EA012330B1 - 1-ГЕТЕРОЦИКЛИЛ-1,5-ДИГИДРОПИРИДО[3,2-b]ИНДОЛ-2-ОНЫ - Google Patents
1-ГЕТЕРОЦИКЛИЛ-1,5-ДИГИДРОПИРИДО[3,2-b]ИНДОЛ-2-ОНЫ Download PDFInfo
- Publication number
- EA012330B1 EA012330B1 EA200602138A EA200602138A EA012330B1 EA 012330 B1 EA012330 B1 EA 012330B1 EA 200602138 A EA200602138 A EA 200602138A EA 200602138 A EA200602138 A EA 200602138A EA 012330 B1 EA012330 B1 EA 012330B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- alkyl
- compound
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 359
- -1 isobenzofuryl Chemical group 0.000 claims abstract description 165
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 37
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 31
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 48
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- LEBRWTUWLCNEAO-UHFFFAOYSA-N 1-(2,8-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-5-methyl-2-oxopyrido[3,2-b]indole-3-carbonitrile Chemical compound CN1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(C#N)C(=O)N2C1=CN2C=C(C)N=C2C(C)=C1 LEBRWTUWLCNEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NBLLGKSOYYZNGB-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloro-5-methylpyridin-3-yl)-5-methyl-2-oxopyrido[3,2-b]indole-3-carbonitrile Chemical compound N1=C(Cl)C(C)=CC(N2C(C(C#N)=CC3=C2C2=CC=CC=C2N3C)=O)=C1 NBLLGKSOYYZNGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GIXZBXIPOQKSFF-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloropyridin-3-yl)-5-methyl-2-oxopyrido[3,2-b]indole-3-carbonitrile Chemical compound O=C1C(C#N)=CC=2N(C)C3=CC=CC=C3C=2N1C1=CC=C(Cl)N=C1 GIXZBXIPOQKSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MBMDMNDKRUGJRW-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-(2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-2-oxopyrido[3,2-b]indole-3-carbonitrile Chemical compound CN1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(C#N)C(=O)N2C1=CN2C=C(C)N=C2C=C1 MBMDMNDKRUGJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PUKFOKCZKUGLFI-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-oxopyrido[3,2-b]indole-3-carbonitrile Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1N1C(=O)C(C#N)=CC2=C1C1=CC=CC=C1N2C PUKFOKCZKUGLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KULXOEOAJVXGQP-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-5-methyl-1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-oxopyrido[3,2-b]indole-3-carbonitrile Chemical compound C1=2C3=CC(OC)=CC=C3N(C)C=2C=C(C#N)C(=O)N1C1=CC=C(C)N=C1 KULXOEOAJVXGQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 claims description 2
- CHIFTAQVXHNVRW-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(C#N)=CNC2=C1 CHIFTAQVXHNVRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 90
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 21
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 15
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 15
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 abstract description 8
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 abstract description 4
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 abstract description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000005990 isobenzothienyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 abstract description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 abstract description 2
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 abstract description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 76
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 56
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 35
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 description 34
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 15
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 12
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 10
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 10
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 9
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 9
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 8
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 8
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000306 component Substances 0.000 description 7
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 7
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 7
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 7
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 7
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 7
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 6
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 6
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 description 6
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 5
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NIDRYBLTWYFCFV-FMTVUPSXSA-N (+)-calanolide A Chemical compound C1=CC(C)(C)OC2=C1C(O[C@H](C)[C@@H](C)[C@@H]1O)=C1C1=C2C(CCC)=CC(=O)O1 NIDRYBLTWYFCFV-FMTVUPSXSA-N 0.000 description 4
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NIDRYBLTWYFCFV-IUUKEHGRSA-N Calanolide A Natural products C1=CC(C)(C)OC2=C1C(O[C@H](C)[C@H](C)[C@@H]1O)=C1C1=C2C(CCC)=CC(=O)O1 NIDRYBLTWYFCFV-IUUKEHGRSA-N 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 4
- RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N [(2r,4r)-4-(2,6-diaminopurin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanol Chemical compound C12=NC(N)=NC(N)=C2N=CN1[C@H]1CO[C@@H](CO)O1 RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229950005846 amdoxovir Drugs 0.000 description 4
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 4
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- NIDRYBLTWYFCFV-UHFFFAOYSA-N calanolide F Natural products C1=CC(C)(C)OC2=C1C(OC(C)C(C)C1O)=C1C1=C2C(CCC)=CC(=O)O1 NIDRYBLTWYFCFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N fosamprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](OP(O)(O)=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 4
- 229960003142 fosamprenavir Drugs 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 4
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 4
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 4
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical group OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 4
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 4
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 4
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 4
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 4
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSBKFSPNDWWPSL-CAHLUQPWSA-N 4-amino-5-fluoro-1-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 HSBKFSPNDWWPSL-CAHLUQPWSA-N 0.000 description 3
- HSBKFSPNDWWPSL-VDTYLAMSSA-N 4-amino-5-fluoro-1-[(2s,5r)-5-(hydroxymethyl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@@H]1C=C[C@H](CO)O1 HSBKFSPNDWWPSL-VDTYLAMSSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N Alovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](F)C1 UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 3
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 3
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 3
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 3
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 3
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 229950004424 alovudine Drugs 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 3
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FNMTVMWFISHPEV-AATRIKPKSA-N dipropan-2-yl (e)-but-2-enedioate Chemical compound CC(C)OC(=O)\C=C\C(=O)OC(C)C FNMTVMWFISHPEV-AATRIKPKSA-N 0.000 description 3
- 229950006528 elvucitabine Drugs 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 3
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 229940125777 fusion inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N maraviroc Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1[C@@H]1C[C@H](N2CC[C@H](NC(=O)C3CCC(F)(F)CC3)C=3C=CC=CC=3)CC[C@H]2C1 GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N 0.000 description 3
- 229960004710 maraviroc Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGRGVHJGSLNISC-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-1-benzofuran-3-amine Chemical compound C=1OC2=CC=CC=C2C=1NC1=CC=CC=C1 RGRGVHJGSLNISC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- KYRSNWPSSXSNEP-ZRTHHSRSSA-N (4r,5s,6s,7r)-1,3-bis[(3-aminophenyl)methyl]-4,7-dibenzyl-5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one Chemical compound NC1=CC=CC(CN2C(N(CC=3C=C(N)C=CC=3)[C@H](CC=3C=CC=CC=3)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2CC=2C=CC=CC=2)=O)=C1 KYRSNWPSSXSNEP-ZRTHHSRSSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUIMBZIZZFSQEE-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-3-yl)ethanone Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)C)=CNC2=C1 VUIMBZIZZFSQEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCTXDICTHAGWDT-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloropyridin-3-yl)-8-hydroxy-5-methyl-2-oxopyrido[3,2-b]indole-3-carbonitrile Chemical compound O=C1C(C#N)=CC=2N(C)C3=CC=C(O)C=C3C=2N1C1=CC=C(Cl)N=C1 KCTXDICTHAGWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRZMBTOLAQISOU-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-3-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=COC2=C1 RRZMBTOLAQISOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005987 1-oxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- DMTKEBTZTJTEJX-UHFFFAOYSA-N 2-formyl-3,3-dimethoxypropanenitrile Chemical compound COC(OC)C(C=O)C#N DMTKEBTZTJTEJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDBCUMFOZBUJCL-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-benzothiazol-2-yl)-2-methylaniline Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC(C=2SC3=CC=CC=C3N=2)=C1 IDBCUMFOZBUJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNFFMCYSMBXZQU-NSHDSACASA-N 5-chloro-8-methyl-7-(3-methyl-but-2-enyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2h-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulene-1-thione Chemical compound C1N(CC=C(C)C)[C@@H](C)CN2C(=S)NC3=CC=C(Cl)C1=C32 ZNFFMCYSMBXZQU-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- ZDNCRDVYCJEJPX-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=NC(C(F)(F)F)=CN21 ZDNCRDVYCJEJPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004366 CD4-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 101100520660 Drosophila melanogaster Poc1 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229940121672 Glycosylation inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 2
- 101710203526 Integrase Proteins 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 2
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100520662 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PBA1 gene Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MGCFFEKTSYOHFH-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]boronic acid Chemical compound C1=C(B(O)O)C=CC2=NC(C(F)(F)F)=CN21 MGCFFEKTSYOHFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 2
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 150000005625 indol-2-ones Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229950008798 mozenavir Drugs 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- RXBWRFDZXRAEJT-SZNOJMITSA-N palinavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C(C)C)[C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H](CC1)OCC=1C=CN=CC=1)C(=O)NC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 RXBWRFDZXRAEJT-SZNOJMITSA-N 0.000 description 2
- 229950006460 palinavir Drugs 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229950011282 tivirapine Drugs 0.000 description 2
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- QVIGXFFHIHJIFX-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-1h-indol-5-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1 QVIGXFFHIHJIFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGLVVVCSQBZONM-HCCLCSBVSA-N (2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentano Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](NC(=O)C)C(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(N)=O LGLVVVCSQBZONM-HCCLCSBVSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006002 1,1-difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCN1NC2 QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHPUQMRYWUQVNA-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(C(C)=O)C2=C1 LHPUQMRYWUQVNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- UEUPDYPUTTUXLJ-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(1,4,8,11-tetrazacyclotetradec-1-ylmethyl)phenyl]methyl]-1,4,8,11-tetrazacyclotetradecane;octahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.C=1C=C(CN2CCNCCCNCCNCCC2)C=CC=1CN1CCCNCCNCCCNCC1 UEUPDYPUTTUXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- SBNOTUDDIXOFSN-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2-carbaldehyde Chemical class C1=CC=C2NC(C=O)=CC2=C1 SBNOTUDDIXOFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONZQYZKCUHFORE-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1,1,1-trifluoropropan-2-one Chemical compound FC(F)(F)C(=O)CBr ONZQYZKCUHFORE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYIDDQNOFZGHAR-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-(methanesulfonamido)benzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1F BYIDDQNOFZGHAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XADICJHFELMBGX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=N1 XADICJHFELMBGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSVSPKKXQGNHMD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-methyl-1,2-thiazole Chemical compound CC=1C=C(Br)SN=1 XSVSPKKXQGNHMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=N1 WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQDRSOVMLGRQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxyindole Chemical compound COC1=CC=C2NC=CC2=C1 DWAQDRSOVMLGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAJYCQZQLVENRZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)N=C1 QAJYCQZQLVENRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000014912 Central Nervous System Infections Diseases 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 1
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013887 Dysarthria Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Chemical group 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 108010056642 N-alpha-acetyl-nona-D-arginine amide acetate Proteins 0.000 description 1
- AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N N-methyl-DL-tyrosine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- AWKTYHSDPGABGQ-UHFFFAOYSA-N OBO.ClC1=CC=NC=C1 Chemical compound OBO.ClC1=CC=NC=C1 AWKTYHSDPGABGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004349 Polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer Substances 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102100029823 Tyrosine-protein kinase BTK Human genes 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- RYMCFYKJDVMSIR-RNFRBKRXSA-N apricitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1S[C@H](CO)OC1 RYMCFYKJDVMSIR-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical class C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004534 benzothien-2-yl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004935 benzoxazolinyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical class OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDALIBWXVQVFGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl-[[4-[[3-(4-methylphenyl)-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-6-carbonyl]amino]phenyl]methyl]-(oxan-4-yl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(CCCC(=C2)C(=O)NC=3C=CC(C[N+](C)(C)C4CCOCC4)=CC=3)C2=C1 VDALIBWXVQVFGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920005669 high impact polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000004797 high-impact polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002485 inorganic esters Chemical class 0.000 description 1
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N iodomethylbenzene Chemical compound ICC1=CC=CC=C1 XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940112586 kaletra Drugs 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N loviride Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1NC(C(N)=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006243 loviride Drugs 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- JTUAEJULYXDMIE-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-1h-indol-3-amine Chemical class C=1NC2=CC=CC=C2C=1NC1=CC=CC=C1 JTUAEJULYXDMIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 235000019448 polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer Nutrition 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 102220005482 rs34776279 Human genes 0.000 description 1
- 102220005146 rs35262412 Human genes 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- KRRBFUJMQBDDPR-UHFFFAOYSA-N tetrabutylazanium;cyanide Chemical compound N#[C-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC KRRBFUJMQBDDPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O triphenylphosphanium Chemical compound C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Изобретение описывает 1-гетероциклил-1,5-дигидропиридо[3,2-b]индол-2-оны формулы (I): N-оксиды, соли, стереоизомерные формы, рацемические смеси, пролекарства, сложные эфиры и их метаболиты, в которой Rпредставляет водород или циано; X представляет NR; Rпредставляет водород или Салкил; -а=а-а=а- представляет бивалентный радикал формулы -СН=СН-СН=СН- (с-1), где один из атомов водорода в радикале (с-1) может быть замещен Салкокси или гидрокси; Rпредставляет фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, триазолил, пиридил, пиримидинил, бензофурил, изобензофурил и т.д.; необязательно замещенные 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галоида, циано, нитро, Салкила, CF, -COOR, (R)(R)N-карбонила, гидрокси, Салкилокси, (R)(R)N-, Салкилтио, Cлкилсульфонила; каждый Rнезависимо представляет водород, Салкил, арилСалкил; каждый R, Rнезависимо представляет водород, Салкил или арилСалкил. Соединения могут использоваться в качестве противоинфекционных агентов.
Description
Данное изобретение относится к 1-гетероциклил-1,5-дигидропиридо[3,2-Ь]индол-2-онам, их применению в качестве противоинфекционных агентов, применению данных соединений в качестве ВИЧ ингибиторов, к фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения, и к способам получения данных соединений и композиций.
Вирус, вызывающий синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), известен под различными названиями, включая Т-лимфоцитный вирус III (НТЬУ-Ш), лимфаденопатия-ассоциированный вирус (ЬАУ), СПИД-связанный вирус (АКУ) или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). До настоящего времени идентифицированы были два отчетливых класса, т.е. ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Далее, здесь в описании термин ВИЧ будет использоваться для общего обозначения обоих данных классов.
ВИЧ инфицированных пациентов в настоящее время лечат ингибиторами ВИЧ протеазы (ΡΙδ), ингибиторами нуклеозид-обратной транскриптазы (ΝΚΤΊδ), ингибиторами ненуклеозид-обратной транскриптазы (ΝΝΚΤΊδ) и ингибиторами нуклеотид-обратной транскриптазы (ΝίΚΤΙδ). Несмотря на то, что данные антиретровирусные соединения являются очень полезными, они имеют общее ограничение, а именно целевые ферменты в ВИЧ вирусе способны мутировать таким образом, что известные лекарства становятся менее эффективными или даже неэффективными против данных мутантных ВИЧ вирусов. Или, иными словами, ВИЧ вирус вырабатывает постоянно увеличивающуюся сопротивляемость или стойкость против любых доступных лекарств, что является главной причиной неудач терапии. Кроме того, известно, что устойчивый вирус переносится на вновь инфицируемых индивидуумов, приводя в результате к ограниченным вариантам терапии для данных резисистентных к лекарствам пациентов.
Применяемая в настоящее время ВИЧ терапия предусматривает в большинстве случаев введение лекарственных коктейлей, включающих два или более активных ингредиентов, выбранных из указанных выше классов ВИЧ ингибиторов. Но даже при использовании комбинационной терапии лекарственная устойчивость увеличивается, приводя к тому, что комбинация становится менее эффективной. Это часто может принуждать лечащего врача стимулировать уровни активных лекарств в плазме для того, чтобы указанные антиретровирусные агенты сохраняли эффективность против мутированных ВИЧ вирусов, следствием чего является нежелательное увеличение обременения таблетками. Последнее, в свою очередь, может также привести к повышенному риску несоответствия предписанному лечению.
Поэтому имеет место непрерывная потребность в новых сочетаниях ВИЧ ингибиторов, которые включают новые типы ВИЧ игибиторных агентов. Следовательно, существует потребность в новых ВИЧ ингибиторах, которые отличаются от существующих ингибиторов с точки зрения химической структуры, а также способа действия или и того, и другого. Существует особенно потребность в соединениях, которые являются активными не только против ВИЧ вирусов дикого типа, но также против все более и более обычных резистентных ВИЧ вирусов.
Используемые в настоящее время ингибиторы ВИЧ обратной транскриптазы принадлежат к трем различным классам. Они включают ΝΚΤΙδ, которые внутриклеточно превращаются в нуклеозидтрифосфаты, которые конкурируют с природными нуклеозидтрифосфатами в отношении включения в удлиняющуюся вирусную ДНК под действием обратной транскриптазы. Химические модификации, которые отличают данные соединения от природных нуклеозидов, приводят в результате к прекращению ДНК цепи. ΝΚΤΙδ, которые являются доступными в настоящее время, включают зидовудин (ΑΖΤ), диданозин (άάΙ), зальцитабин (ББС), ставудин (64Τ), ламивудин (3ТС) и абакавир (АВС). Еще один класс включает ΝίΚΤΙδ, такие как тенофовир, которые имеют сходный способ действия, как и ΝΚ.ΤΚ Появление мутаций вызывает то, что ΝΚΤΙδ и ΝίΚΤΙδ становятся неэффективными. Третий класс включает ΝΝΚΤΙδ, которые взаимодействуют с ΝΝΚΤΙ связывающим сайтом и, тем самым, блокируют механизм ΚΤ. Доступные в настоящее время ΝΝΚΤΙδ включают невирапин, делавирдин и эфавиренц, о которых известно, что они восприимчивы к относительно быстрому появлению устойчивости к мутациям по аминокислотам, которые окружают ΝΝΚΤΙ-связующий сайт.
Таким образом, существует медицинская потребность в дополнительных противоинфекционных соединениях, которые имеют целью ВИЧ обратную транскриптазу, в частности антиретровирусных соединениях, которые способны задерживать появление случаев устойчивости и которые способны бороться с широким спектром мутантов ВИЧ вируса.
АО 02/055520 и АО 02/059123 раскрывают бензоилалкилиндолпиридиниевые соединения в качестве антивирусных соединений. Рябова и др. раскрывают синтез некоторых бензоилалкилиндолпиридиниевых соединений (Русский Хим. Бюлл. 2001, 50 (8), 1449-1456; и Сйеш. Не1етосус1. СошрБ. (англ. перевод) 36; 3; 2000; 301-306; Хим. гетероцикл. соед.; КП; 3; 2000; 362-367).
Соединения данного изобретения отличаются от данных известных соединений по химической структуре, так же, как и тем, что они взаимодействуют по механизму, который отличается от механизма действия известных ингибиторов ΚΤ. Они не только являются активными против ВИЧ вируса дикого типа, но также и против мутантных ВИЧ вирусов, в частности мутантных ВИЧ вирусов, проявляющих стойкость к доступным в настоящее время ингибиторам обратной транскриптазы (ΚΤ).
Таким образом, в соответствии с одним аспектом настоящее изобретение касается замещенных 1гетероциклил-1,5-дигидропиридо[3,2-Ь]индол-2-онов формулы (Ι)
- 1 012330 к3
(I) их Ν-оксидов, солей, четвертичных аммониевых солей, стереоизомерных форм, пролекарств, сложных эфиров и метаболитов, где
К1 представляет водород или циано;
X представляет бивалентный радикал ΝΚ2;
К2 представляет водород или С1-6алкил;
-а1=а2-а3=а4- представляет бивалентный радикал формулы -СН=СН-СН=СН- (с-1);
где один из атомов водорода в радикале (с-1) может быть замещен С1-4алкокси или гидрокси;
К3 представляет фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, триазолил, пиридил, пиримидинил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензизоксазолил, имидазопиридил, пуринил, хинолинил, изохинолил; необязательно замещенные 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галоида, циано, нитро, С1-6алкила, СЕ3, -СООК4, (К5а)(К5Ь)№карбонила, гидрокси, С1-6алкилокси, (К5а)(К5Ь)№, С1-6алкилтио, С1-6алкилсульфонила;
каждый К4 независимо представляет водород, С1-4алкил, арилС1-4алкил;
каждый К5а, К5Ь независимо представляет водород, С1-4алкил или арилС1-4алкил;
арил представляет фенил, необязательно замещенный 1 или более заместителями, причем каждый отдельно выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-4алкокси, галоида, гидрокси, амино, трифторметила, циано, нитро, гидроксиС1-6алкила, цианоС1-6алкила, моно- или ди(С1-4алкил)амино, аминоС1-4алкила, моно- или ди(С1-4алкил)аминоС1-4алкила.
