изобретения соединения формулы (Ι) или любой подгруппы могут быть использованы в способе профилактики или лечения инфекции или заболевания или для борьбы с инфекцией или заболеванием, связанными с инфицированием млекопитающих устойчивым ко многим лекарствам вирусом ВИЧ, включающем введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы (Ι) или любой подгруппы.

В еще одном аспекте изобретения соединения формулы (Ι) или любой подгруппы могут быть ис

- 13 009871 пользованы в способе ингибирования репликации вируса ВИЧ, в особенности вируса ВИЧ, имеющего мутантную обратную транскриптазу ВИЧ, более предпочтительно устойчивую ко многим лекарствам мутантную обратную транскриптазу ВИЧ, включающем введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) или любой подгруппы.

Наибольший интерес представляет вариант, когда в способе настоящего изобретения упомянутым выше млекопитающим является человек.

Соединения настоящего изобретения также могут найти применение при ингибировании ех νίνο образцов, содержащих ВИЧ, или, как ожидается, доступны для воздействия ВИЧ. Следовательно, рассматриваемые соединения могут быть использованы для ингибирования ВИЧ, присутствующего в образце крови, которая содержит или, как предполагается, доступна для воздействия ВИЧ.

Конкретные реакционные методики получения соединений настоящего изобретения описаны ниже. В методиках получения, описанных ниже, продукты реакции могут быть выделены из среды и, если это необходимо, дополнительно очищены в соответствии с методологией, в целом известной в данной области, например, экстракцией, кристаллизацией, растиранием и хроматографией.

Путь реакции 1. Синтез соединений настоящего изобретения, где В₃ представляет собой нитро-, цианогруппу (В₃).

Синтез соединений (а-6) и (а-7) удобно начинать с 1-С_1-6-алкилкарбонил-3-гидроксииндола (а-1). Конденсация (а-1) с нитроанилином при повышенных температурах и в подходящем растворителе, таком как уксусная кислота, толуол, бензол, спирт и т.д., дает 3-((нитрофенил)амино)индол (а-2). В одном из вариантов осуществления изобретения нитроанилин представляет собой пара-нитроанилин. Промежуточное соединение (а-2) затем может быть деацилировано с помощью основания, такого как, например, триэтиламин, гидроксид натрия, ацетат натрия, ацетат калия или карбонат калия и т.д., в подходящем растворителе, таком как, например, метанол или этанол, и при повышенной температуре, с получением промежуточного соединения (а-3). Формилирование промежуточного соединения (а-3) приводит к индолкарбальдегиду (а-4) и может быть осуществлено при использовании, например, реакции Вильсмайера. Конденсация промежуточного соединения (а-4) приводит к промежуточному соединению (а-5). В одном из вариантов осуществления указанная конденсация может быть осуществлена с использованием основания, такого как, например, триэтиламин, ацетат натрия, ацетат калия, пиперидин и т.д., в широком спектре растворителей, и с помощью оксикарбонилметиленового реагента формулы СНК.₁Р₂-С(=О)-ОР₁, где Р₁ представляет собой С_1-6-алкил, С_6-14-арил или С_6-14-арил-С_1-6-алкил и Р₂ представляет собой атом водорода, эфир карбоновой кислоты, фосфониевую соль или фосфонат (сложный эфир). Предпочтительно, реагент имеет формулу СН₂В₁-С(=О)-ОР₁, где Р₁ представляет собой С_1-6-алкил. Последующая внутримолекулярная циклизация промежуточного соединения (а-5) при повышенной температуре и в растворителе типа этиленгликоля, диоксана, Ν,Ν-диметилформамида, диметилсульфоксида, глима, диглима и т.д., дает соединение (а-6), которое может быть превращено в соединение формулы (а-7) с использованием реакции Ν-алкилирования с помощью промежуточного соединения формулы К.₂-Х, где X является уходящей группой. Примерами таких уходящих групп являются сульфонаты, такие как тозилат, мезилат,

- 14 009871 ацетаты, галогениды, такие как бромид, йодид, хлорид и фторид.

Другие превращения из соединений формулы (а-6) и (а-7) могут быть осуществлены с использованием известных методик превращения. Например, соединения формул (а-6) или (а-7), где В₃ представляет собой нитрогруппу, могут быть восстановлены до соединений с заместителем К₃, который является аминогруппой, и затем могут быть подвергнуты дополнительной дериватизации. Другие примеры реакций превращения приведены в схемах примеров от А2 до А15 в экспериментальной части.

Порядок упомянутых стадий в приведенном способе схемы А может быть различным. Например, формилирование может быть проведено до деацилирования.

Оксикарбонилметиленовые реагенты формулы СНВ₁Р₂-С(=О)-ОР₁, где Р₂ представляет собой эфир карбоновой кислоты, представляют собой, например, сложные эфиры дикарбоновой кислоты формулы Р₁О-С(=О)-СНР₂-С(=О)-ОР₁. Оксикарбонилметиленовые реагенты формулы СНК₁Р₂-С(=О)-ОР₁, где Р₂представляет собой фосфониевую соль, могут, например, иметь формулу (Р₁)₃Р=СК₁-С(=О)-ОР₁. Оксикарбонилметиленовые реагенты формулы СНК₁Р₂-С(=О)-ОР₁, где Р₂ представляет собой (Р₁О)₂Р(=О)-, могут, например, иметь формулу (Р₁О)₂Р(=О)-СНК₁-С(=О)-ОР₁.

Путь реакции 2. Синтез соединений настоящего изобретения, где В₃ представляет собой атом галогена или С_1-6-алкилоксигруппу (К₃р.

Промежуточное соединение (Ь-1) может быть введено в реакцию с реагентом формулы (ί) в подходящем растворителе, таком как, например, толуол, уксусная кислота, спирт и т.д., в присутствии катализатора, такого как, например, п-толуолсульфоновая кислота, с получением промежуточного соединения формулы (Ь-2). Повышенные температуры и перемешивание могут ускорить реакцию. Указанное промежуточное соединение (Ь-2) затем может быть введено в реакцию с хлорацетилхлоридом или его функциональным производным, предпочтительно при повышенной температуре, с получением промежуточного соединения формулы (Ь-3). Указанное промежуточное соединение формулы (Ь-3) может быть депротонировано с использованием подходящего основания, такого как триэтиламин, ацетат натрия, ацетат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия и т.д., в растворителе, таком как метанол или этанол. Перемешивание и нагревание могут ускорить реакцию. Полученное таким образом промежуточное соединение формулы (Ь-4) может быть подвергнуто циклизации вначале с использованием цианида калия или цианида тетрабутиламмония с последующим формилированием промежуточного соединения по Вильсмайеру с использованием РОС1₃ в Ν,Ν-диметилформамиде с образованием соединения (Ь-5), которое принадлежит к классу соединений формулы (I).

Указанное соединение (Ь-5) дополнительно может быть превращено в другие соединения формулы (I) при использовании известных в данной области реакций превращения. Некоторые из таких реакций описаны в типовой схеме в экспериментальной части описания. Например, когда заместитель Р₃ представляет собой Вг, Вг может быть превращен в гетероциклическое кольцо с использованием гетероциклических боратов и палладия.

Путь реакции 3. Синтез соединений настоящего изобретения, где В₃ представляет собой циано-, нитрогруппу или С_1-6-алкилоксикарбонил (К.₃- )

- 15 009871

Промежуточное соединение (с-1) может быть введено в реакцию с реагентом формулы (ί) в подхо дящем растворителе, таком как, например, толуол, уксусная кислота, спирт и т.д., в присутствии катализатора, такого как, например, п-толуолсульфоновая кислота, с получением промежуточного соединения формулы (с-2). Повышенные температуры и перемешивание могут ускорить реакцию. Указанное промежуточное соединение (с-2) затем может быть введено в реакцию с уксусным ангидридом в присутствии катализатора, такого как, например, пиридин или диметиламинопиридин и т.д., предпочтительно при повышенной температуре, с получением промежуточного соединения формулы (с-3). Полученное таким образом промежуточное соединение формулы (с-3) может быть введено в реакцию Вильсмайера с РОС1₃в Ν,Ν-диметилформамиде с образованием промежуточного соединения (с-4), которое, в свою очередь, может быть дополнительно подвергнуто циклизации до соединения (с-5) в кислой водной среде.

Указанное соединение (с-5), принадлежащее к классу соединений формулы (I), также может быть превращено в другие соединения формулы (I) при использовании известных в данной области реакций превращения. Некоторые из таких реакций описаны в типовой схеме в экспериментальной части описания. Например, заместитель Κ₃, который представляет собой С1_-6-алкилоксикарбонил, может быть превращен в соответствующие карбоновую кислоту или амид. Кроме того, заместитель Κ₃, который представляет собой цианогруппу, может быть превращен в гетероцикл, такой как тетразолил, оксадиазолил, тиазолил и др.

Путь реакции 4. Синтез соединений настоящего изобретения, где Κι представляет собой атом водо рода.

АсОНД

(*·*/ Сде алкил

- 16 009871

Промежуточное соединение формулы (й-1) может быть введено в реакцию с С_1-6-алкилйодидом или С_1-6-алкилсульфатом в присутствии основания, такого как, например, карбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия и т.д., в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, Ν,Νдиметилформамид, ацетонитрил, ацетон, этанол, вода и т.д. Перемешивание может увеличить скорость реакции. Полученное таким образом промежуточное соединение формулы (й-2) затем может быть введено в реакцию с гидроксиламином в растворителе, таком как вода, этанол или их смесь, и в присутствии основания, такого как ацетат натрия, ацетат калия, карбонат калия, ацетат натрия и т.д., с образованием промежуточного соединения формулы (й-3). При нагревании и перенесении промежуточного соединения формулы (й-3) в кислую водную среду образуется промежуточное соединение формулы (й-4). Указанное соединение может быть подвергнуто внутримолекулярной циклизации в присутствии РОС1₃ в Ν,Νдиметилформамиде. Может быть полезно охлаждать реакционную смесь. Полученное таким образом промежуточное соединение формулы (й-5) может быть обработано цинком в кислой водной среде, такой как НС1, с образованием промежуточного соединения формулы (й-6). Ν-Оксид может быть получен при использовании мета-хлорнадбензойной кислоты, водной перекиси, трет-бутилгидропероксида и т.д., или их функциональных эквивалентов, в растворителе, таком как, например, дихлорметан, хлороформ, спирт, толуол и др., и при использовании повышенных температур. Указанный Ν-оксид формулы (й-7) также может быть введен в реакцию, предпочтительно при повышенной температуре, с уксусным ангидридом, с получением промежуточного соединения формулы (й-8). И, наконец, бороновая кислота формулы (ίί) может быть использована для получения соединения формулы (I), эквивалентного формуле (й-9). Указанная реакционная стадия включает использование ацетата меди(П) или его эквивалента в растворителе, таком как, например, Ν,Ν-диметилформамид, дихлорметан, толуол, спирт, хлороформ и т.д. Подходящая закалочная среда типа пиридина может быть добавлена к реакционной смеси. Повышение температуры может ускорить реакцию.

Путь реакции 5. Синтез соединений настоящего изобретения с различными В₂.

Соединения формулы (I), где заместитель В₂ представляет собой атом водорода, могут быть превращены в соединения формулы (I), где заместитель В₂ отличается от атома водорода. Для этих целей реагенты типа В₂-С1, где С1 представляет собой уходящую группу, могут быть использованы в присутствии основания, такого как гидрид натрия или карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия и др. Также могут быть использованы другие подходящие уходящие группы, такие как, например, сульфонаты, такие как толизат, мезилат, ацетаты, галогены, такие как бромид, йодид, хлорид и фторид. Указанная реакционная методика может быть использована для введения, например, таких групп, как метил, этил, циклопропил, бутил, изобутил, изопентил, циклопентил;

аллил, гомоаллил, бензил;

4-пиридинилметил, 3-пиридинилметил, 2-пиридинилметил;

4-имидазолилэтил;

диметиламино (-этил, -пропил, -бутил), пиперидино (-этил, -пропил, -бутил), пирролидино (-этил, -пропил, -бутил), Ν-метилпиперазино (-этил, -пропил, -бутил), пирролидино (-этил, -пропил, -бутил);

цианометил, цианоэтил;

алкилирование этилбромацетатом и последующее превращение сложного эфира в карбоновую кислоту и амиды.

Также могут быть осуществлены другие реакции превращения, в прямой форме не упомянутые выше. Некоторые примеры упоминаются в типовых схемах в экспериментальной части описания.

Соединения формулы (I) также могут быть превращены в соответствующие Ν-оксидные формы, следуя известным в данной области методикам превращения трехвалентного атома азота в его Νоксидную форму. Указанную реакцию Ν-окисления обычно можно провести при взаимодействии исходного материала формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Соответствующими неорганическими пероксидами являются, например, перекись водорода, пероксиды щелочного металла или щелочно-земельного металла, например, пероксид натрия, пероксид калия; соответствующими органическими пероксидами могут быть надкислоты, такие как, например, бензолкарбопероксоновая кислота или галогензамещенная бензолкарбопероксоновая кислота, например, 3хлорбензолкарбопероксоновая кислота, пероксоалкановые кислоты, например, пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например, трет-бутилгидропероксид.

Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например, этанол и т.д., углеводороды, например, толуол, кетоны, например, 2-бутанон, галогенированные углеводороды, на

- 17 009871 пример, дихлорметан, а также смеси таких растворителей.

Основный атом азота, присутствующий в соединениях настоящего изобретения, может быть кватеринизован с помощью любого агента, известного специалисту в данной области, включая, например, низшие алкилгалогениды, диалкилсульфаты, длинноцепочечные галогениды и аралкилгалогениды, по известным в данной области методикам.

Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в животных, предпочтительно млекопитающих, и особенно в человеке, в качестве фармацевтических средств так, как они есть, в смесях с одним другим средством или в форме фармацевтических препаратов.

Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтическим препаратам, которые в качестве активных составляющих содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения формулы (Ι) в смеси с обычными фармацевтически безвредными наполнителями и вспомогательными веществами.

Фармацевтические препараты обычно содержат от 0,1 до 90 мас.%, соединения формулы (Ι). Фармацевтические препараты могут быть получены способом, которые сами по себе известны специалистам в данной области. Для этих целей по меньшей мере одно соединение формулы (Ι) вместе с одним или несколькими твердыми или жидкими фармацевтическим наполнителями и/или вспомогательными веществами и, если это желательно, с другими фармацевтически активными соединениями, переводят в подходящую для введения форму или дозированную лекарственную форму, которая затем может быть использована в качестве фармацевтического средства при лечении человека или в ветеринарии.

