CN1953751A

CN1953751A - 取代的1－苯基－1,5－二氢－吡啶并－[3,2－b]吲哚－2－酮和其它的hiv抑制剂的组合物

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Publication number: CN1953751A
Application number: CNA200580015688XA
Authority: CN
Inventors: B·R·R·克斯特莱恩; W·范德弗雷肯; N·M·F·金德曼斯; M·F·J·-M·G·卡纳德; K·赫托格斯; E·贝坦斯; V·C·P·德弗罗伊; D·E·D·乔克曼斯; P·T·B·P·威格林克; 王静; A·塔里; D·L·N·G·苏勒罗克斯
Original assignee: Tibotec BVBA
Current assignee: Janssen Infectious Diseases Diagnostics BVBA; Janssen R&D Ireland ULC
Priority date: 2004-05-17
Filing date: 2005-05-17
Publication date: 2007-04-25
Also published as: EA200602136A1; WO2005110411A1; AP2006003794A0; AU2005244449A1; KR20070011588A; US20070249655A1; TW200612946A; AR048962A1; ZA200610588B; JP2007538053A; MXPA06013316A; EP1750708A1; CA2563601A1

Abstract

本发明涉及包含式(I)化合物；其N－氧化物、盐、立体异构体、前药、酯或代谢物和另外的HIV抑制剂的组合物，其中n为1、2或3；R₁为氢、CN、卤素、氨基C(＝O)、C(＝O)OH羟基羰基、C_1－4烷氧基C(＝O)、C_1－4烷基C(＝O)、单或二(C_1－4烷基)氨基C(＝O)、芳基氨基C(＝O)、N(芳基)－N(C_1－4烷基)氨基C(＝O)、甲亚氨酰胺基、N－羟基－甲亚氨酰胺基、单或二(C_1－4烷基)甲亚氨酰胺基、Het₁或Het₂；R₂为氢、C_1－10烷基、C_2－10烯基、C_3－7环烷基，其中所述的C_1－10烷基、C_2－10烯基和C_3－7环烷基可任选地被取代；R₃为硝基、氰基、氨基、卤素、羟基、C_1－4烷氧基、羟基C(＝O)、氨基C(＝O)、C_1－4烷氧基C(＝O)、单或二(C_1－4烷基)氨基C(＝O)、C_1－4烷基C(＝O)、甲亚氨酰胺基、单或二(C_1－4烷基)甲亚氨酰胺基、N－羟基－甲亚氨酰胺基或Het₁。本发明还涉及包含式(1)化合物和另外的HIV抑制剂作为组合制剂用于同时、分开或顺次用于治疗逆转录病毒感染例如HIV感染，尤其是用于治疗具有多药抗性逆转录病毒感染中的用途。∴

Description

取代的1-苯基-1，5-二氢-吡啶并-[3，2-B]吲哚-2-酮和其它的HIV抑制剂的组合物

本发明涉及取代的吲哚吡啶_和其它的HIV抑制剂的组合物，及包含该组合物的药物组合物。

引起获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的病毒是已知的，其有多种名称，包括T-淋巴细胞病毒III(HTLV-III)或与淋巴结病相关的病毒(LAV)或与AIDS-相关的病毒(ARV)或人类免疫缺陷病毒(HIV)。

到目前为止，已确认了两种不同的家族，即HIV-1和HIV-2。下文中，HIV将用于泛指这些病毒。

AIDS患者目前采用HIV蛋白酶抑制剂(PIs)、核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非-核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)和核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTIs)来治疗。这些化合物通常以包括两种两种或多种上述类型药物的药物鸡尾酒给药。尽管这些抗逆转录酶病毒非常有用，但它们有共同的限制性，即，HIV病毒中的靶向酶能突变，如此使得已知药物抗这些突变种HIV病毒时效力降低或者甚至无效，换句话说，HIV病毒具有永远增加的抗药性来对抗可获得的药物。

逆转录病毒，特别是HIV病毒对抗抑制剂的抗药性，是治疗失败的主要原因。例如，半数接受抗HIV组合物治疗的患者不会完全对治疗有反应，主要是因为病毒对所用一种或多种药物有抗药性。而且，已经显示出抗药性病毒会在新感染的个体中续存(carried over)，对没有使用过这些药物(drug-naive)的患者造成严重的限制性治疗选择。因此，需要用于治疗逆转录病毒，尤其是用于AIDS治疗的新化合物。特别急需不仅对野生型HIV病毒具有活性，而且在递增的较常见的抗HIV病毒具有活性的化合物。

通常在组合疗程(therapy regimen)中给药的已知的抗逆转录病毒剂最终会引起前述的抗药性。这通常可能会迫使医师提高活性药物的血浆浓度来得到所述抗逆转录酶病毒剂的功效，以便对抗突变的HIV病毒。其结果是高度增加了不期望的药剂负担(pill burden)。提高血浆浓度也可导致增加与处方治疗不一致的风险。

当前使用的市售HIV逆转录酶抑制剂属于三种不同的种类，NRTIs例如齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、司他夫定、阿巴卡韦和拉米夫定，NtRTIs例如替诺福韦，和NNRTIs例如奈韦拉平、地拉韦定和依法韦仑。NRTIs和NtRTIs为靶向于HIV逆转录酶(RT)活性位点的碱性类似物。目前所用的NNRTI由于围绕在NNRTI结合部位的氨基酸突变而快速出现抗药性而闻名(J AIDS 2001，26，S25-S33)。

因此，存在用于抗靶向于HIV逆转录酶的抗感染化合物的高度医药需求。特别是能够延缓抗药性产生，且能够对抗HIV病毒广谱突变体的抗逆转录病毒化合物。

WO 02/055520和WO 02/059123公开了苯甲酰基烷基吲哚吡啶_抗病毒化合物。Ryabova等人公开了某些苯甲酰基烷基-吲哚吡啶_化合物的合成(RussianChem.Bull.2001，50(8)，1449-1456)(杂环化合物化学(英语翻译)36；3；2000；301-306；Khim.geterotsikl.Soedin.；RU；3；2000；362-367)。

本发明涉及式(I)的吲哚吡啶_化合物、其N-氧化物、盐、立体异构体、前药、酯及代谢物与另外的HIV-抑制剂的组合物，其中式(I)的化合物具有结构式：

其中n为1、2或3；

R₁为氢、氰基、卤素、氨基羰基、羟基羰基、C_1-4烷氧基羰基、C_1-4烷基羰基、单或二(C_1-4烷基)氨基羰基、芳基氨基羰基、N(芳基)-N(C_1-4烷基)氨基羰基、甲亚氨酰胺基(methanimidamidyl)、N-羟基-甲亚氨酰胺基、单或二(C_1-4烷基)甲亚氨酰胺基、Het₁或Het₂；

R₂为氢、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-7环烷基，其中所述的C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_3-7环烷基，每个各自独立地可任选的被选自下述的取代基取代：氰基、NR_4aR_4b、吡咯烷基、哌啶基(piperidinyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧硫代吗啉基、1，1-二氧-硫代吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、异_唑基、异噻唑基、吡唑基、_二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟基羰基、C_1-4烷基羰基、N(R_4aR_4b)羰基、C_1-4烷氧基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、吗琳-1-基羰基、硫代吗啉-1-基羰基、1-氧硫代吗啉-1-基羰基和1，1-二氧-硫代吗啉-1-基羰基；

R₃为硝基、氰基、氨基、卤素、羟基、C_1-4烷氧基、羟基羰基、氨基羰基、C_1-4烷氧基羰基、单或二(C_1-4烷基)氨基羰基、C_1-4烷基羰基、甲亚氨酰胺基、单或二(C_1-4烷基)甲亚氨酰胺基、N-羟基-甲亚氨酰胺基或Het₁；

R_4a为氢、C_1-4烷基或被选自下述的取代基取代的C_1-4烷基：氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧硫代吗啉基和1，1-二氧-硫代吗啉基；

R_4b为氢、C_1-4烷基或选自下述的取代基取代的C_1-4烷基：氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧硫代吗啉基和1，1-二氧-硫代吗啉基；

芳基为苯基，其任选地被一个或多个各自独立地选自下述的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、卤素、羟基、氨基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基C_1-6烷基、氰基C_1-6烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、氨基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基；

Het₁为5-元环系统，其中一、二、三、或四个环原子各自独立地选自：氮、氧和硫，其中剩余的环原子为碳原子；和，如果可能，任何氮环原子可任选地被C_1-4烷基取代；任何环碳原子可各自独立任选地被选自下述的取代基取代：C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、卤素、氨基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、氨基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、氨基C_2-6烯基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、异_唑基、异噻唑基、吡唑基、_二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羟基羰基、氨基羰基、C_1-4烷氧基羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基、C_1-4烷基羰基、氧基、硫基；且其中任一个上述的呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、异_唑基、异噻唑基、吡唑基、_二唑基、噻二唑基和三唑基部分可任选地被C_1-4烷基取代；

Het₂为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基，其中每个所述的含氮6元芳环中任一环碳原子可任选地被选自C_1-4烷基的基团取代。

在一个实施方案中，本发明涉及下述式(I)的取代的吲哚吡啶_化合物的组合物来抑制HIV的复制，其中R₁为氰基、C_1-4烷基氨基羰基或C_1-4烷氧基羰基；R₂为氢、1-6烷基；n为1，且R₃为硝基。

式(1)化合物对野生型HIV病毒有活性，且能抗多种突变种HIV病毒，所述突变种HIV病毒包括能抗市售的逆转录酶(RT)抑制剂的突变种HIV病毒。因此，包含式(I)化合物的组合物可用于预防、治疗或抗击与HIV有关的感染或疾病。

被认为是新化合物的式(I)化合物的亚组包含不同于下列的化合物：

2，5-二氢-1-(4-硝基苯基)-2-氧-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈(carbonitrile)，和

2，5-二氢-5-甲基-1-(4-硝基苯基)-2-氧-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈。

一个实施方案涉及包含式(I)化合物、他们的N-氧化物、盐、立体异构体、前药、酯和代谢物的组合物，其中R₁为氰基、C_1-4烷基氨基羰基或C_1-4烷氧基羰基；R₂为氢或C_1-6烷基；n为1且R₃为硝基；前提是所述化合物不能为2，5-二氢-1-(4-硝基苯基)-2-氧-IH-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈和2，5-二氢-5-甲基-1-(4-硝基苯基)-2-氧-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈。

作为基团或基团的部分的术语“C_1-4烷基”定义具有1至4个碳原子的直链和支链饱和的烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、2-甲基-丙基等。

作为基团或基团的部分的术语“C_1-6烷基”定义具有1至6个碳原子的直链和支链的饱和烃基，例如定义C_1-4烷基的基团，和戊基、己基、2-甲基丁基、3-甲基戊基等。

作为基团或基团的部分的术语“C_2-6烷基”定义具有1至6个碳原子的直链和支链的饱和烃基，例如乙基、丙基、丁基、2-甲基-丙基、戊基、己基、2-甲基丁基、3-甲基戊基等。

作为基团或基团的部分的术语“C_1-10烷基”定义具有1至10个碳原子的直链和支链的饱和烃基，例如用于定义C_1-6烷基的基团，和庚基、辛基、壬基、癸基等。

作为基团或基团的部分的术语C_2-6烯基定义具有饱和碳碳键和至少一个双键的直链和支链的及具有至6个碳原子的烃基，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、1-甲基-戊-2-烯基等。

作为基团或基团的部分的术语C_2-10烯基定义具有饱和的碳碳键和至少一个双键和具有至10个碳原子的直链和支链的烃基，例如定义C_2-6烯基和庚-I-烯基、庚-2-烯基、庚-3-烯基、辛-1-烯基、辛-2-烯基、辛-3-烯基、壬-1-烯基、壬-2-烯基、壬-3-烯基、壬-4-烯基、癸-1-烯基、癸-2-烯基、癸-3-烯基、癸-4-烯基、I-甲基-戊-2-烯基等。

术语C_3-7环烷基泛指环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

术语卤素泛指氟、氯、溴或碘。

术语甲亚氨酰胺基为H₂N-CH＝NH按照化学摘要命名法(CAS)的基团名。同样地，N-羟基-甲亚氨酰胺基为H₂N-CH＝N-OH的CAS基团名。

术语“C_6-14芳基”指具有6至14个环原子的芳香烃环，例如苯基、萘、蒽和菲。

应当注意，说明书全文中使用的多种杂环的不同异构体也可存在于定义范围内。例如，_二唑基可以是1，2，4-_二唑基或1，3，4-_二唑基或1，2，3-_二唑基；同样，噻二唑基可以是1，2，4-噻二唑基或1，3，4-噻二唑基或1，2，3-噻二唑基；吡咯基可以是1H-吡咯基或2H-吡咯基。

也应当注意的是，定义中使用的任意分子部分上的基团位点可以是该部分上的任意位点，只要其是化学稳定的。例如，吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基；戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。

当任意组分发生一次以上的任何变化时(例如卤素或C_1-4烷基)时，各个定义是独立的。

本说明书全文使用的术语“前药”指药理学用衍生物，例如酯、酰胺和磷酸酯，以便衍生物产生的体内生物转化产物为式(I)化合物中定义的活性药物。Goodman和Gilman(The Pharmacological Basis ofTherapeutics，^8thed，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，“BiotransformationofDrugs”，p 13-15)描述的前药通常引入本文作为参考。本发明化合物的前药是通过将存在于所述化合物中的功能基改性而制备的，按此方式，所述的改性为通过常规操作或在体内裂解为本发明的化合物。

前药的特征在于具有优良的水溶性、增加的生物利用度和易于体内代谢成活性抑制剂。

为了治疗用途，式(I)化合物的盐类为其中抗衡离子为可药用或可生理用的那些。然而，具有制药上不可接受的抗衡离子的盐也发现可用于，例如制备或纯化式(I)的可药用化合物。所有的盐类，无论是否为可药用的都包含在本发明的范围内。

本发明的可药用或可生理学用的加成盐形式可方便地使用适当的酸，例如，无机酸例如氢卤酸，例如氢氯酸或氢溴酸；硫酸；半硫酸、硝酸；磷酸和其它的酸；或有机酸，例如醋酸、天门冬氨酸、十二烷基-硫酸、庚酸、己酸、烟碱酸、丙酸、羟基醋酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己氨磺酸、水杨酸、对-氨基-水杨酸、双羟萘酸和其它的酸来制备。

相反地，所述酸加成盐形式可以通过用适宜的碱处理而转化成游离碱的形式。

含有酸性质子的式(I)化合物也可通过用适宜的有机或戊机碱处理而转化成它们的无毒金属或胺加成盐形式。适宜的碱盐形式包括，例如铵盐、碱金属和碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，含有有机碱的盐类，例如苄星(benzathine)、N-甲基、-D-葡糖胺、水合胺盐，及含有氨基酸的盐，例如精氨酸、赖氨酸等。

相反地，所述碱加成盐形式可以通过用适宜的酸处理而转化成游离酸的形式。

术语“盐类”也包含本发明的化合物能形成的水合物及溶剂加成形式。这种形式的实例为，例如水合物、醇化物等。

本发明化合物的N-氧化物形式指包括其中一个或多个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物的式(I)化合物。

本发明的化合物也可以以它们的互变异构体形式存在。这样的形式，虽然在上式中没有清楚地指明，也意味着包含在本发明的范围内。例如，在Het的定义范围内，5元芳香杂环例如1，2，4-_二唑可以被羟基或硫基在5-位取代，从而，如下文所述与其各自的互变异构体形式达成平衡。

如前文使用的，用于本发明化合物的术语立体化学异构体形式定义本发明的化合物所具有的由相同原子以相同键合顺序键接组成，但具有不可互换的不同三维结构的所有可能化合物。除非另有提及或说明，化合物的化学名涵盖所述化合物具有的所有可能的立体异构体形式的混合物。所述混合物可包含所有所述化合物基本分子结构的非对映异构体和对映异构体。本发明所有的立体化学异构体，无论是纯形式还是互相混合物，都意味着包含在本发明的范围内。