Используемый здесь термин С1-4алкил как группа или часть группы определяет насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, такой как, например, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-1-пропил.
С1-6алкил охватывает С1-4алкильные радикалы и их высшие гомологи, имеющие 5 или 6 атомов углерода, такие как, например, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 1-гексил, 2-гексил, 2-метил-1-бутил, 2-метил-1-пентил, 2-этил-1-бутил, 3-метил-2-пентил и аналогичные.
Термин С1-10алкил как группа или часть группы охватывает С1-6алкильные радикалы и их высшие гомологи, имеющие от 7 до 10 атомов углерода, такие как, например, 1-гептил, 2-гептил, 2-метил-1-гексил, 2-этил-1-гексил, 1-октил, 2-октил, 2-метил-1-гептил, 2-метил-2-гептил, 1-нонил, 2-нонил, 2-метил-1октил, 2-метил-2-октил, 1-децил, 2-децил, 3-децил, 2-метил-1-децил и аналогичные.
Термин С2-6алкенил как группа или часть группы обозначает углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий насыщенные углерод-углеродные связи и по крайней мере одну двойную связь и имеющий от 2 до 6 атомов углерода, такой как, например, пропенил, бутен-1-ил, бутен2-ил, 2-бутен-1-ил, 3-бутен-1-ил, пентен-1-ил, пентен-2-ил, 2-пентен-2-ил, гексен-1-ил, гексен-2-ил, гексен-3-ил, 2-метилбутен-1-ил, 1-метил-2-пентен-1-ил и аналогичные. Термин С2-10алкенил как группа или часть группы включает С2-6алкенильные группы и их высшие гомологи, имеющие от 7 до 10 атомов углерода и по крайней мере одну двойную связь, такие как, например, гептен-1-ил, 2-гептен-1-ил, 3-гептен-1-ил, октен-1-ил, 2-октен-1-ил, 3-октен-1-ил, нонен-1-ил, 2-нонен-1-ил, 3-нонен-1-ил, 4-нонен-1-ил, децен-1-ил, 2-децен-1-ил, 3-децен-1-ил, 4-децен-1-ил, 1-метил-2-гексен-1-ил и аналогичные. Предпочтительными являются С2-6алкенильные или С2-10алкенильные группы, имеющие одну двойную связь. Когда бы они ни были присоединены к гетероатому, С2-6алкенильные или С2-10алкенильные группы предпочтительно присоединены к гетероатому насыщенным атомом углерода. Предпочтительными подгруппами среди С2-6алкенильных или С2-10алкенильных групп являются С3-6алкенил или С3-10алкенил, которые представляют алкенильные группы, определенные здесь, имеющие от 3 до 6 или от 3 до 10 атомов углерода.
Термин С3-7циклоалкил является общим для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила.
Термин С1-4алкандиил обозначает бивалентные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,2-пропандиил, 2,3-бутандиил и аналогичные, и относится к бивалентным С1-4алкильным радикалам, имеющим 1-4 атома углерода, в частности метилену, 1,2-этандиилу, 1,1-этандиилу, 1,2-пропандиилу, 1,3-пропандиилу, 1,2-бутандиилу, 1,3-бутандиилу, 1,4-бутандиилу. Термин С2-4алкандиил аналогично относится к бивалентным углеводородным радикалам, имеющим 2-4 атома углерода. Особый интерес представляют С1-4алкандиильные группы, в которых атомы углерода, несущие присоединяющую связь, находятся друг за другом (в соседнем положении), причем на данные группы иногда ссылаются как на этилен, пропилен и бутилен.
Термин С2-4алкандиокси относится к насыщенным углеводородным радикалам с прямой или разветвленной цепью, имеющим 2-4 атома углерода и две окси (-О-) группы, например 1,2-этандиокси (-ОСН2-СН2-О-), 1,3-пропандиокси (-О-СН2СН2Сн2-О-), 1,2-пропандиокси (-О-СН2-СН(СН3)-О-), 1,4-бутан
- 2 012330 диокси(-О-СН2СН2СН2СН2-О-) и аналогичным.
Термины спиро(С2-4алкандиокси) и спиро(диС1-4алкилокси) относятся к связи С2-4алкандиокси и диС1-4алкилокси групп с тем же атомом углерода, с помощью чего в первом случае образуется кольцо.
Термин галоид является общим для фтора, хлора, брома или йода.
ГидроксиС1-6алкильная группа, когда она замещена у атома кислорода или атома азота, предпочтительно представляет гидроксиС2-6алкильную группу, в которой гидроксигруппа и кислород или азот отделены по крайней мере 2 атомами углерода.
Используемый выше и далее термин полигалоидС1-4алкил или полигалоидС1-6алкил как группа или часть группы определяется как моно- или полигалоидзамещенный С1-4алкил или С1-6алкил, например группы, определенные для галоидметила, 1,1-дифторэтила и аналогичных. Предпочтительной подгруппой полигалоидС1-6алкила является полигалоидС1-4алкил, особенно предпочтительной подгруппой полигалоидС1-6алкила или полигалоидС1-4алкила является полигалоидметил, где последний как группа или часть группы определяется как моно- или полигалоидзамещенный метил, в особенности метил с 1 или более атомами фтора, например дифторметил или трифторметил. В случае, если более чем 1 атом галогена присоединен к алкильной группе в определении полигалоидметила, полигалоидС1-4алкила или полигалоидС1-6алкила, они могут быть одинаковыми или разными.
Термин метанимидамидил используется в соответствии с номенклатурой С11С1шеа1 АЬйгаск (САЗ) и относится к радикалу формулы Η2Ν-^=ΝΗ)-, который также может называться амидин. Аналогичным образом Ν-гидроксиметанимидамидил используется в соответствии с номенклатурой САЗ и относится к радикалу формулы Η;Ν-0(=Ν-ΟΗ)- или его таутомеру ΗΝ=^-ΝΗ-ΟΗ)-, который также может называться гидроксиамидин.
Термин гидроксикарбонил относится к карбоксильной группе (-СООН).
Арильная группа представляет фенил, необязательно замещенный 1 или более заместителями, в частности он представляет фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, предпочтительно фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями.
Следует отметить, что в пределах определений, используемых в описании, могут существовать различные изомеры многочисленных гетероциклов. Например, оксадиазолил может быть 1,2,4-оксациазолилом, или 1,3,4-оксадиазолилом, или 1,2,3-оксадиазолилом; аналогично для тиадиазолила, который может быть 1,2,4-тиадиазолилом, или 1,3,4-тиадиазолилом, или 1,2,3-тиадиазолилом; пирролил может быть 1Нпирролилом или 2Н-пирролилом.
Одно из воплощений касается тех соединений или подгрупп соединений, в которых Я3 представляет имидазопиридил, который включает все изомеры, в частности имидазо[1,2-а]пиридинил и 3Н-имидазо [4,5-Ь] пиридинил. Интерес представляют те соединения или подгруппы соединений, в которых Я3 представляет имидазо [1,2-а] пиридин-6-ил или 3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил. Далее, интерес представляют те соединения или подгруппы соединений, в которых Я3 представляет имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил.
В радикале (с-1) число атомов водорода в указанных может быть заменено некоторыми радикалами, это означает, что ни 1, или 1, или несколько атомов водорода могут быть заменены некоторыми радикалами.
Следует также отметить, что положения радикала у любого молекулярного фрагмента, используемого в определениях, могут быть везде у такого фрагмента, пока он является химически стабильным. Например, пиридил включает 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил; пентил включает 1-пентил, 2-пентил и 3-пентил; морфолинил включает 4-морфолинил, 3-морфолинил и 2-морфолинил.
Когда в любом составляющем любая переменная (например, галоген или С1-4алкил) встречается более чем один раз, каждое определение является независимым.
Термин пролекарство, используемый по всему данному тексту, означает фармакологически приемлемые производные, такие как сложные эфиры, амиды и фосфаты, так, чтобы получающийся в результате ίη νίνο продукт биотрансформации производного был активным лекарством, как определен в соединениях формулы (I). Таким образом, сюда включена, в общем, работа авторов Сообтап апб Сбшап (ТЬе РЬагшасо1од1са1 Ва§18 о£ ТЬегареибск, 84Ь еб, МеСга^-ΗίΙΙ, Ιηΐ. Еб. 1992, ВюбапЦогшабоп о£ Όπίβδ. стр. 13-15) в виде ссылки на нее. Пролекарства предпочтительно обладают превосходной водорастворимостью, повышенной биодоступностью и легко метаболизируются в активные ингибиторы ш νί\Ό. Пролекарства соединения настоящего изобретения могут быть получены с помощью модификации функциональных групп, присутствующих в соединении таким образом, что модификации расщепляются или с помощью обычных манипуляций, или ш νίνΌ, давая исходное соединение.
Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые сложноэфирные пролекарства, которые способны гидролизоваться ш νί\Ό и производятся из соединений формулы (I), имеющих гидроксиили карбоксильные группы. Гидролизуемым ш νί\Ό сложным эфиром является сложный эфир, который гидролизуется в теле человека или животного с образованием исходной кислоты или спирта. Подходящие фармацевтически приемлемые сложные эфиры для карбокси включают С1-6алкоксиметиловые эфиры, например метоксиметиловый; С1-6алканоилоксиметиловые эфиры, например пивалоилоксиметиловый; фталидиловые эфиры; С3-8циклоалкоксикарбонилоксиС1-6алкиловые эфиры, например 1-циклогексилкарбонилоксиэтиловый; 1,3-диоксолен-2-онилметиловые эфиры, например 5-метил-1,3-диоксолен-2онилметиловый; и С1-6алкоксикарбонилоксиэтиловые эфиры, например 1-метоксикарбонилоксиэтило
- 3 012330 вый, и могут образовываться по любой карбоксигруппе в соединениях данного изобретения.
Гидролизуемый ίη νίνο сложный эфир соединения формулы (I), содержащий гидроксигруппу, включает неорганические сложные эфиры, такие как фосфатные эфиры, и α-ацилоксиалкиловые эфиры и родственные соединения, которые в результате ίη νίνο гидролиза сложного эфира разрушаются, давая исходную гидроксильную группу. Примеры α-ацилоксиалкиловых эфиров включают ацетокси-метокси и 2,2-диметилпропионилокси-метокси. Выбор гидролизуемых ίη νίνο образующих сложный эфир групп для гидрокси включают алканоил, бензоил, фенилацетил и замещенный бензоил и фенилацетил, алкоксикарбонил (давая алкилкарбонатные эфиры), диалкилкарбамоил и П-(диалкиламиноэтил)-П-алкилкарбамоил (давая карбаматы), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил. Примеры заместителей у бензоильной группы включают морфолино и пиперазино, связанные от кольцевого атома азота кольца через метиленовую группу с 3- или 4-положением бензоильного кольца.
Солями соединений формулы (I) для терапевтического использования являются соли, в которых противоион является фармацевтически или физиологически приемлемым. Однако соли, имеющие фармацевтически неприемлемый противоион, также могут найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения формулы (I). Все соли, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемые или физиологически переносимые аддитивные формы солей, которые способны образовывать соединения настоящего изобретения, могут удобно получаться с использованием соответствующих кислот, таких как, например, неорганические кислоты, такие как галоидводородные кислоты, например соляная или бромисто-водородная кислота; серная; гемисерная, азотная; фосфорная и аналогичные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, аспарагиновая, додецилсерная, гептановая, гексановая, никотиновая, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, сукциновая, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и аналогичные кислоты.
Наоборот, кислотно-аддитивные формы солей могут превращаться в форму свободного основания с помощью обработки соответствующим основанием.
Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, могут также превращаться в их нетоксичные формы аддитивных солей металлических или аминовых оснований путем обработки соответствующим органическим или неорганическим основанием. Соответствующие формы солей оснований включают, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и аналогичные, соли с органическими основаниями, например соли бензатина, Ν-метил-Эглюкамина, гидрабамина, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и аналогичные.
Наоборот, формы аддитивных солей оснований могут превращаться, путем обработки соответствующей кислотой, в форму свободной кислоты.
Термин соли включает также гидраты и формы с присоединением растворителей, которые способны образовывать соединения настоящего изобретения. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и аналогичные.
Используемый здесь термин четвертичные аммониевые соли обозначает четвертичные аммониевые соли, которые способны образовывать соединения формулы (I) с помощью реакции между основным азотом соединения формулы (I) и соответствующим кватернизующим агентом, таким как, например, необязательно замещенный алкилгалогенид, арилгалогенид или арилалкилгалогенид, например метилйодид или бензилйодид. Могут также использоваться другие реагенты с хорошей уходящей группой, такие как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил п-толуолсульфонаты. Четвертичный амин имеет положительно заряженный азот. Фармацевтически приемлемые противоионы включают хлор, бром, иод, трифторацетат и ацетат. Выбранный противоион может вводиться с использованием ионообменных смол.
Конкретными четвертичными аммониевыми солями являются соли, производимые из групп -ΝΚ7Κ8, -ΝΗ'Η. -Ν(Κ5Κ51’), пирролидин-1 -ил, пиперидин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, 4-(С1-4алкил)пипе разин-1-ил, морфолин-4-ил-, -ΝΚ16Κ16Β или -ΝΚ17αΚ175. Данные кватернизованные группы могут быть представлены формулой -(ΝΚ7Κ8Κ8)+, -(ЫК9К10К8а)+, -(ΝΚ5αΚ51’К8а)+, -(ХН'п''’К8а)+, -(ΝΚ17αΚ175Κ8α)+, арилС1-6алкил или гидроксиС1-6алкил, в частности каждая группа К8а независимо представляет С1-6алкил или арилС1-6алкил.
Имеется в виду, что Ν-оксидные формы настоящих соединений включают соединения формулы (I), в которых 1 или несколько атомов азота окислены в так называемые Ν-оксиды.
Некоторые из настоящих соединений могут также существовать в таутомерной форме. Имеется в виду, что такие формы, хотя они и не указаны явно в формуле выше, включены в объем настоящего изобретения. Например, в пределах определения Не!, 5-членный ароматический гетероцикл, такой как, на
- 4 012330 пример, 1,2,4-оксадиазол, может быть замещен гидрокси- или тиогруппой в 5-положении, находясь таким образом в равновесии со своей соответствующей таутомерной формой, как изображено ниже.
Термин стереохимически изомерные формы соединений настоящего изобретения, используемый выше, определяет все возможные соединения, образованные из одних и тех же атомов, соединенных одной и той же последовательностью связей, но имеющих иные трехмерные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми, которыми могут обладать соединения настоящего изобретения. Если не указано иначе, химическое обозначение соединения охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которыми могут обладать указанные соединения. Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры указанного соединения с основной молекулярной структурой. Имеется в виду, что все стереохимически изомерные формы соединений настоящего изобретения, как в чистом виде, так и в смеси друг с другом, охватываются объемом настоящего изобретения.
Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточные соединения, упоминаемые здесь, определяются как изомеры, по существу, свободные от других энантиомерных или диастереомерных форм указанных соединений одной и той же основной молекулярной структуры соединений или промежуточных продуктов. В частности, термин стереохимически чистый касается соединений или промежуточных продуктов, имеющих стереоизомерный избыток по крайней мере 80% (т.е., минимум, 90% одного изомера и, максимум, 10% других возможных изомеров) и до стереохимического избытка 100% (т.е. 100% одного изомера и никакого другого), более конкретно соединений или промежуточных продуктов, имеющих стереоизомерный избыток от 90 до 100%, еще более конкретно имеющих стереоизомерный избыток от 94 до 100% и наиболее конкретно имеющих стереоизомерный избыток от 97 до 100%. Термины энантиомерно чистый и диастереомерно чистый следует понимать аналогичным образом, и тогда имеющими отношение к энантиомерному избытку, соответственно, диастереомерному избытку смеси, о которой идет речь.
Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных веществ данного изобретения могут получаться с помощью применения способов, известных в данной области. Например, энантиомеры могут отделяться друг от друга селективной кристаллизацией их диастереомерных солей с оптически активными кислотами или основаниями. Примерами их являются винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота и камфосульфоновая кислота. Альтернативно, энантиомеры могут быть разделены методом хроматографии с использованием хиральной стационарной фазы. Указанные стереохимически чистые изомерные формы могут быть также получены из стереохимически чистых изомерных форм соответствующих исходных материалов, при условии, что реакция происходит стереоспецифически.
Предпочтительно, если желателен конкретный стереоизомер, указанное соединение может синтезироваться с помощью стереоспецифических методов получения. В данных методах преимущественно применяются энантиомерно чистые исходные материалы.
Диастереомерные рацематы формулы (I) могут быть получены отдельно с помощью обычных методов. Соответствующими методами физического разделения, которые могут преимущественно применяться, являются, например, селективная кристаллизация и хроматография, например хроматография на колонке.
Настоящее изобретение также включает все изотопы атомов, встречающихся в данных соединениях. Изотопы включают атомы, которые имеют тот же атомный номер, но иные массовые числа. В виде общего примера и без ограничений изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают С-13 и С-14.
Имеется в виду, что всякий раз, когда бы он ни использовался здесь, термин соединения формулы (I), или данные соединения, или аналогичный термин включает соединения общей формулы (I), их Νоксиды, соли, стереоизомерные формы, рацемические смеси, пролекарства, сложные эфиры и метаболиты, так же, как и их кватернизованные азотные аналоги. Одно из воплощений изобретения представляет подгруппы, включающие Ν-оксиды соединений формулы (I) или любую из подгрупп соединений формулы (I), описываемых здесь, включая любые их соли или стереоизомерные формы.
Следует понимать, что имеется в виду, что любая из подгрупп соединений формулы (I) включает также любые пролекарства, Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы таких соединений.
Воплощениями настоящего изобретения являются такие соединения формулы (I) или любые из подгрупп соединений формулы (I), указанных здесь, в которых
В1 представляет водород, циано;
(1-а) В1 представляет водород, циано;
- 5 012330 (1-ί) В1 представляет водород или (1-)) В1 представляет циано.
Следующими воплощениями настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или любые из подгрупп соединений формулы (3), указанных здесь, в которых:
(3) X представляет ΝΒ2, где В2 представляет водород, С1-6алкил или где указанный С1-6алкил замещен радикалом, выбранным из -ЧЧ-С( ΝΒ ' )-ΝΗνΐΑ А'В :-С( ΝΙΓ)-Ι4. -О-ЧВ :-С( ΝΙΒ' )-ΝΙΒΊΑ -О-ЫВ5а-С(=ХВ5е)-В5Г, -сульфонил-В6, -ΝΒ7Β8, -ΝΒ9Β10, радикала
В13
(а-1) (а-2) (а-3) где каждый θ' независимо представляет прямую связь, -СН2- или -СН2-СН2-;
каждый В4 независимо представляет водород, С1-4алкил, арилС1-4алкил;
каждый В5а, В5', В5с, В56 независимо представляет водород, С1-4алкил или арилС1-4алкил;
каждый В5е, В5Г независимо представляет водород, С1-4алкил или арилС1-4алкил или В5е и В5Г, взятые вместе, могут образовывать бивалентный алкиленовый радикал формулы -СН2-СН2- или -СН2-СН2-СН2-;
ридин-1-ил, пиперазин-1-ил, 4-(С1-4алкил)пиперазин-1-ил, морфолин-4-ил-, тиоморфолин-4-ил-, 1-оксотиоморфолин-4-ил- и 1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил;
В7 представляет водород или гидроксиС1-4алкил;
В8 представляет гидроксиС1-4алкил;
В9 представляет водород или С1-4алкил;
В10 представляет Не1ь НеЬ или радикал
В11 представляет арил, арилС1-4алкил, формил, С1-4алкилкарбонил, арилкарбонил, арилС1-4алкилкарбонил, С1-4алкилоксикарбонил, арилС1-4алкилоксикарбонил, В5аВ5ЬЫ-карбонил, гидроксиС1-4алкил, С1-4 алкилоксиС1-4алкил, арилС1-4алкилоксиС1-4алкил, арилоксиС1-4алкил, НеЬ;
В12 представляет гидрокси, С1-4алкил, арилС1-4алкил, С1-4алкилокси, арилС1-4алкилокси, оксо, спиро (С1-4алкилендиокси), спиро(диС1-4алкилокси), -ХВ5аВ5Ь;
В13 представляет водород, гидрокси, С1-4алкил, С1-4алкилокси или арилС1-4алкилокси.