Фармацевтические средства, которые содержат соединение в соответствии с настоящим изобретением, могут быть введены перорально, парентерально, например, внутривенно, ректально, путем ингаляции или локально, причем предпочтительное введение лекарства зависит от отдельного случая, например, конкретного течения заболевания, которое подвергается лечению. Предпочтительным является пероральное введение.

Специалист, квалифицированный в данной области, исходя из своих знаний по вспомогательным веществам, знает, что является приемлемым для желаемой фармацевтической рецептуры. Кроме растворителей также могут быть использованы гель-образующие агенты, основы для свечей, вспомогательные вещества для таблеток и другие носители для активных соединений, антиоксиданты, дисперсанты, эмульгаторы, пеногасители, вещества, корригирующие вкус и запах, консерванты, солюбилизаторы, агенты для достижения эффекта депо, буферные вещества или красители.

Кроме того, в качестве медикамента может быть использована комбинация антиретровирусного соединения и соединения настоящего изобретения. Таким образом, настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение настоящего изобретения, и (Ь) другое антиретровирусное соединение, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении ретровирусных инфекций, таких как ВИЧ-инфекция, в особенности при лечении инфекций ретровирусами с множественной лекарственной устойчивостью. Таким образом, для профилактики, борьбы или лечения ВИЧ-инфекций и заболевания, связанного с ВИЧ-инфекциями, такого как синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) или СПИД-зависимый комплекс (АВС), соединения настоящего изобретения могут быть введены совместно в комбинации, например, с ингибиторами связывания, такими как, например, декстрансульфат, сурамин, полианионы, растворимый 0Ό4. РВО-542, ВМ8-806; ингибиторами слияния, такими как, например, Т20, Т1249, ВРВ103611, ΥΚ-ΡΗ312, [09564, 5-геликс, Ό-пептид АО8-Л; ингибиторами связывания сорецепторов, такими как, например, АМО-3100, АМО-3465, АМО-7049, АМО-3451 (Бицикламы), ТАК 779, Т-22, АЛХ40-4С; 8НСС(8СН351125), 8НС-О, РВО-140, ВРВ103611; ингибиторами ВТ такими как, например, фоскарнет и пролекарства; нуклеозидными ВИ, такими как, например, ΆΣΤ, 3ТС, ООС, ϋϋΙ, Ο4Τ, Абакавир, РТС, ОАРО (Амдоксовир), ЙОТС (ВСН-10652), фозивудин, ОРС 817; нуклеотидными ВТС такими как, например, РМЕА, РМРА (тенофовир); ΝΝΚ.ΤΓ такими как, например, невирапин, делавирдин, эфавиренз, 8 и 9С1 ЛВО (тивирапин), ловирид, ТМС-125, дапивирин, МКС-442, ИС 781, ИС 782, каправирин, ΟΜ9652Ι, 6№420867Х, ОРС961, ОРС963, ОРС082, ОРС083, каланолид А, 81-3366, Τ8АО, 4 -деаминированный Τ8АО, МУ150, МУ026048, РИи-142721; ингибиторами КХА^е Н, такими как, например, 8Р1093У, РО126338; ингибиторами ТАТ, такими как, например, ВО-5-3335, К12, К37; ингибиторами интегразы, такими как, например, Ь 708906, Ь 731988, 8-1360; ингибиторами протеазы, такими как, например, ампренавир и фосампренавир, ритонавир, нелфинавир, саквинавир, индинавир, лопинавир, палинавир, ВМ8 186316, атазанавир, ОРС 681, ОРС 684, типранавир, АО1776, мозенавир, ОМР-323, 083333, ΚΝΙ413, ΚΝΙ-272, Ь754394, Ь756425, ЬО-71350, РО161374, РО173606, РО177298, РО178390, РО178392, РЮИ 140135, ТМС-114, маслиновая кислота, Л-140690; ингибиторами гликозилирования, такими как, например, кастаноспермин, деоксинойиримицин; ингибиторами ввода СОР64222.

Указанная комбинация может обеспечить синергетический эффект, в результате чего вирусная инфективность и связанные с ней симптомы могут быть предупреждены, значительно уменьшены или полностью исключены.

Соединения настоящего изобретения также могут быть введены в комбинации с иммуномодуляторами (например, бропиримином, антителом против альфа-интерферона человека, ΙΕ-2, энкефалином ме

- 18 009871 тионина, альфа-интерфероном и налтрексоном), с антибиотиками (например, изотиоратом пентамидина), цитокинами (например, Тй2), модуляторами цитокинов, хемокинами или модуляторами хемокинов, рецепторами хемокинов (например, ССК.5, СХСЯ4), модуляторами рецепторов хемокинов или гормонами (например, гормоном роста), для облегчения, борьбы или ликвидации ВИЧ-инфекции и ее симптомов. Такая комбинированная терапия в различных рецептурах может быть проведена одновременно, последовательно или независимо друг от друга. С другой стороны, такая комбинация может быть введена в одной рецептуре, посредством которой активные ингредиенты высвобождаются из рецептуры одновременно или отдельно.

Соединения настоящего изобретения также могут быть введены в комбинации с модуляторами метаболизации после применения лекарства индивидуумом. Такие модуляторы включают соединения, которые вмешиваются в метаболизацию на цитохромах, таких как цитохром Р450. Известно, что существует несколько изоферментов цитохрома Р450, один из которых представляет собой цитохром Р450 3А4. Ритонавир представляет собой пример модулятора метаболизации через цитохром Р450. Такая комбинированная терапия в различных рецептурах может быть проведена одновременно, последовательно или независимо одна от другой. С другой стороны, такая комбинация может быть введена в одной рецептуре, посредством которой активные ингредиенты высвобождаются из рецептуры одновременно или отдельно. Такой модулятор может быть введен при том же или при разном отношении, как и соединение настоящего изобретения. Предпочтительно массовое отношение такого модулятора к соединению настоящего изобретения (модулятор:соединение настоящего изобретения) составляет 1:1 или менее, более предпочтительно отношение составляет 1:3 или менее, более предпочтительно отношение составляет 1:10 или менее, более предпочтительно отношение составляет 1:30 или менее.

В случае формы для перорального введения соединения настоящего изобретения смешивают с подходящими вспомогательными добавками, такими как наполнители, стабилизаторы или инертные разбавители, и переводят с помощью обычных способов в подходящие для введения формы, такие как таблетки, таблетки с покрытием, твердые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Примерами подходящих инертных носителей являются камедь, магнезия, карбонат магния, фосфат калия, лактоза, глюкоза или крахмал, в особенности кукурузный крахмал. В этом случае препарат может быть получен как в виде сухих, так и в виде влажных гранул. Подходящими масляными наполнителями или растворителями являются растительные или животные масла, такие как подсолнечное масло или рыбий жир. Подходящими растворителями для водных или спиртовых растворов являются вода, этанол, растворы сахаров или их смеси. Полиэтиленгликоли и полипропиленгликоли также могут быть использованы в качестве дополнительных вспомогательных веществ для других форм введения.

В случае подкожного или внутривенного введения активные соединения, если желательно, с обычными для этого веществами, такими как солюбилизаторы, эмульгаторы или дополнительные вспомогательные вещества, переводят в раствор, суспензию или эмульсию. Соединения формулы (I) также могут быть лиофилизированы, а полученные лиофилизаты использованы, например, для приготовления препаратов для инъекций или вливаний. Подходящими растворителями являются, например, вода, физиологический раствор или спирты, например, этанол, пропанол, глицерин, вместе с растворами сахаров, такими как растворы глюкозы или маннита, или, с другой стороны, смеси различных упомянутых растворителей.

Подходящими фармацевтическими рецептурами для введения в форме аэрозолей или спреев являются, например, растворы, суспензии или эмульсии соединений формулы (I) или их физиологически переносимых солей в фармацевтически приемлемом растворителе, таком как этанол или вода, или смеси таких растворителей. Если требуется, то рецептура также может содержать другие фармацевтические вспомогательные вещества, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также пропеллант. Такой препарат обычно содержит активное соединение в концентрации приблизительно от 0,1 до 50%, в особенности приблизительно от 0,3 до 3 мас.%.

Для повышения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) в фармацевтических композициях можно с успехом использовать α-, β- или γ-циклодекстрины или их производные. Кроме того, сорастворители, такие как спирты, могут улучшать растворимость и/или стабильность соединений формулы (I) в фармацевтических композициях. При приготовлении водных композиций аддитивные соли рассматриваемых соединений очевидно являются более приемлемыми вследствие их повышенной растворимости в воде.

Подходящими циклодекстринами являются α-, β- или γ-циклодекстрины (ЦД) или простые эфиры и смешанные простые эфиры, где одна или несколько гидроксильных групп ангидроглюкозных звеньев циклодекстрина замещены С1_-б-алкилом, предпочтительно метилом, этилом или изопропилом, например, случайным образом метилированный β-ЦД; гидрокси-С1_-б-алкилом, предпочтительно гидроксиэтилом, гидроксипропилом или гидроксибутилом; карбокси-С1-б-алкилом, предпочтительно карбоксиметилом или карбоксиэтилом; С1_-б-алкилкарбонилом, предпочтительно ацетилом; С1_-б-алкилоксикарбонил-С1_-балкилом или карбокси-С1-б-алкилокси-С1-б-алкилом, предпочтительно карбоксиметоксипропилом или карбоксиэтоксипропилом; С1-б-алкилкарбонилокси-С1-б-алкилом, предпочтительно 2-ацетилоксипропилом. Особенно заслуживают внимания в качестве комплексообразующих соединений и/или солю

- 19 009871 билизаторов β-ЦД, случайным образом метилированный β-ЦД, 2,6-диметил-в-ЦД, 2-гидроксиэтил-в-ЦД, 2-гидроксиэтил-у-ЦД, 2-гидроксипропил-у-ЦД и (2-карбоксиметокси)пропил-в-ЦД, и особенно 2гидроксипропил-в-ЦД (2-ГП-в-ЦД).

Определение смешанные простые эфиры относится к производным циклодекстрина, в которых по меньшей мере две гидроксильные группы циклодекстрина этерифицированы различными группами, такими как, например, гидроксипропил и гидроксиэтил.

Представляющий интерес способ получения рецептур соединений настоящего изобретения с циклодекстрином или его производными описан в публикации ЕР-А-721331. Хотя рецептуры, описанные в указанной публикации, являются рецептурами с активными противогрибковыми ингредиентами, они в равной степени представляют интерес для получения рецептур соединений настоящего изобретения. Рецептуры, описанные в публикации, особенно подходят для перорального введения и содержат противогрибковое средство в качестве активного ингредиента, достаточное количество циклодекстрина или его производного в качестве солюбилизатора, кислую водную среду в качестве объемного водного носителя и спиртовой сорастворитель, что значительно упрощает приготовление композиции. Указанные рецептуры также могут обеспечивать большую переносимость за счет добавления фармацевтически приемлемых подслащивающих веществ и/или корригирующих вкус и запах веществ.

Другие удобные пути усиления растворимости соединений настоящего изобретения в фармацевтических композициях описаны в публикациях \УО 94/05263, \УО 98/42318, ЕР-А-499299 и \УО 97/44014, которые все включены в данное описание в качестве ссылки.

Более предпочтительно соединения настоящего изобретения могут быть приготовлены в фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество частиц, содержащих твердую дисперсию, содержащую (а) соединение формулы (I) и (Ь) один или несколько фармацевтически приемлемых растворимых в воде полимеров.

Определение твердая дисперсия означает систему в твердом состоянии (в отличие от жидкого или газообразного состояния), содержащую по меньшей мере два компонента, где один компонент распределен более или менее равномерно по всему другому компоненту или компонентам. Когда указанная дисперсия компонентов такова, что система химически и физически однородна или гомогенна повсюду или содержит одну фазу, как это определено в термодинамике, то такую твердую дисперсию называют твердым раствором. Твердые растворы являются предпочтительными физическими системами, так как компоненты в них обычно легко биодоступны для организмов, которым они введены.

Определение твердая дисперсия также включает дисперсии, которые менее гомогенны, чем твердые растворы. Такие дисперсии не являются химически и физически однородными повсюду или содержат более чем одну фазу.

Растворимый в воде полимер в частицах обычно представляет собой полимер, который имеет кажущуюся вязкость от 1 до 100 мПа-с в 2%-м водном растворе при температуре раствора 20°С.

Предпочтительными растворимыми в воде полимерами являются гидроксипропилметилцеллюлозы или ГПМЦ. ГПМЦ, имеющие степень замещения метоксигруппами приблизительно от 0,8 до 2,5 и гидроксипропильное молярное замещение приблизительно от 0,05 до 3,0, обычно растворимы в воде. Степень замещения метоксигруппами относится к среднему числу групп метилового эфира, присутствующих в одном ангидроглюкозном звене молекулы целлюлозы. Гидроксипропильное молярное замещение относится к среднему числу молей пропиленоксида, которое прореагировало с каждым ангидроглюкозным звеном в молекуле целлюлозы.

Частицы, которые определены выше, могут быть приготовлены путем получения вначале твердой дисперсии компонентов, и затем необязательно измельчением или помолом такой дисперсии. Для приготовления твердых дисперсий существует множество методик, в том числе экструзия из расплава, распылительная сушка и упаривание раствора, причем экструзия из расплава является предпочтительной.

Также может быть удобно получать рецептуры соединений настоящего изобретения в форме наночастиц, которые имеют модификатор поверхности, адсорбированный на их поверхности в количестве, достаточном для сохранения эффективного среднего размера частиц менее чем 1000 нм. Подходящими модификаторами поверхности, как полагают, являются модификаторы, которые физически прикрепляются к поверхности антиретровирусного агента, но химически не связаны с антиретровирусным агентом.

Подходящие модификаторы поверхности предпочтительно могут быть выбраны из известных органических и неорганических фармацевтических наполнителей. Такими наполнителями являются различные полимеры, низкомолекулярные олигомеры, природные продукты и поверхностно-активные вещества. Предпочтительными модификаторами поверхности являются анионные поверхностно-активные вещества.

Еще один представляющий интерес способ получения рецептур соединений настоящего изобретения предлагает фармацевтическую композицию, посредством которой соединения настоящего изобретения вводят в гидрофильные полимеры, и нанесение полученной смеси в виде покрывающей пленки на очень маленькие шарики, обеспечивая таким образом композицию с хорошей биодоступностью, которая может быть удобно изготовлена и которая подходит для приготовления фармацевтических дозированных

- 20 009871 форм для перорального введения.