本文中所提及化合物和中间体的纯立体异构形式定义为实质上不含所述化合物或中间体相同分子结构的其它对映异构或非对映异构形式的异构体。特别地，术语“立体异构纯的”指化合物或中间体包含的立体异构超过至少80％(即，一种异构体最小为90％其它可能异构体且最多为10％)，至多立体异构超过100％(也即，一种异构体为100％，没有其它的)，更特别地，化合物或中间体包含的立体异构超过90％，至多100％，甚至更特别地，包含的立体异构超过94％，至多100％，最特别地，包含的立体异构超过97％，至多100％。术语′对映异构纯的′和′非对映异构纯的′应当以类似的方式理解，但还有关于混合物的对映过量或非对映过量的问题。

本发明的化合物或中间体的纯对映异构形式可通过应用本领域已知的方法得到。例如，对映异构体可通过用任选的活性酸或碱来选择性结晶它们的非对映异构盐类而彼此分离。其实例为酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯甲酰基酒石酸和樟脑磺酸。或者，对映异构体可以通过使用手性固定相的色谱技术来分离。倘若发生反应立体特异性，所述的纯对映异构形式也可衍生自适当的起始物质的相应纯立体化学异构形式。优选地，如果想要特定的立体异构体，所述化合物可通过制备的立体特异性方法合成。这些方法使用对映异构纯的起始物质有利。

式(1)非对映异构消旋体可通过常规方法分离得到。可有利地使用的适宜物理分离方法为，例如选择性结晶法和色谱法，例如色谱柱。

本发明也意味着包含本发明化合物上存在的原子的所有的同位素。同位素包括具有相同的原子数但具有不同质量数的那些原子。作为一般实例而非限定，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。

下文无论何时使用，术语“式(1)化合物”或“本发明的化合物”或类似术语指包括通式(I)化合物、其N-氧化物、盐、立体异构体形式、外消旋混合物、前药、酯类和代谢物以及它们季铵化的氮类似物。式(1)化合物的感兴趣的亚组为式(1)化合物的N-氧化物、盐类和所有的立体异构体形式。

在一个实施方案中，此处描述了n为1且式(1)化合物的苯环上的R₃基相对于稠合吡啶部分的氮原子为对位的化合物，下文称之为式(II)化合物：

式(II)化合物的感兴趣的亚组为下文称之为式(II-a)化合物的那些式(II)化合物，其中R₃为硝基。

一组特殊的化合物为那些下述式(1)化合物，其中R₁为氰基、甲氧基羰基、甲氨基羰基、乙氧基羰基和乙基氨基羰基，更特别地，其中R₁为氰基、乙氧基羰基和乙基氨基羰基，甚至更特别地其中R₁为氰基。

另一组特殊的化合物为那些下述式(1)化合物，其中R₂为氢或C_1-4烷基，更特别地，其中R₂为氢或甲基，甚至更特别地其中R₂为甲基。

还有一组特殊的化合物为那些下述式(1)化合物，其中R₁为氰基，且R₂为氢或甲基。

一组特殊的新化合物为那些下述式(1)化合物，其中R₁为C_1-4烷基氨基羰基或C_1-4烷氧基羰基。

另一组特殊的新化合物为那些下述式(1)化合物，其中R₁为C_1-4烷基氨基羰基或C_1-4烷氧基羰基，且R₂为氢或甲基。

另一组特殊的新化合物为那些下述式(1)化合物，其中R₁为甲氧基羰基、甲氨基羰基、乙氧基羰基或乙基氨基羰基，且R₂为氢或甲基。

另一组特殊的新化合物为那些下述式(1)化合物，其中R₂为C_2-6烷基。

另一组特殊的新化合物为那些下述式(1)化合物，其中当R₁为氰基时，R₂不能为氢或甲基。

还有另一组特殊的化合物为下述式(1)化合物，其中R₂为氢或C_1-4烷基，且苯环上的硝基相对于稠合的吡啶部分的氮原子为在邻位或间位。

一组适宜的化合物为那些成盐的式(1)化合物，其中盐选自三氟醋酸盐、富马酸盐、氯乙酸盐、甲烷磺酸盐、草酸盐、醋酸盐和柠檬酸盐。

式(1)化合物中感兴趣的一个亚组为下述那些式(1)化合物或其亚组，其中任何下述限制的组合物都适用：

◆n为1或2，更特别地n为1；

◆R₁为氢、氰基、卤素、氨基羰基、羟基羰基、C_1-4烷氧基羰基、芳基氨基羰基、N-羟基-甲亚氨酰胺基、单-或二(C_1-4烷基)甲亚氨酰胺基、Het₁或Het₂；

◆R₂为氢、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-7环烷基或被选自下述的取代基取代的C1-10烷基：氰基、NR_4aR_4b、吡咯烷基、哌啶基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、芳基、咪唑基、吡啶基、羟基羰基、N(R_4aR_4b)羰基、C_1-4烷氧基羰基或4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基；

◆R₃为硝基、氰基、氨基、卤素、羟基、C_1-4烷氧基、羟基羰基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C_1-4烷氧基羰基、C_1-4烷基羰基、单-或二(C_1-4烷基)甲亚氨酰胺基、N-羟基-甲亚氨酰胺基或Het₁；

◆R_4a为C_1-4烷基；

◆R_4b为C_1-4烷基或被吗琳基取代的C_1-4烷基；

◆芳基为苯基，其任选地被一个或多个各自独立的选自下述的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氰基、硝基；

◆Het₁为5-元环系统，其中一、二、三或四个环元为各自独立地选自包括氮、氧和硫的杂原子，且其中剩余的环原子为碳原子；和，如果可能，任一氮环原子可任选地被C_1-4烷基取代；任一环碳原子可各自独立地任选地被选自下述的取代基取代：C_1-4烷基、C_3-7环烷基、卤素、氰基、三氟甲基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_2-6烯基、异_唑基、芳基、羟基羰基、C_1-4烷氧基羰基、氧基、硫基；其中前述的异_唑基可任选地被C_1-4烷基取代；

◆Het₂为吡啶基。

前述提及的限制的组合物的实例为例如下述组合物：

◆n为1或2，更特别地其中n为1；且

或，下述组合物：

◆R₁为氢、氰基、卤素、氨基羰基、羟基羰基、C_1-4烷氧基羰基、芳基氨基羰基、N-羟基-甲亚氨酰胺基、单-或二(C_1-4烷基)甲亚氨酰胺基、Het₁或Het₂；和

◆芳基为苯基，任选地被一个或多个各自独立地选自下述的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、氰基、硝基；和

◆Het₁为5-元环系统，其中一、二、三或四个环原子为各自独立地选自氨、氧和硫的杂原子，且其中剩余的环原子为碳原子；和，如果可能，任一氮环原子可任选地被C_1-4烷基取代；任一环碳原子可各自独立任选地被选自下述的取代基取代：C_1-4烷基、C_3-7环烷基、卤素、氰基、三氟甲基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_2-6烯基、异_唑基、芳基、羟基羰基、C_1-4烷氧基羰基、氧基、硫基；其中前述的异_唑基可任选地被C_1-4烷基取代；和

◆Het₂为吡啶基；

或下述组合物：

◆R₂为氢、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-7环烷基或被选自下述的取代基取代的C_1-10烷基：氰基、NR_4aR_4b、吡咯烷基、哌啶基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、芳基、咪唑基、吡啶基、羟基羰基、N(R_4aR_4b)羰基、C_1-4烷氧基羰基或4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基；和

◆R_4b为C_1-4烷基或被吗琳基取代的C_1-4烷基；

或下述组合物：

◆R₂为氢、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-7环烷基或被选自下述的取代基取代的C_1-10烷基：氰基、NR_4aR4_b、吡咯烷基、哌啶基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、芳基、咪唑基、吡啶基、羟基羰基、N(R_4aR_4b)羰基、C_1-4烷氧基羰基或4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基；和

◆芳基为苯基，任选地被一个或多个各自独立地选自下述的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、氰基、硝基；

或下述组合物：

◆R_4a为C_1-4烷基；和

◆R_4b为C_1-4烷基或被吗琳基取代的C_1-4烷基；

或下述组合物：

◆R₃为硝基、氰基、氨基、卤素、羟基、C_1-4烷氧基、羟基羰基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C_1-4烷氧基羰基、C_1-4烷基羰基或单-或二(C_1-4烷基)甲亚氨酰胺基、N-羟基-甲亚氨酰胺基或Het₁；和

◆Het₁为5-元环系统，其中一、二、三或四个环原子为各自独立地选自氮、氧和硫的杂原子，且其中剩余的环原子为碳原子；和，如果可能，任一氮环原子可任选地被C_1-4烷基取代；任一环碳原子可各自独立地任选地被选自下述的取代基取代：C_1-4烷基、C_3-7环烷基、卤素、氰基、三氟甲基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_2-6烯基、异_唑基、芳基、羟基羰基、C_1-4烷氧基羰基、氧基、硫基；其中前述的异_唑基可任选地被C_1-4烷基取代；

或下述组合物：

◆n为1或2，更特别地其中n为1；和

◆R₃为硝基、氰基、氨基、卤素、羟基、C_1-4烷氧基、羟基羰基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C_1-4烷氧基羰基、C_1-4烷基羰基或单-或二(C_1-4烷基)甲亚氨酰胺基、N-羟基-甲亚氨酰胺基或Het₁。

在一个实施方案中，R₁为氢、氰基、卤素、氨基羰基、N-羟基-甲亚氨酰胺基、Het₁；特别地，R₁为氢、氰基、溴、四唑基或任选地被下述取代基取代的_二唑基：C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、氨基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、氨基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、氨基C_2-6烯基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、异_唑基、异噻唑基、吡唑基、_二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羟基羰基、氨基羰基、C_1-4烷氧基羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基、C_1-4烷基羰基、氧基、硫基。

适宜的化合物为下述式(II)化合物：其中R₃为硝基，且R₁为氢、氰基、卤素、氨基羰基、N-羟基-甲亚氨酰胺基、Het₁。更适宜的化合物为下述式(II)的化合物：其中R₃为硝基，R₂为C_1-6烷基，且R₁为氢、氰基、溴、四唑基或任选地被选自下述的取代基取代的_二唑基：C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、氨基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、氨基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、氨基C_2-6烯基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、异_唑基、异噻唑基、吡唑基、_二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羟基羰基、氨基羰基、C_1-4烷氧基羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基、C_1-4烷基羰基、氧基、硫基。

在另一个实施方案中，R₂为氢、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-7环烷基，其中所述的C_1-10烷基可任选地被选自下述的取代基取代：氰基、NR_4aR_4b、吡咯烷基、哌啶基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、芳基、咪唑基、吡啶基、羟基羰基、N(R_4aR_4b)羰基、C_1-4烷氧基羰基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基；特别地，R₂为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、环丙基、环戊基，其中所述的C_1-6烷基可任选地被选自下述的取代基取代：氰基、二(C_1-4烷基)氨基、哌啶基、4-(甲基)-哌嗪基、吗啉基、苯基、咪唑基、吡啶基、羟基羰基、N(R_4aR_4b)羰基、C_1-4烷氧基羰基、4-(甲基)-哌嗪-1-基羰基。

适宜的化合物为那些下述的式(II)化合物：其中R₃为硝基，和R₁为氰基，和R₂为C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-7环烷基，其中所述的C_1-10烷基可任选地被选自下述的取代基取代：氰基、NR_4aR_4b、吡咯烷基、哌啶基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、芳基、咪唑基、吡啶基、羟基羰基、N(R_4aR_4b)羰基、C_1-4烷氧基羰基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基。

在另一个实施方案中，R₃为硝基、氰基、卤素、C_1-4烷氧基、羟基羰基、氨基羰基、单-或二(C_1-4烷基)甲亚氨酰胺基、N-羟基-甲亚氨酰胺基或Het₁；更特别地，R₃为硝基、氰基、卤素、C_1-4烷氧基、羟基羰基、氨基羰基、单-或二(C_1-4烷基)甲亚氨酰胺基、N-羟基-甲亚氨酰胺基、_二唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、异_唑基，其中每个所述的_二唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、异_唑基可任选地被选自下述的取代基取代：C_2-6烯基、C_3-7环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、氨基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、氨基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、氨基C_2-6烯基、单-或二(C_1-4烷基)-氨基C_2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、异_唑基、异噻唑基、吡唑基、_二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羟基羰基、氨基羰基、C_1-4烷氧基羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基、C_1-4烷基羰基、氧基、硫基；和其中任一前述的呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、异_唑基、异噻唑基、吡唑基、_二唑基、噻二唑基和三唑基部分可任选地C_1-4烷基取代。

适宜的化合物为那些下述的式(II)化合物：其中R₁为氰基和R₃为硝基、氰基、卤素、C_1-4烷氧基、羟基羰基、氨基羰基、单-或二(C_1-4烷基)甲亚氨酰胺基、N-羟基-甲亚氨酰胺基或Het₁。更适宜的化合物为那些下述的式(II)化合物：其中R₁为氰基，R₂为C_1-6烷基，且R₃为硝基、氰基、卤素、C_1-4烷氧基、羟基羰基、氨基羰基、单-或二(C_1-4烷基)甲亚氨酰胺基、N-羟基-甲亚氨酰胺基、_二唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、异_唑基，其中每个所述的_二唑基，噻吩基、噻唑基、呋喃基、异_唑基可任选地选自下述的取代基取代：C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、氨基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、氨基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、氨基C_2-6烯基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、异_唑基、异噻唑基、吡唑基、_二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羟基羰基、氨基羰基、C_1-4烷氧基羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基、C_1-4烷基羰基、氧基、硫基；和其中任一前述的呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、异_唑基、异噻唑基、吡唑基、_二唑基、噻二唑基和三唑基部分可任选地被C_1-4烷基取代。

另一实施方案涉及下述式(I)化合物，其中

n为1，

R₁为氰基、卤素或任选地被选自下述的取代基取代的_二唑基：C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、氨基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、氨基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、氨基C_2-6烯基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、异_唑基、异噻唑基、吡唑基、_二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羟基羰基、氨基羰基、C_1-4烷氧基羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基、C_1-4烷基羰基、氧基、硫基；和，其中任一前述的呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、异_唑基、异噻唑基、吡唑基、_二唑基、噻二唑基和三唑基部分可任选地被C_1-4烷基取代；

R₂为C_1-6烷基、氢、C_2-6烯基，

R₃为硝基、任选地被哌啶基、吡咯烷基、N(R_4aR_4b)、吗啉基、吡啶基、氰基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基取代的C_1-6烷基。

另一个实施方案涉及下述式(I)的化合物，其中Het₁为呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、异_唑基、异噻唑基、吡唑基、_二唑基，噻二唑基、三唑基、四唑基，其中每个各自独立地可任选地被选自下述的取代基取代：Cl-烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、卤素、氨基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、氨基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、氨基C_2-6烯基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、异_唑基、异噻唑基、吡唑基、_二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羟基羰基、氨基羰基、C_1-4烷氧基羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基、C_1-4烷基羰基、氧基、硫基；和，其中任一前述的呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、异_唑基、异噻唑基、吡唑基、_二唑基、噻二唑基和三唑基部分可任选地被C_1-4烷基取代。

根据本发明，在组合物中使用的优选的化合物为：

1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

5-异丁基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

5-烯丙基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

5-丁基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

5-乙基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

5-(2-吗琳-4-基-乙基)-I-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-1，5-二氢-吡啶并[3，2-b]吲哚-2-酮；

5-丁-3-烯基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

1-(4-硝基-苯基)-2-氧-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

1-(4-硝基-苯基)-2-氧-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

5-(3-二甲氨基-丙基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

3-溴-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-1，5-二氢-吡啶并[3，2-b]吲哚-2-酮；

5-甲基-1-(3-硝基-苯基)-2-氧-2，5二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

1-(4硝基-苯基)-2-氧-5-(3-哌啶-1-基-丙基)-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

5-(4-吗琳-4-基-丁基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

1-(4-硝基-苯基)-2-氧-5-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

5-氰基甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

5-(3-吗琳-4-基-丙基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

1-(4-硝基-苯基)-2-氧-5-(4-哌啶-1-基-丁基)-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

5-(4-二甲氨基-丁基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

1-(4-硝基-苯基)-2-氧-5-吡啶-4-基甲基-2，5-二氢-1I-1-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