Следующими воплощениями настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или любые из подгрупп соединений формулы (I), указанных здесь, в которых:
(5) В3 представляет фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, триазолил, пиридил, пиримидинил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензизоксазолил, имидазопиридил, пуринил, хинолинил, изохинолил; необязательно замещенные 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галоида, циано, нитро, С1-6алкила, СР3, -СООВ4, (В5а)(В5Ь)Ы-карбонила, гидрокси, С1-6алкилокси, (В5а)(В5Ь)Ы-, С1-6алкилтио, С1-6алкилсульфонила;
(5-е) В3 представляет фурил, тиенил, пиридил, пиримидинил, бензофурил, бензотиенил, индолил, имидазопиридил, пуринил, необязательно замещенные 1 или 2 заместителями, выбранными из галоида, циано, С1-6алкила, СР3, -СООВ4, (В5а)(В5Ь)Ы-карбонила, гидрокси, С1-6алкилокси, С1-6алкилтио, С1-6алкилсульфонила;
(5-ί) В3 представляет фурил, тиенил, пиридил, индолил, имидазопиридил, необязательно замещенные 1 или 2 заместителями, выбранными из галоида, циано, С1-6алкила, СР3, -СООВ4, (В5а)(В5Ь)Ы-карбонила, С1-6алкилокси, С1-6алкилтио, С1-6алкилсульфонила.
Следующими воплощениями настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или любые из подгрупп соединений формулы (I), указанных здесь, где:
(6) В4 представляет водород или С1-4алкил или где (6-а) В4 представляет водород.
Следующими воплощениями настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или любые из подгрупп соединений формулы (I), указанных здесь, в которых:
(7) каждый В5а, В5' независимо представляет водород или С1-4алкил;
(7-') каждый В5а, В5' независимо представляет водород.
Следующими воплощениями настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или любые из подгрупп соединений формулы (I), указанных здесь, в которых:
- 6 012330 (21) арил представляет фенил, необязательно замещенный 1 или более заместителями, каждый из которых отдельно выбран из группы, состоящей из С1_6алкила, С1-4алкокси, циано, нитро;
(21-а) арил представляет фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-6алкила, С1-4алкокси, циано и нитро.
Следующими воплощениями настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или любые из подгрупп соединений формулы (I), указанных здесь, в которых:
(27) -а1=а2-а3=а4- представляет бивалентный радикал формулы
-СН=СН-СН=СН- (с-1) где один из атомов водорода в (с-1) может быть замещен С1-4алкокси или гидрокси;
Следует понимать, что подгруппы соединений формулы (I) включают группы соединений формулы (I), к которым применимы одно или более из указанных выше ограничений в любом сочетании. Если в определении ограничения присутствует одна и более переменных, каждая их этих переменных может иметь любое из значений, данных в ограничениях, относящихся к данным переменным. Например, если в ограничениях для К2 упоминается радикал -ΝΚ/'Έ.51’. радикалы К5а и К5Ь могут иметь любое из значений, перечисленных в ограничениях, относящихся к К5а и К5Ь.
Конкретной группой соединений формулы (I) является группа, в которой К1, К3 и η имеют значения, указанные в определении соединений формулы (I); и К2 имеет значения, как в ограничении (3); и/или -а!=а2-а3=а4- является таким, как в ограничении (27), и эти соединения далее называют соединениями формулы (Ка).
Еще одна подгруппа соединений включает соединения формулы (I) в виде соли, где соль выбрана из трифторацетата, фумарата, хлорацетата, метансульфоната, оксалата, ацетата и цитрата.
Предпочтительными соединениями являются любые из соединений, перечисленных в табл. 1 и 2, более конкретно соединения, имеющие номера 7, 9, 10, 12, 17, 20, 25-28, 30, 32, 33-37, 43.
Соединениями, представляющими особый интерес, являются
8-метокси-5-метил-1-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-карбонитрил, 1-(2,8-диметил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-5-метил-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3карбонитрил,
1-(6-хлор-5-метилпиридин-3-ил)-5-метил-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-карбонитрил, 1-(6-хлорпиридин-3 -ил)-8-гидрокси-5-метил-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо [3,2-Ь]индол-3-карбонитрил. Особенно предпочтительными соединениями являются
1-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метил-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-карбонитрил, 5-метил-1-(2-метил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-карбонитрил,
5-метил-1-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-карбонитрил.
Другие соединения, представляющие интерес, включают указанные выше соединения, представляющие особый интерес, или особенно предпочтительные соединения и их соли и возможные стереоизомеры; или указанные выше соединения, представляющие интерес, или особенно предпочтительные соединения и их Ν-оксиды, соли и возможные стереоизомеры.
Соединения настоящего изобретения ингибируют ВИЧ обратную транскриптазу и могут также ингибировать обратные транскриптазы, имеющие сходство с ВИЧ обратными транскриптазами. Такое сходство можно определить с использованием программ, известных в данной области техники, включая ВЬЛЗТ. Согласно одному из воплощений сходство на уровне аминокислот составляет по крайней мере на 25%, предпочтительно по крайней мере 50%, более предпочтительно по крайней мере 75%. Согласно еще одному из воплощений сходство на уровне аминокислот в связующем отделении для соединений настоящего изобретения составляет по крайней мере 75%, в частности по крайней мере 90%, по сравнению с ВИЧ обратной транскриптазой.
Соединения настоящего изобретения могут испытываться на других лентивирусах помимо ВИЧ-1, таких как, например, и ВИЧ-2.
Соединения настоящего изобретения могут проявлять хорошую селективность, измеренную по соотношению между ЕС50 и СС50, как описано и проиллюстрировано в примере антивирусного анализа. Соединения настоящего изобретения также имеют благоприятную специфичность. Существует высокая диссоциация между активностью в отношении лентивирусов в противоположность другим ретровирусам, таким как МЬУ, и невирусным патогенам.
Стандарт чувствительности или альтернативно стойкости фермента ВИЧ обратной транскриптазы к лекарству устанавливается с помощью промышленно доступных ингибиторов ВИЧ обратной транскриптазы. Существующие промышленные ингибиторы ВИЧ обратной транскриптазы, включающие эфавиренц, невирапин и делавирдин, могут терять эффективность с течением времени у пациента против популяции ВИЧ. Причина заключается в том, что под влиянием присутствия конкретного ингибитора ВИЧ обратной транскриптазы существующая популяция ВИЧ вируса, обычно, главным образом, фермента обратной транскриптазы ВИЧ дикого типа, мутирует в различные мутанты, которые являются гораздо менее чувствительными к тому же самому ингибитору ВИЧ обратной транскриптазы. Если происходит данное явление, говорят об устойчивых мутантах. Если данные мутанты являются не только стойкими к
- 7 012330 одному конкретному ингибитору ВИЧ обратной транскриптазы, но также и ко многим другим промышленно доступным ингибиторам ВИЧ обратной транскриптазы, то говорят о ВИЧ обратной транскриптазе, устойчивой ко многим лекарствам. Одним способом экспрессирования стойкости мутанта к конкретному ингибитору ВИЧ обратной транскриптазы является создание соотношения между ЕС50 указанного ингибитора ВИЧ обратной транскриптазы против мутантной ВИЧ обратной транскриптазы выше, чем ЕС50 указанного ингибитора ВИЧ обратной транскриптазы против ВИЧ обратной транскриптазы дикого типа. Указанное соотношение также называют кратным изменением устойчивости (ЕК). Величина ЕС50 представляет количество соединения, требуемое для защиты 50% клеток от цитопатогенного действия вируса.
Многие из мутантов, имеющих место в клинических условиях, имеют удвоенную устойчивость 100 или более против промышленно доступных ингибиторов ВИЧ обратной транскриптазы, как невирапин, эфавиренц, делавирдин. Клинические релевантные мутанты фермента ВИЧ обратной транскриптазы могут характеризоваться мутацией в положениях кодона 100, 103 и 181. Используемое здесь выражение положение кодона обозначает положение аминокислоты в белковой последовательности. Мутации положений 100, 103 и 181 относятся к ненуклеозидным КТ ингибиторам (О'Лцийа с1 а1. Τορίοδ ίη Ηΐν теФсше, 2002, 10, 11-15). Примеры таких клинически релевантных мутантных ВИЧ обратных транскриптаз перечислены в табл. 1.
Таблица 1
Перечень мутаций, присутствующих в обратной транскриптазе используемых ВИЧ штаммов
А | У181С ' |
В | Κ103Ν |
С | Ы001; Κ103Ν |
В | Ы001;К103И |
К | Е227С |
Е | Υ188Κ |
с | У!06А,Р227Ь |
в | Κ1(ΒΝ,Ύ181€ |
I | Κ101Β.Κ103Ν |
л | ть, ЫООТКЮЗИ, Е138С, У181С, Е214Р |
к | К2ОВ, Е28К, М4Щ Е44А, Π67Ν, 1,741, ΚΙ 03Ν, VI181, Ο123Ν, 8162С, Υ181С, С19Ж, О207Е, Ε2Ι4Ρ, Τ215Υ, Κ219Ν, Р225Н, Ц250Е, Р272А, К277К, , 1293V, Р297К, КЗ 1 ΙΕ, К358К, Т376А, Ε399ϋ, Т400Ь |
Интересующую группу соединений представляют те соединения формулы (ΐ), которые имеют удвоенную устойчивость в пределах между 0,01 и 100 против по крайней мере одной мутантной ВИЧ обратной транскриптазы, предпочтительно в пределах между 0,1 и 100, более предпочтительно в пределах между 0,1 и 50 и еще более предпочтительно в пределах между 0,1 и 30. Особый интерес представляют соединения формулы (ΐ), показывающие удвоенную устойчивость против по крайней мере одной мутантной ВИЧ обратной транскриптазы в пределах между 0,1 и 20, и еще более интересными являются соединения формулы (ΐ), показывающие удвоенную устойчивость против по крайней мере одной мутантной ВИЧ обратной транскриптазы в пределах между 0,1 и 10.
Интересную группу соединений представляют соединения формулы (ΐ), показывающие удвоенную устойчивость, определенную в соответствии со способами, описанными здесь, в пределах от 0,01 до 100 против ВИЧ видов, имеющих по крайней мере одну мутацию в аминокислотной последовательности ВИЧ обратной транскриптазы по сравнению с последовательностью дикого типа (например, обозначаемой в генбанке как М38432, К03455, щ 327742) в положении, выбранном из 100, 103 и 181; в частности по крайней мере две мутации, выбранные из положений 100, 103 и 181. Еще более интересными являются те соединения в указанной интересующей группе соединений, которые имеют удвоенную устойчивость в пределах 0,1-100, в частности в пределах 0,1-50, более предпочтительно в пределах 0,1-30. Более интересными являются соединения в указанной интересующей группе соединений, имеющие удвоенную устойчивость в пределах между 0,1 и 20, особенно в пределах между 0,1 и 10.
Одно из воплощений относится к соединениям настоящего изобретения, показывающим удвоенную устойчивость в пределах, упомянутых здесь выше, против по крайней мере одной клинически релевантной мутантной ВИЧ обратной транскриптазы.
Конкретную подгруппу соединений представляют соединения формулы (I), имеющие 1С50 1 мкМ
- 8 012330 или ниже, подходящим образом ΙΟ?50 100 нМ или ниже по сравнению с вирусом дикого типа после ίη νίΐΓΟ скрининга в соответствии с описанными здесь методами.
Способность настоящих соединений ингибировать ВИЧ-1, ВИЧ-2, МУ и ВИЧ вирусы ферментами обратной транскриптазы (ΚΤ), являющиеся мутированными под действием известных в настоящее время ΚΤ ингибиторов, вместе с отсутствием перекрестной стойкости или сопротивляемости известными в настоящее время ΚΤ ингибиторами, указывает на то, что настоящие соединения связываются иначе с ΚΤ ферментом по сравнению с известными ΝΝΚ,ΤΙδ и ΝΚ.ΤΚ Другим показателем иного способа действия является рибонуклеотидная чувствительность соединений данного изобретения, которая может быть проиллюстрирована их увеличенной активностью при введении в присутствии АТФ и их нуклеозидно конкурентным поведением. Соединения данного изобретения, следовательно, могут классифицироваться как нуклеозидно конкурентные ингибиторы обратной транскриптазы.
Соединения настоящего изобретения показывают антиретровирусные свойства, в частности, против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), который является этиологическим агентом синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) у людей. ВИЧ вирус предпочтительно инфицирует СЭ4 рецепторсодержащие клетки, такие как Т4 клетки человека, и разрушает их или изменяет их нормальное функционирование, особенно координацию иммунной системы. В результате, инфицированный пациент имеет всегда снижающееся число Т4 клеток, которые, кроме того, ведут себя ненормально. Отсюда, иммунологическая система защиты не способна бороться с инфекциями и/или неоплазмами и ВИЧ инфицированный субъект обычно умирает от оппортунистических или условно патогенных заражений, таких как пневмония, или от рака. Другие заболевания, ассоциированные с ВИЧ инфекцией, включают тромбоцитопению, саркому Капоши (Каром) и заражение центральной нервной системы, характеризуемое прогрессивной демиелинизацией, результатом чего является деменция и такие симптомы, как прогрессивная дизартрия (паралич или мышечная дискоординация), атаксия и дезориентация. ВИЧ инфекция далее ассоциируется с периферической невропатией, прогрессивной генерализованной лимфаденопатией (РСЬ) и СПИД-родственным комплексом (АКС). ВИЧ вирус также инфицирует СЭ8-рецептор. содержащий клетки. Другие клетки мишени для ВИЧ вируса включают микроглию, дендритные клетки, В-клетки и макрофаги.
Благодаря своим благоприятным фармакологическим свойствам соединения настоящего изобретения или любые их подгруппы могут использоваться в качестве лекарственных средств от вышеупомянутых болезней или в их профилактике или использоваться в способе лечения упомянутых выше болезней или в их профилактике. Такое применение в качестве лекарства или способ лечения включает системное введение ВИЧ-инфицированным субъектам, в частности людям, количества соединения формулы (Ι) или соединения подгруппы соединений формулы (Ι), эффективного в профилактике или лечении состояний, связанных с ВИЧ инфекцией.
В дополнительном аспекте, настоящее изобретение касается применения соединения формулы (Ι) или любой его подгруппы для получения лекарственных средств, полезных для предотвращения, лечения или борьбы с заражениями или заболеваниями, связанными с ВИЧ инфекцией.
Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение касается применения соединения формулы (Ι) или любой его подгруппы для получения лекарственных средств, полезных для ингибирования репликации ВИЧ вируса, в частности ВИЧ вируса, имеющего мутантную ВИЧ обратную транскриптазу, более конкретно имеющего стойкую ко многим лекарствам мутантную ВИЧ обратную транскриптазу.
Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (Ι) или любой его подгруппы для получения лекарственных средств, полезных для предотвращения, лечения или борьбы с заболеваниями, связанными с ВИЧ вирусной инфекцией, при которой обратная транскриптаза ВИЧ вируса является мутантной, особенно стойкой ко многим лекарствам мутантной ВИЧ обратной транскриптазой.
Соединения формулы (Ι) или любая их подгруппа полезны также в способе предотвращения, лечения или борьбы с инфекцией или заболеванием, связанным с ВИЧ инфекцией, у млекопитающего, включающем введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы (Ι) или любой его подгруппы.
Согласно еще одному аспекту соединения формулы (Ι) или любая их подгруппа полезны также в способе предотвращения, лечения или борьбы с инфекцией или заболеванием, связанным с инфекцией, у млекопитающих с мутантным ВИЧ вирусом, включающем введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы (Ι) или любой его подгруппы.
Согласно еще одному аспекту соединения формулы (Ι) или любая их подгруппа полезны также в способе предотвращения, лечения или борьбы с инфекцией или заболеванием, связанным с инфекцией, у млекопитающих со стойким ко многим лекарствам ВИЧ вирусом, включающем введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы (Ι) или любой его подгруппы.
Согласно еще одному аспекту соединения формулы (Ι) или любая их подгруппа полезны также в способе ингибирования репликации ВИЧ вируса, в частности ВИЧ вируса, имеющего мутантную ВИЧ обратную транскриптазу, более конкретно стойкую ко многим лекарствам мутантную ВИЧ обратную транскриптазу, включающем введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (Ι) или любой его подгруппы.
- 9 012330
Предпочтительно млекопитающим, упомянутым в способах данного изобретения, является человек. Соединения настоящего изобретения могут также найти применение в ингибировании ех νίνο проб, содержащих ВИЧ или в отношении которых ожидается, что они могут быть подвержены действию ВИЧ. Следовательно, настоящие соединения могут использоваться для ингибирования ВИЧ, присутствующего в жидкости тела, которая содержит или подозревается, что она может содержать или быть подверженной действию ВИЧ.
Конкретные реакционные процедуры получения настоящих соединений описываются ниже. В получениях, описанных ниже, продукты реакции могут выделяться из среды и, если необходимо, дополнительно очищаться в соответствии с методиками, общеизвестными в данной области, такими как, например, экстракция, кристаллизация, растирание и хроматография.
В следующих схемах реакции каждый А представляет независимо уходящую группу, такую как галоид, например хлор или бром, тозилат, мезилат и аналогичные.
Соединения формулы (I), в которой X представляет группу ΝΗ, которые могут быть представлены формулой (!-Ь). могут быть получены с помощью приема циклизации, как показано на следующей схеме реакции.
Синтез промежуточных соединений (КЬ) начинается от 1-С1-6алкилкарбонил-3-гидроксииндола (II1), который конденсируется с замещенным анилином, давая 3-(фениламино)индолы (П-2). Данная реакция конденсации может проводиться при повышенных температурах и в кислой среде, например с использованием кислого растворителя, такого как уксусная кислота, или с использованием растворителя, такого как толуол, бензол, спирт и аналогичные, с подходящей кислотой, такой как толуолсульфоновая кислота. Промежуточное соединение (П-2) впоследствии деацилируется основанием, таким как, например, триэтиламин, гидроксид натрия или калия, ацетат натрия, ацетат калия или карбонат калия и аналогичные, в подходящем растворителе, таком как, например, метанол или этанол, предпочтительно при повышенной температуре, давая промежуточные соединения (П-3). Формилирование промежуточных соединений (П-3), например, с применением реакции Вилсмейера дает в результате индолальдегиды (II4). Конденсация промежуточных соединений (П-4) эфиром уксусной кислоты дает промежуточные соединения (П-5). Согласно одному из воплощений данная конденсация может проводиться с помощью эфира замещенной уксусной кислоты формулы В!-СН2-СООВ4а, в которой В4а представляет С1-6алкил или арилС1-6алкил, с использованием основания, такого как, например, триэтиламин, ацетат натрия, ацетат калия, пиперидин и аналогичные, в широком множестве растворителей. Альтернативно, можно использовать реакцию Виттига или реакцию Виттига-Хорнера. В первом случае используется реагент типа реагента Виттига, такой как трифенилфосфонийилид. Превращение по Виттигу проводится в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как простой эфир, исходя из трифенилфосфина и эфира галоидуксусной кислоты формулы В!-СН(галоид)-СООВ4а. Реакция Виттига-Хорнера проводится с использованием фосфоната, такого как, например, реагент формулы ди(С1-6алкилокси)-Р(=О)-СН(В1)-СООВ4а, в присутствии основания, предпочтительно сильного основания, в апротонном органическом растворителе.
Последующая циклизация промежуточных соединений (П-5) при повышенной температуре в растворителе, таком как этиленгликоль, диоксан, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, глим, диглим и аналогичные, дает соединения (ПЬ).
Порядок реакционных стадий в процессе, представленном на схеме способа 1, может быть различным. Например, перед деацилированием может проводиться формилирование.
Порядок реакционных стадий в процессе, представленном на приведенной выше схеме реакции, может быть различным. Например, перед деацилированием может проводиться формилирование.
Данный способ синтеза особенно полезен для получения соединений формулы (ПЬ), в которой В3 представляет нитро или циано. В одном из воплощений В3 представляет паранитро и процесс начинается
- 10 012330 с паранитроанилина. Он может также использоваться для получения промежуточных соединений, в которых К1 представляет аминокарбонил, С1-4алкилоксикарбонил, моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил, ариламинокарбонил, №(арил)-Ы-(С1-4алкил)аминокарбонил, Не11 или НеЬ. Промежуточные соединения формулы (II), полученные с помощью данной реакции, могут превращаться в аналогичные промежуточные соединения формулы (II), в которой К1 имеет другие значения, с помощью реакций преобразования функциональной группы, таких как гидролиз циано в карбоксил, превращение карбоксила в амид и др.