Указанные шарики содержат (а) центральное, округлое или сферическое ядро, (Ь) покрывающую пленку из гидрофильного полимера и антиретровирусного агента и (с) закрепляющий покрывающий полимерный слой.

Материалы, приемлемые для использования в качестве ядра шариков, разнообразны, при условии, что указанные материалы являются фармацевтически приемлемыми и имеют подходящие размеры и твердость. Примерами таких материалов являются полимеры, неорганические вещества, органические вещества и сахариды и их производные.

Способ введения может зависеть от состояния субъекта, сопутствующего лечения и т.д.

Другой аспект настоящего изобретения относится к набору или контейнеру, содержащему соединение формулы (I) в количестве, эффективном для использования в качестве стандарта или реагента в тесте или анализе для определения способности потенциального фармацевтического средства ингибировать обратную транскриптазу ВИЧ, развитие ВИЧ, или и то, и другое. Указанный аспект настоящего изобретения может найти применение в исследовательских фармацевтических программах.

Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в мониторинговых оценках фенотипической устойчивости, таких как известные рекомбинантные анализы, при клиническом лечении развивающих устойчивость заболеваний, таких как ВИЧ. Особенно полезной системой мониторинга устойчивости является рекомбинантный анализ, известный как Апбуподгат®.

Лп1Мгодгат® представляет собой высокоавтоматизированный, высокопроизводительный, второго поколения, рекомбинантный анализ, который позволяет измерять чувствительность, особенно вирусную чувствительность, к соединениям настоящего изобретения (Нейодк К. е1 а1., АпИтюгоЬ Адеп1к СНето111ег. 1998; 42(2), 269-276, включено в качестве ссылки).

Представляет интерес то, что соединения настоящего изобретения могут содержать химически реакционноспособные остатки, способные образовывать ковалентные связи с локализованными сайтами, так что указанные соединения имеют повышенное удерживание тканями и увеличенные периоды полувыведения. Определение химически реакционноспособные группы, используемое в данном случае, относится к химическим группам, способным образовывать ковалентные связи. Реакционноспособные группы обычно стабильны в водной среде и обычно представляют собой карбоксильную, фосфорильную или обычную ацильную группу, или в виде сложного эфира или смешанного ангидрида, или имидата, или имидата малеиновой кислоты, в результате чего способны образовывать ковалентную связь с такими функциональностями, как амино-, гидрокси- или тиольная группа на сайте-мишени, например, на компонентах крови, таких как альбумин. Соединения настоящего изобретения могут быть связаны с имидом малеиновой кислоты или его производными с образованием конъюгатов.

Доза соединений настоящего изобретения или его физиологически переносимой(ых) соли(ей), которая должна быть введена, зависит от каждого конкретного случая, и обычно она должна быть адаптирована к состояниям отдельного случая для достижения оптимального эффекта. Таким образом, доза зависит, естественно, от частоты введения и эффективности и продолжительности действия соединения, используемого в каждом случае для лечения или профилактики, а также от природы и серьезности инфекции и симптомов, и от пола, возраста, массы, сопутствующего лекарства и индивидуальной реакции человека или животного, которые подвергаются лечению, а также от того, является ли лечение неотложным или профилактическим. Обычно ежедневная доза соединения формулы (I) при введении больному весом приблизительно 75 кг составляет от 1 мг до 3 г, предпочтительно от 3 мг до 1 г, более предпочтительно от 5 мг до 0,5 г. Доза может быть введена в форме отдельной дозы или поделенной на несколько, например две, три или четыре, отдельные дозы.

Надписи на чертежах

Фиг. 1: Эксперимент по времени добавления.

Ось Υ: нормализованная популяция вируса в %. Ось X: время добавления исследуемого соединения, в часах, после инфицирования клетками с ВИЧ-ЬАТ

Фиг. 2: Ингибирование ίη У11го обратной транскриптазы.

Ось Υ: процент ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ в сравнении с контролем. Ось X: количество соединения, добавленного в лунки, в микромолях.

- 21 009871

Экспериментальная часть.

Получение соединений формулы (I) и их промежуточных соединений.

Схема примера А1.

В синтезе соединений (ί) и (д) используют коммерчески доступный 1-ацетил-3-гидроксииндол (а). Конденсация промежуточного соединения (а) с 4-нитроанилином при кипячении с обратным холодильником в уксусной кислоте дает 3-((4-нитрофенил)амино)индол (Ь) (Уа1схйеуа с1 а1., Сйет. Нс1сгосус1. Сортб. (Епд1. Тгапе1.); 14, 1978, 757, 759, 760; Химия гетероциклических соединений; 14, 1978, 939). Деацилирование промежуточного соединения (Ь) с помощью триэтиламина при кипячении с обратным холодильником в метаноле и формилирование промежуточного соединения (с) с использованием оксихлорида фосфора в диметилформамиде приводит к промежуточному соединению (б) [КуаЬоуа 8.Уи., Тидикйеуа Ν.Ζ., А1ек8ееуа Ь.М., Сгашк У.6., Рйагт. Сйет, 1.; (Епд1.Тгап§1.), ΕΝ 30, 7; 1996, 472-477, Кй1т. Еагт. Ζΐι.; КИ (Россия), 30, 7, 1996, 42-46]. Конденсация Кневенагеля промежуточного соединения (б) с этилцианоацетатом в присутствии каталитического количества триэтиламина и последующая внутримолекулярная циклизация промежуточного соединения (е) при кипячении с обратным холодильником в 1,2этандиоле дают соединение (1) (1-(4-нитрофенил)-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3карбонитрил) [КуаЬоуа 8.Уи., А1ек8ееуа Ь.М., Сгатк В.6., Сйет. Не!егосус1. Сотрб., (Епд1. ТгапИа!.), 36, 3, 2000, 36, 301-306; Химия гетероциклических соединений, КИ (Россия), 3, 2000, 362-367]. Νметилирование с использованием метилйодида приводит к соединению (2) (5-метил-1-(4-нитрофенил)-2оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-карбонитрил).

Более конкретно, к смеси №ацетил-3-гидроксииндола (а) (0,114 моль, 20 г) в уксусной кислоте (150 мл) добавляют 4-нитроанилин (1,5 экв., 0,171 моль, 23,65 г). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником 5 ч и охлаждают до комнатной температуры. Оранжевый осадок отфильтровывают и промывают изопропанолом и диизопропиловым эфиром, получают промежуточное соединение Ь [8.Уи. КуаЬоуа, Ν.Ζ. Тидикйеуа, Ь.М. А1ек8ееуа, У.6. Сгатк, Рйагтасеибса1 СйетНйу 1оита1, 1996, 30, 472-477]. (20,71 г, выход 62%, чистота (ЖХ) > 98%).

Промежуточное соединение Ь (0,070 моль, 20,71 г) смешивают с метанолом (200 мл) и триэтиламином (3 экв., 0,210 моль, 21,27 г) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником 4 ч, охлаждают до комнатной температуры и упаривают при пониженном давлении до сухого порошка. Сырой продукт с [8.Уи. КуаЬоуа, Ν.Ζ. Тидикйеуа, Ь.М. Л1ек5ееуа. У.6. Сгатк, Рйагтасеийса1 СйетНйу 1оигпа1, 1996, 30, 472-477] (чистота (ЖХ) > 95%) используют так, как он есть, на следующей стадии.

К охлажденному льдом Ν,Ν-диметилформамиду (далее ДМФА) (50 мл) добавляют по каплям оксихлорид фосфора (3 экв., 0,210 моль, 32,22 г), поддерживая внутреннюю температуру <10°С, и охлажденную смесь перемешивают 1 ч. Затем добавляют по каплям раствор с в ДМФА (100 мл), поддерживая во время добавления реакционную температуру <10°С. Баню со льдом убирают и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч. Смесь выливают в смесь лед-вода (1 л) и затем нагревают в течение ночи при 60°С и охлаждают до комнатной температуры. Осадок отфильтровывают, промывают последовательно водой, изопропанолом и диизопропиловым эфиром, получают промежуточное соединение б [8.Уи. КуаЬоуа, Ν.Ζ. Тидикйеуа, Ь.М. А1ек8ееуа, Υ.6. Сгатк, Рйагтасеийса1 СйетНйу 1оигпа1, 1996,

- 22 009871

30, 472-477]. (15,93 г, выход 81%, чистота (ЖХ) > 95%).

К смеси 6 (0,056 моль, 15,93 г) в изопропаноле (150 мл) добавляют триэтиламин (1,5 экв., 0,085 моль, 8,59 г) и этилцианоацетат (0,068 моль, 7,69 г). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником 2 ч, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, и остаток последовательно промывают изопропанолом и диизопропиловым эфиром, получают промежуточное соединение е [8.Уи. ЯуаЬоуа, Ь.М. А1еккееуа, В.6. Сгашк. СкетМгу о£ Не1егосус11с Сотроипбк, 2000, 36, 301-306]. (16,42 г, выход 78%, чистота (ЖХ) > 95%).

Суспензию 6 (0,043 моль, 16,42 г) в этиленгликоле (200 мл) при перемешивании нагревают при кипячении с обратным холодильником 2 ч и охлаждают до комнатной температуры. Осадок отфильтровывают и последовательно промывают изопропанолом и диизопропиловым эфиром. Сырое соединение 1 кристаллизуют из смеси ДМФА/вода следующим образом: сырой осадок растворяют в теплом ДМФА (250 мл). К теплому раствору добавляют воду (100 мл) и охлаждают до комнатной температуры, что приводит к осаждению соединения 1. Осадок отфильтровывают и последовательно промывают изопропанолом и диизопропиловым эфиром, получают соединение 1 (10,52 г, выход 73%, чистота (ЖХ) > 98%).

Ή ЯМР (δ, ДМСО-Э₆): 6,11 (1Н, д, %8 Гц), 6,86 (1Н, т, %8 Гц), 7,38 (1Н, т, %8 Гц), 7,54 (1Н, д, 1«8 Гц), 7,91 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 8,55 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 8,70 (1Н, с), 12,00 (1Н, ушир.с).

К смеси соединения 1 (6,05 ммоль, 2,0 г) в ДМФА (20 мл) добавляют карбонат калия (2 экв., 12,11 ммоль, 1,674 г) и метилйодид (1,5 экв., 9,08 ммоль, 1,289 г) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником 2 ч. Теплую суспензию дополнительно разбавляют ДМФА (40 мл). К теплому раствору по каплям добавляют воду (40 мл) и смесь охлаждают до комнатной температуры, что приводит к кристаллизации соединения 2. Осадок отфильтровывают и последовательно промывают изопропанолом и диизопропиловым эфиром, получают соединение 2 (2,085 г, выход 91%, чистота (ЖХ) > 98%).

Ή ЯМР (δ, ДМСО-ϋβ): 3,93 (3Н, с), 6,12 (1Н, д, %8 Гц), 6,89 (1Н, т, %8 Гц), 7,45 (1Н, т, %8 Гц), 7,64 (1Н, д, %8 Гц), 7,89 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 8,54 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 8,99 (1Н, с).

Схема примера А2.

Раствор дигидрата хлорида олова(11) (10 экв., 0,060 моль, 13,54 г) в концентрированной соляной кислоте (20 мл) добавляют по каплям к охлажденному раствору (0°С) соединения 1 (0,006 моль, 2 г) в этаноле (50 мл). Смесь нагревают при 60°С в течение 4 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия до рН>7. Соединение 54 отфильтровывают и промывают последовательно изопропанолом и диизопропиловым эфиром (1,23 г, выход 68%, чистота (ЖХ) > 98%).

К смеси соединения 54 (0,333 ммоль, 100 мг) в ДМФА (1 мл) добавляют диметилацеталь Ν,Νдиметилформамида (10 экв., 3,33 ммоль, 396 мг). Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником 1 ч. После охлаждения реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, раствор разбавляют диизопропиловым эфиром и перемешивают 1/2 ч. Осадок отфильтровывают и промывают диизопропиловым эфиром, получают соединение 40 (103 мг, выход 84%, чистота (ЖХ) = 96%).

Схема примера А4.

К раствору соединения 7 (0,312 ммоль, 107 мг) в этаноле (1 мл) при перемешивании добавляют раствор дигидрата хлорида олова(11) (3,5 экв., 1,09 ммоль, 245 мг) в концентрированной соляной кислоте (0,4 мл) и реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и добавляют бикарбонат натрия до рН>7. Осадок отфильтровывают. Осадок промывают изопропанолом и диизопропиловым эфиром, получают сырое соединение 89, которое используют так, как оно есть, на следующей стадии.

Раствор 2,5-диметокситетрагидрофурана (160 мг, 1,21 ммоль, 2,9 экв.) в уксусной кислоте (2,5 мл)

- 23 009871 добавляют по каплям к раствору амина 89 (132 мг, 0,42 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) при 90°С. Смесь перемешивают при 90°С в течение 5 мин и охлаждают до комнатной температуры. Осадок отфильтровывают и промывают водой, получают 130 мг коричневого твердого вещества. Сырой продукт дополнительно очищают препаративной ВЭЖХ, получают соединение 59 (63 мг, выход 41%, чистота (ЖХ) = 94%) в виде коричневого твердого вещества.

Схема примера А6.

К смеси амина 89 (104 мг, 0,33 ммоль) в пиридине (3 мл) добавляют диформилгидразин (87 мг, 0,99 ммоль), после чего по каплям добавляют триметилсилилхлорид (539 мг, 4,96 ммоль) и триэтиламин (234 мг, 2,32 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 2,5 ч и охлаждают до комнатной температуры. Смесь концентрируют и упаривают совместно с толуолом. Полученный остаток забирают в метанол и фильтруют. Фильтрат концентрируют, получают 110 мг желтого твердого вещества. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ, получают соединение 61 в виде ярко-желтого твердого вещества (50 мг, выход 41%).

Схема примера А7.

Способ А. К раствору соединения 1 (0,6 ммоль, 0,200 г) в ДМФА (15 мл) при перемешивании добавляют карбонат калия (3 экв., 1,8 ммоль, 0,248 г) и гидрохлорида 1-(2-хлорэтил)пирролидина (1,5 экв., 0,9 ммоль, 0,152 г) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником 5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду, осадок отфильтровывают и последовательно промывают изопропанолом и диизопропиловым эфиром, получают соединение 13 (0,192 г, выход 75%, чистота (ЖХ) > 95%).