3-(5-叔-丁基-[1，2，4]_二唑-3-基)-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-1，5-二氢-吡啶并[3，2-b]吲哚-2-酮；

5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-3-(5-三氟甲基-[1，2，4]_二唑-3-基)-1，5-二氢-吡啶并[3，2-b]吲哚-2-酮；和它们的N-氧化物、盐类和立体异构体。

在本发明的组合物中使用的特别感兴趣的化合物为：

5-(2-吗琳-4-基-乙基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

1-(4-硝基-苯基)-2-氧-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈；和它们的N-氧化物，包括其盐类和可能的立体异构体。

在本发明的组合物中使用的特别优选的化合物为：

5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈。

本发明的化合物可抑制HIV逆转录酶，也可抑制具有类似HIV逆转录酶的逆转录酶。这种类似性可使用本领域已知的技术包括BLAST来测定。在一个实施方案中，氨基酸水平的类似性为至少25％，感兴趣地至少50％，更感兴趣地至少75％。在另一个实施方案中，当与HIV逆转录酶相比较时，对本发明的化合物而言，在粘合袋的氨基酸水平的类似性为至少75％，特别地至少为90％。

本发明的化合物，除了对HIV-1例如SIV和HIV-2，也已经对其它慢病毒(lentivir usses)试验过了。

本发明的化合物具有良好的选择性，其可通过如在抗病毒分析实施例中描述和例证的EC₅₀和CC₅₀的比率来测定。本发明的化合物也具有有利的特异性。慢病毒与其它逆转录病毒例如MLV及与其它非病毒性病原的活性之间具有高的解离作用(dissociation)。例如，化合物2对牛型结核分支杆菌、恶性疟原虫、布氏锥虫和卡氏锥虫(Trypanosomac)的EC₅₀值大于32μM，而对于野生型HIV的EC₅₀值远远低于100nM。

HIV逆转录酶对药物的“敏感性”或“抗性”的标准可由市售的HIV逆转录酶抑制剂来设定。现有的市售HIV逆转录酶抑制剂包括依法韦仑、奈韦拉平和地拉韦定，它们对抗患者中的HIV病毒人群会在一段时间内丧失功效。原因是在特定的HIV逆转录酶抑制剂存在的压力下，现有的HIV病毒人群，通常主要为野生型HIV逆转录酶会突变成对相同的HIV逆转录酶抑制剂敏感性极低的不同突变体。如果发生该现象，则表示论及的是抗药性突变种。如果那些突变种不仅对抗一种特定的HIV逆转录酶抑制剂，而且对抗多种其他市售的HIV逆转录酶抑制剂，则表示论及多药抗性HIV逆转录酶。突变种对特定的HIV逆转录酶抑制剂表现抗性的一种方式是所述HIV逆转录酶抑制剂对抗突变种HIV逆转录酶的EC₅₀与该HIV逆转录酶抑制剂对野生型HIV逆转录酶的EC₅₀的比例增大。该比例也称为抗性倍数变化(FR)。EC₅₀值代表保护50％细胞免于病毒致病效应需要的化合物的量。

许多临床中发生的突变种具有对抗市售得到的HIV逆转录抑制剂例如奈韦拉平、依法韦仑、地拉韦定的抗性倍数为100或更多。HIV逆转录病毒酶临床相关的突变种具有在密码子100、103及108上突变的特征。如本文中所用的密码子位置指氨基酸在蛋白质序列中的位置。在位置100、103及108上的突变与非-核苷RT抑制剂相关(D’Aquila等人，Topics inHIV medicine，2002，10，11-15)。这类临床相关的突变HIV逆转录酶的实例列举在表1中。

表1在所用的HIV菌种的逆转录酶中存在的突变种

A	Y181C
A	Y181C	B	K103N
C	L100I；K103N	B	K103N
C	L100I；K103N	D	L100I；K103N
E	F227C	D	L100I；K103N
E	F227C	F	Y188L
G	V106A，F227L	F	Y188L
G	V106A，F227L	H	K103N，Y181C
I	K101E，K103N	H	K103N，Y181C
I	K101E，K103N	J	I31L，L100I，K103N，E138G，Y181C，L214F
K	K2OR，E28K，M41L，E44A，D67N，L74I，K103N，V118I，D123N，S162C，Y181C，G196K，Q207E，L210W，L214F，T215Y，K219N，P225H，D250E，P272A，R277K，1293V，P297K，K311R，R358K，T376A，E399D，T400L	J	I31L，L100I，K103N，E138G，Y181C，L214F

化合物中感兴趣的组为具有对抗至少异种突变HIV逆转录酶的抗性倍数为0.01至100，适宜地为0.1至100，更适宜地为0.1至50，甚至更适宜地为0.1至30的式(I)化合物。其中特别感兴趣的为显示出对抗至少一种突变HIV逆转录酶的抗性倍数为0.1至20的那些式(I)化合物，甚至更感兴趣地为显示出对抗至少一种突变HIV逆转录酶的抗性倍数为0.1至10的那些式(I)化合物。

化合物中感兴趣的组为下述的那些式(I)化合物，其具有根据本文中描述的方法确定的对抗具有至少一种在HIV逆转录酶氨基酸序列中突变的HIV种，相对于选自100、103及108位置，特别是至少两个突变选自100、103和181位置的野生型序列(genbank accession，例如M38432，K03455，gi327742)的抗性倍数为0.01至100。甚至更感兴趣的为在所述感兴趣的化合物内具有抗性倍数为0.1至100，特别为0.1至50，更特别为0.1至30的那些化合物。最感兴趣的为在所述感兴趣的化合物内具有抗性倍数为0.1至20，尤其为0.1至10的那些化合物。

在一个实施方案中，本发明的化合物在上述提及的对抗至少一种临床有关的突变种HIV逆转录酶范围内显示出抗性。

化合物的特定组为具有根据本文描述的方法对野生型病毒于体外筛选的IC50为1μM或更低，适宜地IC50为100nM或更低。

与已知的NNRTIs和NRTIs相比，本发明的化合物可抑制具有在目前已知的RT抑制剂压力下突变的逆转录酶(RT)的HIV-1、HIV-2、SIV和HIV病毒，与不具有交叉抗性而具有目前已知的RT抑制剂一起显示出本发明的化合物为不同地粘结在RT酶上。就交叉抗性而言，一项包含8000种病毒的研究显示出2与已知的NRTIs，例如3TC，阿巴卡韦、AZT、D4T、DDC、DDI之间计算的相关系数在所有的情况中都小于0.28，除了3TC的相关系数为约0.63。本发明的化合物2和已知的NNRTIs例如卡普韦林、地拉韦啶、奈韦拉平和efavirenz之间计算的相关系数在所有的情况中为约0.13或更低。

本发明的化合物显示出抗逆转录病毒特性，特别是抗人类免疫缺陷病毒(HIV)，其为人类获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的病原因子。HIV病毒优先感染包含细胞例如人类T4细胞的CD4受体，并破坏其正常的功能，特别是免疫系统的协调功能。其结果是，被感染的患者的T4细胞数持续降低，而且还不正常地作用。因此，免疫防御系统不能对抗感染和肿瘤，HIV感染的患者通常死于机会感染，例如肺炎或癌症。其它的与HIV感染相关的疾病包括血小板减少症、卡波济(氏)肉瘤和具有以进行性髓鞘脱失导致痴呆、和例如进行性构音困难、运动失调和定向力障碍症状为特征的中枢神经系统感染。HIV感染还进一步与末梢神经性病变、进行性全身淋巴结病(PGL)和AIDS相关复合症(ARC)有关。HIV病毒也感染包含细胞的CD8-受体。HIV病毒的其它靶向细胞包括小神经胶质细胞、树突状细胞、B细胞和巨噬细胞。

由于其有利的药理学特性，特别是其抗HIV逆转录酶的活性，本发明的化合物或其任何亚组都可用作为对抗上述疾病或其预防中的药物。所述的作为药物或治疗方法的用包括将有效量的所述物质系统性给药至感染HIV的患者以抗击与HIV相关的症状。

在一个实施方案中，本发明涉及式(1)化合物或其任何亚组在制备用于预防、治疗或抗击与HIV感染有关的感染或疾病的药物中的用途。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(1)化合物或其任何亚组在制备用于抑制HIV病毒、尤其是具有突变种的HIV逆转录病毒，更尤其是多药抗性突变种HIV逆转录酶的药物中的用途。

式(1)化合物或其任何亚组还用于预防、治疗或抗击与HIV病毒感染相关的疾病，其中HIV病毒的逆转录酶为突变种，特别地为是多药抗性突变种HIV逆转录酶。

包含式(I)的化合物或其任何亚组的本发明的组合物也用于预防、治疗或抗击哺乳动物中与HIV感染有关的感染或疾病的方法，其包含给药所述哺乳动物有效量的式(1)化合物或其任何亚组。

另一方面，包含式(I)化合物或其任何亚组的本发明的组合物用于预防、治疗或抗击哺乳动物中与突变种HIV感染有关的感染或疾病的方法，其包含给药所述哺乳动物有效量的式(1)化合物或其任何亚组。

另一方面，包含式(I)化合物或其任何亚组的本发明的组合物用于预防、治疗或抗击哺乳动物中与多药抗性HIV感染有关的感染或疾病的方法，其包含给药所述哺乳动物有效量的式(1)化合物或其任何亚组。

还在另一方面，式(I)化合物或其任何亚组用于抑制HIV病毒，尤其是具有突变种HIV逆转录酶的HIV病毒，更特别地为多药抗性突变种HIV逆转录病毒复制的方法，其包含给药需要的哺乳动物有效量的式(1)化合物或其任何亚组。

在本发明的方法中提到的哺乳动物优选为人类。

也发现本发明的组合物可用于抑制含有HIV或预期经常暴露于HIV的体外样品。因此，所述组合物可用于抑制出现于含有或预期含有或暴露于HIV的体液样品中的HIV。

制备式(I)化合物的特定反应过程如下。在这些制备方法中，反应产物可从介质中分离得到，如果需要，可根据本领域公知的方法例如萃取、结晶、研磨和色谱法来进一步纯化。

路径1：其中R₃为硝基、氰基(R₃’)的式(I)化合物的合成

化合物(a-6)和(a-7)的合成可方便地从1-C_1-6烷基羰基-3-羟基吲哚(a-1)起始。将(a-1)与硝基苯胺在提高的温度下和适宜的溶剂例如醋酸、甲苯、苯基、乙醇等中进行缩合而生成3-((硝基苯基)氨基)吲哚。在一个实施方案中，硝基苯胺为对硝基苯胺。然后，中间体(a-2)可用碱例如三乙胺、氢氧化钠、醋酸钠、醋酸钾或碳酸钾等在适宜的溶剂例如甲醇或乙醇中且于提高的温度中脱酰化，生成中间体(a-3)。中间体(a-3)甲酰化可生成吲哚醛(a-4)，可通过利用Vilsmeier反应进行。中间体(a-4)的缩合作用可生成中间体(a-5)。在一个实施方案中，所述的缩合作用可使用碱例如例如三乙胺、醋酸钠、醋酸钾、哌啶等在各种溶剂中与式CHR₁P₂-C(＝O)-OP₁的氧基羰基亚甲基试剂进行，其中P₁代表C_1-6烷基、C_6-14芳基或C_6-14芳基-C_1-6烷基，和P₂代表氢、羧酸酯、磷盐或膦酸酯。适宜地，所述试剂为CH₂R₁-C(＝O)-OP₁，其中P₁为C_1-6烷基。接着，中间体(a-5)在提高的温度下和在溶剂例如乙二醇、二_烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚等中，进行分子内环化，生成化合物(a-6)，其可与式R₂-X的中间体，其中X为离去基团，进行N-烷基化反应转化成式(a-7)的化合物。这样的离去基团的实例包括磺酸盐类，例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐；醋酸盐；卤素例如溴、碘、氯和氟。

来自式(a-6)和(a-7)的化合物的其它转换可使用本领域已知的转换技术进行。例如式(a-6)或(a-7)的化合物，其中R₃为硝基，R₃可被还原成氨基，然后可进一步被衍生。其它转换反应的实例列举于实验部分的图示A2至A15。

所述过程图示A中所提及的步骤的顺序可以不同。例如，甲酰化可在脱酰作用之前进行。

其中P₂代表羧酸酯的式CHR₁P₂-C(＝O)-OP₁氧基羰基亚甲基试剂例如为式P₁O-C(＝O)-CHP₂-C(＝O)-OP的二羧酸酯。其中P₂代表磷盐的式CHR₁P₂-C(＝O)-OP₁氧基羰基亚甲基试剂可例如具有式式(P1)₃P＝CR₁-C(＝O)-OP₁。其中P₂代表(P₁O)₂P(＝O)-的式CHR₁P₂-C(＝O)-OP₁氧基羰基亚甲基试剂可例如具有式(P₁O)₂P(＝O)-CHR₁-C(＝O)-OP₁。

路径2：其中R₃为卤素或C_1-6烷氧基（R₃’)的式(I)化合物的合成

中间体(b-1)可与式(I)试剂在适宜的溶剂例如甲苯、醋酸、醇等中，在催化剂例如对-甲苯磺酸存在下，进行反应而生成式(b-2)的中间体。提高的温度和搅拌可增强反应。然后，所述的中间体(b-2)可与氯乙酰氯或其官能性衍生物在提高的温度进行反应而生成式(b-3)的中间体。所述的式(b-3)的中间体可用适当的碱例如三乙胺、醋酸钠、醋酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾等，在溶剂例如甲醇或乙醇中去保护。搅拌和加热可增强该反应。如此形成的式(b-4)中间体可首先用氰化钾或氟化四丁铵环化，随后将中间体使用POCl₃在N，N-二甲基甲酰胺中进行Vilsmeier甲酰化，形成属于式(I)化合物类别的化合物(b-5)。

所述化合物(b-5)可使用本领域已知的转化反应进一步转化成其它的式(I)化合物。其中有许多描述于说明书试验部分的示范性图示中。例如，其中R₃为Br的，Br可用杂环硼酸盐或钯转化成杂环的环。路径3：其中R₃为氰基、硝基或C_1-6烷氧基羰基(R₃_)的式(I)化合物的合成

中间体(c-1)可与式(I)试剂在适宜的溶剂例如甲苯、醋酸、醇等中，在催化剂例如对-甲苯磺酸存在下，进行反应而生成式(c-2)的中间体。提高的温度和搅拌可增强反应。然后，所述的中间体(c-2)可与醋酸酐，在催化剂例如吡啶或二甲氨基吡啶等存在下，适宜地在提高的温度进行反应而生成式(c-3)的中间体。如此形成的式(c-3)中间体可用POCl₃在N，N-二甲基甲酰胺中进行Vilsmeier甲酰化反应，而形成中间体(c-4)，其随后可在酸性水性环境中进一步环化成化合物(c-5)。

所述的化合物(c-5)属于式(I)化合物类别的化合物，可使用本领域已知的转化反应进一步转化成其它的式(I)化合物。其中有许多描述于说明书试验部分的示范性图示中。例如，其中R₃为C_1-6烷氧基羰基的，可转化成相同的羧酸或酰胺。R₃为氰基的，可转化成例如四唑基、_二唑基、噻唑基等杂环。

路径4：其中R₁为氢的式(I)化合物的合成

式(d-1)的中间体可与C_1-6烷基碘化物或C_1-6烷基硫酸盐在碱例如碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠等的存在下，在反应-惰性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、乙醇、水等中进行反应。搅拌可提高反应速率。然后如此形成的式(d-2)中间体可仅余于羟基胺在溶剂如水、乙醇或其混合物中，且在碱如醋酸钠、醋酸钾、碳酸钾、醋酸钠等存在下进行反应而形成式(d-3)的中间体。在加热时将式(d-3)中间体带入到酸性水性环境中而形成式(d-4)的中间体。然后，将该中间体在存在POCl₃下在N，N-二甲基甲酰胺中进行分子内环化。冷却反应混合物是有利的。如此所形成的式(d-5)中间体可与锌在酸性水性环境例如HCl中处理，而形成式(d-6)中间体。N-氧化物可用间氯过苯甲酸、水过氧化物、叔-丁基氢过氧化物等，或其官能性当量物，在溶剂例如二氯甲烷、氯仿、醇、甲苯等中且利用提高的温度来制备。该式(d-7)的N-氧化物可适当地在提高的温度下，于醋酸酐进一步反应形成式(d-8)的中间体。最后，式(ii)的硼酸可用于制备相当于式(d-9)的式(I)化合物。该反应步骤涉及在例如N，N-二甲基-甲酰胺、二氯甲烷、甲苯、乙醇、氯仿等溶剂中使用醋酸铜(II)或其等同物。适宜的猝灭剂如吡啶可加至反应混合物中。提高温度可增强反应。