Данная реакция синтеза, кроме того, особенно полезна для получения промежуточных соединений формулы (II), в которой К3 представляет нитро или циано. В одном из воплощений К3 представляет паранитро и процесс начинается с паранитроанилина.
Соединения формулы Ц-с), которые являются соединениями формулы Ц-Ь), в которой К1 представляет циано, могут альтернативно быть получены, как представлено на следующей схеме реакций.
Промежуточное соединение (П-2), которое получается, как описано в предыдущей реакционной схеме, подвергается реакции с хлорацетилхлоридом или его функциональным производным, подходящим образом при повышенной температуре, давая промежуточное соединение формулы (Ш-а). Последнее промежуточное соединение формулы (Ш-а) подвергается реакции снятия защиты с использованием подходящего основания, такого как триэтиламин, ацетат натрия, ацетат калия, гидроокись натрия, гидроокись калия, карбонат калия и аналогичные, в растворителе, таком как метанол или этанол. Образовавшееся таким образом промежуточное соединение (Ш-Ь) превращается в соответствующее цианопроизводное (Ш-Ь) с использованием цианида калия или тетрабутиламмонийцианида. Цианопроизводное (Ш-Ь) циклизуется с помощью двухстадийной процедуры, включающей сначала формилирование по Вилсмейеру с использованием РОС13 в Ν,Ν-диметилформамиде и последующую циклизацию с образованием соединения Ц-с).
Соединения формулы Ц-б), которые являются соединениями формулы Ц-Ь), в которой К1 представляет водород, могут быть получены, как представлено на следующей схеме реакций.
Промежуточное соединение (П-2), которое получается, как описано выше, подвергается реакции с уксусным ангидридом в присутствии катализатора, такого как, например, пиридин, или диметиламино- 11 012330 пиридин, или аналогичные, предпочтительно при повышенной температуре, давая промежуточное соединение формулы (ΐν-а). Образовавшееся таким образом промежуточное соединение формулы (ΐν-а) формилируется с использованием реакции Вилсмейера с помощью РОС13 в Ν,Ν-диметилформамиде, образуя промежуточное соединение (ΐν-Ь), которое, в свою очередь, далее циклизуется в соединение (Ιΐ-Ъ), например, в водной кислой среде, например в водной НС1.
Соединения формулы (Ι-Ь), (Ι-с) или (Ι-б) могут трансформироваться в другие соединения формулы (I) с использованием известных в технике реакций преобразования функциональной группы. Например, когда В3 представляет Вг, Вг может трансформироваться в гетероциклическое кольцо с использованием гетероциклических боратов и палладия. Или, когда В3 представляет С1-6алкилоксикарбонил, данный радикал может трансформироваться в эквивалентную карбоновую кислоту или амид с использованием реакции гидролиза или, соответственно, реакции превращения сложного эфира или карбоновой кислоты в амид. Также В3, представляющий циано, может трансформироваться в гетероцикл, такой как тетразолил, оксадиазолил, тиазолил и другие, с использованием известных в технике приемов циклизации.
Соединения формулы (I), в которой X представляет группу ΝΒ2, которые могут быть представлены формулой (Ι-е), могут быть получены Ν-алкилированием промежуточных соединений формулы (Ι-Ь), (Ι-с) или (Ι-б) подходящим Ν-алкилирующим агентом, причем реакция, исходящая из соединений (Ι-Ь), представлена на следующей схеме реакции.
(Ι-Ь) (1-е}
В одном из воплощений Ν-алкилирующим агентом является реагент, который может быть представлен формулой В2-\У (ν-а), в которой V представляет уходящую группу. Подходящими уходящими группами являются галоид, в частности хлор, бром и йод, или другие уходящие группы, такие как, например, сульфонаты, например тозилаты, мезилаты и аналогичные. Реакция Ν-алкилирования данного типа может проводиться в соответствующем растворителе в присутствии подходящего основания, такого как гидрид щелочного металла, например гидрид натрия или калия или гидроксид щелочного или щелочно-земельного металла, карбонат или бикарбонат, например карбонат натрия или калия, гидроксид натрия или калия, гидроксид кальция, бикарбонат натрия или калия, и аналогичные.
Некоторые из соединений формулы (Ι-е) могут также, когда это соответствует, быть получены с помощью реакции восстановительного аминирования, которая включает взаимодействие промежуточных соединений (ΙΙ-а) промежуточным соединением В2а=О (ν-Ь), в котором В2а имеет те же значения, что и В2, при условии, что он имеет атом углерода, который может образовывать альдегидную или кетоновую функциональную группу. Данная реакция может проводиться в присутствии водорода и подходящего катализатора, особенно благородного металлического катализатора, такого как Рб или Р1, обычно в подходящем растворителе, таком как простой эфир или спирт.
Некоторые из В2 групп могут также вводиться с использованием В2 групп, происходящих из эпоксида. Реакция данного типа является особенно подходящей для введения В2 групп, где В2 представляет радикал (Ь-3), (Ь-4) или (Ь-5).
Например, соединения формулы (Ι-е), в которой В2 представляет радикал (Ь-3), где р представляет 1 и где группой -ХВ'В1’ являются некоторые радикалы среди В15, такие как -ЫВ16аВ16Ь, пирролидинил, пи
- 12 012330 перидинил, гомопиперидинил, пиперазинил, 4-(С1-4алкил) пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1оксотиоморфолинил, 1,1-диоксотиоморфолинил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, радикал (а-1), (а-2), (а3) или (а-5); где любой из предшествующих гетероциклов, таких как пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил и другие, является замещенным у СчН2ч фрагмента через атом азота; данные соединения могут быть представлены формулой (^е-1); могут быть получены с помощью реакции соединения формулы (ЬЬ) с эпоксидом формулы (У-с). Получающиеся в результате промежуточные соединения формулы (УЬа) могут превращаться в соединения формулы ^-е-1), в которой -ИЕаКЬ имеет значения, указанные выше, с помощью реакции превращения соответствующего спирта (С-ОН) в амин (С-Ν). Спиртовая группа может превращаться в подходящую уходящую группу и впоследствии подвергаться реакции с амином Η-ΝΚ/'Κ.1’. В альтернативном исполнении спиртовая группа может превращаться в аминную связь с помощью реакции типа Мицунобу с использованием азодикарбоксилат/трифенилфосфинового реагента, например диизопропилазодикарбоксилата (□[ЛЬ), и последующей реакции с соответствующим амином. Полученные таким образом соединения формулы ^-е-1) могут О-алкилироваться или О-ацилироваться для получения аналогов соединений ^-е-1), в которых Κ14 является иным, чем водород.
В аналогичном процессе промежуточные соединения (ЬЬ) подвергаются реакции с эпоксидом (У-б) с использованием реакции превращения гидроксила в амино, такой как описанная выше реакция Мицунобу, с получением эпоксида (УЬЬ). Последний подвергается реакции с амином, давая соединения формулы (Ье-2), как показано на следующей схеме реакций. Соединения Ц-е-2) могут также О-алкилироваться или О-ацилироваться, как описано в предыдущем абзаце.
В альтернативном варианте соединение (Ь-Ь) может подвергаться реакции с эпоксидом, имеющим формулу
Δ—(у-е) с получением непосредственно соединений формулы (I), в которой Κ2 представляет радикал (Ь-3), где Κ15 представляет аминный заместитель -ΝΚ.''Κ.Ι:ι.
Промежуточные соединения формулы (УЪЬ) могут также подвергаться реакции с алканоламином с получением соединений формулы ^-е-Зу которые циклизуются с получением соединений (Ье-4), которые являются соединениями формулы (I), в которой Κ2 представляет алкил, замещенный радикалом формулы (а-4).
Циклизация может проводиться в присутствии кислоты, такой как соляная кислота, с удалением воды, или в присутствии подходящего дегидратирующего агента, например сульфониламида, такого как арилсульфонилимидазол. Данные реакции представлены на следующей реакционной схеме, в которой Ка имеет значения группы К13а, при условии, что она является отличной от водорода. Ка может также быть Ν-защищающей группой, которая после этого удаляется, давая таким образом соединения, в которых К13а представляет водород.
- 13 012330
Соединения, в которых Я2 представляет группу (Ь-4), могут получаться, исходя из этиленоксида, с последующим контролируемым добавлением дополнительных этиленоксидных фрагментов. Получающиеся в результате соединения могут алкилироваться, давая соединения формулы (I), имеющие (Ь-4) группу с Я14 радикалом, который отличен от водорода, или превращаться в соответствующие амины (Ь-5) с использованием реакции превращения подходящего спирта в амин.
Соединения формулы (I), в которой фенильная группа замещена -СООЯ4 группой, могут получаться с помощью подходящих реакций Ν-арилирования.
Соединения, в которых Я2 представляет группу (Ь-1), могут получаться, исходя из пирролидиново го, пиперидинового или гомопиперидинового производного, имеющего подходящую уходящую группу. Аналогично, соединения, в которых Я2 представляет группу (Ь-2), могут быть получены, исходя из морфолина, имеющего подходящую уходящую группу.
Соединения, в которых Я2 представляет Сыоалкил, С2-10алкенил, С3-7циклоалкил, замещенный радикалом, выбранным из -МЯ5а-С(=МР5Ь)-МЯ5сЯ56, -О-МЯ5а-С(=№5Ь)-МЯ5сЯ56, -сульфонил-Я6, -МЯ7Я8, -\Я Я , радикала (а-1), (а-2) или (а-3), определенного выше, могут получаться, исходя из Сг^алкила, С240алкенила, С3-7циклоалкила, несущего две уходящие группы, который подвергается реакции с соединением 0-Ь) контролируемым образом так, чтобы замещалась только одна из уходящих групп. Впоследствли полученное таким образом промежуточное соединение вводится в реакцию с соответствующим амином или аминоксидом, замещая таким образом вторую уходящую группу. Например, соединения формулы (ЬЬ) могут подвергаться реакции с С1-10алкилендигалогенидом и впоследствии подвергаться реакции с амином Η-ΝΚ^8, Η-ΝΚ^10 или каким-нибудь другим амином. Могут использоваться другие аналогичные варианты процесса, в которых некоторые или несколько функциональных групп защищаются, а впоследствии защита снимается.
Соединения формулы (I), в которой X представляет О, в которой Я2 представляет циано, которые представлены формулой (I-!), могут получаться, как представлено на следующей реакционной схеме.
3-Гидроксибензофуран (УЛ-а) конденсируется с подходящим аминовым производным, давая в результате 3-фениламинобензофуран (УП-Ь) (см. публикацию В.А. Азимов, С.Ю. Рябова, Л.М. Алексеева и В.Г. Граник, Химия гетероциклических соединений 2000, 36, 1272-1275). Превращение (УЛ-а) в (УП-Ь) может проводиться в подходящем растворителе, таком как углеводород, например толуол, обычно в присутствии каталитического количества кислоты, такой как, например, п-толуолсульфоновая кислота. 3Фениламинобензофуран (УП-Ь) формилируется, например, с использованием оксихлорида фосфора в ДМФ с последующим гидролизом. Формилированное производное (УП-с) может превращаться в соединение (УЛ-б) с использованием цианоацетатного производного, обычно в подходящем растворителе, таком как спирт, например изопропанол, в присутствии основания, предпочтительно третичного аминового основания, такого как триэтиламин. Промежуточное соединение (УП-б) впоследствии циклизуется при повышенной температуре, давая соединение (I-!). Подходящим растворителем для данной реакции циклизации является гликоль, такой как, например, этиленгликоль.
Данный путь синтеза может также использоваться для получения аналогов соединений Ц-е), в которых Я1 является отличным от циано, в частности соединений формулы Ц-е), в которой Я1 представляет С1-4алкилоксикарбонил, с помощью реакции соединения (УПс) с эфиром ди(С1-4алкил)малоновой кислоты.
Соединения формулы (I), в которой X представляет З, могут быть получены из серных аналогов промежуточного соединения (УП-а), т.е. 3-гидроксибензотиена, с последующими теми же самыми процедурами, описанными выше, давая серные аналоги соединений (I-!). Последние могут превращаться в соответствующие сульфоксиды (X представляет ЗО) или сульфоны (X представляет ЗО2) с использованием известных приемов окисления, например с помощью обработки подходящей перекисью.
Соединения формулы (I), в которых -а!=а2-а3=а4-представляет радикал (с-1), который замещен аминогруппами, причем указанные соединения представлены формулой (ПЬ), могут получаться, как представлено на следующей реакционной схеме.
- 14 012330
Исходное промежуточное соединение (УШ-а) может быть получено, следуя процедурам, описанным выше для получения соединений (БЬ), исходя из промежуточных соединений, в которых -а!=а2-а3=а4- (с-1) представляет незамещенный СН=СН-СН=СН радикал, с последующей реакцией Ν-алкилирования для введения заместителя К2. Промежуточные соединения (УШ-а) галоидируются с использованием подходящего галоидирующего агента, такого как Ν-галоидсукцинимид (ΝΗ8), например Ν-бромсукцинимид, в соединения (!-д).
Получающееся в результате соединение (Ьд) может превращаться в аналоги, в которых радикал (с-1) замещен группой -ИКСК4, где -ΝΗΤ'1 представляет аминозаместитель у радикала -а!=а2-а3=а4- (с-1), с помощью подходящей реакции замещения, заменяющей атом галогена желаемой аминогруппой. В предпочтительном варианте выполнения реакции можно использовать подходящий катализатор, такой как бис(дифенилфосфино)палладиевый комплекс, например 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтилпалладиевый комплекс. Данная реакция обычно проводится в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия или карбонат цезия. Незамещенная аминогруппа (-ΝΗ2) может получаться с использованием бензофенонимина и последующего удаления бензофеноновой группы.
Соединения формулы (I), в которой -а1=а2-а3=а4-представляет радикал (с-1), который замещен алкоксикаобонильными группами, причем указанные соединения представлены формулой (Б1), могут быть получены с помощью реакции соединений формулы (Бд) с СО газом в присутствии подходящего катализатора, например [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П), в подходящем растворителе, например диметилформамиде, в присутствии С1-4алкилового спирта, например метанола или этанола. Данная реакция может проводиться под давлением, например, в реакторе Парра, при повышенной температуре.
У о Ν—\ . 9 | рЗ 0 | ||
галоид | ? к со _ X | А | |
Ίί | - Смалкил-0 | ||
%А“Ы^ | Сиалкил-ОН | кА/ | |
Кг | (М) * | ||
(1-0) |
При использовании данной процедуры реакции с соединениями, в которых К3 представляет нитрофенильную группу, нитрогруппа восстанавливается во время реакции добавления СО в соответствующую аминогруппу. Последняя может превращаться в нитрогруппу с помощью использования подходящего окислителя, такого как перборат, например моногидрат пербората натрия.
Могут также использоваться соединения формулы (I) путем введения гетероцикла в исходном материале, которым является соединение формулы (I), в которой К3 представляет водород. Указанный исходный материал может быть получен, как показано на следующих реакционных схемах.
- 15 012330
9«
АсОН, Δ
Указанная выше процедура синтеза позволяет получать промежуточные соединения, в которых К1 и К3 представляют водород. Данная процедура реакции может также применяться к аналогам данных соединений, имеющих группу а1=а2-а3=а4, отличную от группы СН=СН-СН=СН. Промежуточное соединение (ΙΧ-а) подвергается реакции с реагентом С1-6алкил-А, в котором А представляет уходящую группу, например С1-6алкилйодидом или С1-6алкилсульфатом, в присутствии основания, такого как, например, карбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия и аналогичные, предпочтительно в реакционноинертном растворителе, таком как, например, Ν,Ν-диметилформамид, ацетонитрил, ацетон, этанол и аналогичные. С использованием алкилирующих агентов, отличных от С1-6алкилйодида, могут получаться аналогичные промежуточные соединения с разнообразными К2 группами. Образовавшееся таким образом промежуточное соединение (ΙΧ-Ь) затем подвергается реакции с гидроксиламином в растворителе, таком как вода, этанол или их смесь, и в присутствии основания, такого как ацетат натрия или калия, карбонат калия и аналогичные, образуя промежуточное соединение формулы (ΙΧ-с). После нагревания и введения промежуточного соединения формулы (ΙΧ-с) в кислой водной среде, например в уксусной кислоте, образуется промежуточное соединение формулы (ΙΧ-ά). Последнее промежуточное соединение подвергается внутримолекулярной циклизации в присутствии РОС13 в Ν,Ν-диметилформамиде. Образовавшееся таким образом промежуточное соединение формулы (ΙΧ-е) дегалоидируется, например, обработкой цинком в кислой водной среде, такой как НС1, образуя промежуточное соединение формулы (ΙΧί). Ν-Оксид может получаться с использованием метахлорпербензойной кислоты, перекиси водорода, трет-бутилгидропероксида и аналогичных или их функционального эквивалента в растворителе, таком как, например, дихлорметан, хлороформ, спирт, толуол или аналогичные, при повышенной температуре. Ν-оксид формулы (ΙΧ-д) может далее подвергаться реакции, надлежащим образом при повышенной температуре, с уксусным ангидридом, образуя промежуточное соединение формулы (ΙΧ-11).
Следующая процедура синтеза может использоваться для получения промежуточных соединений, в которых К3 представляет водород и К1 представляет циано.
- 16 012330
Промежуточное соединение (Х-а), которым может быть промежуточное соединение (кХ-б), показанное на предыдущей реакционной схеме, или его аналог, в котором К2 является отличным от С1-6алкила, и натриевая соль 3,3-диметокси-2-формилпропионитрила (см., например, К.В.С. Оираз, I. Вошдшдиои, С. Онедшпег §уи1Ье818 1987, 1124) смешиваются в подходящем растворителе, например в метаноле, к которым добавляется сильная кислота, например концентрированная соляная кислота. Последняя смесь нагревается при температуре кипения с обратным холодильником, и после охлаждения образуется кислотная соль соединения (Х-Ь), которая впоследствии нейтрализуется до свободного основания. Промежуточное соединение (Х-Ь) окисляется, например, пероксикислотой, такой как м-хлорпербензойная кислота, в продукт (Х-с). Последний подвергается реакции с уксусным ангидридом. Получающийся в результате продукт обрабатывается сильным основанием, например гидроксидом натрия, и впоследствии подкисляется сильной кислотой, например соляной кислотой. Получающийся продукт нагревается с обратным холодильником в метаноле, давая промежуточное соединение (Х-б).
Промежуточное соединение (!Х-д) или (Х-б), полученное по ранее описанному способу синтеза, или его аналог может превращаться в конечные продукты (Вк), как показано на следующей реакционной схеме.
<1Х-д) или (Х-б) (МО
Промежуточные соединения формулы ЦХ-д) или (Х-б) или их аналоги превращаются в конечные продукты формулы (Вк) с помощью подходящей реакции Ν-арилирования с использованием гетероциклического реагента формулы К3-А, в которой А представляет соответствующую уходящую группу, в частности А представляет галоид, такой как хлор и бром. В последнем случае может добавляться катализатор, такой как йодид медиЦ). Обычно реакция проводится в подходящем растворителе, например ДМФ, ДМА, дихлорметане, в присутствии основания. В частных случаях могут использоваться гетероциклические соединения со специальными группами, такими как бороновая кислота (т.е. -В(ОН)2) или боратные эфиры (т.е. -В(ОК)2, в которых К представляет алкил или алкилен, например К представляет метил, этил или этилен), при этом реакция обычно проводится в присутствии медной соли, в частности ацетата меди(П), и к реакционной смеси может добавляться подходящий гаситель, такой как пиридин.
Соединения формулы (I), в которой К3 представляет галоидзамещенный гетероцикл, т.е. соединения формулы (В1), могут превращаться в соответствующие алкилтиосоединения (Вт) обработкой С1-6алкилтиолом К-8Н, которые, в свою очередь, могут окисляться, например, перекисью, такой как 3-хлорпероксибензойная кислота, в соответствующие сульфоны формулы (Ви).
(М) (*)
Соединения (В1) могут также превращаться в соответствующие циано соединения (Во) с помощью реакции исходных материалов с подходящим цианонуклеофилом, например цианидом медиЦ), предпочтительно в подходящем растворителе.
<М) <*-<>>
Соединения формулы (I) могут трансформироваться в другие соединения формулы (I) с помощью различных приемов замещения с использованием известных в технике приемов трансформации. Например, соединения формулы (I), в которой К3 имеет нитрогруппу, могут восстанавливаться в соответст
- 17 012330 вующие аминоаналоги и могут затем дополнительно дериватизироваться. Дальнейшие примеры реакций трансформации или преобразования даны в экспериментальной части описания.