Способ В. К смеси соединения 1 (6,1 ммоль, 2,00 г) в ДМФА (20 мл) при перемешивании добавляют в атмосфере азота при комнатной температуре гидрид натрия (13 ммоль, 0,538 г, 60%). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин и порциями добавляют 1-(2хлорэтил)пирролидин (6,6 ммоль, 1,13 г). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляют при пониженном давлении, добавляют воду, водный раствор экстрагируют этилацетатом (3 раза). Органическую фазу сушат (Мд§О₄), фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают на силикагеле (дихлорметан/метанол, 90/10), получают соединение 13 (1,023 г, выход 40%, чистота (ЖХ) > 98%).

Схема примера А8.

К смеси соединения 1 (3 ммоль, 1,00 г) в ДМФА (25 мл) добавляют гидрид натрия (1,2 экв., 3,6 ммоль, 172 мг 50%-го ΝαΗ в минеральном масле) и смесь нагревают 1 ч до 50°С. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 1-бром-3-хлорпропан (1,5 экв., 4,5 ммоль, 0,702 г). Реакционную

- 24 009871 смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь, содержащую промежуточное соединение £, используют, так как она есть на следующей стадии.

К 5 мл реакционной смеси с предыдущей стадии, содержащей промежуточное соединение £ (0,606 ммоль), добавляют пирролидин (1,5 экв., 0,909 ммоль, 0,065 г) и смесь нагревают в течение 5 ч при 70°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, осаждают водой и последовательно промывают изопропанолом и диизопропиловым эфиром. Очистка препаративной ВЭЖХ дает соединение 24 (0,040 г, выход 15%, чистота (ЖХ) > 95%).

Схема примера А9.

К смеси соединения 1 (2 ммоль, 0,660 г) в ДМФА (7,5 мл) при перемешивании добавляют карбонат калия (6 ммоль, 0,828 г) и трет-бутил-2-бромацетат (2 экв., 4 ммоль, 0,776 г) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником 1 ч. Соединение 125 не выделяют, а используют на следующей стадии так, как оно есть.

К сырой реакционной смеси соединения 18 добавляют 12 н. соляную кислоту до рН 0-1. Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником 1 ч, охлаждают до комнатной температуры и осаждают водой. Осадок отфильтровывают и последовательно промывают водой, изопропанолом и диизопропиловым эфиром, получают соединение 19 (0,495 г, выход 64%, чистота > 98%).

К смеси соединения 19 (0,13 ммоль, 0,0050 г) в ДМФА (4 мл) добавляют 1,1'-карбонилдиимидазол и смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Добавляют 1-метилпиперазин и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Соединение 20 осаждают добавлением воды и продукт отфильтровывают. Осадок последовательно промывают изопропанолом и диизопропиловым эфиром, получают соединение 20 (0,039 г, выход 63%, чистота (ЖХ) > 95%).

Схема примера А10.

К смеси соединения 2 (2,90 ммоль, 1,00 г) в этаноле (20 мл) добавляют гидрохлорид гидроксиламина (5 экв., 14,52 ммоль, 1,01 г) и карбонат калия (6 экв., 17,43 ммоль, 2,408 г). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником 24 ч, охлаждают до комнатной температуры и осадок отфильтровывают, последовательно промывают водой, изопропанолом и диизопропиловым эфиром, получают соединение 70 (0,933 г, выход 81%, чистота (ЖХ) = 94%).

К смеси соединения 70 (0,265 ммоль, 0,100 г) в пиридине (15 мл) добавляют трифторуксусный ангидрид (1,2 экв., 0,318 ммоль, 0,038 г) и триэтиламин (1,5 экв., 0,400 ммоль, 0,040 г) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником 12 ч. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток очищают хроматографией на силикагеле смесью дихлорметан/метанол (95/5), получают соединение 72 (0,044 г, выход 33%, чистота (ЖХ) = 91%).

- 25 009871

Схема примера А11.

К смеси соединения 70 (0,265 ммоль, 0,100 г) в ацетонитриле (15 мл) при перемешивании добавляют 1,1'-карбонилдиимидазол (0,318 ммоль, 0,052 г) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и экстрагируют дихлорметаном (3x30 мл). После упаривания водного слоя получают соединение 63 (0,058 г, выход 54%, чистота = 83%).

Схема примера А12.

К смеси соединения 70 (0,265 ммоль, 0,100 г) в ацетонитриле (15 мл) при перемешивании добавляют 1,1'-тиокарбонилдиимидазол (0,318 ммоль, 0,057 г) и 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундецен-7-ен (0,318 ммоль, 0,048 г) и смесь нагревают при 80°С в течение 1 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, добавляют воду и смесь подкисляют 1 н. соляной кислотой до рН 1. Осадок отфильтровывают и последовательно промывают водой, изопропанолом и диизопропиловым эфиром. Осадок повторно кристаллизуют смесью ДМФА/вода и кристаллы отфильтровывают и последовательно промывают водой, изопропанолом и диизопропиловым эфиром, получают соединение 73 (0,063 г, выход 54%, чистота (ЖХ) = 96%).

Схема примера А13.

К смеси промежуточного соединения б (7,43 ммоль, 2,091 г) в метаноле (50 мл) добавляют диметилмалонат (1,2 экв., 8,92 ммоль, 1,179 г) и пиперидин (каталитическое количество) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником 5 ч. Осадок отфильтровывают и последовательно промывают изопропанолом и диизопропиловым эфиром, получают соединение 74 (1,53 г, выход 54%, чистота (ЖХ) = 95%).

К смеси соединения 74 (3,48 ммоль, 1,265 г) в ДМФА (35 мл) добавляют метилйодид (1,5 экв., 5,22 ммоль, 0,741 г) и карбонат калия (2 экв., 6,963 ммоль, 0,962 г). Смесь нагревают до 100°С в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и при добавлении воды получают осадок. Осадок отфильтровывают и последовательно промывают изопропанолом и диизопропиловым эфиром, получают соединение 75 (1,213 г, выход 92%, чистота (ЖХ) = 98%).

К смеси соединения 75 (0,53 ммоль, 0,200 г) в ДМФА (5 мл) добавляют метоксид натрия (2 экв., 1,06 ммоль, 0,057 г), растворенный в метаноле (2 мл) и формамид (10 экв., 5,30 ммоль, 0,239 г) и смесь

- 26 009871 нагревают до 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и при добавлении воды получают осадок. Осадок отфильтровывают и последовательно промывают изопропанолом и диизопропиловым эфиром, получают соединение 76 (0,150 г, выход 78%, чистота (ЖХ) = 97%).

Раствор гидроксида калия (1,10 ммоль, 0,062 г) в воде (3 мл) добавляют при перемешивании к раствору соединения 74 в метаноле (7 мл) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и подкисляют 2 н. соляной кислотой до осаждения продукта. Осадок отфильтровывают и сушат в течение ночи в вакуумной печи при 50°С, получают соединение 77 (0,110 г, выход 40%, чистота (ЖХ) > 98%).

Схема примера А14.

Соединение 1 (0,303 ммоль, 100 мг) растворяют в ДМФА (2 мл). Равными порциями в течение 6 дней добавляют азид натрия (15 экв., 4,545 ммоль, 294 мг) и хлорид аммония (15 экв., 4,545 ммоль, 240 мг), при этом реакционную смесь перемешивают при 125°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду (30 мл) и перемешивают при комнатной температуре 1/2 ч. Осадок отфильтровывают. Осадок промывают водой. Перекристаллизация из смеси ацетонитрил/ацетон дает соединение 69 (23 мг, выход 20%, чистота (ЖХ) > 95%).

Схема примера А15.

К смеси промежуточного соединения й (1,00 ммоль, 0,281 г) в ТГФ (10 мл) добавляют третбутоксид калия (1,10 экв., 1,10 ммоль, 0,123 г) и этил-3-пиридилацетат (1,00 экв., 1,00 ммоль, 0,165 г). Смесь перемешивают и нагревают при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате и промывают водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха.

Остаток очищают препаративной ВЭЖХ, получают соединение 64 (0,008 г, выход 2%, чистота (ЖХ) > 50%).

Схема примера В1.

• 9

Θ,Ν

МаОН

К смеси №ацетил-3-гидроксииндола (0,057 моль, 10,00 г) в толуоле (100 мл) добавляют 4-бром- 27 009871 анилин (1,1 экв., 0,063 моль, 10,80 г) и каталитическое количество п-толуолсульфоновой кислоты. Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником 4 ч с азеотропной отгонкой воды. При охлаждении до комнатной температуры кристаллизуется промежуточное соединение д. Осадок отфильтровывают и промывают толуолом, получают промежуточное соединение д (9,60 г, выход 51%, чистота (ЖХ) > 95%).

Смесь соединения д (0,056 моль, 18,53 г) в хлорацетилхлориде (85 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником 15 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют изопропанол (50 мл) и реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником 10 мин. Реакционную смесь охлаждают, осадок фильтруют и промывают изопропанолом, получают промежуточное соединение б (17,00 г, выход 74%, чистота (ЖХ) = 95%).

К смеси промежуточного соединения б (0,0419 моль, 17,00 г) в метаноле (170 мл) добавляют триэтиламин (1,2 экв., 0,0503 моль, 5,09 г). Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником 1 ч. Охлажденную реакционную смесь фильтруют. Осадок промывают диэтиловым эфиром, получают промежуточное соединение ί (13,41 г, выход 88%, чистота (ЖХ) = 95%).

В первом реакционном сосуде к раствору промежуточного соединения ί (0,0386 моль, 14,03 г) в ДМФА (140 мл) добавляют цианид калия (2,50 экв., 0,0965 моль, 6,28 г). Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником 3 ч и охлаждают до комнатной температуры. Во втором реакционном сосуде охлаждают до 0°С сухой ДМФА (45 мл). По каплям добавляют оксихлорид фосфора (2,5 экв., 0,0965 моль, 14,8 г), поддерживая внутреннюю температуру <10°С, и реакционную смесь перемешивают при 0°С еще 1/2 ч. Затем содержимое первого реакционного сосуда добавляют по каплям при перемешивании к комплексу РОС13-ДМФА во втором реакционном сосуде, поддерживая температуру <10°С. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, выливают в воду (860 мл) и перемешивают при 70°С в течение 6 ч. Охлажденную реакционную смесь фильтруют. Осадок промывают изопропанолом и диизопропиловым эфиром, получают соединение 38 (12,18 г, выход 87%, чистота (ЖХ) > 95%).

К раствору соединения 38 (0,0233 моль, 8,49 г) в ДМФА (85 мл) добавляют диметилацеталь Ν,Νдиметилформамида (10 экв., 0,233 моль, 27,72 г). Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду (500 мл) и перемешивают 1/2 ч. Осадок отфильтровывают, промывают водой и диизопропиловым эфиром, получают соединение 39 (4,54 г, выход 51%, чистота (ЖХ) = 95%).

¹Н ЯМР (δ, ДМСО-Э₆): 3,92 (3Н, с), 6,10 (1Н, д, ,%8 Гц), 6,91 (1Н, т, %8 Гц), 7,44 (1Н, т, %8 Гц), 7,52 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,63 (1Н, д, %8 Гц), 7,91 (2Н, д, 8,6 Гц), 8,95 (1Н, с).

Схема примера В2.

К раствору три(трет-бутил)фосфина в толуоле (0,24 экв., 0,0635 ммоль, 0,4 М, 159 мкл) в герметичной пробирке добавляют трис(дибензилиденацетон)палладий(0) (0,1 экв., 0,026 ммоль, 24 мг). Добавляют сухой ТГФ (3 мл) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре 10 мин. Во второй герметичной пробирке смешивают соединение 39 (0,264 ммоль, 100 мг), 3фурилбороновую кислоту (2 экв., 0,53 ммоль, 59 мг) и фторид калия (3,3 экв., 0,87 ммоль, 51 мг) и к полученной суспензии при перемешивании с помощью шприца добавляют раствор из первой герметичной пробирки. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре 2 дня. Реакционную смесь фильтруют через декалит и декалит промывают дихлорметаном (100 мл). Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме, получают темно-коричневое масло. Полученный остаток растворяют в ДМФА (2 мл), выливают в воду (20 мл) и перемешивают при комнатной температуре 1/2 ч. Осадок отфильтровывают, промывают водой, изопропанолом и диизопропиловым эфиром и дополнительно очищают препаративной ВЭЖХ, получают соединение 58 (25 мг, выход 26%, чистота (ЖХ) >95%).

- 28 009871

Схема примера С1.

РОСЦ ДМФА

К смеси №ацетил-3-гидроксииндола а (85,624 ммоль, 15 г) в уксусной кислоте (150 мл) добавляют 4-аминобензонитрил (1,5 экв., 0,128 моль, 15,17 г) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником 4 ч. Реакционную смесь охлаждают льдом 1 ч, что приводит к кристаллизации продукта реакции. Осадок отфильтровывают, промывают последовательно изопропанолом и диизопропиловым эфиром, получают промежуточное соединение _) в виде белого порошка (9,24 г, выход 58%, чистота (ЖХ) >98%).

К смеси промежуточного соединения _) (0,053 моль, 14,7 г) в уксусном ангидриде (150 мл) добавляют каталитическое количество диметиламинопиридина и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получают черную смолу, содержащую промежуточное соединение к. Сырой продукт реакции используют так, как он есть, на следующей стадии.

Сырую смесь промежуточного соединения к растворяют в ДМФА (200 мл) и охлаждают на ледяной бане. К полученной реакционной смеси при перемешивании по каплям добавляют предварительно смешанный раствор (при использовании охлаждения) оксихлорида фосфора (5 экв., 0,31 моль, 30 мл) и ДМФА (50 мл) и продолжают перемешивание при 0°С еще несколько часов. Затем содержимое реакционной смеси выливают на смесь лед-вода (1,5 л) и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Смеси дают охладиться до комнатной температуры, фильтруют и осадок промывают последовательно водой, изопропанолом и диизопропиловым эфиром, получают соединение 93 в виде черных кристаллов (12,4 г, выход 81% (по двум стадиям), чистота (ЖХ) > 98%).

К смеси соединения 93 (0,043 моль, 12,4 г) в ДМФА (120 мл) добавляют диметилацеталь Ν,Νдиметилформамида (5 экв., 0,217 моль, 29 мл) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником. Через 3 ч добавляют другую часть диметилацеталя Ν,Ν-диметилформамида (5 экв., 0,217 моль, 29 мл) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь выливают в смесь воды (800 мл) и уксусной кислоты (10 мл) и перемешивают 1 ч, получают черный осадок. Осадок фильтруют и последовательно промывают водой, изопропанолом и диизопропиловым эфиром, получают соединение 96 в виде черного порошка (8,20 г, выход 63%, чистота (ЖХ) > 98%).

