MXPA06013316A

MXPA06013316A - Combinaciones de 1-fenil-1,5-dihidro-pirido-[3,2-b]indol-2-onas sustituidas y otros inhibidores de virus de inmunodeficiencia humana.

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Publication number: MXPA06013316A
Application number: MXPA06013316A
Authority: MX
Inventors: Kurt Hertogs; Abdellah Tahri; Bart Rudolf Romanie Kesteleyn; Vreken Wim Van De; Natalie Maria Franc Kindermans; Maxime Francis Jean-Mar Canard; Eva Bettens; Vroey Veronique Corine Paul De; Dirk Edward Desire Jochmans; Piet Tom Bert Paul Wigerinck; Dominique Louis Nest Surleraux; Jing Wang
Original assignee: Tibotec Pharm Ltd
Priority date: 2004-05-17
Filing date: 2005-05-17
Publication date: 2007-02-02
Also published as: EA200602136A1; CN1953751A; WO2005110411A1; AP2006003794A0; AU2005244449A1; KR20070011588A; US20070249655A1; TW200612946A; AR048962A1; ZA200610588B; JP2007538053A; EP1750708A1; CA2563601A1

Abstract

La presente invencion se refiere a combinaciones que comprenden un compuesto de la formula (I); (ver formula (I)) sus N-oxidos, sales, formas esteroisomericas, mezclas racemicas, profarmacos, esteres y metabolitos, en la cual n es 1, 2 o 3; R1 es H, CN, halo aminoC(=O)OH, alquiloxi de C1-4C(=O), alquil de C1-4C(=O), mono- o di(alquil de C1-4)aminoC(=O), arilamino C(=O), N-(aril)-N-(alquil de C1-4)aminoC(=O), metanimidamidilo, N-hidroxi-metanimidamidilo, mono- o di(alquil de C1-4)metanimidamidilo, Het1 o Het2; R2 es H, alquilo de C1-10, alquenilo de C2-10, cicloalquilo de C3-7, en donde dicho alquilo de C1-10, alquenilo de C2-10 y cicloalquilo de C3-7, pueden estar opcionalmente sustituidos; R3 es nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alquiloxi de C1-4, hidroxiC(=O), aminoC(=O), alquiloxi C1-4C(=O), mono- o di(alquil de C1-4)aminoC(=O), alquil de C1-4C(=O), metanimidamidilo, mono- o di(alquil de C1-4)metanimidamidilo, N-hidroxi-metanimidamidilo o Het1; y otro inhibidor de VIH; la invencion tambien se refiere a productos que comprenden un compuesto de la formula (I) y otro inhibidor de VIH, como una preparacion combinada para el uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento de infecciones retrovirales tales como una infeccion por VIH, en particular, en el tratamiento de infecciones con retrovirus resistentes a multiples farmacos.

Description

COMBINACIONES DE 1-FENIL-1,5-DIHIDRO-PIRIDO-r3,2-BHNDOL-2- ONAS SUSTITUIDAS Y OTROS INHIBIDORES DE VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA HUMANA MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a combinaciones de indolpiridinio sustituido y otros inhibidores de VIH, y a composiciones farmacéuticas que comprenden estas combinaciones. El virus que causa el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) se denomina con distintos nombres, por ejemplo virus lll de linfocitos T (HTLV-III) o virus asociado con linfadenopatía (VAL) o virus relacionado con SIDA (VRS) o virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Hasta ahora se han identificado dos familias diferentes, es decir VIH-1 y VIH-2. En adelante se usará VIH para denotar genéricamente estos virus. En la actualidad, los pacientes con SIDA se tratan con inhibidores de proteasa de VIH (Pl), inhibidores nucleósidos de transcriptasa inversa (NRTI), inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa (NNRTI) e inhibidores nucleótidos de transcriptasa inversa (NtRTI). A menudo, estos compuestos se administran en cóctel de fármacos que comprenden dos o más compuestos de la clase antes mencionada de fármacos. A pesar de la utilidad de estos agentes antirretrovirales, tienen una limitación común, principalmente, que las enzimas objetivo del virus VIH tienen capacidad para mutar, por lo que los fármacos conocidos se tornan menos efectivos, o incluso ineficaces contra estos virus VIH mutantes. O, en otras palabras, el virus VIH crea una resistencia siempre creciente contra los fármacos disponibles. La resistencia de los retrovirus, y en particular del virus VIH, contra los inhibidores es una causa importante de fracaso terapéutico. Por ejemplo, la mitad de los pacientes que reciben terapéutica combinada anti-VIH no responden por completo al tratamiento, sobre todo debido a la resistencia del virus a uno o más de los fármacos utilizados. Además, se ha demostrado que el virus resistente se transmite a individuos recién infectados, lo que resulta en una severa limitación de las opciones terapéuticas para estos pacientes no expuestos a fármacos. En consecuencia, se necesitan compuestos nuevos para la terapia de retrovirus, más particularmente para el tratamiento de SIDA. Esta necesidad es particularmente aguda para compuestos activos no sólo frente a virus VIH de tipo salvaje, sino también frente a la cantidad creciente de virus VIH resistentes más comunes. Los antirretrovirales conocidos, a menudo administrados en un régimen terapéutico combinado, en algún momento generarán resistencia, como se explicó antes. A menudo esto forzará al médico a incrementar los niveles plasmáticos de los fármacos activos, con el fin de que dichos antirretrovirales recuperen la efectividad contra los virus VIH mutados. La consecuencia es un notable incremento indeseable de carga de comprimidos. Este notable incremento de los niveles plasmáticos también puede causar mayor riesgo de falta de cumplimiento con la terapia prescrita.

Los inhibidores de transcriptasa inversa de VIH de uso actual y disponibles en el comercio pertenecen a tres clases diferentes, los NRTI tales como zidovudina, didanosina, zalcibazina, estavudina, abacavir y lamivudina, los NtRTI tales como tenofovir, y los NNRTI tales como navirapina, delavirdina y efavirenz. Los NRTI y NtTIl son análogos de base que se activan en el sitio activo de la transcriptasa inversa (TI) de VIH. Los NNRTI de uso común son conocidos por la rápida aparición de resistencia debido a mutaciones de los aminoácidos que rodean el sitio de unión de NNRTI (J AIDS 2001 , 26, S25-S33). En consecuencia, hay una gran necesidad médica de compuestos anti-infecciosos que activan la transcriptasa inversa de VIH, en particular los compuestos antirretrovirales capaces de retrasar la aparición de resistencia y combaten un amplio espectro de mutantes del virus VIH. WO 02/055520 y WO 02/59123 describe compuestos de benzoilalquilindolpiridinio como compuestos antivirales. Ryabova et al. describen la síntesis de ciertos compuestos de benzoilalquilindolpiridinio (Russian Chem. Bull. 2001 , 50(8), 1449-1456) (Chem. Heterocycli. Compd. (Trad. al inglés) 36; 3; 2000; 301-306; Khim. Geterotsikl. Soedin.; RU; 3; 2000; 362-367). La presente invención se refiere a combinaciones de un compuesto de indolpiridinio de la fórmula (I) y otro agente inhibidor de VIH, donde el compuesto de la fórmula (I) tiene la fórmula estructural: sus ?-óxidos, sales, formas estereoisoméricas, profármacos, esteres y metabolitos, en donde n es 1 , 2 ó 3; Ri es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo de C^, alquilcarbonilo de C1-4, mono- o di(alquil de C?_4)aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, N—(aril)—N— (alquil de C?_ 4)aminocarbonilo, metanimidamidilo, N-hidroxi-metanimidamidilo, mono- o di(alquil de C1_4)metanim¡damidilo, Heti o Het2; R2 es hidrógeno, alquilo de C?_10, alquenilo de C2_?0, cicloalquilo de C3_7, en donde dicho alquilo de C?_10, alquenilo de C2_?0 y cicloalquilo de C3_7 pueden estar opcional e independientemente sustituidos, con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por ciano, NR4aR b, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4— (alquil de C1.- )-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1.1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxicarbonilo, alquilcarbonilo de C1- , N(R4aR4 )carbonilo, alquiloxicarbonilo de C^, pirrolidin— 1— ilcarbonilo, piperidin— 1— ilcarbonilo, homopiperidin-1-ilcarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4— (alquil de C?_4)-piperazin-1 -ilcarbonilo, morfolin-1 -ilcarbonilo, tiomorfolin-1 -ilcarbonilo, 1-oxotiomorfolin-1 -ilcarbonilo y 1.1-dioxo-tiomorfolin-1 -ilcarbonilo; R3 es nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alquiloxi de C^, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo de C1- , mono- o di(alquil de C1_ )aminocarbonilo, alquilcarbonilo de C^, metanimidamidilo, mono- o di(alquil de C^metanimidamidilo, N-hidroxi-metanimidamidilo o Heti; R a es hidrógeno, alquilo de o alquilo de C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por amino, mono- o di(alquil de pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4— (alquil de C?_4)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo y 1 .1-dioxo-tiomorfolinilo; R b es hidrógeno, alquilo de o alquilo de sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por amino, mono- o di(alquil de C1_ )amino, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4— (alquil de C?_4)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo y 1.1-dioxo-tiomorfolinilo; arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno, en forma individual, del grupo integrado por alquilo de C?_6, alcoxi de C^, halo, hidroxi, amino, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxialquilo de C^, cianoalquilo de C^, mono-o di(alquil de C?_ )amino, aminoalquilo de mono- o di(alquil de C!-4)aminoalquilo de C?_4¡ Heti es un sistema de anillos de 5 miembros, en donde uno, dos, tres o cuatro miembros del anillo son heteroátomos seleccionados, cada uno en forma individual e independiente, del grupo integrado por nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde los demás miembros del anillo son átomos de carbono; y, donde sea posible, todo miembro de anillo de nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C1- ; cualquier átomo de carbono del anillo puede estar opcionalmente sustituido, cada uno en forma individual e independiente, con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por alquilo de C-?-4, alquenilo de C2_6, cicloalquilo de C3_ , hidroxi, alcoxi de C-1- , halo, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxialquilo de C1_4l cianoalquilo de mono- o di(alquil de C?_4)aminoalquilo de arilalquilo de C?_4, aminoalquilo de C^, mono- o di(alquil de C1_ )aminoalquenilo de C2_6, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo de C1-4, mono- o di(alquil de C-?_ 4)aminocarbonilo, alquilcarbonilo de C?_4, oxo, tio; y en donde cualquiera de las porciones anteriores de furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo de C1-4; Het2 es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo o triazinilo, en donde cualquier átomo de carbono del anillo de cada uno de dichos anillos aromáticos de 6 miembros con contenido de nitrógeno pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por alquilo de d^. En una modalidad, la invención se refiere a combinaciones para inhibir la replicación del virus VIH por medio de compuestos sustituidos de indolpiridinio de la fórmula (I), en donde Rf es ciano, alquilaminocarbonilo de C?_ o alquiloxicarbonilo de C1- ; R2 es hidrógeno o alquilo de d-e; n es 1 y R3 es nitro. Los compuestos de la fórmula (I) son activos contra el virus de VIH de tipo salvaje y también contra una variedad de virus de VIH mutantes, incluidos los virus de VIH mutantes que exhiben resistencia a los inhibidores de la transcriptasa inversa (TI) disponible en los comercios. En consecuencia, los compuestos de la fórmula (I) son útiles para prevenir, tratar o combatir infecciones o enfermedades asociadas con VIH. Un subgrupo de los compuestos de la fórmula (I) se considera nuevo y consiste de aquellos compuestos de la fórmula (I), con la condición de que sean diferentes del 2,5-dihidro-1-(4-nitrofenil)-2-oxo-1 H-pir¡do[3,2-b]indol-3-carbonitrilo, y 2,5-dihidro-5-metil-1-(4-nitrofenil)-2-oxo-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo. Una modalidad se refiere a las combinaciones que contienen los compuestos de la fórmula (I), sus N-óxidos, sales, formas estereoisoméricas, profármacos, esteres y metabolitos, en donde R-i es ciano, alquilaminocarbonilo de d- o alquiloxicarbonilo de C1- ; R2 es hidrógeno o alquilo de C?_ß; n es 1 y R3 es nitro; con la condición de que el compuesto sea diferente del 2,5-dihidro-1-(4-nitrofenil)-2-oxo-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo, y 2,5-dihidro-5-metil-1-(4-nitrofenil)-2-oxo-1 H-p¡rido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo. El término "alquilo de C1-4" como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburo saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 2-metil-propilo y similares. El término "alquilo d_6" como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburo saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, los grupos definidos para alquilo C1-4 y pentilo, hexilo, 2— metilbutilo, 3-metilpentilo y similares. El término "alquilo de C2_6" como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburo saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, tales como por ejemplo, etilo, propilo, butilo, 2-metil-propilo, pentilo, hexilo, 2— metilbutilo, 3-metilpentilo y similares. El término "alquilo de C1-10" como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburo saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, los grupos definidos para el alquilo de d_6 y heptilo, octilo, nonilo, decilo y similares.

El término alquenilo de C2_6 como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburo de cadena lineal y ramificada que tienen enlaces saturados de carbono-carbono y al menos un enlace doble, y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, etenilo, prop-1-enilo, but-1-enilo, but-2-enilo, pent-1 -enilo, pent-2-enilo, hex-1-enilo, hex-2-enilo, hex--3-enilo, 1-metil-pent-2-enilo y similares. El término alquenilo de C2_-?0 como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburo de cadena lineal y ramificada que tienen enlaces saturados de carbono-carbono y al menos un enlace doble, y que tienen de 2 a 10 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, los grupos del alquenilo de C2_6 y hept-1 -enilo, hept-2-enilo, hept-3-enilo, oct-1 -enilo, oct-2-enilo, oct-3-enilo, non-1 -enilo, non-2-enilo, non-3-enilo, non-4-enilo, dec-1-enilo, dec-2-enilo, dec-3-enilo, dec-4-enilo, 1-metil-pent-2-enilo y similares. El término cicloalquilo de C3_7 es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cícloheptilo. El término halo es genérica para fluoro, cloro, bromo o yodo. El término metanimidamidilo es el nombre del radical para H2N-CH=NH según la nomenclatura Chemical Abstracts Nomenclature (CAS). De la misma manera, N-hidroxi-metanimidamidilo es el nombre del radical CAS para H2N-CH=N-OH. El término "arilo de Cß- " significa un anillo hidrocarburo aromático que tiene de 6 a 14 miembros del anillo tales como, por ejemplo, fenilo, naftaleno, antraceno y fenantreno. Deberá notarse que pueden existir diferentes isómeros de los diversos heterociclos dentro de las definiciones usadas a lo largo de la memoria descriptiva. Por ejemplo, el oxadiazolilo puede ser 1.2,4-oxadiazolilo o 1.3,4-oxadiazolilo o 1.2,3-oxadiazolilo; de la misma manera para tiadiazolilo, que puede ser 1.2,4-tiadiazolilo o 1.3,4-tiadiazolilo o 1.2,3— tiadiazolilo; el pirrolilo puede ser 1 H— pirrolilo o 2H— pirrolilo. También debería notarse que las posiciones de los radicales en cualquier porción molecular usadas en las definiciones pueden estar en cualquier parte de tal porción siempre que sea químicamente estable. Por ejemplo, el piridilo incluye 2— piridilo, 3— piridilo y 4— piridilo; el pentilo incluye 1-pentilo, 2-pentilo y 3-pentilo. Cuando cualquier variable (por ejemplo, halógeno o alquilo de d-^ aparece más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente. El término "profármaco" tal como se usa a lo largo de este texto significa los derivados farmacológicamente aceptables tales como esteres, amidas y fosfatos, de modo que el producto resultante de la biotransformación in vivo del derivado es el fármaco activo tal como se define en los compuestos de la fórmula (I). La referencia de Goodman y Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8a edición, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", págs. 13-15) que describe profármacos se incorpora generalmente en la presente. Los profármacos del compuesto de la presente invención se preparan modificando los grupos funcionales presentes en el compuesto de modo que se escindan las modificaciones, ya sea por manipulación de rutina o in vivo, para dar el compuesto principal. Los profármacos se caracterizan por una hidrosolubilidad excelente, una incrementada biodisponibilidad y se metabolizan fácilmente en los inhibidores activos in vivo. Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de la fórmula (I) son aquellas en donde el contraión es farmacéutica o fisiológicamente aceptable. Sin embargo, las sales que tienen un contraión farmacéuticamente inaceptable también pueden usarse, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable de la formula (I). Todas las sales, ya sean farmacéuticamente aceptables o no están incluidas dentro del ámbito de la presente invención. Las formas salinas por adición farmacéuticamente aceptables o fisiológicamente tolerables que los compuestos de la presente invención son capaces de formar, pueden prepararse convenientemente usando los ácidos apropiados, tales como, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrohálicos, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico; ácido sulfúrico; ácido hemisulfúrico, ácido nítrico; ácido fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido aspártico, ácido dodecilsulfúrico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido nicotínico, ácido propanoico, ácido hidroxiacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metansulf?nico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico, ácido pamoico y ácidos similares. Por el contrario, dichas formas salinas por adición de ácidos pueden convertirse por tratamiento con una base apropiada en la forma básica libre. Los compuestos de la fórmula (I) que contienen un protón ácido también pueden convertirse en su forma salina de metal no tóxico o por adición de aminas por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas salinas básicas apropiadas comprenden, por ejemplo, sales de amonio, sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo, sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo, sales de benzatina, N-metilo, D-glucamina, hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. Por el contrario, dichas formas salinas por adición de bases pueden convertirse por tratamiento con un ácido apropiado en la forma acida libre. El término "sales" también comprende los hidratos y las formas por adición de solventes que los compuestos de la presente invención son capaces de formar. Ejemplos de tales formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares. Las formas de N-óxido de los presentes compuestos incluyen los compuestos de la fórmula (I), en donde uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados en el llamado N-óxido. Los presentes compuestos también pueden existir en sus formas tautoméricas. Tales formas, a pesar de no estar explícitamente indicadas en la fórmula anterior, están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, dentro de la definición de Het, un heterociclo aromático de 5 miembros tal como, por ejemplo, un 1.2,4-oxadiazol, puede estar sustituido con un hidroxi o un grupo tio en la posición 5, estando en equilibrio con su respectiva forma tautomérica tal como se representa a continuación. el término formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la presente invención, tal como se usa en la presente, define todos los posibles compuestos creados para los mismos átomos unidos por la misma secuencia de enlaces pero con diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables, que los compuestos de la presente invención pueden poseer. Salvo que se mencione o indique otra cosa, la designación química de un compuesto comprende la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas que dicho compuesto puede poseer. Dicha mezcla puede contener todos los diaestereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la presente invención tanto en forma pura como en mezcla con otros, están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Las formas estereoquímicamente puras de los compuestos e intermediarios tal como se mencionan en la presente se definen como isómeros sustancialmente libres de otras formas enantioméricas o diaestereoisoméricas de la misma estructura molecular básica de dichos compuestos o intermediarios. En particular, el término "estereoquímicamente puros" se refiere a compuestos o intermediarios con un exceso estereoisomérico de al menos 80% (es decir, mínimo 90% de un isómero y máximo 10% de otros posibles isómeros) hasta un exceso estereoisomérico de 100% (es decir, 100% de uno isómero y nada del otro), más en particular, compuestos o intermediarios con un exceso estereoisomérico de 90% hasta 100%, aún más en particular, con un exceso estereoisomérico de 94% hasta 100% y, de máxima preferencia, con un exceso estereoisomérico de 97% hasta 100%. Las expresiones "enantioméricamente puros" y "diaestereoisoméricamente puros" deberán entenderse de un modo similar, pero teniendo en cuenta el exceso enantiomérico, respecto del exceso diaestereomérico de la mezcla en cuestión. Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos e intermediarios de esta invención pueden obtenerse por aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los enantiómeros pueden separarse entre sí por cristalización selectiva de sus sales diaestereoisoméricas con ácidos o bases ópticamente activos. Ejemplos de ellos son ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico y ácido alcanforsulfónico. De modo alternativo, los enantiómeros pueden separarse por técnicas cromatográficas usando fases estacionarias quirales. Dichas formas isoméricas estereoquímicamente puras también pueden derivarse de las correspondientes formas isoméricas estereoquímicamente puras de los materiales de partida apropiados, con la condición de que la reacción se realice estereoespecíficamente. Con preferencia, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros. Los racematos dieastereoméricos de la fórmula (I) pueden obtenerse por separado por métodos convencionales. Los métodos de separación física apropiados que pueden ser ventajosamente empleados son, por ejemplo, la cristalización selectiva y la cromatografía, por ejemplo, la cromatografía en columna. La presente invención también pretende incluir todos los isótopos de átomos que se aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico, pero diferentes números de masa. A modo de ilustración general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14. Cada vez que se use en la presente a continuación, el término "compuestos de la fórmula (I)" o "los presentes compuestos" o una expresión similar incluye los compuestos de la fórmula general (I), sus N-óxidos, sales, formas estereoisoméricas, mezclas racémicas, profármacos, esteres y metabolitos, así como sus análogos de nitrógeno cuaternario. Un subgrupo interesante de los compuestos de la fórmula (I) o cualquier subgrupo de ellos son los N-óxidos, las sales y todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la fórmula (I). En una modalidad, n es 1 y el grupo R3 en el anillo fenilo en el compuesto de la fórmula (I) está en posición para frente al átomo de nitrógeno en la porción fundida de piridina tal como se indica en la presente a continuación y denominados de ahora en más como compuestos de la fórmula un subgrupo interesante de compuestos de la fórmula (II) son aquellos compuestos de la fórmula (II), denominados en la presente de aquí en adelante compuestos de la fórmula (ll-a), en donde R3 es nitro. Un grupo particular de compuestos son aquellos compuestos de la fórmula (I), en donde Ri es ciano, metiloxicarbonilo, matilaminocarbonilo, etiloxicarbonilo y etilaminocarbonilo, más en particular, en donde Ri es ciano, etiloxicarbonilo y etilaminocarbonilo, aún más en particular, en donde Ri es ciano. Otro grupo particular de compuestos son aquellos compuestos de la fórmula (I) en donde Ri es hidrógeno o alquilo de C?_4, más en particular donde R2 es hidrógeno o metilo, aún más en particular donde R2 es metilo. Otro grupo particular de compuestos son aquellos compuestos de la fórmula (I) en donde Ri es ciano y R2 es hidrógeno o metilo. Un grupo particular de compuestos nuevos son aquellos compuestos de la fórmula (I) en donde R-i es alquilaminocarbonilo de C1-4 o alquiloxicarbonilo de Ci^. Otro grupo particular de nuevos compuestos son aquellos compuestos de la fórmula (I), en donde R1 es alquilaminocarbonilo de C1- o alquiloxicarbonilo de d^ y R2 es hidrógeno o metilo. Otro grupo particular de nuevos compuestos son aquellos compuestos de la fórmula (I), en donde R1 es metiloxicarbonilo, metilaminocarbonilo, etiloxicarbonilo o etilaminocarbonilo, y R2 es hidrógeno o metilo. Otro grupo particular de nuevos compuestos son aquellos compuestos de la fórmula (I), en donde R2 es alquilo de C2_6. Otro grupo particular de nuevos compuestos son aquellos compuestos de la fórmula (I), en donde, cuando RT es ciano, entonces R2 es distinto de hidrógeno o metilo. Otro grupo particular más de compuestos son aquellos compuestos de la fórmula (I), en donde R2 es hidrógeno o alquilo de C?_ , y el grupo nitro en el anillo fenilo está en posición orto o meta frente al átomo de nitrógeno en la porción fundida de piridina.