Соединения формулы (I), в которой В1 представляет циано, могут гидролизоваться в соответствующие соединения формулы (I), в которой В1 представляет гидроксикарбонил, которые, в свою очередь, могут сложноэтерифицироваться для получения соединений формулы (I), в которой В1 представляет С1-4алкилоксикарбонил. Последние или гидроксикарбонильные производные могут превращаться в соответствующие амиды с использованием известных в технике реакций преобразования карбоксила в амид или сложного алкилового эфира в амид.
Соединения формулы (I), имеющие группу -СООВ4, в которой В4 представляет водород, могут превращаться в соответствующие сложные эфиры с использованием известных в технике процедур сложной этерификации. Наоборот, сложные эфиры могут превращаться в свободную кислоту с помощью подходящих процедур гидролиза, например с помощью гидролиза в кислой или основной средах.
Соединения формулы (I), имеющие тиоморфолинильную группу, могут окисляться в соответствующие 1-оксотиоморфолинил- или 1,1-диоксотиоморфолинилсодержащие соединения с использованием подходящей органической или неорганической перекиси. Соответствующие неорганические перекиси включают, например, перекись водорода, перекиси щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия; соответствующие органические перекиси или пероксиды могут включать пероксикислоты, такие как, например, бензолкарбопероксойная кислота или галоидзамещенная бензолкарбопероксойная кислота, например 3-хлорбензолкарбопероксойная кислота, пероксоалкановые кислоты, например пероксиуксусную кислоту, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. 1-Оксотиоморфолинильные аналоги предпочтительно получаются с использованием приемов контролируемого окисления.
Соединения формулы (I) могут также превращаться в соответствующие Ν-оксидные формы, следуя известным в технике процедурам превращения тризамещенного азота в его Ν-оксидную форму. Указанная реакция Ν-окисления может обычно осуществляться с помощью реакции исходного материала формулы (I) с подходящей органической или неорганической перекисью. Соответствующие неорганические перекиси включают, например, перекись водорода, перекиси щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия; соответствующие органические перекиси могут включать перокси кислоты, такие как, например, бензолкарбопероксойная кислота или галоидзамещенная бензолкарбопероксойная кислота, например 3-хлорбензолкарбопероксойная кислота, пероксоалкановые кислоты, например пероксиуксусную кислоту, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид.
Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например этанол и аналогичные, углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галоидированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей.
Основной азот, имеющийся в настоящих соединениях, может кватернизоваться любым агентом, известным специалистам в данной области техники, включая, например, низшие алкилгалогениды, диалкилсульфаты, галогениды с длинной цепью и аралкилгалогениды, в соответствии с известными в технике процедурами.
Соединения настоящего изобретения могут использоваться на животных, предпочтительно на млекопитающих, и в частности на людях, в качестве фармацевтических средств самих по себе, в смесях с еще каким-нибудь средством или в форме фармацевтических препаратов.
Соответственно, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активных ингредиентов эффективную дозу по крайней мере одного из соединений формулы (I) в дополнение к обычным фармацевтически безвредным эксципиентам и вспомогательным агентам. Фармацевтические композиции могут содержать 0,1-90 вес.% соединения формулы (I). Фармацевтические композиции могут получаться способом, известным в данной области техники. Для данной цели соединение формулы (I) вместе с одним или более твердых или жидких фармацевтических эксципиентов и/или вспомогательных агентов и, при желании, в сочетании с другими фармацевтически активными соединениями вводятся в подходящую форму для введения или дозированную форму, которая может затем использоваться в качестве фармацевтического продукта в медицине на людях или в ветеринарии.
Фармацевтические композиции, которые содержат соединение согласно изобретению, могут вводиться орально, парентерально, например внутривенно, ректально, с помощью ингаляции или топически, причем предпочтительный способ введения зависит от каждого конкретного случая, например от конкретного типа расстройства, подвергаемого лечению. Предпочитается оральное введение.
Специалист в данной области на основе его опыта и знаний знаком со вспомогательными веществами, которые являются подходящими для желаемой фармацевтической композиции. Помимо растворителей, гелеобразующих агентов, суппозиторных основ, вспомогательных таблеточных агентов и других носителей для активного соединения, полезными также являются антиоксиданты, диспергирующие агенты, эмульгаторы, антипенящие вещества, вкусовые корригенты, консерванты, солюбилизаторы, агенты для достижения эффекта, буферные вещества или красящие агенты.
Может использоваться также сочетание антиретровирусного соединения и соединения настоящего изобретения. Таким образом, для профилактики или предотвращения, борьбы или лечения ВИЧ инфекций и заболеваний, связанных с ВИЧ инфекцией, таких как синдром приобретенного иммунодефицита
- 18 012330 (СПИД) или родственного СПИД комплекса (АВС), соединения данного изобретения могут вводиться совместно в сочетании с, например, ингибиторами связывания, ингибиторами слияния, ингибиторами связывания сорецепторов; ингибиторами ВТ; нуклеозидными ВТЛ; нуклеотидными ВТЛ; ΝΝΚΤΙκ; ингибиторами РНКазы Н; ингибиторами ТАТ; ингибиторами интегразы; ингибиторами протеазы; ингибиторами гликозилирования; ингибиторами входа.
Любые из данных сочетаний или комбинаций могут обеспечивать синергистический эффект, с помощью чего могут предотвращаться, существенно снижаться или полностью устраняться вирусная зараженность и связанные с ней симптомы.
Таким образом, согласно дополнительному аспекту настоящее изобретение относится также к комбинациям, содержащим:
(a) соединение настоящего изобретения, в частности соединение формулы (Ι), определенной здесь, или соединение формулы (Ι) любой из подгрупп, указанных здесь; Ν-оксид, соль, стереоизомерную форму, пролекарство, сложный эфир или его метаболит, и (b) еще одно антиретровирусное соединение, в частности еще один ингибитор ВИЧ.
Настоящее изобретение дополнительно относится к сочетаниям, содержащим:
(a) соединение настоящего изобретения, в частности соединение формулы (Ι), определенной здесь, или соединение формулы (Ι) любой из подгрупп, указанных здесь; Ν-оксид, соль, стереоизомерную форму, пролекарство, сложный эфир или его метаболит, и (b) любой из агентов, выбранных из ингибиторов связывания, таких как, например, сульфат декстрана, сурамин, полианионы, растворимый ί.Ό4. РВО-542, ВМ8-806; ингибиторов слияния, таких как, например, Т20, Т1249, ВРВ 103611, УК-ЕН312, Ι’ 9564, 5-ΗοΙίχ, Ό-пептид АО8-11; ингибиторов связывания сорецепторов, таких как, например, АМО 3100, АМО-3465, АМО7049, АМО3451 (бицикламы), ТАК 779, Т-22, АЛХ40-4С; 8НС-С (8СН351125), 81ΙΕ-Ιλ РВО-140, ВРВ103611; ингибиторов ВТ, таких как, например, фоскамет и пролекарства; нуклеозидных ВТК таких как, например, А2Т, 3ТС, ΌΌ’, ΌΌΙ, Ό4Υ абакавир, ЕТС, ЭАРЭ (амдоксовир), бОТС (ВСН-10652), фозивудин, ЭРС 817; нуклеотидных ВТЛ, таких как, например, РМЕА, РМРА тенофовир); ΝΝΚΓΊ8, таких как, например, невирапин, делавирдин, эфавиренц, 8 и 9-С1 ТШО (тивирапин), ловирид, ТМС-125, дапивирин, МКС-442, ИС 781, ИС 782, каправирин, ЦМ96521, 6№420867Х, ОРС 961, ОРС963, ОРС082, ОРС083, каланолид А, 81-3366, Т8АО, 4дезаминированный Т8АО, ΜV150, М^26048, РNυ-142721; ингибиторов РНКазы Н, таких как, например, 8Р1093V, РЭ126338; ингибиторов ТАТ, таких как, например, ВО-5-3335, К12, К37; ингибиторов интегразы, таких как, например, Ь 708906, Ь 731988, 8-1360; ингибиторов протеазы, таких как, например, ампренавир и фозампренавир, ритонавир, нельфинавир, саквинавир, индинавир, лопинавир, палинавир, ВМ8 186316, атазанавир, ОРС 681, ОРС 684, типранавир, А61776, моценавир, ОМР-323, 683333, ΚΝΙ413, ΚΝΙ-272, Ь754394, Ь756425, ЬО-71350, РО161374, РО173606, РО177298, РО178390, РО178392, ΓΝϋ 140135, ТМС-114, маслиновая кислота, Л-140690; ингибиторов гликозилирования, таких как, например, кастаноспермин, дезоксиножиримицин; ингибиторов входа С6Р64222; называемых далее агентами, принадлежащими к группе (Ь).
Согласно одному воплощению предоставляются комбинации ингредиентов (а) и (Ь), указанные выше, в которых соединением настоящего изобретения является соединение (Ι-а), его Ν-оксид, соль, стереоизомерная форма, пролекарство, сложный эфир или метаболит.
Согласно еще одному воплощению предоставляются комбинации ингредиентов (а) и (Ь), указанные выше, в которых соединение настоящего изобретения выбрано из группы, состоящей из следующих:
8-метокси-5-метил-1-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-карбонитрил, 1-(2,8-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-5-метил-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3карбонитрил,
1-(6-хлор-5-метилпиридин-3-ил)-5-метил-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-карбонитрил, 1-(6-хлорпиридин-3-ил)-8-гидрокси-5-метил-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-карбонитрил, 1-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метил-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-карбонитрил, 5-метил-1-(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-карбонитрил, 5-метил-1 -(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3 -карбонитрил, и их Ν-оксиды, соли и возможные стереоизомеры, причем указанную группу называют здесь далее группа соединений (Ι-ρ).
Воплощениями данного изобретения являются сочетания, включающие: (а) одно или более соединений формулы (Ι), или соединений любой из подгрупп соединений формулы (Ι), определенной здесь, в частности подгрупп соединений формулы (Ι-а), или группы соединений (Ι-р), включая их Ν-оксиды, соли, стереоизомерные формы, пролекарства, сложные эфиры и метаболиты; и (Ь) одного или более ВИЧ ингибиторов, выбранных из:
(ί) одного или более ингибиторов слияния, таких как, например, Т20, Т1249, ВРВ 103611, ΥΚЕН312, 1С 9564, 5-йе11х, Ό-пептид АО8-Л, энфувиртид (ΕΝΕ), 68К-873140, РВО-542, 8СН-417690, ТОХ355, маравирок (ЛК-427857); предпочтительно одного или более ингибиторов слияния, таких как, например, энфувиртид (ΕΝΕ), 68К-873140, РВО-542, 8СН-417690, ТЫХ-355, маравирок (ЛК-427857);
(ίί) одного или более ВТЕ нуклеозидов, таких как, например, А2Т, 3ТС, зальцитабин (ббС), 66Ι, б4Т,
- 19 012330 абакавир (АВС), РТС, ΌΑΡΌ (амдоксовир), бОТС (ВСН-10652), фозивудин, О-Э4РС (ΌΡΟ 817 или Реверсет™), аловудин (МГУ-310 или РЬТ), эльвуцитабин (АСН-126443); предпочтительно одного или более ВТЕ нуклеозидов, таких как, например, А2Т, 3ТС, зальцитабин (ббС), ббГ б4Т, абакавир (АВС), РТС, ΌΑΡΌ (амдоксовир), О-О4РС (ЭРС 817 или Реверсет™), аловудин (МТУ^Ю или РЬТ), эльвуцитабин (АСН-126443);
(ίίί) ВТЕ нуклеотидов, таких как, например, РМЕА, РМРА (ТОР или тенофовир) или диизопропилфумарат тенофовира; предпочтительно тенофовир или диизопропилфумарат тенофовира;
(ίν) одного или более NNΒТI5, таких как, например, невирапин, делавирдин, эфавиренц, 8- и 9-С1 Т!ВО (тивирапин), ловирид, ТМС125, 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-дифенил]амино]-2-пиримидинил] амино] бензонитрил (ТМС278 или В278474), дапивирин (В147681 или ТМС120), МКС-442, ИС 781, ИС 782, каправирин, рМ96521, 6№420867Х, ПРС961, ПРС963, ПРС082, ПРС083 (или ВМ8-561390), каланолид А, 81-3366, Т8АО, 4-дезаминированный Т8АО, МУ150, МУ026048, ΡNυ-14272; или предпочтительно одного или более ЕЕВТЕ, таких как, например, невирапин, делавирдин, эфавиренц, ТМС125, ТМС278, ТМС120, каправирин, ОРС083, каланолид А;
(ν) одного или более ингибиторов протеазы, таких как, например, ампренавир и фосампренавир, лопинавир, ритонавир (а также сочетания ритонавира и лопинвира, такие как Калетра™), нельфинавир, саквинавир, индинавир, палинавир, ВМ8 186316, атазанавир, ОРС681, ОРС684, типранавир, АС1776, моценавир, ПМР-323, 683333, ΚΝΕ413, ΚΝΕ272, Ь754394, Ь756425, Ьб-71350, РП161374, РП173606, РО177298, РО178390, РО178392, ΡNυ 140135, ТМС-114, маслиновая кислота, И-140690; в частности одного или более ингибиторов протеазы, таких как, например, ампренавир и фосампренавир, лопинавир, ритонавир (а также сочетания ритонавира и лопинавира), нельфинавир, саквинавир, индинавир, атазанавир, типранавир, ТМС-114.
Согласно дополнительному аспекту настоящее изобретение предоставляет сочетания, включающие по крайней мере одно соединение формулы (I) или соединения любой из подгрупп соединений формулы (I), указанных здесь, в частности подгрупп соединений формулы (Ка), или группы соединений (ЕР), включая их Ν-оксиды, соли, стереоизомерные формы, пролекарства, сложные эфиры и метаболиты, и по крайней мере два различных других антиретровирусных агента.
Одним воплощением являются сочетания, указанные в предыдущем абзаце, в которых указанными различными другими антиретровирусными агентами являются:
(ί) два ингибитора нуклеозид-транскриптазы (ИВТЕ);
(ίί) ингибитор нуклеозид (НВТЕ) и нуклеотид обратной транскриптазы (№ВТ!);
(ίίί) ИВТ! и ЫЫВТТ;
(ίν) НВТ и ингибитор протеазы (РР);
(ν) два НВТ и Рр (νί) ИВТ! и ингибитор слияния.
ЫВТЕ, МВТЕ, ММВТЕ, РЕ и ингибиторы слияния в сочетаниях, упомянутых в предыдущем абзаце, могут быть выбраны из групп НВТЕ, №ВТЕ, ИЖТЕ, РЕ и ингибиторов слияния (ί), (ίί), (ίίί), (ίν) или (ν), упомянутых выше в отношении воплощений, которыми являются сочетания, включающие ингредиенты (а) и (Ь).
Особый интерес среди сочетаний, упомянутых выше, представляют сочетания, включающие соединение настоящего изобретения, имеющее формулу (I) или (Ка), или принадлежащее к группе соединений (ЕР), указанных выше, и:
(1) ингибитор слияния, выбранный из энфувиртида (ЕЫР), 68К-873140, РВО-542, 8СН-417690, ТЫХ-355, маравирока (ИК-427857);
(2) Ν^Ή, выбранного из невирапина, делавирдина, эфавиренца, ТМС125, ТМС278, ТМС120, каправирина, ОРС083, каланолида А;
(3) ИВТ^ выбранного из А2Т, 3ТС, зальцитабина (ббС), ббГ 64Т, Абакавира (АВС), РТС, ЭАРЭ (амдоксовира), 0-04РС (ЭРС 817 или Реверсет™), аловудина (МТУ^Ю или РЬТ), эльвуцитабина (АСН-126443);
(4) МВТТ, выбранного из тенофовира или диизопропилфумарата тенофовира;
(5) Рф выбранного из ампренавира и фосампренавира, лопинавира, ритонавира (а также сочетаний ритонавира и лопинавира), нельфинавира, саквинавира, индинавира, атазанавира, типранавира, ТМС-114;
(6) ЕВТГ как в (3), и Рф как в (5);
(7) двух различных ИВТЕ, как в (3);
(8) ЕВТГ как в (3), и ХАВТ/ как в (2);
(9) двух различных НВТЕ, как в (3), и NNΒТI, как в (2);
(10) двух различных НВТЕ, как в (3), и Рф как в (5);
(11) ЧВ^ как в (3), и МВТГ как в (4); или (12) МВИ: и ингибитора слияния, как в (1).
Одним из типов воплощений данного изобретения являются те сочетания, описанные здесь, которые не содержат 3ТС.
Настоящее изобретение относится также к продукту, содержащему: (а) соединение настоящего изобретения, в частности соединение формулы (I), определенной здесь, или соединение любой из подгрупп, определенных здесь, его Ν-оксиды, соли, стереоизомерные формы, пролекарства, сложные эфиры и ме
- 20 012330 таболиты, или любое соединение подгруппы, указанной здесь, и (Ь) еще одно антиретровирусное соединение, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного использования в лечении ретровирусных инфекций, таких как ВИЧ инфекции, в частности в лечении заражений устойчивыми ко многим лекарствам ретровирусами.
Любые из приведенных выше сочетаний могут обеспечивать синергистический эффект, с помощью чего могут предотвращаться, существенно снижаться или полностью устраняться вирусная зараженность и связанные с ней симптомы.
Любые из упомянутых выше сочетаний или продуктов могут использоваться для предотвращения, борьбы или лечения ВИЧ инфекций и заболеваний, связанных с ВИЧ инфекцией, таких как синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) или родственный СПИД комплекс (АВС). Следовательно, согласно дополнительному аспекту предоставляются способы лечения млекопитающих, в частности людей, зараженных ВИЧ, или рискующих быть зараженными ВИЧ, причем указанный способ включает введение млекопитающим, или в частности указанным людям, сочетания или продукта, указанного здесь.
Соединения настоящего изобретения могут также вводиться в сочетании с иммуномодуляторами (например, бропиримином, антителом античеловеческого альфа-интерферона, 1Ь-2, метионинэнкефалином, интерфероном альфа и нальтрексоном), с антибиотиками (например, пентамидинизотиоратом), цитокинами (например, Т112). модуляторами цитокинов, хемокинами или модуляторами хемокинов, хемокиновыми рецепторами (например, ССВ5, СХСВ4), модуляторами хемокиновых рецепторов или гормонами (например, гормоном роста) для облегчения, борьбы или устранения ВИЧ инфекции и ее симптомов. Такая комбинационная терапия различными готовыми формами препаратов может осуществляться введением одновременно, последовательно или независимо друг от друга. Альтернативно, такое сочетание может вводиться в виде одной готовой формы, с помощью чего активные ингредиенты высвобождаются из готовой формы одновременно или раздельно.
Соединения настоящего изобретения могут также вводиться индивидууму в сочетании с модуляторами метаболизации после применения лекарства. Данные модуляторы включают соединения, которые мешают метаболизации по цитохромам, таким как цитохром Р450. Известно, что из цитохрома Р450 состоят несколько изоферментсв, одним из которых является цитохром Р450 3А4. Ритонавир является примером модулятора метаболизации через цитохром Р450. Такая комбинационная терапия различными готовыми формами препаратов может осуществляться введением одновременно, последовательно или независимо друг от друга. Альтернативно, такое сочетание может вводиться в виде одной готовой формы, с помощью чего активные ингредиенты высвобождаются из готовой формы одновременно или раздельно. Такой модулятор может вводиться в одном и том же, что и соединение настоящего изобретения, или в ином соотношении. Предпочтительно весовое соотношение такого модулятора и соединения настоящего изобретения (модулятор:соединение настоящего изобретения) составляет 1:1 или ниже, более предпочтительно соотношение составляет 1:3 или ниже, надлежащим образом соотношение составляет 1:10 или ниже, более подходяще соотношение составляет 1:30 или ниже.