Ή ЯМР (δ, ДМСО-Э₆): 3,90 (3Н, с), 6,06 (1Н, д, Ю8 Гц), 6,61 (1Н, д, 1=9,60 Гц), 6,85 (1Н, т, Ю8 Гц), 7,31 (1Н, т, Ю8 Гц), 7,58 (1Н, д, Ю8 Гц), 7,72 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 8,15->8,19 (3Н, м).

Схема примера С2.

К раствору соединения 96 (40,758 ммоль, 12,2 г) в этаноле (130 мл) при перемешивании добавляют гидрохлорид гидроксиламина (5 экв., 0,143 моль, 9,91 г) и карбонат калия (6 экв., 0,171 моль, 23,6 г) и смесь нагревают при 70°С в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток забирают в дихлорметан (250 мл) и воду (1 л) и интенсивно перемешивают 1 ч. Смесь фильтруют и осадок промывают водой, изопропанолом и диизопропиловым эфиром, получают соединение 97 в виде чер

- 29 009871 ного порошка (5,68 г, выход 60%, чистота (ЖХ) = 90%).

К раствору соединения 97 (0,0003 моль, 100 мг) в пиридине (2 мл) при перемешивании добавляют ацетилхлорид (1,2 экв., 0,00036 моль, 28 мг) и реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток забирают в дихлорметан (25 мл) и промывают рассолом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Продукт очищают быстрой хроматографией (элюент: дихлорметан/метанол, 9:1), получают соединение 103 в виде оранжевых кристаллов.

Схема примера С3.

К смеси соединения 97 (0,3 ммоль, 100 мг) в ацетонитриле (5 мл) добавляют 1,1'карбонилдиимидазол (1,2 экв., 0,36 ммоль, 0,060 г) и перемешивают при нагревании (80°С) 6 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток забирают в дихлорметан (25 мл) и рассол (25 мл) и интенсивно перемешивают 30 мин. Фильтрование реакционной смеси дает соединение 83 (0,067 г, выход 62%, чистота (ЖХ) > 98%).

Колбу, содержащую соединение 83 (0,1 г, 0,279 ммоль), снабжают трубкой с СаС1₂. Добавляют по каплям оксихлорид фосфора (3 мл) и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь выливают в смесь лед-вода (150 мл) и перемешивают 1 ч. Смесь фильтруют и промывают водой, изопропанолом и диизопропиловым эфиром, получают соединение 126 (0,080 г, выход 71%, чистота (ЖХ) = 93%).

К раствору соединения 126 (0,090 г, 0,239 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) при перемешивании добавляют метиламин, 40%-й раствор в воде (10 экв., 2,390 ммоль, 269 мг) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получают соединение 120 (0,091 г, выход 99%, чистота > 95%).

К смеси соединения 83 (0,279 ммоль, 0,100 г) и карбоната калия (2 экв., 0,519 ммоль, 0,071 г) в ДМФА (5 мл) по каплям добавляют метилйодид (2 экв., 0,519 ммоль, 0,074 г) в ДМФА (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 5 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток смешивают с водой (100 мл) и интенсивно перемешивают 1 ч. Осадок отфильтровывают и промывают водой, изопропанолом и диизопропиловым эфиром, получают соединение 117 (0,072 г, выход 74%, чистота (ЖХ) = 90%).

- 30 009871

Схема примера С5.

Соединение 6 (0,100 г, 0,3 ммоль) нагревают при кипячении с обратным холодильником 1 ч в муравьиной кислоте (2,5 мл). Затем растворитель упаривают при пониженном давлении. Продукт очищают быстрой хроматографией (элюент: дихлорметан/метанол, 9/1), получают соединение 82 (0,022 г, выход 16%, чистота (ЖХ) = 77%).

Схема примера С6.

К смеси соединения 97 (0,200 г, 0,6 ммоль) и триэтиламина (1,5 экв., 0,9 ммоль, 0,091 г) в ТГФ (3 мл) добавляют по каплям раствор этилоксалилхлорида (1,2 экв., 0,72 ммоль, 0,1 г) в ТГФ (1 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч. Затем в атмосфере аргона добавляют тетрабутиламмонийфторид (0,3 экв., 0,18 ммоль, 0,048 г) и смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (40 мл) и промывают водой и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан, получают соединение 119 в виде желтого порошка (0,006 г, выход

К смеси соединения 97 (0,1 г, 0,3 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляют 1,1'тиокарбонилдиимидазол (1,2 экв., 0,36 ммоль, 0,064 г) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (1,2 экв., 0,36 ммоль, 0,055 г) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником 1 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток промывают водой, изопропанолом и диизопропиловым эфиром, получают соединение 118 (0,081 г, выход 72%, чистота (ЖХ) > 95%).

Схема примера С8.

Соединение 96 (0,175 ммоль, 50 мг) растворяют в ДМФА (2 мл). Добавляют 10 равными порциями в течение 50 ч азид натрия (10,4 экв., 1,848 ммоль, 120 мг) и хлорид аммония (11,6 экв., 2,036 ммоль,

- 31 009871

108 мг), при этом реакционную смесь нагревают при 125°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Затем реакционную смесь выливают в смесь лед-вода (30 мл). Реакционную смесь подкисляют 2 н. соляной кислотой и перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Осадок отфильтровывают. Осадок промывают водой, изопропанолом и диизопропиловым эфиром. Осадок очищают препаративной ВЭЖХ, получают соединение 95 (1 мг, выход 2%, чистота (ЖХ) > 95%).

Схема примера С9.

К смеси соединения 96 (0,0083 моль, 2,5 г) в дихлорметане (50 мл) добавляют Ν-бромсукцинимид (1 экв., 0,0083 моль, 1,48 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре 4 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Реакционную смесь растворяют в ДМФА (30 мл) и осаждают путем добавления воды (150 мл). Осадок фильтруют и промывают водой, изопропанолом и диизопропиловым эфиром, получают соединение 127 (2,59 г, выход 74%, чистота (ЖХ) = 91%).

К смеси соединения 127 (0,50 ммоль, 0,190 г) в толуоле (3 мл), этаноле (1 мл) и воде (5 капель) добавляют карбонат калия (1,20 экв., 0,60 ммоль, 0,083 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,10 экв., 0,05 ммоль, 0,058 г) и 2-фурилбороновую кислоту (1,20 экв., 0,60 ммоль, 0,067 г). Смесь перемешивают и нагревают при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток растворяют в этилацетате и промывают водой. Органическую фазу сушат над Мд§О₄, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией с использованием силикагеля, получают соединение 88 (выход 54%, чистота = 90%).

Схема примера С10.

К смеси соединения 96 (0,3344 ммоль, 0,100 г) в этаноле (9 мл) и в воде (1 мл) добавляют гидроксид калия (1 экв., 0,3344 ммоль, 0,019 г). Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в дихлорметане, промывают водой, сушат над сульфатом магния и фильтруют. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получают соединение 98 (0,055 г, выход 52%, чистота (ЖХ) > 95%).

Схема примера С11.

К смеси соединения 96 (1,670 ммоль, 0,5 г) в этаноле (5 мл) добавляют гидроксид натрия, 50% в воде (0,5 мл) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и добавляют 1 н. соляную кислоту до рН 2, вызывая осаждение соединения 99. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакуумной печи при 50°С, получают соединение 99 в виде коричневого порошка (0,46 г, выход 87%, чистота (ЖХ) > 95%).

К смеси соединения 99 (0,628 ммоль, 0,200 г) в дихлорметане (7 мл) добавляют тионилхлорид (3 мл) тремя частями в течение 24 ч, при этом смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в этаноле (5 мл). К раствору при перемешивании добавляют гидроксид натрия, 50% в воде (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и добавляют 1 н. соляную кислоту до рН 2, что вызывает осаждение соединения 87. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакуумной печи при 50°С, получают соединение 87 в виде коричневого порошка (0,033 г, выход 12%, чистота (ЖХ) = 87%).

- 32 009871

Схема примера С12.

К раствору ДМФА (25 мл), насыщенному соляной кислотой, при интенсивном перемешивании добавляют соединение 96 (1 г, 3,34 ммоль) и тиоацетамид (2 экв., 0,502 г, 6,7 ммоль). Смесь перемешивают при 60°С в течение 12 ч. Смесь медленно добавляют к насыщенному водному раствору КНСО₃ (50 мл). Водный раствор экстрагируют этилацетатом (3x20 мл) и объединенные фракции сушат (Мд§О₄) и упаривают при пониженном давлении, получают соединение 128 (500 мг, выход 45%) в виде твердого вещества.

К раствору тиоамида 128 (170 мг, 0,5 ммоль) в этаноле (20 мл) при перемешивании добавляют бромпировиноградную кислоту (1,2 экв., 103 мг, 0,6 ммоль). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником 3 ч. Раствор упаривают при пониженном давлении и очищают препаративной ВЭЖХ, получают соединение 81 (20 мг, выход 11%) в виде твердого вещества.

Схема примера Ό1.

К раствору соединения 91 (25 ммоль, 83 мг) в ДМФА (1 мл) при перемешивании добавляют 2 н. №1ОН (2 мл) и смесь нагревают при 100°С в течение 1 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (10 мл) и подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 1, что вызывает осаждение белого порошка. Порошок отфильтровывают и последовательно промывают водой, изопропанолом и диизопропиловым эфиром, получают соединение 94 (67 мг, выход 88%, чистота (ЖХ) > 97%).

К смеси соединения 94 (0,329 ммоль, 100 мг) в сухом ДМФА (2 мл) добавляют 1,1'карбонилдиимидазол (1,2 экв., 0,395 ммоль, 64 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Затем добавляют 40%-й раствор диметиламина в воде (1 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают препаративной ВЭЖХ, получают соединение 79 (11 мг, выход 10%, чистота (ЖХ) = 88%).

- 33 009871

Схема примера Е1.

К смеси 3-ацетилиндола 1 (0,157 моль, 25,0 г) в ДМФА (200 мл) добавляют карбонат калия (1,05 экв., 0,165 моль, 22,8 г) и метилйодид (1,1 экв., 0,173 моль, 24,5 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют карбонат калия (2,1 экв., 0,330 моль, 45,6 г) и метилйодид (2,2 экв., 0,346 моль, 49,0 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении до 1/5 от первоначального объема. Остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Органическую фазу сушат над Мд§О₄, концентрируют в вакууме, получают промежуточное соединение т (чистота (ЖХ) = 90%). Сырой продукт используют без дополнительной очистки на следующей стадии.

К смеси промежуточного соединения т (0,312 моль, 54,0 г) в этаноле (150 мл) и в воде (100 мл) добавляют натриевую соль уксусной кислоты (2,4 экв., 0,748 моль, 61,0 г) и гидрохлорид гидроксиламина (3 экв., 0,935 моль, 65,0 г). Смесь перемешивают и нагревают при кипячении с обратным холодильником 2,5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь выливают в воду (750 мл). Осадок отфильтровывают и промывают водой. Сырой продукт растворяют в ТГФ (200 мл) и в толуоле (50 мл) и смесь упаривают досуха (2 раза), получают промежуточное соединение η (чистота (ЖХ) 80%). Сырой продукт используют так, как он есть, в следующей реакции.

Промежуточное соединение η (0,312 моль, 58,7 г) растворяют в уксусной кислоте (300 мл). Смесь перемешивают и нагревают при кипячении с обратным холодильником 2 ч. Смесь концентрируют в вакууме. Добавляют толуол (100 мл) и упаривают досуха (2 раза). Кристаллизация из этанола (400 мл) дает сырое промежуточное соединение р (31,0 г, чистота (ЖХ) = 90%). Перекристаллизация из этанола (300 мл) дает соединение р [С. Раратюас1, 6. Онсдшпсг. ί. Вошдшдпоп, 6. Эйрах, Тсйайсбгоп 2001, 57, 5385-5391] в виде коричневых кристаллов (29,4 г, выход 50%, чистота (ЖХ) > 98%).

К охлажденному (0°С) сухому ДМФА (40 мл) по каплям добавляют оксихлорид фосфора (2,5 экв., 0,199 моль, 30,6 г) и реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 ч при 0°С. Затем добавляют раствор соединения р (0,080 моль, 15,0 г) в ДМФА (160 мл). Охлаждение убирают и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь выливают в смесь лед-вода (2 л) и перемешивают 0,5 ч. Коричневый осадок отфильтровывают и промывают водой. Осадок сушат в течение 24 ч на открытом воздухе, получают промежуточное соединение с.| в виде коричневого порошка (6,10 г, выход 35%, чистота (ЖХ) = 95%).

Смесь промежуточного соединения с.| (0,005 моль, 1,13 г), катализатора Рб/С (10%, 0,50 г) и триэтиламина (6,8 экв., 0,036 моль, 3,60 г) в ТГФ (200 мл) гидрируют при атмосферном давлении 2 ч. Катализатор отфильтровывают. Фильтрат упаривают, получают соединение г в виде коричневого порошка (0,88 г, выход 92%, чистота (ЖХ) > 95%).

К смеси промежуточного соединения г (0,005 моль, 0,880 г) и этанола (5 мл) добавляют 3хлорнадбензойную кислоту (70-75%, 1,2 экв., 0,006 моль, 1,43 г). Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником 2 ч. Добавляют пиридин (0,5 экв., 0,002 моль, 0,190 г) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником 0,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и упаривают в вакууме досуха. Остаток смешивают с уксусным ангидридом (10 мл), нагре

- 34 009871 вают при кипячении с обратным холодильником 4 ч и упаривают досуха. Остаток растворяют в 2 н. растворе гидроксида калия (50 мл) и перемешивают 1 ч. Значение рН реакционной смеси доводят до 1 путем добавления концентрированной соляной кислоты. Отфильтровывают коричневый осадок. Осадок промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x10 мл), водой, изопропанолом и диизопропиловым эфиром, получают промежуточное соединение в виде коричневого порошка (0,б80 г, выход 71%, чистота (ЖХ) > 95%).

Смесь соединения 8 (0,001 моль, 0,2 г), ацетата меди(П) (2 экв., 0,002 моль, 0,3бб г), 4ацетилфенилбороновой кислоты (2 экв., 0,002 моль, 0,328 г) и порошкообразных молекулярных сит (4А) в смеси ДМФА/пиридин (9/1) (3 мл) нагревают в закрытой колбе при 80°С в течение ночи. Молекулярные сита отфильтровывают и промывают ацетонитрилом. Объединенные фильтраты упаривают при пониженном давлении и сырую смесь очищают препаративной ВЭЖХ, получают соединение 122 (0,0бб г, выход 21%, чистота (ЖХ) > 95%).

