CN100457754C

CN100457754C - 作为抗感染化合物的取代的吲哚吡啶

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Publication number: CN100457754C
Application number: CNB2003801086118A
Authority: CN
Inventors: B·R·R·克斯特勒欣; W·范德维里肯; N·M·F·金德曼斯; M·F·J·-M·G·卡纳德; K·赫托斯; E·巴坦斯; V·C·P·德维罗伊; D·E·D·祖彻曼斯; P·T·B·P·维格里克; A·塔里; J·王; D·L·N·G·叙尔洛西
Original assignee: Tibotec BVBA
Current assignee: Janssen Infectious Diseases Diagnostics BVBA; Janssen R&D Ireland ULC
Priority date: 2002-11-15
Filing date: 2003-11-14
Publication date: 2009-02-04
Anticipated expiration: 2023-11-14
Also published as: HRP20050543A2; EP1594870A1; WO2004046143A1; AU2003296760A1; AP2005003334A0; EA200500822A1; KR20050084621A; NZ540321A; US20100048563A1; JP2006508145A; CN1738816A; NO20052884L; AU2003296760B2; US7608726B2; CA2506316A1; PL376683A1; NO20052884D0; EA009871B1; US20060173000A1; AP1927A

Abstract

本发明涉及用作药物的式(I)化合物抑制，它们的N-氧化物、盐、立体异构形式、外消旋混合物、前体药物、酯及代谢物，式中n为1、2或3；R₁为氢、氰基、卤代基、氨基C(＝O)、C(＝O)OH、C_1-4烷基氧基C(＝O)、C_1-4烷基C(＝O)、单-或二(C_1-4烷基)氨基C(＝O)、芳基氨基C(＝O)、N-(芳基)-N-(C_1-4烷基)氨基C(＝O)、甲亚氨酰氨基、N-羟基-甲亚氨酰氨基、单-或二(C_1-4烷基)甲亚氨酰氨基、Het₁或Het₂；R₂为氢、C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_3-7环烷基，其中所述C_1-10烷基、C_2-10链烯基及C_3-7环烷基可任选被取代；R₃为硝基、氰基、氨基、卤代基、羟基、C_1-4烷基氧基、羟基C(＝O)、氨基C(＝O)、C_1-4烷基氧基C(＝O)、单-或二(C_1-4烷基)氨基C(＝O)、C_1-4烷基C(＝O)、甲亚氨酰氨基、单-或二(C_1-4烷基)甲亚氨酰氨基、N-羟基-甲亚氨酰氨基或Het₁。本发明还涉及式(I)化合物的新的亚组，涉及包含式(I)化合物的药用组合物。

Description

作为抗感染化合物的取代的吲哚吡啶

本发明涉及作为抗感染化合物的取代的吲哚吡啶鎓，并且还涉及包含他们的药用组合物和诊断试剂盒。本发明还涉及所述取代的吲哚吡啶鎓化合物与另一种抗逆转录病毒剂的组合。本发明还涉及它们在试验中作为参照化合物或作为试剂的用途。

已知引起获得性免疫缺乏综合征(AIDS)的病毒有不同名称，包括T-淋巴细胞病毒III(HTLV-3)、淋巴结病相关病毒(LAV)、AIDS-相关病毒(ARV)或人免疫缺乏病毒(HIV)。迄今为止，已鉴别出两种不同的家族，即HIV-1和HIV-2。在下文中，HIV将被用来概括性地表示这些病毒。

目前AIDS患者用HIV蛋白酶抑制剂(PIs)，核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)，非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)和核苷逆转录酶抑制剂(NtRTIs)治疗。这些化合物往往以包含上述药物类别的两种或两种以上的化合物的药物合剂给予。尽管事实上这些抗逆转录病毒剂很有用，它们都有一个共同的局限，即，在HIV病毒中的靶酶能够以以下方式突变，即，与这些突变株HIV病毒对抗时，已知药物的药效会变小，或者甚至无效。或者，换言之，HIV病毒会对现有的药物产生一种长时间不断增加的耐药性。

逆转录病毒和特别是HIV病毒抵抗抑制剂的耐药性是治疗失败的主要原因。举例而言，接受抗-HIV联合治疗的患者，有一半对治疗完全没有反应，主要是由于病毒对于所用一种或多种药物的耐药性。另外，已经表明耐药性病毒被携带到新的感染个体，会引起对这些未接受这些药物治疗的患者的治疗选择严重受限。因此，对于逆转录病毒治疗，特别是对AIDS的治疗需要新的化合物。特别是对于不但对野生型HIV病毒，也对越来越常见的耐药性HIV病毒具有活性的化合物有迫切的需求。

常用于联合治疗方案中给药的已知抗逆转录病毒剂将会最终导致上文所说的耐药性。这就常常会迫使医生提高活性药物的血浆含量，以使所述抗逆转录病毒剂在与突变的HIV病毒对抗时重新获得效力。这样的结果会造成药剂负担的违背愿望的不断增加。提高血浆含量也可能会导致对处方治疗的不顺应性的风险增加。

目前使用的市场销售可得的HIV逆转录酶抑制剂属于三种不同类别，NRTIs例如齐多夫定(zidovudine)、去羟肌苷(didanosine)、扎西他滨(zalcibatine)、司他夫定(stavudine)、阿巴卡韦(abacavir)和拉米夫定(lamivudine)；NRTIs例如替诺福韦(tenofovir)及NNRTIs例如奈韦拉平(nevirapine)、地拉韦啶(delavirdine)和依法韦仑(efavirenz)。NRTIs及NtRTIs为以HIV逆转录病毒酶(RT)的活性部位为靶标的碱类似物。目前使用的NNRTI由于在NNRTI结合部位附近的氨基酸处发生突变因此迅速出现耐药性而著称(J AIDS 2001，26，S25-S33)。

因此，医药界对于以HIV逆转录酶为靶标的抗感染化合物，特别是能延缓出现耐药性及对抗广谱HIV病毒突变株的抗逆转录病毒化合物，有强烈需求。

WO 02/055520与WO 02/059123公开作为抗病毒化合物的苯甲酰基烷基吲哚吡啶鎓化合物。Ryabova等公开某些苯甲酰基烷基吲哚吡啶鎓化合物的合成(Russian Chen.Bull.2001，50(8)，1449-1456)(Chem.Heterocycl.compd.(Engl.Translat)36；3；2000；301-306；KhimGeterotsikl.soedin；Ru；3；2000；362-367).

现在发现具有下式(I)的取代的吲哚吡啶鎓化合物抑制HIV病毒的复制，

它们的N-氧化物、盐、立体异构形式、外消旋混合物、前体药物、酯及代谢物，

式中

n为1、2或3；

R₁为氢、氰基、卤代基、氨基羰基、羟基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、C_1-4烷基羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基、芳基氨基羰基、N-(芳基)-N-(C_1-4烷基)氨基羰基、甲亚氨酰氨基(methanimidamidyl)、N-羟基-甲亚氨酰氨基、单-或二(C_1-4烷基)甲亚氨酰氨基、Het₁或Het₂；

R₂为氢、C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_3-7环烷基，其中所述C_1-10烷基、C_2-10链烯基及C_3-7环烷基，各自独立地，可任选被选自以下的取代基取代：氰基、NR_4aR_4b、吡咯烷基，哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟基羰基、C_1-4烷基羰基、N(R_4aR_4b)羰基、C_1-4烷基氧基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、吗啉-1-基羰基、硫代吗啉-1-基羰基、1-氧代硫代吗啉-1-基羰基及1，1-二氧代-硫代吗啉-1-基羰基；

R₃为硝基、氰基、氨基、卤代基、羟基、C_1-4烷基氧基、羟基羰基、氨基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基、C_1-4烷基羰基、甲亚氨酰氨基、单-或二(C_1-4烷基)甲亚氨酰氨基、N-羟基-甲亚氨酰氨基或Het₁；

R_4a为氢、C_1-4烷基或被选自氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基及1，1-二氧代-硫代吗啉基的取代基取代的C_1-4烷基；

R_4b为氢、C_1-4烷基或被选自氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基及1，1-二氧代-硫代吗啉基的取代基取代的C_1-4烷基；

芳基为任选被各自独立地选自C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、卤代基、羟基、氨基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基C_1-6烷基、氰基C_1-6烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、氨基C_1-4烷基，单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基的一或多个取代基取代的苯基；

Het₁为5元环系，其中一、二、三或四个环成员为各自独立地选自氮，氧及硫的杂原子，且其中其余环成员为碳原子；及，如果可能，则任何氮环成员可任选被C_1-4烷基取代；任何环碳原子可各自独立地任选被选自C_1-4烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烷基、羟基，C_1-4烷氧基、卤代基、氨基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、氨基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、氨基C_2-6链烯基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_2-6链烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羟基羰基、氨基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基、C_1-4烷基羰基、氧代、硫代的取代基取代；及其中任何前述呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基及三唑基部分可任选被C_1-4烷基取代；

Het₂为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基，其中各个所述6元含氮芳族环的任何环碳原子可任选被选自C_1-4烷基的取代基取代。

在一个实施方案中，本发明涉及通过式(I)的取代的吲哚吡啶鎓化合物，其中R₁为氰基、C_1-4烷基氨基羰基或C_1-4烷基氧基羰基；R₂为氢或C_1-6烷基；n为1及R₃为硝基，抑制HIV病毒的复制。

式(I)化合物对野生型HIV病毒具有活性，对多种突变HIV病毒，包括对市售可得的逆转录酶(RT)抑制剂显示耐药性的突变HIV病毒亦具有活性。因此，式(I)化合物可用作药物，亦可用于制备药物，用以预防、治疗或对抗感染或与HIV感染相关的疾病。

式(I)化合物的一个亚组被视为新的且由下述化合物以外的那些式(I)化合物组成：

2，5-二氢-1-(4-硝基苯基)-2-氧代-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈，及

2，5-二氢-5-甲基-1-(4-硝基苯基)-2-氧代-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈。

因此，本发明也涉及具有下式(I)的化合物：

式中

n为1、2或3；

R₁为氢、氰基、卤代基、氨基羰基、羟基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、C_1-4烷基羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基、芳基氨基羰基、N-(芳基)-N-(C_1-4烷基)氨基羰基、甲亚氨酰氨基、N-羟基-甲亚氨酰氨基、单-或二(C_1-4烷基)甲亚氨酰氨基、Het₁或Het₂；

R₂为氢、C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_3-7环烷基，其中所述C_1-10烷基、C_2-10链烯基及C_3-7环烷基，各自独立地，可任选被选自以下的取代基取代：氰基、NR_4aR_4b、吡咯烷基，哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、密啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟基羰基、C_1-4烷基羰基、N(R_4aR_4b)羰基、C_1-4烷基氧基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、吗啉-1-基羰基、硫代吗啉-1-基羰基、1-氧代硫代吗啉-1-基羰基及1，1-二氧代-硫代吗啉-1-基羰基；

R₃为硝基、氰基、氨基、卤代基、羟基、C_1-4烷基氧基、羟基羰基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C_1-4烷基氧基羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基、C_1-4烷基羰基、甲亚氨酰氨基、单-或二(C_1-4烷基)甲亚氨酰氨基、N-羟基-甲亚氨酰氨基或Het1；

Het₂为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基，其中各个所述6元含氮芳族环的任何环碳原子可任选被选自C_1-4烷基的取代基取代；

条件是所述化合物不同于

一个实施方案涉及式(I)的化合物、它们的N-氧化物、盐、立体异构形式、外消旋混合物、前体药物、酯及代谢物，其中R₁为氰基、C_1-4烷基氨基羰基或C_1-4烷基氧基羰基；R₂为氢或C_1-6烷基；n为1及R₃为硝基；条件是所述化合物不同于2，5-二氢-1-(4-硝基苯基)-2-氧代-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈，及

作为基团或基团一部分的术语“C_1-4烷基”定义为具有1至4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、2-甲基-丙基等。

作为基团或基团一部分的术语“C_1-6烷基”定义为具有1至6个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如C_1-4烷基限定的基团及戊基、己基、2-甲基丁基、3-甲基戊基等。

作为基团或基团一部分的术语“C_2-6烷基”定义为具有2至6个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如，乙基、丙基、丁基、2-甲基-丙基、戊基、己基、2-甲基丁基、3-甲基戊基等。

作为基团或基团一部分的术语C_1-10烷基定义为具有1至10个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如C_1-6烷基所定义的基团及庚基、辛基、壬基、葵基等。

作为基团或基团一部分的术语C_2-6链烯基定义为具有饱和碳-碳键与至少一个双键，且具有2至6个碳原子的直链和支链烃基，例如，乙烯基，丙-1-烯基，丁-1-烯基，丁-2-烯基，戊-1-烯基，戊-2-烯基，己-1-烯基，己-2-烯基，己-3-烯基，1-甲基-戊-2-烯基等。

作为基团或基团一部分的术语C_2-6链烯基定义为具有饱和碳-碳键与至少一个双键，及具有2至10个碳原子的直链和支链烃基，例如，C_2-6链烯基的基团及庚-1-烯基，庚-2-烯基，庚-3-烯基，辛-1-烯基，辛-2-烯基，辛-3-烯基，壬-1-烯基，壬-2-烯基，壬-3-烯基，壬-4-烯基，癸-1-烯基，癸-2-烯基，癸-3-烯基，癸-4-烯基，1-甲基-戊-2-烯基等。

术语C_3-7环烷基通常指环丙基，环丁基，环戊基，环己基及环庚基。

术语卤代基通常指氟、氯、溴或碘。

术语甲亚氨酰氨基一词是根据化学摘要命名法(CAS)对H2N-CH＝NH命名的基团名称。同样地，N-羟基-甲亚氨酰氨基为CAS对H₂N-CH＝N-OH的命名。

术语″C_6-14芳基″意指具6至14个环成员的芳族烃环，例如，苯基，萘，蒽及菲。应注意的是，整个说明书所用的定义中可能存在各种杂环的不同异构体。例如，噁二唑基可为1，2，4-噁二唑基或1，3，4-噁二唑基或1，2，3-噁二唑基；同样地，噻二唑基可为1，2，4-噻二唑基或1，3，4-噻二唑基或1，2，3-噻二唑基；吡咯基可为1H-吡咯基或2H-吡咯基。

也应注意的是，各定义中所用的任何分子部分的基团位置，只要具化学稳定性，可以位于这样的部分上的任何位置。例如，吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基及4-吡啶基；戊基包括1-戊基、2-戊基及3-戊基。

在任何组成中，当任何变数(例如卤素或C_1-4烷基)出现一次以上时，各定义是互相独立的。

本说明书全文所用的术语″前体药物″意指药理上可接受的衍生物例如酯类，酰胺类及磷酸酯，使该衍生物所产生的活体内生物转化产物为如式(I)化合物所定义的活性药物。Goodman和Gilman叙述前体药物的文献(治疗学的药理学基础，第8版，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，″药物的生物转化″，p 13-15)通过引用概括性地并入本文。本发明化合物的前体药物的制备是利用修饰存在于所述化合物中的官能基，使得此类修饰于常规操作或于活体内裂解成为母体化合物。