Для формы орального введения соединения настоящего изобретения смешиваются с подходящими добавками, такими как эксципиенты, стабилизаторы или инертные разбавители, и вводятся с помощью обычных методов в подходящие формы для введения, такие как таблетки, таблетки с покрытиями, твердые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Примерами подходящих инертных носителей являются аравийская камедь, магнезия, карбонат магния, фосфат калия, лактоза, глюкоза или крахмал, в частности кукурузный крахмал. В данном случае приготовление препарата может осуществляться как в виде сухих, так и влажных гранул. Подходящими масляными эксципиентами или растворителями являются растительные или животные масла, такие как подсолнечное масло или жир из тресковой печени. Подходящими растворителями для водных или спиртовых растворов являются вода, этанол, растворы сахара или их смеси. В качестве дополнительных вспомогательных агентов для других форм введения полезны также полиэтиленгликоли и полипропиленгликоли.
Для подкожного или внутривенного введения активные соединения, при желании с обычными веществами, такими как солюбилизаторы, эмульгаторы или дополнительные вспомогательные вещества, вводятся в раствор, суспензию или эмульсию. Соединения формулы (I) могут также лиофилизоваться, и полученные лиофилизаты используются, например, для приготовления инъекционных или инфузионных препаратов. Подходящими растворителями являются, например, вода, физиологический раствор или спирты, например этанол, пропанол, глицерин, в дополнение к ним также сахарные растворы, такие как растворы глюкозы или маннита, или, альтернативно, смеси различных упомянутых растворителей.
Подходящими фармацевтическими композициями для введения в виде аэрозолей или спреев являются, например, растворы, суспензии или эмульсии соединений формулы (I) или их физиологически переносимых солей в фармацевтически приемлемом растворителе, таком как этанол или вода, или смесях таких растворителей. Если необходимо, композиция может также дополнительно содержать другие фармацевтически вспомогательные вещества, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также пропелланты. Такая композиция обычно содержит активное соединение в концентрации приблизительно от 0,1 до 50 вес.%, в частности приблизительно от 0,3 до 3 вес.%.
Для того, чтобы усилить растворимость и/или стабильность соединений формулы (I) в фармацевтиче
- 21 012330 ских композициях, может быть благоприятным применять α-, β- или γ-циклодекстрины или их производные. Улучшать растворимость и/или стабильность соединений формулы (Ι) в фармацевтических композициях могут также сорастворители, такие как спирты. В препаратах водных композиций благодаря их повышенной водорастворимости явно более подходящими являются аддитивные соли обсуждаемых соединений.
Подходящими циклодекстринами являются α-, β- или γ-циклодекстрины (С.П5) или их простые эфиры и смешанные эфиры, в которых одна или более гидроксигрупп ангидроглюкозных звеньев циклодекстрина замещены С1-6алкилом, особенно метилом, этилом или изопропилом, например произвольно метилированный β-циклодекстрин β-СО; гидроксиС1-6алкил, особенно гидроксиэтил, гидроксипропил или гидроксибутил; карбоксиС1-6алкил, особенно карбоксиметил или карбоксиэтил; С1-6алкилкарбонил, особенно ацетил; С1-6алкилоксикарбонилС1-6алкил или карбоксиС1-6алкилоксиС1-6алкил, особенно карбоксиметоксипропил или карбоксиэтоксипропил; С1-6алкилкарбонилоксиС1-6алкил, особенно 2-ацетилоксипропил. Особенно достойными внимания в качестве комплексующих агентов и/или солюбилизаторов являются β-СО, произвольно метилированный β-СО, 2,6-диметил-β-С^, 2-гидроксиэтил-β-С^, 2-гидроксиэтил^-СП, 2-гидроксипропил-/-СО и (2-карбоксиметокси)пропил-β-С^, и в частности 2-гидроксипропил-β-СО (2-ΗΡ-β-ί.Ό).
Термин смешанный простой эфир обозначает производные циклодекстрина, в котором по крайней мере две гидроксигруппы циклодекстрина этерифицированы различными группами, такими как, например, гидроксипропил и гидроксиэтил.
Интересный способ формулирования настоящих соединений в сочетании с циклодекстрином или его производным описан в ЕР-А-721331. Хотя готовые или выпускные формы, описанные там, представлены с противогрибковыми активными ингредиентами, они в равной степени представляют интерес для формулирования соединений настоящего изобретения. Готовые формы, описанные там, являются особенно подходящими для орального введения и включают противогрибковый агент в качестве активного ингредиента, достаточное количество циклодекстрина или его производного в качестве солюбилизатора, водную кислую среду в качестве жидкого носителя и спиртовой сорастворитель, который в огромной степени упрощает приготовление композиции. Указанные готовые формы могут также делаться более приятными на вкус добавлением фармацевтически приемлемых подсластителей и/или вкусовых или ароматизирующих агентов.
Другие удобные способы усиления растворимости соединений настоящего изобретения в фармацевтических композициях описаны в АО 94/05263, АО 98/42318, ЕР-А-499299 и АО 97/44014, все включаемые в данное описание путем ссылки на них.
Более конкретно, настоящие соединения могут формулироваться в виде фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество частиц, состоящих из твердой дисперсии, включающей: (а) соединение формулы (Ι) и (Ь) один или более фармацевтически приемлемых водорастворимых полимеров.
Термин твердая дисперсия определяет систему в твердом состоянии (в противоположность жидкому или газообразному состоянию), включающую по крайней мере два компонента, в которой один компонент диспергирован более или менее равномерно по всей массе другого компонента или компонентов. Когда указанная дисперсия компонентов является такой, что система является химически и физически однородной или гомогенной по всей массе или состоит из одной фазы, определенной по термодинамике, такую твердую дисперсию называют как твердый раствор. Твердые растворы представляют предпочтительные физические системы, потому что компоненты в них обычно легко биодоступны организмам, которым они вводятся.
Термин твердая дисперсия также включает дисперсии, которые являются менее гомогенными, чем твердые растворы. Такие дисперсии не являются химически и физически однородными в своей массе или включают более чем одну фазу.
Водорастворимым полимером в частицах удобным образом является полимер, который имеет кажущуюся вязкость 1-100 мПа, когда он растворен в 2% водном растворе при температуре раствора 20°С.
Предпочтительными водорастворимыми полимерами являются гидроксипропилметилцеллюлозы или НРМС. НРМС, имеющие степень метоксизамещения примерно от 0,8 до примерно 2,5 и гидроксипропильного молярного замещения примерно от 0,05 до примерно 3,0, обычно являются водорастворимыми. Степень метоксизамещения относится к среднему числу присутствующих метильных групп простого эфира на ангидроглюкозное звено целлюлозной молекулы. Гидроксипропильное молярное замещение относится к среднему числу молей пропиленоксида, которое прореагировало с каждым ангидроглюкозным звеном молекулы целлюлозы.
Частицы, определенные здесь выше, могут быть получены с помощью сначала получения твердой дисперсии компонентов, а затем необязательно измельчения или размалывания этой дисперсии. Для получения твердых дисперсий существуют многочисленные приемы, включающие экструзию расплава, распылительную сушку и выпаривание раствора, причем предпочтительной является экструзия расплава.
Кроме того, можно удобно формулировать настоящие соединения в форме наночастиц, которые имеют поверхностный модификатор, адсорбированный на их поверхности в количестве, достаточном для поддержания эффективного среднего размера частиц менее чем 1000 нм. Считается, что полезные модификаторы поверхности включают модификаторы, которые физически приклеиваются к поверхности антиретровирусного агента, но химически не связываются с антиретровирусным агентом.
Подходящие модификаторы поверхности предпочтительно могут выбираться из известных органи
- 22 012330 ческих и неорганических фармацевтических эксиципиентов или наполнителей. Такие эксципиенты включают разнообразные полимеры, олигомеры с низким молекулярным весом, природные продукты и поверхностно-активные вещества. Предпочтительные модификаторы поверхности включают неионные и анионные поверхностно-активные вещества.
Еще один интересный способ формулирования настоящих соединений включает приготовление фармацевтической композиции, с помощью которой настоящие соединения включаются в гидрофильные полимеры, и применение данной смеси в виде пленочного покрытия на многочисленных мелких шариках, давая таким образом композицию с хорошей биодоступностью, которая может удобно производиться, и которая является подходящей для получения фармацевтических дозированных форм для орального введения.
Указанные шарики или бусинки включают: (а) центральное, округлое или сферическое ядро, (Ь) покрывающую пленку из гидрофильного полимера и антиретровирусного агента и (с) герметично покрывающий полимерный слой.
Материалы, подходящие для использования в качестве ядер в бусинках, являются многообразными при условии, что указанные материалы являются фармацевтически приемлемыми и имеют соответствующие размеры и твердость. Примерами таких материалов являются полимеры, неорганические вещества, органические вещества и сахариды и их производные.
Способ введения может зависеть от состояния субъекта, сопутствующей лекарственной терапии и аналогичных факторов.
Еще один аспект настоящего изобретения касается набора или контейнера, включающего соединение формулы (I) в количестве, эффективном для использования в качестве стандарта или реагента в испытаниях или анализах для определения способности потенциальных фармацевтических агентов ингибировать ВИЧ обратную транскриптазу, рост ВИЧ или и то, и другое. Данный аспект изобретения может найти применение в фарацевтических исследовательских программах.
Соединения настоящего изобретения могут использоваться в фенотипических анализах мониторинга резистентности или сопротивляемости, таких как известные рекомбинантные анализы, в управлении в клинике развивающих сопротивляемость заболеваний, таких как ВИЧ. Особенно полезной системой мониторинга сопротивляемости является рекомбинантный анализ, известный как Антивирограм®. Антивирограм® является в высокой степени автоматизированным, высокопроизводительным рекомбинантным анализом второго поколения, с помощью которого можно измерять восприимчивость, особенно вирусную восприимчивость к соединениям настоящего изобретения (публикация Нег1о§5 К. е! а1. АпЕтюгоЬ. Адеп!8 СЬетоШег, 1998; 42 (2): 269-276, включаемая путем ссылки на нее).
Соединения настоящего изобретения могут включать химически реакционноспособные фрагменты, способные образовывать ковалентные связи с локализованными сайтами или участками, так, чтобы указанное соединение обладало увеличенными тканесохранением и периодами полураспада. Термин химически реакционноспособная группа, используемый здесь, относится к химическим группам, способным образовывать ковалентную связь. Реакционноспособные группы должны быть обычно стабильными в водной окружающей среде и обычно представляют карбокси, фосфорильную или удобную ацильную группу, или в виде сложного эфира, или смешанного ангидрида, или имидата, или малеимидата, являясь, тем самым, способными образовывать ковалентную связь с функциональными группами, такими как аминогруппа, гидрокси или тиольная группа, в участке мишени, например, в компонентах крови, таких как альбумин. Соединения настоящего изобретения могут связываться с малеимидом или его производными, образуя конъюгаты.
Согласно еще одному дополнительному аспекту настоящее изобретение предоставляет способ лечения пациентов, которые инфицированы ВИЧ вирусом или рискуют стать инфицированными ВИЧ вирусом, включающий введение эффективного количества комбинации соединения формулы (I) или соединения из подгруппы соединений формулы (I), указанных здесь, и еще одного ВИЧ-ингибитора, которым может быть любой из ВИЧ-ингибиторов, упомянутых в данном описании.
Доза настоящих соединений или их физиологически переносимой соли(солей), которую назначают для введения, зависит от конкретного случая и, как обычно, приспосабливается к условиям каждого отдельного случая для достижения оптимального эффекта. Так, она зависит, конечно, от частоты введения и от силы и продолжительности действия соединений, применяемых в каждом случае для терапии или профилактики, а также от характера и тяжести инфекции и симптомов, и от пола, возраста, веса, совместной лекарственной терапии, и отдельной восприимчивости к лечению или реагирования на терапию человека или животного, подвергаемого лечению, и от того, является ли терапия быстрым или острым лечением или профилактическим. Обычно суточная доза соединения формулы (I) в случае введения пациенту весом приблизительно 75 кг составляет 1 мг-3 г, предпочтительно 3 мг-1 г, более предпочтительно 5 мг-0,5 г. Доза может вводиться в виде разовой отдельной дозы или разделенной на несколько, например на 2, 3 или 4 отдельные дозы.
Примеры
Следующие примеры иллюстрируют получение соединений формулы (I) и их промежуточных продуктов, а также их фармакологические свойства. Их не следует понимать как ограничение ими объема настоящего изобретения.
- 23 012330
Пример 1.
ΜβΙ
ΝΗ^ΟΗ
ΡΛΌ
е
РОС1з
ДМФ
N
Ьн,
ΑοΟΗ,ά
1) тСРВА
2) Ас^О
3) КОН
К смеси 3-ацетилиндола а (0,157 моль, 25,0 г) в ДМФ (200 мл) добавлялся карбонат калия (1,05 экв., 0,165 моль, 22,8 г) и метилйодид (1,1 экв., 0,173 моль, 24,5 г). Смесь перемешивалась при комнатной температуре на протяжении ночи. Добавлялась еще одна порция карбоната калия (2,1 экв., 0,330 моль, 45,6 г) и метилйодида (2,2 экв., 0,346 моль, 49,0 г), и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение дополнительных 3 ч. Смесь концентрировалась при пониженном давлении до 1/5 первоначального объема. Остаток растворялся в дихлорметане и промывался водой. Органическая фаза сушилась Мд§О4 и концентрировалась в вакууме, давая промежуточное соединение Ь (24,8 г, выход=92%, чистота (ЬС)=90%). Сырой или неочищенный продукт использовался без дополнительной очистки на следующей стадии.
К смеси промежуточного соединения Ь (0,312 моль, 54,0 г) в этаноле (150 мл) и воде (100 мл) добавлялась уксусная кислота, натриевая соль (2,4 экв., 0,748 моль, 61,0 г) и гидрохлорид гидроксиламина (3 экв., 0,935 моль, 65,0 г). Смесь перемешивалась и нагревалась при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2,5 ч и впоследствии охлаждалась до комнатной температуры. Реакционная смесь выливалась в воду (750 мл). Осадок отделялся фильтрованием и промывался водой. Сырой осадок растворялся в ТГФ (200 мл) и толуоле (50 мл), и смесь выпаривалась, давая промежуточное соединение с (чистота (ЬС)=80%). Сырой продукт использовался таким, как он есть, в следующей реакции.
Промежуточное соединение с (0,312 моль, 58,7 г) растворялось в уксусной кислоте (300 мл). Смесь нагревалась при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч и впоследствии концентрировалась в вакууме. Остаток смешивался с толуолом (100 мл) и выпаривался до сухого остатка. Кристаллизация из этанола (400 мл) давала сырое промежуточное соединение й (31,0 г, чистота (ЬС)=90%). Перекристаллизация из этанола (300 мл) давала й (С. Рагат1сас1, О. Онсдшпсг. 1. Воигдшдиои, О. Эйрах Тс1га11сйгоп 2001, 57, 5385-5391) в виде коричневых кристаллов (29,4 г, выход=50%, чистота (ЬС)>98%).
К охлажденному (0°С) сухому ДМФ (40 мл) добавлялся по каплям охсихлорид фосфора (2,5 экв., 0,199 моль, 30,6 г), и реакционная смесь перемешивалась в течение 30 мин при 0°С. Затем добавлялся раствор соединения й (0,080 моль, 15,0 г) в ДМФ (160 мл), и реакционную смесь оставляли подогреваться до комнатной температуры на протяжении ночи. Реакционную смесь выливали в смесь лед-вода (2 л) и перемешивали в течение 30 мин. Коричневый осадок отделяли фильтрованием и промывали водой. Осадок сушился в течение 24 ч на открытом воздухе, давая промежуточное соединение е в виде коричневого порошка (6,10 г, выход=35%. чистота (ЬС)=95%).
Смесь промежуточного продукта е (0,005 моль, 1,13 г), Рй/С-катализатора (10%, 0,50 г) и триэтиламина (6,8 экв., 0,036 моль, 3,60 г) в ТГФ (200 мл) гидрировалась при атмосферном давлении в течение 2 ч. Катализатор удалялся фильтрованием. Фильтрат выпаривался, давая соединение £ в виде коричневого порошка (0,88 г, выход=92%, чистота (ЬС)=95%).
К смеси промежуточного соединения £ (0,005 моль, 0,880 г) и этанола (5 мл) добавлялась 3-хлорпероксибензойная кислота (1,2 экв., 0,006 моль, 1,43 г 70% тСРВА). Реакционная смесь нагревалась при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавлялся пиридин (0,5 экв., 0,002 моль, 0,190 г), и смесь нагревалась при температуре кипения с обратным холодильником в течение дополнительных 30 мин. Реакционная смесь охлаждалась до комнатной температуры и выпаривалась в вакууме. Остаток смешивался с уксусным ангидридом (10 мл) и нагревался при температуре кипения с обратным
- 24 012330 холодильником в течение 4 ч и выпаривался. Остаток растворялся в 2 норм. гидроксиде калия (50 мл) и перемешивался в течение 1 ч при комнатной температуре. Величина рН реакционной смеси доводилась до рН 1 добавлением концентрированной соляной кислоты. Коричневый осадок отделялся фильтрованием. Осадок промывался насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x10 мл), водой, изопропанолом и диизопропиловым эфиром, давая промежуточное соединение д в виде коричневого порошка (0,680 г, выход=71%, чистота (ЬС)>95%).
Пример 2.
д 17
Смесь промежуточного соединения д, полученного, как описано в примере 1, (0,5045 ммоль, 0,100 г), ацетата меди(П) (1,50 экв., 0,757 моль, 0,137 г), №метилиндол-5-бороновой кислоты (2,00 экв., 1,01 ммоль, 0,177 г), триэтиламина (2,00 экв., 1,01 ммоль, 0,102 г), пиридина (2,0 экв., 1,0 ммоль, 0,080 г) и 300 мг порошкообразных молекулярных сит (4 А) в дихлорметане (5 мл) перемешивалась на протяжении ночи при комнатной температуре в реакционной емкости, снабженной кальцийхлоридной трубкой. Реакционная смесь фильтровалась через декалит. Декалит промывался дихлорметаном (100 мл), и фильтрат промывался насыщенным раствором бикарбоната натрия (3x100 мл) и водой (100 мл). Органическая фаза выпаривалась при пониженном давлении, и сырая темно-коричневая смесь очищалась с помощью препаративной №ЬС с обращенной фазой, давая соединение 17 (0,092 г, выход=56%, чистота (ЬС)>95%).
Пример 3.
К перемешиваемой суспензии соединения д (0,25 ммоль, 0,50 г) в 1,4-диоксане (1 мл) добавлялся бикарбонат калия (2 экв., 0,50 ммоль, 0,050 г), йодид медиЦ) (0,05 экв., 0,01 ммоль, 0,002 г), Ν,Ν'-диметилэтан-1,2-диамин (0,1 экв., 0,025 ммоль, 0,002 г) и 5-бром-2-метоксипиридин (1,2 экв., 0,30 ммоль, 0,057 г). Смесь нагревалась до кипения с обратным холодильником в закрытой емкости в течение 3 дней. Во время данного периода дважды к реакционной смеси добавлялись дополнительные порции йодида медиЦ), бикарбоната калия и ^№-диметилэтан-1,2-диамина. Смесь фильтровалась через прокладку из кремнезема с использованием смеси дихлорметан/метанол (9/1) и далее очищалась с помощью препаративной №ЬС (ВЭЖХ или ЖХВД) с обращенной фазой, давая соединение 3 (0,006 г, выход=8%, чистота (ЬС)=87%).
Пример 4.
- 25 012330
3,3-диметокси-2-формилпропионитрила (В.В.6. Эйрах, 1. Воигдшдпоп, 6. Онсдшпег 8уп111ех1х 1987, 1124) (2 экв., 159 ммоль, 26,3 г) смешивались в метаноле (200 мл), и к перемешиваемой суспензии добавлялась по каплям концентрированная соляная кислота (50 мл). Реакционная смесь нагревалась при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч и охлаждалась до комнатной температуры. Желтый осадок отделялся фильтрованием и промывался несколькими порциями метанола. Порошок, который состоит из солянокислотной соли промежуточного соединения к, смешивался с дихлорметаном (500 мл) и водой (200 мл), и к энергично перемешиваемой смеси добавлялся карбонат калия до полной нейтрализации (рН>7). Органический слой отделялся и выпаривался. Сырой продукт к (С. Рагат1сае1, 6. Онедитет 1. Воигдшдпоп, 6. Эйрах Текакебгоп 2001, 51, 5385) использовался, как таковой, на следующей стадии.
Смесь сырого соединения к и м-хлорпербензойной кислоты (1,1 экв., 88 ммоль, 21,7 г 70% тСРВА) нагревалась до кипения с обратным холодильником в хлороформе (200 мл) в течение 3 ч. После охлаждения получающийся в результате продукт кристаллизовался из реакционной смеси. Продукт отделялся фильтрованием. Неочищенный продукт ί использовался, как таковой, на следующей стадии.