Un grupo apropiado de compuestos son aquellos compuestos de la fórmula (I) como una sal, donde la sal está seleccionada de trifluoroacetato, fumarato, cloroacetato, metansulfonato, oxalato, acetato y citrato. Un subgrupo interesante de compuestos de la fórmula (I) son aquellos compuestos de la fórmula (I) o subgrupos de los mismos en donde se aplica cualquier combinación de las siguientes restricciones: n es 1 o 2, más en particular donde n es 1 ; Ri es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo de d- , arilaminocarbonilo, N-hidroxi-metanimidamidilo, mono- o di— (alquil de C?_ )metanimidamidilo, Heti o Het2; R2 es hidrógeno, alquilo de C?_?0, alquenilo de C2_?0, cicloalquilo de C3_7 o alquilo de C?_?0 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por ciano, NR4aR b, pirrolidinilo, piperidinilo, 4— (alquil de d^J-piperazinilo, morfolinilo, arilo, imidazolilo, piridilo, hidroxicarbonilo, N(R aR b)carbonilo, alquíloxicarbonilo de d-4 o 4— (alquil de d_4)-p¡peraz¡n-1 -ilcarbonilo; R3 es nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alquiloxi de d- , hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, alquiloxicarbonilo de d-4, alquilcarbonilo de d_4, mono- o di(alquil de C1_4)metanimidamidilo, N-hidroxi-metanimidamidilo o Heti; R4a es alquilo de R4b es alquilo de C1- o morfolinilo sustituido con alquilo de C1- ; arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados, cada uno en forma individual, del grupo integrado por alquilo de C -6, alcoxi de C1- , ciano, nitro; Heti es un sistema de anillo 5 miembros en donde uno, dos, tres o cuatro miembros del anillo son heteroátomos seleccionados, cada uno en forma individual e independiente, del grupo integrado por nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde los demás miembros del anillo son átomos de carbono; y, donde sea posible, cualquier miembro del anillo de nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de cualquier átomo de carbono del anillo puede estar opcionalmente sustituido, cada uno en forma individual e independiente, con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por alquilo de d_ , cicloalquilo de C3_7, halo, ciano, trifluorometilo, cianoalquilo de d^, mono- o di(alquil de d-^amino, mono- o di(alquil de d_ 4)am¡noalquenilo de C2_6, isoxazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo de C1- , oxo, tio; y donde el isoxazolilo anterior puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C?_ ; Het2 es piridilo. Ejemplos de tales combinaciones de las restricciones mencionadas son, por ejemplo, la combinación de • n es 1 ó 2, más en particular donde n es 1 ; y R3 es nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alquiloxi de C-^, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, alquiloxicarbonilo de C?_4, alquilcarbonilo de d^, mono- o di(alquil de d-z metanimidamidilo, N- hidroxi-metanimidamidilo o Heti, o la combinación de RT es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo de d_4, arilaminocarbonilo de C1-4, N-hidroxi-metanimidamidilo, mono- o di(alquil de C?_4)metanimidamidilo, Het! o Het2; y arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados, cada uno en forma individual, del grupo integrado por alquilo de C?_6, alcoxi de d- , ciano, nitro; y • Heti es un sistema de anillo de 5 miembros en donde uno, dos, tres o cuatro miembros del anillo son heteroátomos seleccionados, cada uno en forma individual e independiente, del grupo integrado por nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde los demás miembros del anillo son átomos de carbono; y, donde sea posible, cualquier miembro del anillo de nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C1_4; cualquier átomo de carbono del anillo puede estar opcionalmente sustituido, cada uno en forma individual e independiente, con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3_7, halo, ciano, trifluorometilo, cianoalquilo de C1-4, mono- o di(alquil de C1_4)amino, mono- o di(alquil de de C2_6, isoxazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo de oxo, tio; y en donde el isoxazolilo anterior puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C1- ; y Het2 es piridilo; o la combinación de R2 es hidrógeno, alquilo de d_?o, alquenilo de C2_10, cicloalquilo de C3-7 o alquilo de d-10 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por ciano, NR4aR4b, pirrolidinilo, piperidinilo, 4— (alquil de d_4)-piperaz¡n¡lo, morfolinilo, arilo, imidazolilo, piridilo, hidroxicarbonilo, N(R4aRab)carbonilo, alquiloxicarbonilo de d_4 o 4— (alquil de C?_4)-piperazin-1 -ilcarbonilo; y R4a es alquilo de d_4; y R4b es alquilo de o morfolinilo sustituido con alquilo o la combinación de R2 es hidrógeno, alquilo de C?_?0, alquenilo de C2_?0, cicloalquilo de C3_ o alquilo de d_10 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por ciano, NR4aR4b, pirrolidinilo, piperidinilo, 4— (alquil de morfolinilo, arilo, imidazolilo, piridilo, hidroxicarbonilo, N(R4aR4b)carbonilo, alquiloxicarbonilo de C1-4 o 4— (alquil de C?_4>-piperaz¡n-1 -ilcarbonilo; y arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados, cada uno en forma individual, del grupo integrado por alquilo de C1-6, alcoxi de d-4, ciano, nitro; o la combinación de R2 es hidrógeno, alquilo de C1-.10, alquenilo de C2_6, cicloalquilo de C3_7 o alquilo de C?_?o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por ciano, NR aR b, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-(alquil de C1_4)-piperazinilo, morfolinilo, arilo, imidazolilo, piridilo, hidroxicarbonilo, N(R4aR4b)carbonilo, alquiloxicarbonilo de C1-4 o 4— (alquil de C?_4)-piperazin-1-¡lcarbonilo; y • arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados, cada , uno en forma individual, del grupo integrado por alquilo de d_6, alcoxi de d_4, ciano, nitro; y R4a es alquilo de d_4; y R b es alquilo de C?_ o morfolinilo sustituido con alquilo o la combinación de R3 es nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alquiloxi de C?_4, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, alquiloxicarbonilo de alquilcarbonilo de C1-4, mono- o di(alquil de C?_4)metanimidamidilo, N-hidroxi-metanimidamidilo o Heti; y Heti es un sistema de anillo de 5 miembros en donde uno, dos, tres o cuatro miembros del anillo son heteroátomos seleccionados, cada uno en forma individual e independiente, del grupo integrado por nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde los demás miembros del anillo son átomos de carbono; y, donde sea posible, cualquier miembro del anillo de nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de d_ ; cualquier átomo de carbono del anillo puede estar opcionalmente sustituido, cada uno en forma individual e independiente, con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3_7, halo, ciano, trifluorometilo, cianoalquílo de C1-4, mono- o di(alquil de d-4)am¡no, mono- o di(alquil de C?_4)aminoalquenilo de C2_6, isoxazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo de d_4, oxo, tio; y donde el isoxazolilo anterior puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C1-4; o la combinación de n es 1 ó 2, más en particular donde n es 1 ; y RT es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, alquiloxícarbonilo de d_ , arilaminocarbonilo, N-hidroxi-metanimidamidilo, mono- o di(alquil de C?_4)metanimidamidilo, He^ o Het2; y R2 es hidrógeno, alquilo de C?_-?0, alquenilo de C2_6, cicloalquilo de C3_7 o alquilo de C?_?0 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por ciano, NR4aR4b, pirrolidinilo, piperidinilo, 4— (alquil de C?_4)-piperazinilo, morfolinilo, arilo, imidazolilo, piridilo, hidroxicarbonilo, N(R4aR4b)carbonilo, alquiloxicarbonilo de d_4 o 4— (alquil de C1_4)-piperazin-1 -ilcarbonilo; y R3 es nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alquiloxi de C?_4, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, alquiloxicarbonílo de C1-4, alquilcarbonilo de d-4, mono- o di(alquil de d-^metanimidamidilo, N-hidroxi-metanimidamidilo o Het|. En una modalidad, R1 es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonilo, N-hidroxi-metanimidamidilo, Het^ en particular, RT es hidrógeno, ciano, bromo, tetrazolilo u oxadiazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por alquilo de C1-4, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3_7, hidroxi, alcoxi de C1-4, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxialquilo de C?_4, cianoalquilo de C1-4, mono- o di(alquil de C?_4)amino, aminoalquilo de C?_4, mono- o di(alquil de C?_4)aminoalquilo de C?_4, arilalquilo de C1-4, aminoalquenilo de C2_6, mono- o di(alquil de C?_ 4)aminoalquenilo de C2_6, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo de C1-4, mono- o di(alquil de C?_4)aminocarbonilo, alquilcarbonilo de C?_4, oxo, tio. Compuestos apropiados son aquellos compuestos de la fórmula (II), en donde R3 es nitro y R1 es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonilo, N-hidroxi-metanimidamidilo, Heti. Compuestos más apropiados son aquellos compuestos de la fórmula (II), en donde R3 es nitro, R2 es alquilo de C?_6 y R1 es hidrógeno, ciano, bromo, tetrazolilo o oxadiazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por alquilo de C1-4, alquenilo de C2_6, cicloalquilo de C3_7, hidroxi, alcoxi de d_4, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxialquilo de d_4, cianoalquilo de C?_4, mono- o di(alquil de examino, aminoalquilo de d_4, mono- o di(alquil de C?_4)aminoalquilo de C1-4, arilalquilo de -4, aminoalquenilo de C2_6, mono- o di(alquil de d_ 4)aminoalquenilo de C2_6, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo de d^, mono- o di(alquil de C _4)aminocarbonilo, alquilcarbonilo de d_4, oxo, tio. En otra modalidad, R2 es hidrógeno, alquilo de d_-?o, alquenilo de C2_6, cicloalquilo de C3_7, en donde dicho alquilo de C?_?o puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por ciano, NR4aR4b, pirrolidinilo, piperidinilo, 4— (alquil de d-^piperazinilo, morfolinilo, arilo, imidazolilo, piridilo, hidroxicarbonilo, N(R4aR4b)carbonilo, alquiloxicarbonilo de C?_4, 4— (alquil de d-4)-piperaz¡n-1 -ilcarbonilo; en particular, R2 es hidrógeno, alquilo de C?_6, alquenilo de C2_6, ciclopropilo, ciclopentilo, en donde dicho alquilo de C?_6 puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por ciano, di(alquil de d_4)am¡no, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-(metil)piperazinilo, morfolinilo, fenilo, imidazolilo, piridilo, hidroxicarbonilo, N(R4aR4b)carbonilo, alquiloxicarbonilo de d_4, 4-(metil)-piperazin-1-¡lcarbonilo. Compuestos apropiados son aquellos compuestos de la fórmula (II), en donde R3 es nitro y Ri es ciano y R2 es alquilo de C1-10, alquenilo de C2_10, cicloalquilo de C3_7, en donde dicho alquilo de C1-10 puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por ciano, NR aR4b, pirrolidinilo, piperidinilo, 4— (alquil de C?_4)-piperazinilo, morfolinilo, arilo, imidazolilo, piridilo, hidroxicarbonilo, N(R4aR4b)carbonilo, alquiloxicarbonilo de C1- , 4— (alquil de d_4)-piperazin-1 -ilcarbonilo. En otra modalidad, R3 es nitro, ciano, halo, alquiloxi de C1-4, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil de d_4)metan¡m¡damidilo, N-hidroxi-metanimidamidilo o Het-i; más en particular, R3 es nitro, ciano, halo, alquiloxi de d_4, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil de d_ 4)metanimidamidilo, N-hidroxi-metanimadamidilo, oxadiazolílo, tienilo, tiazolilo, furanilo, isoxazolilo, en donde cada uno de dichos oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, furanilo, isoxazolilo pueden estar sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por alquilo de C1- , alquenilo de C2_6, cicloalquilo de C3_ , hidroxi, alcoxi de C?_4, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxialquilo de C1-4, cianoalquilo de C1-4, mono- o di(alquil de d_4)amino, aminoalquilo de C1- , mono- o di(alqui) de C?_4)aminoalqu¡lo de C1- , arilalquilo de d_4, aminoalquenilo de C2_6, mono- o di(alquil de C?_ 4)aminoalquenilo de C2_6, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxilcarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo de C-?-4, mono- o di(alquil de C1_4)aminocarbonilo, alquilcarbonilo de C1-4, oxo, tio; y en donde cualquiera de las porciones anteriores de furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo pueden estar opcionalmente sustituidos por alquilo de C?_4. Compuestos apropiados son aquellos compuestos de la fórmula (II), en donde RT es ciano y R3 es nitro, ciano, halo, alquiloxi de C?_4, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil de C?_4)metanimidamid¡lo, N-hidroxi-metanimidamidilo o Het^ Compuestos más apropiados son aquellos compuestos de la fórmula (II), en donde RT es ciano, R2 es alquilo de C1-6 y R3 es nitro, ciano, halo, alquíloxi de C1-4, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil de d-4)metan¡midam¡d¡lo, N-hidroxi-metanimidamidilo, oxadiazolilo, tienilo, tíazolilo, furanilo, isoxazolilo, en donde cada uno de dichos oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, furanilo, isoxazolilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por alquilo de d_4, alquenilo de C2_6, cicloalquilo de Q3-7, hidroxi, alcoxi de d-4, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxialquilo de C1-4, cianoalquilo de C-?_4, mono- o di(alquil de d-4)amino, aminoalquilo de d-4, mono- o di(alquil C1-4)aminoalquilo d-4, arilalquilo C1-4, aminoalquenilo C2_6, mono- o di(alquil de C?_4)aminoalquenilo de C2_6, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo de C?_4, mono- o di(alquil de C?_4)aminocarbonilo, alquilcarbonilo de C?_ , oxo, tio; y en donde cualquiera de las porciones anteriores de furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de d_4. Otra modalidad se refiere a compuestos de la fórmula (I), en donde n es 1 , R-i es ciano, halo o oxadiazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por alquilo de C1- , alquenilo de C2_6, cicloalquilo de C3_7, hidroxi, alcoxi de C1-4, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxialquilo C1-4, cianoalquilo C1- , mono- o di(alquil d_ 4)amino, aminoalquilo C-?-4, mono- o di(alquil C?_4)aminoalquilo C1-4, arilalquilo C1- , aminoalquenilo C2_6, mono- o di(alquil C?_4)aminoalquenilo C2_6, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imida2olilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C?_4, mono- o di(alquil C?_4)aminocarbonilo, alquilcarbonilo C1-4, oxo, tio; y donde cualquiera de las porciones anteriores de furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; R2 es alquilo C1-4, hidrógeno, alquenilo C2_6, R3 es nitro, alquilo C?_6 opcionalmente sustituido con piperidinilo, pirrolidinilo, N(R4aR4b), morfolinilo, piridilo, ciano, 4— (alquil Ci^)-piperazin-1-ilo. Otra forma más de modalidad se refiere a compuestos de la fórmula (I), en donde Heti es furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, en forma individual e independiente, con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por alquilo de C1-4, alquenilo de C2_6, cicloalquilo de C3_7, hidroxi, alcoxi de d- , halo, amino, daño, trifluorometilo, hidroxialquilo de C1-4, cianoalquilo de C?_4, mono- o di(alquil de C1_4)amino, aminoalquilo de C?_ , mono- o di(alquil de C?_4)aminoalquilo de C1-4, arilalquilo de d_4, aminoalquenilo de C2_6, mono- o di(alquil de C?_ 4)aminoalquenilo de C2_6, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolílo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo de C?_4, mono- o di(alquil de C?_4)aminocarbonilo, alquilcarbonilo de C1-4, oxo, tio; y en donde cualquiera de las porciones anteriores furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotíazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo puede estar opcionalmente sustituido por alquilo C?_4. Los compuestos preferidos para utilizarse en las combinaciones de acuerdo con la presente invención son 1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 5-metil-1-(4-nitro-fenil)2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirido[3,2-b]indol-carbonitrilo; 5-¡sobutil-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dih¡dro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 5-alil-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 5-butil-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 5-etil-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 5-(2-morfolin-4-il-etil)-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 5— metil— 1— (4— nitro— fenil)— 1.5— dihidro— pirido[3,2-b]indol— 2— ona; 5-but-3-enil-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 1— (4— nitro— fenil)— 2— oxo— 5— (2— pirrolidin— 1— il— etil)— 2,5-dihidro— 1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 1— (4— nitro— fenil)— 2— oxo— 5— (2— piperidin— 1— il— etil)— 2,5-dihidro— 1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 5-(3-dimetilamino-propil)-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 3-bromo-5-metil-1-(4-nitro-fenil)-1.5-dihidropirido[3,2-b]indol- 2-o na; 5-metil-1-(3-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 1-(4-n¡tro-fen¡l)-2-oxo-5-(3-piperidin-1-il-propil)-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 5-(4-morfolin-4-il-butil)-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 1— (4— nitro— fenil)— 2— oxo— 5— (4— pirrolidin— 1— il— butil)— 2,5-dihidro— 1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 5-[3-(4-metil-piperazin-1 —il)— propil]— 1 -(4-nitro-fenil)-2-oxo- 2,5-dihidro-1 H-pir¡do[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 5-cianometil-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 5— (3— morfolin— 4— il— propil)— 1— (4— nitro— fenil)— 2— oxo— 2,5-dihidro— 1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonítrilo; 1— (4— nitro— fenil)— 2-oxo— 5— (4— piperidin— 1— il— butil)— 2,5-dihidro— 1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 5-(4-dimetilamino-butil)-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dih¡dro- 1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-5-piridin-4-ilmetil-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 3-(5-ter-butil-[1.2,4]oxadiazol-3-il)-5-metil-1 -(4-nitro-fenil)-1.5-dihidro-pirido[3,2-b]indol-2-ona; 5-metil-1-(4-nitro-fenil)-3-(5-trifluorometil-[1.2,4]oxadiazol-3-il)-1.5-dihidropirido[3,2-b]indol-2-ona; y sus N-óxidos, sales y estereoisómeros. De especial interés para utilizarse en las combinaciones de esta invención son 5-(2-morfolin-4-il-etil)-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2l5-d¡hidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 1— (4— nitro— fenil)— 2— oxo— 5— (2— piperidin— —il— etil)— 2,5-dihidro— 1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 1-(4-nitro-fonil)-2— oxo-5-(2-pirrolidin-1-il-etil)— 2,5-dihidro- 1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; y sus N-óxidos, incluyendo las sales y posibles estereoisómeros del mismo. Un compuesto especialmente preferido para utilizar en las combinaciones de la invención es: 5-metil-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo. Los compuestos de la presente invención inhiben la transcriptasa inversa de VIH y también pueden inhibir transcriptasas inversas similares a la transcriptasa inversa de VIH. Dicha similitud se puede determinar mediante programas conocidos en la técnica, incluso BLAST. En una modalidad, la similitud a nivel de aminoácidos es al menos del 25%, interesantemente al menos del 50%, más interesantemente al menos del 75%. En otra modalidad, la similitud a nivel de aminoácidos en el bolsillo de fijación, para los compuestos de la presente invención, es al menos del 75%, en particular de al menos el 90%, comparado con la transcriptasa inversa de VIH. Los compuestos de la presente invención se han analizado en otros lentivirus además de VIH-1 , tales como, por ejemplo, SIV y VIH-2. Los compuestos de la presente invención poseen buena selectividad, según se determina por la relación entre EC50 y CC50, y se describe y ejemplifica en el ejemplo de análisis antiviral. Los compuestos de la presente invención también tienen especificidad favorable. Hay gran disociación entre la actividad sobre lentivirus contra otros retroviridae, tales como MLV, y contra patógenos no virales. Por ejemplo, el compuesto 2 tenía un valor de EC50 de más de 32 µM para Mycobacterium b., Plasmodium f., Trypanosoma b. y Trypanosoma c, mientras que el valor de EC50 para el VIH de tipo salvaje era muy inferior a 100 nM.