前体药物的特征为水溶性极佳、生物利用率增加及于活体内易于代谢成为活性抑制剂。

供治疗用途的式(I)化合物的盐为其中抗衡离子是药学上或生理学上可接受的那些化合物。然而，具有药学上不被接受的抗衡离子的盐也可例如于药学上可接受的式(I)化合物的制备或纯化中找到其用途。所有盐类，无论药学上可接受与否，均包括在本发明范围之内。

本发明化合物可形成的药学上可接受或的生理上可耐受的加成盐形式可使用适当酸方便地予以制备，所述酸的实例为无机酸如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸；硫酸；半硫酸；硝酸；磷酸等；或有机酸例如乙酸、天冬氨酸、十二烷基-硫酸、庚酸，己酸、烟酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等。

相反地，所述酸加成盐形式可用适当碱处理而转化成游离碱形式。

含酸性质子的式(I)化合物也可用合适的无机及有机碱处理，而转化成其无毒性的金属或胺加成盐形式。适当碱盐形式包括，例如，铵盐，碱金属及碱土金属盐，例如，锂、钠、钾、镁、钙盐等；与无机碱形成的盐例如苄星青霉素G(benzathine)，N-甲基，-D-葡糖胺，海巴明(hydrabamine)等盐；及与氨基酸(例如精氨酸，离氨酸等)形成的盐。

相反，所述碱加成盐形式可用适当酸处理而转化成游离酸形式。

术语“盐”也包括本发明化合物可形成的水合物及溶剂加成物形式。这样的形式的实例有例如水合物、醇盐等。

本发明化合物的N-氧化物型意欲包含式(I)化合物中一或多个氮原子被氧化成为所谓N-氧化物者。

本发明化合物也可呈其互变异构的形式存在。这样的形式虽未明确地于上面结构式中示出，但意欲包括在本发明范围之内。例如，在Het的定义中，5元芳族杂环，例如，1，2，4-噁二唑基，可于位置5被羟基或硫代基取代，因而与其各个互变异构的形式呈平衡状态，如下式所示：

前文所用的术语本发明化合物的立体化学异构形式是定义本发明化合物可具有的由相同顺序的键结合的相同原子组成的，但具有不能互换的不同三维结构的所有可能的化合物。除非另外提及或指明，否则一化合物的化学名称包括所述化合物可具有的所有可能立体异构形式的混合物。该混合物可含有该化合物基础分子结构的所有非对映体和/或对映体。呈纯净形式或彼此混和的本发明化合物的所有立体化学异构形式均包括在本发明范围之内。

本文所述的化合物与中间体的纯立体异构形式是定义为基本上不含所述化合物或中间体的相同基础分子结构的其它对映体或非对映体形式的异构体。特别是，术语“立体异构体纯”是有关具有至少80％立体异构体过量(也即最少90％的其一种异构体及最多10％的其它可能异构体)至多达100％立体异构体过量(亦即100％的其一种异构体而不含其它异构体)的化合物或中间体，更特别是，具有90％至多达100％立体异构体过量的化合物或中间体，甚至特别是具有94％至多达100％立体异构体过量的化合物或中间体及最特别是具有97％至多达100％立体异构体过量的化合物或中间体。术语“对映体纯”及“非对映体纯”也同样理解，惟分别是指所述混合物具有的对映体过量及非对映体过量。

本发明化合物及中间体的纯立体异构形式可采用本领域已知的方法制得。例如，对映体可用光学活性酸或碱(其实例为酒石酸、二苯甲酰基-酒石酸、二甲苯甲酰基酒石酸及樟脑磺酸)对其非对映体盐进行选择性结晶作用而彼此分离。或者，使用手性静止相，以层析技术将对映体分离。所述纯立体化学异构形式也可由对应的纯立体化学异构形式的适当起始原料得到，条件是反应的发生需具立体特异性。优选地，如果需要特异性立体异构体时，以具立体特异性的制备方法合成该化合物。那些方法是有利地运用对映体纯的起始原料。

利用常规方法可分离获得式(I)化合物的非对映的消旋体。可有利地运用的合适的物理分离方法为，例如，选择性结晶法及层析法，例如柱层析法。

本发明也意欲包括出现于本发明化合物的原子的所有同位素。同位素包含具有相同原子序号而质量数不同的那些原子。依一般实例而不受限制地，氢的同位素包含氚及氘；碳的同位素包含C-13及C-14。

下文所用的术语″式(I)化合物″，″本发明化合物″？或类似术语均意欲包含具通式(I)的化合物，它们的N-氧化物，盐，立体异构形式，外消旋混合物，前体药物，酯与代谢物，以及其季氮类似物。式(I)化合物的引人关注的亚组或其任何亚组为式(I)化合物的N-氧化物，盐及所有立体异构形式。

在一个实施方案中，式(I)化合物中的n为1，其苯环上的R₃基团与稠和吡啶部分的氮原子互为对位，如下图所示，下文中称为式(II)化合物：

式(II)化合物的引人关注的亚组为其中R₃为硝基的式(II)化合物，下文中称为式(II-a)化合物。

一组特别的化合物为式(I)的那些化合物，其中R₁为氰基，甲基氧基羰基、甲基氨基羰基、乙基氧基羰基及乙基氨基羰基，更特别为其中R₁为氰基、乙基氧基羰基及乙基氨基羰基，甚至更特别为其中R₁为氰基。

另一组特别的化合物为式(I)的那些化合物，其中R₂为氢或C_1-4烷基，更特别为其中R₂为氢或甲基，甚至更特别为其中R₂甲基。

又一组特别的化合物为式(I)的那些化合物，其中R₁为氰基及R₂为氢或甲基。

一组特别的新化合物为式(I)的那些化合物，其中R₁为C_1-4烷基氨基羰基或C_1-4烷基氧基羰基。

另一组特别的新化合物为式(I)的那些化合物，其中R₁为C_1-4烷基氨基羰基或C_1-4烷基氧基羰基及R₂为氢或甲基。

另一组特别的新化合物为式(I)的那些化合物，其中R₁为甲基氧基羰基、甲基氨基羰基、乙基氧基羰基或乙基氨基羰基，及R₂为氢或甲基。

另一组特别的新化合物为式(I)的那些化合物，其中R₂为C_2-6烷基。

另一组特别的新化合物为式(I)的那些化合物，其中当R₁为氰基时，则R_2不为氢或甲基。

又一组特别的化合物为式(I)的那些化合物，其中R₂为氢或C_1-4烷基，及苯环上的硝基与稠合吡啶基团中的氮原子互为邻位或间位。

一组合适的化合物为呈盐形式的式(I)化合物，其中该盐选自三氟乙酸盐、富马酸盐、氯乙酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、乙酸盐及柠檬酸盐。

式(I)化合物的引人关注的亚组为式(I)或其亚组的那些化合物，其中适用下述限制的任何组合：

n为1或2，更特别是其中n为1；

R₁为氢、氰基、卤代基、氨基羰基、羟基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、芳基氨基羰基、N-羟基-甲亚氨酰氨基、单-或二(C_1-4烷基)甲亚氨酰氨基、Het₁或Het₂；

R₂为氢、C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_3-7环烷基或被选自氰基、NR_4aR_4b、吡咯烷基、哌啶基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、芳基、咪唑基、吡啶基、羟基羰基、N(R_4aR_4b)羰基、C_1-4烷基氧基羰基或4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基的取代基取代的C_1-10烷基；

R₃为硝基、基、氨基、卤代基、羟基、C_1-4烷基氧基、羟基羰基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C_1-4烷基氧基羰基、C_1-4烷基羰基、单-或二(C_1-4烷基)甲亚氨酰氨基、N-羟基-甲亚氨酰氨基或Het₁；

R_4a为C_1-4烷基；

R_4b为C_1-4烷基或被吗啉基取代的C_1-4烷基；

芳基为任选被一或多个各自独立地选自C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、氰基、硝基的取代基取代的苯基；

Het₁为5元环系，其中一、二、三或四个环成员为各自独立地选自氮，氧及硫的杂原子，而其中其余的环成员为碳原子；及，如果可能，则任何氮环成员可任选被C_1-4烷基取代；任何环碳原子可各自独立地任选被选自C_1-4烷基、C_3-7环烷基、卤代基、氰基、三氟甲基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_2-6链烯基、异噁唑基、芳基、羟基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、氧代、硫代的取代基取代；及其中前述异噁唑基可任选被C_1-4烷基取代；

Het₂为吡啶基。

上述限制的这样的具组合的实例为例如以下的组合：

n为1或2，更特别是其中n为1；及

R₃为硝基、氰基、氨基、卤代基、羟基、C_1-4烷基氧基、羟基羰基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C_1-4烷基氧基羰基、C_1-4烷基羰基、单-或二(C_1-4烷基)甲亚氨酰氨基、N-羟基-甲亚氨酰氨基或Het₁；

或下述组合：

R₁为氢、氰基、卤代基、氨基羰基、羟基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、芳基氨基羰基、N-羟基-甲亚氨酰氨基、单-或二(C_1-4烷基)甲亚氨酰氨基、Het₁或Het₂；和

芳基为任选被一或多个各自独立地选自C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、氰基、硝基的取代基取代的苯基；及

Het₁为5元环系，其中一、二、三或四个环成员为各自独立地选自氮、氧及硫的杂原子，且其中其余环成员为碳原子；及，如果可能，则任何氮环成员可任选被C_1-4烷基取代；任何环碳原子可，各自独立地，任选被选自C_1-4烷基、C_3-7环烷基、卤代基、氰基、三氟甲基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_2-6链烯基、异噁唑基、芳基、羟基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、氧代、硫代的取代基取代；及其中前述异噁唑基可任选被C_1-4烷基取代；和

Het₂为吡啶基；

或下述组合：

R₂为氢、C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_3-7环烷基或被选自氰基、NR_4aR_4b、吡咯烷基、哌啶基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、芳基、咪唑基、吡啶基、羟基羰基、N(R_4aR_4b)羰基、C_1-4烷基氧基羰基或4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基的取代基取代的C_1-10烷基；及

R_4a为C_1-4烷基；及

R_4b为C_1-4烷基或被吗啉基取代的C_1-4烷基；

或下述组合：

R₂为氢、C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_3-7环烷基或被选自氰基、NR_4aR_4b，吡咯烷基、哌啶基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、芳基、咪唑基、吡啶基、羟基羰基、N(R_4aR_4b)羰基、C_1-4烷基氧基羰基或4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基的取代基取代的C_1-10烷基；及

芳基为任选被各自独立地选自C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、氰基、硝基的一或多个取代基取代的苯基；

R_4a为C_1-4烷基；及

R_4b为C_1-4烷基或被吗啉基取代的C_1-4烷基；

或下述组合：

R₃为硝基、氰基、氨基、卤代基、羟基、C_1-4烷基氧基、羟基羰基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C_1-4烷基氧基羰基、C_1-4烷基羰基、单-或二(C_1-4烷基)甲亚氨酰氨基、N-羟基-甲亚氨酰氨基或Het₁；及

Het₁为5元环系，其中一、二、三或四个环成员为各自独立地选自氮，氧及硫的杂原子，其余环成员为碳原子；及，如果可能，则任何氮环成员可任选被C_1-4烷基取代；任何环碳原子可，各自独立地，任选被选自C_1-4烷基、C_3-7环烷基、卤代基、氰基、三氟甲基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_2-6链烯基、异噁唑基、芳基、羟基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、氧代、硫代的取代基取代；及其中前述异噁唑基可任选被C_1-4烷基取代；

或下述组合：

n为1或2，更特别是其中n为1；及

R₁为氢，氰基、卤代基、氨基羰基、羟基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、芳基氨基羰基、N-羟基-甲亚氨酰氨基、单-或二(C_1-4烷基)甲亚氨酰氨基、Het₁或Het₂；及

R₃为硝基、氰基、氨基、卤代基、羟基、C_1-4烷基氧基、羟基羰基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C_1-4烷基氧基羰基、C_1-4烷基羰基、单-或二(C_1-4烷基)甲亚氨酰氨基、N-羟基-甲亚氨酰氨基或Het₁。

在一个实施方案中，R₁为氢，氰基、卤代基、氨基羰基、N-羟基-甲亚氨酰氨基、Het₁；特别是R¹为氢，氰基、溴，四唑基或噁二唑基，其任选被选自C_1-4烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、氨基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、氨基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、氨基C_2-6链烯基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_2-6链烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羟基羰基、氨基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基、C_1-4烷基羰基、氧代、硫代的取代基取代。

合适的化合物为式(II)的那些化合物，其中R₃为硝基及R₁为氢，氰基、卤代基、氨基羰基、N-羟基-甲亚氨酰氨基、Het₁。更适合的化合物为(II)的那些化合物，其中R₃为硝基、R₂为C_1-6烷基及R₁为氢，氰基、溴，四唑基或噁二唑基，其任选被选自C_1-4烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、氨基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、氨基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、氨基C_2-6链烯基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_2-6链烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羟基羰基、氨基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基、C_1-4烷基羰基、氧代、硫代的取代基取代。

于另在一个实施方案中，R₂为氢，C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_3-7环烷基、其中所述C_1-10烷基可任选被选自氰基、NR_4aR_4b，吡咯烷基、哌啶基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、芳基、咪唑基、吡啶基、羟基羰基、N(R_4aR_4b)羰基、C_1-4烷基氧基羰基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基的取代基取代；特别是R₂为氢、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、环丙基、环戊基、其中所述C_1-6烷基可任选被选自氰基、二(C_1-4烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、4-(甲基)-哌嗪基、吗啉基、苯基、咪唑基、吡啶基、羟基羰基、N(R_4aR_4b)羰基、C_1-4烷基氧基羰基、4-(甲基)-哌嗪-1-基羰基的取代基取代

合适的化合物为式(II)化合物，其中R₃为硝基，及R₁为氰基及R₂为C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_3-7环烷基、其中所述C_1-10烷基可任选被选自氰基、NR_4aR_4b、吡咯烷基、哌啶基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、芳基、咪唑基、吡啶基、羟基羰基、N(R_4aR_4b)羰基、C_1-4烷基氧基羰基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基的取代基取代；

在另一个实施方案中，R₃为硝基、氰基、卤代基、C_1-4烷基氧基、羟基羰基、氨基羰基、单-或二(C_1-4烷基)甲亚氨酰氨基、N-羟基-甲亚氨酰氨基或Het₁；更特别是，R₃为硝基、氰基、卤代基、C_1-4烷基氧基、羟基羰基、氨基羰基、单-或二(C_1-4烷基)甲亚氨酰氨基、N-羟基-甲亚氨酰氨基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、异噁唑基、其中噁二唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、异噁唑基中的每一个可被选自C_1-4烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、氨基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、氨基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、氨基C_2-6链烯基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_2-6链烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羟基羰基、氨基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基、C_1-4烷基羰基、氧代、硫代的取代基取代；及其中任何前述呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基及三唑基部分可任选被C_1-4烷基取代。

合适的化合物为式(II)的那些化合物，其中R₁为氰基和R₃为硝基、氰基、卤代基、C_1-4烷基氧基、羟基羰基、氨基羰基、单-或二(C_1-4烷基)甲亚氨酰氨基、N-羟基-甲亚氨酰氨基或Het₁。更合适的化合物为式(II)的那些化合物，其中R₁为氰基，R₂为C_1-6烷基及R₃为硝基、氰基、卤代基、C_1-4烷基氧基、羟基羰基、氨基羰基、单-或二(C_1-4烷基)甲亚氨酰氨基、N-羟基-甲亚氨酰氨基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、异噁唑基、其中所述噁二唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、异噁唑基中的每一个可被选自C_1-4烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、氨基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、氨基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、氨基C_2-6链烯基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_2-6链烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羟基羰基、氨基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基、C_1-4烷基羰基、氧代、硫代的取代基取代；及其中任何前述呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基及三唑基部分可任选被C_1-4烷基取代。

另一实施方案涉及式(I)化合物，其中

n为1；

R₁为氰基、卤代基或噁二唑基，其任选被选自C_1-4烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、氨基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、氨基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、氨基C_2-6链烯基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_2-6链烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羟基羰基、氨基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基、C_1-4烷基羰基、氧代、硫代的取代基取代；及其中任何前述呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基和三唑基部分可任选被C_1-4烷基取代；

R₂为C_1-6烷基、氢、C_2-6链烯基；

R₃为硝基、C_1-6烷基，其任选被哌啶基、吡咯烷基、N(R_4aR_4b)、吗啉基、吡啶基、氰基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基取代。

另一实施方案涉及式(I)化合物，其中Het₁为呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基，所述基团各自独立地可任选被选自C_1-4烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、卤代基、氨基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、氨基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、氨基C_2-6链烯基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_2-6链烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羟基羰基、氨基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基、C_1-4烷基羰基、氧代、硫代；及其中任何前述呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基和三唑基部分可任选被C_1-4烷基取代。

优选化合物为

1)1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

2)5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

3)5-异丁基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

4)5-烯丙基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

5)5-丁基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

6)5-乙基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈

7)5-(2-吗啉-4-基-乙基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

8)5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-1，5-二氢-吡啶并[3，2-b]吲哚-2-酮；

9)5-丁-3-烯基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

10)1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

11)1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

12)5-(3-二甲氨基-丙基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

13)3-溴代-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-1，5-二氢-吡啶并[3，2-b]吲哚-2-酮；

14)5-甲基-1-(3-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

15)1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-5-(3-哌啶-1-基-丙基)-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

16)5-(4-吗啉-4-基-丁基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

17)1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-5-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

18)5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

19)5-氰基甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

20)5-(3-吗啉-4-基-丙基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

21)1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-5-(4-哌啶-1-基-丁基)-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

22)5-(4-二甲氨基-丁基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

23)1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-5-吡啶-4-基甲基-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

24)3-(5-叔丁基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-1，5-二氢-吡啶并[3，2-b]吲哚-2-酮；

25)5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-3-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-1，5-二氢-吡啶并[3，2-b]吲哚-2-酮；

及其N-氧化物，盐及立体异构体。

最优选的化合物为

5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

5-(2-吗啉-4-基-乙基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

及其N-氧化物，盐及立体异构体。

本发明化合物抑制HIV逆转录酶，亦可抑制与HIV逆转录酶具有相似性的逆转录酶。所述相似性的逆转录酶。所述相似性可使用本领域已知的方法(包括BLAST)予以测定。在一个实施方案中，氨基酸水平的相似性为至少25％，引人关注地为至少50％，更引人关注地为至少75％。在另一个实施方案中，在本发明化合物结合袋(binging pocket)中，与HIV逆转录酶比较，氢基酸水平的相似性为至少75％，特别是至少90％。也针对HIV-1以外的其它慢病毒(lentivirusses)，例如，SIV及HIV-2，进行本发明化合物的测试。

如抗病毒分析实施例中的叙述及例示，由EC₅₀与CC₅₀间的比率测出，本发明化合物具有良好选择性。本发明化合物还具有有利的特异性。在慢病毒相对于其它逆转录病毒，例如MLV，及相对于非病毒性病原体的活性间，存在很大的变异(dissociation)。例如，化合物2对分枝杆菌b(Mycobacteriumb.)，疟原虫f(plasmodium f.)，锥虫b(Trypanosoma b.)及锥虫属c(Trypanosoma c.)的EC₅₀值大于32uM，而对野生型HIV的EC₅₀值则低于100nM。

利用市售可得的HIV逆转录酶抑制剂设定HIV逆转录酶对药物的″敏感度″或者″抗药性″标准。包括依法韦仑、奈韦拉平与地拉韦啶的现行市售HIV逆转录酶抑制剂在患者体内可能随时间推移而失去对抗HIV病毒群的有效性。其原因为，于存在特定HIV逆转录酶抑制剂的压力下，通常主要为野生型HIV逆转录酶的已存在的HIV病毒群，突变形成对相同HIV逆转录酶抑制剂更为不敏感的不同突变株。一旦发生此现象，即称之为抗药性突变株。若所述突变株不仅对一种特定的HIV逆转录酶抑制剂具抗药性，也对多种其它市售可得的HIV逆转录酶抑制剂具抗药性，则称之为多重抗药性HIV逆转录酶。表示突变株对特定HIV逆转录酶抑制剂的抗药性的一方法为取得该HIV逆转录酶抑制剂对抗HIV逆转录酶突变株的EC₅₀值及该HIV逆转录酶抑制剂对抗野生型HIV逆转录酶的EC₅₀值间的比率。该比率也称为抗药性的倍率变化(fold change)(FR)。EC₅₀值代表使50％细胞免受病毒的细胞病变效应所需的化合物的量。

许多临床发生的突变株于对抗市售可得的HIV逆转录酶抑制剂(例如奈韦拉平，依法韦仑，地拉韦啶)时，具有100或100以上的倍率抗药性(fold resistance)。临床相关的HIV逆转录酶突变株的特征在于密码子位置100，103及181产生突变。本文所用的密码子位置意指蛋白质序列中的氨基酸位置。100，103及181位置处的突变与非核苷RT抑制剂相关(D′Aquila等.HIV药的主题(Topics in HIVmedicine)，2001，10，11-15)。这样的临床相关的HIV逆转录酶突变株的实例列于表1。

表1 所用HIV株的逆转录酶中存在的突变表

A	Y181C
A	Y181C	B	K103N
C	L100I；K103N	B	K103N
C	L100I；K103N	D	L100I；K103N
E	F227C	D	L100I；K103N
E	F227C	F	Y188L
G	V106A，F227L	F	Y188L
G	V106A，F227L	H	K103N，Y181C
I	K101E，K103N	H	K103N，Y181C
I	K101E，K103N	J	I31L，L100I，K103N，E138G，Y181C，L214F
K	K2OR，B28K，M41L，E44A，D67N，L74I，K103N，V118I，D123N，S162C，Y181C，G196K，Q207E，L210W，L214F，T215Y，K219N，P225H，D250E，P272A，R277K，I293V，P297K，K311R，R358K，T376A，E399D，T400L	J	I31L，L100I，K103N，E138G，Y181C，L214F

一组重要的化合物为那些式(I)化合物，它们对至少一种HIV逆转录酶突变株具有介于0.01-100之间，合适地为介于0.1-100之间，更适当地为介于0.1-50之间，甚至更适合为介于0.1-30之间的倍率抗药性。特别重要的为这样的式(I)化合物，它们对至少一种HIV逆转录酶突变株具有介于0.1-20间的倍率抗药性，甚至更重要的为那些式(I)化合物，它们对至少一种HIV逆转录酶突变株具有介于0.1-10之间的倍率抗药性。

一组重要的化合物为那些式(I)化合物，它们与野生型序列(基因数据库索取号如M38432，K03455，gi327742)的选自100，103及181位置比较，于HIV逆转录酶的氨基酸序列中具有对至少一个突变的HIV病毒株具有根据本文所述方法测定的介于0.01至100间的倍率抗药性；特别是选自100，103及181位置的至少两个突变株。甚至更重要的为所述重要的化合物组中的具有0.1至100之间，特别是介于0.1至50之间，更特别是介于0.1至30之间的倍率抗药性的那些化合物。最重要的为所述重要的化合物组中的具有介于0.1与20之间，尤其是介于0.1与10之间，的倍率抗药性HIV逆转录酶突变株的那些化合物。

在一个实施方案中，本发明化合物对至少一种临床相关的HIV逆转录酶病毒株，显示出上文刚提及范围内的倍率抗药性。

一组特别的化合物为根据本文所述方法的体外筛选中，对野生型病毒具有1μM或1μM以下的IC₅₀，合适地为100nM或100nM以下的IC₅₀的那些式(I)化合物。

由本发明化合物对于HIV-1、HIV-2、SIV及带有于目前已知逆转录酶(RT)抑制剂的压力下产生突变的逆转录酶(RT)的HIV病毒具有抑制能力，以及对于目前已知RT抑制剂缺乏交叉抗药性的事实显示，当与已知的NNRTIs及NRTIs比较时，本发明化合物与RT酶的结合方式不同。关于交叉抗药性，一项对8000多个病毒的研究显示，本发明化合物2与已知NRTIs(例如3TC、阿巴卡韦、AZT、D4T、DDC、DDI)之间，经计算的相关系数于所有情形下均低于0.28，惟有3TC例外，其相关系数为约0.63。本发明化合物2与已知NNRTIs[例如卡普韦林(卡普韦林)、地拉韦啶、奈韦拉平及依法韦仑]间的相关系数于所有情形下为约0.13或低于0.13。

本发明化合物特别在对抗人免疫缺乏病毒(HIV)[人获得性免疫缺乏综合征(AIDS)的病原因子]时，显示出抗逆转录病毒性质。HIV病毒优先感染含有CD4受体的细胞(例如人T4细胞)，将其破坏或改变其正常功能(特别是免疫系统协调功能)。结果，被感染的病人的T4细胞数一直下降，而且表现异常。因此，其免疫防御系统无法对抗感染和/或肿瘤，HIV感染患者通常死于机会性感染(例如肺炎)，或死于癌症。与HIV感染相关的其它疾病包括血小板减少、卡波济氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)及中枢神经系统感染，其特征为进行性脱髓鞘，造成痴呆及例如进行性口齿不清，运动失调及定向力障碍等症状。HIV感染还进一步与周围神经疾病，进行性全身性淋巴结病(PGL)及AIDS相关综合征(ARC)有关。HIV病毒也感染含CD8受体的细胞，其它靶细胞尚包括小神经胶质细胞、树突细胞、B细胞及巨噬细胞。

由于它们的有利的药理性质，特别是对抗HIV逆转录酶的活性，因此本发明化合物或其任何亚组可用作药物，以对抗或预防上述疾病。所述药物用途或治疗方法包括全身性给予HIV感染患者有效的量，以对抗与HIV相关病症。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其任何亚组在制备用于预防、治疗或对抗与HIV感染相关的感染或疾病的药物中的用途。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其任何亚组在制备用于抑制HIV病毒复制的药物中的用途，特别是具有HIV逆转录酶突变株的HIV病毒，更特别是多重抗药性HIV逆转录酶突变株。

在又一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其任何亚组在制备用于预防、治疗或对抗与HIV病毒感染相关疾病的药物中的用途，其中该HIV病毒的逆转录酶为突变株，特别是多重抗药性HIV逆转录酶突变株。

式(I)化合物或其任何亚组也可用于在哺乳动物中预防、治疗或对抗与HIV感染相关的感染或疾病的方法中，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的式(I)化合物或其任何亚组。

在另一方面，式(I)化合物或其任何亚组也可用于预防、治疗或对抗哺乳动物的与HIV病毒突变株感染相关的感染或疾病的方法中，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的式(I)化合物或其任何亚组。

在另一方面，式(I)化合物或其任何亚组也可用于预防、治疗或对抗哺乳动物的与多重抗药性HIV病毒感染相关的感染或疾病的方法中，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的式(I)化合物或其任何亚组。

在又一方面，式(I)化合物或其任何亚组也可用于抑制HIV病毒复制(特别是具有HIV逆转录酶突变株的HIV病毒，更特别是多重抗药性HIV逆转录酶突变株)的方法中，所述方法包括给予有其需要的哺乳动物有效量的式(I)化合物或其任何亚组。

最引人关注的是，本发明方法中提及的哺乳动物为人类。

本发明化合物也可用于抑制含HIV或被预计暴露于HIV的来自体内的样本。因此，本发明化合物也可用于抑制存在于体液样本(该样本含有或被怀疑含有或暴露于HIV)中的HIV。

下文叙述制备本发明化合物的特殊反应程序。于下述的制法中，可自介质中分离反应产物及，如果需要，则可根据本领域一般已知的方法，例如，萃取、结晶、研制及层析法，进一步予以纯化。

途径1：R₃为硝基、氰基(R_3’)的本发明化合物的合成

化合物(a-6)与(a-7)是以1-C_1-6烷基羰基-3-羟基吲哚(a-1)为起始原料，方便地予以合成。高温下，于适当溶剂例如乙酸，甲苯，苯，醇等中，使(a-1)与硝基苯胺反应，得到3-((硝基苯基)氨基吲哚(a-2)。在一个实施方案中，该硝基苯胺为对硝基苯胺。然后使用碱，例如三乙胺、氢氧化钠、乙酸钠、乙酸钾或碳酸钾等，于适当溶剂例如甲醇或乙醇中，高温下，使中间体(a-2)脱酰基(deacylated)、得到中间体(a-3)。将中间体(a-3)甲酰基化，产生吲哚醛(a-4)，可利用例如Vilsmeier反应进行。使中间体(a-4)缩合，产生中间体(a-5)。在一个实施方案中，该缩合反应可使用碱例如三乙胺、乙酸钠、乙酸钾、哌啶等，于宽范围的各种溶剂中，且用式CHR₁P₂-C(＝O)-OP₁(式中P₁代表C_1-6烷基、C_6-14芳基或C_6-14芳基-C_1-6烷基及P₂代表氢，羧酸酯，磷鎓盐或膦酸酯)的氧基羰基亚甲基试剂进行。合适的试剂应具有式CH₂R₁-C(＝O)-OP₁，其中P₁为C_1-6烷基。接着，高温下，于溶剂例如乙二醇、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚等中，使中间体(a-5)进行分子内环化反应，得到化合物(a-6)，再采用与具有式R₂-X(式中X为离去基团)的中间体进行N-烷基化反应，将化合物(a-6)转化成化合物(a-7)。这样的离去基团的实例包括磺酸根例如对甲苯磺酸根、甲磺酸根；乙酸根；卤素例如溴化物、碘化物、氯化物及氟化物。

以式(a-6)与式(a-7)化合物为起始原料的其它转化反应可利用本领域已知的转化技术进行。例如，式(a-6)或(a-7)中R₃为硝基的化合物可还原为R₃为氨基的化合物，然后可进一步衍化。转化反应的进一步的实例描述于实验部分的实施例图式A2至A15中。

所述方法图式A中前述步骤的顺序可不同，例如，甲酰基化反应可于脱酰基反应之前进行。

具有式CHR₁P₂-C(＝O)-OP₁(式中P₂代表羧酸酯)的氧基羰基亚甲基试剂，例如，为具有式P₁O-C(＝O)-CHP₂-C(＝O)-OP₁的二羧酸酯；具有式CHR₁P₂-C(＝O)-OP₁(式中P₂代表磷鎓盐)的氧基羰基亚甲基试剂，例如，可具有式(P₁)₃P＝CR₁-C(＝O)-OP₁；具有式CHR₁P₂-C(＝O)-OP₁(式中P₂代表(P₁O)₂P(＝O)-)的氧基羰基亚甲基试剂，例如，可具有式(P₁O)₂P(＝O)-CHR₁-C(＝O)-OP₁。

途径2：R₃为卤代基或C_1-6烷基氧基(R_3”)的本发明化合物的合成

中间体(b-1)可与具有式(I)的试剂在适当溶剂例如甲苯、乙酸、醇等中，于催化剂例如对甲苯磺酸存在下反应，得到式(b-2)中间体。高温及搅拌可促进反应。所述中间体(b-2)接着与氯乙酰氯或其官能衍生物，合适地于高温下进行反应，得到式(b-3)中间体。所述式(b-3)中间体可使用适当的碱如三乙胺、乙酸钠、乙酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾等，于溶剂例如甲醇或乙醇中脱去保护。搅拌与加热可促进此反应。如此形成的式(b-4)中间体可先使用氰化钾或氰化四丁基铵进行环化，接着使用在N，N-二甲基甲酰胺中的POCl₃使所述中间体进行Vilsmeier甲酰化反应，形成属于式(I)化合物类的化合物(b-5)。

所述化合物(b-5)可利用本领域已知的转化反应，进一步转化成其它式(I)化合物。其中数个实例叙述于本说明书实验部分的示例图式中。例如，其中当R₃为Br时，可使用杂环硼酸盐及钯，将Br转化成杂环。

途径3：R₃为氰基、硝基或C_1-6烷基氧基羰基(R_3’”)的本发明化合物的合成

中间体(c-1)可与具有式(I)的试剂在适当溶剂例如甲苯，乙酸，醇等中，于催化剂例如对甲苯磺酸存在下反应，得到式(c-2)中间体。高温及搅拌可促进反应。所述中间体(c-2)接着与乙酸酐于催化剂例如吡啶或二甲氨基吡啶等存在下，合适地于高温进行反应，得到式(c-3)中间体。如此形成的式(c-3)中间体可使用在N，N-二甲基甲酰胺中的POCl₃进行Vilsmeier反应，形成中间体(c-4)，接着可于酸性水溶液环境中进一步环化成为化合物(c-5).

属于所述式(I)化合物类的化合物(c-5)可利用本领域已知的转化反应，进一步转化成其它式(I)化合物。其中数个实例叙述于本说明书实验部分的示例图式中。例如，其中R₃为C_1-6烷基氧基羰基的化合物可转化成为等价的羧酸或酰胺；R₃为氰基的化合物也可转化成为杂环例如四唑基、噁二唑基、噻唑基等。

途径4：R₁为氢的本发明化合物的合成

式(d-1)中间体可与C_1-6烷基碘化物或C_1-6烷基硫酸酯在碱例如碳酸钾，氢氧化钾，氢氧化钠等存在下，于反应惰性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、乙醇、水等中进行反应。搅拌可促进反应速率。如此形成的式(d-2)中间体接着可进一步与羟基胺在溶剂例如水、乙醇或其混合物中，于碱例如乙酸钠、乙酸钾、碳酸钾、乙酸钠等存在下进行反应，形成式(d-3)中间体。于加热及将式(d-3)中间体带入酸性水溶液环境中后，形成式(d-4)中间体。所述中间体接着在N，N-二甲基甲酰胺中的POCl₃存在下，进行分子内环化反应。冷却该反应混合物可能较为有利。如此形成的式(d-5)中间体可于酸性水溶液环境(例如HCl)中，以锌处理，形成式(d-6)中间体。N-氧化物的制备可使用间氯过苯甲酸、水的过氧化物、叔丁基过氧化氢等或其官能性等价物，于溶剂例如二氯甲烷、氯仿、醇、甲苯等中，及在高温下以进行。所述式(d-7)的N-氧化物可合适地于高温，进一步与乙酸酐进行反应，形成式(d-8)中间体。最后，可使用式(II)硼酸制备等同于式(d-9)的式(I)化合物。该反应步骤包括于溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲苯、醇、氯仿等中，使用乙酸铜(II)或其等价物。反应混合物中可添加适当的猝灭剂例如吡啶。高温可促进反应。

途径5：具有不同R₂的本发明化合物的合成

R₂为氢的式(I)化合物可转化为R₂不为氢的式(I)化合物。为此目的，可于碱例如氢化钠或碳酸钾，氢氧化钾，氢氧化钠等存在下，使用例如R₂-Cl(式中Cl为离去基团)的试剂。也可使用其它合适的离去基团如磺酸根例如对甲苯磺酸根、甲磺酸根；乙酸根；卤素例如溴、碘、氯及氟。此反应程序可用于引入例如

·甲基、乙基、环丙基、丁基、异丁基、异戊基、环戊基；

·烯丙基、高烯丙基、苄基；

·4-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、2-吡啶基甲基；

·4-咪唑基-乙基；

·二甲氨基(-乙基、-丙基、-丁基)，哌啶基(-乙基、-丙基、-丁基)，吡咯烷基(-乙基、-丙基、-丁基)，N-甲基-哌嗪基(-乙基、-丙基、-丁基)，吡咯烷基(-乙基、-丙基、-丁基)；

·氰甲基、氰乙基；

·用溴乙酸乙酯进行烷基化反应，及进一步将该酯转化成为羧酸与酰胺。

也可进行未于上文详细提及的其它转化反应，其一些实例描述于本说明实验部分的示例图式中。

式(I)化合物也可根据本领域已知的转化三价氮为其N-氧化物形式的程序，转化成对应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应通常可利用式(I)的起始原料与适当的有机或无机过氧化物的反应而进行。适当的无机过氧化物包括，例如，过氧化氢，碱金属或碱土金属过氧化物(例如，过氧化钠，过氧化钾)；适当的有机过氧化物可包括过氧酸例如过氧苯甲酸(benzenecarboperoxoic acid)或卤代取代的过氧苯甲酸如3-氯-过氧苯甲酸、过氧烷酸例如过氧乙酸、烷基过氧化氢例如叔丁基过氧化氢。适当的溶剂为，例如，水、低级烷醇例如乙醇等、烃例如甲苯、酮例如2-丁酮、卤代烃例如二氯甲烷、及所述溶剂的混合物。

存在本发明中的碱性氮可根据本领域已知的程序，用本领域普通技术人员已知的任何试剂进行季铵化，所述试剂包括例如低级烷基卤代物、二烷基硫酸酯、长链卤化物及芳烷基卤化物。

因此，本发明化合物本身、彼此的混合物或药物制剂的形式可作为药物而用于动物，优选为哺乳动物，特别是人。

因此，本发明涉及药物制剂，其除了制药上常规的无害赋形剂与辅助剂外，尚含有有效剂量的至少一种式(I)化合物作为活性成分。该药物制剂一般含有0.1至90％重量的式(I)化合物。该药物制剂可以以本身上为本领域技术人员已知的方法来制备。为此目的，可使至少一种式(I)化合物，与一或多种固体或液体药用赋形剂和/或辅助剂及，如果需要，与其它医药活性化合物组合，成为适当的给药形式或剂型，然后可作为人类医药或兽药的药物使用。

含有根据本发明化合物的药物可经口、胃肠外例如静脉内、直肠、通过吸入法，或局部给予，优选的给药方式视个体情况例如欲治疗疾病的特定过程而定。以经口给予为优选。

本领域技术人员根据其专业知识熟悉适用于所需药物制剂配方的辅助剂。除了溶剂之外，凝胶形成剂、栓剂基质、片剂辅助剂及其它活性化合物载体、抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、调味剂、防腐剂、增溶剂、用于达到贮藏效果的物质、缓冲物质或着色剂也有用。

另外，抗逆转录病毒化合物与本发明化合物的组合可作为药物使用。因此，本发明也涉及一种含(a)本发明化合物，与(b)另一种抗逆转录病毒化合物的产品，作为供同时，分开或顺序使用以治疗逆转录病毒感染(例如HIV感染)，特别是治疗多重抗药性逆转录病毒感染的组合制剂。因此，为了预防，对抗或治疗HIV感染及与HIV感染相关的疾病，例如获得性免疫缺乏综合征(AIDS)或AIDS相关复征(ARC)，本发明化合物可与下述药物组合而共同给予：结合抑制剂，例如，葡聚糖硫酸酯、苏拉明、聚阴离子、可溶性CD4、PRO-542、BMS-806；融合抑制剂，例如，T20、T1249、RPR、103611、YK-FH312、IC 9546、5-螺旋体、D-肽ADS-JI；共同受体结合抑制剂，例如，AMD3100、AMD-3465、AMD7049、AMD3451(Bicyclams)、TAK 779、T-22、A1X40-4C；SHC-C(SCH351125)、SHC-D、PRO-140、RPR103611；RT抑制剂，例如，膦甲酸与前体药物；核苷RTIs，例如，AZT、3TC、DDC、DDI、D4T、阿巴卡韦、FTC、DAPD(amdoxovir)、dOTC(BCH-10652)、福齐夫定、DPC 817；核苷酸RTIs，例如，PMEA、PMPA(替诺福韦)；NNRTIs，例如，奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑、8与9C1的TIBO替韦拉平、洛韦胺、TMC-125、dapivirine、MKC-442、UC781、UC782、卡普韦林、QM96521、GW420867x、DPC961、DPC963、DPC082、DPC083、红厚壳素植物提取物、SJ-3366、TSAO、4″-脱氨基化TSAO、MV150、MV026048、PNU-142721；RNAse H抑制剂，例如，SP1093V、PD126338；TAT抑制剂，例如，RO-5-3335、K12、K37；整合酶抑制剂，例如，L 708906、L 731988、S-1360；蛋白酶抑制剂，例如，氨普奈韦与膦沙那韦、利托那韦、萘非那韦、沙奎那韦、茚地那韦、洛匹那韦、帕利那韦、BMS 186316、atazanavir、DPC 681、DPC 684、替拉那韦、AG1776、mozenavir、DMP-323、GS3333、KNI-413、KNI-272、L754394、L756425、LG-71350、PD161374、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、PNU140135、TMC-114、山楂酸(maslinic acid)、U-140690；糖化作用(glycosylation)抑制剂，例如，栗精胺、去氧芄野微素、入口抑制剂(entryinhibitors)CGP64222。

所述组合可提供协同作用，因而得以预防、基本上减少，或完全消除病毒感染及其相关症状。

本发明化合物也可与免疫调节剂(例如溴匹立明、抗-人α干扰素抗体、IL-2、甲硫氨酸脑啡肽、干扰素α和纳曲酮]，抗生素(例如，羟乙磺酸戊脒脂)细胞因子(例如Th2)、细胞因子调节剂、趋化因子或趋化因子调节剂、趋化因子受体(例如CCR5，CXCR4)、趋化因子调节剂，或激素(例如生长激素)联合给予，以改善、对抗，或消除HIV感染及其相关症状。以不同制剂的这样的联合治疗可以同时、顺序或各自独立地给予。或者，所述组合可呈单一制剂给予，使活性成分得以同时或分别从制剂中释出。

本发明化合物也可与施加药物于个体患者后的代谢作用的调节剂联合给予。这些调节剂包含干扰细胞色素(例如细胞色素P450)代谢作用的化合物。已知存在数种细胞色素P450的同工酶，其中一种为细胞色素P4503A4。利托那韦为经由细胞色素P450的代谢作用的调节剂实例。与不同制剂的这样的联合治疗可同时、顺序或各自独立地给予。或者，这样的联合可呈单一制剂给予，使活性成分得以同时或分别从制剂中释出。给予这样的调节剂时，可使用与本发明化合物相同或不同的比率。优选地，这样的调节剂相对于本发明化合物的重量比(调节剂∶本发明化合物)为1∶1或更低，该比率更优选为1∶3或更低，又更适合为1∶10的比率或更低，更适合的比率为1∶30或更低。

为提供经口给予的形式，通过常规方法将本发明化合物与适当的添加剂例如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂混合，使其成为适当的给予形式例如片剂、包衣片剂、硬胶囊、水性溶液、醇性溶液或油性溶液。适当的惰性载体的实例为树胶ilute、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖，或淀粉特别是玉米淀粉。在这样的情形下，制剂可呈干燥或潮湿粒剂进行。适当的油性赋形剂或溶剂为植物油或动物油，例如葵花油或鳕鱼肝油。水性或醇性溶液的适当的溶剂为水、乙醇、糖溶液或其混合物。聚乙二醇类与聚丙二醇类也可用作其它给予形式的进一步辅助剂。

用于皮下或静脉内给予时，使活性化合物与需要时的常规物质例如增溶剂、乳化剂或其它辅助剂一起配制为溶液、悬浮液，或乳液。式(I)化合物也可予以冷冻干燥，所得冻干产物例如，可用于制备注射或输注制剂。适当的溶剂为，例如，水、生理盐水溶液或醇例如乙醇、丙醇、甘油，此外还有糖溶液例如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或上述各种溶剂的可选混合物。

呈气溶胶或喷雾剂形式给予的适当的药物制剂为，例如，式(I)化合物或其生理上可耐受的盐于药学上可接受的溶剂例如乙醇或水或所述溶剂的混合物中的溶液，悬浮液或乳液。如果需要，则该制剂也可另含其它制药辅助剂例如表面活性剂、乳化剂与稳定剂以及抛射剂。这样的制剂通常含有浓度大约0.1至50％重量，特别是大约0.3至3％重量的活性化合物。

为了增进式(I)化合物于药用组合物中的溶解性和/或稳定性，以使用α-、β-或γ-环糊精或其衍生物为有利。共溶剂例如醇类也可改善式(I)化合物于药用组合物中的溶解性和/或稳定性。在制备水性组合物时，目标化合物的加成盐类由于具有增加的水溶性，显然更为适用。

适当的环糊精为α-、β-或γ-环糊精(CDs)或醚类及其混合醚类，其中环糊精的脱水葡萄糖单元的一或多个羟基被C_1-6烷基、特别是甲基、乙基或异丙基(例如无规甲基化的β-CDs)；羟基C_1-6烷基、特别是羟乙基、羟丙基，或羟丁基；羧基C_1-6烷基、特别是羧甲基或羧乙基；C_1-6烷基-羰基、特别是乙酰基；C_1-6烷基氧基羰基C_1-6烷基或羧基C_1-6烷基氧基C_1-6烷基、特别是羧基甲氧丙基或羧基乙氧丙基；C_1-6烷基羰基氧基C_1-6烷基、特别是2-乙酰氧基丙基取代。尤其值得注意的络合剂和/或增溶剂为β-CD、无规甲基化的β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羟乙基-β-CD、2-羟乙基-γ-CD、2-羟丙基-γ-CD及(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，且特别是2-羟丙基-β-CD(2-HP-β-CD).

术语混合醚表示其中至少两个环糊精羟基被不同基团醚化(例如羟丙基及羟乙基)的环糊精衍生物。

配制本发明化合物与环糊精或其衍生物的组合的引人关注的方式描述于EP-A-721,331中。虽然该文献中叙述的制剂具有抗真菌活性成分，但它们用于配制本发明化合物时也同样令人关注。该文献中叙述的制剂特别适于经口给予并含有抗真菌活性成分、足量的环糊精或其衍生物为增溶剂、水性酸性介质为大量液体载体及含有醇性共溶剂、而大为简化组合物的制备。所述组合物也可通过添加药学上可接受的甜味剂和/或香料而使其更加适口。

增进本发明化合物于药用组合物中的溶解性的其它适宜方法描述于WO 94/05263、WO 98/42318、EP-A-499,299及WO 97/44014，均通过引用结合到本文中。

更特别地，本发明化合物可调配成含有治疗有效量的颗粒剂的药用组合物，其中颗粒剂是由含有(a)式(I)化合物及(b)一或多种药学上可接受的水溶性聚合物的固体分散体所组成。

术语“固体分散体”定义一种包含至少两种成分的固体状态(相对于液体或气体状态)的系统，其中一种成分多少有些均匀地分散于其余成分之中。当含诸成分的该分散体使得该系统在化学上及物理学上为均匀的或同质的或由热力学中定义的一个相所组成时，则称该固体分散体为“固体溶液”。由于固体溶液中的诸成分通常易为其所给予的生物体所可生物利用的，因此优选为物理系统。

术语“固体分散体”也包括同质性比固体溶液小些的分散体。所述分散体从整体而言不具有化学及物理学上的均匀性，或包括一个以上的相。

颗粒剂中的水溶性聚合物宜为在溶于20℃的2％水溶液中时，具有1至100Pa.s表观粘度的聚合物。

优选的水溶性聚合物为羟丙基甲基纤维素或HPMC。甲氧基取代度为约0.8至2.5及羟丙基摩尔取代为约0.05至约3.0的HPMC通常为水溶性的。甲氧基取代度是指纤维素分子每个脱水葡萄糖单元存在的甲醚基的平均数。羟丙基摩尔取代是指与纤维素分子每个脱水葡萄糖单元反应的环氧丙烷的平均摩尔数。

如上文定义的颗粒剂可通过先制备诸成分的固体分散体，然后任选将该分散体研磨或碾碎来制备。已有的制备固体分散体的各种技术包括熔融挤压、喷雾干燥及溶液蒸发，以熔融挤压为优选。

也可进一步便利地将本发明化合物配制为其表面吸附足量的表面修饰剂以维持有效平均粒径小于1000nm的纳米微粒形式。一般相信有用的表面修饰剂包括物理地粘附于抗逆转录病毒剂表面而不与抗逆转录病毒剂化学结合的那些表面修饰剂。

合适的表面修饰剂优选地选自己知的有机及无机药用赋形剂。这样的赋形剂包含各种聚合物、低分子量寡聚物、天然产物及表面活性剂。优选的表面修饰剂包含非离子性及阴离子性表面活性剂。

配制本发明化合物的又一引人关注的方式涉及一种将本发明化合物结合到亲水性聚合物中，以使该混合物作为包衣薄膜涂敷于许多小珠粒上，因而获得具有良好生物利用度组合物的药用组合物，其制法方便且适用于制备供经口给予的药物剂型。

所述珠粒包含(a)中央、圆形或球形核心，(b)亲水性聚合和抗逆转录病毒剂的包衣薄膜及(c)密封的包衣聚合物层。

适于作为珠粒核心用的材料有多种，只要所述材料为药学上可接受且具有适当的大小与坚实性即可。这样的物质的实例为聚合物、无机物质、有机物质、醣类及其衍生物。

给予途径可取决于患者的病情、联合用药等。

本发明的另一方面涉及包含有效量的式(I)化合物以用于测定潜在药物抑制HIV逆转录酶、HIV生长或二者的能力的试验或分析中作为标准品或试剂的试剂盒或容器。本发明的这个方面可在医药研究计划中找到其用途。

本发明化合物可在产生抗药性的疾病(例如HIV)的临床处理中，用于表型抗药性监测试验(例如已知的重组体试验)。特别有用的抗药性监测系统为称之为Antivirogram

重组体试验。该Antivirogram

为可测量对本发明化合物的敏感性，尤其是病毒敏感性的高度自动化、高产量、第二代重组体试验(Hertogs K et al.Antimicrob AgentChemother，1998；42(2)：269-276，通过引用结合到本文中)。

引人关注地，本发明化合物可含有能在局部位点形成共价键的化学反应性基团，使所述化合物具有增加的组织滞留性及半衰期。本文所用的术语“化学反应性基团”是指能形成共价键的化学基团。反应性基团一般在水性环境中稳定，通常为羧基、磷酰基，或方便的酰基、其或呈酯或混合酐，或亚氨酸酯(imidate)，或马来酰亚氨酸酯，因而能与例如血液成分(如白蛋白)上的靶位点处的官能基例如氨基、羟基或巯基形成共价键。本发明化合物可连接于马来酰亚胺或其衍生物而形成共轭体。

本发明化合物或其生理上可耐受的盐的给予剂量取决于患者的情况，通常，是顺应个体患者的病情以达最佳效果。因此，该剂量自然取决于各情形下治疗或预防所用化合物的给予频率及作用效力与持续时间，也取决于感染及症状的性质与严重性、欲治疗的人类或动物的性别、年龄、体重、联合用药情况与个体的反应性，以及所述治疗是否为急性或预防性治疗。通常，在给予重量大约75kg的患者的情形下，式(I)化合物的日剂量为1mg至3g，优选3mg至1g，更优选5mg至0.5g。该剂量可以以单一剂量或分为数个(例如二、三，或四个)剂量给予。

图的说明

图1：添加时间实验

Y轴：正态化的病毒产生，单位为％

X轴：以HIV-LAI感染细胞后，所研究化合物的添加时间，单位为小时

图2：逆转录酶的体外抑制作用

Y轴：与对照组比较的HIV逆转录酶抑制百分比

X轴：添加于各孔的化合物的量，单位为微摩尔

实验部分

式(I)化合物及其中间体的制备

实施例图式A1

化合物(f)与(g)的合成是以市售获得的1-乙酰基-3-羟基吲哚(a)为起始原料。在回流条件下，于乙酸中，使中间体(a)与4-硝基苯胺缩合，获得3-((4-硝基苯基)氨基)吲哚(b)(Valézheva et al；Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl.)；14；1978；57，759，760；Khim.Geterotsikl.Soedin；14；1978；939)。于回流的甲醇中，用三乙胺使中间体(b)脱酰基化，并于二甲基甲酰胺中，用磷酰氯使中间体(c)甲酰基化，产生中间体(d)(Ryabova，s.yu；Tugusheva，N.Z；Alekseeva，L.M；Granik，V.G；Pharn.Chem.J.(Engl.Transl)；En；30；7；1996；472-477；Khi m.Farm.Zh，；30；7；1996；42-46)。在催化量的三乙胺存在下，使中间体(d)与氰基乙酸乙酯进行Knoevenagel缩合反应，接着于回流下，在1，2-乙二醇中，进行中间体(e)的分子内环化反应，获得化合物(1)(1-(4-硝基苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈)(Ryabova，S.Yu；Alekseeva，l.M；Granik，B.G；Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Translat)36；3：2000；301-306；Khim.Geterotsikl.Soedin；Ru；3；2000；362-367)。使用甲基碘进行N-甲基化反应，得到化合物(2)(5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈)。

特别是，向N-乙酰基-3-羟基吲哚(a)(0.114mol，20g)在乙酸(150ml)中的混合物中，加入4-硝基苯胺(1.5当量，0.171mol，23.65g)。回流加热此混合物5小时，冷却至室温。过滤除去橙色沉淀，以异丙醇及二异丙醚洗涤，得到中间体b[S.Yu.Ryabova，N.Z.Tugusheva，L.M.Alekseeva，V.G.Granik Pharm.Chem J.1996，30，472-477；Khim.Farm.Zh，；30；7；1996；30，472-477](20.71g，得率＝62％，纯度(LC)＞98％)。

使中间体b(0.070mol，20.71g)与甲醇(200ml)及三乙胺(3当量，0.210mol，21.27g)混合，回流加热此混合物4小时，冷却至室温，减压蒸发至成为干燥粉末。此粗产物c[S.Yu.Ryabova，N.Z.Tugusheva，L.M.Alekseeva，V.G.Granik Pharm.Chem.J.1996，30，472-477](纯度(LC)＞95％)直接用于下一步骤.

保持内部温度＜10℃下，向冰冷的N，N-二甲基甲酰胺(下文称为DMF)(50ml)中，逐滴加入磷酰氯(3当量，0.210mol，32.22g)，搅拌此冷却混合物1小时。然后，逐滴加入含c的DMF(100ml)溶液，加入期间保持反应温度＜10℃。移开冰浴，于室温下搅拌反应混合物1.5小时。将混合物倾入冰水(1升)中，接着于60℃加热过夜，冷却至室温。过滤除去沉淀，依次用水、异丙醇及二异丙醚洗涤，得到中间体d[S.Yu.Ryabova，N.Z.Tugusheva，L.M.Alekseeva，V.G.GranikPharm.Chem.J.1996，30，472-477](15.93g，产率＝81％，纯度(LC)＞95％)。

向d(0.056mol，15.39g)在异丙醇(150ml)中的混合物中，加入三乙胺(1.5当量，0.085mol，8.59g)与氰基乙酸乙酯(0.068mol，7.69g)，回流加热此混合物2小时，冷却至室温，过滤，其残留物依次用异丙醇及二异丙醚洗涤，得到中间体e[S.Yu.Ryabova，N.Z.Tugusheva，L.M.Alekseeva，V.G.Granik Pharm.Chem.J.1996，30，472-477](16.42g，得率＝78％，纯度(LC＞95％)

将d(0.043mol，16.42g)在乙二醇(200ml)中的搅拌悬浮液回流加热2小时，冷却至室温。过滤除去沉淀，依次用异丙醇及二异丙醚洗涤。如下述将粗化合物1在DMF/水中结晶：使粗沉淀物溶于温DMF(250ml)中：加入水(100ml)至此温溶液中，使溶液冷却至室温，使化合物1产生沉淀。过滤分离此沉淀，依次用异丙醇及二异丙醚洗涤，得到化合物1(10.52g，产率＝73％，纯度(LC)＞98％)。

¹HNMR(δ，DMSO-D6)：6.11(1H，d，J≈8Hz)，6.86(1H，t，J≈8Hz)，7.38(1H，t，J≈8Hz)，7.54(1H，d，J≈8Hz)，7.91(2H，d，J＝8.6Hz)，8.55(2H，d，J＝8.6Hz)，8.70(1H，s)，12.00(1H，br s).

向化合物1(6.05mmol，2.0g)在DMF(20ml)中的混合物中，加入碳酸钾(2当量，12.11mmol，1.674g)与甲基碘(1.5当量，9.08mmol，1.289g)，回流加热此混合物2小时。进一步以DMF(40ml)稀释此温悬浮液。逐滴加水(40ml)至该温溶液中，冷却此混合物至室温，使化合物2结晶。过滤分离此沉淀，依次用异丙醇及二异丙醚洗涤，得到化合物2(2.085g，产率＝91％，纯度(LC)＞98％)。

¹H NMR(δ，DMSO-D6)：3.93(3H，s)，6.12(1H，d，J≈8Hz)，6.89(1H，t，J≈8HHz)，7.45(1H，t，J≈8Hz)，7.64(1H，d，J≈8Hz)，7.89(2H，d，J＝8.5Hz)，8.54(2H，d，J＝8.5Hz)，8.99(1H，s)

实施例图式A2

将氯化锡(II)二水合物(10当量，0.060mol，13.54g)的浓盐酸(20ml)溶液逐滴加入化合物1(0.006mol，2g)的乙醇(50ml)的冷却(0C)溶液中，于60℃加热此混合物4小时。冷却该溶液至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液至PH＞7为止。过滤分离化合物54，依次用异丙醇及二异丙醚洗涤(1.23g，产率＝68％，纯度(LC)＞98％)。

将N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(10当量，3.33mmol，396mg)加入化合物54(0.333mmol，100mg)的DMF(1ml)混合物中，回流加热此反应混合物1小时。然后，冷却反应混合物至室温，以二异丙醚稀释该溶液并搅拌1/2小时。过滤分离沉淀，以二异丙醚洗涤，得到化合物40(103mg，产率＝84％，纯度(LC)＞96％)。

实施例图式A4

向化合物7(0.312mmol，107mg)的乙醇(1ml)搅拌溶液中，加入氯化锡(II)二水合物(3.5当量，1.09mmol，245mg)的浓盐酸(0.4ml)溶液，将此反应混合物于60℃搅拌2小时。以水稀释反应混合物，加入碳酸氢钠至PH＞7为止。过滤分离沉淀，以异丙醇及二异丙醚洗涤此沉淀，得到粗化合物89，直接于下一步骤中使用。

于90℃，将2，5-二甲氧四氢呋喃(160mg，1.21mmol，2.9当量)的乙酸(2.5ml)溶液逐滴加入胺89(132mg，0.42mmol)的乙酸(5ml)溶液中。将此混合物于90℃搅拌5分钟，然后冷却至室温。过滤分离沉淀，以水洗涤，获得130mg褐色固体。将此粗产物进一步利用制备性HPLC纯化，得到呈褐色固体的化合物59(63mg，产率＝41％，纯度(LC)＝94％)。

实施例图式A6

向胺89(104mg，0.03mmol)的吡啶(3ml)混合物中，加入二甲酰基肼(87mg，0.99mmol)，随后逐滴加入三甲基甲硅烷基氯(539mg，4.96mmol)与三乙胺(234mg，2.32mmol)。于100℃加热此反应2.5小时，然后冷却至室温。浓缩此混合物，与甲苯共蒸发。使所得残留溶于甲醇中，并过滤。浓缩滤液，得到110mg黄色固体。将此粗产物通过制备性HPLC纯化，得到呈褐黄色固体的化合物61(50ml，产率＝41％)。

实施例图式A7

方法A：向化合物1(0.6mmol，0.200g)的DMF(15ml)搅拌溶液中，加入碳酸钾(3当量，1.8mmol，0.248g)与1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(1.5当量，0.9mmol，0.152g)，回流加热此混合物5小时。冷却混合物至室温，加入水，过滤分离沉淀，依次用异丙醇及二异丙醚洗涤，得到化合物13(0192g，产率＝75％，纯度(LC)＞95％)。

方法B：于室温、在N₂氛围下，向化合物1(6.1mmol，2.00g)的DMF(20ml)的搅拌混合物中，加入氢化钠(13mmol，0.538g，60％)。于室温搅拌此反应混合物30分钟，分数次加入1-(2-氯乙基)吡咯烷(6.6mmol，1.13g)。将此混合物于室温搅拌过夜，减压去除溶剂，加入水，以乙酸乙酯(3x)萃取此水溶液。将有机相干燥(MgSO₄)，过滤，减压去除溶剂。粗产物于二氧化硅(二氯甲烷/甲醇90/10)上进行纯化，得到化合物13(1.023g，产率＝40％(LC)纯度＞98％)。

实施例图式A8

向化合物1(3mmol，1.00g)的DMF(25ml)搅拌的混合物中，加入氢化钠(1.2当量，3.6mmol，172mg于矿物油中的50％NaH)，加热此混合物1小时至50℃。冷却混合物至室温，加入1-溴3-氯丙烷(1.5当量，4.5mmol，0.702g)。将此反应混合物于室温搅拌过夜。将此含中间体f的反应混合物直接于下一步骤中使用。

将吡咯烷(1.5当量，0.909mmol，0.065g)加入5ml含中间体f(0.606mmol)的前一步骤的反应混合物中，于70℃加热此混合物5小时。冷却反应混合物至室温，以水使其沉淀，并依次用异丙醇及二异丙醚洗涤。利用制备HPLC进行纯化，得到化合物24(0.040，产率＝15％，纯度(LC)＞95％)。

实施例图式A9

向化合物1(2mmol，0.0660g)的DMF(7.5ml)搅拌混合物中，加入碳酸钾(6mmol，0.828g)与叔丁基-2-溴乙酸酯(2当量，4mmol，0.776g)，回流加热此混合物1小时。未分离出化合物125，直接于下一步骤中使用。

向化合物18的粗反应混合物中，加入12N盐酸至PH＝0-1为止。回流加热此混合物1小时，冷却至室温，以水使其沉淀。过滤分离沉淀，依次用水、异丙醇及二异丙醚洗涤，得到化合物19(0.495g，产率＝64％，纯度＞98％)。

向化合物19(0.13mmol，0.0050g)的DMF(4ml)混合物中，加入1，1’-羰基二咪唑。于室温搅拌此混合物2小时。加入1-甲基哌嗪，于室温搅拌此混合物过夜。加入水使化合物20沉淀，过滤分离产物。将此沉淀依次用异丙醇及二异丙醚洗涤，得到化合物20(0.039g，产率＝63％，纯度(LC)＞95％)。

实施例图式A10

向化合物2(2.90mmol，100g)的乙醇(20ml)混合物中，加入羟基胺盐酸盐(5当量，14.52mmol，1.01g)与碳酸钾(6当量，17.43mmol，2.408g)，回流加热这样的混合物24小时，冷却至室温，过滤分离沉淀，依次用水、异丙醇及二异丙醚洗涤，得到化合物70(0.933g，产率＝81％，纯度(LC)＞94％)。向化合物70(0.265mmol，0.100g)的吡啶(15ml)混合物中，加入三氟乙酸酐(1.2当量，0.318mmol，0.038g)与三乙胺(1.5当量，0.400mmol，0.040g)，回流加热此混合物12小时。真空去除溶剂，残留物于硅胶上利用层析法(二氯甲烷/甲醇，95/5)纯化，得到化合物72(0.044g，产率＝33％，纯度(LC)＞91％)。

实施例图式A11

向化合物70(0.265mmol，0.100g)的乙腈(15ml)的搅拌混合物中，加入1，1’-羰基二咪唑(0.318mmol，0.052g)。回流加热该混合物过夜。冷却该混合物至室温，加入水，以二氯甲烷提取(3x30ml)。蒸发水层后，得到化合物63(0.058g，产率＝45％，纯度＝83％)。

实施例图式A12

向化合物70(0.265mmol，0.100g)的乙腈(15ml)的搅拌混合物中，加入1，1’-羰基二咪唑(0.318mmol，0.075g)与1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.318mmol，0.048g)，将此混合物于80℃加热1小时。减压去除溶剂，加入水，以1N盐酸酸化此混合物至PH＝1。过滤沉淀，依次用水、异丙醇及二异丙醚洗涤，沉淀物从DMF/水中再结晶，过滤分离结晶，依次用水、异丙醇及二异丙醚洗涤，得到化合物73(0.063g，产率＝54％，纯度(LC)＝96％)。

实施例图式A13

向中间体d(7.43mmol，2.091g)的甲醇(50ml)混合物中，加入丙二酸二甲酯(1.2当量，8.92mmol，1.179g)与哌啶(催化量)，回流加热此混合物5小时。过滤去除沉淀，依次用异丙醇及二异丙醚洗涤，得到化合物74(1.53g，产率＝54％，纯度(LC)＝95％)。

向化合物74(3.48mmol，1.265g)的DMF(35ml)混合物中，加入甲基碘(1.5当量，5.22mmol，0.741g)与碳酸钾(2当量，6.963mmol，0.962g)，加热此混合物至100℃2小时，冷却至室温，加入水后，形成沉淀。过滤沉淀，依次用异丙醇及二异丙醚洗涤，得到化合物75(1.213g，产率＝92％，纯度(LC)＝98％)。

向化合物75(0.53mmol，0.200g)的DMF(5ml)混合物中，加入溶于甲醇(2ml)中的甲醇钾(2当量，1.06mmol，0.057g)与甲酰胺(10当量，5.30mmol，0.239g)，加热此混合物至100℃1小时，冷却该反应物至室温，加入水后，形成沉淀。过滤沉淀，依次用异丙醇及二异丙醚洗涤，得到化合物76(0.150g，产率＝78％，纯度(LC)＝97％)。

将氢氧化钾(1.10mmol，0.062g)的水(3ml)溶液加入化合物74的甲醇(7ml)搅拌溶液中，回流加热此混合物2小时。冷却混合物至室温，以2N盐酸酸化至产物沉淀为止。过滤分离沉淀，于50℃真空烤箱中干燥过夜，得到化合物77(0.110g，产率＝40％，纯度(LC)＞98％)。

实施例图式A14

使化合物1(0.303mmol，100mg)溶于DMF(2ml)中。于125℃，搅拌反应混合物的同时，以6天分多次等量加入叠氮化钠(15当量，4.545mmol，294mg)与氯化铵(15当量，4.545mmol，240mg)。冷却反应混合物至室温，将其倾入水(30ml)中，于室温搅拌1/2小时。过滤分离沉淀，以水洗涤沉淀物。从乙腈/丙酮中再结晶，得到化合物69(23mg，产率＝20％，纯度(LC)＞95％)。

实施例图式A15

向中间体d(1.00mmol，0.281g)的THF(10ml)混合物中，加入叔丁醇钾(1.10当量，1.10mmol，0.123g)与3-吡啶基乙酸乙酯(1.00当量，1.00mmol，0.165g)。于90℃，搅拌及加热此混合物过夜。浓缩反应混合物。使残留物溶于乙酸乙酯中，以水洗涤。其有机相以硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干。残留物利用制备性HPLC进行纯化，得到化合物64(0.008g，产率＝2％，纯度(LC)＞50％)。

实施例图式B1

向N-乙酰基-3-羟基吲哚(0.057mol，10.00g)的甲苯(100ml)混合物中，加入4-溴苯胺(1.1当量，0.063mol，10.80g)与催化量的对甲苯磺酸。回流加热此反应混合物4小时，并共沸除去水。冷却至室温后，使中间体g结晶。过滤分离沉淀，以甲苯洗涤，得到中间体g(9.60g，产率＝51％，纯度(LC)＞95％)。

回流加热中间体g(0.056mol，18.35g)的氯乙酰氯(85ml)混合物15分钟。减压浓缩反应混合物，向残留物中加入异丙醇(50ml)，回流加热此反应混合物10分钟。冷却反应混合物，过滤沉淀，以异丙醇洗涤，得到中间体h(17.00g，产率＝74％，纯度(LC)＝95％)。

向中间体h(0.0419mol，17.00g)的甲醇(170ml)混合物中，加入三乙胺(1.2当量，0.0503mol，5.09g)。回流加热此反应混合物1小时。过滤冷却的反应混合物。沉淀以乙醚洗涤，得到中间体i(13.41g，产率＝88％，纯度(LC)＝95％)。

在第一个反应容器中，将氰化钾(2.50当量，0.0965mol，6.28g)加入中间体i(0.0386mol，14.03g)的DMF(140ml)溶液中。回流加热此反应3小时，冷却至室温。于第二个容器中，使无水DMF(45ml)冷却至0℃。保持内部温度＜10℃下，逐滴加入磷酰氯(2.5当量，0.0965mol，14.8g)，于0℃再搅拌此反应混合物1/2小时。接着，于保持内部温度＜10℃下，将第一个反应容器的内容物逐滴加入第二个反应容器中的搅拌的POCl₃-DMF复合物中。于室温搅拌此反应混合物过夜，将其倾入水(860ml)中，于70℃搅拌6小时。过滤冷却后的反应混合物，其沉淀以异丙醇及二异丙醚洗涤，得到化合物38(12.18g，产率＝87％，纯度(LC)＞95％)。

将N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(10当量，0.233mol，27.72g)加入化合物38(0.0233mol，8.49g)的DMF(85ml)溶液中，回流加热此反应混合物1小时。冷却反应混合物至室温，将其倾入水(500ml)中，并搅拌1/2小时。过滤分离沉淀，以水及二异丙醚洗涤，得到化合物39(4.54g，产率＝51％，纯度(LC)＝95％)。

¹H NMR(δ，DMSO-D6)：3.92(3H，s)，6.10(1H，d，J≈8Hz)，6.91(1H，t，J≈8Hz)，7.44(1H，t，J≈8Hz)，7.52(2H，d，J＝8.6Hz)，7.63(1H，d，J≈8Hz)，7.91(2H，d，8.6Hz)，8.95(1H，s).

实施例图式B2

于密封管中，将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.1当量，0.026mmol，24mg)加入三(叔丁基)膦的甲苯(0.24当量，0.0635mmol，0.4M，159μl)溶液中。接着加入无水THF(3ml)，氮气下，于室温搅拌此反应混合物10分钟。于第二各密封管中，使化合物39(0.264mmol，100mg)、3-呋喃基硼酸(2当量，0.53mmol，59mg)与氟化钾(3.3当量，0.87mmol，51mg)混合，向此搅拌悬浮液中，通过注射器加入得自第一个密封管的溶液。氮气下，于室温搅拌此反应混合物2天。通过硅藻土(decalite)过滤反应混合物，以二氯甲烷(100ml)洗涤硅藻土。真空浓缩合并的滤液，得到暗褐色油。使此残留物溶于DMF(2ml)中，将其倾入水(20ml)中，于室温搅拌1/2小时。过滤分离沉淀，以水、异丙醇及二异丙醚洗涤，并进一步利用制备性用PLC进行纯化，得到化合物58(25mg，产率＝26％，纯度(LC)＞95％)

实施例图式C1

向N-乙酰基-3-羟基吲哚a(85.624mmol，15g)的乙酸(150ml)混合物中，加入4-氨基苯甲腈(1.5当量，0.128mol，15.17g)，回流加热此混合物4小时。于冰上冷却反应混合物1小时，使反应产物结晶。过滤去除沉淀，依次用异丙醇及二异丙醚洗涤，得到呈白色粉末的中间体j(9.24g，产率＝58％，纯度(LC)＞98％)。

向中间体j(0.053mol，14.7g)的乙酸酐(150ml)混合物中，加入催化量的二甲氨基吡啶，回流加热此混合物过夜。减压去除溶剂得到含中间体k的黑焦油。将此粗反应混合物直接用于下一步骤。

使含中间体k的粗混合物溶于DMF(200ml)中，于冰浴中冷却。向搅拌的反应混合物中，逐滴加入磷酰氯(5当量，0.31mol，30ml)与DMF(50ml)的预混合溶液(予以冷却)，于0C持续搅拌数小时。然后，将反应内容物倾入冰水(1.5L)中，回流加热过夜。使混合物冷却至室温，过滤，其沉淀依次用水、异丙醇、二异丙醚洗涤，得到呈黑色结晶的化合物93(12.4g，产率＝81％(两步骤)，纯度(LC)＞98％)。

将N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(5当量，0.217mol，29ml)加入化合物93(0.43mmol，12.4g)的DMF(120ml)混合物中，回流加热此反应混合物。3小时后，加入另一份N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(5当量，0.217mol，29ml)，回流加热此反应混合物过夜。将反应混合物倾入水(800ml)和乙酸(10ml)的混合物中，搅拌1小时，得到黑色沉淀。过滤除去沉淀，依次用水、异丙醇及二异丙醚洗涤，得到呈黑色粉末的化合物96(8.20g，产率＝63％，纯度(LC)＞98％。

¹H NMR(δ，DMSO-D6)：3.90(3H，s)，6.06(1H，d，J≈8Hz)，6.61(1H，d，J＝9.60Hz)，6.85(1H，t，J≈8Hz Hz)，7.31(1H，t，J≈8Hz)，7.58(1H，d，J≈8Hz)，7.72(2H，d，J＝8.3Hz)，8.15->8.19(3H，m)

实施例图式C2

向化合物96(40.758mmol，12.2g)的乙醇(130ml)搅拌溶液中，加入羟胺盐酸盐(5当量，0.143mol，9.91g)与碳酸钾(6当量，0.171mol，23.6g)，于70℃加热此混合物过夜。减压去除溶剂。使残留物溶于二氯甲烷(250ml)与水(1L)中，激烈搅拌1小时。过滤此混合物，其沉淀以水、异丙醇及二异丙醚洗涤，得到呈黑色粉末的化合物97(5.68g，产率＝60％，纯度(LC)＝90％。

向化合物97(0.0003mol，100mg)的吡啶(2ml)搅拌溶液中，加入乙酰氯(1.2当量，0.00036mol，28mg)，回流加热此反应混合物过夜。减压去除溶剂，使残留物溶于二氯甲烷(25ml)中，以盐水洗涤。有机层以硫酸镁干燥，过滤，减压去除溶剂，其产物利用快速层析法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇：9/1)纯化，得到呈橙色结晶的化合物103。

实施例图式C3

向化合物97(0.3mmol，100mg)的乙腈(5ml)混合物中，加入1，1’-羰基二咪唑(1.2当量，0.36mmol，0.060g)，搅拌下，加热(80℃)6小时。减压去除溶剂，使残留物溶于二氯甲烷(25ml)与盐水(25)ml中，激烈搅拌30分钟。过滤此溶剂混合物，得到化合物83(0.067g，产率＝62％，纯度(LC)＞98％)。

使盛有化合物83(0.1g，0.279mmol)的烧瓶装备CaCl₂管。逐滴加入磷酰氯(3ml)，回流加热此混合物过夜。将反应混合物倾入冰水(150ml)，搅拌1小时。过滤此混合物，以水、异丙醇、二异丙醚洗涤，得到化合物126(0.086g，产率＝71％，纯度(LC)＝93％)。

向化合物126(0.090g，0.239mmol)的乙睛(4ml)搅拌溶液中，加入40％甲胺水溶液(10当量，2.930mmol，269mg)，于室温搅拌此反应混合物2小时。减压去除溶剂，得到化合物120(0.091g，产率＝99％，纯度＞95％)。

实施例图式C4

向化合物83(0.279mmol，0.100g)与碳酸钾(2当量，0.519mmol，0.071g)的DMF(5ml)混合物中，逐滴加入甲基碘(2当量，0.519mmol，0.074g)的DMF(5ml)溶液。将此反应混合物于室温搅拌5小时。减压去除溶剂，使残留物与水(100ml)混合，并激烈搅拌1小时。过滤去除沉淀，以水、异丙醇及二异丙醚洗涤，得到化合物117(0.072g，产率＝74％，纯度(LC)＝90％)。

实施例图式C5

于甲酸(2.5ml)中，回流加热化合物6(0.100g，0.3mmol)1小时。然后，减压蒸发溶剂。其产物利用快速层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇∶9/1)予以纯化，得到化合物82(0.022g，产率＝16％，纯度(LC)＝77％)。

实施例图式C6

向化合物97(0.200g，0.6mmol)与三乙胺(1.5当量，0.9mmol，0.091g)的THF(3ml)混合物中，逐滴加入乙基草酰氯(1.2当量，0.72mmol，0.1g)的THF(1ml)溶液。将此混合物于室温搅拌1.5小时。然后，于氩气氛围下，加入氟化四丁铵(0.3当量，0.18mmol，0.048g)，搅拌此混合物过夜。以乙酸乙酯(40ml)稀释反应混合物，以水及盐水洗涤。有机层以硫酸镁干燥，过滤，减压去除溶剂。粗产物从乙酸乙酯/己烷中再结晶，得到呈黄色粉末的化合物119(0.006g，产率＝2％，纯度(LC)＞95％)。

实施例图式C7

向化合物97(0.1g，0.3mmol)的乙腈(3ml)的混合物中，加入1，1’-硫代羰基二咪唑(1.2当量，0.36mmol，0.064g)与1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.2当量，0.36mmol，0.055g)，回流加热此混合物1小时。减压去除溶剂，其残留物以水、异丙醇及二异丙醚洗涤，得到化合物118(0.081g，产率＝72％，纯度(LC)＞95％)。

实施例图式C8

使化合物96(0.175mmol，50mg)溶于DMF(2ml)中。于125℃加热反应混合物下，以50小时10等份加入叠氮化钠(10.4当量，1.848mmol，120mg)与氯化铵(11.6当量，2.036mmol，108mg)。冷却反应混合物至室温，然后将其倾入冰水(30ml)中。以1N盐酸酸化反应混合物，于室温搅拌1小时。过滤分离沉淀，以水、异丙醇及二异丙醚洗涤。利用制备性HPLC纯化该沉淀，得到化合物95(1mg，产率＝2％，纯度(LC)＞95％)。

实施例图式C9

向化合物96(0.0083mol，2.5g)的二氯甲烷(50ml)混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(1当量，0.0083mol，1.48g)，将此混合物于室温搅拌4小时。减压去除溶剂，使反应混合物溶于DMF(30ml)中，通过加入水(150ml)使产生沉淀。过滤沉淀，以水、异丙醇及二异丙醚洗涤，得到化合物127(2.95g，产率＝74％，纯度(LC)＝91％)。

向化合物127(0.50mmol，0.190g)的甲苯(3ml)、乙醇(1ml)与水(5滴)混合物中，加入碳酸钾(1.20当量，0.60mmol，0.083g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.10当量，0.05mmol、0.058g)与2-呋喃硼酸(1.20当量，0.60mmol，0.067g)。搅拌此混合物，于100℃加热过夜。真空浓缩反应混合物，使残留物溶于乙酸乙酯中，以水洗涤，有机相以硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。残留物于硅胶上用层析法纯化，得到化合物88(产率＝54％，纯度＝90％)。

实施例图式C10

向化合物96(0.3344mol，0.100g)的乙醇(9ml)与水(1ml)混合物中，加入氢氧化钾(1当量，0.3344mmol，0.019g)，回流加热此反应混合物过夜，减压去除溶剂。使残留物溶于二氯甲烷中，以水洗涤，以硫酸镁干燥，并过滤，减压去除溶剂，得到化合物98(0.055g，产率＝52％，纯度(LC)＞95％)。

实施例图式C11

向化合物96(1.670mmol，0.5g)的乙醇(5ml)混合物中，加入50％氢氧化钠水溶液(0.5ml)，回流加热此混合物过夜。以水稀释反应混合物，加入1N盐酸至pH＝2，使99沉淀。过滤去除沉淀，以水洗涤，于50℃真空烘箱中干燥，得到呈褐色粉末的化合物99(0.46g，产率＝87％，纯度(LC)＞95％)。

回流加热混合物下，向化合物99(0.628mmol，0.200g)的二氯甲烷(7ml)混合物中，以24小时3次加入亚硫酰氯(3ml)。减压去除溶剂，使残留物溶于乙醇(5ml)中。向搅拌的溶液中加入50％氢氧化钠水溶液(1ml)，于室温下搅拌该混合物1小时。以水稀释反应混合物，加入1N盐酸至pH＝2，使化合物87沉淀。过滤去除沉淀，以水洗涤，于50℃真空烤箱干燥，得到呈褐色粉末的化合物87(0.033g，产率＝12％，纯度(LC)＝87％)。

实施例图式C12

向用盐酸饱和的、激烈搅拌的DMF(25ml)溶液中，加入化合物96(1g，3.34mmol)与硫代乙酰胺(2当量，0.502g，6.7mmol)。于60℃搅拌混合物12小时。缓缓加入混合物至KHCO₃饱和水溶液(50ml)中。将此水性溶液以乙酸乙酯萃取(3×20ml)，将合并的有机相干燥(MgSO₄)，减压蒸发，得到呈固体的化合物128(500mg，45％)。

向硫代酰胺128(170mg，0.5mmol)的乙醇(20ml)搅拌溶液中，加入溴丙酮酸(1.2当量，103mg，0.6mmol)。回流加热此混合物3小时。减压蒸发溶剂，利用制备性HPLC纯化，得到呈固体的化合物81(20mg，产率＝11％)。

实施例图式D1

向化合物91(25mmol，83mg)的DMF(1ml)搅拌溶液中，加入2N NaOH(2ml)，于100℃加热此混合物1小时。冷却混合物至室温，以水(10ml)解释，并以浓盐酸酸化至pH＝1，使白色粉末沉淀下来。过滤除去该粉末，依次用水、异丙醇及二异丙醚洗涤，得到化合物94(67mg，产率＝88％，纯度(LC)＞97％)。

向化合物94(0.329mmol，1.00mg)的无水DMF(2ml)混合物中，加入1，1’-羰基二咪唑(1.2当量，0.395mmol，64mg)。于室温搅拌此反应混合物1小时。然后加入40％二甲胺水溶液(1ml)，于室温搅拌此反应混合物过夜。浓缩反应混合物，残留物利用制备性HPLC进行纯化，得到化合物79(11mg，产率＝10％，纯度(LC)＝88％)。

实施例图式E1

向3-乙酰基吲哚1(0.157mol，25.0g)的DMF(200ml)混合物中，加入碳酸钾(1.05当量，0.165mol，22.8g)与甲基碘(1.1当量，0.173mmol，24.5g)。于室温搅拌此反应混合物过夜。向此混合物中加入碳酸钾(2.1当量，0.330mmol，45.6g)与甲基碘(2.2当量，0.346mmol，49.0g)。将此混合物于室温搅拌3小时。减压浓缩混合物至原容积的1/5。使残留物溶于二氯甲烷中，以水洗涤。有机相以MgSO₄干燥，真空浓缩，得到中间体m(纯度(LC)＝90％)。粗产物不需进一步纯化，直接于下一步骤使用。

向中间体m(0.312mol，54.0g)的乙醇(150ml)与水(100ml)混合物中，加入乙酸，钠盐(2.4当量，0.748mol，61.0g)与羟胺盐酸盐(3当量，0.935mmol，65.0g)。搅拌此混合物，回流加热2.5小时。冷却混合物至室温。将反应混合物倾入水(750ml)中。过滤分离沉淀，以水洗涤。使粗沉淀溶于THF(200ml)与甲苯(50ml)中，蒸发此混合物至干(2x)，得到中间体n(纯度(LC)＝80％)>粗产物不需纯化，直接于下一步骤使用。

使中间体n(0.312mol，58.7g)溶于乙酸(300ml)中。搅拌此混合物，回流加热2小时。真空浓缩混合物。加入甲苯(100ml)，蒸发至干(2x)。从乙醇(400ml)中结晶，得到粗中间体p(31.0g，纯度(LC)＝90％)。从乙醇(300ml)中再结晶，得到中间体p[C.

G，Quéguiner，J.Bourguignon，G.Dupas Tetrahedron 2001，57，5385-5391]，呈褐色结晶(29.4g产率＝50％，纯度(LC)＞98％)。

向冷却(0℃)的无水DMF(40ml)中，逐滴加入磷酰氯(2.5当量，0.199mol，30.6g)，于0℃搅拌此反应混合物0.5小时。接着，加入含p(0.080mol，15.0g)的DMF(160ml)溶液。移开冷却装置，令反应混合物回升至室温过夜。将反应混合物倾入冰水(2L)中，搅拌0.5小时。过滤除去褐色沉淀，以水洗涤。于大气中干燥该沉淀24小时，得到褐色粉末的中间体q(6.10g，产率＝35％，纯度(LC)＝95％)。

常压下，使含中间体q(0.005mol，1.13g)、Pd/C催化剂(10％，0.50g)与三乙胺(6.8当量，0.036mol，3.60g)的THF(200ml)混合物进行氢化反应2小时。过滤去除催化剂，蒸发滤液，得到呈褐色粉末的中间体r(0.88，产率＝92％，纯度(LC)＞95％)。

向中间体r(0.005mol，0.880g)与乙醇(5ml)的混合物中，加入3-氯过氧苯甲酸(70-75％，1.2当量，0.006mol，1.43g)。回流加热此反应混合物2小时。加入吡啶(0.5当量，0.002mol，0.190g)，回流加热此混合物0.5小时。冷却反应混合物至室温，真空蒸发至干。使残留物与乙酸酐(10ml)混合，回流加热4小时，蒸发至干。使残留物溶于2N氢氧化钾(50ml)中，搅拌1小时。加入浓盐酸调整反应混合物的pH至1。过滤分离褐色沉淀，以饱和碳酸氢钠溶液(2×10ml)、水、异丙醇及二异丙醚洗涤沉淀，得到呈褐色粉末的中间体s(0.680g，产率＝71％，纯度(LC)＞95％)。

于80℃，在加盖的烧瓶中，加热含s(0.001mol，0.2g)、乙酸铜(II)(2当量，0.002mol，0.366g)、4-乙酰基苯基硼酸(2当量，0.002mol，0.328g)与分子筛(4A)粉末的DMF/吡啶(9/1)(3ml)混合物过夜。过滤去除分子筛，以乙腈洗涤。减压蒸发合并的滤液，将此粗混合物利用制备性HPLC纯化，得到化合物122(0.066g，产率＝21％，纯度(LC)＞95％)。

实施例图式E2

将N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(5当量，1.581mmol，0.1883g)加入化合物122(0.316mol，0.100g)的乙腈(10ml)混合物中，回流加热此反应混合物过夜。减压蒸发溶剂，将此粗残留物t直接于下一步骤使用。

向中间体t的乙酸(3ml)粗混合物中，加入羟胺盐酸盐(4当量，1.077mmol，0.0748g)与乙酸钠盐(3当量0.8077mmol，0.0662g)。加热(70℃)此混合物过夜，减压去除溶剂。以制备性HPLC纯化产物，得到化合物123(0.021g，产率＝23％，纯度(LC)＝91％)

实施例图式F1

在氮气氛围下，在氢化钠(50％，于矿物油中，2.2当量，44mmol，2.11g)的四氢呋喃(30ml)的冷却(-78℃)的搅拌悬浮液中，逐滴加入中间体u(20mmol，3.5g)的四氢呋喃(50ml)溶液，保持反应于-78℃ 30分钟。于-78℃，用15分钟逐滴加入含乙氧基亚甲基乙基氰基乙酸酯(1.1当量，2.2mmol，3.72g)的四氢呋喃(30ml)溶液。保持反应于-78℃1小时。除去冷却装置，使混合物回升至室温过夜。将反应混合物倾入冰水(400ml)中，并以浓盐酸酸化至pH＝1。过滤绿色沉淀，于大气中干燥过夜，得到中间体v[J.Y.Mérour，S.

J.Heterocyclic.Chem.1991，28，1869-1873](4.7g，产率＝92％，纯度(LC)＞95％)。

于乙酸(2ml)中，回流加热中间体v(0.195mmol，50mg)与4-甲氧基苯胺(1.5当量，0.293mmol，36mg)1小时，冷却至室温。过滤分离黄色沉淀，以异丙醇及二异丙醚洗涤，得到化合物90(28g，产率＝33％，纯度(LC)＝97％)。

以下各表列出本发明化合物的实例，所述化合物是以类似前文所述合成图式之一来制备的。

表2

表3

表4

表5

加入时间实验

进行加入时间实验是为了测定本发明化合物的作用机制。于加入时间实验中，于时间零(零小时)时，将各化合物加入到被HIV感染的细胞中。继续于不同的时间点，加入化合物。直至加入的化合物可防止病毒复制的时间点，即提供化合物作用机制的指示。

本实验中，于零时间，以HIV-1病毒株LAI感染MT4细胞。于不同实验中，在图1的X轴所示的时间点(单位为小时)，持续加入所述化合物。培养期间，加入下述最终浓度的化合物：DS5000，1μM；依法韦仑(EFV)，1μM；沙奎那韦(SQV)，1μM；参照物1，10μM(参照物1为选自WO99/62520及出现于CAS数据库：25193-93-6的整合酶抑制剂)；化合物2，50μM；对照组：规格化的病毒生产。病毒生产是根据制造商指示，使用试剂盒(p24ELISA试剂盒，目录参考NEK-050，PerKin Elmer)，以p24监测法测定病毒生产。

化合物2使用与逆转录酶相关的机制，延缓病毒生产。

HIV逆转录酶的体外抑制作用

根据厂商指示，惟稍加修饰，使用试剂盒TRK 1022(Amersham lifeSciences)进行此实验。于100％DMSO中将化合物逐步稀释为1/4，接着将其移入培养基A(稀释度1/50；培养基A：RPMI 1640+10％FetalClone II+庆大霉素20mg/L)中。加入25μl化合物(于培养基A中的2％DMSO中)或25μl于培养基A中的2％DMSO至各孔中。加入25.5μl主混合物(mastre mix)[主混合物：5μl引物/模板珠粒、10μl试验缓冲液、0.5μl示踪剂(3H-TTP)、5μl HIV RT酶溶液(最终酶活性每50μl反应液为15mU)、5μl培养基A]至各孔中。将培养板密封，加入具放射性的标记，于37C培养4小时。接着，于各孔(R1除外)中加入100μl终止溶液。于TopCount中计算放射性。

化合物2于体外抑制HIV逆转录酶，因此不需要转化成活性代谢物以抑制逆转录酶。

本发明化合物的代谢作用

本发明提供对化合物首次肝代谢的进一步了解。取人肝脏微粒体碎片的等份液(通过12000g^-1离心制备)，移入浸在冰中的10ml玻璃管内。接着，加入测试化合物，至获得10μM测试化合物的最终浓度。于加入500μl辅因子溶液(辅因子溶液：1mg/ml葡萄糖-6-磷酸、1mg/ml MgCL₂.6H₂O、0.5单位/ml葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，于0.5M磷酸盐缓冲液中，pH7.4)后，加入均质化缓冲液(均质化缓冲液：1.15％KCl，于0.05M磷酸盐缓冲中，pH7.4)，使最终容体为1ml。通过加入10μl于均质化缓冲液中的烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(1.25mg/ml)溶液，于37℃开始30或120分钟的培养。于37℃预培养5分钟后，于水浴中以100次振动/分钟的速率持续震荡玻璃管。通过加入等体积的DMSO终止反应。含煮沸过的微粒体碎片的空白培养是在与药物培养的相同条件下进行培养的。利用LC-MS，直接测量反应混合物中残留的母体化合物，以测定代谢程度。平行地，使用Pauwels等J.Virol.Methods 1988(20)309-321中叙述的比色法抗HIV试验检测反应混合物中残留的抗HIV活性。残留活性被定义为药物培养与空白培养之间的EC₅₀百分率之差。

表6的结果显示，化合物2未进行或进行极少的肝首过代谢。其它化合物例如编号11、13及17的化合物也获得相同结果。

表6.微粒体代谢作用

于括弧内所示的时间点，使用LC-MS测定化合物的量。结果以相对于实验开始时测定量(时间＝0；标准化至100％)的百分比表示。

化合物名	化合物2
化合物名	化合物2	浓度	10μM
DLM(0分钟)(％)	100	浓度	10μM
DLM(0分钟)(％)	100	DLM(30分钟)(％)	91
DLM(120分钟)(％)	108	DLM(30分钟)(％)	91
DLM(120分钟)(％)	108	HLM(0分钟)(％)	100
HLM(30分钟)(％)	98	HLM(0分钟)(％)	100
HLM(30分钟)(％)	98	HLM(120分钟)(％)	128

DLM：狗肝脏微粒，HLM：人肝脏微粒体，min：分钟。

抗病毒分析：

于细胞试验中，检测本发明化合物的抗病毒活性。此试验证明这些化合物显示对抗野生型实验室HIV病毒株(HIV-1病毒株LAI)的强效抗HIV活性。此细胞试验是根据下述程序进行。

于各种浓度抑制剂存在下，培养HIV-或模拟-感染的MT4细胞5天。于培养末期，无任何抑制剂存在下，所有HIV-感染细胞均被对照培养液中复制的病毒杀死。通过测量MTT的浓度，测定细胞存活性。MTT为一种黄色、水溶性四唑鎓染料，只于活细胞粒腺体中转化成紫色、不溶于水的甲。以异丙醇溶解所得甲

结晶后，监测该溶液于540nm处的吸光度，其值与完成培养五天后残留于培养中的活细胞数直接相关。监测化合物对病毒感染细胞的抑制活性，以EC₅₀及EC₉₀表示。这些数值分别代表保护50％及90％细胞免受病毒的细胞病变效应所需的化合物量。测定化合物对模拟感染细胞的毒性，并以CC₅₀表示，其代表抑制50％细胞生长所需的化合物浓度。选择性指标(SI)(CC₅₀/EC₅₀比)为抑制剂对抗HIV活性的选择性的指标。当结果以例如pEC₅₀或pCC₅₀值报告时，是将结果分别以EC₅₀或CC₅₀的负对数值表示。

由于抗药性HIV病毒株不断出现，也测试本发明化合物对抗临床分离的含数种突变体的HIV病毒株的效力(表1与7)。这些突变体与对逆转录酶抑制剂的抗药性相关，并产生对目前市售可得的药物(例如AZT、去羟肌苷、奈韦拉平、拉米夫定及扎西他滨(zalcibatine))具有不同程度的表型交叉抗药性的病毒。

结果：

为了测量本发明化合物的广谱活性，测定了EC₅₀。表7显示各化合物的抗病毒测试结果，以pEC₅₀表示。倍率抗药性是四舍五入至最近整数，示于括弧中。

由表中可看出，本发明化合物可有效地抑制广范围的突变病毒株：A行：对突变株A的pEC₅₀值：B行：对突变株B的pEC₅₀值；C行：对突变株C的pEC₅₀值：D行：对突变株D的pEC₅₀值；E行：对突变株E的pEC₅₀值；F行：对突变株F的pEC₅₀值；G行：对突变株G的pEC₅₀值；H行：对突变株H的pEC₅₀值；I行：对突变株的pEC₅₀值；J行：对突变株J的pEC₅₀值；K行：对突变株K的pEC₅₀值；HIV-2行：对突变株HIV-2的pEC₅₀值；SIV行(猿猴免疫缺乏病毒)：对突变株SIV的pEC₅₀值；WT行：对野生型HIV-LAI病毒株的pEC₅₀值。毒性(ToX)以pCC₅₀表示，是通过模拟感染细胞测定。ND表示未测定。

表7.毒性测试及抗药性测试结果

病毒株	化合物1	化合物2
病毒株	化合物1	化合物2	WT	6.5	7.6
A	5.6(8)	7.0(4)	WT	6.5	7.6
A	5.6(8)	7.0(4)	B	5.9(4)	7.5(1)
C	5.6(8)	7.1(3)	B	5.9(4)	7.5(1)
C	5.6(8)	7.1(3)	D	6.0(3)	7.3(2)
E	5.7(6)	7.2(3)	D	6.0(3)	7.3(2)
E	5.7(6)	7.2(3)	F	5.9(4)	7.4(2)
G	6.2(2)	7.2(3)	F	5.9(4)	7.4(2)
G	6.2(2)	7.2(3)	H	5.8(5)	6.9(5)
I	6.1(3)	7.2(3)	H	5.8(5)	6.9(5)
I	6.1(3)	7.2(3)	J	5.8(5)	6.9(5)
K	6.5(1)	7.0(4)	J	5.8(5)	6.9(5)
K	6.5(1)	7.0(4)	HIV-2	5.2	6.6
SIV	5.1	6.5	HIV-2	5.2	6.6
SIV	5.1	6.5	Tox	＜4.49	＜4.49

供比较用：WO 02/055520所述的2-(二甲氨基)-4，5-二氢-5-甲基-1-(4-硝基苯基)-4-(2-氧代丙基)-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈对野生型HIV病毒的pEC₅₀为5.5，表示本发明化合物的效力增加在约1至2对数单位范围之内。

也针对本发明示例的其它化合物进行抗病毒活性的测试。有关其抑制野生型HIV-LAI病毒株的能力，编号5、7、8、9、11、12、13、14、15、16、17、18、21、23、25、26、27、28、29、32、35、43、67、68、71、及72的化合物具有低于1μM的EC₅₀值；编号3、6、10、19、20、22、24、30、31、33、34、36、38、39、40、41、42、46、47、48、49、51、52、53、56、62、66、69、70、73、76、81、82、84、85、86、87、93、94、96、97、98、99、102、103、106、109、110、111、114、115、及117的化合物具有介于1μM与32μM间的EC₅₀值；编号37、44、45、50、57、58、63、79、80、83、89、90、91、92、95、100、101、104、105、108、112、113、118、119、及120的化合物具有高于32μM的EC₅₀值。

大鼠及狗中的口服生物利用度：

将式(I)化合物配制为于DMSO、PEG400或40％环糊精(CD40％)水溶液中的20mg/ml溶液或悬浮液。于大鼠的大多数实验中，形成三种给药组别：1/使用DMSO制剂的20mg/kg单一腹膜内剂量；2/使用PEG400制剂的20mg/kg单一口服剂量和3/使用环糊精制剂的20mg/kg单一口服剂量。于给药后一定的时间间隔采取血液样本，以LC-MS生物分析法测定血清中的药物浓度。

制剂

可将活性成分，式(I)化合物，溶于有机溶剂例如乙醇、甲醇或二氯甲烷，优选乙醇与二氯甲烷的混合物中。使聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮共聚物与乙酸乙烯酯(PVP-VA)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)，典型地为5mPa.s，溶于有机溶剂例如乙醇、甲醇、二氯甲烷中。以于乙醇中溶解聚合物为宜。将所述聚合物溶液及化合物溶液混合，接着予以喷雾干燥。化合物/聚合物的比率可从1/1至1/6中选择，其中间范围为1/1.5及1/3，合适的比率可为1/6。接着将喷雾干燥后的粉末(一种固态分散体)装填于给药用的胶囊中。视所用胶囊大小而异，一个胶囊的药物装填量可介于50与100mg之间。

薄膜片剂

片芯的制备

将含100g活性成分(式(I)化合物)、570g乳糖与200g淀粉的混合物混合均匀，然后以含5g十二烷基硫酸钠及10g聚乙烯吡咯烷酮的约200ml水溶液予以润湿。将该潮湿粉末混合物过筛，干燥，再次过筛。接着于其内加入100g微晶纤维素及15g氢化植物油，然后整个混合均匀，压缩成片，得到10,000个片剂，各含10mg活性成分。

包衣

在10g甲基纤维素的75ml变性乙醇溶液中，加入5g乙基纤维素的150ml二氯甲烷溶液。接着于其内加入75ml二氯甲烷及2.5ml1，2，3-丙三醇。使10g聚乙二醇熔化，并溶于75ml二氯甲烷中。将后溶液加入到前溶液中，接着加入2.5g十八烷酸镁、5g聚乙烯吡咯烷酮及30ml浓缩色悬浮液，使其整个均质化。于包衣装置中，以如此获得的混合物对片芯包衣。

Claims

1.一种具有下式(I)的化合物

它们的盐、立体异构形式或外消旋混合物，式中

n为1、2或3；

R₂为氢、C_1-10烷基、C_2-10链烯基或C_3-7环烷基，其中所述C_1-10烷基、C_2-10链烯基及C_3-7环烷基，各自独立地，可任选被选自以下的取代基取代：氰基、NR_4aR_4b、吡咯烷基，哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、芳基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、羟基羰基、C_1-4烷基羰基、N(R_4aR_4b)羰基和C_1-4烷基氧基羰基；

R₃为硝基、氰基、氨基、卤代基、羟基、C_1-4烷基氧基、羟基羰基、氨基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基、C_1-4烷基羰基、甲亚氨酰氨基、单-或二(C_1-4烷基)甲亚氨酰氨基、N-羟基-甲亚氨酰氨基、Het₁、氨基硫代羰基或C_1-6烷基，后者任选被哌啶基、吡咯烷基、N(R_4aR_4b)、吗啉基、吡啶基、氰基或4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基取代；

R_4a为氢、C_1-4烷基或被选自氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基的取代基取代的C_1-4烷基；

R_4b为氢、C_1-4烷基或被选自氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基的取代基取代的C_1-4烷基；

Het₁为5元环系，其中一、二、三或四个环成员为各自独立地选自氮，氧及硫的杂原子，且其中其余环成员为碳原子；及，如果可能，则任何氮环成员可任选被C_1-4烷基取代；任何环碳原子可各自独立地任选被选自C_1-4烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烷基、羟基，C_1-4烷氧基、卤代基、氨基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、氨基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、氨基C_2-6链烯基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_2-6链烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、芳基、羟基羰基、氨基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基、C_1-4烷基羰基、氧代、硫代的取代基取代；及其中任何前述呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基及三唑基部分可任选被C_1-4烷基取代；

Het₂为吡啶基，其中各个所述6元含氮芳族环的任何环碳原子可任选被选自C_1-4烷基的取代基取代；

其中上述芳基为任选被一或多个各自独立地选自C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、卤代基、羟基、氨基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基C_1-6烷基、氰基C_1-6烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、氨基C_1-4烷基，单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基的取代基取代的苯基；

条件是所述式(I)化合物不同于

2.根据权利要求1的化合物，其中n为1，R₃为硝基、R₁为氰基、C_1-4烷基氧基羰基或C_1-4烷基氨基羰基；及R₂为氢或C_1-6烷基。

3.根据权利要求1的化合物，其中

n为1或2；

4.根据权利要求1的化合物，其中

R₁为氢、氰基、卤代基、氨基羰基、羟基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、芳基氨基羰基、N-羟基-甲亚氨酰氨基、单-或二(C_1-4烷基)甲亚氨酰氨基、Het₁或Het₂；及

Het₁为5元环系，其中一、二、三或四个环成员为各自独立地选自氮、氧及硫的杂原子，而其中的其余环成员为碳原子；及，如果可能，则任何氮环成员可任选被C_1-4烷基取代；任何环碳原子可，各自独立地，任选被选自C_1-4烷基、C_3-7环烷基、卤代基、氰基、三氟甲基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_2-6链烯基、异噁唑基、芳基、羟基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、氧代、硫代的取代基取代；及其中前述异噁唑基可任选被C_1-4烷基取代；及

Het₂为吡啶基。

5.根据权利要求1的化合物，其中

R₂为氢、C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_3-7环烷基或被选自氰基、NR_4aR_4b、吡咯烷基、哌啶基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、芳基、咪唑基、吡啶基、羟基羰基、N(R_4aR_4b)羰基和C_1-4烷基氧基羰基的取代基取代的C_1-10烷基；

R_4a为C_1-4烷基；及

R_4b为C_1-4烷基或被吗啉基取代的C_1-4烷基。

6.根据权利要求1和3至5中任一项的化合物，其中

R₂为氢、C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_3-7环烷基或被选自氰基、NR_4aR_4b、吡咯烷基、哌啶基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、芳基、咪唑基、吡啶基、羟基羰基、N(R_4aR_4b)羰基和C_1-4烷基氧基羰基的取代基取代的C_1-10烷基；及

芳基为任选被各自独立地选自C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、氰基、硝基的一或多个取代基取代的苯基。

7.根据权利要求1和3至4中任一项的化合物，其中

芳基为任选被各自独立地选自C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、氰基、硝基的一或多个取代基取代的苯基；及

R_4a为C_1-4烷基；及

R_4b为C_1-4烷基或被吗啉基取代的C_1-4烷基。

8.根据权利要求1和3至5中任一项的化合物，其中

Het₁为5元环系，其中一、二、三或四个环成员为各自独立地选自氮，氧及硫的杂原子，而其中的其余环成员为碳原子；及，如果可能，则任何氮环成员可任选被C_1-4烷基取代；任何环碳原子可，各自独立地，任选被选自C_1-4烷基、C_3-7环烷基、卤代基、氰基、三氟甲基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_2-6链烯基、异噁唑基、芳基、羟基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、氧代、硫代的取代基取代；及其中前述异噁唑基可任选被C_1-4烷基取代。

9.根据权利要求1和3至5中任一项的化合物，其中

n为1或2；及

R₁为氢、氰基、卤代基、氨基羰基、羟基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、芳基氨基羰基、N-羟基-甲亚氨酰氨基、单-或二(C_1-4烷基)-甲亚氨酰氨基、Het₁或Het₂；及

10.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中所述化合物具下式(II)：

11.根据权利要求1和3至5中任一项的化合物，其中R₃为硝基。

12.根据权利要求1和3至5中任一项的化合物，其中R₁为氰基。

13.根据权利要求1和3至5中任一项的化合物，其中R₁为C_1-4烷基氧基羰基或C_1-4烷基氨基羰基。

14.根据权利要求1和3至5中任一项的化合物，其中R₂为C_2-6烷基。

15.根据权利要求1和3至5中任一项的化合物，其中n为1；

R₁为氰基、卤代基或噁二唑基，后者任选被选自C_1-4烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、氨基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、氨基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、氨基C_2-6链烯基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_2-6链烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羟基羰基、氨基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基、C_1-4烷基羰基、氧代、硫代的取代基取代；及其中任何前述呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基和三唑基部分可任选被C_1-4烷基取代；

R₂为C_1-6烷基、氢或C_2-6链烯基；

R₃为硝基或C_1-6烷基，后者任选被哌啶基、吡咯烷基、N(R_4aR_4b)、吗啉基、吡啶基、氰基或4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基取代。

16.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为：