Неочищенный продукт ί смешивался с уксусным ангидридом (200 мл) и нагревался до кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь выпаривалась досуха в вакууме, и остаточное масло смешивалось с 2 норм. гидроксидом натрия (10 экв., 800 ммоль, 400 мл 2 норм. №1ОН) и нагревалось до 50°С в течение 1 ч. При охлаждении (ледяная ванна) раствор подкислялся медленным добавлением концентрированной соляной кислоты (100 мл), вызывая осаждение реакционного продукта _) в виде желтого порошка. Порошок отделялся фильтрованием и промывался водой. Порошок смешивался с метанолом (300 мл) и нагревался до кипения с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры продукт отделялся фильтрованием и сушился на протяжении ночи в открытом помещении, давая соединение _) (12,56 г, выход=70% по отношению к соединению б, чистота (ЬС)>97%).
Смесь соединения _) (0,4569 ммоль, 0,102 г), ацетата меди(П) (1,47 экв., 0,6717 ммоль, 0,122 г), 3-пиридинбороново-кислотного циклического эфира 1,3-пропандиола (2,0 экв., 0,9081 ммоль, 0,148 г), триэтиламина (2,0 экв., 0,8993 ммоль, 0,091 г) и пиридина (2,0 экв., 0,8976 ммоль, 0,071 г) в дихлорметане (5 мл) перемешивалась в течение 60 ч при комнатной температуре в реакционном сосуде, снабженном кальцийхлоридной трубкой. Реакционная смесь фильтровалась через декалит, и декалит промывался дихлорметаном (200 мл). Фильтрат промывался насыщенным раствором бикарбоната натрия (3x100 мл) и водой (100 мл). Органическая фаза выпаривалась при пониженном давлении. Желто-коричневый остаток растворялся в ДМФ (0,5 мл). Данная смесь выливалась в воду (5 мл) и перемешивалась в течение получаса при комнатной температуре. После фильтрования осадок промывался изопропанолом и диизопропиловым эфиром, давая соединение 5 в виде желто-коричневого твердого продукта (0,020 г, выход=13%, чистота (ЬС)=89%).
Пример 5.
- 26 012330
К смеси Ы-ацетил-3-гидроксииндола (к) (0,065 моль, 11,39 г) в толуоле (70 мл) добавлялся 5-амино2-хлорпиридин (1,2 экв., 0,078 моль, 10,00 г) и щепотка п-толуолсульфоновой кислоты. Смесь нагревалась при 130°С в течение 10 ч с азеотропной отгонкой воды. Реакционная смесь охлаждалась до комнатной температуры, пурпурный осадок отфильтровывался и промывался диизопропиловым эфиром, давая соединение I (18,12 г, выход=97%).
Соединение I (0,063 моль, 18,12 г) смешивалось с метанолом (200 мл) и триэтиламином (1,50 экв., 0,095 моль, 9,63 г), и смесь нагревалась при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждалась до комнатной температуры и выпаривалась при пониженном давлении до сухого порошка. Неочищенный продукт т (15,33 г, чистота (ЬС)>80%) использовался, как таковой, на следующей стадии.
К охлажденному льдом ДМФ (70 мл) добавлялся по каплям оксихлорид фосфора (3 экв., 0,189 моль, 28,93 г) при сохранении внутренней температуры <10°С, и охлажденная смесь перемешивалась в течение 30 мин. Затем по каплям добавлялся раствор неочищенного соединения т (0,063 моль, 15,33 г) в ДМФ (130 мл) при поддержании температуры реакции <10°С во время добавления. Ледяная ванна удалялась, и реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь выливалась в смесь лед-вода (1000 мл). Осадок отделялся фильтрованием и промывался водой. Соединение смешивалось с толуолом (200 мл) и выпаривалось при пониженном давлении, давая соединение η (4,28 г, выход=25%).
К смеси соединения η (0,008 моль, 2,29 г) в изопропаноле (30 мл) добавлялся триэтиламин (1,5 экв., 0,013 моль, 1,28 г) и этилцианоацетат (0,010 моль, 1,14 г). Смесь нагревалась при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждалась до комнатной температуры, фильтровалась, и остаток впоследствии промывался изопропанолом и диизопропиловым эфиром, давая соединение 26 (1,09 г, выход=40%, чистота (ЬС)>98%) в виде коричневатого порошка.
К смеси соединения 26 (3,40 ммоль, 1,09 г) в ДМФ (10 мл) добавлялся карбонат калия (1,25 экв., 4,25 ммоль, 0,59 г) и метилйодид (1,30 экв., 5,75 ммоль, 0,82 г), и смесь нагревалась при 50°С в течение 3 ч. Реакционная смесь охлаждалась до комнатной температуры и выпаривалась при пониженном давлении до сухого остатка. Остаток смешивался с дихлорметаном и промывался водой. Органическая фаза сушилась (Мд§О4), фильтровалась и выпаривалась при пониженном давлении, давая соединение 7 (1,11 г, выход=98%, чистота (ЬС)>95%).
Пример 6.
- 27 012330
К смеси соединения 7 (1,0 ммоль, 0,34 г) в ТГФ (10 мл) добавлялись трет-бутоксид калия (1,55 экв., 1,55 ммоль, 0,17 г), и этантиол (1,60 экв., 1,60 ммоль, 0,99 г), и молекулярные сита. Смесь нагревалась при 70°С в течение 8 ч в запаянной емкости. К охлажденной реакционной смеси снова добавлялись третбутоксид калия (1,55 экв., 1,55 ммоль, 0,17 г) и этантиол (1,60 экв., 1,60 ммоль, 0,99 г), и смесь нагревалась при 70°С в запаянной трубке еще в течение 5 ч. Охлажденная реакционная смесь выпаривалась при пониженном давлении. Остаток смешивался с дихлорметаном и промывался водой. Органическая фаза сушилась (Мд§О4), фильтровалась и выпаривалась при пониженном давлении, давая сухой остаток. Очистка с использованием колоночной хроматографии (силикагель, элюент: 1% метанол в дихлорметане) давала сырое соединение 12 (0,18 г, выход=48%, чистота (ЬС)=70%).
К охлажденной смеси (0°С) соединения 12 (0,07 ммоль, 0,025 г) в дихлорметане (1 мл) добавлялась 3-хлорпероксибензойная кислота (2,50 экв., 0,17 ммоль, 0,043 г). Смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционная смесь разбавлялась дихлорметаном (5 мл) и промывалась насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическая фаза сушилась (Мд§О4), фильтровалась и выпаривалась при пониженном давлении, давая сухой остаток. Очистка с использованием колоночной хроматографии (силикагель, элюент :этилацетат/гептан: 80/20) давала соединение 13 (4,2 мг, выход=15%,
К смеси соединения 7 (0,45 ммоль, 0,15 г) в ДМФ (2,0 мл) добавлялся цианид медиЦ) (2,00 экв., 0,90 ммоль, 0,080 г). Смесь нагревалась в микроволновой печи (300 Вт) при 170°С в запаянной трубке в течение 45 мин. Реакционная смесь выпаривалась при пониженном давлении, давая сухой остаток. Остаток промывался последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. Осадок выпаривался при пониженном давлении, давая сухой остаток. Очистка с использованием колоночной хроматографии (силикагель, элюент: 1% метанол в дихлорметане) давала соединение 14 в виде желтого порошка (4,2 мг, выход=2,9%), чистота (ЬС)=80%).
- 28 012330
Пример 8.
К смеси соединения 29 (0,30 ммоль, 0,100 г) в ДМФ (3,0 мл) добавлялся цианид медиЦ) (3,00 экв., 0,90 ммоль, 0,080 г). Смесь нагревалась в микроволновой печи (200 Вт) при 170°С в запаянной трубке в течение 20 мин. Реакционная смесь выливалась в насыщенный раствор бикарбоната натрия. Осадок отфильтровывался, промывался водой и далее очищался с использованием препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, давая соединение 20 (4,3 мг, выход=2,5%, чистота (ЬС)=60%).
Пример 9.
К смеси 2-амино-5-бромпиридина о (11,6 ммоль, 2,0 г) в этаноле (50 мл) добавлялись 3-бром-1,1,1трифторацетон (2,1 экв., 24,3 ммоль, 4,64 г) и карбонат калия (1,5 экв., 17,3 ммоль, 2,40 г). Смесь нагревалась при кипении с обратным холодильником в течение 24 ч и выпаривалась при пониженном давлении. Остаток распределялся между разбавленным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и дихлорметаном (100 мл). Органический слой сушился (МдЗО4) и выпаривался при пониженном давлении. Остаток растирался с диизопропиловым эфиром (20 мл) и фильтровался. Фильтрат выпаривался при пониженном давлении, и остаток растирался с петролейным эфиром (20 мл). Твердые вещества отделялись фильтрованием, давая 6-бром-2-трифторметилимидазо[1,2-а]пиридин р (3,0 г, выход=98%).
К охлажденному (-78°С) раствору 6-бром-2-трифторметилимидазо[1,2-а]пиридина р (5,66 ммоль, 1,50 г) и триметилбората (1,2 экв., 6,79 ммоль, 0,706 г) в диэтиловом эфире (7 мл) в атмосфере азота добавлялся по каплям бутиллитий (1,2 экв., 6,79 ммоль, 2,72 мл раствора 2,5М ВиЫ в гексане) на протяжении периода 30 мин. Спустя 30 мин раствор подогревался до -20°С и по каплям добавлялась 2 норм. соляная кислота (7,5 мл). Смесь распределялась между водой (50 мл) и диэтиловым эфиром (50 мл). Водный слой отделялся, и величина рН раствора доводилась до рН 7 добавлением бикарбоната натрия. Водный раствор экстрагировался этилацетатом. Объединенные органические слои сушились (МдЗО4) и выпаривались при пониженном давлении, давая 2-трифторметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-бороновую кислоту с.| (0,23 г, выход=11,4%, чистота (ЬС)=67%).
К перемешиваемому раствору соединения _) (0,45 ммоль, 100 мг) в дихлорметане (3,0 мл) добавлялись порошкообразные молекулярные сита (600 мг), ацетат меди (1,5 экв., 0,67 ммоль, 122 мг), 2-трифторметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-бороновая кислота с.| (2,0 экв., 0,90 ммоль, 206 мг), пиридин (2,0 экв., 0,90 ммоль, 71 мг) и триэтиламин (2,0 экв., 0,90 ммоль, 91 мг). Через СаС12-трубку наверху колбы в реакционную смесь давали возможность диффундировать воздуху. Смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 5 дней и фильтровалась через декалит. Фильтр тщательно промывался смесью тетрагидрофуран/дихлорметан (9/1). Фильтрат промывался насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x100 мл) и водой (100 мл). Органический слой выпаривался при пониженном давлении, и остаток очи
- 29 012330 щался с использованием препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, давая соединение 21 (15 мг, выход=8%, чистота (ЬС)=60%).
Пример 10.
Оксихлорид фосфора (1,30 экв., 104 ммоль, 15,90 г) добавлялся по каплям к диметилацетамиду (30 мл), при этом температура реакции поддерживалась при 20°С. После перемешивания в течение получаса добавлялся раствор 5-метоксииндола А (80 ммоль, 11,80 г) в диметилацетамиде (30 мл), и реакционная смесь нагревалась при 90°С в течение 2 ч и впоследствии перемешивалась при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь выливалась в смесь лед-вода (500 мл). Водный слей подщелачивался 50% Ν;·ιϋΗ (30 мл) до тех пор, пока рН не становился равен 14, и фильтровался. Осадок промывался водой и перекристаллизовывался из метанола (200 мл), давая промежуточное соединение В (7,83 г, выход=52%, чистота (ЪС)>95%).
К смеси 3-ацетил-5-метоксииндола В (0,038 моль, 7,2 г) в сухом ДМФ (20 мл) добавлялся диазабицикло [2,2,2]октан (0,10 экв., 0,004 моль, 0,43 г) и диметилкарбонат (2,0 экв., 0,076 моль, 6,86 г). Реакционная смесь нагревалась при 100°С в течение 1 недели и выпаривалась при пониженном давлении. Остаток смешивался с водой (100 мл), и величина рН доводилась до 3 с помощью 1 норм. соляной кислоты. Водный раствор экстрагировался дихлорметаном (2x300 мл), сушился (Мд§О4) и выпаривался при пониженном давлении, давая промежуточное соединение С (7,64 г, выход=98%).
К смеси промежуточного соединения С (38 ммоль, 7,64 г) в этаноле (70 мл) и воде (35 мл) добавлялся ацетат натрия (2,40 экв., 90 ммоль, 7,4 г) и гидрохлорид гидроксиламина (3,0 экв., 113 ммоль, 7,8 г). Реакционная смесь нагревалась при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждалась до комнатной температуры, и наибольшая часть этанола выпаривалась при пониженном давлении. Оставшаяся водная суспензия смешивалась с насыщенным раствором бикарбоната натрия до рН 7. Осадок отфильтровывался и промывался водой. Твердое вещество бралось в толуол и выпаривалось при пониженном давлении, давая 7,7 г смеси промежуточного соединения Ό (91%) и промежуточного соединения Е (8,5%). Затем смесь растворялась в уксусной кислоте (30 мл) и нагревалась при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривался при пониженном давлении, и остаток очищался с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат:дихлорметан 2:8), давая промежуточное соединение Е (3,7 5 г, выход=4 9%).
К смеси промежуточного соединения Е (19,2 ммоль, 4,20 г) и натриевой соли 2-гидроксиметилен
- 30 012330
3,3-диметоксипропионитрилагеГ (1,50 экв., 28,9 ммоль, 4,77 г) в метаноле (50 мл) добавлялась концентрированная соляная кислота (15 мл). Реакционная смесь нагревалась при пониженном давлении в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры осадок отделялся фильтрованием и промывался изопропанолом и диизопропиловым эфиром, давая промежуточное соединение Р (5,20 мг, выход=98%, чистота (ЬС)=99%) в виде гидрохлората.
Промежуточное соединение Р (20,0 ммоль, 5,47 г) смешивалось с хлороформом (1,5 л) и водным насыщенным раствором карбоната натрия (200 мл) и энергично перемешивалось в течение 15 мин. Органический слой отделялся и концентрировался до остаточного объема 150 мл, добавлялась 3-хлорпербензойная кислота (1,2 экв., 24 ммоль, 5,92 г 70% тСРВА), и смесь нагревалась до кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционная смесь охлаждалась до комнатной температуры, разбавлялась хлороформом до общего объема 800 мл и промывалась водным раствором бикарбоната натрия (2x200 мл). Органический слой сушился (Мд§О4), фильтровался и выпаривался до сухого остатка. Остаток растворялся в уксусном ангидриде (60 мл) и нагревался до кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционная смесь выпаривалась при пониженном давлении до сухого остатка. Остаток смешивался с метанолом (100 мл) и триэтиламином (2 мл) и нагревался при кипении с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь оставлялась охлаждаться до комнатной температуры, осадок отфильтровывался и промывался изопропанолом и диизопропиловым эфиром, давая промежуточное соединение I (1,92 г, выход=38%, чистота (ЬС)=99%) в виде желтого порошка.
Пример 11.
К смеси промежуточного соединения I (0,24 ммоль, 100 мг) в дихлорметане (5,0 мл) добавлялись порошкообразные молекулярные сита (600 мг), ацетат меди (2,0 экв., 0,48 ммоль, 86 мг), 4-хлорпиридинбороновая кислота (2,0 экв., 0,48 ммоль, 75 мг), пиридин (2,0 экв., 0,48 ммоль, 37 мг) и триэтиламин (2,0 экв., 0,48 ммоль, 48 мг). Через СаС12-трубку наверху колбы в реакционную смесь давали возможность диффундировать воздуху. Смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 8 дней. Реакционная смесь фильтровалась через декалит. Фильтровальное средство тщательно промывали смесью тетрагидрофуран/дихлорметан (9/1). Фильтрат промывался насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x100 мл) и водой (100 мл). Органический слой выпаривался при пониженном давлении, и остаток хроматографировался на силикагельной колонке с элюированием смесью тетрагидрофуран/дихлорметан (97,5/2,5), давая соединение 24 (24 мг, выход=24%, чистота (ЬС)=86%).
К охлажденной льдом смеси соединения 24 (0,06 ммоль, 22 мг) в дихлорметане (2 мл) в атмосфере азота добавлялся трибромид бора (20 экв., 1,2 ммоль, 1,2 мл 1М ВВг3 раствора в дихлорметане). Смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем выливалась в охлажденный льдом насыщенный раствор бикарбоната натрия (50 мл). Продукт распределялся между разбавленным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и дихлорметаном (50 мл), и органическая фаза выпаривалась при пониженном давлении. Остаток хроматографировался на силикагельной колонке с элюированием смесью тетрагидрофуран/дихлорметан (97/3), давая соединение 43 (7,2 мг, выход=33%, чистота (ЬС)=90%).
В следующей таблице перечисляются примеры соединений настоящего изобретения, которые получаются аналогично соединениям предшествующих схем синтеза.
В следующей ниже таблице в колонке, озаглавленной ιί, перечисляется время удерживания, а в колонке (М+Н)+ перечисляются массы молекулярных ионов.
Время удерживания измерялось с использованием следующего оборудования.
ВЭЖХ-система: \Уа1ег5 АШаисе 2790 (насос+автопробоотборник), \Уа1ег5 996 (фотодиодный матричный детектор).
Колонка: \Уа1ег5 ХТегга М8 С18 2,5 мкм 50x4,6 мм.
Параметры измерения были следующими.
Температура: 30°С.
Подвижная фаза:
А: 10 мМ НСООИН4+0,1% НСООН в воде;
В: 0,1% НСООН в С1РСХ.
Градиент: 0 мин: 15% В, 5 мин: 95% В, 7 мин: 95% В.
Время равновесия: 2 мин.
Поток: 1,2 мл/мин.
- 31 012330
Объем впрыска: 3 мкл 1 мг/мл раствора.
Молекулярный ион определялся с использованием следующего Μδ-детектора: Аа1сг5 ЬСТ; ионизация: электрораспыление положительным или отрицательным способом.