路径5：含有不同R₂基团的式(I)化合物的合成

其中R₂为氢的式(I)的化合物可转化成其中R₂为不为氢的式(I)的化合物。为此目的，如其中Cl为离去基团的R₂-Cl的试剂可在碱例如氢化钠或碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠等的存在下使用。也可应用其它适宜的离去基团，例如磺酸盐，例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐；醋酸盐；卤素例如溴、碘、氯和氟。可使用反应步骤来导入例如：

◆甲基、乙基、环丙基、丁基、异丁基、异戊基、环戊基；

◆烯丙基、高烯丙基(homoallyl)、苄基；

◆4-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、2-吡啶基甲基；

◆4-咪唑基-乙基；

◆二甲氨基(-乙基、-丙基、-丁基)、哌啶子基(-乙基、-丙基、-丁基)、吡咯烷子基(-乙基、-丙基、-丁基)、N-甲基-哌嗪子基(-乙基、-丙基、-丁基)、吡咯烷子基(-乙基，-丙基、-丁基)；

◆氰基甲基、氰基乙基；

◆与溴乙酸乙酯进行烷基化作用，且进一步将酯转化成羧酸及酰胺；

也可使用没有在前文中特别提及的其它转化反应。其某些实例在说明书试验部分的示范性图示中提及。

根据本领域已知的将三价氮转化成其N-氧化物形式的步骤，式(I)化合物也可转化成相应得N-氧化物形式。所述的N-氧化反应通常可通过将式(I)的起始物与适宜的有机或无机过氧化物进行反应。适宜的无机过氧化物包含，例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾；适宜的无有机过氧化物可包含过氧酸，例如苯甲过氧酸或被卤素取代的苯甲过氧酸，例如3-氯-苯甲过氧酸，过氧化烷酸例如过氧化醋酸、烷基过氧化氢，例如叔丁基过氧化氢。适宜的溶剂，例如水，低级醇例如乙醇等，烃例如甲苯、酮例如2-丁酮，卤化烃例如二氯甲烷及这些溶剂的混合物。

本发明的化合物中产生的碱性氮可用本领域技术人员熟知的任何试剂，包括例如低级烷基氯化物、二烷基硫酸盐、长链卤化物和芳烷基卤化物按照本领域已知的步骤季铵化。

本发明的组合物可以以药物制剂的形式用于哺乳动物，尤其是用于人类。

式(I)化合物，如本文指定的，及其他HIV-抑制剂或HIV抑制剂类可制剂成药物制剂。如本文指定的式(I)化合物可制剂成一种或多种制剂，HIV抑制剂或抑制剂类也可制剂成一种或多种制剂，将它们混合制成产品。或可提供包含如本文中所指定的式(I)化合物及HIV抑制剂或抑制剂类的组合制剂。所述制剂可采用单元剂量的形式，例如片剂或胶囊形式。药物制剂可为有效剂量的至少一种式(I)化合物或有效剂量的至少一种HIV-抑制剂，或二者皆有，以及常规药用无毒赋形剂和辅助剂。药用制剂通常包含0.1至90％重量的式(I)化合物或另外的HIV-抑制剂或二者。药用制剂可以由本领域技术人员按本身已知的方式制备。为此目的，可将活性成份与组分与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅助剂一起，且如果想要，与其它药用活性化合物制成适于给药的形式或剂型，然后其可作为人类用药或兽医用药。

药用制剂可以口服给药、非肠道给药例如静脉内、直肠、通过吸入或局部给药，优选的给药方式根据个体情况，例如所治疾病的具体过程而定。优选口服给药。

本领域技术人员根据其专业知识熟知适于想要药用制剂的辅助剂。除了溶剂以外，凝胶形成剂、栓剂基质、片剂辅助剂和其它活性化合物载体、抗氧剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、矫味剂、防腐剂、增溶剂、获得贮存效益剂(agents for achievinga depot effect)或者色剂也都有用。

本发明还涉及(a)一种或多种本文中指明的式(I)化合物的任意亚组的化合物，和(b)一种或多种其它HIV-抑制剂的组合物。特别的组合物为其中式(I)化合属于上下文指明的式(II)、(III)、(IV)的化合物的亚组或化合物(V)或(VI)的亚组的那些。其它特别的组合物为其中其它的HIV抑制剂或抑制剂类属于下文中指明的任一HIV抑制剂的任意组的那些。

根据本发明的其它组合物为其中式(I)化合物属于式(I)化合物任一亚组的，更优选地为属于属于上下文指明的式(II)、(III)、(IV)的化合物的亚组或化合物(V)或(VI)的亚组的那些；和其他HIV抑制剂属于下文指明的HIV抑制剂的任一亚组的那些。

可在本发明的组合物中使用的一组其它的HIV-抑制剂包含选自下述的HIV抑制剂：例如粘合抑制剂、融合抑制剂、共受体粘合抑制剂、RT抑制剂、核苷RTIs、核苷酸RTIs、NNRTIs、RNAse H抑制剂、TAT抑制剂、整合酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、糖基化抑制剂、进入抑制剂(entry inhibitors)。

可在本发明的组合物中使用的另一组HIV-抑制剂包含选自下述的HIV抑制剂：例如粘合抑制剂，例如硫酸葡聚糖、苏拉明(suramine)、聚阴离子、可溶性CD4、PRO-542、BMS-806；融合抑制剂，例如T20、T1249、RPR 103611、YK-FH312、IC9564、5-螺旋体、D-肽ADS-J1；共受体粘合抑制剂，例如AMD 3100、AMD-3465、AMD7049、AMD3451(Bicyclams)、TAK 779、T-22、ALX40-4C；SHC-C(SCH351125)、SHC-D、PRO-140、RPR₁03611；RT抑制剂，例如膦甲酸和前药；核苷RTIs、例如AZT、3TC、DDC、替诺福韦、DDI、D4T、阿巴卡韦、FTC、DAPD(Amdoxovir)、dOTC(BCH-10652)、fozivudine、DPC817；核苷酸RTIs，例如PMEA、PMPA(TDF或替诺福韦)；NNRTIs，例如奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑、8和9-Cl TIBO(替韦拉平)、洛韦胺、TMC-125、4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苄腈(R278474)、dapivirine(R147681或TMC120)、MKC-442、UC781、UC782、卡普韦林、QM96521、GW420867X、DPC961、DPC963、DPC082、DPC083、calanolide A、SJ-3366、TSAO、4”-去氨基的TSAO、MV150、MV026048、PNU-142721；RNAse H抑制剂，例如SP1093V、PD126338；TAT抑制剂，例如RO-5-3335、K12、K37；整合酶抑制剂，例如L708906、L731988、S-1360；蛋白酶抑制剂，例如安泼那韦和福沙那韦、利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、茚地那韦、洛匹那韦、帕利那韦、BMS 186316、阿扎那韦、DPC 681、DPC 684、替拉那韦、AG1776、mozenavir、DMP-323、GS3333、KNI-413、KNI-272、L754394、L756425、LG-71350、PD161374、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、PNU 140135、TMC-114、山楂酸、U-140690；糖基化抑制剂，例如澳粟精胺、脱氧野尻霉素(deoxynojirimycine)；进入抑制剂CGP64222。

本发明的组合物可提供协同效果，以预防、实质上降低或完全消除病毒感染和与其相关症状。

式(III)化合物组为具有下式的那些化合物、其N-氧化物、盐、立体异构体、消旋混合物、前药、酯和代谢物：

其中，

R_3a为硝基；

R_1a为氰基；

R_2a为C_1-4烷基，其任选地被下述取代基取代：NR_4aR_4b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗琳基、硫代吗啉基、1-氧硫代吗啉基和1，1-二氧-硫代吗啉基；其中

R_4a为氢、C_1-4烷基或被选自下述取代基取代的C_1-4烷基：氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗琳基、硫代吗啉基、1-氧硫代吗啉基和1，1-二氧-硫代吗啉基；

R_4b为氢、C_1-4烷基或被选自下述的取代基取代的C_1-4烷基：氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗琳基、硫代吗啉基、1-氧硫代吗啉基和1，1-二氧-硫代吗啉基。

其中

R_3a和R_1a如上定义，和

R_2b为C_1-4烷基，其任选地被下述取代基取代：NR_4aR_4b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基；

其中

R_4a为氢或C_1-4烷基；

R_4b为氢或C_1-4烷基。

式(V)化合物组为选自下述的那些化合物和其N-氧化物、盐和可能的立体异构体：

5-(2-吗琳-4-基-乙基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈；

1-(4-硝基-苯基)-2-氧-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈；

1-(4-硝基-苯基)-2-氧-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈；

5-(3-二甲氨基-丙基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈；

5-甲基-1-(3-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

1-(4-硝基-苯基)-2-氧-5-(3-哌啶-1-基-丙基)-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈；

5-(4-吗琳-4-基-丁基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈；

1-(4-硝基-苯基)-2-氧-5-(4-哌啶-1-基-丁基)-2，5-二氢-1H-毗啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈；

5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基1-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氢-IH-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

5-(3-吗琳-4-基-丙基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈；

1-(4-硝基-苯基)-2-氧-5-(4-哌啶-1-基-丁基)-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈；

5-(4-二甲氨基-丁基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈。

式(VI)化合物组为选自下述的那些化合物和其N-氧化物、盐和可能的立体异构体：

1-(4-硝基苯基)-2-氧-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

5-(3-二甲氨基-丙基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氢-IH-吡啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈；

1-(4-硝基-苯基)-2-氧-5-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

1-(4-硝基苯基)-2-氧-5-(4-哌啶-1-基-丁基)-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

本发明的一个实施方案为组合物，包含(a)一种或多种式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组的化合物，如本文所指明的，尤其是式(II)、(III)、(IV)化合物亚组或(V)或(VI)组的化合物，包括N-氧化物、盐、立体异构体、消旋混合物、前药、酯和代谢物；和(b)一种或多种HIV抑制剂，选自

(i)一种或多种融合抑制剂，例如T20、T1249、RPR 103611、YK-FH312、IC9564、5-螺旋体、D-肽ADS-J1、enfuvirtide(ENF)、GSK-873、140、PRO-542、SCH-417、690.TNX-355、maraviroc(UK-427，857)；优选的一种或多种融合抑制剂，例如PRO-542、SCH-417，690.TNX-355、maraviroc(UK-427，857)；

(ii)一种或多种核苷RTIs，例如AZT、3TC、扎西他滨(ddC)、ddl、d4T、阿巴卡韦(ABC)、FTC、DAPD(Amdoxovir)、dOTC(BCH-10652)、fozivudine、D-D4FC(DPC817或Reverset^TM)、阿洛夫定(MIV-310或FLT)、elvucitabine(ACH-126，443)；优选一种或多种核苷RTIs，例如AZT、3TC、扎西他滨(ddC)、ddI、d4T、阿巴卡韦(ABC)、FTC、DAPD(Amdoxovir)、D-D4FC(DPC817或Reverset^TM)、阿洛夫定(MIV-310或FLT)、elvucitabine(ACH-126，443)；

(iii)核苷酸RTIs，例如PMEA、PMPA(TDF或替诺福韦)或替诺福韦地普诺尔(disoproxil)富马酸盐，优选替诺福韦或替诺福韦地普诺尔富马酸盐；

(iv)一种或多种NNRTIs，例如奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑、8和9-Cl TIBO(替韦拉平)、洛韦胺、TMC125、4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苄腈(TMC278或R278474)、dapivirine(R147681或TMC120)、MKC-442、UC781、UC782、卡普韦林、QM96521、GW420867X、DPC961、DPC963、DPC082、DPC083(或BMS-561390)、calanolide A、SJ-3366、TSAO、4”-去氨基的TSAO、MV150、MV026048、PNU-14272；或优选一种或多种NNRTIs例如奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑、TMC125、TMC278、TMC120、卡普韦林、DPC083、calanolide A；

(v)一种或多种蛋白酶抑制剂，例如安泼那韦和福沙那韦、洛匹那韦、利托那韦(以及利托那韦和洛匹那韦的组合物，例如Kaletra^TM)、奈非那韦、沙奎那韦、茚地那韦、帕利那韦、BMS186316、阿扎那韦、DPC681、DPC684、替拉那韦、AG1776、mozenavir、DMP-323、GS3333、KNI-413、KNI-272、L754394、L756425、LG-71350、PD161374、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、PNU140135、TMC-114、山楂酸、U-140690；尤其是一种或多种蛋白酶抑制剂，例如安泼那韦和福沙那韦、洛匹那韦、利托那韦(以及托那韦和洛匹那韦的组合物)、奈非那韦、沙奎那韦、茚地那韦、阿扎那韦、替拉那韦、TMC-114。

另一方面，本发明提供包含至少一种式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组的化合物，如本文指明的，特别地为式(II)、(III)、(IV)的化合物的亚组或组(V)或(VI)的化合物，包括N-氧化物、盐、立体异构体、消旋混合物、前药、酯和代谢物；和至少两种不同的其它抗逆转录酶病毒抑制剂。

一个实施方案为入前段中所指明的组合物，其中所述的至少两个不同的其它抗逆转录酶病毒抑制剂为：

(i)两种核苷转录酶抑制剂(NRTIs)；

(ii)核苷(NRTIs)和核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTI)；

(iii)NRTI和NNRTI；

(iv)NRTI和蛋白酶抑制剂(PI)；

(v)两种NRTIs和PI；

(vi)NRTI和融合抑制剂。

前段中提及的组合物中的NRTIs、NtRTIs、NNRTIs、PIs和融合抑制剂可选自前述提及的与包括组分(a)和(b)的组合物具体实例相关的NRTIs、NtRTIs、NNRTIs、PIs和融合抑制剂(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)的基团。

前文提及的组合物中特别感兴趣的为包含具有式(III)或(IV)的化合物或属于组(V)或(VI)的化合物，如前指明的；和：

(1)融合抑制剂，选自enfuvirtide(ENF)、GSK-873，140、PRO-542、SCH-417、690.TNX-355、maraviroc(UK-427，857)；

(2)NNRTI，选自奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑、TMC125、TMC278、TMC120、卡普韦林、DPC083、calanolide A；

(3)NRTI，选自AZT、3TC、扎西他滨(ddC)、ddI、d4T、阿巴卡韦(ABC)、FTC、DAPD(Amdoxovir)、D-D4FC(DPC817或Reverset^TM)、阿洛夫定(MIV-310或FLT)、elvucitabine(ACH-126，443)；

(4)NtRTI，选自替诺福韦或替诺福韦地普诺尔(地普诺尔)富马酸盐；

(5)PI，选自安泼那韦和福沙那韦、洛匹那韦、利托那韦(以及利托那韦和洛匹那韦的组合物)、奈非那韦、沙奎那韦、茚地那韦、阿扎那韦、替拉那韦、TMC-114；

(6)如在(3)中的NRTI和在(5)中的PI；

(7)两种不同的如在(3)中的NRTIs；

(8)如在(3)中的NRTI和如在(2)中的NNRTI；

(9)两种不同的如在(3)中的NRTIs和如在(2)中的NNRTI；

(10)两种不同的如在(3)中的NRTIs和如在(5)中的PI；

(11)如在(3)中的NRTI和如在(4)中的NtRTI；或

(12)NRTI和如在(1)中的融合抑制剂。

本发明的一种类型的实施方案为本文中所述的但不包含3TC的那些组合物。

本发明也涉及一种产品，包含(a)本发明的化合物，特别是如本文中定义的式(I)化合物，本文中定义的任一亚组的式(I)化合物，其N-氧化物、盐、立体异构体、消旋混合物、前药、酯和代谢物，或本文中指明的任何亚组的化合物，和(b)另一种抗逆转录酶病毒化合物，作为组合制剂用于同时、分开或顺次用于治疗逆转录病毒感染例如HIV感染，尤其是用于治疗具有多药抗性逆转录病毒感染。

任何上述的组合物都可提供协同效果，以预防、实质上降低或完全消除病毒感染和其相关的症状。

任何前文提及的组合物或产物可用于预防、抗击或治疗HIV感染和与HIV感染相关的疾病，例如获得性免疫缺陷(AIDS)或AIDS相关复合症(ARC)。因此，另一方面，提供处理哺乳动物，特别是人类中被HIV感染或有被HIV感染风险的方法，包括给药所述哺乳动物本文所述的组合物或产品，尤其是给药人类。

本发明的组合物也可以与免疫调节剂(例如溴匹立明、抗人类-α干扰素抗体、IL-2、甲硫脑啡肽、干扰素α和纳曲酮)，和抗体(例如戊双脒异硫脲(pentamidine isothiorate))，细胞因子(例如Th2)，细胞因子调节剂、趋化因子或趋化因子调节剂、趋化因子受体(例如CCR5、CXCR4)，调节剂化学因子受体或激素(例如生长激素)组合一起给药来改善、抗击或消除HIV感染和其症状。这种使用不同制剂的组合疗法可以同时、顺次或彼此独立给药。或者，这种组合物可作为单一制剂给药，使得活性成分可同时或分别从制剂中释放出来。

本发明的组合物也可与代谢调节剂一起，按照药物用法给药至个体。这些调节剂包括干扰细胞色素，例如细胞色素P450的代谢物。已知有许多细胞色素P450的同工酶，其之一为细胞色素P4503A4。利托那韦为经过细胞色素P450代谢的调节剂实例。这样的组合疗法包含不同的制剂，可同时、顺次或彼此独立给药。或者，这种组合物可作为单一制剂给药，使得活性成分可同时或分别从制剂中释放出来。这样的调节剂可以按相同或不同比例作为本发明的化合物给药。优选地，这样的调节剂对式(I)化合物(调节剂：式(I)化合物)的重量比为1∶1或较低，更优选的比例为1∶3或较低，适宜的比例为1∶10或较低，更适宜地比例为1∶30或较低。

对于口服给药形式而言，式(I)化合物和/或其它的HIV抑制剂或抑制剂类，即活性物质，与适宜的添加剂例如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂混合，并且通过常规方法制成适宜的给药形式，例如片剂、包衣片、硬胶囊、水性、醇性或油性溶液。适宜的惰性载体的实例为树胶ilute、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。在这种情况下，该制剂可作为干性或湿性颗粒二者进行。适宜的油性赋形剂或溶剂，例如植物油或动物油，例如向日葵油或鱼肝油。用于水性或油性溶液的适宜的溶剂为水、乙醇、糖溶液或其混合物。聚乙二醇和聚丙三醇也作为另外的辅助剂用于其它给药形式。

对于皮下和静脉给药而言，活性化合物，如果想要，与常规物质例如增溶剂、乳化剂或另外的辅助剂制成溶液、混悬剂或乳剂。活性物质也可经过冷冻干燥，所得到的冻干物可用于例如，制备注射剂或输注剂。适宜的溶剂为，例如水、生理盐水或醇类例如乙醇、丙醇、甘油，以及糖溶液例如葡萄糖或甘露糖溶液，或所提及的各种溶剂混合物。

以气溶剂或喷雾剂形式给药的适宜的药用制剂为，例如活性物质或其可生理学用盐在可药用溶剂例如乙醇或水或这些溶剂的混合物中的溶液、混悬剂或乳剂。如果需要，制剂也可另外含有药用辅助剂例如表面活性剂、乳化剂和稳定及以及推进剂。这样的制剂通常可包含浓度为约0.1至50％，尤其是约0.3至3％重量的活性化合物。

为了增加药物组合物中活性物质的溶解性和/或稳定性，其可有利地使用α-、β-或γ-环糊精或醚或其衍生物。共溶剂例如醇也可改善药物组合物中活性物质的溶解性和/或稳定性。由于活性物质加成盐增加的水溶性，它们显然更适宜制备水性组合物。

适宜的环糊精为α-、β-或γ-环糊精(CDs)或醚或其混合醚，其中环糊精的脱水葡萄糖单元的一个或多个羟基基团被C_1-6烷基，特别是甲基，乙基或异丙基，例如随机甲基化的β-CD；羟基C_1-6烷基，特别是羟基-乙基、羟基丙基或羟基丁基；羧基C_1-6烷基，特别是羧基甲基或羧基乙基：C_1-6烷基-羰基，特别是乙酰基；C_1-6烷氧基羰基C_1-6烷基或羧基C_1-6烷氧基C_1-6烷基，特别是羧甲氧基丙基或羧乙氧基丙基；C_1-6烷基羰基氧基C_1-6烷基，特别是2-乙酰基氧基丙基。尤其值得注意的作为络合剂和/或增溶剂的为：β-CD、随机甲基化的β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羟基乙基-β-CD；2-羟基乙基-γ-CD、2-羟基-丙基-γ-CD和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，且特别地为2-羟基丙基-β-CD(2-HP-(3-CD)。

术语混合醚指环糊精衍生物，其中至少两个环糊精基基团被不同的基团例如羟基丙基或羟基乙基醚化。

将活性物质与环糊精或其衍生物一起制剂的有趣的方法已经公开于EP-A-721,331中。尽管其中所描述的制剂包含抗真菌活性成分，将其用于制剂其它活性成分也同样有趣。其中描述的制剂特别适于口服给药，包含作为活性成分的抗真菌剂、作为增溶剂的足量的环糊精或其衍生物、作为批量液体载体(bulk liquid carrier)的酸性含水介质和醇性共溶剂，其极大地简化了组合物的制备。所述的制剂也可通过加入药用甜味剂和/或调味荆而变得更加可口。

其它增强药物组合物中活性物质溶解性的方便方法说明于WO94/05263、WO98/42318、EP-A-499,299和WO97/44014，将其全部引入本文作为参考。

更特别地，活性物质可制剂于药物组合物中，其包含药物有效量的由包括(a)式(I)化合物和(b)一种或多种可药用水溶性聚合物的固体分散体所组成的颗粒。

术语“固体分散体”定义固体状态的系统(与液体或气体状态相反)，其包含至少两种成分，其中一种成分被分散而程度不等地平均分布于其它组分或组分类中。当所述成分的分散体为使得系统为化学或物理均匀或整体同质性或由一个相所组成的，如热力学定义的时，这样的固体分散体被称为“固体溶液”。固体溶液优选为物理系统，因为其中的组分通常对给药的有机体为易于生物可利用的。术语“固体分散体”也包含整体同质性比固体溶液差的分散体。这样的分散体并非整体为化学或物理性均匀的或包含超过一个相。

颗粒中的水溶性聚合物可方便地为具有当在20℃溶液时在2％水溶液中表观粘度为1至100mPa.s的聚合物。

优选的水溶性聚合物为羟丙基甲基纤维素或HPMC。具有约0.8至约2.5的甲氧基取代度和约0.05至约3.0的羟丙基摩尔取代度的HPMC通常为水溶性的。甲氧基取代度指每个纤维素分子的脱水葡萄糖单元出现的甲基醚基团的平均数。羟丙基摩尔取代度指与纤维素分子的每个脱水葡萄糖单元反应的氧化丙烯的平均摩尔数。

上文定义的颗粒可通过首先制备组分的固体分散体，然后将该分散体任选地磨碎或研磨而制备。

制备固体分散体的各种技术包括熔化-挤压、喷雾干燥和溶液-蒸发，优选溶化挤压。

还可方便地将活性成分制剂成纳米颗粒形式，其具有足以维持有效平均颗粒小于1000nm的量的表面调节剂，所述表面调节剂吸附在制剂表面。有用的表面调节剂被认为包括物理粘附在抗逆转录酶病毒剂表面，而非化学键合到抗逆转录酶病毒剂的那些。

优选地，适宜的表面调节剂可选自已知的有机或无机药物赋形剂。这样的赋形剂包噢廓各种聚合物，低分子量低聚物、天然产物和表面活性剂。优选的表面调节剂包括iluted c和阴离子表面活性剂。

制剂活性物质的另一种有趣的方法涉及药物组合物，其中本发明的组合物被掺入到亲水性聚合物中，并且将该混合物作为包衣膜应用在许多小珠粒上，因而生成具有良好生物利用独得组合物，其可方便地制备，并且其适于制备口服给药药物剂型。

所述的珠粒包含(a)中心、圆形的或球形的核，(b)亲水性聚合物的包衣膜和抗逆转录病毒剂，和(c)密封-包衣的聚合物层。

珠粒中适宜用作核心的物质是多方面的，只要所述物质是可药用的和具有适宜的尺寸且坚固。这类物质的实例为聚合物，无机物、有机物和糖类及其衍生物。

给药途径可取决于患者的症状、共同给药法等。

给药的活性物质例如式(I)化合物的剂量，取决于个体情况和，如常规适于为达到最佳效应的个体情况症状的情形。因此，其当然，取决于给药频率、各种情况中用于治疗或预防而使用的化合物的效能和作用持续时间，而且取决于感染和症状的本质和严重性，以及性别、年龄、共同给药重量和治疗的人或动物的个体反应，及治疗是否为急性或预防性的。通常，在给药约75kg体重患者的情况下，式(I)化合物的每日剂量为1mg至3g，优选3mg至1g，更优选5mg至0.5g。剂量可以按单独剂量或分成几个例如二、三或四个单独剂量给药。

试验部分

式(I)的化合物及其中间体的制备

实施例图示A1

化合物(f)和(g)的合成从市售1-乙酰基-3-羟基吲哚(a)起始。中间体(a)与4-硝基苯胺的缩合反应是在回流条件下，在醋酸中进行，生成3-((4-硝基苯基)氨基)吲哚(b)(Valezheva等人；杂环化合物化学(英文翻译)；14；1978；757，759，760；Khim.Geterotsikl.Soedin.；14；1978；939)。中间体(b)与三乙胺在回流甲醇中的脱酰作用和中间体(c)的甲酰化作用使用磷酰氯的二甲基甲酰胺溶液，产生中间体(d)(Ryabova，S.Yu.；Tugusheva，N.Z.；Alekseeva，L.M.；granik，V.g.；Pharm.Chem.J.(Engl.Transl.)；EN；30；7；1996；472-477；Khim.Farm.Zh.；RU；30；7；1996；42-46。中间体(d)与氰基醋酸乙酯在催化量三乙胺存在下进行Knoevenagel缩合反应，随后在回流下在1，2-乙二醇中进行分子内环化，生成化合物(1)(1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈)(Ryabova，S.Yu.；Alekseeva，L.M.；Granik，B.g.；Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Translat.)36；3；2000；301-306；Khim.Geterotsikl.Soedin.；RU；3；2000；362-367)。使用甲基碘进行N-甲基化，生成化合物(2)(5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈)。

更特别地，给含N-乙酰基-3-羟基吲哚(a)(0.114mol，20g)的醋酸(150ml)混合物中加入4-硝基苯胺(1.5当量，0.171mol，23.65g)。将该组合物加热回流5小时，冷却至室温。滤出橙色沉淀物，用异丙醇和二异丙醚洗涤，得到中间体b[S.Yu.Ryabova，N.Z.Tugusheva，L.M.Alekseeva，V.g.granik Pharmaceutical ChemisttyJoumal 1996，30，472-477](20.71g，产率＝62％，纯度(LC)＞98％)。

将中间体b(0.070mol，20.71g)与甲醇(200ml)和三乙胺(3当量，0.210mol，21.27g)混合，混合物加热回流4小时，冷却至室温，减压蒸发成干粉末。粗产物c[S.Yu.Ryabova，N.Z.Tugusheva，L.M.Alekseeva，V.G.granikPharmaceutical Chemistry Journal 1996，30，472-477](纯度(LC)＞95％)如此用于下一步骤中。

给冰冷的N，N-二甲基甲酰胺(下文称为DMF)(50ml)中逐滴加入磷酰氯(3当量，0.210mol，32.22g)，内温保持在＜10℃，将冷却的混合物搅拌1小时。然后逐滴加入c的DMF溶液(100ml)，保持滴加过程中反应温度＜10℃。移开冰浴，室温搅拌反应混合物1.5小时。将混合物倾入冰水(1升)中，然后加热在60℃过夜，冷却至室温。过滤分离沉淀物、连续用水、异丙醇和二异丙醚洗涤，得到中间体d[S.Yu.Ryabova，N.Z.Tugusheva，L.M.Alekseeva，V.g.granikPharmaceutical Chemistry Journal 1996，30，472-477](15.93g，产率＝81％，纯度(LC)＞95％)。

给d(0.056mol，15.93g)的异丙醇(150ml)混合物中加入三乙胺(1.5当量，0.085mol，8.59g)和氰基醋酸乙酯(0.068mol，7.69g)。混合物加热回流2小时，冷却至室温，过滤，将残余物连续用异丙醇和二异丙醚洗涤，得到中间体e[S.Yu.Ryabova，L.M.Alekseeva，B.g.granik Chemistry of Heterocyclic Compounds 2000，36，301-306](16.42g，产率＝78％，纯度(LC)＞95％)。

将d(0.043mol，16.42g)的乙二醇(200ml)搅拌混悬液加热回流2小时，冷却至室温。过滤分离沉淀物，连续用异丙醇和二异丙醚洗涤。如下将粗沉淀物溶于温的DMF(250ml)中而从DMF/水中结晶粗化合物1。将水(100ml)加至温的溶液中，且将该溶液冷却至室温，使化合物1沉淀。过滤分离沉淀物，连续用异丙醇和二异丙醚洗涤，得到化合物1²(10.52g，产率＝73％，纯度(LC)98％)。¹H NMR(δ，DMSO-D6):6.11(1H，d，J≈8Hz)，6.86(1H，t，J≈8Hz)，7.38(1H，t，J≈8Hz)，7.54(1H，d，J≈8Hz)，7.91(2H，d，J＝8.6Hz)，8.55(2H，d，J＝8.6Hz)，8.70(1H，s)，12.00(1H，brs)。

给化合物1(6.05mmol，2.0g)的DMF(20ml)混合物中加入碳酸钾(2当量，12.11mmol，1.674g)和甲基碘(1.5当量，9.08mmol，1.289g)，混合物加热回流2小时。温的混悬液进一步用DMF(40ml)稀释。给温的溶液中逐滴加入水(40ml)，将混合物冷却至室温，使化合物2结晶出来。过滤分离沉淀，连续用异丙醇和二异丙醚洗涤，得到化合物2(2.085g，产率＝91％，纯度(LC)＞98％)。¹H NMR(δ，DMSO-D6):3.93(3H，s)，6.12(1H，d，J≈8Hz)，6.89(1H，t，J≈8Hz)，7.45(1H，t，J≈8Hz)，7.64(1H，d，J≈8Hz)，7.89(2H，d，J＝8.5Hz)，8.54(2H，d，J＝8.5Hz)，8.99(1H，s)

实施例图示A2

给氯化锡(II)二水合物(10当量，0.060mol，13.54g)的浓盐酸(20ml)溶液中逐滴加入1的(0.006mol，2g)乙醇(50ml)的冷却(0℃)溶液。在60℃加热混合物4小时。溶液冷却至室温，加入水性饱和碳酸氢钠，至pH＞7。过滤分离化合物54，连续用异丙醇和二异丙醚洗涤(1.23g，产率＝68％(纯度(LC)＞98％)。

将N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(10当量，3.33mmol，396mg)加入到化合物54(0.333mmol，100mg)的DMF(1ml)混合物中。

将反应混合物加热回流1小时。冷却后，反应混合物冷却至室温，用二异丙醚稀释，搅拌1/2小时。过滤分离沉淀，用二异丙醚洗涤，得到化合物40(103mg，产率＝84％，纯度(LC)＝96％)。

实施例图示A4

给7(0.312mmol，107mg)的乙醇(1ml)搅拌溶液中，加入氯化锡(II)二水合物(3.5当量，1.09mmol，245mg)的浓盐酸(0.4ml)溶液中，在60℃搅拌反应混合物2小时。反应混合物用水稀释，加入碳酸氢钠，直到pH＞7。过滤分离沉淀。沉淀物用异丙醇和二异丙醚洗涤，得到粗产物89，如此用于下一步骤中。

在90℃，将2，5-二甲氧基四氢呋喃(160mg，1.21mmol，2.9当量)的醋酸(2.5ml)溶液逐滴加入到胺89(132mg，0.42mmol)的醋酸(5ml)溶液中。在在90℃搅拌混合物5分钟，冷却至室温。过滤出沉淀，用水洗涤。得到130mg褐色固体。粗产物进一步用制备HPLC纯化，得到呈褐色固体的化合物59(63mg，产率＝41％，纯度(LC)＝94％)。

实施例图示A6

给胺89(104mg，0.33mmol)的吡啶(3ml)混合物中加入二甲酰肼(87mg，0.99mmol)，接着逐滴加入三甲基甲硅烷基氯(539mg，4.96mmol)和三乙胺(234mg，2.32mmol)。反应物在100℃加热2.5小时，冷却至室温。将混合物浓缩，与甲苯共蒸发。得到的残余物在甲醇中提取并过滤。滤液浓缩，得到110mg的黄色固体。粗产物经过制备HPLC纯化，得到呈亮黄色固体化合物61(50mg，产率＝41％)。

实施例图示A7

方法A：给化合物1(0.6mmol，0.200g)的DMF(15ml)搅拌溶液中加入碳酸钾(3当量，1.8mmol，0.248g)和1-(2-氯乙基)-吡咯烷氢氯化物(1.5当量，0.9mmol，0.152g)，混合物加热回流5小时。将混合物冷却至室温，加入水，过滤分离沉淀，连续用异丙醇和二异丙醚洗涤，得到化合物13(0.192g，产率＝75％，纯度(LC)＞95％)。

方法B：在N₂-气压和室温下，给化合物1(6.1mmol，2.00g)的DMF(20ml)搅拌混合物中加入氢化钠(13mmol，0.538g60％)。室温下，搅拌反应混合物30分钟，逐份加入1-(2-氯乙基)吡咯烷(6.6mmol，1.13g)。将混合物在室温下搅拌过夜。减压下除去溶剂，加入水，用醋酸乙酯(3x)萃取水溶液。干燥有机相(MgSO₄)，过滤并在减压下除去溶剂。粗产物在硅石上纯化(二氯甲烷/甲醇90/10)，得到化合物13(1.023g，产率＝40％(LC)，98％)。

实施例图示A8

给化合物1(3mmol，1.00g)的DMF(25ml)混合物中加入氢化钠(1.2当量，3.6mmol，172mg的50％NaH在矿物油中)，加热混合物1小时，至50℃。将混合物冷却至室温，加入1-溴-3-氯丙烷(1.5当量，4.5mmol，0.702g)。室温搅拌反应混合物过夜。包含中间体f的反应混合物如此用于下一步骤中。

将吡咯烷(1.5当量，0.909mmol，0.065g)加入到5ml包含中间体f(0.606mmol)的前述步骤的反应混合物，在70℃加热混合物5小时。将反应混合物冷却至室温，用水沉淀，连续用异丙醇和二异丙醇洗涤。通过制备HPLC纯化，得到化合物24(0.040g，产率＝15％，纯度(LC)＞95％)。

实施例图示A9

给化合物1(2mmol，0.660g)的DMF(7.5ml)搅拌混合物中加入碳酸钾(6mmol，0.828g)和叔-丁基-2-溴醋酸酯(2当量，4mmol，0.776g)，将该混合物加热回流1小时。化合物125未经分离，而直接用于下一步骤中。

给化合物125的粗反应混合物中加入12N盐酸，直至pH＝0-1。该混合物加热回流1小时，冷却至室温，用水沉淀。过滤分离沉淀，连续用水、异丙醇和二异丙醚洗涤，得到化合物19(0.495g，产率＝64％，纯度＞98％)。

给化合物19(0.13mmol，0.0050g)的DMF(4ml)混合物中加入1，1’-羰基二咪唑，室温搅拌混合物2小时。加入1-甲基哌嗪，室温搅拌混合物过夜。化合物20为在加入水时沉淀出的，过滤分离产物。沉淀物连续用异丙醇和二异丙醚洗涤，得到20(0.039g，产率＝63％，纯度(LC)＞95％)。

实施例图示A10

给化合物1(2.90mmol，1.00g)的乙醇(20ml)混合物中加入加入羟胺氢氯化物(5当量，14.52mmol，1.01g)和碳酸钾(6当量，17.43mmol，2.408g)。将该混合物加热回流24小时。冷却至室温，过滤分离沉淀，连续用水、异丙醇和二异丙醚洗涤，得到化合物70(0.933g，产率＝81％，纯度(LC)＝94％)。

给化合物70(0.265mmol，0.100g)的吡啶(15ml)混合物加入三氟醋酸酐(1.2当量，0.318mmol，0.038g)和三乙胺(1.5当量，0.400mmol，0.040g)，混合物加热回流12小时。

真空除去溶剂，用色谱法于硅胶上以二氯甲烷/甲醇(95/5)来纯化，得到化合物72(0.044g，产率＝33％，纯度(LC)＝91％)。

实施例图示A11

给化合物70(0.265mmol，0.100g)的乙腈(15ml)搅拌混合物中加入1，1’-羰基二咪唑(0.318mmol，0.052g)，混合物加热回流过夜。混合物冷却至室温，加入水，用二氯甲烷萃取(3×30ml)。含水层蒸发后，得到化合物63(0.058g，产率＝45％，纯度＝83％)。

实施例图示A12

给化合物70(0.265mmol，0.100g)的乙腈(15ml)搅拌混合物中加入1，1’-硫代羰基二咪唑(0.318mmol，0.057g)和1，8-重氮二环[5.4.0]十一7-烯(0.318mmol，0.048g)，在80℃将混合物加热1小时。减压除去溶剂，加入水，用IN盐酸酸化混合物至pH＝1。过滤沉淀，连续用水、异丙醇和二异丙醚洗涤。将沉淀物从DMF/水中再结晶，过滤分离结晶物，连续用水、异丙醇和二异丙醚洗涤，得到化合物73(0.063g，产率＝54％，纯度(LC)＝96％)。

实施例图示A13

给中间体d(7.43mmol，2.091g)的甲醇(50ml)混合物中加入二甲基丙二酸酯(1.2当量，8.92mmol，1.179g)和哌啶(catalytic)，混合物加热回流5小时。滤出沉淀物，连续用异丙醇和二异丙醚洗涤，得到得到化合物74(1.53g，产率＝54％，纯度(LC)＝95％)。

给化合物74(3.48mmol，1.265g)的DMF(35ml)混合物中加入甲基碘(1.5当量，5.22mmol，0.741g)和碳酸钾(2当量，6.963mmol，0.962g)。将混合物加热至100℃达2小时，冷却至室温，加入水时形成沉淀。滤出沉淀物，连续用异丙醇和二异丙醚洗涤，得到化合物75(1.213g，产率＝92％，纯度(LC)＝98％)。

给化合物75(0.53mmol，0.200g)的DMF(5ml)混合物中加入甲醇钠(2当量，1.06mmol，0.057g)的甲醇溶液(2ml)和和甲酰胺(10当量，5.30mmol，0.239g)，且将混合物加热至100℃达1小时。反应物冷却至室温，加入水时形成沉淀。滤出沉淀物，连续用异丙醇和二异丙醚洗涤，得到化合物76(0.150g，产率＝78％，纯度(LC)97％)。

将氢氧化钾(1.10mmol，0.062g)的水溶液(3ml)加入化合物74的甲醇(7ml)搅拌溶液中，将混合物加热回流2小时。将混合物冷却至室温，用2N盐酸酸化，直到产物沉淀。过滤分离沉淀，在50℃真空干燥过夜，得到化合物77(0.110g，产率＝40％，纯度(LC)＞98％)。

实施例图示A14

将化合物1(0.303mmol，100mg)溶于DMF(2ml)中。叠氮化纳(15当量，4.545mmol，294mg)和氯化铵(15当量，4.545mmol，240mg)以等量份于6天期间加入，同时在125℃搅拌反应混合物。将反应混合物冷却至室温，倾入水中(30ml)，室温搅拌1/2小时。过滤分离沉淀物。沉淀物用水洗涤。从乙腈/丙酮重结晶，得到化合物69(23mg，产率＝20％，纯度(LC)＞95％)。

实施例图示A15

给中间体d(1.00mmol，0.281g)的THF(10ml)混合物中，加入叔丁醇钾(1.10当量，1.10mmol，0.123g)和3-吡啶基醋酸乙酯(1.00当量，1.00mmol，0.165g)。混合物搅拌，并在90℃加热过夜。将反应混合物浓缩。残余物溶解在醋酸乙酯中，用水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤且蒸发至干。用制备HPLC纯化残余物，得到化合物64(0.008g，产率＝2％，纯度(LC)＞50％)。

实施例图示B1

给N-乙酰基-3-羟基吲哚(0.057mol，10.00g)的甲苯(100ml)混合物中，加入4-溴苯胺(1.1当量，0.063mol，10.80g)和催化量的对-甲苯磺酸。反应混合物加热回流4小时，并共沸除水。当冷却至室温时，中间体g结晶出来。过滤分离沉淀物，用甲苯洗涤，得到中间体g(9.60g，产率＝51％，纯度(LC)＞95％)。

将g(0.056mol，18.53g)的氯乙酰氯(85ml)混合物加热回流15分钟。减压下浓缩反应混合物。将异丙醇(50ml)加入到残余物中，反应混合物加热回流10分钟。冷却反应混合物，滤出沉淀物，用异丙醇洗涤，得到中间体h(17.00g，产率＝74％，纯度(LC)＝95％)。

给中间体h(0.0419mol，17.00g)的甲醇(170ml)混合物中，加入三乙胺(1.2当量，0.0503mol，5.09g)。反应混合物加热回流1小时。滤出冷却的反应混合物。用二乙醚洗涤沉淀物，得到中间体i(13.41g，产率＝88％，纯度(LC)＝95％)。

在第一反应容器中，将氰化钾(2.50当量，0.0965mol，6.28g)加入到中间体i(0.0386mol，14.03g)的DMF(140ml)溶液中。反应物加热回流3小时，冷却至室温。在第二个反应容器中，将无水DMF(45ml)冷却至0℃。保持在＜10℃的内温下，逐滴加入磷酰氯(2.5当量，0.0965mol，14.8g)，将反应混合物在0℃再搅拌1/2小时。然后，将第一反应容器的内容物逐滴加入到第二反应容器中搅拌的POCl₃-DMF络合物中，同时保持温度＜10℃。室温搅拌反应混合物过夜，倾入水中(860ml)，在70℃搅拌6小时。滤出冷却的反应混合物。用异丙醇和二异丙醚洗涤沉淀物，得到化合物38(12.18g，产率＝87％，纯度(LC)＞95％)。

将N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(10当量，0.233mol，27.72g)加入到化合物38(0.0233mol，8.49g)的DMF(85ml)溶液中。反应混合物加热回流1小时。将反应混合物冷却至室温，倾入水中(500ml)且搅拌1/2小时。过滤分离沉淀物，用水和二异丙醚洗涤，得到化合物39(4.54g，产率＝51％，纯度(LC)＝95％)。¹H NMR(δ，DMSO-D6):3.92(3H，s)，6.10(1H，d，J＝8Hz)，6.91(1H，t，J＝8Hz)，7.44(1H，t，J＝8Hz)，7.52(2H，d，J＝8.6Hz)，7.63(1H，d，J≈8Hz)，7.91(2H，d，8.6Hz)，8.95(1H，s)。

实施例图示B2

将三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(0.1当量，0.026mmol，24mg)加入到置于密封管的三(叔-丁基)膦的甲苯(0.24当量，0.0635mmol，0.4M，159μl)溶液中。加入无水THF(3ml)，在室温下，将反应混合物在氮气中搅拌10分钟。在第二个密封管，混合化合物39(0.264mmol，100mg)、3-呋喃基硼酸(2当量，0.53mmol，59mg)和氟化钾(3.3当量，0.87mmol，51mg)，并用注射器将来自第一密封管的溶液加入到该经过搅拌的混悬液中。在室温下，将反应混合物在氮气中搅拌2天。反应混合物置于decalite上过滤，用二氯甲烷(100ml)洗涤decalite。真空中浓缩合并的滤液，得到暗褐色油。将该残余物溶解在DMF(2ml)中，倾入水中(20ml)，室温搅拌1/2小时。过滤分离沉淀物，用水、异丙醇和二异丙醚洗涤，进一步通过制备HPLC纯化，得到化合物58(25mg，产率＝26％，纯度(LC)＞95％)。

实施例图示C1

给N-乙酰基-3-羟基吲哚(85.624mmol，15g)的醋酸(150ml)混合物中加入4-氨基苄腈(1.5当量，0.128mol，15.17g)，混合物加热回流4小时。将反应混合物在冰上冷却1小时，使反应产物结晶。滤出沉淀物，连续用异丙醇和二异丙醚洗涤，得到呈白色粉末的中间体j(9.24g，产率＝58％，纯度(LC)98％)。

给中间体j(0.053mol，14.7g)的醋酸酐(150ml)混合物中，加入催化量的二甲氨基吡啶，混合物加热回流过夜。减压除去溶剂，得到包含中间体k的黑色焦油。粗反应混合物如此用于下一步中。

将中间体k的粗混合物溶于DMF(200ml)中，在冰浴上冷却。将预混合的磷酰氯(5当量，0.31mol，30ml)和DMF(50ml)溶液(使用冷却)逐滴加入至搅拌的反应混合物中，在0℃持续搅拌反应混合物数小时。然后，将反应内容物倾入冰水中(1.5L)，加热回流过夜。使混合物冷却至室温，过滤，连续用水、异丙醇、二异丙醚洗涤，得到呈黑色结晶的化合物93(12.4g，产率＝81％(两步)，纯度(LC)＞98％)。

给化合物93(0.043mol，12.4g)的DMF(120ml)混合物中，加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(5当量，0.217mol，29ml)，混合物加热回流。3小时后，加入另一部分的N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(5当量，0.217mol，29ml)，反应混合物加热回流过夜。将反应混合物倾入水(800ml)和醋酸(10ml)的混合物中，搅拌1小时，得到黑色沉淀。滤出沉淀物，连续用水、异丙醇和二异丙醚洗涤，得到呈黑色粉末的化合物96(8.20g，产率＝63％，纯度(LC)＞98％)。¹H NMR(δ，DMSO-D6):3.90(3H，s)，6.06(1H，d，J≈8Hz)，6.61(1H，d，J＝9.60Hz)，6.85(1H，t，J≈8Hz Hz)，7.31(1H，t，J≈8Hz)，7.58(1H，d，J≈8Hz)，7.72(2H，d，J＝8.3Hz)，8.15-＞8.19(3H，m)。

实施例图示C2

给96(40.758mmol，12.2g)的乙醇(130ml)搅拌溶液中加入羟胺氢氯化物(5当量，0.143mol，9.91g)和碳酸钾(6当量，0.171mol，23.6g)，在70℃加热混合物过夜。减压除去溶剂。用二氯甲烷(250ml)和水(11)提取残余物，剧烈搅拌1小时。滤出混合物，用水、异丙醇和二异丙醚洗涤沉淀物，得到呈黑色粉末的化合物97(5.68g，产率＝60％，纯度(LC)＝90％)。

给化合物97(0.0003mol，100mg)的吡啶(2ml)搅拌溶液中，加入乙酰氯(1.2当量，0.00036mol，28mg)，反应混合物加热回流过夜。减压除去溶剂。用二氯甲烷(25ml)提取残余物，用盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤，减压除去溶剂。通过闪式色谱纯化产物(洗脱液：二氯甲烷/甲醇：9/1)，得到呈橙色结晶的化合物103。

实施例图示C3

给化合物97(0.3mmol，100mg)的乙腈(5ml)混合物中加入1，1’-羰基二咪唑(1.2当量，0.36mmol，0.060g)，加热(80℃)搅拌6小时。减压除去溶剂，用二氯甲烷(25ml)和盐水(25ml)提取残余物，剧烈搅拌30分钟。将溶剂混合物过滤，得到化合物83(0.067g，产率＝62％，纯度(LC)＞98％)。

给包含化合物83(0.1g，0.279mmol)的烧瓶装配CaCl2管。将磷酰氯(3ml)逐滴加入，混合物加热回流过夜。将反应混合物倾入冰水(150ml)中，搅拌1小时。过滤混合物，用水、异丙醇和二异丙醚洗涤，得到化合物126(0.080g，产率＝71％，纯度(LC)＝93％)。

给化合物126(0.090g，0.239mmol)的乙腈(4ml)搅拌溶液中加入甲基胺40％的水溶液(10当量，2.390mmol，269mg)，室温搅拌反应混合物2小时。减压除去溶剂，得到化合物120(0.091g，产率＝99％，纯度＞95％)。

实施例图示C4

给化合物83(0.279mmol，0.100g)和碳酸钾(2当量，0.519mmol，0.071g)的DMF(5ml)混合物中逐滴加入甲基碘(2当量，0.519mmol，0.074g)的DMF(5ml)溶液。室温搅拌反应混合物5小时。减压除去溶剂，将残余物与水(100ml)混合，剧烈搅拌1小时。滤出沉淀物，用水、异丙醇和二异丙醚洗涤，得到化合物117(0.072g，产率＝74％，纯度(LC)＝90％)。

实施例图示C5

在甲酸(2.5ml)中，将化合物97(0.100g，0.3mmol)加热回流1小时。然后，减压蒸除溶剂。产物用闪式色谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇：9/1)，得到化合物82(0.022g，产率＝16％，纯度(LC)＝77％)。

实施例图示C6

给化合物97(0.200g，0.6mmol)和三乙胺(1.5当量，0.9mmol，0.091g)的THF(3ml)混合物中逐滴加入乙基草酰氯(1.2当量，0.72mmol，0.1g)的THF(1ml)溶液。室温下，搅拌混合物1.5小时。然后，在氩气下，加入四丁基铵氟(0.3当量，0.18mmol，0.048g)，混合物搅拌过夜。用醋酸乙酯(40ml)稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂。从醋酸乙酯/己烷中重结晶粗产物，得到呈黄色粉末的化合物119(0.006g，产率＝2％，纯度(LC)＞95％)。

实施例图示C7

给化合物97(0.1g，0.3mmol)的乙腈(3ml)混合物中，加入1，1’-硫代羰基二咪唑(1.2当量，0.36mmol，0.064g)和1，8-叠氮二环-[5.4.0]十一7-烯(1.2当量，0.36mmol，0.055g)，将混合物加热回流1小时。减压除去溶剂，残余物用水、异丙醇、二异丙醚稀释，得到化合物118(0.081g，产率＝72％，纯度(LC)＞95％)。

实施例图示C8

将化合物96(0.175mmol，50mg)溶于DMF(2ml)中。将叠氮化纳(10.4当量，1.848mmol，120mg)和氯化铵(11.6当量，2.036mmol，108mg)分成10等份，在50小时内加入，同时在125℃加热反应混合物。将反应混合物冷却至室温。然后，倾入冰水(30ml)中。用1N盐酸酸化反应混合物，室温搅拌1小时。过滤分离沉淀物。用水、异丙醇和二异丙醚稀释沉淀物。

通过制备HPLC纯化沉淀物，得到化合物95(1mg，产率＝2％，纯度(LC)＞95％)。

实施例图示C9

给化合物96(0.0083mol，2.5g)的二氯甲烷(50ml)混合物中加入N-溴琥珀酰亚胺(1当量，0.0083mol，1.48g)，室温搅拌混合物4小时。减压除去溶剂。将反应混合物溶于DMF(30ml)中，通过加入水(150ml)来沉淀。过滤沉淀物，用水、异丙醇和二异丙醚洗涤，得到化合物127(2.59g，产率＝74％，纯度(LC)＝91％)。

给化合物127(0.50mmol，0.190g)的甲苯(3ml)、乙醇(1ml)和水(5滴)混合物中加入碳酸钾(1.20当量，0.60mmol，0.083g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.10当量，0.05mmol，0.058g)和2-呋喃基硼酸(1.20当量，0.60mmol，0.067g)。搅拌混合物，在100℃加热过夜。真空浓缩反应混合物，将残余物溶于醋酸乙酯中，用水稀释。有机相用MgSO₄干燥，过滤，减压蒸发。通过色谱法使用硅胶纯化残余物，得到化合物88(产率＝54％，纯度＝90％)。

实施例图示C10

给化合物96(0.3344mmol，0.100g)的乙醇(9ml)和水(1ml)混合物中加入氢氧化钾(1当量，0.3344mmol，0.019g)。将反应混合物加热回流过夜，减压除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷中，用水稀释，用硫酸镁干燥，过滤。减压除去溶剂，得到化合物98(0.055g，产率＝52％，纯度(LC)＞95％)。

实施例图示C11

给化合物96(1.670mmol，0.5g)的乙醇(5ml)溶液中加入氢氧化钠50％的水溶液(0.5ml)，混合物加热回流过夜。用水稀释反应混合物，加入IN盐酸直到pH＝2使99沉淀。滤出沉淀物，用水洗涤，在50℃的真空干燥箱中干燥，得到呈褐色粉末的化合物99(0.46g，产率＝87％，纯度(LC)＞95％)。

给化合物99(0.628mmol，0.200g)的二氯甲烷(7ml)混合物中，在24小时内将亚硫酰(二)氯(3ml)分为三份加入，并加热回流混合物。减压除去溶剂，将残留物溶解于乙醇(5ml)中。给该搅拌溶液中加入氢氧化钠50％的水溶液(1ml)，室温搅拌混合物1小时。用水稀释反应混合物，加入IN盐酸直至pH＝2使化合物87沉淀。滤除沉淀物，用水洗涤，在50℃的真空干燥箱干燥，得到呈褐色粉末的87(0.033g，产率＝12％，纯度(LC)＝87％)。

实施例图示C12

给用盐酸饱和的、强烈搅拌的DMF(25ml)溶液中加入96(1g，3.34mmol)和硫代乙酰胺(2当量，0.502g，6.7mmol)。在60℃搅拌混合物12小时。将混合物缓慢加入到饱和的KHCO₃水溶液中(50ml)。用醋酸乙酯(3×20ml)萃取水溶液，将合并的馏分干燥(MgSO₄)，减压下蒸发，得到呈固体的化合物128(500mg，45％)。

给硫代酰胺128(170mg，0.5mmol)的乙醇(20ml)搅拌溶液中，加入溴丙酮酸(1.2当量，103mg，0.6mmol)。将混合物加热回流3小时。减压下蒸发溶剂，通过制备HPLC纯化，得到呈固体的化合物81(20mg，产率＝11％)。

实施例图示D1

给化合物91(25mmol，83mg)的DMF(1ml)搅拌溶液中加入2N NaOH(2ml)，在100℃加热混合物1小时。将混合物冷却至室温，用水(10ml)稀释，并用浓盐酸酸化至pH＝1，使白色粉末沉淀。过滤分离粉末，连续用水、异丙醇和二异丙醚稀释，得到94(67mg，产率＝88％，纯度(LC)＞97％)。

给化合物94(0.329mmol，100mg)的无水DMF(2ml)混合物中加入1，1’-羰基二咪唑(1.2当量，0.395mmol，64mg)。室温搅拌反应混合物1小时。然后，加入40％二甲基胺的水溶液(1ml)，室温搅拌反应混合物过夜。将反应混合物浓缩，通过制备HPLC纯化残余物，得到化合物79(11mg，产率＝10％，纯度(LC)＝88％)。

实施例图示E1

给3-乙酰基吲哚1(0.157mol，25.0g)的DMF(200ml)混合物中加入碳酸钾(1.05当量，0.165mol，22.8g)和甲基碘(1.1当量，0.173mol，24.5g)。室温搅拌混合物过夜。给混合物中加入碳酸钾(2.1当量，0.330mol，45.6g)和甲基碘(2.2当量，0.346mol，49.0g)，室温搅拌混合物3小时。减压浓缩混合物至原始体积的1/5^th。将残余物溶于二氯甲烷中，用水洗涤。有机相用MgSO₄干燥，真空浓缩，得到中间体m(纯度(LC)＝90％)。粗产物不需要进一步纯化而用于下一步。

给中间体m(0.312mol，54.0g)的乙醇(150ml)和水(100ml)混合物中加入醋酸、钠盐(2.4当量，0.748mol，61.0g)和羟胺氢氯化物(3当量，0.935mol，65.0g)。搅拌混合物，加热回流2.5小时。将混合物冷却至室温。将反应混合物倾入水中(750ml)。过滤分离沉淀物，用水洗涤。将粗沉淀物溶于THF(200ml)和甲苯(50ml)中，将混合物蒸发至干燥(2x)，得到中间体n(纯度(LC)＝80％)。粗产物如此用于下一步。

将中间体n(0.312mol，58.7g)溶于醋酸(300ml)中。搅拌混合物，加热回流2小时。真空浓缩混合物。加入甲苯(100ml)，蒸发至干(2x)。从乙醇(400ml)中溶解得到粗中间体p(31.0g，纯度(LC)＝90％)。在乙醇(300ml)中重结晶，得到呈褐色结晶的p[C.Papamicael，g.Queguiner，J.Bourguignon，g.Dupas Tetrahedron2001，57，5385-5391](29.4g，产率＝50％，纯度(LC)＞98％)。

给冷却的(0℃)无水DMF(40ml)中逐滴加入磷酰氯(2.5当量，0.199mol，30.6g)，在0℃搅拌反应混合物0.5小时。然后加入p(0.080mol，15.0g)的DMF(160ml)溶液。移除冷浴，温热反应混合物至室温过夜。将反应混合物倾入冰水(21)中，搅拌0.5小时。过滤分离褐色沉淀物，用水稀释。在露天干燥沉淀物24小时，得到呈褐色粉末的中间体q(6.10g，产率＝35％，纯度(LC)＝95％)。

在大气压下，氢化中间体q(0.005mol，1.13g)、Pd/C-催化剂(10％，0.50g)和三乙胺(6.8当量，0.036mol，3.60g)的THF(200ml)混合物2小时。过滤除去催化剂。蒸发滤液，得到呈褐色的粉末r(0.88g，产率＝92％，纯度(LC)＞95％)。

给中间体r(0.005mol，0.880g)和乙醇(5ml)的混合物中加入3-氯过氧苯甲酸(70-75％，1.2当量，0.006mol，1.43g)。反应混合物加热回流2小时。加入吡啶(0.5当量，0.002mol，0.190g)，混合物加热回流0.5小时。将反应混合物冷却至室温，真空蒸发至干。将残余物与醋酸酐(10ml)混合，加热回流4小时，蒸发至干。将残余物溶于2N氢氧化钾(50ml)中，搅拌1小时。通过加入浓盐酸调节反应混合物的pH至1。过滤分离褐色沉淀物。用饱和碳酸氢钠溶液(2×10ml)、水、异丙醇和二异丙醚洗涤沉淀物，得到呈褐色粉末的中间体s(0.680g，产率＝71％，纯度(LC)＞95％)。

在加塞的烧瓶中，在80℃加热s(0.001mol，0.2g)、醋酸铜(II)(2当量，0.002mol，0.366g)、4-乙酰基苯基硼酸(2当量，0.002mol，0.328g)和粉状分子筛(

)的DMF/吡啶(9/1)(3ml)混合物过夜。

过滤除去分子筛，用乙腈洗涤。减压下蒸发合并的滤液，通过制备HPLC纯化粗产物，得到化合物122(0.066g，yield＝21％，纯度(LC)＞95％)。

实施例图示E2

给化合物122(0.316mmol，0.100g)的乙腈(10ml)混合物中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(5当量，1.581mmol，0.1883g)，该混合物加热回流过夜。减压除去溶剂，粗残余物t如此用于下一步中。

给中间体t的醋酸(3ml)的粗混合物中加入羟胺氢氯化物(4当量，1.077mmol，0.0748g)和醋酸钠盐(3当量，0.8077mmol，0.0662g)。加热(70℃)混合物过夜，减压蒸除溶剂。使用制备HPLC纯化产品，得到化合物123(0.021g，产率＝23％，纯度(LC)＝91％)。

实施例图示F1

在氮气压下，给氢化钠(50％在矿物油中，2.2当量，44mmol，2.11g)的四氢呋喃(30ml)的冷却(-78℃)搅拌混悬液中，逐滴加入中间体u(20mmol，3.5g)的四氢呋喃(50ml)溶液，且保持反应在-78℃30分钟。在-78℃于15分钟期间，逐滴加入乙氧基-亚甲基氰基醋酸乙酯(1.1当量，2.2mmol，3.72g)的四氢呋喃(30ml)溶液。在-78℃保持反应1小时。移除冷浴，温热混合物至室温过夜。将反应混合物倾入冰水(400ml)中，用浓盐酸酸化至pH＝1。过滤绿色沉淀，露天干燥过夜，得到中间体v[J.Y.Mérour，S.Pir_elle J.HeterocyclicChem.1991，28，1869-1873](4.7g，产率＝92％，纯度(LC)＞95％)。

在醋酸(2ml)中，加热回流中间体v(0.195mmol，50mg)和4-甲氧基苯胺(1.5当量，0.293mmol，36mg)1小时，冷却至室温。过滤分离黄色沉淀，用异丙醇和二异丙醚洗涤得到化合物90(28mg，产率＝33％，纯度(LC)＝97％)。

下表列出了类似于上述合成图示中的一种制备的本发明的化合物。

表2

表3

表4

表5

HIV逆转录酶的体外抑制作用

该测定是采用TRK 1022(Amersham Life Sciences)工具组进行的，根据制造商的指示对工具组稍加改变。将化合物在1/4步骤中稀释于100％DMSO中，接着转移至介质A(稀释1/50；介质A：RPMI1640+10％Fetal Clone II+庆大霉素(Gentamycin)20mg/L)中。将25μl的化合物(在2％DMSO的介质A)或25μl2％DMSO的介质A加入孔中。给每个孔中加入25.5μl的母体混合物(母体混合物：5μl引物(primer)/模板珠粒(template beads)、10μl试验缓冲液、0.5μl示踪剂(3H-TTP)、5μlHIV RT酶溶液，使每50μl反应物中最终酶活性为15mU、5μl介质A)。密封培养皿，标记为放射活性，在37℃培养4小时。随后，将100μl的终止溶液加入每个孔中(除了R1)。在TopCount中计数放射性。

化合物2抑制体外的HIV逆转录酶，因此，不需要为了抑制逆转录酶而转化成活性代谢物。

抗病毒分析：

在细胞测定中检测本发明化合物的抗病毒活性。该测定证实这些化合物具有潜在地对抗野生型试验室HIV菌株(HIV-1菌株LAI)的活性。细胞测定根据下述步骤进行：

在存在各种不同浓度的抑制剂下，将HIV-或模拟感染的MT4细胞培养5天。培养期结束时，控制培养基中，复制型病毒在没有存在任何抑制剂下，杀死所有HIV-感染的细胞。通过检测MTT的浓度来确定细胞活性，MTT为黄色水溶性四唑盐染料，其仅在活细胞的线粒体中转变成紫色的水不溶性甲。当生成的甲结晶与异丙醇溶解时，在540nm检测溶液的吸光率。该值与完成5天培养后存留在培养基中的活细胞数目直接吻合(correlate)。在被病毒感染的细胞上检测化合物的抑制活性，以EC₅₀和EC90表示。这些值分别代表需要保护50％和90％细胞免于病毒的致细胞病变作用的化合物的量。在模拟感染细胞上测定化合物的毒性，以CC₅₀表示，其代表抑制50％细胞生长需要的化合物的浓度。选择性指数(SI)(比率CC₅₀/EC₅₀)为抑制剂抗HIV活性的选择性指示。无论在任何情况下，结果仅用例如pEC₅₀或pCC50值来纪录，结果分别表示为EC₅₀或CC₅₀结果的负对数。

因为药物抗性HIV菌株的出现，也进行测试本发明的化合物对抗临床分离有多种突变种的HIV菌株的潜力(表1和7)。这些突变种伴有对逆转录酶抑制剂的抗药性，导致出现对目前市售的药物例如AZT、去羟肌苷奈韦拉平、拉米夫定和zalcibatine显示出不同程度的显型交叉抗药性的病毒。

结果：

测定EC₅₀，作为本发明化合物的光谱活性的测量。表6显示了以pEC₅₀表示的个别化合物的抗病毒试验结果。抗性倍数趋近最近的整数在括号中提及。

如该表中可看到的，本发明的化合物可有效地抑制大量突变种菌种：A行：pEC₅₀值趋向突变种A，B行：pEC₅₀趋向突变种B，C行：pEC₅₀趋向突变种C，D行：pEC₅₀趋向突变种D，E行：pEC₅₀趋向突变种E，F行：pEC₅₀趋向突变种F，G行：pEC₅₀趋向突变种G，H行：pEC₅₀趋向突变种G，H行：pEC₅₀趋向突变种H，I行：pEC₅₀趋向突变种I，J行：pEC₅₀趋向突变种J，K行：pEC₅₀趋向突变种K，HIV-2行：pEC₅₀趋向突变种HIV-2，SIV(猴免疫缺陷病毒)行：pEC₅₀趋向突变种SIV，WT行：抗野生型HIV-LAI菌株的pEC₅₀。毒性(Tox)以pCC₅₀值来表示，使用模拟转移感染的细胞测定。ND指没有测定。

表6.毒性试验与抗药性试验的结果

菌株	化合物1	化合物2
菌株	化合物1	化合物2	WT	6.5	7.6
A	5.6(8)	7.0(4)	WT	6.5	7.6
A	5.6(8)	7.0(4)	B	5.9(4)	7.5(1)
C	5.6(8)	7.1(3)	B	5.9(4)	7.5(1)
C	5.6(8)	7.1(3)	D	6.0(3)	7.3(2)
E	5.7(6)	7.2(3)	D	6.0(3)	7.3(2)
E	5.7(6)	7.2(3)	F	5.9(4)	7.4(2)
G	6.2(2)	7.2(3)	F	5.9(4)	7.4(2)
G	6.2(2)	7.2(3)	H	5.8(5)	6.9(5)
I	6.1(3)	7.2(3)	H	5.8(5)	6.9(5)
I	6.1(3)	7.2(3)	J	5.8(5)	6.9(5)
K	6.5(1)	7.0(4)	J	5.8(5)	6.9(5)
K	6.5(1)	7.0(4)	HIV-2	5.2	6.6
SIV	5.1	6.5	HIV-2	5.2	6.6
SIV	5.1	6.5	Tox	＜4.49	＜4.49

为了比较的目的，如在WO 02/055520中提及的2-(二甲氨基)-4，5-二氢-5-甲基-1-(4-硝基苯基)-4-(2-氧丙基)-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈对野生型HIV病毒的pEC₅₀为5.5，表示本发明化合物增加的潜力介于大约1与2个对数单元范围内。

也已经测试了本申请中其它例证化合物的抗病毒活性。就它们抗抑制野生型HIV-LAI菌株的能力，编号5、7、8、9、11、12、13、14、15、16、17、18、21、23、25、26、27、28、29、32、35、43、67、68、71和72的化合物具有低于1μM的EC₅₀值。编号为3、6、10、19、20、22、24、30、31、33、34、36、38、39、40、41、42、46、47、48、49、51、52、53、56、62、66、69、70、73、76、81、82、84、85、86、87、93、94、96、97、98、99、102、103、106、109、110、111、114、115和117的化合物具有1μM至32μM的EC₅₀值。编号为37、44、45、50、57、58、63、79、80、83、89、90、91、92、95、100、101、104、105、108、112、113、118、119和120的化合物具有高于32μM的EC₅₀值。

制剂

含有化合物2A的胶囊

如前述试验部分和在表中描述的，化合物2的化合物溶于有机溶剂例如乙醇、甲醇或二氯甲烷，优选乙醇和二氯甲烷的混合物中。将聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯(PVP-VA)或羟丙甲基纤维素(HPMC)的共聚物，典型地为5mPa.s的，溶于有机溶剂例如乙醇、甲醇、二氯甲烷中。适宜地，将聚合物溶于乙醇中。将聚合物和化合物溶液混合，随后喷雾干燥。化合物/聚合物的比率选自1/1至1/6。中间体的范围为1/1.5至1/3。适宜的比例为1/6。随后，将固体分散体喷雾干燥的粉末填充入给药胶囊中。根据使用的胶囊粒径，一个胶囊的药物装载量为50至100mg。

含有TMC278和化合物2的胶囊

通过重复前述的步骤，但加入TMC278，得到化合物2与TMC278组合的胶囊制剂。

含有AZT和化合物2的胶囊

通过重复前述的步骤，但加入AZT，得到化合物2与AZT组合的胶囊制剂。

含有替诺福韦和化合物2的胶囊

通过重复前述的步骤，但加入AZT，得到化合物2与替诺福韦组合的胶囊制剂。

含有化合物2的膜包衣片

片核的制备

将100g的化合物2,570g乳糖和200g淀粉的混合物充分混合，然后用包含5g十二烷基硫酸钠和10g聚乙烯吡咯烷酮的约200ml水溶液湿润。将湿粉末混合物过筛，干燥并再次过筛。然后加入100g微晶纤维素和15g氢化植物油。全部充分混合，压制成片，得到10.000片，每片包含10mg活性成分。

包衣

给10g甲基纤维素的75ml变性乙醇溶液中加入5g乙基纤维素的150ml二氯甲烷溶液。然后，加入75ml二氯甲烷和2.5ml1，2，3-丙三醇。将10g聚乙二醇熔化，并溶于75ml的二氯甲烷中。将后者溶液加之前者中，然后，加入2.5g的十八烷酸镁、5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓的有色混悬液，将整体均质化。在包衣装置中用如此得到混合物包衣片核。

含有TMC278和化合物2的片剂

通过重复前述的步骤，但加入TMC278至片剂混合物中，得到化合物2与TMC278组合的片剂。

含有AZT和化合物2的片剂

通过重复前述的步骤，但加入AZT至片剂混合物中，得到化合物2与AZT组合的片剂。

含有替诺福韦和化合物2的片剂

通过重复前述的步骤，但加入AZT至片剂混合物中，得到化合物2与替诺福韦组合的片剂。

Claims

1.抗病毒组合物，包含：

(a)式(I)的化合物、其N-氧化物、盐、立体异构体形式、消旋混合物、前药、酯或代谢物：

其中，

n为1、2或3；

R₁为氢、氰基、卤素、氨基羰基、羟基羰基、C_1-4烷氧基羰基、C_1-4烷基羰基、单或二(C_1-4烷基)氨基羰基、芳基氨基羰基、N(芳基)-N(C_1-4烷基)氨基羰基、甲亚氨酰胺基、N-羟基-甲亚氨酰胺基、单或二(C_1-4烷基)甲亚氨酰胺基、Het₁或Het₂；

R₂为氢、C_I-10烷基、C_2-10烯基、C_3-7环烷基，其中所述的C_I-10烷基、C_2-10烯基和C_3-7环烷基，每个各自独立地可任选的被选自下述的取代基取代：氰基、NR_4aR_4b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧硫代吗啉基、1，1-二氧-硫代吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、异_唑基、异噻唑基、吡唑基、_二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟基羰基、C_1-4烷基羰基、N(R_4aR_4b)羰基、C_1-4烷氧基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、吗琳-1-基羰基、硫代吗啉-1-基羰基、1-氧硫代吗啉-1-基羰基和1，1-二氧-硫代吗啉-1-基羰基；

R_4b为氢、C_1-4烷基或被选自下述的取代基取代的C_1-4烷基：氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧硫代吗啉基和1，1-二氧-硫代吗啉基；

Het₂为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基，其中每个所述的含氮6元芳环中任一环碳原子可任选地被选自C_1-4烷基的基团取代；

(b)另外的HIV抑制剂。

2.根据权利要求1的组合物，其中n为1，R₃为硝基，R₁为氰基、C_1-4烷氧基羰基或C_1-4烷基氨基羰基；和R₂为氢或C_1-6烷基。

3.根据权利要求1或2的组合物，其中，n为1或2；和R₃为硝基、氰基、氨基、卤素、羟基、C_1-4烷氧基、羟基羰基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C_1-4烷氧基羰基、C_1-4烷基羰基、单-或二(C_1-4烷基)甲亚氨酰胺基、N-羟基-甲亚氨酰胺基或Het₁。

4.根据权利要求1至3中任一项的组合物，其中化合物具有式

(II)：

5.根据权利要求1至4中任一项的组合物，其中R₃为硝基和R₁为氰基。

6.根据权利要求1的组合物，其中式(I)化合物具有下式：

其中，

R_3a为硝基；

R_1a为氰基；

R_2a为C_1-4烷基，其任选地被NR_4aR_4b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗琳基、硫代吗啉基、1-氧硫代吗啉基和1，1-二氧-硫代吗啉基取代；

7.根据权利要求1-4中任一项的组合物，其中式(I)的化合物具有下式：

其中，

R_3a为硝基；

R_1a为氰基；

R_2b为C_1-4烷基，其任选地被NR_4aR_4b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基取代，

R_4a为氢或C_1-4烷基；

R_4b为氢或C_1-4烷基。

8.根据权利要求1的组合物，其中式(I)的化合物选自：

1-(4-硝基-苯基)-2-氧-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-2，5-二氢-IR-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

1-(4-硝基-苯基)-2-氧-5-(3-哌啶-1-基-丙基)-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

5-(4-二甲氨基-丁基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈；

1-(4-硝基-苯基)-2-氧-5-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-2，5-二氢-1H吡啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈；5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；5-(3-吗琳-4-基-丙基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈；

其N-氧化物、盐及可能的立体异构体。

9.根据权利要求1至7中任一项的组合物，其中式(I)的化合物选自：

5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；和其盐；

1-(4-硝基-苯基)-2-氧-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈；和其盐。

10.根据权利要求1至6中任一项的组合物，其中另外的HIV抑制剂选自：粘合抑制剂，例如硫酸葡聚糖、苏拉明、聚阴离子、可溶性CD4、PRO-542、BMS-806；融合抑制剂，例如T20、T1249、RPR103611、YK-FH312、IC9564、5-螺旋体、D-肽ADS-J1；共受体粘合抑制剂，例如AMD 3100、AMD-3465、AMD7049、AMD3451(Bicyclams)、TAK 779、T-22、ALX40-4C；SHC-C(SCH351125)、SHC-D、PRO-140、RPR103611；RT抑制剂，例如膦甲酸和前药；核苷RTIs，例如AZT、3TC、DDC、替诺福韦、DDI、D4T、阿巴卡韦、FTC、DAPD(Amdoxovir)、dOTC(BCH-10652)、fozivudine、DPC817；核苷酸RTIs，例如PMEA、PMPA(TDF或替诺福韦)；NNRTIs，例如奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑、8和9-Cl TIBO(替韦拉平)、洛韦胺、TMC-125、4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苄腈(R278474)、dapivirine(R147681或TMC120)、MKC-442、UC781、UC782、卡普韦林、QM96521、GW420867X、DPC961、DPC963、DPC082、DPC083、calanolide A、SJ-3366、TSAO、4”-去氨基的TSAO、MV150、MV026048、PNU-142721；RNAse H抑制剂，例如SP1093V、PD126338；TAT抑制剂，例如RO-5-3335、K12、K37；整合酶抑制剂，例如L 708906、L 731988、S-1360；蛋白酶抑制剂，例如安泼那韦和福沙那韦、利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、茚地那韦、洛匹那韦、帕利那韦、BMS 186316、阿扎那韦、DPC 681、DPC 684、替拉那韦、AG1776、mozenavir、DMP-323、GS3333、KNI-413、KNI-272、L754394、L756425、LG-71350、PD161374、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、PNU 140135、TMC-114、山楂酸、U-140690；糖基化抑制剂，例如澳粟精胺、脱氧野尻霉素；进入抑制剂CGP64222。

11.根据权利要求1至10中任一项的组合物，其中另外的HIV抑制剂选自：

(i)融合抑制剂，例如T20、T1249、RPR 103611、YK-FH312、IC9564、5-螺旋体、D-肽ADS-Jl、enfuvirtide(ENF)、GSK-873，140、PRO-542、SCH-417，690.TNX-355、maraviroc(UK-427，857)；优选一种或多种融合抑制剂，例如enfuvirtide(ENF)、GSK-873，140、PRO-542、SCH-417，690.TNX-355、maraviroc(UK-427，857)；

(ii)核苷RTI，例如AZT、3TC、扎西他滨(ddC)、ddI、d4T、阿巴卡韦(ABC)、FTC、DAPD(Amdoxovir)、dOTC(BCH-10652)、fozivudine、D-D4FC(DPC817或Reverset^TM)、阿洛夫定(MIV-310或FLT)、elvucitabine(ACH-126，443)；优选一种或多种核苷RTIs，例如AZT、3TC、扎西他滨(ddC)、ddI、d4T、阿巴卡韦(ABC)、FTC、DAPD(Amdoxovir)、D-D4FC(DPC817或Reverset^TM)、阿洛夫定(MIV-310或FLT)、elvucitabine(ACH-126，443)；

(iii)核苷酸RTI，例如PMEA、PMPA(TDF或替诺福韦)或替诺福韦地普诺尔富马酸盐；优选替诺福韦或替诺福韦地普诺尔富马酸盐；

(iv)NNRTI，例如奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑、8和9-Cl TIBO(替韦拉平)、洛韦胺、TMC125、4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苄腈(TMC278或R278474)、dapivirine(R147681或TMC120)、MKC-442、UC781、UC782、卡普韦林、QM96521、GW420867X、DPC 961、DPC963、DPC082、DPC083(或BMS-561390)、calanolide A、SJ-3366、TSAO、4”-去氨基的TSAO、MV150、MV026048、PNU-14272；或优选一种或多种NNRTIs，例如奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑、TMC125、TMC278、TMC120、卡普韦林、DPC083、calanolide A；

(v)蛋白酶抑制剂，例如安泼那韦和福沙那韦、洛匹那韦、利托那韦(以及利托那韦和洛匹那韦例如Kaletra^TM的组合物)、奈非那韦、沙奎那韦、茚地那韦、帕利那韦、BMS 186316、阿扎那韦、DPC 681、DPC 684、替拉那韦、AG1776、mozenavir、DMP-323、GS3333、KNI-413、KNI-272、L754394、L756425、LG-71350、PD161374、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、PNU 140135、TMC-114、山楂酸、U-140690；特别是一种或多种蛋白酶抑制剂，例如安泼那韦和福沙那韦、洛匹那韦、利托那韦(以及利托那韦和洛匹那韦的组合物)、奈非那韦、沙奎那韦、茚地那韦、阿扎那韦、替拉那韦、TMC-114。

12.根据权利要求1至11中任一项的组合物，包含

(a)如在权利要求1至9中定义的式(I)化合物；

(b)至少两种不同的其它抗逆转录病毒剂。

13.根据权利要求12的组合物，其中所述的至少两种不同的其它抗逆转录病毒剂为：

(i)两种核苷转录酶抑制剂(NRTIs)；

(ii)核苷(NRTIs)和核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTI)；

(iii)NRTI和NNRTI；

(iv)NRTI和蛋白酶抑制剂(PI)；

(v)两种NRTIs和PI；

(vi)NRTI和融合抑制剂。

14.产品，包含如权利要求1-9中任一项定义的式(I)化合物和如权利要求1-13中定义的另外的抑制剂，作为用于同时、分开或顺次使用以治疗逆转录病毒感染，例如HIV感染，特别是用于治疗具有多药抗药逆转录病毒的感染的组合的制剂。

15.如权利要求1至13中任一项所述的组合物在制备预防、治疗或抗击与HIV病毒相关的感染或疾病的药物中的应用。

16.药物组合物，包含有效量的权利要求1至13中任一项所述的组合物和可药用赋形剂。