El estándar de "sensibilidad" o, como alternativa, "resistencia" de una enzima de transcriptasa inversa de VIH a un fármaco se fija mediante inhibidores de transcriptasa inversa de VIH disponibles en el comercio. Los inhibidores de transcriptasa inversa de VIH existentes en el comercio, por ejemplo efavirenz, nevirapina y delavirdina, pueden perder efectividad con el tiempo contra una población de virus VIH en un paciente. Esto se debe a que bajo la presión de la presencia de un inhibidor particular de transcriptasa inversa de VIH, la población existente de virus VIH, por lo general sobre todo la enzima transcriptasa inversa de VIH de tipo salvaje, muta a distintos mutantes que son mucho menos sensibles al mismo inhibidor de transcriptasa inversa de VIH. Si este fenómeno tiene lugar se habla de mutantes resistentes. Si esos mutantes no sólo son resistentes a ese inhibidor particular de transcriptasa inversa de VIH, sino también a múltiples otros inhibidores de transcriptasa inversa de VIH disponibles en el comercio, se habla de transcriptasa inversa de VIH resistente a múltiples fármacos. Una forma de expresar la resistencia de un mutante contra un inhibidor particular de transcriptasa inversa de VIH es a través de la relación entre el EC50 de dicho inhibidor de transcriptasa inversa de VIH contra la transcriptasa inversa de VIH mutante, respecto del EC50 de dicho inhibidor de transcriptasa inversa de VIH contra la transcriptasa inversa de VIH de tipo salvaje. Dicha relación también se denomina cambio de múltiplos (fold change) en la resistencia (FR). El valor de EC50 representa la cantidad del compuesto requerida para proteger el 50% de las células del efecto citopatogénico del virus.

Muchos de los mutantes que aparecen en la clínica tienen múltiplos de resistencia de 100 o más contra los inhibidores de transcriptasa inversa de VIH disponibles en el comercio, tales como nevirapina, efavirenz, delavirdina. Los mutantes clínicamente relevantes de la enzima transcriptasa inversa de VIH se pueden caracterizar mediante una mutación en el codón de la posición 100, 103 y 181. Tal como se usa en la presente, una posición de codón significa una posición de un aminoácido en una secuencia proteica. Las mutaciones en las posiciones 100, 103 y 181 se relacionan con inhibidores de TI no nucleósidos (D'Aquila et al., Topics in VIH medicine, 2002, 10, 11-15). En el Cuadro 1 se presentan ejemplos de dichas transcriptasas inversas de VIH mutante de relevancia clínica.

CUADRO 1 Lista de mutaciones presentes en la transcriptasa inversa de las cepas de VIH utilizadas Un interesante grupo de compuestos son los compuestos de fórmula (I) con múltiplo de resistencia entre 0.01 y 100 contra al menos una transcriptasa inversa de VIH mutante, que varía adecuadamente entre 0.1 y 100, más adecuadamente entre 0.1 y 50, y aún más adecuadamente entre 0.1 y 30. De particular interés son los compuestos de la fórmula (I) que muestran múltiplo de resistencia contra al menos una transcriptasa inversa de VIH mutante que varía entre 0.1 y 20, y aún más interesantes son los compuestos de la fórmula (I) que muestran un múltiplo de resistencia contra al menos una transcriptasa inversa de VIH mutante que varía entre 0.1 y 10. Un grupo de compuestos interesante son los compuestos de la fórmula (I) con múltiplo de resistencia, determinado de acuerdo con los métodos descritos en la presente, en un intervalo de 0.01 a 100, contra especies de VIH con al menos una mutación en la secuencia de aminoácidos de la transcriptasa inversa de VIH, en comparación con la secuencia del tipo salvaje (acceso a genbank por ejemplo, M38432, K03455, gi 327742) en una posición seleccionada entre 100, 103 y 181 ; en particular al menos dos mutaciones seleccionadas entre las posiciones 100, 103 y 181. Incluso son más interesantes los compuestos dentro de dicho grupo interesante de compuestos con múltiplo de resistencia en el intervalo de 0.1 a 100, en particular en el intervalo 0.1 a 50, más particular en el intervalo 0.1 a 30. Más interesantes son los compuestos dentro de dicho grupo interesante de compuestos con múltiplo de resistencia en el intervalo de 0.1 a 20, en especial en el intervalo entre 0.1 y 10.

En una modalidad, el compuesto de la presente invención muestra múltiplo de resistencia en los intervalos recién mencionados contra al menos una transcriptasa inversa de VIH mutante con relevancia clínica. Un grupo particular de compuestos son los compuestos de la fórmula (I) con CI5o de 1 µM o inferior, adecuadamente Cl50 de 100 nM o inferior respecto del virus de tipo salvaje, tras la determinación in vitro de acuerdo con los métodos descritos en la presente. La capacidad de los presentes compuestos para inhibir los virus VIH-1 , VIH-2, SIV y VIH con enzimas transcriptasa inversa (TI) de VIH que mutaron bajo la presión de los inhibidores TI conocidos en la actualidad, junto con la ausencia de resistencia cruzada con los inhibidores TI conocidos en la actualidad indican que los presentes compuestos se unen de manera diferente a la enzima TI cuando se comparan con los NNRTI y NRTI conocidos.

Respecto de la resistencia cruzada, un estudio con más de 8.000 virus demostró que el coeficiente de correlación calculado entre el presente compuesto 2 y los NRTI conocidos, tales como por ejemplo 3TC, abacavir, AZT, D4T, DDC, DDI, era en todos los casos inferior a 0.28, con excepción de 3TC, en el cual el coeficiente de correlación era de aproximadamente 0.63. El coeficiente de correlación entre el presente compuesto 2 y NNRTI conocidos tales como por ejemplo capravirina, delavirdina, nevirapina y efavirenz fue en todos los casos de aproximadamente 0.13 o inferior. Los compuestos de la presente invención presentan propiedades antirretrovirales, en particular contra Virus de inmunodeficiencia humana (VIH), que es el agente etiológico del Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en seres humanos. De preferencia, el virus VIH infecta células que contienen el receptor CD4, tales como las células T4 humanas, y las destruye o modifica su función normal, en particular la coordinación del sistema inmune. Como consecuencia, un paciente infectado presenta una cantidad siempre decreciente de células T4, que además se comportan en forma anormal. Por lo tanto, el sistema de defensa inmunológico es incapaz de combatir infecciones y/o neoplasias, y el sujeto infectado por VIH por lo general muere por infecciones oportunistas tales como neumonía o cáncer. Otras patologías asociadas con infecciones por VIH incluyen trombocitopenia, sarcoma de Kaposi e infecciones del sistema nervioso central caracterizadas por desmielinización progresiva, lo que produce demencia y síntomas tales como disartria progresiva, ataxia y desorientación. Además, la infección por VIH también se asocia con neuropatía periférica, linfadenopatía generalizada progresiva (LGP) y complejo relacionado con SIDA (CRS). El virus VIH también infecta las células que contienen el receptor CD8. Otras células objetivo del virus VIH incluyen la microglia, las células dendríticas, las células B y los macrófagos. Debido a sus favorables propiedades farmacológicas, en particular su actividad contra las enzimas de transcriptasa inversas de VIH, los compuestos de la presente invención o cualquiera de los correspondientes subgrupos se pueden usar como medicamentos contra las enfermedades antes mencionadas o la profilaxis correspondiente. Dicho uso como medicamento o método de tratamiento comprende la administración sistémica a los sujetos infectados por VIH de una cantidad efectiva para combatir las condiciones asociadas con VIH. En una modalidad, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I) o cualquier subgrupo correspondiente en la fabricación de un medicamento de utilidad para prevenir, tratar o combatir la infección o la enfermedad asociada con la infección por VIH. En otra modalidad, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I) o cualquier subgrupo correspondiente en la fabricación de un medicamento de utilidad para inhibir la replicación de un virus VIH, en particular un virus VIH con transcriptasa inversa de VIH mutante, más particularmente una transcriptasa inversa de VIH mutante resistente a múltiples fármacos. Los compuestos de la fórmula (I) o cualquier subgrupo correspondiente también son útiles para prevenir, tratar o combatir una enfermedad asociada con la infección por virus VIH en la cual la transcriptasa inversa del virus VIH es mutante, en especial una transcriptasa inversa de VIH mutante resistente a múltiples fármacos. Las combinaciones de la invención que contienen un compuesto de la fórmula (I) o cualquier subgrupo correspondiente también son útiles en un método para prevenir, tratar o combatir la infección o la enfermedad asociada con la infección por VIH en un mamífero, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o cualquier subgrupo correspondiente. En otro aspecto, las combinaciones de la invención que contienen un compuesto de la fórmula (I) o cualquier subgrupo correspondiente son útiles en un método para prevenir, tratar o combatir la infección o la enfermedad asociada con la infección de un mamífero con un virus VIH mutante, que comprenda la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o cualquier subgrupo correspondiente. En otro aspecto, las combinaciones de la invención que contienen un compuesto de la fórmula (I) o cualquier subgrupo correspondiente son útiles en un método para prevenir, tratar o combatir la infección o la enfermedad asociada con la infección de un mamífero con un virus VIH resistente a múltiples fármacos, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o cualquier subgrupo correspondiente. En otro aspecto aún, los compuestos de la fórmula (I) o cualquier subgrupo correspondiente son útiles en un método para inhibir la replicacíón de un virus VIH, en particular un virus VIH con transcriptasa inversa de VIH mutante, más particularmente una transcriptasa inversa de VIH mutante resistente a múltiples fármacos, que comprende la administración a un mamífero que lo necesite de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o cualquier subgrupo correspondiente. Preferentemente, un mamífero como se menciona en los métodos de esta invención es un ser humano. Las combinaciones de la presente invención también se pueden usar para inhibir ex vivo muestras que contengan VIH o que se sospecha que estén expuestas a VIH. En consecuencia, dichas combinaciones se pueden usar para inhibir el VIH presente en una muestra de fluido corporal que contenga o se sospecha que contenga o se exponga a VIH. A continuación se describen procedimientos de reacciones particulares para preparar los compuestos de la fórmula (I). En estas preparaciones, se pueden aislar los productos de reacción del medio y, de ser necesario, purificarlos luego de acuerdo con las metodologías de conocimiento general en la técnica, tales como, por ejemplo, extracción, cristalización, trituración y cromatografía.

Ruta 1 : síntesis de los compuestos de la fórmula (I), donde R3 es nitro, ciano (Rx) La síntesis de los compuestos (a-6) y (a-7) comienzan convenientemente de 1-alquilcarbonil de C?_6-3-hidroxiindol (a-1 ). La condensación de (a-1 ) con nitroanilina a temperatura elevada y en un solvente adecuado, tal como ácido acético, tolueno, benceno, un alcohol y similares, produce 3-((nitrofenil)amino)indol (a-2). En una modalidad, la nitroanilina es paranitroanilina. Luego se puede desacilar el intermediario (a-2) con una base, por ejemplo trietilamino, hidróxido de sodio, acetato de sodio, acetato de potasio o carbonato de potasio y similares, en un solvente adecuado, por ejemplo metanol o etanol y a temperatura elevada, para dar el intermediario (a-3). La formilación del intermediario (a-3) produce indolaldehído (a-4), y se puede realizar, por ejemplo, mediante una reacción de Vilsmeier. La condensación del intermediario (a-4) produce el intermediario (a-5). En una modalidad, dicha condensación se puede realizar con una base, por ejemplo trietilamina, acetato de sodio, acetato de potasio, piperidina y similares, en una amplia variedad de solventes, y con un reactivo de oxicarbonilmetileno con fórmula CHR1P2-C(=O)-OP?, donde Pi representa alquilo de C?_6, arilo de Cß-?4 o arilo de C6-?4 -alquilo de C?_6 y P2 representa un hidrógeno, un éster carboxílico, una sal de fosfonio o un éster fosfonato. De manera adecuada, el reactivo tiene la fórmula CH2R1-C(=0)-OP?, donde P1 es alquilo de C1-6. La ulterior ciclización intramolecular del intermediario (a-5) a alta temperatura y en un solvente tal como etilenglicol, dioxano, N,N-dimetilformamida, dimetiisulfóxido, glima, diglima y similares, produce el compuesto (a-6), que se puede transformar en un compuesto de la fórmula (a-7) a través de una reacción de ?/-alquilación con un intermediario de fórmula R2-X, donde X es un grupo saliente. Son ejemplos de tales grupos salientes sulfonatos tales como tosilato, mesilato; acetatos; halógenos tales como bromuro, yoduro, cloruro y fluoruro. A partir de los compuestos de las fórmulas (a-6) y (a-7) se pueden llevar a cabo otras transformaciones, mediante técnicas de transformación conocidas en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de las fórmulas (a-6) y (a-7), donde R3 es nitro, se pueden reducir a R3 amino, y luego derivarlos aún más. Otros ejemplos de reacciones de transformación se presentan en los esquemas de ejemplo A2 a A15, en la parte de experimentos. El orden de los pasos mencionados en dicho esquema A de procedimientos puede ser diferente. Por ejemplo, la formilación se puede llevar a cabo antes de la desacilación. Por ejemplo, los reactivos oxicarbonilmetileno de la fórmula CHR-|P-?-C(=O)-OP?, donde P2 representa un éster carboxílico son esteres dicarboxílicos de la fórmula P?O-C(=O)-CHP2-C(=O)-OP?. Por ejemplo, los reactivos oxicarbonilmetileno de fórmula CHR1P2-C(=O)-OP?, donde P2 representa una sal de fosfonio, pueden tener la fórmula (P1)3P=CR?-C(=)-OPi. Por ejemplo, los reactivos oxicarbonilmetileno de fórmula CHR-|P2-C(=O)-OP?, donde P2 representa (P?O)2P(=O)- pueden tener la fórmula (P?O)2P(=O)-CHR1-C(=O)-OP?.

Ruta 2: síntesis de los compuestos de la fórmula (I), donde R3 es halo o alquiloxi C?_g (Ry) El intermediario (b-1 ) se puede hacer reaccionar con un reactivo de la fórmula (I) en un solvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno, ácido acético, un alcohol o similares, en presencia de un catalizador tal como, por ejemplo ácido p-toluensulfónico, para dar un intermediario de la fórmula (b-2). Las altas temperaturas y la agitación pueden favorecer la reacción. Luego, dicho intermediario (b-2) se puede hacer reaccionar con cloruro de cloroacetilo o un derivado funcional correspondiente, adecuado a temperaturas elevadas, para dar un intermediario de fórmula (b-3). Dicho intermediario de fórmula (b-3) se puede desproteger con una base adecuada, tal como trietilamina, acetato de sodio, acetato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio o similares, en un solvente como metanol o etanol. La agitación y el calentamiento pueden favorecer la reacción. El intermediario así formado de la fórmula (b-4) se puede ciclar mediante el uso primero de cianuro de potasio o cianuro de tetrabutilamonio y el posterior sometimiento del intermediario a una formilación de Vilsmeier, mediante POCI3 en N,N-dimetilformamida, para formar el compuesto (b-5), que pertenece a la clase de compuestos de la fórmula (I). Dicho compuesto (b-5) se puede transformar luego en otros compuestos de la fórmula (I), mediante reacciones de transformación conocidas en la técnica. De ellas, muchas están descritas en el esquema de ejemplo de la parte experimental de la descripción. Por ejemplo, donde R3 es Br, este Br se puede transformar en un anillo heterocíclico, a través de la aplicación de boratos cíclicos y paladio.

Ruta 3: síntesis de los compuestos de la fórmula (I), donde R es ciano, nitro o alquiloxicarbonilo C?_g (R^) El intermediario (c-1 ) se puede hacer reaccionar con un reactivo de la fórmula (I) en un solvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno, ácido acético, un alcohol o similares, en presencia de un catalizador tal como, por ejemplo ácido p-toluensulfónico, para dar un intermediario de la fórmula (c-2). Las temperaturas altas y la agitación pueden favorecer la reacción. Luego, dicho intermediario (c-2) se puede hacer reaccionar con anhídrido acético en presencia de un catalizador, tal como por ejemplo piridina o dimetilpiridina o similares, adecuado a temperatura elevada, para producir un intermediario de la fórmula (c-3). El intermediario así formado de fórmula (c-3) se puede hacer reaccionar mediante una reacción de Vilsmeier, mediante POCI3 en N,N-dimetilformamida, para formar el intermediario (c-4), que a su vez se puede volver a ciclar para formar el compuesto (c-5) en un medio acuoso ácido. Dicho compuesto (c-5), perteneciente a la clase de compuestos de la fórmula (I), se puede transformar luego en otros compuestos de la fórmula (I), mediante reacciones de transformación conocidas en la técnica. De ellas, muchas están descritas en el esquema de ejemplo de la parte experimental de la descripción. Por ejemplo, donde R3 que es alquiloxicarbonilo de C?_6 se puede transformar en el ácido carboxílico o la amida equivalente. Además, si R3 es ciano, se puede transformar en un heterocíclico tal como tetrazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, etc.

Ruta 4: síntesis de los compuestos de la fórmula (I), donde Ri es hidrógeno ( .ß Un intermediario de la fórmula (d-1 ) se puede hacer reaccionar con un yoduro de alquilo de C?_6 o sulfato de alquilo de C?_6 en presencia de una base tal como, por ejemplo, carbonato de potasio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio y similares, en un solvente inerte a las reacciones tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, acetona, etanol, agua y similares. La agitación puede aumentar la velocidad de reacción. El intermediario así formado de fórmula (d-2) se puede luego hacer reaccionar con hidroxilamina en un solvente tal como agua, etanol o la mezcla correspondiente, y en presencia de una base tal como acetato de sodio, acetato de potasio, carbonato de potasio, y similares, para formar un intermediario de fórmula (d-3). Tras calentar y llevar el intermediario de fórmula (d-3) a un medio acuoso ácido, se forma un intermediario de fórmula (d-4). Dicho intermediario se puede someter a ciclización intramolecular en presencia de POCI3, en N,N-dimetilformamida. Se obtienen ventajas de enfriar la mezcla de reacción. El intermediario así formado de fórmula (d-5) se trata con cinc en medio acuoso ácido, tal como HCl para formar un intermediario de fórmula (d-6). Se puede preparar el N-óxido mediante ácido metacloroperbenzoico, peróxido de agua, ter-butilhidroperóxido y similares, o un equivalente funcional correspondiente en un solvente tal como, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, un alcohol, tolueno o similares, y emplear altas temperaturas. Dicho N-óxido de fórmula (d-7) se puede hacer reaccionar luego, en forma adecuada a temperatura elevada, con anhídrido acético, para formar el intermediario de fórmula (d-8). Por último, se puede usar un ácido borónico de fórmula (ii) para preparar los compuestos de fórmula (I) equivalentes a la fórmula (d-9). Dicho paso de la reacción incluye el uso de acetato de cobre (II) o el equivalente correspondiente en un solvente tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, diclorometano, tolueno, un alcohol, cloroformo y similares. Se puede agregar un agente de detención tal como piridina a la mezcla de reacción. El incremento de temperatura favorece la reacción.

Ruta 5: síntesis de los compuestos de la fórmula (I) con distintos grupos R2 Los compuestos de la fórmula (I) donde R2 es hidrógeno se pueden transformar en compuestos de la fórmula (I), en los que R2 es distinto de hidrógeno. Con este fin se pueden usar reactivos tales como R2-CI, en los cuales Cl es un grupo saliente, en presencia de una base tal como hidruro de sodio o carbonato de potasio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio y similares. Otros grupos salientes adecuados que también se pueden usar son, por ejemplo, sulfonatos tales como tosilato, mesilato; acetatos, halógenos tales como bromuro, yoduro, cloruro y fluoruro. El procedimiento de reacción se puede usar para introducir, por ejemplo: Metilo, etilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, isopentilo, ciclopentilo; Alilo, homoalilo, bencilo; 4— piridinilmetilo, 3-piridinilmetilo, 2-piridinilmetilo; 4-imidazolil-etilo • dimetilamin(-etilo, -propilo, -butilo), p¡per¡din(— etilo, -propilo, -butilo), pirrolidin(— etilo, -propilo, -butilo, N-metil-piperazin(-etilo, -propilo, - butilo), pirrolidin(— etilo, -propilo, -butilo); • cianometilo, cianoetilo; • alquilación con bromoacetato de etilo y posterior conversión del éster a ácido carboxílico y amidas. También se pueden realizar otras reacciones de transformación no específicamente mencionadas en la parte anterior. Algunos ejemplos correspondientes se mencionan en los esquemas de ejemplo de la parte experimental de la descripción. Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden convertir a las correspondientes formas n-óxido, a través de procedimientos conocidos en la técnica para la conversión de nitrógeno trivalente en su forma ?/-óxido. En general, dicha reacción de ?/-oxidación se realiza al hacer reaccionar el material de partida de la fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico adecuado. Los peróxidos inorgánicos adecuados comprenden, por ejemplo, peróxido ácido, peróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo, peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos adecuados comprenden peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencencarboperóxido o ácido bencencarboperóxido halosustituido, por ejemplo, ácido 3-cloro-bencencarboperóxido, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo, ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por ejemplo, ter-butilhidroperóxido. Son solventes adecuados, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, por ejemplo, etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo, tolueno, cetonas, por ejemplo, 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo, diclorometano y mezclas de dichos solventes. Un nitrógeno básico que aparezca en los presentes compuestos se puede cuaternizar con cualquier agente conocido por los expertos en la técnica, por ejemplo, haluros de alquilos inferiores, dialquilsulfatos, haluros de cadena larga y aralquilhaluros, de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica. Las combinaciones de esta invención se pueden usar en mamíferos, y en particular en seres humanos bajo la forma de preparaciones farmacéuticas. Los compuestos de la fórmula (I), como se especifican en la presente, como también otro u otros inhibidores de VIH pueden formularse en preparaciones farmacéuticas. El o los compuestos de la fórmula (I), como se especifican en la presente, pueden formularse en una o más formulaciones y el o los inhibidores de VIH, en una o más formulaciones, que se combinan en un producto. O bien puede proveerse una formulación combinada que contenga tanto el o los compuestos de la fórmula (I), como se especifican en la presente, como el o los inhibidores de VIH. Las formulaciones pueden adquirir formas de dosificación unitarias, tales como comprimidos o cápsulas. Las formulaciones farmacéuticas pueden contener una dosis efectiva de al menos uno de los compuestos de la fórmula (I) o de al menos un inhibidor de VIH, o ambos, además de los habituales excipientes y auxiliares farmacéuticamente inocuos. Normalmente, las preparaciones farmacéuticas contienen 0.1 a 90% en peso de un componente de la fórmula (I) o de otro inhibidor de VIH, o de ambos. Las preparaciones farmacéuticas se pueden preparar de una forma conocida per se por los expertos en la técnica. Con este fin, el o los ingredientes activos, junto con uno o más excipientes y/o auxiliares farmacéuticos sólidos o líquidos, y, de ser necesario, en combinación con otros compuestos farmacéuticos activos, se elaboran en una forma de administración adecuada o forma de dosificación que luego se pueda utilizar como agente farmacéutico en la medicina humana o veterinaria. Los productos farmacéuticos se pueden administrar por vía oral, parenteral, por ejemplo, intravenosa, rectal, por inhalación, o en forma tópica, donde la administración de preferencia depende del caso individual, por ejemplo, el curso particular del trastorno que se trata. Se prefiere la administración por vía oral. Debido a sus conocimientos y pericia, la persona experta en la técnica está familiarizada con los auxiliares adecuados para la formulación farmacéutica buscada. Además de los solventes, agentes formadores de geles, bases de supositorios, auxiliares de comprimidos y otros portadores de compuestos activos, también son útiles los antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, agentes antiespumantes, correctores de sabor, conservadores, solubilizantes, agentes para obtener un efecto de depósito, sustancias reguladoras de pH o colorantes. La presente invención también se refiere a una combinación de (a) uno o más compuestos de cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificada en la presente, y (b) uno o más de otros inhibidores de VIH. Combinaciones particulares son aquéllas en las que el o los compuestos de la fórmula (I) pertenecen a los subgrupos de compuestos de las fórmulas (II), (lll), (IV), o los grupos de compuestos (V) o (VI) como se especifica arriba o más adelante. Otras combinaciones particulares son aquéllas en las que el o los otros inhibidores de VIH pertenecen a cualquiera de los grupos de inhibidores de VIH que se especifican más adelante. Aún otras combinaciones de acuerdo con la presente invención son aquéllas en las que el o los compuestos de la fórmula (I) pertenecen a cualquiera de los subgrupos de , compuestos de la fórmula (I), más particularmente a cualquiera de los subgrupos de compuestos de las fórmulas (II), (lll), (IV), o los grupos de compuestos (V) o (VI) como se especifican arriba o más adelante; y el o los otros inhibidores de VIH pertenecen a cualquiera de los grupos de inhibidores de VIH que se especifican más adelante. Un grupo de otros inhibidores de VIH que puede utilizarse en las combinaciones de esta invención comprende inhibidores de VIH seleccionados, por ejemplo, entre inhibidores de unión, inhibidores de fusión, inhibidores de la unión del co-receptor, inhibidores de RT, nucleósidos RTI, nucleótidos RTI, NNRTI, inhibidores H de RNAsa, inhibidores de TAT, inhibidores de integrasa, inhibidores de proteasa, inhibidores de la glicosilación, inhibidores de la entrada. Otro grupo de inhibidores de VIH que pueden utilizarse en las combinaciones de esta invención comprende inhibidores de VIH seleccionados, por ejemplo, entre inhibidores de unión, tales como, por ejemplo sulfato de dextrina, suramina, polianiones, CD4 soluble, PRO-542, BMS-806; inhibidores de fusión tales como por ejemplo, T20, T1249, RPR 103611 , YK-FH312, IC 9564, 5-Hélice, D-péptido ADS-JI; inhibidores de la unión del co-receptor tales como, por ejemplo AMD 3100, AMD-3465, AMD 7049, AMD3451 (biciclámicos), TAK 779, T-22, ALX40-4C; SHC-C (SCH351125), SHC-D, PRO-140, RPR10361 1 ; inhibidores de TI tales como, por ejemplo, foscamet y sus profármacos; nucleósidos RTI tales como, por ejemplo AZT, 3TC, DDC, tenofovir, DDI, D4T, abacavir, FTC, DAPD (amdoxovir), dOTC (BCH-10652), fozivudina, DPC 817; nucleótidos RTI tales como, por ejemplo PMEA, PMPA (TDF o tenofovir); NNRTI tales como, por ejemplo, nevirapina, delavirdina, efavirenz, Cl TIBO 8 y 9 (tivirapina), lovirida, TMC-125, 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2.6-difenil]amino-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (R278474), dapivirina (R147681 o TMC120), MKC-442, UC 781 , UC782, capravirina, QM96521 , GW420867X, DPC 961 , DPC963, DPC082, DPC083, calanolida A, SJ-3366, TSAO, TSAO 4"desaminado, MV150, MV026048, PNU-142721 ; inhibidores H de RNAsa tales como, por ejemplo, SP1093V, PD126338; inhibidores de TAT tales como, por ejemplo RO-5-3335, K12, K37; inhibidores de integrasa tales como, por ejemplo, K 708906, L731988, S-1360; inhibidores de proteasa tales como, por ejemplo, amprenavir y fosamprenavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, indinavir, lopinavir, palinavir, BMS 186316, atazanavir, DPC 681 , DPC 684, tipranavir, AG1776, mozenavir, DMP-323, GS3333, KNI-413, KNI-272, L754394, L756425, LG-71350, PD161374, PD1173606, PD177298, PDI178390, PD178392, PNU 140135, TMC-114, ácido maslínico, U-140690; inhibidores de la glicosilación tales como, por ejemplo castanoespermina, desoxinojirimicina; inhibidores de la entrada CGP64222. Las combinaciones de esta invención pueden proporcionar un efecto sinérgico, que permita prevenir, reducir sustancialmente o eliminar por completo la infectividad viral y los síntomas asociados. El grupo de compuestos de la fórmula (lll) son aquellos compuestos que tienen la fórmula: sus ?/-óxidos, sales, formas estereoisoméricas, mezclas racémicas, profármacos, esteres y metabolitos en donde R3a es nitro; Ría es ciano; R2a es alquilo de C1-4 de opcionalmente sustituido con NR4aR4b, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4— (alquil de d_4)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, y 1.1-dioxo-tiomorfolinilo; donde R a es hidrógeno, alquilo de C?_4 o alquilo de d_4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por amino, mono- o di(alquil de C1_4)amino, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4— (alquil de C?_4)-piperazin¡lo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo y 1.1-dioxo-tiomorfolinilo; R4b es hidrógeno, alquilo de C?_4 o alquilo de Ci-^ sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por amino, mono- o di(alquil de examino, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4— (alquil de C?_4)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo y 1.1-dioxo-tiomorfolinilo. El grupo de compuestos de la fórmula (lll) son aquellos compuestos que tienen la fórmula: sus ?/-óxidos, sales, formas estereoisoméricas, mezclas racémicas, profármacos, esteres y metabolitos en donde R3a y Ría son como se definen arriba y R2b es alquilo de d-4 opcionalmente sustituido con NR4aR4b, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4— (alquil de C1-4}-piperazinilo, morfolinilo; donde R a es hidrógeno o alquilo de C1-4; R b es hidrógeno o alquilo de C1- El grupo de compuestos (V) son aquellos compuestos seleccionados del grupo integrado por: 5-metil-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 5-isobutil-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3- carbonitrilo; 5-butil-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 5-etil-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 5-(2-morfolin-4-il-etil)-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 1— (4— nitro— fenil)— 2— oxo— 5— (2— pirrolidin— 1—il— etil)— 2,5-dihidro— 1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 1— (4— nitro— fenil)— 2— oxo— 5— (2— piperidin— 1—il— etil)— 2,5-dihidro— 1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 5-(3-dimetilamino-propil)-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 5-metil-1-(3-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dih¡dro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-5-(3-piperidin-1-il-propil)-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 5-(4-morfolin-4-il-butil)-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H—pirido[3,2-b]indol— 3— carbonitrilo; 1— (4— nitro— fenil)— 2— oxo— 5— (4— pirrolidin— 1—il— butil)— 2,5-dihidro— 1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 5-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro— 1 H-p¡rido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 5-(3-morfolin-4-il-propil)-1-(4-nitro-fen¡l)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 1— (4— nitro— fenil)— 2— oxo— 5— (4— piperidin— 1—il— butil)— 2,5-dihidro— 1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 5-(4-dimetilamino-butil)-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dih¡dro- 1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; y sus N-óxidos, sales y posibles estereoisómeros. El grupo de compuestos (VI) son aquellos compuestos seleccionados del grupo integrado por: 5-(2-morfolin-4-il-etil)-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro- 1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 1— (4— nitro— fenil)— 2— oxo— 5— (2— pirrolidin— 1—il— etil)— 2,5-dihidro— 1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-5-(2-piperidin-1-il-etil)-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 5-(3-dimetilamino-propil)-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-d¡hidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 1— (4— nitro— fenil)— 2— oxo— 5— (3— piperidin— 1—il— propil)— 2,5-dihidro— 1 H—pirido[3,2-b]indol— 3— carbonitrilo; 5-(4-morfolin-4-il-butil)-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2l5-dih¡dro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 1— (4— nitro— fenil)— 2— oxo— 5— (4— pirrolidin— 1—il— butil)— 2,5-dihidro— 1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 5-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 5-(3-morfolin-4-il-propil)-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 1— (4— nitro— fenil)— 2— oxo— 5— (4— piperidin— 1-il— butil)— 2,5-dihidro— 1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 5-(4-dimetilamino-butil)-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; y sus ?/-óxidos, sales y posibles estereoisómeros. Las modalidades de esta invención son combinaciones que comprenden (a) uno o más compuestos de la fórmula (I), o compuestos de cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I), como se especifican en la presente, en particular de los subgrupos de compuestos de las fórmulas (II), (lll), (IV) o de los grupos (V) o (VI), incluyendo los ?/-óxidos, sales, formas estereoisoméricas, mezclas racémicas, profármacos, esteres y metabolitos de ellos; y (b) uno o más inhibidores de VIH seleccionados entre: (i) uno o más inhibidores de fusión tales como, por ejemplo, T20, T1249, RPR 103611 , YK-FH312, IC 9564, 5-Hélice, D-péptido ADS-JI, enfuvirtida (ENF), GSK-873.140, PRO-542, SCH-417.690. TNX-355, maraviroc (UK-427.857); preferentemente uno o más inhibidores de fusión tales como, por ejemplo, enfuvirtida (ENF), GSK-873.140, PRO-542, SCH-417.690. TNX-355, maraviroc (UK-427.857); (ii) uno o más nucleósidos RTI tales como, por ejemplo AZT, 3TC, zalcitabina (ddC), ddl, d4T, abacavir (ABC), FTC, DAPD (amdoxovir), dOTC (BCH-10652), fozivudina, D-D4FC (DPC 817 o Reverset™); alovudina (MIV-310 o FLT), elvucitabina (ACH-126.443); preferentemente uno o más nucleósidos RTI tales como, por ejemplo, AZT, 3TC, zalcitabina (ddC), ddl, d4T, abacavir (ABC), FTC, DAPD (amdoxovir), D-D4FC (DPC 817 o Reverset™); alovudina (MIV-310 o FLT), elvucitabina (ACH-126.443); (iii) nucleótidos RTI tales como, por ejemplo, PMEA, PMPA (TDF o tenofovir) o fumarato de tenofovir disoproxilo; preferentemente tenofovir o fumarato de tenofovir disoproxilo; (iv) uno o más NNRTI tales como, por ejemplo, nevirapina, delavirdina, efavirenz, Cl TIBO 8 y 9 (tivirapina), lovirida, TMC125, 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2.6-difenil]amino-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (TMC278 o R278474), dapivirina (R147681 o TMC120), MKC-442, UC 781 , UC 782, capravirina, QM96521 , GW420867X, DPC 961 , DPC963, DPC082, DPC083 (o BMS-561390), calanolida A, SJ-3366, TSAO, TSAO 4"-desaminado, MV150, MV026048, PNU-14272; o preferentemente uno o más NNRTI tales como, por ejemplo, nevirapina, delavirdina, efavirenz, TMC125, TMC278, TMC120, capravirina, DPC083, calanolida A; (v) uno o más inhibidores de proteasa tales como, por ejemplo, amprenavir y fosamprenavir, lopinavir, ritonavir (como también combinaciones de ritonavir y lopinavir tales como Kaletra™), nelfinavir, saquinavir, indínavir, palinavir, BMS 186316, atazanavir, DPC 681 , DPC 684, tipranavir, AG1776, mozenavir, DMP-323, GS3333, KNI-413, KNI-272, L754394, L756425, LG-71350, PD161374, PD1173606, PD177298, PD178390, PD178392, PNU 140135, TMC-114, ácido maslínico, U-140690; en particular uno o más inhibidores de proteasa tales como, por ejemplo, amprenavir y fosamprenavir, lopinavir, ritonavir (como también combinaciones de ritonavir y lopinavir), nelfinavir, saquinavir, indinavir, atazanavir, tipranavir, TMC-114. En otro aspecto, la presente invención provee combinaciones que comprenden al menos un compuesto de la fórmula (I) o compuestos de cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I), como se especifican en la presente, en particular de los subgrupos de compuestos de las fórmulas (II), (lll), (IV) o de los grupos (V) o (VI), incluyendo los ?-óxidos, sales, formas estereoisoméricas, mezclas racémicas, profármacos, esteres y metabolitos de ellos, y al menos otros dos agentes antirretrovirales distintos. Una modalidad son combinaciones según se especificó en el párrafo anterior en las que dichos al menos otros dos agentes antirretrovirales distintos son: (i) dos nucleósidos inhibidores de transcriptasa (NRTI); (ii) un nucleósido (NRTI) y un nucleótido inhibidor de la transcriptasa inversa (NtRTI); (¡ii) un NRTI y un NNRTI; (iv) un NRTI y un inhibidor de proteasa (Pl); (v) dos NRTI y un Pl (vi) un NRTI y un inhibidor de fusión. Los NRTI, NtRTI, NNRTI, Pl e inhibidores de fusión en las combinaciones mencionadas en el párrafo anterior pueden seleccionarse de los grupos de NRTI, NtRTI, NNRTI, Pl e inhibidores de fusión (i), (ii), (iii), (iv) o (v) mencionados anteriormente con relación a las modalidades que son combinaciones que comprenden los ingredientes (a) y (b). De especial interés entre las combinaciones mencionadas anteriormente se encuentran aquéllas que comprenden un compuesto de la presente invención que tenga la fórmula (lll) o (IV) o que pertenezca a los grupos de compuestos (V) o (VI), como se especificaron anteriormente, y: (1 ) un inhibidor de fusión seleccionado entre enfurvirtida (ENF), GSK- 873.140, PRO-542, SCH-417.690, TNX-355, maraviroc (UK-427.857); (2) un NNRTI seleccionado entre nevirapina, delavirdina, efavirenz, TMC125, TMC278, TMC120, capravirina, DPC083, calanolida A; (3) un NRTI seleccionado entre AZT, 3TC, zalcitabina (ddC), ddl, d4T, abacavir (ABC), FTC, DAPD (amdoxovir), D-D4FC (DPC 817 o Reverset™ ); alovudina (MIV-310 o FLT), elvucitabina (ACH-126.443); (4) un NtRTI seleccionado entre tenofovir o fumarato de tenofovir disoproxilo; (5) un Pl seleccionado entre amprenavir y fosamprenavir, lopinavir, ritonavir (como también combinaciones de ritonavir y lopinavir), nelfinavir, saquinavir, indinavir, atazanavir, tipranavir, TMC-114; (6) un NRTI como en (3) y un Pl como en (5); (7) dos NRTI distintos como en (3); (8) un NRTI como en (3) y un NNRTI como en (2); (9) dos NRTI distintos como en (3) y un NNRTI como en (2); (10) dos NRTI distintos como en (3) y un NNRTI como en (5); (11 ) un NRTI como en (3) y un NtRTI como en (4); o (12) un NRTI y un inhibidor de fusión como en (1 ). Una clase de modalidad de esta invención son aquellas combinaciones como se describen en la presente que no contienen 3TC. La presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de la presente invención, en particular un compuesto de la fórmula (I) como se define en la presente, o un compuesto de la fórmula (I) de cualquiera de los subgrupos definidos en la presente, sus N-óxidos, sales, formas estereoisoméricas, mezclas racémicas, profármacos, esteres y metabolitos, o cualquier compuesto de un subgrupo según se especifica en la presente, y (b) otro compuesto antirretroviral, como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de infecciones retrovirales, tales como infección por VIH, en particular, en el tratamiento de infecciones con retrovirus resistentes a múltiples fármacos. Cualquiera de las combinaciones anteriores puede proporcionar un efecto sinérgico, que permita prevenir, reducir sustancialmente o eliminar por completo la infectívidad viral y los síntomas asociados. Cualquiera de las combinaciones o productos antes mencionados pueden utilizarse para prevenir, combatir o tratar infecciones por VIH y la enfermedad asociada con infecciones por VIH, tales como el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirido (SIDA) o el Complejo Relacionado con SIDA (ARC). Por lo tanto, en otro aspecto, se proveen métodos para tratar mamíferos, en especial seres humanos, infectados con VIH o en riesgo de infectarse con VIH, comprendiendo dicho método la administración a dichos mamíferos, o en especial a dichos seres humanos, de una combinación o un producto como se especifica en la presente. Las combinaciones de la presente invención también se pueden administrar en combinación con inmunomoduladores (por ejemplo, bropirimina, anticuerpo antialfainterferón humano, IL-2, encefalinametionina, interferón alfa y naltrexona) con antibióticos (por ejemplo, isotionato de pentamidina) citocinas (por ejemplo, Th2), moduladores de citocinas, quimiocinas o moduladores de quimiocinas, receptores de quimiocinas (por ejemplo, CCR5, CXCR4), moduladores de receptores de quimiocinas, u hormonas (por ejemplo, hormona de crecimiento) para aliviar, combatir o eliminar las infecciones por VIH y sus síntomas. Esta terapia combinada con distintas formulaciones se puede administrar en forma simultánea, secuencial o independiente entre sí. Como alternativa, esta combinación se puede administrar como formulación única, por lo que los ingredientes activos se liberan de la formulación en forma simultánea o separada.

Las combinaciones de la presente invención también se pueden administrar junto con moduladores de la metabolización, tras aplicar el fármaco a un individuo. Estos moduladores incluyen compuestos que interfieren con la metabolización en los citocromos, por ejemplo el citocromo P450. Se conocen varias isoenzimas del citocromo P450, una de los cuales es el citocromo P450 3A4. Ritonavir es un ejemplo de modulador de la metabolización a través del citocromo P450. Esta terapia combinada con distintas formulaciones se puede administrar en forma simultánea, secuencial o independiente entre sí. Como alternativa, esta combinación se puede administrar como formulación única, por lo que los ingredientes activos se liberan de la formulación en forma simultánea o separada. Dicho modulador se puede administrar en la misma proporción que el compuesto de la presente invención, o en una diferente. De preferencia, la relación en peso de dicho modulador respecto del compuesto de la fórmula (I) (modulador: compuesto de la fórmula (I)) es 1 :1 o inferior, con mayor preferencia la relación es de 1 :3 o inferior, en forma adecuada la relación es de 1 :10 o inferior, y más adecuadamente, la relación es de 1 :30 o inferior. Para una forma de administración oral, los compuestos de la fórmula (I) y/o otro u otros inhibidores de VIH, es decir las sustancias activas, se mezclan con aditivos adecuados, tales como excipientes, estabilizantes o diluyentes inertes y a través de los métodos habituales se les confiere las formas de administración adecuadas, tales como comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas duras, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Son ejemplos de portadores inertes adecuados goma diluida, magnesio, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, en particular almidón de maíz. En este caso, la preparación se puede llevar a cabo como granulos secos y húmedos. Son excipientes o solventes oleosos adecuados los aceites vegetales y animales, tales como aceite de girasol y de hígado de bacalao. Son solventes adecuados para las soluciones acuosas o alcohólicas el agua, etanol, soluciones azucaradas o las correspondientes mezclas. También son útiles los polietilenglicoles y polipropilenglicoles, como otros auxiliares para otras formas de administración. Para la administración subcutánea o intravenosa, los compuestos activos se elaboran en soluciones, suspensiones o emulsiones, de ser necesario con las sustancias habituales para ello, tales como solubilizantes, emulsionantes u otros auxiliares. Las sustancias activas también se pueden liofilizar, y se pueden usar los liofilizados, por ejemplo, para producir preparaciones para inyección o infusión. Por ejemplo, son solventes adecuados el agua, solución fisiológica o alcoholes, por ejemplo, etanol, propanol, glicerol, además de soluciones azucaradas tales como soluciones de glucosa o manitol, o alternativamente, mezclas de los diversos solventes mencionados. Son formulaciones farmacéuticas adecuadas para la administración en la forma de aerosoles o pulverizaciones, por ejemplo las suspensiones o emulsiones de las sustancias activas o sus sales fisiológicamente tolerables en un solvente farmacológicamente aceptable, tal como etanol o agua, o una mezcla de dichos solventes. De ser necesario, la formulación también puede contener además otros auxiliares farmacéuticos tales como agentes tensioactivos, emulsionantes y estabilizantes, además de impulsores. Dichas preparaciones por lo general contienen el compuesto activo en una concentración desde aproximadamente el 0.1 al 50%, en particular desde aproximadamente el 0.3 al 3% en peso. Con el fin de incrementar la solubilidad y/o la estabilidad de las sustancias activas en composiciones farmacéuticas puede ser ventajoso utilizar ciclodextrinas a, ß y ? o sus derivados. Además, co-solventes tales como alcoholes pueden mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de las sustancias activas en composiciones farmacéuticas. En las preparaciones de composiciones acuosas, las sales de adición de las sustancias activas son obviamente más adecuadas debido a su mayor solubilidad en agua. Son ciclodextrinas adecuadas las a-, ß- y ?-ciclodextrinas (CD) o éteres y sus correspondientes éteres mixtos, donde uno o más de los grupos hidroxi de las unidades anhidroglucosa de ciclodextrina son sustituidos por C?_6alquilo, en particular metilo, etilo o isopropilo, por ejemplo, ß-CD metilados al azar; hidroxialquilo de d_6, en particular carboximetilo o carboxietilo; alquil de C?_6 -carbonilo, en particular acetilo; alquiloxicarbonil de C?_6-alquilo de C?_6 o carboxialquil de C1-6 -oxialquilo de d-6, en particular carboximetoxipropilo o carboxietoxipropilo; alquil de d_6carbon¡loxialquilo de C?_6, en particular 2-acetiloxipropilo. Se destacan como formadores de complejos y/o solubilizantes los ß-CD, ß-CD metilados al azar, 2.6-dimetil-ß- CD, 2-hidroxietil-ß-CD, 2-hidroxietil^-CD, 2-hidroxipropil^-CD y (2-carboximetoxi)propil-ß-CD y en particular 2-hidroxipropil-ß-CD (2-HP-ß-CD). El término éter mixto denota derivados de ciclodextrinas en las cuales se esterifican al menos dos grupos hidroxi de ciclodextrinas con distintos grupos tales como, por ejemplo, hidroxipropilo e hidroxietilo. Una forma interesante de formular las sustancias activas en combinación con una ciclodextrina o el correspondiente derivado se describe en EP-A-721 ,331. Si bien las formulaciones descritas en la presente tienen ingredientes antifúngicos activos, también son interesantes para la formulación de otros ingredientes activos. Las formulaciones descritas en la presente son particularmente adecuadas para la administración oral y comprenden un antifúngico como ingrediente activo, una cantidad suficiente de ciclodextrina o un derivado correspondiente como solubilizante, un medio ácido acuoso como transportador líquido de masa y un co-solvente alcohólico que simplifica en gran parte la preparación de la composición. Dichas formulaciones también se pueden hacer más aceptables al paladar mediante el agregado de edulcorantes y/o saborizantes farmacéuticamente aceptables. Otras formas convenientes de incrementar la solubilidad de las sustancias activas en composiciones farmacéuticas se describen en WO 94/05263, WO 98/42318, EP-A-499,299 y WO 97/44014, que se incorporan en su totalidad en la presente como referencia. Más particularmente, las sustancias activas se pueden formular en una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de partículas que consisten de una dispersión sólida compuesta por a) un compuesto de la fórmula (I) y b) uno o más polímeros hidrosolubles farmacéuticamente aceptables. El término "dispersión sólida" define un sistema en estado sólido (en oposición a un estado líquido o gaseoso) que comprende al menos dos componentes, donde un componente se dispersa en forma más o menos equivalente al otro componente o los demás componentes. Cuando dicha dispersión de los componentes es tal que el sistema es uniforme desde los puntos de vista químico y físico, u homogéneo, o consiste de una fase según se define en termodinámica, dicha dispersión sólida se denomina una "solución sólida". Las soluciones sólidas son sistemas físicos de preferencia, dado que sus componentes suelen ser fácilmente biodisponibles para los organismos a los que se administran. El término "una dispersión sólida" también comprende dispersiones que son menos homogéneas que las soluciones sólidas. Dichas dispersiones no son uniformes desde los puntos de vista químico y físico, o comprenden más de una fase. El polímero hidrosoluble de las partículas es convenientemente un polímero con viscosidad aparente de 1 a 100 mPa cuando se disolvió en una solución acuosa al 2% en solución a 20°C. Los polímeros hidrosolubles de preferencia son hidroxipropilmetilcelulosas o HPMC. En general, las HPMC con un grado de sustitución metoxi entre aproximadamente 0.8 hasta aproximadamente 2.5 y una sustitución molar de hidroxipropilo desde aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 3.0 son hidrosolubles. El grado de sustitución metoxi se refiere a la cantidad promedio de grupos éter metílicos presentes por unidad de glucosa anhidra de la molécula de celulosa. La sustitución molar hidroxipropilo se refiere a la cantidad promedio de moles de óxido de propileno que reaccionaron con cada unidad de glucosa anhidra de la molécula de celulosa. Tal como se definen en la presente, la elaboración de las partículas comienza con la preparación de una dispersión sólida de los componentes y luego opcionalmente se puede triturar o moler la dispersión. Existen diversas técnicas para la preparación de dispersiones sólidas, por ejemplo fusión y extrusión, secado por aspersión y evaporación de la solución, con preferencia por la fusión y extrusión. Además, puede ser conveniente formular las sustancias activas en la forma de nanopartículas con un modificador de superficie adsorbido sobre la correspondiente superficie en cantidad suficiente para mantener un tamaño de partículas promedio efectivo de menos de 1000 nm. Se cree que los modificadores de superficie incluyen los que se adhieren físicamente a la superficie del agente antirretroviral, pero no forma enlaces químicos con el agente antirretroviral. De preferencia se seleccionan los modificadores de superficie adecuados de los excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos. Dichos excipientes incluye diversos polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y agentes tensioactivos. Los modificadores de superficie de preferencia incluyen los agentes tensioactivos diluidos y aniónicos. Otra forma interesante de formular las sustancias activas incluye una composición farmacéutica a través de la cual los presentes compuestos se incorporan en polímeros hidrofílicos y la aplicación de esta mezcla como película de cubierta sobre muchas perlas pequeñas, para así obtener una composición con buena biodisponibilidad, que se puede fabricar convenientemente y que es adecuada para la preparación de formas de dosificación farmacéutica para la administración por vía oral. Dichas perlas comprenden (a) un núcleo central redondeado o esférico, (b) una película de cubierta de un polímero hidrofílico y un agente antirretroviral y (c) una capa de polímero de cubierta selladora. Los materiales adecuados para su uso como núcleos en las perlas son múltiples, siempre que dichos materiales sean farmacéuticamente aceptables y tengan dimensiones y firmeza adecuadas. Son ejemplos de dichos materiales polímeros, sustancias inorgánicas, sustancias orgánicas y sacáridos y los correspondientes derivados. La vía de administración puede depender de la condición del sujeto, la medicación conjunta y causas similares. La dosis de las sustancias activas tales como los compuestos de la fórmula (I) que se administrará depende del caso individual y, como es costumbre, se debe adaptar a las condiciones de cada caso individual para un efecto óptimo. En consecuencia, depende obviamente de la frecuencia de administración y la potencia y duración de acción de los compuestos utilizados en cada caso para terapia o profilaxis, pero también de la naturaleza y la severidad de la infección y los síntomas, y del sexo, la edad, el peso respecto de la medicación y la respuesta individual del ser humano o el animal tratado, y si la terapia es aguda o preventiva. Es costumbre que la dosis diaria de un compuesto de la fórmula (I) en el caso de la administración a un paciente de aproximadamente 75 kg de peso es de 1 mg a 3 g, de preferencia 3 mg a 1 g, con mayor preferencia de 5 mg a 0.5 g. La dosis se puede administrar bajo la forma de una dosis individual, o dividirse en varias, por ejemplo, 2, 3 ó 4 dosis individuales.

Parte experimental Preparación de los compuestos de la fórmula (I) y sus intermediarios.

ESQUEMA DE EJEMPLO A1 La síntesis de los compuestos (f) y (g) comenzó a partir de 1-acetil-3-hidroxiindol (a) disponible en el comercio. La condensación del intermediario (a) con 4-nitroanilina bajo condiciones de reflujo en ácido acético produjo 3-((4-nitrofenil)amino)indol (b) (Valezheva et al.; Chem.

Heterocycl. Compd. (traducción al inglés); 14; 1978; 757, 759, 760; Khim.

GeterotsikI. Soedin.; 14; 1978; 939). La desacilación del intermediario (b) con trietilamina en reflujo con metanol y la formilación del intermediario (c) con oxicloruro de fósforo en dimetilformamida produjo el intermediario (d) (Ryabova, S, Yu; Tugusheva, N.Z.; Alekseeva, L.M.; Granik. V.G.; Pharm.

Chem. J. (traducción al inglés); EN; 30; 7; 1996; 472-477; Khim. Farm. ZH.; RU; 30; 7; 1996; 42-46). La condensación de Knoevenagel del intermediario (d) con cianoacetato de etilo, en presencia de una cantidad catalítica de trietilamina, y la posterior ciclización intramolecular del intermediario (e) bajo reflujo con 1.2-etenodiol produjo el compuesto (1 ) (1-(4-nitrofenil)-2-oxo-2,5-d¡hidro-1 /-/-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo) (Ryabova, S. Yu.; Alekseeva, L.M.; Granik, B.G.; Chem. Heterocycl. Compd (traducción al inglés) 36; 3; 2000; 301-306; Khim. GeterotsikI. Soedin.; RU; 3; 2000; 362-367). La N-metilación con yoduro de metilo produjo el compuesto (2) (3-metil-1 -(4-nitrofenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1/-/-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo). Más particularmente, se agregó 4-nitroanilina (1.5 equiv., 0.171 moles, 23.65 g) a una mezcla de N-acetil-3-hidroxiindol (a) (0.114 moles, 20 g) en ácido acético (150 ml). Se calentó la mezcla con refluido durante 5 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se filtró un precipitado naranja y se lavó con isopropanol y éter diisopropílico, para obtener el intermediario b (S. Yu, Ryabova, N. Z. Tugusheva, L. M. Alekseeva, V. G. Granik Pharmaceutical Chemistry Journal 1996, 30, 472-477) (20.71 g, rendimiento = 62%, pureza (LC) > 98%). Se mezcló el intermediario b (0.070 moles, 20.71 g) con metanol (200 ml) y trietilamina (3 equiv., 0.210 moles, 21.27 g) y se calentó la mezcla a reflujo durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida hasta obtener un polvo seco. Se usó el producto crudo c (S. Yu, Ryabova, N. Z. Tugusheva, L. M. Alekseeva, V. G. Granik Pharmaceutical Chemistry Journal 1996, 30, 472-477) (pureza(LC) >95%) como tal en el próximo paso.

A la N,N-dimetilformamida enfriada con hielo (en adelante denominada DMF) (50 ml) se le agregó oxicloruro de fósforo gota a gota (3 equiv., 0.210 moles, 32.22 g), manteniendo la temperatura interna < 10°C, y se agitó la mezcla enfriada durante 1 hora. Luego se agregó gota a gota una solución de c en DMF (100 ml), mientras se mantenía la temperatura de reacción <10°C durante el agregado. Se removió el baño de hielo y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se volcó la mezcla en agua helada (1 litro) y se calentó durante la noche a 60°C, para luego enfriar a temperatura ambiente. Se aisló el precipitado por filtración, se lavó luego sucesivamente con agua, isopropanol y éter diisopropílico para obtener el intermediario d (S. Yu, Ryabova, N. Z. Tugusheva, L. M. Alekseeva, V. G. Granik Pharmaceutical Chemistry Journal 1996, 30, 472-477) (15.93 g, rendimiento = 81 %, pureza (LC) >95%). A una mezcla de d (0.056 moles, 15.93 g) en isopropanol (150 ml) se le agregó trietilamina (1.5 equiv., 0.085 moles, 8.59 g) y cianoacetato de etilo (0.068 moles, 7.69 g). Se calentó la mezcla a reflujo durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se lavó sucesivamente el residuo con isopropanol y éter diisopropílíco para obtener el intermediario d (S. Yu, Ryabova, L. M. Alekseeva, V. G. Granik Chemistry of Heterocyclic Compounds 2000, 36, 301-306) (16.42 g, rendimiento = 78%, pureza (LC) <95%). Una suspensión agitada de d (0.043 moles, 16.42 g) en etilenglicol (200 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se aisló el precipitado por filtración y se lavó sucesivamente con isopropanol y éter diisopropílico. El compuesto crudo 1 se cristalizó a partir de DMF/agua, según el siguiente procedimiento: se disolvió el precipitado crudo en DMF tibio (250 ml). A la solución tibia se le agregó agua (100 ml), y se enfrió la solución a temperatura ambiente, para dejar precipitar el compuesto 1. El precipitado se aisló por filtración y se lavó sucesivamente con isopropanol y éter diisopropílico para obtener el compuesto 1 (S. Yu, Ryabova, N. Z. Tugusheva, L. M. Alekseeva, V. G. Granik Pharmaceutical Chemistry Journal 1996, 30, 472-477) (10.52 g, rendimiento = 73%, pureza (LC) > 98%). 1H NMR (d, DMSO-D6): 6.11 (1 H, d, J * 8Hz), 6.86 (1 H, t, J * 8 Hz), 7.38 (1 H, t, J * 8 Hz), 7.54 (1 H, d, J * 8 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.55 (2H, d, J « 8.6 Hz), 8.70 (1 H, s), 12.00 (1 H, br s). A una mezcla del compuesto 1 (6.05 mmoles, 2.0 g) en DMF (20 ml) se le agregó carbonato de potasio (2 equiv, 12.11 mmoles, 1.674 g) y yoduro de metilo (1.5 equiv., 9.08 mmoles, 1.289 g) y se calentó la mezcla a reflujo durante 2 horas. La suspensión tibia se diluyó con DMF (40 ml). Se agregó agua /40 ml) gota a gota a la solución tibia y se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, para dejar cristalizar el compuesto 2. El precipitado se aisló por filtración y se lavó sucesivamente con isopropanol y éter diisopropílico, para obtener el compuesto 2 (2.085 g, rendimiento « 91 %, pureza (LC) > 98%). 1H NMR (d, DMSO-D6):3.39 (3H, s), 6.12 (1 H, d, J « 8 Hz), 6.89 (1 H, t, J * 8Hz), 7.45 (1 H, t, J « 8Hz), 7.64 (1 H, d, J « 8Hz), 7.89 (2H, d, J 8.5 Hz), 8.54 (2H, f, J * 8.5 Hz), 8.99 (1 H, s).

ESQUEMA DE EJEMPLO A2 Se agregó una solución de dihidrato de cloruro de estaño (II) (10 equiv., 0.060 moles, 13.54 g) en ácido clorhídrico concentrado (20 ml) gota a gota a una solución enfriada (0°C) de 1 (0.006 moles, 2 g) en etanol (50 ml). La mezcla se calentó a 60°C durante 4 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado hasta pH > 7. Se aisló el compuesto 54 por filtración y se lavó sucesivamente con isopropanol y éter diisopropílico (1.23 g, rendimiento = 68%) (pureza (LC) > 98%). Se agregó dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (10 equiv., 3.33 mmoles, 396 mg) a una mezcla del compuesto 54 (0.333 mmoles, 100 mg) en DMF (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. Tras enfriar se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluyó la solución con éter diisopropílico y se agitó durante A hora. Se aisló el precipitado por filtración y se lavó sucesivamente con isopropanol y éter diisopropílico, para obtener el compuesto 40 (103 mg, rendimiento = 84%) (pureza (LC) > 96%).

ESQUEMA DE EJEMPLO A4 A una solución agitada de 7 (0.312 mmoles, 107 mg) en etanol (1 ml), se le agregó una solución de dihidrato de cloruro de estaño(ll) (3.5 equiv., 1.09 mmoles, 245 mg) en ácido clorhídrico concentrado (0.4 ml) y se agitó la mezcla a 60°C durante 2 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se agregó bicarbonato de sodio hasta pH > 7. Se aisló el precipitado por filtración. El precipitado se lavó con isopropanol y éter diisopropílico para obtener el compuesto crudo 89, que se usó como tal en el próximo paso. Una solución de 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (160 mg, 1.21 mmoles, 2.9 equiv.) en ácido acético (2.5 ml) se agregó gota a gota a una solución de la amina 89 (132 mg, 0.42 mmoles) en ácido acético (5 ml) a 90°C. la mezcla se agitó a 90°C durante 5 minutos y se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se lavó con agua. Se obtuvieron 130 mg de sólido marrón. El producto crudo se purificó luego con HPLC de preparación, para obtener el compuesto 59 (63 mg, rendimiento = 41 %, pureza (LC) = 94%), como sólido marrón.

ESQUEMA DE EJEMPLO A6 A una mezcla de la amina 89 (104 mg, 0.33 mmoles) en piridina (3 ml) se le agregó diformilhidrazina (87 mg, 0.99 mmoles), seguido de cloruro de trimetilsililo (539 mg, 4.96 mmoles) y trietilamina (234 mg, 2.32 mmoles) gota a gota. La reacción se calentó a 100°C durante 2.5 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y se co-evaporó con tolueno. El residuo obtenido se recuperó con metanol y se filtró. El filtrado se concentró para dar 110 mg de un sólido amarillo. El producto crudo se purificó con HPLC de preparación para obtener el compuesto 61 como sólido amarillo brillante (50 mg, rendimiento =41 %).

ESQUEMA DE EJEMPLO A7 Método A: A una solución agitada del compuesto 1 (0.6 mmoles, 0.200 g) en DMF (15 ml) se le agregó carbonato de potasio (3 equiv., 1.8 mmoles, 0.248 g) y clorhidrato de 1-(2-cloroetil)pirrolidina (1.5 equiv., 0.9 mmoles, 0.152 g) y se calentó la mezcla a reflujo durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se agregó agua y se aisló el precipitado por filtración y se lavó sucesivamente con isopropanol y éter diisopropílico, para obtener el compuesto 13 (0.192 g, rendimiento = 75%, pureza (LC) > 95%).

Método B: A una mezcla agitada del compuesto 1 (6.1 mmoles, 2.00 g) en DMF (20 ml) se le agregó (bajo atmósfera de N2 a temperatura ambiente) hidruro de sodio (13 mmoles, 0.538 g 60%). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se agregó 1-(2-cloroetil)pirrolidina (6.6 mmoles, 1.13 g) en porciones. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se extrajo el solvente a presión reducida, se agregó agua y se extrajo la solución acuosa con etilacetato (3x). Se secó la fase orgánica (MgSO ), se filtró y se extrajo el solvente a presión reducida. El producto crudo se purificó sobre sílice (diclorometano/metanol 90/10) para obtener el compuesto 13 (1.023 g, rendimiento = 40% (LC), pureza > 98%).

ESQUEMA DE EJEMPLO A8 A una mezcla del compuesto 1 (3 mmoles, 1.00 g) en DMF (25 ml) se le agregó hidruro de sodio (1.2 equiv., 3.6 mmoles, 172 mg de NaH al 50% en aceite mineral) y se calentó la mezcla durante 1 hora a 50°C. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se agregó 1-bromo-3-cloropropano (1.5 equiv., 4.5 mmoles, 0.702 g). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción con el intermediario f se usó como tal en el próximo paso. Se agregó pirrolidina (1.5 equiv., 0.909 mmoles, 0.065 g) a 5 ml de la mezcla de reacción del paso anterior que contenía el intermediario f (0.606 mmoles) y se calentó la mezcla durante 5 horas a 70°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se precipitó con agua y se lavó sucesivamente con isopropanol y éter diisopropílico. Por purificación con HPLC de preparación se obtuvo el compuesto 24 (0.040 g, rendimiento = 15%, pureza (LC) > 95%.

ESQUEMA DE EJEMPLO A9 A una mezcla agitada del compuesto 1 (2 mmoles, 0.660 g) en DMF (7.5 ml) se le agregó carbonato de potasio (6 mmoles, 0.828 g) u ter-butil-2-bromoacetato (2 equiv., 4 mmoles, 0.776 g) y se calentó la mezcla a reflujo durante 1 hora. No se aisló el compuesto 125 y se usó como tal en el próximo paso.

A la mezcla de reacción en crudo del compuesto 18 se agregó ácido clorhídrico 12 N hasta pH = 0-1. Se calentó la mezcla a reflujo durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente y se precipitó con agua. Se aisló el precipitado por filtración y se lavó sucesivamente con agua, isopropanol y éter diisopropílico, para obtener el compuesto 19 (0.495 g, rendimiento =64%, pureza >98%. A una mezcla del compuesto 19 (0.13 mmoles, 0.0050 g) en DMF (4 ml) se le agregó carbonildiimidazol, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó 1-metilpiperazina y se agitó la muestra durante la noche a temperatura ambiente. El compuesto 20 precipitó por el agregado de agua y se aisló el producto por filtración. El precipitado se lavó sucesivamente con isopropanol y éter diisopropílico para obtener 20 (0.039 g, rendimiento = 63%, pureza (LC) > 95%).

ESQUEMA DE EJEMPLO A10 A una mezcla del compuesto 2 (2.90 mmoles, 1.00 g) en etanol (20 ml) se le agregó clorhidrato de hidroxilamina (5 equiv., 14.52 mmoles, 1.01 g) y carbonato de potasio (6 equiv., 17.43 mmoles, 2.408 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se aisló el precipitado por filtración y se lavó sucesivamente con agua, isopropanol y éter diisopropílico, para obtener el compuesto 70 (0.933 g, rendimiento = 81 %, pureza (LC) = 94%). A una mezcla del compuesto 70 (0.265 mmoles), 0.100 g) en piridina (15 ml) se le agregó anhídrido trifluoroacético (1.2 equiv., 0.318 mmoles, 0.038 g) y trietilamina (1.5 equiv., 0.400 mmoles, 0.040 g) y se calentó la mezcla a reflujo durante 12 horas. Se extrajo el solvente bajo vacío y se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (95/5) para obtener el compuesto 72 (0.044 g, rendimiento = 33%, pureza (LC) = 91 %).

ESQUEMA DE EJEMPLO A11 A una mezcla agitada del compuesto 70 (0.265 mmoles, 0.100 g) en acetonitrilo (15 ml) se le agregó 1 ,1 '-carbonilimidazol (0.318 mmoles, 0.052 g) y se calentó la mezcla a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se agregó agua y se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). Tras la evaporación de la capa acuosa se obtuvo el compuesto 63 (0.058 g, rendimiento = 45%, pureza = 83%).

ESQUEMA DE EJEMPLO A12 A una mezcla del compuesto 70 (0.0265 mmoles, 0.100 g) en acetonitrilo (15 ml) se le agregó 1 ,1 '-tiocarbonildiimidazol (0.318 mmoles, 0.057 g) y 1.8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0.318 mmoles, 0.048 g) y se calentó la muestra a 80°C durante 1 hora. Se extrajo el solvente a presión reducida, se agregó agua y se acidificó la mezcla con ácido clorhídrico 1 N hasta pH = 1. E precipitado se filtró y se lavó sucesivamente con agua, isopropanol y éter diisopropílico. El precipitado se recristalizó a partir de DMF/agua, y se aislaron los cristales por filtración y se lavaron sucesivamente con agua, isopropanol y éter diisopropílico, para obtener el compuesto 73 (0.063 g, rendimiento = 54%, pureza (LC) = 96%).

ESQUEMA DE EJEMPLO A13 A una mezcla del intermediario d (7.43 mmoles, 2.091 g) en metanol (50 ml) se le agregó dimetilmalonato (1.2 equiv., 8.92 mmoles, 1.179 g) y piperidina (catalizador), y se calentó la mezcla a reflujo durante 5 horas. Se filtró el precipitado y se lavó sucesivamente con isopropanol y éter diisopropílico, para obtener el compuesto 74 (1.53 g, rendimiento = 54%, pureza (LC) = 95%). A una mezcla del compuesto 74 (3.48 mmoles, 1.265 g) en DMF (35 ml) se le agregó yoduro de metilo (1.5 equiv., 5.22 mmoles, 0.741 g) y carbonato de potasio (2 equiv., 6.963 mmoles, 0, 962g). La mezcla se calentó a 100°C durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y, tras el agregado de agua, se formó un precipitado. El precipitado se filtró y se lavó sucesivamente con isopropanol y éter diisopropílico, para obtener el compuesto 75 (1.213 g, rendimiento = 92%, pureza (LC) = 98%). A una mezcla del compuesto 75 (0.53 mmoles, 0.200 g) en DMF (5 ml) se le agregó metóxido de sodio (2 equiv., 1.06 mmoles, 0.057 g) disuelto en metanol (2 ml) y formamida (10 equiv., 5.30 mmoles, 0.239 g) y se calentó la mezcla a 100 °C durante 1 hora. La reacción a temperatura ambiente se enfrió y tras el agregado de agua se formó un precipitado. El precipitado se filtró y se lavó sucesivamente con isopropanol y éter diisopropílico, para obtener el compuesto 76 (0.150 g, rendimiento = 78%, pureza (LC) = 97%). Una solución de hidróxido de potasio (1.10 mmoles, 0.062 g) en agua (3 ml) se agregó a una solución agitada del compuesto 74 en metanol (7 ml), y se calentó la mezcla a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó con ácido clorhídrico 2 N hasta la precipitación del producto. Se aisló el precipitado por filtración y se dejó secar durante la noche en un horno de vacío a 50°C para obtener el compuesto 77 (0.110 g, rendimiento = 40%, pureza (LC) > 98%.

ESQUEMA DE EJEMPLO A14 Se disolvió el compuesto 1 (0.303 mmoles, 100 mg) en DMF (2 ml). Se agregaron azida sódica (15 equiv., 4.545 mmoles, 294 mg) y cloruro de amonio (15 equiv., 4.545 mmoles, 240 mg) en porciones iguales durante 6 días, mientras se agitaba la mezcla de reacción a 125°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se volcó en agua (30 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante Vi hora. Se aisló el precipitado por filtración. El precipitado se lavó con agua. Por recristalización a partir de acetonitrilo/acetona se obtuvo el compuesto 69 (23 mg, rendimiento = 20%, pureza (LC) > 95%).

ESQUEMA DE EJEMPLO A15 d 64 A una mezcla del intermediario d (1.00 mmoles, 0.281 g) en THF (10 ml) se le agregó rer-butóxido de potasio (1.10 equiv., 1.10 mmoles, 0.123 g) y 3-piridilacetato de etilo (1.00 equiv., 1.00 mmoles, 0.165 g). Se agitó la muestra y se calentó a 90°C durante la noche. Se concentró la mezcla de la reacción. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la fase orgánica con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo con HPLC de preparación, para obtener el compuesto 64 (O.OOdg, rendimiento = 2%, pureza (LC) > 50%).

ESQUEMA DE EJEMPLO B1 Et3N M?OH A una mezcla de N-acetil-3-hidroxiindol (0.057 moles, 10.00 g) en tolueno (100 ml) se le agregó 4-bromoanilina (1.1 equiv., 0.063 moles, 10.80g) y una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas con extracción azeotrópica de agua. Tras enfriar a temperatura ambiente se cristalizó el intermediario g. Se aisló el precipitado por filtración y se lavó con tolueno, para obtener el intermediario g (9.6 g, rendimiento = 51 %, pureza (LC) > 95%). Una mezcla de g (0.056 moles, 18.53 g) en cloruro de cloroacetilo (85 ml) se calentó a reflujo durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se agregó isopropanol (50 ml) al residuo y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 10 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción, se filtró el precipitado y se lavó con isopropanol, para obtener el intermediario h (17.00 g, rendimiento = 74%, pureza (LC) = 95%). A una mezcla del intermediario h (0.0419 moles, 17.00 g) en metanol (170 ml) se le agregó trietilamina (1.2 equiv., 0.0503 moles, 5.09 g).

La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. Se filtró la mezcla de reacción enfriada. Se lavó el precipitado con éter dietílico, para obtener el intermediario i (13.41 g, rendimiento = 88%, pureza (LC) = 95%). En el primer recipiente de reacción se agregó cianuro de potasio (2.5 equiv., 0.0965 moles, 6.28 g) a una solución del intermediario i (0.0386 moles, 14.03 g) en DMF (140 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 3 horas y se enfrió a temperatura ambiente. En un segundo vaso de reacción se enfrió DMF (45 ml) a 0°C. Se agregó oxicloruro de fósforo (2.5 equiv, 0.0965mol, 14.8 g) gota a gota, mientras se mantenía la temperatura interna < 10°C, y se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante otra V-= hora. Luego se agregó el contenido del primer recipiente de reacción gota a gota al complejo agitado de POCI3-DMF en el segundo recipiente de reacción, mientras se mantenía la temperatura < 10°C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se vertió en agua (860 ml) y se agitó a 70°C durante 6 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró. Se lavó el precipitado con isopropanol y éter diisopropílico, para obtener el compuesto 38 (12.18 g, rendimiento =87%, pureza (LC) > 95%). Se agregó d¡metilacetal-N,N-dimetilformamida (10 equiv., 0.233 moles, 27.72 g) a una solución del compuesto 38 (0.0233 moles, 8.49 g) en DMF (85 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua (500 ml) y se agitó durante Vz hora. Se aisló el precipitado por filtración, se lavó con agua y éter diisopropílico para obtener el compuesto 39 (4.54 g, rendimiento = 51 %, pureza (LC) = 95%). 1H NMR (d, DMSO-D6): 3.92 (3H, s), 6.10 (1 H, d, J « 8 Hz), 6.91 (1 H, t, J « 8 Hz), 7.44 (1 H, t, J « 8 Hz), 7.52 (2H, d, J * 8.6 Hz), 7.63 (1 H, d, J « Hz), 7.91 (2H, d, 8.6 Hz) 8.95 (1 H, s).

ESQUEMA DE EJEMPLO B2 Se agregó tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0.1 equiv., 0.026 mmoles, 25 mg) a una solución de tri(t-butil)fosfina en tolueno (0.24 equiv., 0.0635 mmoles, 0.4 M, 159 µl) en un tubo sellado. Se agregó THF seco (3 ml) y se agitó la mezcla de reacción bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 10 minutos. En un segundo tubo sellado se mezclaron el compuesto 39 (0.265 mmoles, 100 mg), ácido 3-furilborónico (2 equiv., 0.53 mmoles, 59 mg) y fluoruro de potasio (3.3 equiv., 0.87 mmoles, 51 mg) y a esta suspensión agitada se le agregó con una jeringa la solución del primer tubo sellado. La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró sobre decalita y el decalita se lavó con diclorometano (100 ml). Los filtrados combinados se concentraron al vacío, para obtener un aceite marrón oscuro. Este residuo se disolvió en DPM (2 ml), se vertió sobre agua (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante V hora. Se aisló el precipitado por filtración, se lavó con agua, isopropanol y éter diisopropílico y luego se purificó por HPLC de preparación, para obtener el compuesto 58 (25 mg, rendimiento = 26%, pureza (LC) > 95%).

ESQUEMA DE EJEMPLO C1 A una mezcla de N-acetil-3-hidroxiindol a (85.624 mmoles, 15 g) en ácido acético (150 ml) se le agregó 4-aminobenzonitrilo (1.5 equiv., 0.128 moles, 15.17 g) y se calentó la mezcla a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió sobre hielo durante 1 hora, para permitir que el producto de la reacción cristalizara. Se filtró el precipitado y se lavó sucesivamente con isopropanol y éter diisopropílico, para obtener el intermediario j como polvo blanco (9.24 g, rendimiento = 58%, pureza (LC) > 98%). A una mezcla del intermediario j (0.053 moles, 14.7 g) en anhídrido acético (150 ml) se le agregó una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina y se calentó la mezcla a reflujo durante la noche. Se extrajo el solvente pajo presión reducida para obtener un alquitrán negro que contenía el intermediario k. La mezcla de reacción cruda se usó como tal en la próxima etapa. La mezcla cruda del intermediario k se disolvió en DMF (200 ml) y se enfrió en baño de hielo. A esta mezcla agitada de reacción se le agregó una solución premezclada (y enfriada) de oxicloruro de fósforo (5 equiv., 0.31 moles, 30 ml) y DMF (50 ml) gota a gota y se continuó la agitación a 0°C durante algunas horas. Luego se vertió el contenido de la reacción sobre agua helada (1.5 I) y se calentó a reflujo durante la noche. Se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se filtró y se lavó el precipitado sucesivamente con agua, isopropanol, éter diisopropílico, para obtener el compuesto 93 como cristales negros (12.4 g, rendimiento = 81 % (dos pasos), pureza > 98%. A una mezcla del compuesto 93 (0.043 moles, 12.4 g) en DMF (120 ml) se le agregó dimetilacetal-N,N-dimetilformamida (5 equiv., 0.217 moles, 29 ml) y se calentó la mezcla a reflujo. Tras 3 horas se agregó otra porción de dimetilacetal-N,N-dimetilformamida (5 equiv., 0.217 moles, 29 ml) y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de agua (800 ml) y ácido acético (10 ml) y se agitó durante 1 hora hasta obtener un precipitado negro. El precipitado se separó por filtración y se lavó sucesivamente con agua, isopropanol y éter diisopropílico, para obtener el compuesto 96 como un polvo negro (8.20 g, rendimiento = 63%, pureza (LC) >98%). 1H NMR (d, DMSO-D6): 3.9 (3H, s), 6.06 (1 H, d, J « 8 Hz), 6.61 ( 1 H, d, J « 9.60 Hz), 6.85 (1 H, t, J « 8 Hz), 7.31 (1 H, t, J * 8 Hz), 7.58 (1 H, d, J * 8 Hz), 7.72 (2H, d, J « 8.3 Hz) 8.15 > 8.19 (3H, m).

ESQUEMA DE EJEMPLO C2 A una solución agitada de 96 (40, 758 mmoles, 12.2 g) en etanol (130 ml) se le agregó clorhidrato de hidroxilamina (5 equiv., 0.143 moles, 9.91 g) y carbonato de potasio (6 equiv., 0.171 moles, 23.6 g) y se calentó la mezcla a 70°C durante la noche. Se extrajo el solvente a presión reducida. Se recuperó el residuo en diclorometano (250 ml) y agua (1 I) y se agitó enérgicamente durante 1 hora. Se filtró la mezcla y se lavó el precipitado con agua, isopropanol y éter diisopropílico, para obtener el compuesto 97 como polvo negro (5.68g, rendimiento = 69%, pureza (LC) = 90%).

A una solución agitada del compuesto 97 (0.0003 moles, 100 mg) en piridina (2 ml) se le agregó cloruro de acetilo (1.2 equiv., 0.00036 moles, 28 mg) y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante la noche. Se extrajo el solvente a presión reducida, se recuperó el residuo en diclorometano (25 ml) y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se extrajo el solvente a presión reducida. Se purificó el producto mediante cromatografía flash (eluyente: diclorometano/metanol: 971 ), para obtener el compuesto 103 como cristales de color naranja.

ESQUEMA DE EJEMPLO C3 A una mezcla del compuesto 97 (0.3 mmoles, 100 mg) en acetonitrilo (5 ml) se le agregó 1 ,1 '-carbonildiimidazol (1.2 equiv., 0.36 mmoles, 0.060 g) y se agitó mientras se calentó (80°C) durante 6 horas. Se extrajo el solvente a presión reducida, se recuperó el residuo con diclorometano (25 ml) y salmuera (25 ml) y se agitó con energía durante 30 minutos. Por filtración de la mezcla del solvente se obtuvo el compuesto 83 (0.067 g, rendimiento = 62%, pureza (LC) > 98%). Un frasco que contenía el compuesto 83 (0.1 g, 0.279 mmoles) se equipó con un tubo para CaCI2. Se agregó oxicloruro de fósforo (3 ml) gota a gota y se calentó la mezcla a reflujo durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción sobre agua helada (150 ml) y se agitó durante 1 hora. Se filtró la mezcla y se lavó con agua, isopropanol y éter diisopropílico, para obtener el compuesto 126 (0.080 g, rendimiento = 71 %, pureza (LC) = 93%). A una solución agitada del compuesto 126 (0.090 g, 0.239 mmoles) en acetonitrilo (4 ml) se le agregó metilamina al 40% en agua (10 equiv., 2.390 mmoles, 269 mg) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se extrajo el solvente a presión reducida, para obtener el compuesto 120 (0.091 g, rendimiento = 99%, pureza > 95%).

ESQUEMA DE EJEMPLO C4 A una mezcla del compuesto 83 (0.279 mmoles, 0.100 g) y carbonato de potasio (2 equiv., 0.519 mmoles, 0.071 g) en DMF (5 ml) se le agregó gota a gota yoduro de metilo (2 equiv., 0.519 mmoles, 0.074 g) en DMF (5 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 horas. Se extrajo el solvente a presión reducida y se mezcló el residuo con agua (100 ml) y se agitó con energía durante 1 hora. El precipitado se separó por filtración y se lavó con agua, isopropanol y éter diisopropílico, para obtener el compuesto 117 (0.072 g, rendimiento =74%, pureza (LC) = 90%).

ESQUEMA DE EJEMPLO C5 El compuesto 97 (0.100 g, 0.3 mmoles) se calentó a reflujo durante 1 hora en ácido fórmico (2.5 ml). Luego se evaporó el solvente a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía de flash (eluyente: diclorometano/metanol: 9/1 ), para obtener el compuesto 82 (0.022g, rendimiento = 16%, pureza (LC) = 77%).

ESQUEMA DE EJEMPLO C6 A una mezcla del compuesto 97 (0.200 g, 0.6 mmoles) y trietilamina (1.5 equiv., 0.9 mmoles, 0.091 g) en THF (3 ml) se le agregó gota a gota una solución de cloruro de etiloxalilo (1.2 equiv., 0.72 mmoles, 0.1 g) en THF (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Luego, bajo atmósfera de argón, se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (0.3 equiv., 0.18 mmoles, 0.048 g) y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (40 ml) y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se extrajo el solvente a presión reducida. El producto crudo se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano, para dar el compuesto 119 como polvo amarillo (0.006 g, rendimiento = 2%, pureza (LC) Z 95%).

ESQUEMA DE EJEMPLO C7 A una mezcla del compuesto 97 (0.1g, 0.3 mmoles) en acetonitrilo (3 ml) se le agregó 1 ,1'-tiocarbonildiimidazol (1.2 equiv., 0.36 mmoles, 0.064 g) y 1 ,8-diazabiciclo[5.4,0]undec-7-eno (1.2 equiv., 0.36 mmoles, 0.055 g) y se calentó la mezcla a reflujo durante 1 hora. Se extrajo el solvente a presión reducida y se lavó el residuo con agua, isopropanol y éter diisopropílico, para obtener el compuesto 118 (0.081 g, rendimiento = 72%, pureza (LC) > 95%).

ESQUEMA DE EJEMPLO C8 El compuesto 96 (0.175 mmoles, 50 mg) se disolvió en DMF (2 ml). Se agregó azida de sodio (10.4 equiv., 1.848 mmoles, 120 mg) y cloruro de amonio (11.6 equiv., 2.036 mmoles, 108 mg) en 10 porciones iguales, en el transcurso de 50 horas, mientras se calentó la mezcla de reacción a 125 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Luego se vertió sobre agua helada (30 ml). La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 1 N y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se aisló el precipitado por filtración. El precipitado se lavó con agua, isopropanol y éter diisopropílico. El precipitado se purificó por HPLC, para obtener el compuesto 95 (1 mg, rendimiento 2%, pureza (LC) > 95%).

ESQUEMA DE EJEMPLO C9 A una mezcla del compuesto 96 (0.0083 moles, 2.5 g) en diclorometano (50 ml) se le agregó N-bromosuccinimida (1 equiv., 0.0083 moles, 1.48 g) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se extrajo el solvente a presión reducida. Se disolvió la mezcla de reacción en DMF (30 ml) y se precipitó por el agregado de agua (150 ml). Se filtró el precipitado y se lavó con agua, isopropanol y éter diisopropílico, para obtener el compuesto 127 (2.59 g, rendimiento = 74%, pureza (LC) = 91 %). A una mezcla del compuesto 127 (0.50 mmoles, 0.190 g) en tolueno (3 ml), etanol (1 ml) y agua (5 gotas) se le agregó carbonato de potasio (1.2 equiv., 0.60 mmoles, 0.083 g) de tetraquis(trifenilfosf¡na)palad¡o(0) (0.10 equiv., 0.05 mmoles, 0.058 g) y ácido 2-furilborónico (1.20 equiv., 0.60 mmoles, 0.067 g). Se agitó la mezcla y se calentó a 100°C durante la noche. Se concentra la mezcla de reacción al vacío y se disolvió el residuo en acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la fase orgánica con MgSO , se filtró y se evaporó a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía con gel de sílice, para obtener el compuesto 88 (rendimiento = 54%, pureza = 90%).

ESQUEMA DE EJEMPLO C10 A una mezcla del compuesto 96 (0.3344 mmoles, 0.100 g) en etanol (9 ml) y agua (1 ml) se le agregó hidróxido de potasio (1 equiv., 0.3344 mmoles 0.019 g). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante la noche y se extrajo el solvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en diclorometano, se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio y se filtró. Se extrajo el solvente a presión reducida, para obtener el compuesto 98 (0.055 g, rendimiento = 52%, pureza (LC) > 95%).

ESQUEMA DE EJEMPLO C11 A una mezcla del compuesto 96 (1.670 mmoles, 0.5 g) en etanol (5 ml) se le agregó hidróxido de sodio al 50% en agua (0.5 ml) y se calentó la mezcla a reflujo durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se agregó ácido clorhídrico 1 N hasta pH = 2, por lo que precipitó el compuesto 99. Se separó el precipitado por filtración, se lavó con agua, se secó en un horno al vacío a 50°C, para obtener el compuesto 99 como polvo marrón (0.46 g, rendimiento = 87%, pureza (LC) >95%). A una mezcla del compuesto 99 (0.628 mmoles, 0.200 g) en diclorometano (7 ml) se le agregó cloruro de tionilo (3 ml) en 3 porciones durante 24 horas, mientras se calentó la mezcla a reflujo. Se extrajo el solvente a presión reducida y se disolvió el residuo en etanol (5 ml). A esta solución agitada se le agregó hidróxido de sodio al 50% en agua (1 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y ácido clorhídrico 1 N hasta pH = 2, por lo que precipitó el compuesto 87. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó en una estufa de vacío a 50°C, obteniendo 87 como un polvo de color marrón (0.033 g, rendimiento = 12%, pureza (LC) = 87%).

ESQUEMA DE EJEMPLO C12 A una solución vigorosamente agitada de DMF (25 ml), saturada con ácido clorhídrico, se agregó 96 (1 g, 3.34 mmoles) y tioacetamida (2 equiv., 0.502 g, 6.7 mmoles). La mezcla se agitó a 60°C durante 12 horas. La mezcla se agregó lentamente a una solución saturada acuosa de KHCO3 (50 ml). La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y las fracciones combinadas se secaron (MgSO ) y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el compuesto 128 (500 mg, 45 %) como una sustancia sólida. A una solución agitada de tioamida 128 (170 mg, 0.5 mmoles) en etanol (20 ml) se adicionó ácido bromopirúvico (1.2 equiv., 103 mg, 0.6 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. El solvente se evaporó a presión reducida y se purificó por HPLC preparativa para dar un compuesto 81 (20 mg, rendimiento = 11 %) como una sustancia sólida.

ESQUEMA DE EJEMPLO D1 A una solución agitada del compuesto 91 (25 mmoles, 83 mg) en DMF (1 ml) se agregó NaOH 2 N (2 ml) y la mezcla se calentó a 100°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (10 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a pH = 1 provocando la precipitación de un polvo blanco. El polvo se aisló por filtración y se lavó sucesivamente con agua, ¡sopropanol y éter diisopropílico para obtener 94 (67 mg, rendimiento = 88 %, pureza (LC) > 97 %). A una mezcla del compuesto 94 (0.329 mmoles, 100 mg) en DMF seca (2 ml), se agregó 1 ,1 '-carbonildiimidazol (1.2 equiv., 0.395 mmoles, 64 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se agregó una solución de dimetilamina al 40 % en agua (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa, obteniendo el compuesto 79 (11 mg, rendimiento = 10 %, pureza (LC) = 88 %).

ESQUEMA DE EJEMPLO E1 A una mezcla de 3-acetilindol 1 (0.157 moles, 25.0 g) en DMF (200 ml) se agregó carbonato de potasio (1.05 equiv., 0.165 moles, 22.8 g) y yoduro de metilo (1.1 equiv., 0.173 moles, 24.5 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. A la mezcla se agregó carbonato de potasio (2.1 equiv., 0.330 moles, 45.6 g) y yoduro de metilo (22 equiv., 0.346 moles, 49.0 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró a presión reducida hasta 1/5 del volumen original. El residuo se disolvió con diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se secó con MgSO4, se concentró al vacío, obteniendo el intermediario m (pureza (LC) = 90%). El producto bruto se usó sin una purificación posterior en la siguiente etapa. A una mezcla del intermediario m (0.312 moles, 54.0 g) en etanol (150 ml) y agua (100 ml) se agregó ácido acético, sal sódica (2.4 equiv., 0.748 moles, 61.0 g) y clorhidrato de hidroxilamína (3 equiv., 0.935 moles, 65.0 g). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 2.5 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (750 ml). El precipitado se aisló por filtración y se lavó con agua. El precipitado bruto se disolvió en THF (200 ml) y tolueno (50 ml) y la mezcla se evaporó hasta sequedad (2 veces), obteniendo el intermediario n (pureza (LC) = 80 %). El producto bruto se usó como tal en la siguiente reacción. El intermediario n (0.312 moles, 58.7 g) se disolvió en ácido acético (300 ml). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se concentró al vacío. Se agregó tolueno (100 ml) y se evaporó hasta sequedad (2 veces). La cristalización en etanol (400 ml) proporcionó el intermediario bruto p (31.0 g, pureza (LC) = 90%). La recristalización en etanol (300 ml) dio como resultado p (C. Papamicaél, G. Quégainer, G. Dupas, Tetrahedron 2001 , 57, 5385-5391 ) como cristales de color marrón (29.4 g, rendimiento = 50 %, pureza (LC) > 98 %). A DMF (40 ml) seca enfriada (0°C) se agregó gota a gota oxicloruro de fósforo (2.5 equiv., 0.199 moles, 30.6 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 0.5 h a 0o C. Acto seguido, se adicionó una solución de p (0.080 moles, 15.0 g) en DMF (160 ml). Se retiró el enfriamiento y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (2 I) y se agitó durante 0.5 horas. Se aisló un precipitado de color marrón por filtración y se lavó con agua. El precipitado se secó durante 24 horas al aire libre, obteniendo el intermediario q como un polvo de color marrón (6.10 g, rendimiento = 35 %, pureza (LC) = 95%). Una mezcla del intermediario q (0.005 moles, 1.13 g), catalizador de Pd/C (10 %, 0.50 g) y trietilamina (6.8 equiv., 0.036 moles, 3.60 g) en THF (200 ml) se hidrogenó a presión atmosférica durante 2 horas. El catalizador se eliminó por filtración. El filtrado se evaporó para proporcionar r como un polvo de color marrón (0.88 g, rendimiento = 92%, pureza (LC) > 95 %). A una mezcla del intermediario r (0.005 moles, 0.880 g) y etanol (5 ml) se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (70-75 %, 1.2 equiv., 0.006 moles, 1.43 g). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Se agregó piridina (0.5 equiv., 0.002 moles, 0.190 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó al vacío hasta sequedad. El residuo se mezcló con anhídrido acético (10 ml) y se calentó a reflujo durante 4 horas y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en hidróxido de potasio 2 N (50 ml) y se agitó durante 1 hora. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 1 con la adición de ácido clorhídrico concentrado. Se aisló un precipitado de color marrón por filtración. El precipitado se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (2x 10 ml), agua, isopropanol y éter diisopropílico, obteniendo el intermediario s como un polvo de color marrón (0.680 g, rendimiento = 71 %, pureza (LC) > 95 %). Una mezcla de s (0.001 moles, 0.2 g), acetato de cobre (II) (2 equiv., 0.002 moles, 0.3668), ácido 4-acetilfenilborónico (2 equiv., 0.002 moles, 0.328 g) y tamices moleculares en polvo (4Á) en DMF/piridina (9/1 ) (3 ml) se calentó en un recipiente tapado a 80°C durante toda la noche. Los tamices moleculares se eliminaron por filtración y se lavaron con acetonitrilo. Los filtrados combinados se evaporaron a presión reducida y la mezcla bruta se purificó por HPLC preparativa, obteniendo el compuesto 122 (0.066 g, rendimiento = 21 %, pureza (LC) > 95 %).

ESQUEMA DE EJEMPLO E2 A una mezcla del compuesto 122 (0.316 mmoles, 0.100 g) en acetonitrilo (10 ml) se agregó dimetilacetal de N.N-dimetiíformamida (5 equiv., 1.581 mmoles, 0.1883 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante toda la noche. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo bruto t se usó como tal en la siguiente etapa. A una mezcla bruta del intermediario t en ácido acético (3 ml) se agregó clorhidrato de hidroxilamina (4 equiv., 1.077 mmoles, 0.0748 g) y sal sódica de ácido acético (3 equív., 0.8077 mmoles, 0.0662 g). La mezcla se calentó (70°C) durante toda la noche y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se purificó usando HPLC preparativa, obteniendo el compuesto 123 (0.021 g, rendimiento = 23 %, pureza (LC) = 91 %).

ESQUEMA DE EJEMPLO F1 A una suspensión agitada enfriada (-78°C) de hidruro de sodio (50 % en aceite mineral, 2.2 equiv., 44 mmoles, 2.11 g) en tetrahidrofurano (30 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó gota a gota una solución del intermediario u (20 mmoles, 3.5 g) en tetrahidrofurano (50 ml) y la reacción se mantuvo a -78°C durante 30 minutos. Una solución de etoximetilenetilcianoacetato (1.1 equiv., 2.2 mmoles, 3.72 g) en tetrahidrofurano (30 ml) se agregó gota a gota a -78°C durante un período de 15 minutos. La reacción se mantuvo a -78°C durante 1 hora. El enfriamiento se retiró y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (400 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado hasta pH = 1. Se filtró un precipitado de color verde y se secó durante toda la noche al aire libre para obtener el intermediario v (J.

Y. Mérour, S. Piroélle, J. Heterocyclic Chem., 1991 , 28, 1869-1873) (4.7 g, rendimiento = 92 %, pureza (LC) > 95 %). El intermediario v (0.195 mmoles, 50 mg) y 4-metoxianilina (1.5 equiv., 0.293 mmoles, 36 mg) se calentaron a reflujo durante 1 hora en ácido acético (2 ml) y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se aisló un precipitado de color amarillo por filtración y se lavó con isopropanol y éter diisopropílico para obtener el compuesto 90 (28 mg, rendimiento = 33%, pureza (LC) = 97 %). Los siguientes cuadros enumeran ejemplos de compuestos de la presente invención, compuestos que fueron preparados de modo análogo a uno de los esquemas de síntesis anteriores.

CUADRO 2 CUADRO 3 CUADRO 4 CUADRO 5 Inhibición in vitro de transcriptasa inversa de VIH El ensayo se llevó a cabo con el equipo TRK 1022 (Amersham Life Sciences) de acuerdo con las instrucciones del fabricante, con ligeras modificaciones. Los compuestos se diluyeron en pasos de 1/4 en 100% de DMSO y luego se transfirieron al Medio A (dilución 1/50; medio A; RPMI 1640 + 10% de FetalClone II + Gentamicina 20 mg/L). Se agregaron a las cavidades 25 µl del compuesto (en 2% de DMSO en Medio A) o 25 µl de 2% de DMSO en medio A. A cada cavidad se agregaron 25.5 µl de mezcla maestra (mezcla maestra: 5 µl de iniciador/perlas de plantilla, 10 µl de regulador de pH de ensayo, 0.5 µl de rastreador (3H-TTP), 5 µl de solución de enzima TI VIH para una actividad final de enzima de 15 mU por 50 µl de reacción, 5 µl de medio A). Se sellaron las placas, se agregó marca radiactiva y se incubaron durante 4 horas a 37°C. Luego se agregaron 100 µl de solución de detención en cada cavidad (salvo R1 ). La radiactividad se midió en un TopCount. El compuesto 2 inhibe la transcriptasa inversa de VIH in vitro, por lo que no requiere conversión a metabolito activo para inhibir la transcriptasa inversa.

Análisis antivirales La actividad antiviral de los compuestos de la presente invención se determinó en un ensayo celular. El ensayo demostró que estos compuestos exhiben una poderosa actividad contra una cepa de laboratorio de VIH de tipo salvaje (cepa LAI de VIH-1 ). El ensayo celular se llevó a cabo de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se incubaron células MT4 infectadas por VIH o un símil durante 5 días en presencia de diversas concentraciones del inhibidor. Al final del periodo de incubación, el virus en replicación de los cultivos control destruyeron todas las células infectadas por VIH, en ausencia de cualquier inhibidor. Se determinó la viabilidad celular por medición de la concentración de MTT, un colorante de tetrazolio hidrosoluble que sólo se convierte en formazán insoluble en agua de color púrpura en las mitocondrias de células vivas. Tras la solubilización con isopropanol de los cristales de formarán obtenidos se monitoreó la absorbancia de la solución a 540 nm. Los valores se correlacionan directamente con la cantidad de células vivas que quedan en el cultivo al cumplirse los cinco días de incubación. La actividad inhibidora del compuesto se monitoreó en las células infectadas por virus y se expresó como EC5o y EC90. Estos valores representan la cantidad del compuesto requerido para proteger el 50% y el 90%, respectivamente, de las células de los efectos citopatógenos del virus. La toxicidad del compuesto se determina en las células infectadas por el símil VIH, y se expresó como CC50, que representa la concentración del compuesto requerida para inhibir el crecimiento de las células en un 50%. El índice de selectividad (SI) (relación CC50/BC50) es indicación de la selectividad de la actividad antiVIH del inhibidor. Siempre que se informan los resultados como, por ejemplo, valores PEC50 o pCCso, se expresa el resultado como el logaritmo negativo del resultado expresado como EC50 o CC50, respectivamente. Debido a la creciente emergencia de cepas de VIH resistentes a fármacos, también se analizaron en los presentes compuestos el potencial contra cepas de VIH aisladas en la clínica que contienen varias mutaciones (Cuadros 1 y 7). Estas mutaciones se asocian con resistencia a inhibidores de transcriptasa inversa y generan virus que presentan diversos grados de fenotipo de resistencia cruzada a los fármacos disponibles en el comercio, tales como por ejemplo AZT, didanosina, nevirapina, lamivudina y zalcibazina.

Resultados: Se determinó EC50 como medida de la actividad de amplio espectro de los presentes compuestos. El Cuadro 6 muestra los resultados de las pruebas antivirales de los respectivos compuestos, expresados en pEC5o.

La resistencia redondeada al entero más cercano se menciona entre corchetes. Como se ve en este cuadro, los presentes compuestos son efectivos inhibidores de un amplio intervalo de cepas mutantes: hilera A: valor de pEC50 contra el mutante A; hilera B: pEC50 contra el mutante B; hilera C: pEC50 contra el mutante C; hilera D: pEC5o contra el mutante D; hilera E: pEC5o contra el mutante E; hilera F: pEC o contra el mutante F; hilera G: pEC50 contra el mutante G; hilera H: pEC50 contra el mutante H; hilera I: pEC5o contra el mutante I; hilera J: pEC50 contra el mutante J; hilera K: pEC5o contra el mutante K; hilera VIH-2: pEC50 contra el mutante VIH-2; hilera SIV (virus de inmunodeficiencia simiana): pEC5o contra el mutante SIV; hilera WT: pEC50 contra la cepa VIH-LAI de tipo salvaje. La toxicidad (Tox) se expresa como el valor pCC50, según se determinó con las células transfectadas con el símil VIH. ND significa no determinado.

CUADRO 6 Resultados de las pruebas de toxicidad y la prueba de resistencia Con fines comparativos, el 2-(dimetilamino)-4,5-dihidro-5-metil-1-(4-nitrofenil)-4-(2-oxopropil)-1 H-pihdo[3,2-b]indol-3-carbonithlo, según se menciona en WO 02/055520, tiene un PEC5o para el virus VIH de tipo salvaje de 5.5, lo que indica un incremento de la potencia para el compuesto de la presente invención que varía entre aproximadamente 1 y 2 unidades log. En los otros compuestos ejemplificados en la presente aplicación también se estudió la actividad antiviral. Respecto de su capacidad para inhibir la cepa VIH-LAI de tipo salvaje, los compuestos números 5, 7, 8, 9, 11 , 12, 13, 14 15, 16, 17, 18, 21 , 23, 25, 26, 27, 28, 29, 32, 35, 43, 67, 68, 71 y 72 tenían un valor de EC50 inferior a 1 µM. Los compuestos números 3, 6, 10, 19, 20, 22, 24, 30, 31 , 33, 34, 36, 38, 39, 40, 41 , 42, 46, 47, 48, 49, 51 , 52, 53, 56, 62, 66, 70, 73, 76, 81 , 82, 84, 85, 86, 87, 93, 94, 97, 98, 99, 102, 103, 106, 109, 110, 111 , 114, 115 y 117 tenían un valor de EC50 inferior a 1 µM y 32 µM. Los compuestos números 37, 44, 45, 50, 57, 58, 63, 79, 80, 83, 89, 90, 91 , 92, 95, 100, 101 , 104, 105, 108, 112, 113, 118, 119 y 120 tenían un valor de EC50 superior a 32 µM.

Formulaciones Cápsulas con el compuesto 2 Un compuesto del compuesto 2, como se describió arriba en la parte experimental y en los cuadros adjuntos, se disuelve en un solvente orgánico tal como etanol, metanol o cloruro de metileno, de preferencia una mezcla de etanol y cloruro de metileno. Los polímeros tales como copolímero de polivinilpirrolidona con vinilacetato (PVP-VA) o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), por lo general 5 mPa, se disuelven en solventes orgánicos tales como etanol, cloruro de metileno o metanol. De preferencia se disolvió el polímero en etanol. El polímero y las soluciones del compuesto se mezclan y luego se secan por aerosol. La relación entre compuesto y polímero se selecciona entre 1/1 y 1/6. Los intervalos intermedios pueden ser 1/1.5 y 1/3. Una proporción adecuada puede ser 1/6. Luego se llena el polvo secado en aerosol, una dispersión sólida, en cápsulas para su administración. La carga de fármaco varía entre 50 y 100 mg, según el tamaño de cápsula utilizado.

Cápsulas con TMC278 y el compuesto 2 Al repetir el procedimiento anterior pero agregándole TMC278, se obtiene una formulación en forma de cápsula del compuesto 2 en combinación con TMC278.

Cápsulas con AZT y el compuesto 2 Al repetir el procedimiento anterior pero agregándole AZT, se obtiene una formulación en forma de cápsula del compuesto 2 en combinación con AZT.

Cápsulas con tenofovir y el compuesto 2 Al repetir el procedimiento anterior pero agregándole AZT, se obtiene una formulación en forma de cápsula del compuesto 2 en combinación con tenofovir.

Comprimidos recubiertos por película con el compuesto 2 Preparación del núcleo del comprimido Se mezcla bien una mezcla de 100 g de compuesto 2, 570 g de lactosa y 200 g de almidón y luego se humidifica con una solución de 5 g de dodeciisulfato de sodio y 10 g de polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla de polvo húmedo se pasa por un filtro, se seca y se vuelve a filtrar. Luego se agregan 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de aceite vegetal hidrogenado. Todo el conjunto se mezcla bien y se comprime para obtener 10.000 comprimidos, cada uno de los cuales comprende 10 mg del ingrediente activo.

Cubierta A una solución de 10 g de metilcelulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado se le agrega una solución de 5 g de etilcelulosa en 150 ml de diclorometano. Entonces se agregan 75 ml de diclorometano y 2.5 ml de 1 ,2,3-propanotriol. Se funden 10 g de polietilenglicol y se disuelven en 75 ml de diclorometano. Esta última solución se agrega a la primera y se agregan 2.5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión de color concentrado, y se homogeniza todo. Entonces, los núcleos de comprimido se recubren con la mezcla obtenida en un aparato adecuado.

Comprimidos con TMC278 y el compuesto 2 Al repetir el procedimiento anterior pero agregándole TMC278 a la mezcla para comprimidos, se obtiene una formulación en forma de comprimido del compuesto 2 en combinación con TMC278.

Comprimidos con AZT y el compuesto 2 Al repetir el procedimiento anterior pero agregándole AZT a la mezcla para comprimidos, se obtiene una formulación en forma de comprimido del compuesto 2 en combinación con AZT.

Comprimidos con tenofovir y el compuesto 2 Al repetir el procedimiento anterior pero agregándole AZT a la mezcla para comprimidos, se obtiene una formulación en forma de comprimido del compuesto 2 en combinación con tenofovir.

Claims

NOVEDA DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1. Una combinación antiviral que comprende (a) un compuesto de la fórmula (I) un N-óxido, sal, forma estereoisomérica, mezcla racémica, profármaco, éster o metabolito del mismo, en la cual es 1 , 2 ó 3; RT es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo de C?_ , alquilcarbonilo de C1-4, mono- o di(alquil de arilaminocarbonilo, N— (aril)— N— (alquil de metanimidamidilo, N-hidroxi-metanimidamidilo, mono- o di(alquil de Heti o Het2; R2 es hidrógeno, alquilo de C?_?o, alquenilo de C2_?0, cicloalquilo de C3_7, en donde dichos alquilo de C?_10, alquenilo de C2-10 y cicloalquilo de C3_7 pueden estar opcionalmente sustituidos, cada uno en forma individual e independiente, con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por ciano, NR aR b, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil de morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxicarbonilo, alquilcarbonilo de C-?_4, N(R aR b)carbonilo, alquiloxicarbonilo de C-?-4, pirrolidin— 1— ilcarbonilo, piperidin— 1— ilcarbonilo, homopiperidin-1-ilcarbonilo, piperazin-1 -ilcarbonilo, 4— (alquil de C^J-piperazin-l -ilcarbonilo, morfolin-1 -ilcarbonilo, tiomorfolin-1 -ilcarbonilo, 1 -oxotiomorfolin-1 - ¡Icarbonilo y 1 ,1-dioxo-tiomorfolin-1 -ilcarbonilo; R3 es nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alquiloxi de C?_4, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo de C1- , mono- o di(alquil de C?_4)aminocarbonilo, alquilcarbonilo de C1- , metanimidamidilo, mono- o di(alquil de C?_ 4)metanimidamidilo, N-hidroxi-metanimidamidilo o Heti; R4a es hidrógeno, alquilo de C?_4 o alquilo de sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por amino, mono- o di(alquil de pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4— (alquil de C^J-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo y 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo; R b es hidrógeno, alquilo de C1- o alquilo de C1- sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por amino, mono- o di(alquil de C^amino, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4— (alquil de C1- )-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo y 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo; arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, cada uno en forma individual, del grupo integrado por alquilo de d-e, alcoxi de C?_4, halo, hidroxi, amino, t fluorometilo, ciano, nitro, hidroxi-alquilo de C?_6, ciano-alquilo de C-?_6, mono- o di(alquil de C^amino, aminoalquilo de C?_4, mono-o di(alquil de C?_ )amino-alquilo de C?_4; Heti es un sistema anular de 5 miembros en donde uno, dos, tres o cuatro miembros del anillo son heteroátomos seleccionados, cada uno en forma individual e independiente, del grupo integrado por nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde los demás miembros del anillo son átomos de carbono; y, donde sea posible, cualquier miembro del anillo de nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C1-4; cualquier átomo de carbono del anillo puede estar opcionalmente sustituido, cada uno en forma individual e independiente, con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por alquilo de C^, alquenilo de C2_6, cicloalquilo de C3_7, hidroxi, alcoxi de C?_4, halo, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxi-alquilo de C?_ 4, ciano-alquilo de C1-4, mono- o di(alquil de C?_4)am¡no, amino-alquilo de d_ 4, mono- o di(alquil de C?_4)amino-alquilo de C-1- , aril-alquilo de C^, aminoalquenilo de C2_6, mono- o di(alquil de C-?_4)amino-alquenilo de C2_6, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo de C1- , mono- o di(alquil de d-4)aminocarbonilo, alquilcarbonilo de C-?_4, oxo, tio; y en donde cualquiera de las porciones anteriores furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo de C1-4; Het2 es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo o triazinilo, en donde cualquier átomo de carbono del anillo de cada uno de dichos anillos aromáticos de 6 miembros que contienen nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por alquilo de d-4; (b) otro inhibidor de VIH.

2. La combinación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque n es 1 , R3 es nitro, Ri es ciano, alquiloxicarbonilo de C1-4 o alquilaminocarbonilo de C1-4; y R2 es hidrógeno o alquilo de d_6.

3. La combinación de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque n es 1 ó 2; y R3 es nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alquiloxi de d_ , hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, alquiloxicarbonilo de C1-4, alquilcarbonilo de d_4, mono- o di(alquil de C?_ 4)metanimidamidilo, N-hidroxi-metanimidamidilo o Het-i.

4. La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además porque el compuesto tiene la fórmula (II)

5. La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque R3 es nitro y R1 es ciano.

6. La combinación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto de la fórmula (I) tiene la fórmula: en donde R3a es nitro; R?a es ciano; R2a es alquilo de C?_4 opcionalmente sustituido con NR4aR4b, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4— (alquil C?_4)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo; R43 es hidrógeno, alquilo de C?_4 o alquilo de C1_4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por amino, mono- o di(alquil de C?_4)amino, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4— (alquil de C1.-4)- piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo y 1 ,1-dioxo- tiomorfolinilo; R b es hidrógeno, alquilo de d-4 o alquilo de d-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por amino, mono- o di(alquil de C?-4)amino, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4— (alquil de C?_4)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo y 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo.

7. La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque el compuesto de la fórmula (I) tiene la fórmula en donde R3a es nitro; R?a es ciano; R2b es alquilo de C?_4 opcionalmente sustituido con NR4aR b, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4— (alquil de C?_4)-piperazinilo, morfolinilo; R a es hidrógeno o alquilo de d_4; R4b es hidrógeno o alquilo de C1-4.

8. La combinación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto de la fórmula (I) está seleccionado del grupo integrado por 5-metil-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 5— isobutil— 1 —(4— nitro— fenil)— 2— oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 5— butil— 1— (4— nitro— fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 5-etil-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-d¡hidro-1 H-pihdo[3,2-b]indol-3-carbonitr¡lo; 5-(2-morfolin-4-il-etil)-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-]indol-3-carbonitrilo; 1— (4— nitro— fenil)— 2— oxo— 5— (2— pirrolidin— 1—il— etil)— 2,5-dihidro— 1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-5-(2-piperidin-1—ií— etil)— 2,5-dihidro—1 H—pirido[3,2-b]indol— 3— carbonitrilo; 5-(3-dimetilamino-propil)-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-p¡hdo[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 5-metil-1-(3-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pir¡do[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 1— (4— nitro— fenil)— 2— oxo— 5— (3— piperidin— 1—il-propil)— 2,5-dihidro— 1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 5— (4— morfolin— 4— ¡I— butil)— 1 -(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 1-(4-nitro— fenil)— 2— oxo— 5— (4— pirrolidin— 1—il— butil)— 2,5-dihrdro—1 H— pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 5— [3— (4— metil— piperazin— 1—il)— propil]— 1— (4— nitro— fenil)— 2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pihdo[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 5-(3-morfolin-4-il-propil)-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-5-(4-piper¡din-1-il-butil)-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonithlo; 5-(4-dimetilamino-butil)-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 5-(2-morfolin-4-il-etil)-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 1— (4— nitro— fenil)— 2— oxo— 5— (2— pirrolidrn— 1— il— etil)— 2,5-dihidro— 1 H— pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-5-(2-pipehdin-1-il-etil)-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 5-(3-dimetilamino-propil)-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 1— (4— nitro— fenil)— 2-oxo— 5— (3— piperidin— 1—il— propil)— 2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonithlo; 5-(4-morfolin-4-il-butil)-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-5-(4-pirrolidin-1-il-butil)-2,5-dihidro-1H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 5-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro— 1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 5-(3-morfolin-4-il-propil)-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 1 -(4-nitro— fenil)— 2-oxo— 5— (4— piperidin— 1—il— butil)— 2,5-dihidro—1 H— pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 5-(4-dimetilamino-butil)-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5- dihidro— 1 H—pirido[3,2-b]indol— 3— carbonitrilo; los ?-óxidos, sales y posibles estereoisómeros de los mismos.

9. La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada además porque el compuesto de la fórmula (I) está seleccionado del grupo integrado por 5-metil-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; y las sales del mismo; 1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-5-(2-pirrolidin-1-il-etil)-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; y las sales del mismo.

10. La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada además porque el otro inhibidor de VIH está seleccionado entre: inhibidores de unión, tales como, por ejemplo sulfato de dextrina, suramina, polianiones, CD4 soluble, PRO-542, BMS-806; inhibidores de fusión tales como por ejemplo, T20, T1249, RPR 103611 , YK-FH312, IC 9564, 5-Hélice, D-péptido ADS-JI; inhibidores de la unión del co-receptor tales como, por ejemplo AMD 3100, AMD-3465, AMD7049, AMD3451 (biciclámicos), TAK 779, T-22, ALX40-4C; SHC-C (SCH351125), SHC-D, PRO-140, RPR103611 ; inhibidores de RT tales como, por ejemplo, foscarnet y profármacos; nucleósidos RTI tales como, por ejemplo AZT, 3TC, DDC, tenofovir, DDI, D4T, abacavir, FTC, DAPD (amdoxovir), dOTC (BCH-10652), fozivudina, DPC 817; nucleótidos RTI tales como, por ejemplo PMEA, PMPA (TDF o tenofovir); NNRTI tales como, por ejemplo, nevirapina, delavirdina, efavirenz, Cl TIBO 8 y 9 (tivirapina), lovirida, TMC-125, 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-difenil]amino-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (R278474), dapivirina (R147681 o TMC120), MKC-442, UC 781 , UC782, capravirina, QM96521 , GW420867X, DPC 961 , DPC963, DPC082, DPC083, calanolida A, SJ-3366, TSAO, TSAO 4"desaminado, MV150, MV026048, PNU-142721 ; inhibidores H de RNAsa tales como, por ejemplo, SP1093V, PD126338; inhibidores de TAT tales como, por ejemplo RO-5-3335, K12, K37; inhibidores de integrasa tales como, por ejemplo, K 708906, L731988, S-1360; inhibidores de proteasa tales como, por ejemplo, amprenavir y fosamprenavir, ritonavir, nelfinavír, saquinavir, indinavir, lopinavir, palinavir, BMS 186316, atazanavir, DPC 681 , DPC 684, tipranavir, AG1776, mozenavir, DMP-323, GS3333, KNI-413, KNI-272, L754394, L756425, LG-71350, PD161374, PD1173606, PD177298, PD178390, PD178392, PNU 14135, TMC-114, ácido maslínico, U-140690; inhibidores de la glicosilación tales como, por ejemplo castanoespermina, desoxinojirimicina; inhibidores de la entrada CGP64222.

11. La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada además porque el otro inhibidor de VIH está seleccionado entre: (i) un inhibidor de fusión tal como, por ejemplo, T20, T1249, RPR 103611 , YK-FH312, IC 9564, 5-Hélice, D-péptido ADS-JI, enfuvirtida (ENF), GSK-873,140, PRO-542, SCH-417,690. TNX-355, maraviroc (UK-427,857); preferentemente uno o más inhibidores de fusión tales como, por ejemplo, enfuvirtida (ENF), GSK-873,140, PRO-542, SCH-417,690. TNX-355, maraviroc (UK-427,857); (ii) un nucleósido RTI tal como, por ejemplo AZT, 3TC, zalcitabina (ddC), ddl, d4T, abacavir (ABC), FTC, DAPD (amdoxovir), dOTC (BCH-10652), fozívudina, D-D4FC (DPC 817 o Reverset™); alovudina (MIV-310 o FLT), elvucitabina (ACH-126,443); preferentemente uno o más nucleósidos RTI tales como, por ejemplo, AZT, 3TC, zalcitabina (ddC), ddl, d4T, abacavir (ABC), FTC, DAPD (amdoxovir), D-D4FC (DPC 817 o Reverset™); alovudina (MIV-310 o FLT), elvucitabina (ACH-126,443); (iii) un nucleótido RTI tal como, por ejemplo, PMEA, PMPA (TDF o tenofovir) o fumarato de tenofovir disoproxilo; preferentemente tenofovir o fumarato de tenofovir disoproxilo; (iv) un NNRTI tal como, por ejemplo, nevirapina, delavirdina, efavirenz, Cl TIBO 8 y 9 (tivirapina), lovirida, TMC-125, 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-d¡fenil]amino-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (TMC278 o R278474), dapivirina (R147681 o TMC120), MKC-442, UC 781 , UC 782, capravirina, QM96521 , GW420867X, DPC 961 , DPC963, DPC082, DPC083 (o BMS-561390), calanolida A, SJ-3366, TSAO, TSAO 4"desaminado, MV150, MV026048, PNU-14272; o preferentemente uno o más NNRTI tales como, por ejemplo, nevirapina, delavirdina, efavirenz, TMC125, TMC278, TMC120, capravirina, DPC083, calanolida A; (v) un inhibidor de proteasa tal como, por ejemplo, amprenavir y fosamprenavir, lopinavir, ritonavir (como también combinaciones de ritonavir y lopinavir tales como Kaletra™), nelfinavir, saquinavir, indinavir, palinavir, BMS 186316, atazanavir, DPC 681 , DPC 684, tipranavir, AG1776, mozenavir, DMP-323, GS3333, KNI-413, KNI-272, L754394, L756425, LG-71350, PD161374, PD173606, PD177298, PD178390, PD178392, PNU 140135, TMC-114, ácido maslínico, U-140690; en particular uno o más inhibidores de proteasa tales como, por ejemplo, amprenavir y fosamprenavir, lopinavir, ritonavir (como también combinaciones de ritonavir y lopinavir), nelfinavir, saquínavir, indinavir, atazanavir, tipranavir, TMC-114.

12. La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizada además porque comprende (a) un compuesto de la fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9; (b) al menos otros dos agentes antirretrovirales distintos.

13. La combinación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque dichos al menos otros dos agentes antirretrovirales distintos son (i) dos inhibidores nucleósidos de transcriptasa (NRTI); (ii) un nucleósido (NRTI) y un nucleótido inhibidor de la transcriptasa inversa (NtRTI); (iii) un NRTI y un NNRTI; (iv) un NRTI y un inhibidor de proteasa (Pl); (v) dos NRTI y un Pl; (vi) un NRTI y un inhibidor de fusión.

14. Un producto que comprende un compuesto de la fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y otro inhibidor de VIH tal como se define en las reivindicaciones 1 a 13 como una preparación combinada para un uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de infecciones retrovirales, tales como la infección por VIH, en particular, en el tratamiento de infecciones con retrovirus resistentes a múltiples fármacos.

15. El uso de una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de un medicamento para prevenir, tratar o combatir una infección o una enfermedad asociada a la infección con el virus VIH.

16. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y un excipiente farmacéuticamente tolerable. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a combinaciones que comprenden un compuesto de la fórmula (I); sus N-óxidos, sales, formas estereoisoméricas, mezclas racémicas, profármacos, esteres y metabolitos, en la cual n es 1 , 2 o 3; R-i es H, CN, halo, aminoC(=O), C(=O)OH, alquiloxi de C?_4C(=O), alquil de d_4C(=O), mono- o di(alquil de C?_4)aminoC(=O), arilaminoC(=O), N—(aríl)—N— (alquil de C?_ 4)aminoC(=O), metanimidamidilo, N-hidroxi-metanimidamidilo, mono- o di(alquil de C?_4)metanimidamidilo, Heti o Het2; R2 es H, alquilo de C1-10, alquenilo de C2_?0, cicloalquilo de C3_7, en donde dicho alquilo de d_?o, alquenilo de C2_?0 y cicloalquilo de C3_7 pueden estar opcionalmente sustituidos; R3 es nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alquiloxi de d_4, hidroxiC(=O), aminoC(=O), alquiloxi C1_4C(=O), mono- o di(alquil de d- )aminoC(=O), alquil de C?_4C(=O), metanimidamidilo, mono- o di(alquil de C1_4)metanimidamidilo, N-hidroxi-metanimidamidilo o Het^ y otro inhibidor de VIH; la invención también se refiere a productos que comprenden un compuesto de la fórmula (I) y otro inhibidor de VIH, como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de infecciones retrovirales tales como una infección por VIH, en particular, en el tratamiento de infecciones con retrovirus resistentes a múltiples fármacos. 33B P06/1866F