Схема примера Е2.

К смеси соединения 122 (0,31б ммоль, 0,100 г) в ацетонитриле (10 мл) добавляют диметилацеталь Ν,Ν-диметилформамида (5 экв., 1,581 ммоль, 0,1883 г) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и сырой остаток ί используют так, как он есть, на следующей стадии.

К сырой смеси промежуточного соединения ί в уксусной кислоте (3 мл) добавляют гидрохлорид гидроксиламина (4 экв., 1,077 моль, 0,0748 г) и натриевую соль уксусной кислоты (3 экв., 0,8077 ммоль, 0,0бб2 г). Смесь нагревают (70°С) в течение ночи и растворитель удаляют в вакууме при пониженном давлении. Продукт очищают с использованием препаративной ВЭЖХ, получают соединение 123 (0,021 г, выход 23%, чистота (ЖХ) = 91%).

Схема примера Р1.

К охлажденной (-78°С) суспензии гидрида натрия (50% в минеральном масле, 2,2 экв., 44 ммоль, 2,11 г) в тетрагидрофуране (30 мл) в атмосфере азота при перемешивании добавляют по каплям раствор промежуточного соединения и (20 ммоль, 3,5 г) в тетрагидрофуране (50 мл) и реакционную массу выдерживают при -78°С в течение 30 мин. Добавляют по каплям при -78°С в течение 15 мин раствор этоксиметиленэтилцианацетата (1,1 экв., 2,2 ммоль, 3,72 г) в тетрагидрофуране (30 мл). Реакционную массу выдерживают при -78°С в течение 1 ч. Охлаждение убирают и смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь выливают в смесь лед-вода (400 мл) и подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 1. Отфильтровывают зеленый осадок и сушат в течение ночи на открытом воздухе, получают промежуточное соединение ν [РУ. Мегоиг, 8. Р1гое11е, 1. Не1егосус1ю Сйет., 1991, 28, 18б9-1873] (4,7 г, выход 92%, чистота (ЖХ) > 95%).

Промежуточное соединение ν (0,195 ммоль, 50 мг) и 4-метоксианилин (1,5 экв., 0,293 ммоль, 3б мг) нагревают при кипячении с обратным холодильником 1 ч в уксусной кислоте (2 мл) и охлаждают до комнатной температуры. Желтый осадок отфильтровывают и промывают изопропанолом и диизопропиловым эфиром, получают соединение 90 (28 мг, выход 33%, чистота (ЖХ) = 97%).

В приведенных ниже таблицах перечислены примеры соединений настоящего изобретения, и указанные соединения получены аналогично одной из рассмотренных выше схем синтеза.

- 35 009871

Таблица 2

Соединение №	Схема синтеза	В^г	Солевая форма
1	А1	Н
2	А1	СН₃
3	А9	$4
4	А7
5	А7
6	А7	бензил
7	А7
8	А7	1-бутил
9	А7	этил
10	А7	циклопентил
11	А7
12	А7
13	А7	—а
14	А7	'-хз	хлоргидрат
15	А7	'ХЗ	оксалат
16	А7	'ХЗ	метансульфонат
17	А7	-о

- 36 009871

- 37 009871

Таблица 3

Соединение №	Схема синтеза	К²		Кзь
37	В1	Н	Р	Н
38	В1	Н	ВГ	И
39	В1	сн₃	Вг	н
40	А2	сн₃		н
41	А1	н	Р	ыо₂
42	А1	н	и	ыо₂
43	А1	сн₃	н	ыо₂
44	В1	СН₃	Р	н
45	А1	н	сы	н
46	А1	сн₃	сы	н
47	А7		сы	н
48	В2	СНз	2-фуранил	н
49	А7		СЫ	н
50	А7		СЫ	н
51	А7	—о	сы	н
52	В2	сн₃		и
53	В2	СНз	к	н
54	А2	н	ын₂	н
55	В2	СН₃		н
56	В1	СНз	-О-СНз	н
57	В2	СНз		н

- 38 009871

58	В2	сн₃		н
59	А5	СН₃	-с	н
60	Е1	сн₃	он	н
61	Аб	СНз	-а	н

Таблица 4

Соединение №	Схема синтеза	Κι	К_г
62	А10		СНз
63	АН	А	СН₃
64	А15	ХУ	Н
65	А13	•^О^СН,	Н
66	С1	Н	н
67	С1	Н	СНз
68	С9	ВГ	СНз
69	А14	-Св Ν^Ν	Н
70	А10	ΝΗ, Аг**	СНз
71	А10	А. сн,	СН₃
72	А10	А	СНз
73	А12	А	СНз

- 39 009871

74	А13	Д._о-сн,	н
75	А13		СН₃
76	А13	А	СНз
77	А13	А.	н
78	С9	п	СН₃

Таблица 5

Соединение Н>	Схема синтеза	К¹	К²	К³
79	ϋΐ	Н	Н
80	С2	Н	СН₃	чх-о
81	С12	Н	СНз
82	С5	Н	СНз	ч?
83	СЗ	Н	СНз
84	С4	н	СНз	41 X
85	С2	н	СНз
86	С9	вг	СНз	^Ν₽4«Η,
87	СИ	С1	СНз	-СООН
88	С9	2-фуранил	СН₃	-СЫ
89	А4	СЫ	СНз	-νη₂

- 40 009871

90	Ρ1		н	-ОСНз
91	С1	н	н	ЛА
92	С1	н	СНз	ЛА.
93	С1	н	н	-сы
94	ϋΐ	н	н	-соон
95	С8	н	н	-О
96	С1	н	СН₃	-см
97	С2	н	СНз	νη₂
98	СЮ	и	СНз	Лн
99	СИ	н	СНз	-соон
100	С2	н	СНз	у™* А²
101	С2	н	СНз
102	С2	н	СНз
103	С2	н	СНз	Ст’**
104	С12	н	СНз
105	С12	н	СНз	-са.
106	С2	н	СНз
107	С2	н	СНз
108	С2	н	СНз
109	С2	н	СНз
110	С2	н	СНз

- 41 009871

111	С2	Н	СН₃	ЧХ^
112	С2	н	СНз	чг
113	А10+С2	чг	Н	чг
114	С2	н	СНз
115	С2	н	СНз	чг*
116	А10+С2		СНз
117	С4	н	СНз
118	С7	н	СН₃	чг
119	Сб	н	СНз
120	СЗ	н	СНз	чг>
121	Е1	н	СНз	-I
122	Е1	н	СНэ	Л
123	Ξ2	н	СНз	ЧЛ
124	С9		СН_Э	-СЫ
126	СЗ	н	СНз	-Й V^е
127	С9	Вг	СНэ	СЫ
128	С12	Н	СН₃	Лн

Эксперимент по времени добавления.

Эксперимент по времени добавления проводят с целью определения механизма действия соединений настоящего изобретения. В эксперименте по времени добавления соединения добавляют к клеткам, которые инфицированы ВИЧ, нулевое время (0 часов). Соединения последовательно добавляют в различные моменты времени. Временная точка, до которой соединение может быть добавлено для предупреждения репликации вируса, обеспечивает показатель механизма действия соединения.

В настоящем изобретении клетки МТ4 инфицированы линией ЬА1 ВИЧ-1 при нулевом времени. В различных экспериментах соединения последовательно добавляют при временных точках, указанных на оси X фиг. 1 (в часах). Во время инкубации соединения добавляют при следующих конечных концентрациях: Ό85000, 1 мкМ; эфавиренз (ЕРУ), 1 мкМ; саквинавир (80У). 1 мкМ; эталонное соединение 1, 10 мкМ (эталонное соединение 1 представляет собой ингибитор интегразы, выбранный из публикации \νϋ 99/62520, и представлен в базе данных СА8: 251963-93-6); соединение 2, 50 мкМ; Контроль: нормализованная вирусная популяция. Вирусную популяцию определяют с использованием р24 мониторинга с применением набора согласно инструкциям производителя (набор р24 ЕЫ8А, регистрационный номер ΝΕΚ-050, Регкш Е1тег).

Соединение 2 замедляет продуцирование вируса по механизму, связанному с обратной транскриптазой.

- 42 009871

Ингибирование ίη νίΐΓο обратной транскриптазы ВИЧ.

Анализ проводят с использованием набора ТИК 1022 (Атегзйат Ь1Ге 8с1епсез) согласно инструкциям производителя с небольшими модификациями. Соединения разбавляют ступенчато 1/4 в 100% ДМСО и затем переносят в среду А (разбавление 1/50; среда А: КРМ1 1640 + 10% Ее1а1С1опе II + гентамицин 20 мг/л). В лунки добавляют 25 мкл соединения (в 2% ДМСО в среде А) или 25 мкл 2% ДМСО в среде А. К каждой лунке добавляют 25,5 мкл основной смеси (основная смесь: 5 мкл праймер/матричные шарики, 10 мкл буфера для анализа, 0,5 мкл индикатора (3Н-ТТР), 5 мкл раствора фермента ИТ ВИЧ при конечной ферментативной активности 15 мЕд. на 50 мкл реакционной среды, 5 мкл среды А). Планшеты герметично закрывают, маркируют как радиоактивные и инкубируют в течение 4 ч при 37°С. Затем в каждую лунку (за исключением К1, эталонное соединение) добавляют 100 мкл остановочного раствора. Радиоактивность подсчитывают в ТорСоий.

Соединение 2 ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ ίη νίίτο и, следовательно, не нуждается в превращении в активный метаболит для ингибирования обратной транскриптазы.

Метаболизация соединений настоящего изобретения.

Данный эксперимент обеспечивает понимание метаболизации соединений при первом прохождении через печень.

Аликвоты микросомальных фракций печени человека (получены центрифугированием при 12000 д^-1) переносят в стеклянные пробирки объемом 10 мл, которые погружены в лед. Затем добавляют испытуемые соединения до получения конечной концентрации испытуемого соединения 10 мкМ. После добавления 500 мкл раствора кофактора (раствор кофактора: 1 мг/мл глюкоза-6-фосфата, 1 мг/мл МдС1₂-6Н₂О, 0,5 ед./мл дегидрогеназы глюкоза-6-фосфата в 0,5 М фосфатном буфере, рН 7,4) добавляют гомогенизирующий буфер (гомогенизирующий буфер: 1,15% КС1 в 0,05 М фосфатном буфере, рН 7,4) до получения конечного объема 1 мл. Инкубацию, 30 или 120 мин при 37°С, инициируют путем добавления 10 мкл раствора фосфата никотинамидадениндинуклеотида (1,25 мг/мл) в гомогенизирующем буфере. После предварительной инкубации в течение 5 мин при 37°С пробирки непрерывно встряхивают при 100 колебаний/мин в водяной бане. Реакцию останавливают путем добавления равного объема ДМСО. Слепые инкубации, содержащие прокипяченные микросомальные фракции, выдерживают при тех же условиях, что и лекарственные инкубации. Степень метаболизма определяют прямым измерением остаточного исходного соединения в реакционной смеси с использованием ЖХ-МС. Параллельно определяют остаточную анти-ВИЧ активность реакционной смеси с использованием калориметрического антиВИЧ анализа, который описан в публикации Раитек е1 а1., Упо1 Мебюбз. 1988 (20) 309-321. Остаточную активность определяют как разницу в процентах в значениях ЕС50 между лекарственными инкубациями и слепыми инкубациями.

Результаты, представленные в табл. 6, показывают, что соединение 2 подвергается незначительному или вообще не подвергается метаболизму при первом проходе через печень. Такие же результаты получены для других соединений, типа соединений под номерами 11, 13 и 17.

Таблица 6 Микросомальная метаболизация

Количество соединения определяют с использованием ЖХ-МС при временных точках, указанных в скобках. Полученные результаты представлены в виде % относительно количества, определенного вначале эксперимента (время = 0, нормализовано к 100%).

ИЬМ - микросомы печени собаки; НЬМ - микросомы печени человека; мин - минуты.

Антивирусный анализ.

Соединения настоящего изобретения испытаны на антивирусную активность в анализе на клетках. Анализ показывает, что соединения настоящего изобретения проявляют высокую анти-ВИЧ активность против исходного лабораторного типа линии ВИЧ (линия ЬА1 ВИЧ-1). Клеточный анализ проводят по следующей методике.

ВИЧ-инфицированные или имитирующие инфекцию МТ4 клетки инкубируют в течение пяти дней

- 43 009871 в присутствии различных концентраций ингибитора. В конце периода инкубации реплицирующий вирус в контрольных культурах убивает все ВИЧ-инфицированные клетки в отсутствие любого ингибитора. Жизнеспособность клеток определяют путем измерения концентрации МТТ, желтый, растворимый в воде тетразолиевый краситель, который превращается в пурпурный, нерастворимый в воде формазан, в митохондрии только живых клеток. После солюбилизации образующихся кристаллов формазана изопропанолом абсорбцию раствора оценивают при 540 нм. Величины абсорбции находятся в прямой зависимости с количеством живых клеток, оставшихся в культуре по окончании пятидневной инкубации. Ингибирующую активность соединений оценивают на инфицированных вирусом клетках и выражают в виде ЕС₅₀ и ЕС₉₀. Указанные значения представляют собой количество соединения, требуемое для защиты соответственно 50% и 90% клеток от цитопатогенного эффекта вируса. Токсичность соединения измеряют на имитирующих инфекцию клетках и выражают в виде СС50, которая представляет собой концентрацию соединения, требуемую для ингибирования роста клеток на 50%. Коэффициент селективности (КС) (отношение СС₅₀/ЕС₅₀) является показателем селективности анти-ВИЧ активности ингибитора. В тех случают, когда результаты представлены, например, в виде значений рЕС₅₀ или рСС₅₀, эти результаты выражают как отрицательный логарифм результата, представленного в виде ЕС₅₀ и СС₅₀ соответственно.

Из-за нарастающего появления линий ВИЧ, устойчивых к лекарствам, соединения настоящего изобретения также испытаны на их эффективность против клинически выделенных линий ВИЧ, которые обладают несколькими мутациями (табл. 1 и 7). Такие мутации связаны с устойчивостью к ингибиторам обратной транскриптазы и приводят к вирусам, которые проявляют различные степени фенотипической перекрестной устойчивости к современным коммерчески доступным лекарствам, таким как, например, ΑΖΤ, диданозин, невирапин, ламивудин и зальцибатин.

Результаты.

В качестве показателя широкого спектра активности настоящих соединений определены значения ЕС₅₀. В табл. 7 представлены результаты испытания антивирусной активности соответствующих соединений, выраженные в значениях рЕС₅₀. Кратная устойчивость, округленная до наиболее близкого целого числа, приведена в скобках.

Как можно увидеть из данных таблицы, соединения настоящего изобретения эффективны при ингибировании широкого спектра мутантных линий: ряд А: значение рЕС₅₀ для мутанта А, ряд В: рЕС₅₀ для мутанта В, ряд С: рЕС₅₀ для мутанта С, ряд Ό: рЕС₅₀ для мутанта Ό, ряд Е: рЕС₅₀ для мутанта Е, ряд Е: рЕС₅₀ для мутанта Е, ряд С: рЕС₅₀ для мутанта С, ряд Н: рЕС₅₀ для мутанта Н, ряд I: рЕС₅₀ для мутанта I, ряд 1: рЕС₅₀ для мутанта 1. ряд К: рЕС₅₀ для мутанта К, ряд ВИЧ-2: рЕС₅₀ для мутанта ВИЧ-2, ряд 8ЕУ (вирус иммунодефицита обезьяны): рЕС₅₀ для мутанта ЛУ, ряд \УТ: рЕС₅₀ для исходного типа линии ВИЧ-ЬАЕ Токсичность (Тох.) выражена в виде значения рСС₅₀, которое определяют с помощью имитирующих трансфекцию клеток. ΝΏ (НО) означает не определено.

Таблица 7

Результаты испытаний на токсичность и испытаний на устойчивость

Линия	Соединение 1	Соединение 2
НТ	6,5	7,6
А	5,6 (8)	7,0 (4)
В	5,9 (4)	7,5 (1)
С	5,6 (8)	7,1 (3)
ϋ	6,0 (3)	7,3 (2)
Е	5,7 (6)	7,2 (3)
Е	5,9 (4)	7,4 (2)
О	6,2 (2)	7,2 (3)
н	5,8 (5)	6,9 (5)
I	6,1 (3)	. 7,2 (3)
σ	5,8 (5)	6,9 (5)
к	6,5 (1)	7,0 (4}
Ηΐν-2	5,2	6,6
5IV	5,1	6,5
Тох	<4,49	<4,49

- 44 009871

Для сравнения, 2-(диметиламино)-4,5-дигидро-5-метил-1-(4-нитрофенил)-4-(2-оксопропил)-1Нпиридо[3,2-Ь]индол-3-карбонитрил, упоминающийся в публикации νθ 02/055520, имеет значение рЕС₅₀для исходного типа вируса ВИЧ 5,5, что указывает на повышение эффективности в случае соединений настоящего изобретения в интервале приблизительно от 1 до 2 логарифмических единиц.

Другие соединения, примеры которых представлены в настоящем изобретении, также испытаны на их антивирусную активность. Что касается способности ингибировать исходный тип линии ВИЧ-ЬА1, то соединения под номерами 5, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 21, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 32, 35, 43, 67, 68, 71 и 72 имеют значение ЕС₅₀ меньше чем 1 мкМ. Соединения под номерами 3, 6, 10, 19, 20, 22, 24, 30, 31, 33, 34, 36, 38, 39, 40, 41, 42, 46, 47, 48, 49, 51, 52, 53, 56, 62, 66, 69, 70, 73, 76, 81, 82, 84, 85, 86, 87, 93, 94, 96, 97, 98, 99, 102, 103, 106, 109, 110, 111, 114, 115 и 117 имеют значения ЕС₅₀ от 1 до 32 мкМ. Соединения под номерами 37, 44, 45, 50, 57, 58, 63, 79, 80, 83, 89, 90, 91, 92, 95, 100, 101, 104, 105, 108, 112, 113, 118, 119 и 120 имеют значения ЕС50 выше чем 32 мкМ.

Пероральная доступность в опытах на крысах и собаках.

Соединения формулы (I) готовят в виде раствора или суспензии с концентрацией 20 мг/мл в ДМСО, ПЭГ400 или в циклодекстрине, 40% (ЦД40%) в воде. В большинстве экспериментов на крысах формируют три группы дозирования: 1) разовая внутрибрюшинная доза при 20 мг/кг с использованием рецептуры в ДМСО; 2) разовая пероральная доза при 20 мг/кг с использованием рецептуры в ПЭГ400 и 3) разовая пероральная доза при 20 мг/кг с использованием циклодекстриновой рецептуры. Отбирают образцы крови через постоянные интервалы времени после введения дозы и определяют концентрации лекарства в сыворотке с использованием биоаналитического метода ЖХ-МС.

Приготовление препаратов.

Активный ингредиент, ίη саки соединение формулы (I), растворяют в органическом растворителе, таком как этанол, метанол или метиленхлорид, предпочтительно в смеси этанола и метиленхлорида. Полимеры, такие как поливинилпирролидоновый сополимер с винилацетатом (ПВП-ВА) или гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), обычно с вязкостью 5 мПа-с, могут быть растворены в органических растворителях, таких как этанол, метанол и метиленхлорид. Предпочтительно полимер может быть растворен в этаноле. Растворы полимера и соединения могут быть смешаны и затем подвергнуты распылительной сушке. Отношение соединение/полимер может быть выбрано от 1/1 до 1/6. Промежуточные интервалы могут составлять 1/1,5 и 1/3. Предпочтительным отношением может быть отношение 1/6. Высушенным распылительной сушкой порошком (твердая дисперсия) затем могут быть заполнены капсулы для введения. Загрузка лекарства в одной капсуле может находиться в интервале от 50 до 100 мг в зависимости от размера используемой капсулы.

Таблетки с пленочным покрытием.

Приготовление ядра таблетки.

Смесь 100 г активного ингредиента, ίη саки соединение формулы (I), 570 г лактозы и 200 г крахмала могут быть хорошо смешаны и затем увлажнены раствором 5 г додецилсульфата натрия и 10 г поливинилпирролидона приблизительно в 200 мл воды. Влажная порошкообразная смесь может быть просеяна, высушена и снова просеяна. Затем может быть добавлено 100 г микрокристаллической целлюлозы и 15 г гидрированного растительного масла. Все это может быть хорошо перемешано и спрессовано в таблетки с получением 10000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг активного ингредиента.

Нанесение покрытия.

К раствору 10 г метилцеллюлозы в 75 мл денатурированного этанола может быть добавлен раствор 5 г этилцеллюлозы в 150 мл дихлорметана. Затем может быть добавлено 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3-пропантриола. Может быть расплавлено 10 г полиэтиленгликоля и растворено в 75 мл дихлорметана. Последний раствор может быть добавлен к первому, а затем можно добавить 2,5 г октадеканоата магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной окрашенной суспензии, и все это может быть гомогенизировано. На ядра таблеток может быть нанесено покрытие из полученной смеси с использованием оборудования для нанесения покрытия.

Claims

1. Соединение формулы (I) его Ν-оксид, соль, стереоизомерная форма, рацемическая смесь, пролекарство, сложный эфир или метаболит, где п равно 1, 2 или 3;

В1 представляет собой атом водорода, цианогруппу, галоген, аминокарбонил, гидроксикарбонил, С_1-4-алкилоксикарбонил, С_1-4-алкилкарбонил, моно- или ди(С_1-4-алкил)аминокарбонил, ариламинокарбонил, №(арил)-Ы-(С_1-4-алкил)аминокарбонил, метанимидамидил, Ν-гидроксиметанимидамидил, моно- или ди(С_1-4-алкил)метанимидамидил, Не1₁ или Не1₂;

В₂ представляет собой атом водорода, С_1-10-алкил, С_2-10-алкенил, С_3-7-циклоалкил, где указанные С_1-10-алкил, С_2-10-алкенил и С_3-7-циклоалкил, каждый отдельно и независимо друг от друга, может быть необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из цианогруппы, ИВ_4аВ_4Ь, пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, 4-(С1-4-алкил)пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, 1-оксотиоморфолинила, 1,1-диоксотиоморфолинила, арила, фуранила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, триазинила, гидроксикарбонила, С_1-4-алкилкарбонила, ^В_4аВ_4Ь)карбонила, С_1-4-алкилоксикарбонила, пирролидин-1-илкарбонила, пиперидин-1-илкарбонила, гомопиперидин-1-илкарбонила, пиперазин-1илкарбонила, 4-(С_1-4-алкил)пиперазин-1-илкарбонила, морфолин-1-илкарбонила, тиоморфолин-1илкарбонила, 1-оксотиоморфолин-1-илкарбонила и 1,1-диоксотиоморфолин-1-илкарбонила;

В3 представляет собой нитро-, циано-, аминогруппу, галоген, гидроксигруппу, С1-4алкилоксигруппу, гидроксикарбонил, аминокарбонил, С1-4-алкилоксикарбонил, моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил, С1-4-алкилкарбонил, метанимидамидил, моно- или ди(С1-4алкил)метанимидамидил, Ν-гидроксиметанимидамидил или Не1₁;

В_4а представляет собой атом водорода, С_1-4-алкил или С_1-4-алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из амино-, моно- или ди(С_1-4-алкил)аминогруппы, пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, 4-(С_1-4-алкил)пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, 1-оксотиоморфолинила и 1,1-диоксотиоморфолинила;

В_4Ь представляет собой атом водорода, С_1-4-алкил или С_1-4-алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из амино-, моно- или ди(С_1-4-алкил)аминогруппы, пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, 4-(С1-4-алкил)пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, 1-оксотиоморфолинила и 1,1-диоксотиоморфолинила;

арил представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых отдельно выбран из группы, состоящей из С1-6-алкила, С1-4-алкоксигруппы, галогена, гидрокси-, аминогруппы, трифторметила, циано-, нитрогруппы, гидрокси-С_1-6-алкила, циано-С_1-6алкила, моно- или ди(С_1-4-алкил)аминогруппы, амино-С_1-4-алкила, моно- или ди(С_1-4-алкил)амино-С_1-4алкила;

Не1| представляет собой 5-членную циклическую систему, где один, два, три или четыре элемента цикла представляют собой гетероатомы, каждый из которых отдельно и независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из атома азота, кислорода и серы, и где остальные элементы цикла представляют собой атомы углерода; и, когда это возможно, любой атом азота как элемент цикла необязательно может быть замещен С1-4-алкилом; любой атом углерода как элемент цикла, каждый отдельно и независимо друг от друга, необязательно может быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из С_1-4-алкила, С_2-6-алкенила, С_3-7-циклоалкила, гидроксигруппы, С_1-4-алкоксигруппы, галогена, амино-, цианогруппы, трифторметила, гидрокси-С_1-4-алкила, циано-С_1-4-алкила, моно- или ди(С_1-4алкил)аминогруппы, амино-С1-4-алкила, моно- или ди(С1-4-алкил)амино-С1-4-алкила, арил-С1-4-алкила, амино-С2-6-алкенила, моно- или ди(С1-4-алкил)амино-С2-6-алкенила, фуранила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, арила, гидроксикарбонила, аминокарбонила, С1-4-алкилоксикарбонила, моноили ди(С_1-4-алкил)аминокарбонила, С_1-4-алкилкарбонила, оксо-, тиогруппы; и где любой названный выше

- 46 009871 фуранильный, тиенильный, пирролильный, оксазолильный, тиазолильный, имидазолильный, изоксазолильный, изотиазолильный, пиразолильный, оксадиазолильный, тиадиазолильный и триазолильный остаток может быть необязательно замещен С1-4-алкилом;

НеЬ представляет собой пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил или триазинил, где любой атом углерода как элемент цикла каждого из указанных 6-членных содержащих атом азота ароматических циклов может быть необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-4-алкила;

при условии, что соединение отличается от

2. Соединение по п.1, где η равно 1, заместитель К₃ представляет собой нитрогруппу, заместитель Κι представляет собой цианогруппу, С1_-4-алкилоксикарбонил или С1_-4-алкиламинокарбонил; и заместитель К₂ представляет собой атом водорода или С_1-6-алкил.

3. Соединение по п.1 или 2, где η равно 1 или 2; К₃ представляет собой нитро-, циано-, аминогруппу, галоген, гидроксигруппу, С1_-4-алкилоксигруппу, гидроксикарбонил, аминокарбонил, аминотиокарбонил, С1_-4-алкилоксикарбонил, С1_-4-алкилкарбонил, моно- или ди(С1_-4-алкил)метанимидамидил, Νгидроксиметанимидамидил или Неб.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где

Κι представляет собой атом водорода, цианогруппу, галоген, аминокарбонил, гидроксикарбонил, С1_-4-алкилоксикарбонил, ариламинокарбонил, Ν-гидроксиметанимидамидил, моно- или ди(С1_-4алкил)метанимидамидил, Неб или НеЬ; и арил представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых отдельно выбран из группы, состоящей из С1-6-алкила, С1-4-алкоксигруппы, циано-, нитрогруппы; и

Неб представляет собой 5-членную циклическую систему, где один, два, три или четыре элемента цикла представляют собой гетероатомы, каждый из которых отдельно и независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из атома азота, кислорода и серы, и где остальные элементы цикла представляют собой атомы углерода; и, когда это возможно, любой атом азота как элемент цикла необязательно может быть замещен С1-4-алкилом; любой атом углерода как элемент цикла, каждый отдельно и независимо друг от друга необязательно может быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1_-4-алкила, Сз_-7-циклоалкила, галогена, цианогруппы, трифторметила, циано-С1_-4-алкила, моно- или ди(С1_-4-алкил)аминогруппы, моно- или ди(С1_-4-алкил)амино-С_2-6-алкенила, изоксазолила, арила, гидроксикарбонила, С1-4-алкилоксикарбонила, оксо-, тиогруппы; и где названный выше изоксазолил может быть необязательно замещен С1-4-алкилом; и

НеЬ представляет собой пиридил.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где

К₂ представляет собой атом водорода, С_1-10-алкил, С_2-!0-алкенил, С_3-7-циклоалкил или С_1-10-алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из цианогруппы, ИК_4аК_4Ь, пирролидинила, пиперидинила, 4-(С1_-4-алкил)пиперазинила, морфолинила, арила, имидазолила, пиридила, гидроксикарбонила, Ν(Κ_4ειΚ₄0 карбонила, С1_-4-алкилоксикарбонила или 4-(С1_-4-алкил)пиперазин-1-илкарбонила;

К_4а представляет собой С1_-4-алкил;

К_4Ь представляет собой С1_-4-алкил или морфолинил, замещенный С1_-4-алкилом.

6. Соединение по любому из пп.1-5, где

К₂ представляет собой атом водорода, С_1-10-алкил, С_2-1₀-алкенил, С_3-7-циклоалкил или С_1-10-алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из цианогруппы, НК_4аЯ_4Ь, плрролидинила, пиперидинила, 4-(С1_-4-алкил)пиперазинила, морфолинила, арила, имидазолила, пиридила, гидроксикарбонила, ^К_4аК_4Ь)карбонила, С1_-4-алкилоксикарбонила или 4-(С1_-4-алкил)пиперазин-1-илкарбонила; и арил представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых отдельно выбран из группы, состоящей из С_1-6-алкила, С_1-4-алкоксигруппы, циано-, нитрогруппы.

7. Соединение по любому из пп.1-6, где

К₂ представляет собой атом водорода, С_1-10-алкил, С_2-1₀-алкенил, С_3-7-циклоалкил или С_1-10-алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из цианогруппы, НК_4аК_4Ь, пирролидинила, пиперидинила, 4-(С1_-4-алкил)пиперазинила, морфолинила, арила, имидазолила, пиридила, гидроксикарбонила, ^К_4аК_4Ь)карбонила, С1_-4-алкилоксикарбонила или 4-(С1_-4-алкил)пиперазин-1-илкарбонила; и арил представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых отдельно выбран из группы, состоящей из С1-6-алкила, С1-4-алкоксигруппы, циано-, нитрогруппы; и

К_4а представляет собой С1_-4-алкил; и

8. Соединение по любому из пп.1-7, где

К₃ представляет собой нитро-, циано-, аминогруппу, галоген, гидроксигруппу, С1_-4

- 47 009871 алкилоксигруппу, гидроксикарбонил, аминокарбонил, аминотиокарбонил, С1-4-алкилоксикарбонил, С1-4алкилкарбонил, моно- или ди(С1_-4-алкил)метанимидамидил, Ν-гидроксиметанимидамидил или Неб; и

Неб представляет собой 5-членную циклическую систему, где один, два, три или четыре элемента цикла представляют собой гетероатомы, каждый из которых отдельно и независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из атома азота, кислорода и серы, и где остальные элементы цикла представляют собой атомы углерода; и, когда это возможно, любой атом азота как элемент цикла необязательно может быть замещен С1-4-алкилом; любой атом углерода как элемент цикла, каждый отдельно и независимо друг от друга, необязательно может быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1_-4-алкила, Сз_-7-циклоалкила, галогена, цианогруппы, трифторметила, циано-С1_-4-алкила, моно- или ди(С1_-4-алкил)аминогруппы, моно- или ди(С1_-4-алкил)амино-С_2-6-алкенила, изоксазолила, арила, гидроксикарбонила, С1-4-алкилоксикарбонила, оксо-, тиогруппы; и где названный выше изоксазолил может быть необязательно замещен С1-4-алкилом.

9. Соединение по любому из пп.1-8, где η равно 1 или 2, более предпочтительно, где η равно 1; и

В! представляет собой атом водорода, цианогруппу, галоген, аминокарбонил, гидроксикарбонил, С1_-4-алкилоксикарбонил, ариламинокарбонил, Ν-гидроксиметанимидамидил, моно- или ди(С1_-4алкил)метанимидамидил, Неб или НеЬ; и

В₂ представляет собой атом водорода, С_1-10-алкил, С₂₄₀-алкенил, С_3-7-циклоалкил или С_1-10-алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из цианогруппы, ИВ_4аВ_4Ь, пирролидинила, пиперидинила, 4-(С1_-4-алкил)пиперазинила, морфолинила, арила, имидазолила, пиридила, гидроксикарбонила, ^В_4аВ_4Ь)карбонила, С1_-4-алкилоксикарбонила или 4-(С1_-4-алкил)пиперазин-1-илкарбонила; и

В₃ представляет собой нитро-, циано-, аминогруппу, галоген, гидроксигруппу, С1_-4алкилоксигруппу, гидроксикарбонил, аминокарбонил, аминотиокарбонил, С1-4-алкилоксикарбонил, С1-4алкилкарбонил, моно- или ди(С1_-4-алкил)метанимидамидил, Ν-гидроксиметанимидамидил или Неб.

10. Соединение по любому из пп.1-9, где соединение имеет формулу (II)

11. Соединение по любому из пп.1-10, где заместитель В3 представляет собой нитрогруппу.

12. Соединение по любому из пп.1-11, где заместитель В1 представляет собой цианогруппу.

13. Соединение по любому из пп.1-12, где заместитель В1 представляет собой С1_-4алкилоксикарбонил или С1-4-алкиламинокарбонил.

14. Соединение по любому из пп.1-13, где заместитель В2 представляет собой С2-6-алкил.

15. Соединение по любому из пп.1-14, где в соединении η равно 1;

В1 представляет собой цианогруппу, галоген или оксадиазолил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1_-4-алкила, С_2-6-алкенила, С_3-7-циклоалкила, гидроксигруппы, С1-4-алкоксигруппы, амино-, цианогруппы, трифторметила, гидрокси-С1-4-алкила, циано-С1-4алкила, моно- или ди(С1-4-алкил)аминогруппы, амино-С1-4-алкила, моно- или ди(С1-4-алкил)амино-С1-4алкила, арил-С1_-4-алкила, моно-С_2-6-алкенила, моно- или ди(С1_-4-алкил)амино-С_2-6-алкенила, фуранила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила, сксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, арила, гидроксикарбонила, аминокарбонила, С1_-4алкилоксикарбонила, моно- или ди(С1-4-алкил)аминокарбонила, С1-4-алкилкарбонила, оксо-, тиогруппы; и где любой названный выше фуранильный, тиенильный, пирролильный, оксазолильный, тиазолильный, имидазолильный, изоксазолильный, изотиазолильный, пиразолильный, оксадиазолильный, тиадиазолильный и триазолильный остаток может быть необязательно замещен С_1-4-алкилом;

В2 представляет собой С1-6-алкил, атом водорода, С2-6-алкенил;

В3 представляет собой нитрогруппу, С1-6-алкил, необязательно замещенный пиперидинилом, пирролидинилом, Ν^,), морфолинилом, пиридилом, цианогруппой, 4-(С1_-4-алкил)пиперазин-1-илом.

16. Соединение по п.1, где соединение представляет собой

1-(4-нитрофенил)-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-карбонитрил; 5-метил-1-(4-нитрофенил)-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-карбонитрил; 5-изобутил-1-(4-нитрофенил)-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо [3,2-Ь]индол-3-карбонитрил;

- 48 009871

5-аллил-1-(4-нитрофенил)-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-карбонитрил;

5-бутил-1-(4-нитрофенил)-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-карбонитрил;

5-этил-1-(4-нитрофенил)-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-карбонитрил;

5-метил-1-(4-нитрофенил)-1,5-дигидропиридо[3,2-Ь]индол-2-он;

5-бут-3-енил-1-(4-нитрофенил)-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-карбонитрил;

1-(4-нитрофенил)-2-оксо-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-2,5-дигидро-1Н-пиридо [3,2-Ь]индол-3карбонитрил;

5-(3-диметиламинопропил)-1-(4-нитрофенил)-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо [3,2-Ь]индол-3карбонитрил;

3-бром-5-метил-1-(4-нитрофенил)-1,5-дигидропиридо [3,2-Ь]-индол-2-он;

1-(4-нитрофенил)-2-оксо-5-(3-пиперидин-1-илпропил)-2,5-дигидро-1Н-пиридо [3,2-Ь]индол-3карбонитрил;

1-(4-нитрофенил)-2-оксо-5-(4-пирролидин-1-илбутил)-2,5-дигидро-1Н-пиридо [3,2-Ь]индол-3карбонитрил;

5-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-1-(4-нитрофенил)-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2Ь]индол-3 -карбонитрил;

5-цианометил-1-(4-нитрофенил)-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо [3,2-Ь]индол-3-карбонитрил;

1-(4-нитрофенил)-2-оксо-5-(4-пиперидин-1-илбутил)-2,5-дигидро-1Н-пиридо [3,2-Ь]индол-3карбонитрил;

1-(4-нитрофенил)-2-оксо-5-пиридин-4-илметил-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-карбонитрил;

3-(5-трет-бутил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-5-метил-1-(4-нитрофенил)-1,5-дигидропиридо[3,2-Ь]индол2-он;

5-метил-1-(4-нитрофенил)-3-(5-трифторметил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)-1,5-дигидропиридо[3,2Ь]индол-2-он;

и его Ν-оксид, соль или стереоизомерную форму.

17. Лекарственное средство, обладающее противоинфекционными свойствами, включающее соединение формулы (I) его Ν-оксид, соль, стереоизомерная форма, рацемическая смесь, пролекарство, сложный эфир и метаболит, где п равно 1, 2 или 3;

К1 представляет собой атом водорода, цианогруппу, галоген, аминокарбонил, гидроксикарбонил, С1_-4-алкилоксикарбонил, С1_-4-алкилкарбонил, моно- или ди(С1_-4-алкил)аминокарбонил, ариламинокарбонил, №(арил)-Ы-(С1_-4-алкил)аминокарбонил, метанимидамидил, Ν-гидроксиметанимидамидил, моно- или ди(С1_-4-алкил)метанимидамидил, Не1₁ или Не!₂;

К₂ представляет собой атом водорода, С_1-10-алкил, С_2-1₀-алкенил, Сз_-7-циклоалкил, где указанные С1_-1₀-алкил, С_2-1₀-алкенил и С_3-7-циклоалкил, каждый отдельно и независимо друг от друга, может быть необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из цианогруппы, ИК_4аК_4Ь, пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, 4-(С_1-4-алкил)пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, 1-оксотиоморфолинила, 1,1-диоксотиоморфолинила, арила, фуранила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила, оксадиазоли

- 49 009871 ла, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, триазинила, гидроксикарбонила, С1_-4-алкилкарбонила, АК_4аК_4Ь)карбонила, С1_-4-алкилоксикарбонила, пирролидин-1-илкарбонила, пиперидин-1-илкарбонила, гомопиперидин-1-илкарбонила, пиперазин-1илкарбонила, 4-(С1_-4-алкил)пиперазин-1-илкарбонила, морфолин-1-илкарбонила, тиоморфолин-1илкарбонила, 1-оксотиоморфолин-1-илкарбонила и 1,1-диоксотиоморфолин-1-илкарбонила;

Κ₃ представляет собой нитро-, циано-, аминогруппу, галоген, гидроксигруппу, С1_-4алкилоксигруппу, гидроксикарбонил, аминокарбонил, С1-4-алкилоксикарбонил, моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил, С1-4-алкилкарбонил, метанимидамидил, моно- или ди(С1-4алкил)метанимидамидил, Ν-гидроксиметанимидамидил или Не1|;

К_4а представляет собой атом водорода, С1_-4-алкил или С1_-4-алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из амино-, моно- или ди(С1-4-алкил)аминогруппы, пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, 4-(С1-4-алкил)пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, 1-оксотиоморфолинила и 1,1-диоксотиоморфолинила;

К.._4:1 представляет собой атом водорода, С_!-4-алкил или С1_-4-алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из амино-, моно- или ди(С_1-4-алкил)аминогруппы, пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, 4-(С1-4-алкил)пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, 1-оксотиоморфолинила и 1,1-диоксотиоморфолинила;

арил представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых отдельно выбран из группы, состоящей из С1-б-алкила, С1-4-алкоксигруппы, галогена, гидрокси-, аминогруппы, трифторметила, циано-, нитрогруппы, гидрокси-С1_-б-алкила, циано-С1_-балкила, моно- или ди(С1_-4-алкил)аминогруппы, амино-С1_-4-алкила, моно- или ди(С1_-4-алкил)амино-С1_-4алкила;

Не1| представляет собой 5-членную циклическую систему, где один, два, три или четыре элемента цикла представляют собой гетероатомы, каждый из которых отдельно и независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из атома азота, кислорода и серы, и где остальные элементы цикла представляют собой атомы углерода; и, когда это возможно, любой атом азота как элемент цикла необязательно может быть замещен С_1-4-алкилом; любой атом углерода как элемент цикла, каждый отдельно и независимо друг от друга необязательно может быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1_-4-алкила, С_2-б-алкенила, Сз_-7-циклоалкила, гидроксигруппы, С1_-4-алкоксигруппы, галогена, амино-, цианогруппы, трифторметила, гидрокси-С1_-4-алкила, циано-С1_-4-алкила, моно- или ди(С1_-4алкил)аминогруппы, амино-С1-4-алкила, моно- или ди(С1-4-алкил)амино-С1-4-алкила, арил-С1-4-алкила, амино-С2-б-алкенила, моно- или ди(С1-4-алкил)амино-С2-б-алкенила, фуранила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, арила, гидроксикарбонила, аминокарбонила, С1-4-алкилоксикарбонила, моноили ди(С1-4-алкил)аминокарбонила, С1-4-алкилкарбонила, оксо-, тиогруппы; и где любой названный выше фуранильный, тиенильный, пирролильный, оксазолильный, тиазолильный, имидазолильный, изоксазолильный, изотиазолильный, пиразолильный, оксадиазолильный, тиадиазолильный и триазолильный остаток может быть необязательно замещен С_1-4-алкилом;

НеЬ представляет собой пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил или триазинил, где любой атом углерода как элемент цикла каждого из указанных б-членных содержащих атом азота ароматических циклов может быть необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-4-алкила.

18. Лекарственное средство по п.17, где в соединении I заместитель Κι представляет собой цианогруппу,С1_-4-алкилоксикарбонил или С1_-4-алкиламинокарбонил; заместитель Κ₂ представляет собой атом водорода или С1_-б-алкил.

19. Лекарственное средство по п.17 или 18, где соединение имеет формулу (II)

20. Лекарственное средство по любому из пп.17-19, где заместитель Κι представляет собой цианогруппу, метилоксикарбонил, метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, этилоксикарбонил.

21. Лекарственное средство по любому из пп.17-20, где заместитель Κ₂ представляет собой атом водорода или метил.

- 50 009871

22. Лекарственное средство по любому из пп.17-21, где заместитель Κι представляет собой цианогруппу, а заместитель К₂ представляет собой атом водорода или метил.

23. Применение соединения формулы (I), описанное в любом из пп.17-22, для получения лекарственного средства для профилактики, или лечения, или борьбы с инфекцией или заболеванием, связанным с инфекцией вирусом ВИЧ.

24. Применение соединения формулы (I), описанное в любом из пп.17-22, для получения лекарственного средства для ингибирования репликации вируса ВИЧ.

25. Применение соединения формулы (I) по п.23 или 24, отличающееся тем, что обратная транскриптаза вируса ВИЧ является мутантом.

26. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) по любому из пп.1-16 или описанное в п.17 и фармацевтически приемлемый наполнитель.