Таблица 2
К3
Кг
Соед. № | пример синтезе | К1 | н2 | К3 | кго | (М+Н> * | г£ |
1 | 2 | н | СН3 | 3-тиенил | н | 281 | 3,08 |
2 | 2 | н | СН3 | 3-фуранил | н | 265 | 2, 90 |
3 | 3 | н | СН3 | 2-метокси-5-пиридиния | н | 306 | 2,99 |
4 | 2 | н | СНз | 2-хлор-5-пиридинил | н | ||
5 | 2 | н | СНз | 3-пиридинил | н | 276 | 3,50 |
6 | 2 | н | СНз | бензотиен-2-ил | н | 331 | 3, 83 |
7 | 5 | СИ | СН3 | 2-хлор-5-пиридинил | н | 335 | 3,28 |
8 | 4 | см | СНз | хх> | н | 353 | 3,72 |
9 | 4 | СИ | СН3 | 3-хинолинил | н | 351 | 3,32 |
10 | 2 | н | СНз | 2-бром-5-пиридинил | н | 355 | 3, 14 |
11 | 4 | сы | СНз | 5-пиримидинил | н | 302 | 2,51 |
12 | 6 | см | СН3 | н | 361 | 3,87 | |
13 | 6 | сы | сн3 | “Ο^οι. | н | 393 | 2,99 |
14 | 7 | сы | СНз | 2-циано-5-пиридинил | н | 326 | 3,72 |
15 | 4 | СИ | СНз | 3-пиридинил | н | ||
16 | 9 | СИ | СНз | н | 340 | 1, 94 | |
17 | 2 | н | СНз | хх> | н | 328 | 3, 39 |
18 | 2 | н | СНз | 5 - пирими ДИ НИЛ | н | 277 | 2, 33 |
19 | 5 | СИ | Н | 2-хлор-4-пиридинил | н | 321 | 2, 95 |
20 | 8 | СИ | СНз | О | н | 344 | 2,70 |
21 | 9 | СИ | СНз | ХХм | н | 408 | 3, 36 |
- 32 012330
22 | 9 | СИ | СНз | ХХ^· | Н | 368 | 2,11 |
23 | 9 | ΟΝ | СНз | ΧΧρ·™ СИ, | н | ||
24 | 11 | ΟΝ | СНз | 2-хлор-5-пиридинии | -ОСНз | 365 | 3,39 |
25 | 11 | ΟΝ | СНз | 2-метил-5-пиридинии | -ОСНз | 345 | 2,85 |
26 | 5 | ΟΝ | Η | 2-метил-5-пиридинил | н | 321 | 2, 99 |
27 | 2 | Η | СНз | 3-хинолинил | н | 326 | 3, 10 |
28 | 4 | ΟΝ | СН3 | 2-бром-5-пиридинии | н | 379 | 3,47 |
29 | 5 | ΟΝ | СН3 | 2-хлор-4-пиридинии | н | 335 | 3,25 |
30 | 9 | ΟΝ | СНз | XXXй· | н | 354 | 1, 90 |
31 | 9 | ΟΝ | СНз | XXX' (уХ-СНз | н | 426 | 3,39 |
32 | 4 | ΟΝ | СНз | 2-метил-5-пиридинил | н | 315 | 2,81 |
33 | 9 | ΟΝ | СН3 | н | 368 | 2,07 | |
34 | 4 | ΟΝ | СНз | 2-хлор-3-метил-5- пиридинил | н | 349 | 3,57 |
35 | 4 | ΟΝ | СНз | 2-метокси-5-пиридинии | н | 331 | 3,32 |
36 | 4 | ΟΝ | СН3 | 2-фтор-5-пиридинии | н | 319 | 3,14 |
37 | 4 | ΟΝ | СНз | 2-метокси-5- пиримидинил | н | 332 | 2,92 |
38 | 4 | ΟΝ | СНз | 3-метокси-5-пиридинии | н | 331 | 2,88 |
39 | 9 | ΟΝ | СНз | ХХХ·*’· | н | 368 | 2,14 |
40 | 9 | ΟΝ | снэ | XXX· | н | 354 | 2,70 |
41 | 9 | ΟΝ | СНз | ххь | н | 369 | 2,40 |
42 | 11 | ΟΝ | СН3 | 2-бром-5-пиридинил | -ОСНз | 409 | 2, 54 |
43 | 11 | ΟΝ | СНз | 2-хлор—5-пиридинил | -он | 351 | 2,55 |
44 | 11 | ΟΝ | СНз | 2-метил-5-пиридинил | -он | 331 | 2,15 |
45 | 11 | ΟΝ | СН3 | 2-бром-5-пиридинил | -он | 395 | 2,66 |
46 | 11 | ΟΝ | СНз | 2-хлор-3-метил-5- пиридинил | -он |
- 33 012330
Пример 12. Ингибирование ш νίΙΐΌ ВИЧ обратной транскриптазы.
Анализ проводился с использованием набора ТЯК 1022 (АтегкЬат Ь1£е Зс1епсек) в соответствии с инструкциями производителя с незначительными модификациями. Соединения разбавлялись ступенчато 1/4 в 100% ДМСО и впоследствии переносились в среду А (1/50 разведение; среда А: ЯРМI 1640+10% Ее1а1С1опе П+Гентамицин 20 мг/л). В лунки добавлялось 25 мкл соединения (в 2% ДМСО в среде А) или 25 мкл 2% ДМСО в среде А. В каждую лунку добавлялось 25,5 мкл контрольной смеси (контрольная смесь: 5 мкл праймер/шаблонные гранулы, 10 мкл аналитический буфер, 0,5 мкл индикаторного вещества (3Н-ТТР), 5 мкл раствора ВИЧ ЯТ фермента с конечной активностью фермента 15 мЕ на 50 мкл реакционного раствора, 5 мкл среды А). Планшеты гермитизировались, метились как радиоактивные и инкубировались в течение 4 ч при 37°С. Впоследствии в каждую лунку (исключая Я1) добавлялось 100 мкл затворного раствора. Радиоактивность подсчитывалась с помощью устройства ТорСоип! для измерения суммарного счета.
Пример 13. Клеточный анализ.
Соединения настоящего изобретения проверялись на противовирусную активность в клеточном анализе, который проводился в соответствии со следующей процедурой.
ВИЧ- или псевдозараженные (контрольные к зараженной пробе) МТ4 клетки инкубировались в течение 5 дней в присутствии различных концентраций ингибитора. В конце инкубационного периода реплицирующий вирус в контрольных культурах убивал все ВИЧ-инфицированные клетки в отсутствие какого-либо ингибитора. Жизнеспособность клеток определялась путем измерения концентрации МТТ, желтого, водорастворимого тетразолиевого красителя, который превращается в фиолетовый, водонерастворимый формазан в митохондриях только живых клеток. После солюбилизации получающихся кристаллов формазана изопропанолом контролируется абсорбция раствора при 540 нм. Значения прямо соотносятся с числом живых клеток, остающихся в культуре по завершении 5-дневной инкубации. Ингибиторная активность соединения контролируется на вирус-инфицированных клетках и выражается в виде ЕС50 и ЕС90. Данные величины представляют количество соединения, требуемое для защиты, соответственно, 50 и 90% клеток от цитопатогенного действия вируса. Токсичность соединения измерялась на псевдозараженных клетках и выражалась как значение СС50, которое представляет концентрацию соединения, требуемую для ингибирования роста клеток на 50%. Показатель селективности (ЗГ) (соотношение СС50/ЕС50) указывает на селективность анти-ВИЧ активности ингибитора. В чем бы результаты ни приводились, в виде, например рЕС50 или рСС50, результат выражается в виде отрицательного логарифма результата, выраженного, соответственно, в виде ЕС50 или СС50.
В следующей таблице перечислены рЕС50 величины для ряда соединений настоящего изобретения.
- 34 012330
Пример 14. Фармацевтические композиции.
Капсулы.
Активный ингредиент, в данном случае соединение формулы (I), растворяется в органическом растворителе, таком как этанол, метанол или метиленхлорид, предпочтительно смесь этанола и метиленхлорида. Полимеры, такие как поливинилпирролидоновый сополимер с винилацетатом (РУР-УА) или гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), обычно 5 мПа, растворяются в органических растворителях, таких как этанол, метанол или метиленхлорид. Полимер надлежащим образом растворяется в этаноле. Растворы полимера и соединения смешиваются и затем подвергаются сушке распылением. Соотношение соединение/полимер выбирается от 1/1 до 1/6. Пределы промежуточного продукта могут быть 1/1,5 и 1/3. Подходящим соотношением может быть 1/6. Высушенный распылением порошок, твердая дисперсия, заполняется в капсулы для введения. Количество лекарства в одной капсуле составляет в интервале между 50 и 100 мг в зависимости от используемого размера капсулы.
Таблетки, покрытые пленкой.
Получение сердцевины таблетки.
Смесь 100 г соединения формулы (I), 570 г лактозы и 200 г крахмала хорошо смешивается и после этого увлажняется раствором 5 г додецилсульфата натрия и 10 г поливинилпирролидона в примерно 200 мл воды. Смесь влажного порошка просеивается, сушится и снова просеивается. Затем добавляются 100 г микрокристаллической целлюлозы и 15 г гидрированного растительного масла. Все тщательно смешивается и прессуется в таблетки, давая 10000 таблеток, каждая включающая 10 мг активного ингредиента.
Покрытие.
К раствору 10 г метилцеллюлозы в 75 мл денатурированного этанола добавляется раствор 5 г этилцеллюлозы в 150 мл дихлорметана. Затем добавляются 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3-пропантриола. 10 г полиэтиленгликоля расплавляется и растворяется в 75 мл дихлорметана. Последний раствор добавляется к первому, а затем добавляются 2,5 г октадеканоата магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной окрашивающей суспензии, и все гомогенизируется. Сердцевины таблеток покрываются полученной таким образом смесью в устройстве для нанесения покрытия.
Claims (11)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы (I)I (I) его соль или стереоизомерная форма, гдеЯ1 представляет водород или циано;X представляет бивалентный радикал ЫК2;Я2 представляет водород или С1-6алкил;-а'=а2-а3=а4- представляет бивалентный радикал формулы-СН=СН-СН=СН- (с-1) где один из атомов водорода в радикале (с-1) может быть замещен С1-4алкокси или гидрокси;Я3 представляет фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, триазолил, пиридил, пиримидинил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензизоксазолил, имидазопиридил, пуринил, хинолинил, изохинолил, необязательно замещенные 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галоида, циано, нитро, С1-6алкила, СЕ3, -СООЯ4, (Я5а)(Я5Ь)Ы-карбонила, гидрокси, С1-6алкилокси, (Я5а)(Я5Ь)Ы-, С1-6алкилгио, С1-6алкилсульфонила;каждый Я4 независимо представляет водород, С1-4алкил, арилС1-4алкил;каждый Я5а, Я5Ь независимо представляет водород, С1-4алкил или арилС1-4алкил;арил представляет фенил, необязательно замещенный 1 или более заместителями, причем каждый отдельно выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-4алкокси, галоида, гидрокси, амино, трифторметила, циано, нитро, гидроксиС1-6алкила, цианоС1-6алкила, моно- или ди(С1-4алкил)амино, аминоС1-4алкила, моно- или ди(С1-4 алкил)аминоС1-4алкила.
- 2. Соединение по п.1, в котором Я3 представляет фурил, тиенил, пиридил, индолил, имидазопиридил, необязательно замещенные 1 или 2 заместителями, выбранными из галоида, циано, С1-6алкила, СЕ3, -СООЯ4, (Я5а)(Я5Ь)Ы-карбонила, С1-6алкилокси, С1-6алкилтио, С1-6алкилсульфонила.
- 3. Соединение по любому из пп.1, 2, в котором Я1 представляет циано.
- 4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором Я2 представляет С1-6алкил.
- 5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором Я3 представляет фурил, тиенил, пиридил, индолил, имидазопиридил, необязательно замещенные 1 или 2 заместителями, выбранными из галоида, циано, С1-6алкила, СЕ3, -СООЯ4, (Я5а)(Я5Ь) Ν-карбонила, С1-6алкилокси, С1-6алкилтио, С1-6алкилсульфонила.- 35 012330
- 6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором -а!=а2-а3=а4- представляет бивалентный радикал формулы (с-1), где один из атомов водорода может быть заменен С1-4алкокси.
- 7. Соединение по любому из пп.1-5, в котором -а!=а2-а3=а4- представляет незамещенный радикал (с-1).
- 8. Соединение по п.1, где соединение формулы (Ι) выбирают из следующего: 8-метокси-5-метил-1-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-карбонитрил, 1-(2,8-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-5-метил-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3- карбонитрил,1-(6-хлор-5-метилпиридин-3-ил)-5-метил-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-карбонитрил, 1-(6-хлор-5-пиридин-3-ил)-8-гидрокси-5-метил-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-карбонитрил.
- 9. Соединение по п.1, где соединение формулы (Ι) выбирают из следующего: 1-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метил-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3 -карбонитрил, 5-метил-1-(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-кар- бонитрил,5-метил-1 -(6-метилпиридин-3-ил) -2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо [3,2-Ь]индол-3 -карбонитрил.
- 10. Фармацевтическая композиция, обладающая анти-ВИЧ активностью, содержащая эффективное количество по крайней мере одного соединения формулы (Ι) по любому из пп.1-9 и фармацевтически переносимый эксципиент.
- 11. Способ получения соединения по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что включает циклизацию промежуточного соединения (ΙΙ-5) с получением соединения формулы (Ι-Ь) и необязательно Ν-алкилирование соединения формулы (Ι-Ь) с получением соединения формулы (Ι-е) и, при необходимости, получение соли соединений формулы (Ι) обработкой свободных форм кислотой или основанием; или, наоборот, обрабатывают форму соли кислотой или основанием с получением свободной формы.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP04102171 | 2004-05-17 | ||
PCT/EP2005/052264 WO2005111047A1 (en) | 2004-05-17 | 2005-05-17 | 1-heterocyclyl-1,5-dihydro-pyrido[3,2-b]indol-2-ones |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200602138A1 EA200602138A1 (ru) | 2007-04-27 |
EA012330B1 true EA012330B1 (ru) | 2009-08-28 |
Family
ID=34929106
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200602138A EA012330B1 (ru) | 2004-05-17 | 2005-05-17 | 1-ГЕТЕРОЦИКЛИЛ-1,5-ДИГИДРОПИРИДО[3,2-b]ИНДОЛ-2-ОНЫ |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7615639B2 (ru) |
EP (1) | EP1758911A1 (ru) |
JP (1) | JP4898668B2 (ru) |
KR (1) | KR20070015608A (ru) |
CN (1) | CN1953983B (ru) |
AP (1) | AP2006003791A0 (ru) |
AR (1) | AR049340A1 (ru) |
AU (1) | AU2005243439B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0511175A (ru) |
CA (1) | CA2564027A1 (ru) |
EA (1) | EA012330B1 (ru) |
IL (1) | IL178555A0 (ru) |
MX (1) | MXPA06013314A (ru) |
NO (1) | NO20065898L (ru) |
TW (1) | TW200607503A (ru) |
WO (1) | WO2005111047A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200610587B (ru) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1953978B (zh) * | 2004-05-17 | 2010-09-29 | 泰博特克药品有限公司 | 作为抗病毒剂的5-取代的1-苯基-1,5-二氢-吡啶并[3,2-b]吲哚-2-酮及其类似物 |
US20070049603A1 (en) * | 2005-09-01 | 2007-03-01 | Greg Miknis | Raf inhibitor compounds and methods of use thereof |
EP2004647A1 (en) | 2006-04-03 | 2008-12-24 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Hiv inhibiting 3,4-dihydro-imidazoý4,5-b¨pyridin-5-ones |
WO2008037783A1 (en) * | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Process for preparing 2-oxo-2,5-dihydro-1h-pyrido[3,2-b]indole-3-carbonitriles |
WO2010115264A1 (en) | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of hiv replication |
AU2011252351A1 (en) * | 2010-05-14 | 2012-10-11 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Novel methods for the preparation of P2X7R antagonists |
EP3241830A1 (de) | 2016-05-04 | 2017-11-08 | Bayer CropScience Aktiengesellschaft | Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel |
KR102435080B1 (ko) | 2016-07-19 | 2022-08-22 | 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 | 해충 방제제로서의 축합 바이시클릭 헤테로사이클 유도체 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002008226A2 (en) * | 2000-07-20 | 2002-01-31 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Tricyclic 2-pyridone compounds useful as hiv reverse transcriptase inhibitors |
WO2002059123A2 (en) * | 2000-12-18 | 2002-08-01 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Benzoylalkylindolepyridinium compounds and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
WO2003020700A2 (en) * | 2001-08-31 | 2003-03-13 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | SUBSTITUTED INDENO[1,2-c]ISOQUINOLINE DERIVATIVES AND METHODS OF USE THEREOF |
WO2004046143A1 (en) * | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Substituted indolepyridinium as anti-infective compounds |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
PH30929A (en) | 1992-09-03 | 1997-12-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Beads having a core coated with an antifungal and a polymer. |
RU2170082C2 (ru) | 1993-10-01 | 2001-07-10 | Астра Актиеболаг | Способ обработки лекарственного средства, устройство для формирования лекарственного средства и лекарственное средство |
US5612330A (en) * | 1994-03-07 | 1997-03-18 | Warner-Lambert Company | Methods for inhibiting and controlling viral growth |
CA2240161C (en) | 1996-05-20 | 2005-05-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antifungal compositions with improved bioavailability |
IL129575A (en) | 1997-03-26 | 2004-06-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pills with a core coated with a fungicide and polymer |
US20020182151A1 (en) | 2000-12-18 | 2002-12-05 | The Government Of The U.S.A. As Represented By The Secretary Of The Dept. Of Health & Human Services | Benzoylalkylindolepyridinium componds and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
-
2005
- 2005-05-17 MX MXPA06013314A patent/MXPA06013314A/es active IP Right Grant
- 2005-05-17 CN CN200580015818XA patent/CN1953983B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-17 KR KR1020067025910A patent/KR20070015608A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-05-17 AP AP2006003791A patent/AP2006003791A0/xx unknown
- 2005-05-17 TW TW094116037A patent/TW200607503A/zh unknown
- 2005-05-17 EP EP05749219A patent/EP1758911A1/en not_active Withdrawn
- 2005-05-17 WO PCT/EP2005/052264 patent/WO2005111047A1/en active Application Filing
- 2005-05-17 JP JP2007517254A patent/JP4898668B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-17 CA CA002564027A patent/CA2564027A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-17 AR ARP050102018A patent/AR049340A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-05-17 BR BRPI0511175-7A patent/BRPI0511175A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-05-17 AU AU2005243439A patent/AU2005243439B2/en not_active Ceased
- 2005-05-17 EA EA200602138A patent/EA012330B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-05-17 US US11/568,845 patent/US7615639B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-10-15 IL IL178555A patent/IL178555A0/en unknown
- 2006-12-15 ZA ZA200610587A patent/ZA200610587B/xx unknown
- 2006-12-18 NO NO20065898A patent/NO20065898L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002008226A2 (en) * | 2000-07-20 | 2002-01-31 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Tricyclic 2-pyridone compounds useful as hiv reverse transcriptase inhibitors |
WO2002059123A2 (en) * | 2000-12-18 | 2002-08-01 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Benzoylalkylindolepyridinium compounds and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
WO2003020700A2 (en) * | 2001-08-31 | 2003-03-13 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | SUBSTITUTED INDENO[1,2-c]ISOQUINOLINE DERIVATIVES AND METHODS OF USE THEREOF |
WO2004046143A1 (en) * | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Substituted indolepyridinium as anti-infective compounds |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US7615639B2 (en) | 2009-11-10 |
CA2564027A1 (en) | 2005-11-24 |
AU2005243439B2 (en) | 2011-09-29 |
IL178555A0 (en) | 2007-02-11 |
MXPA06013314A (es) | 2007-02-02 |
AP2006003791A0 (en) | 2006-10-31 |
NO20065898L (no) | 2007-02-19 |
JP4898668B2 (ja) | 2012-03-21 |
TW200607503A (en) | 2006-03-01 |
CN1953983A (zh) | 2007-04-25 |
EP1758911A1 (en) | 2007-03-07 |
AR049340A1 (es) | 2006-07-19 |
WO2005111047A1 (en) | 2005-11-24 |
BRPI0511175A (pt) | 2007-12-04 |
US20070265295A1 (en) | 2007-11-15 |
KR20070015608A (ko) | 2007-02-05 |
AU2005243439A1 (en) | 2005-11-24 |
CN1953983B (zh) | 2010-05-26 |
JP2007538051A (ja) | 2007-12-27 |
EA200602138A1 (ru) | 2007-04-27 |
ZA200610587B (en) | 2008-08-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA012330B1 (ru) | 1-ГЕТЕРОЦИКЛИЛ-1,5-ДИГИДРОПИРИДО[3,2-b]ИНДОЛ-2-ОНЫ | |
JP4879889B2 (ja) | 4−置換−1,5−ジヒドロ−ピリド[3,2−b]インドール−2−オン | |
EP1594870B1 (en) | Substituted indolepyridinium as anti-infective compounds | |
TWI328452B (en) | Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives | |
JP2003523392A (ja) | 抗ウイルスアザインドール誘導体 | |
CZ303750B6 (cs) | Prostredky obsahující substituované deriváty azaindoloxoacetylpiperazinu a jejich antivirová aktivita | |
US20070249655A1 (en) | 4-Substituted-1,5-Dihydro-Pyrido[3,2-B]Indol-2-Ones | |
US7745432B2 (en) | (1,10b-dihydro-2-(aminoalkyl-phenyl)-5H-pyrazolo[1,5 C][1,3]benzoxazin-5-yl)phenyl methanone derivatives as HIV viral replication inhibitors | |
KR100878853B1 (ko) | 광범위 2-아미노-벤즈옥사졸 설폰아미드 hiv프로테아제 저해제 | |
JP6695334B2 (ja) | 呼吸器合胞体ウイルス感染症(rsv)の治療又は予防のためのスピロインドリン | |
EP1778696B1 (en) | (1,10b-dihydro-2-(aminocarbonyl-phenyl)-5h-pyrazolo[1,5- c][1,3]benzoxazin-5-yl)phenyl methanone derivatives as hiv viral replication inhibitors | |
EP1667675B1 (en) | Entry inhibitors of the hiv virus | |
JP2007538049A (ja) | 抗ウイルス薬としての5−置換1−フェニル−1,5−ジヒドロ−ピリド’3,2b!インドール−2−オンおよび類似物 | |
ZA200503835B (en) | Substituted indolepyridinium as anti-infective compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |