JP2007538049A - 抗ウイルス薬としての5−置換1−フェニル−1,5−ジヒドロ−ピリド’3,2b!インドール−2−オンおよび類似物 - Google Patents
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Abstract
【化1】
{式中、
Xは、NR2、O、S、SO、SO2であり、R1は、水素、シアノ、ハロ、カルボニル誘導体、メタンイミダミジル、N−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)メタンイミダミジル、Het1またはHet2であり、nは、1、2または3であり、R2は、(i)基−COOR4で置換されているアリール、(ii)基−COOR4で置換されているアリールで置換されているC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C3−7シクロアルキル、(iii)−NR5a−C(=NR5b)−NR5cR5d、−O−NR5a−C(=NR5b)−NR5cR5d、−スルホニル−R6、−NR7R8、−NR9R10、基(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)、(a−5)で置換されているC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C3−7シクロアルキル、または(iv)式:(a−6)、(b−2)、−CpH2p−CH(OR14)−CqH2q−R15、−CH2−CH2−(O−CH2−CH2)m−OR14、−CH2−CH2−(O−CH2−CH2)m−NR17aR17bで表される基であり、R3は、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ、カルボニル誘導体、メタンイミダミジル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)メタンイミダミジル、N−ヒドロキシ−メタンイミダミジルまたはHet1である}で表される化合物、これらのN−オキサイド、塩、立体異性体形態、プロドラッグ、エステルおよび代謝産物。
Description
Xは、二価基NR2、O、S、SO、SO2であり、
R1は、水素、シアノ、ハロ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、N−(アリール)−N−(C1−4アルキル)アミノカルボニル、メタンイミダミジル、N−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)メタンイミダミジル、Het1またはHet2であり、
nは、1、2または3であり、
R2は、
i)基−COOR4で置換されているアリールであるか、或はR2は、
ii)C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C3−7シクロアルキル[ここで、前記C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C3−7シクロアルキルは各々が各々個別に独立してアリールで置換されており、ここで、前記アリールは基−COOR4で置換されている]であるか、或はR2は、
iii)C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C3−7シクロアルキル[これらは各々が個別に独立して−NR5a−C(=NR5b)−NR5cR5d、−NR5a−C(=NR5e)−R5f、−O−NR5a−C(=NR5b)−NR5cR5d、−O−NR5a−C(=NR5e)−R5f、−スルホニル−R6、−NR7R8、−NR9R10、基
Q1は、各々独立して、直接結合、−CH2−または−CH2−CH2−であり、
Q2は、各々独立して、O、S、SOまたはSO2であり、
R4は、各々独立して、水素、C1−4アルキル、アリールC1−4アルキルであり、
R5a、R5b、R5c、R5dは、各々独立して、水素、C1−4アルキルまたはアリールC1−4アルキルであり、
R5e、R5fは、各々独立して、水素、C1−4アルキルまたはアリールC1−4アルキルであるか、或はR5eとR5fは一緒になって式−CH2−CH2−または−CH2−CH2−CH2−で表される二価のアルカンジイル基を形成していてもよく、
R6は、C1−4アルキル、−N(R5aR5b)、C1−4アルキルオキシ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ホモピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、4−(C1−4アルキル)−ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル−、チオモルホリン−4−イル−、1−オキソチオモルホリン−4−イルまたは1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イルであり、
R7は、水素、C1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニルオキシC1−4アルキルであり、
R8は、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルカルボニルオキシC1−4アルキル、アリールまたはアリールC1−4アルキルであり、
R9は、水素またはC1−4アルキルであり、
R10は、Het1、Het2または基
R11は、アリール、アリールC1−4アルキル、ホルミル、C1−4アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールC1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、アリールC1−4アルキルオキシカルボニル、R5aR5bN−カルボニル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル、アリールC1−4アルキルオキシC1−4アルキル、アリールオキシC1−4アルキル、Het2であり、
R12は、各々独立して、ヒドロキシ、C1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、アリールC1−4アルキルオキシ、オキソ、スピロ(C2−4アルカンジオキシ)、スピロ(ジC1−4アルキルオキシ)、−NR5aR5bであり、
R13は、水素、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシまたはアリールC1−4アルキルオキシであるか、或は
R13aは、C1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアリールC1−4アルキルオキシカルボニルであり、
R13bは、各々、水素またはC1−4アルキルである]であるか、或はR2は、
iv)式:
−CH2−CH2−(O−CH2−CH2)m−OR14 (b−4)
−CH2−CH2−(O−CH2−CH2)m−NR17aR17b
(b−5)
[ここで、基(b−3)における−CpH2p−中の水素原子の中の1つおよび−CH(OR14)−CqH2q−中の水素原子の中の1つ(R14の一部ではない)は直接結合またはC1−4アルカンジイル基に置き換わっていてもよく、
pは、1、2または3であり、
qは、0、1、2または3であり、
mは、各々独立して、1から10であり、
R14は、各々独立して、水素、C1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、アリール、C1−4アルキルカルボニル、−SO3H、−PO3H2であり、
R15は、シアノ、NR16aR16b、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、4−(C1−4アルキル)−ピペラジニル、4−(C1−4アルキルカルボニル)−ピペラジニル、4−(C1−4アルキルオキシカルボニル)−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1−オキソチオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、アリール、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ヒドロキシカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、N(R16aR16b)カルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、ホモピペリジン−1−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(C1−4アルキル)−ピペラジン−1−イルカルボニル、モルホリン−1−イルカルボニル、チオモルホリン−1−イル−カルボニル、1−オキソチオモルホリン−1−イルカルボニルおよび1,1−ジオキソ−チオモルホリン−1−イルカルボニルから成る群から選択される置換基であるか、或はR15は、追加的に、基−COOR4で置換されているアリール、または−NR5a−C(=NR5b)−NR5cR5d、−NR5a−C(=NR5e)−R5f、−O−NR5a−C(=NR5b)−NR5cR5d、−O−NR5a−C(=NR5e)−R5f、−スルホニル−R6、−NR7R8、−NR9R10、基(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)または(a−5)から選択される基であってもよく、ここで、R4、R5a、R5b、R5c、R5d、R6、R7、R8、R9、R10および基(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)、(a−5)は独立してこの上で定義した通りであり、
R16aおよびR16bは、互いに独立して、水素またはC1−6アルキルであるか、或はアミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、4−(C1−4アルキル)−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1−オキソチオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニルおよびアリールから成る群から選択される置換基で置換されているC1−6アルキルであり、
R17aおよびR17bは、互いに独立して、水素、C1−4アルキルまたはアリールC1−4アルキルであるか、或はR17aとR17bはこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1−オキソチオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、ピペラジニル、4−C1−4アルキル−ピペラジニル、4−(C1−4アルキルカルボニル)−ピペラジニル、4−(C1−4アルキルオキシカルボニル)−ピペラジニル環を形成しており、
R18は、各々独立して、水素、C1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、C1−4アルキルカルボニルまたはC1−4アルキルオキシカルボニルであり、
R19は、水素、ヒドロキシ、C1−4アルキルまたは基−COOR4である]
で表される基であり、
R3は、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、メタンイミダミジル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)メタンイミダミジル、N−ヒドロキシ−メタンイミダミジルまたはHet1であり、
アリールは、場合によりC1−6アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノC1−4アルキル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルから成る群から各々が個別に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Het1は、5員の環系[ここで、1、2、3または4環員は窒素、酸素および硫黄から成る群から各々個別に独立して選択されるヘテロ原子でありそして残りの環員は炭素原子であり、そしてここで、可能ならば、いずれかの窒素環員が場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよく、いずれかの環炭素原子が各々個別に独立して場合によりC1−4アルキル、C2−6アルケニル、C3−7シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ハロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノC1−4アルキル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノC1−4アルキル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、アミノC2−6アルケニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノC2−6アルケニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、前記フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリル部分はいずれも場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよい]であり、
Het2は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはトリアジニルであり、ここで、前記窒素含有6員芳香環は各々のいずれかの環炭素原子が場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよい}
で描写可能な1−フェニル−1,5−ジヒドロ−ピリド[3,2−b]インドール−2−オンおよび類似物、およびこれらのN−オキサイド、塩、第四級アンモニウム塩、立体異性体形態、プロドラッグ、エステルおよび代謝産物に関する。
(1)nが1または2であるか、或は
(1−a)nが1である、
本明細書に示す式(I)で表される化合物または式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(2)R1が水素、シアノ、ハロ、アミノカルボニル、C1−4アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、N−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−メタンイミダミジル、Het1またはHet2であるか、
(2−a)R1が水素、シアノ、ハロ、アミノカルボニル、C1−4アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、N−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、Het1またはピリジニルであるか、
(2−b)R1が水素、シアノ、ハロ、アミノカルボニル、C1−4アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、N−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル[これらは各々が個別に独立して場合によりC1−4アルキル、C2−6アルケニル、C3−7シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ハロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノC1−4アルキル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノC1−4アルキル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、アミノC2−6アルケニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノC2−6アルケニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、前記フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリル部分はいずれも場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよい]であるか、
(2−c)R1が水素、シアノ、ハロ、アミノカルボニル、C1−4アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、N−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、ピリジニル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル[後者の4つは場合によりC1−4アルキル、C2−6アルケニル、C3−7シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ハロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノC1−4アルキル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノC1−4アルキル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、アミノC2−6アルケニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノC2−6アルケニル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、オキソ、チオで置換されていてもよい]であるか、
(2−d)R1が水素、シアノ、ブロモ、テトラゾリルまたはオキサジアゾリル[場合によりC1−4アルキル、C2−6アルケニル、C3−7シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノC1−4アルキル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノC1−4アルキル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、アミノC2−6アルケニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノC2−6アルケニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される置換基で置換されていてもよい]であるか、
(2−e)R1が水素、シアノ、ハロ、アミノカルボニル、C1−4アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、N−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、ピリジニル、フラニル、テトラゾリル、オキサジアゾリル[後者は場合によりC1−4アルキル、ハロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノC1−4アルキル、アミノC1−4アルキル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、アミノC2−6アルケニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノC2−6アルケニル、オキソ、チオで置換されていてもよい]であるか、
(2−f)R1が水素、シアノ、ハロ、アミノカルボニル、C1−4アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、N−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、ピリジニル、フラニル、テトラゾリル、オキサジアゾリル[後者は場合によりC1−4アルキル、トリフルオロメチル、アミノC2−6アルケニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノC2−6アルケニル、オキソ、チオで置換されていてもよい]であるか、
(2−g)R1がシアノ、アミノカルボニル、C1−4アルキルアミノカルボニルであるか、
(2−h)R1がシアノ、メチルオキシカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルオキシカルボニルまたはエチルアミノカルボニルであるか、或は
(2−i)R1がシアノおよびエチルアミノカルボニルであるか、或は
(2−j)R1がシアノである、
本明細書に示す式(I)で表される化合物または式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(3)XがOまたはSであるか、或は
(3−a)XがOである、
本明細書に示す式(I)で表される化合物または式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(4)XがNR2{ここで、
R2は、基−COOR4で置換されているアリールであるか、或は
R2は、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C3−7シクロアルキル[ここで、前記C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C3−7シクロアルキルは各々が各々個別に独立してアリールで置換されており、ここで、前記アリールは基−COOR4で置換されているか、或は前記C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C3−7シクロアルキルは各々が個別に独立して−NR5a−C(=NR5b)−NR5cR5d、−NR5a−C(=NR5e)−R5f、−O−NR5a−C(=NR5b)−NR5cR5d、−O−NR5a−C(=NR5e)−R5f、−スルホニル−R6、−NR7R8、−NR9R10、基
Q1は、各々独立して、直接結合、−CH2−または−CH2−CH2−であり、
R4は、各々独立して、水素、C1−4アルキル、アリールC1−4アルキルであり、
R5a、R5b、R5c、R5dは、各々独立して、水素、C1−4アルキルまたはアリールC1−4アルキルであり、
R5e、R5fは、各々独立して、水素、C1−4アルキルまたはアリールC1−4アルキルであるか、或はR5eとR5fは一緒になって式−CH2−CH2−または−CH2−CH2−CH2−で表される二価のアルキレン基を形成していてもよく、
R6は、C1−4アルキル、−N(R5aR5b)、C1−4アルキルオキシ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ホモピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、4−(C1−4アルキル)−ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル−、チオモルホリン−4−イル−、1−オキソチオモルホリン−4−イルまたは1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イルであり、
R7は、水素またはヒドロキシC1−4アルキルであり、
R8は、ヒドロキシC1−4アルキルであり、
R9は、水素またはC1−4アルキルであり、
R10は、Het1、Het2または基
R11は、アリール、アリールC1−4アルキル、ホルミル、C1−4アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールC1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、アリールC1−4アルキルオキシカルボニル、R5aR5bN−カルボニル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル、アリールC1−4アルキルオキシC1−4アルキル、アリールオキシC1−4アルキル、Het2であり、
R12は、ヒドロキシ、C1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、アリールC1−4アルキルオキシ、オキソ、スピロ(C2−4アルキレンジオキシ)、スピロ(ジC1−4アルキルオキシ)、−NR5aR5bであり、
R13は、水素、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシまたはアリールC1−4アルキルオキシである]であるか、或は
R2は、式:
−CH2−CH2−(O−CH2−CH2)m−OR14 (b−4)
−CH2−CH2−(O−CH2−CH2)m−NR5aR5b
(b−5)
[ここで、基(b−3)における−CpH2p−中の水素原子の中の1つおよび−CH(OR14)−CqH2q−中の水素原子の中の1つ(R14の一部ではない)は直接結合またはC1−4アルカンジイル基に置き換わっていてもよく、
pは、1、2または3であり、
qは、0、1、2または3であり、
mは、1から10であり、
R14は、各々独立して、水素、C1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、アリール、C1−4アルキルカルボニル、−SO3H、−PO3H2であり、
R15は、シアノ、NR16aR16b、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、4−(C1−4アルキル)−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1−オキソチオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、アリール、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ヒドロキシカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、ホモピペリジン−1−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(C1−4アルキル)−ピペラジン−1−イルカルボニル、モルホリン−1−イルカルボニル、チオモルホリン−1−イルカルボニル、1−オキソチオモルホリン−1−イルカルボニルおよび1,1−ジオキソ−チオモルホリン−1−イルカルボニルから成る群から選択される置換基であり、そしてここで、R15は、追加的に、基−COOR4で置換されているアリール、または−NR5a−C(=NR5b)−NR5cR5d、−NR5a−C(=NR5e)−R5f、−O−NR5a−C(=NR5b)−NR5cR5d、−O−NR5a−C(=NR5e)−R5f、−スルホニル−R6、−NR7R8、−NR9R10、基(a−1)、(a−2)、(a−3)から選択される基であってもよく、ここで、R4、R5a、R5b、R5c、R5d、R6、R7、R8、R9、R10および基(a−1)、(a−2)、(a−3)は独立してこの上で定義した通りであり、
R16aは、水素またはC1−4アルキルであるか、或はアミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、4−(C1−4アルキル)−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1−オキソチオモルホリニルおよび1,1−ジオキソ−チオモルホリニルから成る群から選択される置換基で置換されているC1−4アルキルであり、
R16bは、水素またはC1−4アルキルであるか、或はアミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、4−(C1−4アルキル)−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1−オキソチオモルホリニルおよび1,1−ジオキソ−チオモルホリニルから成る群から選択される置換基で置換されているC1−4アルキルであり、
R18は、各々独立して、水素、C1−4アルキルまたはアリールC1−4アルキルであり、
R19は、水素、ヒドロキシ、C1−4アルキルまたは基−COOR4である]
で表される基である}であるか、或は
(4−a)XがNR2[ここで、R2は、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C3−7シクロアルキルであり、ここで、前者の3つの基は各々が独立してアリールで置換されており、ここで、前記アリールは基−COOR4で置換されている]であるか、或は
(4−a−1)XがNR2[ここで、R2はアリールで置換されているC1−10アルキルであり、ここで、前記アリールは基−COOR4で置換されている]であるか、或は
(4−a−2)XがNR2[ここで、R2は基−COOR4で置換されているフェニルで置換されているC1−6アルキルである]であるか、或は
(4−a−3)XがNR2[ここで、R2は基−COOR4でパラ位が置換されているフェニルで置換されているC1−6アルキルである]であるか、或は
(4−b)XがNR2[ここで、R2は、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C3−7シクロアルキルであり、ここで、前者の3つの基は各々が独立して−NR5a−C(=NR5b)−NR5cR5d、−O−NR5a−C(=NR5b)−NR5cR5d、−スルホニル−R6、−NR7R8、−NR9R10、基(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)および(a−5)から選択される基で置換されている]であるか、
(4−b−1)XがNR2[ここで、R2は−NR5a−C(=NR5b)−NR5cR5d、−O−NR5a−C(=NR5b)−NR5cR5d、−スルホニル−R6、−NR7R8、−NR9R10、基(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)および(a−5)から選択される基で置換されているC1−10アルキルである]であるか、
(4−b−2)XがNR2[ここで、R2は−NR5a−C(=NR5b)−NR5cR5d、−O−NR5a−C(=NR5b)−NR5cR5d、−スルホニル−R6、−NR7R8、−NR9R10、基(a−1)、(a−2)および(a−3)から選択される基で置換されているC1−10アルキルである]であるか、
(4−b−3)XがNR2[ここで、R2は(4−b−1)または(4−b−2)に挙げた基で置換されているC1−6アルキルである]であるか、
(4−b−4)XがNR2[ここで、R2は−NR5a−C(=NR5b)−NR5cR5d、−NR7R8、−NR9R10、基(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)および(a−5)から選択される基で置換されているC1−6アルキルである]であるか、
(4−b−5)XがNR2[ここで、R2は−NR5a−C(=NR5b)−NR5cR5d、−NR7R8、−NR9R10、基(a−1)、(a−2)、(a−3)から選択される基で置換されているC1−6アルキルである]であるか、
(4−c)XがNR2[ここで、R2は基(b−1)である]であるか、
(4−c−1)XがNR2[ここで、R2は基(b−1)であり、ここで、R19は水素または−COOR4であり、そしてここで、基(b−1)中のQ1は直接結合または−CH2−である]であるか、
(4−d)XがNR2[ここで、R2は基(b−2)である]であるか、
(4−d−1)XがNR2[ここで、R2は基(b−2)であり、ここで、Q2はOである]であるか、
(4−e)XがNR2[ここで、R2は基(b−3)であり、ここで、qは1、2または3である]であるか、
(4−e−1)XがNR2[ここで、R2は基(b−3)であり、ここで、pは1でありそしてqは1である]であるか、
(4−e−2)XがNR2[ここで、R2は基(b−3)であり、ここで、R15は、シアノ、NR16aR16b、ピロリジニル、ピペリジニル、4−(C1−4アルキル)−ピペラジニル、モルホリニル、アリール、イミダゾリル、ピリジル、ヒドロキシカルボニル、N(R16aR16b)カルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、4−(C1−4アルキル)−ピペラジン−1−イルカルボニル、−NR7R8、−NR9R10、基(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)または(a−5)である]であるか、
(4−e−3)XがNR2[ここで、R2は基(b−3)であり、ここで、R14は水素であり、そしてR15は、シアノ、NR16aR16b、ピロリジニル、ピペリジニル、4−(C1−4アルキル)−ピペラジニル、モルホリニル、アリール、イミダゾリル、ピリジル、ヒドロキシカルボニル、N(R16aR16b)カルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたは4−(C1−4アルキル)−ピペラジン−1−イルカルボニルである]であるか、
(4−e−4)XがNR2[ここで、R2は基(b−3)であり、ここで、pは1でありそしてqは1であり、そしてR15は、シアノ、NR16aR16b、ピロリジニル、ピペリジニル、4−モルホリニル、アリール、イミダゾリル、ピリジル、ヒドロキシカルボニルまたはN(R16aR16b)カルボニルである]であるか、
(4−e−5)XがNR2[ここで、R2は基(b−3)であり、ここで、R15は、NR16aR16b、ピロリジニル、ピペリジニル、4−モルホリニルである]であるか、
(4−e−6)XがNR2[ここで、R2は基(b−3)であり、ここで、R15はピロリジニル、ピペリジニル、4−モルホリニルである]であるか、
(4−e−6)XがNR2[ここで、R2は基(b−3)であり、ここで、R15はピロリジニルである]であるか、
(4−f)XがNR2[ここで、R2は基(b−4)であり、ここで、mは1−6である]であるか、
(4−f−1)XがNR2[ここで、R2は基(b−4)であり、ここで、R14は、水素またはC1−4アルキルである]であるか、
(4−f−2)XがNR2[ここで、R2は基(b−4)であり、ここで、mは1−5であり、そしてR14は、水素またはC1−4アルキルである]であるか、
(4−g)XがNR2[ここで、R2は基(b−5)である]であるか、
(4−g−1)XがNR2[ここで、R2は基(b−5)であり、ここで、mは1−5である]である、
この上に示した式(I)で表される化合物または式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(5)R3が水素、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)メタンイミダミジル、N−ヒドロキシ−メタンイミダミジルまたはHet1であるか、
(5−a)R3がニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、ジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)メタンイミダミジル、N−ヒドロキシ−メタンイミダミジルまたはHet1であるか、
(5−b)R3がニトロ、シアノ、ハロ、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)メタンイミダミジル、N−ヒドロキシ−メタンイミダミジルまたはHet1であるか、
(5−c)R3がニトロ、シアノ、ハロ、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)メタンイミダミジル、N−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル[ここで、前記フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルは各々が場合によりC1−4アルキル、C2−6アルケニル、C3−7シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノC1−4アルキル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノC1−4アルキル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、アミノC2−6アルケニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノC2−6アルケニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、前記フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリル部分はいずれも場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよい]であるか、
(5−d)R3がニトロ、シアノ、ハロ、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)メタンイミダミジル、N−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル[ここで、前記オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、フラニル、イソオキサゾリルは各々がC1−4アルキル、C2−6アルケニル、C3−7シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノC1−4アルキル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノC1−4アルキル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、アミノC2−6アルケニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノC2−6アルケニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、前記フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリル部分はいずれも場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよい]であるか、
(5−e)R3がニトロ、シアノ、ハロ、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)メタンイミダミジル、N−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、チアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、テトラゾリル[ここで、前記オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、チアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、テトラゾリルは各々が場合によりC1−4アルキル、C2−6アルケニル、C3−7シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノC1−4アルキル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノC1−4アルキル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、アミノC2−6アルケニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノC2−6アルケニル、フラニル、イソオキサゾリル、C1−4アルキル置換イソオキサゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、オキソ、チオで置換されていてもよい]であるか、
(5−f)R3がニトロ、シアノ、ハロ、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)メタンイミダミジル、N−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、チアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、テトラゾリル[ここで、前記オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、チアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、テトラゾリルは各々が場合によりC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、シアノC1−4アルキル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、アリールC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC2−6アルケニル、フラニル、イソオキサゾリル、C1−4アルキル置換イソオキサゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、オキソ、チオで置換されていてもよい]であるか、
(5−g)R3がニトロ、シアノ、ハロ、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)メタンイミダミジル、N−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、テトラゾリル[ここで、前記オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、テトラゾリルは各々が場合によりC1−4アルキル、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチルで置換されていてもよい]であるか、
(5−h)R3がニトロ、シアノ、ハロ、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニルであるか、
(5−i)R3がニトロであるか、
(5−j)フェニル環上のR3基が縮合ピリジン部分中の窒素原子に向かい合う位置に存在する、
この上に示した式(I)で表される化合物または式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(6)R4が水素またはC1−4アルキルであるか、或は
(6−1)R4が水素である、
この上に示した式(I)で表される化合物または式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(7)R5a、R5b、R5c、R5d、R5eおよびR5fが各々独立して水素またはC1−4アルキルであるか或はR5eとR5fが一緒になって式−CH2−CH2−または−CH2−CH2−CH2−で表される二価のアルカンジイル基を形成していてもよいか、
(7−a)R5a、R5b、R5c、R5d、R5eおよびR5fが各々独立して水素またはC1−4アルキルであるか、
(7−b)R5a、R5b、R5c、R5d、R5eおよびR5fが各々独立して水素である、
この上に示した式(I)で表される化合物または式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(8)R6がC1−4アルキル、−N(R5aR5b)、C1−4アルキルオキシ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ホモピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、4−(C1−4アルキル)−ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル−であるか、
(8−a)R6がC1−4アルキル、−N(R5aR5b)、C1−4アルキルオキシ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル−であるか、
(8−b)R6がC1−4アルキル、−N(R5aR5b)、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル−であり、ここで、R5aおよびR5bが独立して水素またはC1−4アルキルである、
この上に示した式(I)で表される化合物または式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(9−a)R7が水素またはヒドロキシC1−4アルキルである、
(9−b)R8がヒドロキシC1−4アルキルである、
(9−c)R9が水素である、
の中の1つ以上が当てはまるこの上に示した式(I)で表される化合物または式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(10)R10がHet1、ピリジル、ピリミジニルまたは基(a−6)であるか、
(10−a)R10が各々が場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよいイミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルであるか或はR10がピリミジルまたはピリミジニルまたは基(a−6)であるか、
(10−b)R10がピリミジル、ピリミジニルまたは基(a−6)であるか、
(10−c)R10が基(a−6)である、
この上に示した式(I)で表される化合物または式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(11)R11がアリール、アリールC1−4アルキル、ホルミル、C1−4アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、アリールC1−4アルキルオキシカルボニル、モノ−およびジC1−4アルキルアミノカルボニル、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル、アリールC1−4アルキルオキシC1−4アルキル、ピリジルまたはピリミジニルであるか、
(11−a)R11がアリール、アリールC1−4アルキル、ホルミル、C1−4アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル、アリールC1−4アルキルオキシC1−4アルキル、ピリジルまたはピリミジニルであるか、
(11−b)R11がアリール、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシC1−4アルキルまたはピリジルである、
この上に示した式(I)で表される化合物または式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(12)R12がヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、オキソ、スピロ(C2−4アルカンジイルジオキシ)、スピロ(ジC1−4アルキルオキシ)、−NR5aR5bである、
(12−a)基(a−2)中にR12基が1個存在し、R12がヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、オキソ、−NR5aR5bであるか、或は基(a−2)中にR12基が2個存在する時には両方が独立してC1−4アルキル、スピロ(C2−4アルカンジイルジオキシ)またはスピロ(ジC1−4アルキルオキシ)である、そして
(12−b)R12がヒドロキシまたはC1−4アルキルである、
この上に示した式(I)で表される化合物または式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(13−a)Q1が直接結合または−CH2−であるか、或は
(13−b)Q2がOまたはSであるか、或は
(13−b−1)Q2がOである、
の中の1つ以上が当てはまるこの上に示した式(I)で表される化合物または式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(14−a)R13が水素またはヒドロキシであるか、
(14−b)R13aがC1−4アルキルであるか、
(14−c)R13bが水素である、
の中の1つ以上が当てはまるこの上に示した式(I)で表される化合物または式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(15)R14が水素、C1−4アルキルまたはアリールC1−4アルキルであるか、
(15−a)R14が水素またはC1−4アルキルであるか、
(15−b)R14が水素である、
この上に示した式(I)で表される化合物または式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(16)R15がシアノ、NR16aR16b、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、4−(C1−4アルキル)−ピペラジニル、4−(C1−4アルキルカルボニル)−ピペラジニル、4−(C1−4アルキルオキシカルボニル)−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1−オキソチオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、アリール、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ヒドロキシカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、N(R16aR16b)カルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、ホモピペリジン−1−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(C1−4アルキル)−ピペラジン−1−イルカルボニル、モルホリン−1−イルカルボニル、チオモルホリン−1−イルカルボニル、1−オキソチオモルホリン−1−イルカルボニルおよび1,1−ジオキソ−チオモルホリン−1−イルカルボニルから成る群から選択されるか、或は追加的に、R15が基−COOR4で置換されているアリールであってもよいか、或は−NR5a−C(=NR5b)−NR5cR5d、−NR5a−C(=NR5e)−R5f、−O−NR5a−C(=NR5b)−NR5cR5d、−O−NR5a−C(=NR5e)−R5f、−スルホニル−R6、−NR7R8、−NR9R10、基(a−1)、(a−2)、(a−3)から選択される基であるか、
(16−a)R15がシアノ、NR16aR16b、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、4−(C1−4アルキル)−ピペラジニル、4−(C1−4アルキルカルボニル)−ピペラジニル、4−(C1−4アルキルオキシカルボニル)−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1−オキソチオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、アリール、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ヒドロキシカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、N(R16aR16b)カルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、ホモピペリジン−1−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(C1−4アルキル)−ピペラジン−1−イルカルボニル、モルホリン−1−イルカルボニル、チオモルホリン−1−イルカルボニル、1−オキソチオモルホリン−1−イルカルボニルおよび1,1−ジオキソ−チオモルホリン−1−イルカルボニルから成る群から選択されるか、
(16−b)R15がシアノ、NR16aR16b、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、4−(C1−4アルキル)−ピペラジニル、4−(C1−4アルキルカルボニル)−ピペラジニル、4−(C1−4アルキルオキシカルボニル)−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1−オキソチオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、アリール、ヒドロキシカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、N(R16aR16b)カルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニルから成る群から選択されるか、
(16−c)R15がNR16aR16b、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、4−(C1−4アルキル)−ピペラジニル、4−(C1−4アルキルカルボニル)−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1−オキソチオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニルから成る群から選択されるか、
(16−d)R15がNR16aR16b、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−(C1−4アルキル)−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニルから成る群から選択されるか、
(16−e)R15がピロリジニル、ピペリジニルから成る群から選択される、
この上に示した式(I)で表される化合物または式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(17)R16aおよびR16bが互いに独立して水素またはC1−4アルキルであるか或はアミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、4−(C1−4アルキル)−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1−オキソチオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニルおよびアリールから成る群から選択される置換基で置換されているC1−4アルキルであるか、
(17−a)R16aおよびR16bが互いに独立して水素またはC1−4アルキルであるか或はアミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、4−(C1−4アルキル)−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1−オキソチオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニルから成る群から選択される置換基で置換されているC1−4アルキルであるか、
(17−b)R16aおよびR16bが互いに独立して水素またはC1−4アルキルである、
この上に示した式(I)で表される化合物または式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(18)R17aおよびR17bが互いに独立して水素、C1−4アルキルまたはアリールC1−4アルキルであるか或はR17aおよびR17bがこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、ピペラジニルまたは4−C1−4アルキル−ピペラジニル環を形成しているか、
(18−a)R17aおよびR17bが互いに独立して水素、C1−4アルキルまたはアリールC1−4アルキルであるか、
(18−b)R17aおよびR17bが互いに独立して水素、C1−4アルキルまたはアリールC1−4アルキルである、
この上に示した式(I)で表される化合物または式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(19)R18が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはアリールC1−4アルキルであるか、
(19−a)R18が各々独立して水素である、
この上に示した式(I)で表される化合物または式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(20)R19が水素、C1−4アルキルまたは基−COOR4であるか、
(20−a)R19が水素である、
この上に示した式(I)で表される化合物または式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(21)アリールが場合によりC1−6アルキル、C1−4アルコキシ、シアノ、ニトロから成る群から各々が独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか、
(21−a)アリールが場合によりC1−6アルキル、C1−4アルコキシ、シアノおよびニトロから各々が独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、
この上に示した式(I)で表される化合物または式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(22)Het1が5員の芳香環系[ここで、1、2、3または4環員は窒素、酸素および硫黄から成る群から各々個別に独立して選択されるヘテロ原子でありそして残りの環員は炭素原子であり、そしてここで、可能ならば、いずれかの窒素環員が場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよく、いずれかの環炭素原子が各々個別に独立して場合によりC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、シアノC1−4アルキル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノC2−6アルケニル、イソオキサゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、前記イソオキサゾリルは場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよい]であるか、
(22−a)Het1がフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル[これらは各々が個別に独立して場合によりC1−4アルキル、C2−6アルケニル、C3−7シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ハロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノC1−4アルキル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノC1−4アルキル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、アミノC2−6アルケニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノC2−6アルケニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、前記フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリル部分はいずれも場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよい]である、
この上に示した式(I)で表される化合物または式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(23)Het2がピリジルまたはピリミジニル(両方とも場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよい)であるか、
(23−a)Het2がピリジルまたはピリミジニルであるか、
(23−b)Het2がピリジルである、
この上に示した式(I)で表される化合物または式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(24)pが1、2であるか、
(24−a)pが1である、
この上に示した式(I)で表される化合物または式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(25)pが1、2、3であるか、
(25−a)qが1、2であるか、
(25−b)qが1である、
この上に示した式(I)で表される化合物または式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(26)mが1−8であるか、
(26−a)mが1−6であるか、
(26−b)mが1−4であるか、
(26−c)mが1−3であるか、
(26−d)mが1−2である、
この上に示した式(I)で表される化合物または式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(i)R3がニトロでありそしてR1がシアノ、ハロ、アミノカルボニル、N−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、Het1である式(I−a)で表される化合物、後者の化合物の中のさらなるサブグループは、R3がニトロであり、XがOであるか或はXがNR2[ここで、R2は基(b−3)であり、ここで、R14は水素であり、そしてR15はシアノ、NR16aR16b、ピロリジニル、ピペリジニル、4−(C1−4アルキル)−ピペラジニル、モルホリニル、ヒドロキシカルボニルである]であるか或はXがNR2[ここで、R2は基(b−4)であり、ここで、R14は水素またはC1−4アルキルであり、そしてR1は制限(2−d)から(2−j)に示す通りである]である式(I−a)で表される化合物、
(ii)R3がニトロでありそしてR1がシアノでありそしてXがOである式(I−a)で表される化合物[適切な化合物は、R1がシアノでありそしてR3がニトロ、シアノ、ハロ、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)メタンイミダミジル、N−ヒドロキシ−メタンイミダミジルまたはHet1である式(I−a)で表される化合物である]、
(iii)R1がシアノであり、XがOであるか或はXがNR2[ここで、R2は式(b−3)で表される基であり、ここで、pは1であり、qは1であり、R14は水素であり、R15はシアノ、NR16aR16b、ピロリジニル、ピペリジニル、4−(C1−4アルキル)−ピペラジニル、モルホリニル、アリール、イミダゾリル、ピリジル、ヒドロキシカルボニル、N(R16aR16b)カルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたは4−(C1−4アルキル)−ピペラジン−1−カルボニルである]であるか或はXがNR2[ここで、R2は式(b−4)で表される基であり、ここで、mは1、2または3であり、R14は水素またはC1−4アルキルであり、そしてR3は制限(5−d)、(5−e)、(5−f)または(5−g)に示す通りである]である式(I−a)で表される化合物。
1−(4−ニトロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[4,5]フロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボニトリル、
5−(2−ヒドロキシ−3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−1−(4−ニトロ−フェニル)−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピリド[3,2−b]インドール−3−カルボニトリル、
5−(3−ジエチルアミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−1−(4−ニトロ−フェニル)−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピリド[3,2−b]インドール−3−カルボニトリル、
5−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エチル]−1−(4−ニトロ−フェニル)−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピリド[3,2−b]インドール−3−カルボニトリル、特に、
5−(2−ヒドロキシ−3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−1−(4−ニトロ−フェニル)−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピリド[3,2−b]インドール−3−カルボニトリル、特に
5−(2−ヒドロキシ−3−モルホリン−4−イル−プロピル)−1−(4−ニトロ−フェニル)−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピリド[3,2−b]インドール−3−カルボニトリル、
である。
(a)本発明の化合物、特に本明細書に定義する如き式(I)で表される化合物または本明細書に示すサブグループのいずれかの式(I)で表される化合物、これのN−オキサイド、塩、立体異性体形態、プロドラッグ、エステルまたは代謝産物と
(b)別の抗レトロウイルス性化合物、特に別のHIV阻害剤、
を含有する組み合わせにも関する。
(a)本発明の化合物、特に本明細書に定義する如き式(I)で表される化合物または本明細書に示すサブグループのいずれかの式(I)で表される化合物、これのN−オキサイド、塩、立体異性体形態、プロドラッグ、エステルまたは代謝産物と
(b)結合阻害剤、例えば硫酸デキストラン、スラミン、ポリアニオン、可溶CD4、PRO−542、BMS−806など、融合阻害剤、例えばT20、T1249、RPR 103611、YK−FH312、IC 9564、5−ヘリックス、D−ペプチド ADS−J1など、共受容体結合阻害剤、例えばAMD 3100、AMD−3465、AMD7049、AMD3451(Bicyclams)、TAK 779、T−22、ALX40−4C、SHC−C(SCH351125)、SHC−D、PRO−140、RPR103611など、RT阻害剤、例えばフォスカルネットおよびプロドラッグなど、ヌクレオシド系RTI、例えばAZT、3TC、DDC、DDI、D4T、Abacavir、FTC、DAPD(Amdoxovir)、dOTC(BCH−10652)、フォジブジン、DPC 817など、ヌクレオチド系RTI、例えばPMEA、PMPA(テノフォビル)など、NNRTI、例えばネヴィラピン、デラビルジン、エファビレンズ、8および9−Cl TIBO(チビラピン)、ロビリド、TMC−125、ダピビリン、MKC−442、UC781、UC 782、Capravirine、QM96521、GW420867X、DPC 961、DPC963、DPC082、DPC083、カラノリド A、SJ−3366、TSAO、4”−脱アミノTSAO、MV150、MV026048、PNU−142721など、RNA分解酵素H阻害剤、例えばSP1093V、PD126338など、TAT阻害剤、例えばRO−5−3335、K12、K37など、インテグラーゼ阻害剤、例えばL 708906、L 731988、S−1360など、プロテアーゼ阻害剤、例えばアムプレナビルおよびフォサムプレナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、インジナビル、ロピナビル、パリナビル、BMS 186316、アタザナビル、DPC 681、DPC 684、チプラナビル、AG1776、モゼナビル、DMP−323、GS3333、KNI−413、KNI−272、L754394、L756425、LG−71350、PD161374、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、PNU 140135、TMC−114、マスリニックアシッド(maslinic acid)、U−140690など、グリコシル化阻害剤、例えばカスタノスペルミン、デオキシノジリマイシンなど、侵入阻害剤CGP64222など[本明細書では以降グループ(b)に属する薬剤と呼ぶ]から選択される薬剤のいずれか、
を含有する組み合わせにも関する。
1−(4−ニトロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[4,5]フロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボニトリル、
5−(2−ヒドロキシ−3−モルホリン−4−イル−プロピル)−1−(4−ニトロ−フェニル)−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピリド[3,2−b]インドール−3−カルボニトリル、
5−(2−ヒドロキシ−3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−1−(4−ニトロ−フェニル)−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピリド[3,2−b]インドール−3−カルボニトリル、
5−(3−ジエチルアミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−1−(4−ニトロ−フェニル)−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピリド[3,2−b]インドール−3−カルボニトリル、
5−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エチル]−1−(4−ニトロ−フェニル)−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピリド[3,2−b]インドール−3−カルボニトリル、特に
5−(2−ヒドロキシ−3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−1−(4−ニトロ−フェニル)−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピリド[3,2−b]インドール−3−カルボニトリル、
およびこれらのN−オキサイド、塩および可能な立体異性体[これらのグループを本明細書では以降「化合物(I−f)のグループ」と呼ぶ]から成る群から選択する。
(i)1種以上の融合阻害剤、例えばT20、T1249、RPR 103611、YK−FH312、IC 9564、5−ヘリックス、D−ペプチド ADS−J1、エンフビルチド(ENF)、GSK−873,140、PRO−542、SCH−417,690、TNX−355、マラビロック(UK−427,857)など、好適には1種以上の融合阻害剤、例えばエンフビルチド(ENF)、GSK−873,140、PRO−542、SCH−417,690、TNX−355、マラビロック(UK−427,857)など、
(ii)1種以上のヌクレオシド系RTI、例えばAZT、3TC、ザルチタビン(ddC)、ddI、d4T、Abacavir(ABC)、FTC、DAPD(Amdoxovir)、dOTC(BCH−10652)、フォジブジン、D−D4FC[DPC 817またはReverset(商標)]、アロブジン(MIV−310またはFLT)、エルブシタビン(ACH−126,443)など、好適には1種以上のヌクレオシド系RTI、例えばAZT、3TC、ザルシタビン(ddC)、ddI、d4T、Abacavir(ABC)、FTC、DAPD(Amdoxovir)、D−D4FC[DPC 817またはReverset(商標)]、アロブジン(MIV−310またはFLT)、エルブシタビン(ACH−126,443)など、
(iii)ヌクレオチド系RTI、例えばPMEA、PMPA(TDFまたはテノフォビル)またはテノフォビル ジソプロキシル フマレートなど、好適にはテノフォビルまたはテノフォビル ジソプロキシル フマレート、
(iv)1種以上のNNRTI、例えばネヴィラピン、デラビルジン、エファビレンズ、8および9−Cl TIBO(チビラピン)、ロビリド、TMC−125、4−[[4−[[4−(2−シアノエテニル)−2,6−ジフェニル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−ベンゾニトリル(TMC278またはR278474)、ダピビリン(R147681またはTMC120)、MKC−442、UC781、UC 782、Capravirine、QM96521、GW420867X、DPC 961、DPC963、DPC082、DPC083(またはBMS−561390)、カラノリド A、SJ−3366、TSAO、4”−脱アミノTSAO、MV150、MV026048、PNU−142721など、好適には1種以上のNNRTI、例えばネヴィラピン、デラビルジン、エファビレンズ、TMC−125、TMC278、TMC120、カプラビリン、DPC083、カラノリド Aなど、
(v)1種以上のプロテアーゼ阻害剤、例えばアムプレナビルおよびフォサムプレナビル、ロピナビル、リトナビル[ばかりでなくリトナビルとロピナビルの組み合わせ、例えばKaletra(商標)]、ネルフィナビル、サキナビル、インジナビル、パリナビル、BMS 186316、アタザナビル、DPC 681、DPC 684、チプラナビル、AG1776、モゼナビル、DMP−323、GS3333、KNI−413、KNI−272、L754394、L756425、LG−71350、PD161374、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、PNU 140135、TMC−114、マスリニックアシッド、U−140690など、特に1種以上のプロテアーゼ阻害剤、例えばアムプレナビルおよびフォサムプレナビル、ロピナビル、リトナビル[ばかりでなくリトナビルとロピナビルの組み合わせ]、ネルフィナビル、サキナビル、インジナビル、アタザナビル、チプラナビル、TMC−114など、
から選択した1種以上のHIV阻害剤を含んで成る組み合わせである。
(i)2種類のヌクレオシド系転写酵素阻害剤(NRTI)、
(ii)ヌクレオシド系(NRTI)とヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤(NtRTI)、
(iii)NRTIとNNRTI、
(iv)NRTIとプロテアーゼ阻害剤(PI)、
(v)2種類のNRTIとPI、
(vi)NRTIと融合阻害剤、
であるこの上のパラグラフに示した如き組み合わせである。
(1)エンフビルチド(ENF)、GSK−873,140、PRO−542、SCH−417,690、TNX−355、マラビロック(UK−427,857)から選択した融合阻害剤、
(2)ネヴィラピン、デラビルジン、エファビレンズ、TMC−125、TMC278、TMC120、カプラビリン、DPC083、カラノリド Aから選択したNNRTI、
(3)AZT、3TC、ザルシタビン(ddC)、ddI、d4T、Abacavir(ABC)、FTC、DAPD(Amdoxovir)、D−D4FC[DPC 817またはReverset(商標)]、アロブジン(MIV−310またはFLT)、エルブシタビン(ACH−126,443)から選択したNRTI、
(4)テノフォビルまたはテノフォビル ジソプロキシル フマレートから選択したNtRTI、
(5)アムプレナビルおよびフォサムプレナビル、ロピナビル、リトナビル[ばかりでなくリトナビルとロピナビルの組み合わせ]、ネルフィナビル、サキナビル、インジナビル、アタザナビル、チプラナビル、TMC−114から選択したPI、
(6)(3)に示した如きNRTIと(5)に示した如きPI、
(7)(3)に示した如き異なる2種類のNRTI、
(8)(3)に示した如きNRTIと(2)に示した如きNNRTI、
(9)(3)に示した如き異なる2種類のNRTIと(2)に示した如きNNRTI、
(10)(3)に示した如き異なる2種類のNRTIと(5)に示した如きPI、
(11)(3)に示した如きNRTIと(4)に示した如きNtRTI、または
(12)NRTIと(1)に示した如き融合阻害剤、
を含んで成る組み合わせである。
以下の実施例に式(I)で表される化合物およびこれらの中間体の製造ばかりでなくそれらが示す薬理学的特性を示す。本実施例で本発明の範囲を限定するとして解釈されるべきでない。
1HNMR(δ,DMSO−D6):6.11(1H,d,J約8Hz),6.86(1H,t,J約8Hz),7.38(1H,t,J約8Hz),7.54(1H,d,J約8Hz),7.91(2H,d,J=8.6Hz),8.55(2H,d,J=8.6Hz),8.70(IH,s),12.00(1H,brs)。
1HNMR(DMSO−D6):δ8.9(1H,s),8.55(2H,d,J約8Hz),7.9(2H,m),7.65(1H,d,J約9Hz),7.4(1H,t,J約8Hz),6.85(1H,t,J約8Hz),6.1(1H,d,J約8Hz),5.1(1H,s),4.55(1H,dd,Jab約15Hz,Jd約4Hz),4.4(1H,dd,Jab約15Hz,Jd約6Hz),4.0(1H,s),2.6−2.3(6H,m),1.57(4H,m)。
1HNMR(DMSO−D6):δ9.05(s,1H),8.57(d,J8.7Hz,2H),7.97(d,J8.7Hz,2H),7.83(d,J約8.5Hz,1H),7.62(t,J約7.8Hz,1H),7.19(t,J約7.7Hz,1H),6.30(d,J約8.1Hz,1H)。
カラム:Waters XTerra MS C18 2.5μm
50x4.6mm。下記が測定パラメーターであった:
温度:30℃
可動相:
A:10mMのHCOONH4+H2O中0.1%のHCOOH
B:CH3CN中0.1%のHCOOH
勾配:0分:15%B、5分:95%B、7分:95%B
平衡時間:2分間
流量:1.2ml/分
注入体積:1mg/mlの溶液を3ul
分子イオンの測定では下記のMS検出器を用いた:Waters LCT;
イオン化:正もしくは負モードのエレクトロスプレー
この検定の実施ではキットTRK 1022(Amersham
Life Sciences)をこの製造業者の使用説明書に従って用いたが、ここでは、その指示を若干修飾した。試験化合物を100%DMSOで1/4の段階で希釈した後、培地A(1/50の希釈率;培地A:RPMI 1640+10% FetalClone II+ゲンタマイシン20mg/L)に移した。穴に化合物(培地A中2%のDMSOに入れた)を25μlまたは培地A中2%のDMSOを25μl加えた。各穴にマスターミックスを25.5μl[マスターミックス:5μlのプライマー/テンプレートビード、10μlの検定用緩衝液、0.5μlのトレーサー(3H−TTP)、5μlのHIV RT酵素溶液(最終的な酵素活性が50μlの反応物当たり15mUになる量)、5μlの培地A]加えた。そのプレートを密封し、放射能として標識を付けた後、37℃で4時間インキュベートした。次に、各穴に停止用溶液を100μl加えた(R1を除いて)。TopCountを用いて放射能の計数を実施した。
本発明の化合物に抗ウイルス活性に関する試験を細胞検定で受けさせたが、その細胞検定を以下の手順に従って実施した。
カプセル
活性材料[in casuでは式(I)で表される化合物]を有機溶媒、例えばエタノール、メタノールまたは塩化メチレン、好適にはエタノールと塩化メチレンの混合物に溶解させる。重合体、例えばポリビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体(PVP−VA)またはヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)(典型的には5mPa.s)を有機溶媒、例えばエタノール、メタノール、塩化メチレンなどに溶解させる。適切には、そのような重合体をエタノールに溶解させる。前記重合体と化合物の溶液を混合した後、噴霧乾燥させる。化合物/重合体の比率を1/1から1/6に選択する。中間的範囲は1/1.5から1/3であり得る。適切な比率は1/6であり得る。次に、その噴霧乾燥させた粉末、即ち固体状分散体を投与用カプセルの中に充填する。1カプセル中の薬剤充填量を使用するカプセルの大きさに応じて50から100mgの範囲にする。
錠剤中心部の調製
式(I)で表される化合物が100gでラクトースが570gで澱粉が200gの混合物を充分に混合した後、5gのドデシル硫酸ナトリウムと10gのポリビニルピロリドンを約200mlの水に入れることで生じさせた溶液で湿らせる。その湿らせた粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させた後、再びふるいにかける。次に、微結晶性セルロースを100gおよび水添植物油を15g加える。その全体を充分に混合した後、圧縮して錠剤にすることで、各々が活性材料を10mg含有する錠剤を10,000個得る。
10gのメチルセルロースを75mlの変性エタノールに入れることで生じさせた溶液に5gのエチルセルロースを150mlのジクロロメタンに入れることで生じさせた溶液を加える。次に、ジクロロメタンを75mlおよび1,2,3−プロパントリオールを2.5ml加える。10gのポリエチレングリコールを溶融させた後、75mlのジクロロメタンに溶解させる。後者の溶液を前者に加えた後、オクタデカン酸マグネシウムを2.5g、ポリビニルピロリドンを5gおよび濃カラー懸濁液を30ml加えた後、その全体を均一にする。被覆装置を用いて、そのようにして得た混合物で前記錠剤中心部を被覆する。
Claims (16)
- 式(I):
Xは、二価基NR2、O、S、SO、SO2であり、
R1は、水素、シアノ、ハロ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、N−(アリール)−N−(C1−4アルキル)アミノカルボニル、メタンイミダミジル、N−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)メタンイミダミジル、Het1またはHet2であり、
nは、1、2または3であり、
R2は、
i)基−COOR4で置換されているアリールであるか、或はR2は、
ii)C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C3−7シクロアルキル[ここで、前記C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C3−7シクロアルキルは各々が各々個別に独立してアリールで置換されており、ここで、前記アリールは基−COOR4で置換されている]であるか、或はR2は、
iii)C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C3−7シクロアルキル[これらは各々が個別に独立して−NR5a−C(=NR5b)−NR5cR5d、−NR5a−C(=NR5e)−R5f、−O−NR5a−C(=NR5b)−NR5cR5d、−O−NR5a−C(=NR5e)−R5f、−スルホニル−R6、−NR7R8、−NR9R10、基
Q1は、各々独立して、直接結合、−CH2−または−CH2−CH2−であり、
Q2は、各々独立して、O、S、SOまたはSO2であり、
R4は、各々独立して、水素、C1−4アルキル、アリールC1−4アルキルであり、
R5a、R5b、R5c、R5dは、各々独立して、水素、C1−4アルキルまたはアリールC1−4アルキルであり、
R5e、R5fは、各々独立して、水素、C1−4アルキルまたはアリールC1−4アルキルであるか、或はR5eとR5fは一緒になって式−CH2−CH2−または−CH2−CH2−CH2−で表される二価のアルカンジイル基を形成していてもよく、
R6は、C1−4アルキル、−N(R5aR5b)、C1−4アルキルオキシ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ホモピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、4−(C1−4アルキル)−ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル−、チオモルホリン−4−イル−、1−オキソチオモルホリン−4−イルまたは1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イルであり、
R7は、水素、C1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニルオキシC1−4アルキルであり、
R8は、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルカルボニルオキシC1−4アルキル、アリールまたはアリールC1−4アルキルであり、
R9は、水素またはC1−4アルキルであり、
R10は、Het1、Het2または基
R11は、アリール、アリールC1−4アルキル、ホルミル、C1−4アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールC1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、アリールC1−4アルキルオキシカルボニル、R5aR5bN−カルボニル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル、アリールC1−4アルキルオキシC1−4アルキル、アリールオキシC1−4アルキル、Het2であり、
R12は、各々独立して、ヒドロキシ、C1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、アリールC1−4アルキルオキシ、オキソ、スピロ(C2−4アルカンジオキシ)、スピロ(ジC1−4アルキルオキシ)、−NR5aR5bであり、
R13は、水素、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシまたはアリールC1−4アルキルオキシであるか、或は
R13aは、C1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアリールC1−4アルキルオキシカルボニルであり、
R13bは、各々、水素またはC1−4アルキルである]であるか、或はR2は、
iv)式:
−CH2−CH2−(O−CH2−CH2)m−OR14 (b−4)
−CH2−CH2−(O−CH2−CH2)m−NR17aR17b
(b−5)
[ここで、基(b−3)における−CpH2p−中の水素原子の中の1つおよび−CH(OR14)−CqH2q−中の水素原子の中の1つ(R14の一部ではない)は直接結合またはC1−4アルカンジイル基に置き換わっていてもよく、
pは、1、2または3であり、
qは、0、1、2または3であり、
mは、各々独立して、1から10であり、
R14は、各々独立して、水素、C1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、アリール、C1−4アルキルカルボニル、−SO3H、−PO3H2であり、
R15は、シアノ、NR16aR16b、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、4−(C1−4アルキル)−ピペラジニル、4−(C1−4アルキルカルボニル)−ピペラジニル、4−(C1−4アルキルオキシカルボニル)−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1−オキソチオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、アリール、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ヒドロキシカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、N(R16aR16b)カルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、ホモピペリジン−1−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(C1−4アルキル)−ピペラジン−1−イルカルボニル、モルホリン−1−イルカルボニル、チオモルホリン−1−イルカルボニル、1−オキソチオモルホリン−1−イルカルボニルおよび1,1−ジオキソ−チオモルホリン−1−イルカルボニルから成る群から選択される置換基であるか、或はR15は、追加的に、基−COOR4で置換されているアリール、または−NR5a−C(=NR5b)−NR5cR5d、−NR5a−C(=NR5e)−R5f、−O−NR5a−C(=NR5b)−NR5cR5d、−O−NR5a−C(=NR5e)−R5f、−スルホニル−R6、−NR7R8、−NR9R10、基(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)または(a−5)から選択される基であってもよく、ここで、R4、R5a、R5b、R5c、R5d、R6、R7、R8、R9、R10および基(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)、(a−5)は独立して上記で定義した通りであり、
R16aおよびR16bは、互いに独立して、水素またはC1−6アルキルであるか、或はアミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、4−(C1−4アルキル)−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1−オキソチオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニルおよびアリールから成る群から選択される置換基で置換されているC1−6アルキルであり、
R17aおよびR17bは、互いに独立して、水素、C1−4アルキルまたはアリールC1−4アルキルであるか、或はR17aとR17bはこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1−オキソチオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、ピペラジニル、4−C1−4アルキル−ピペラジニル、4−(C1−4アルキルカルボニル)−ピペラジニル、4−(C1−4アルキルオキシカルボニル)−ピペラジニル環を形成しており、
R18は、各々独立して、水素、C1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、C1−4アルキルカルボニルまたはC1−4アルキルオキシカルボニルであり、
R19は、水素、ヒドロキシ、C1−4アルキルまたは基−COOR4である]
で表される基であり、
R3は、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、メタンイミダミジル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)メタンイミダミジル、N−ヒドロキシ−メタンイミダミジルまたはHet1であり、
アリールは、場合によりC1−6アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノC1−4アルキル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルから成る群から各々が個別に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Het1は、5員の環系[ここで、1、2、3または4個の環員は窒素、酸素および硫黄から成る群から各々個別に独立して選択されるヘテロ原子でありそして残りの環員は炭素原子であり、そしてここで、可能ならば、いずれかの窒素環員が場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよく、いずれかの環炭素原子が各々個別に独立して場合によりC1−4アルキル、C2−6アルケニル、C3−7シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ハロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノC1−4アルキル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノC1−4アルキル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、アミノC2−6アルケニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノC2−6アルケニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、前記フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリル部分はいずれも場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよい]であり、
Het2は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはトリアジニルであり、ここで、前記窒素含有6員芳香環は各々のいずれかの環炭素原子が場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよい}
で表される化合物、これのN−オキサイド、立体異性体形態、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルまたは代謝産物。 - (1)nが1または2である請求項1記載の化合物。
- (2−a)R1が水素、シアノ、ハロ、アミノカルボニル、C1−4アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、N−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−メタンイミダミジル、Het1またはHet2である請求項1または2記載の化合物。
- (2−j)R1がシアノである請求項1または2記載の化合物。
- (3−a)XがOであり、
(4−a−1)XがNR2[ここで、R2はアリールで置換されているC1−10アルキルであり、ここで、前記アリールは基−COOR4で置換されている]であるか、
(4−b−1)XがNR2[ここで、R2は−NR5a−C(=NR5b)−NR5cR5d、−O−NR5a−C(=NR5b)−NR5cR5d、−スルホニル−R6、−NR7R8、−NR9R10、基(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)および(a−5)から選択される基で置換されているC1−10アルキルである]であるか、
(4−c−1)XがNR2[ここで、R2は基(b−1)であり、ここで、R19は水素または−COOR4であり、そしてここで、基(b−1)中のQ1は直接結合または−CH2−である]であるか、
(4−d−1)XがNR2[ここで、R2は基(b−2)であり、ここで、Q2はOである]であるか、
(4−e)XがNR2[ここで、R2は基(b−3)であり、ここで、qは1、2または3である]であるか、
(4−f)XがNR2[ここで、R2は基(b−4)であり、ここで、mは1−6である]であるか、或は
(4−g−1)XがNR2[ここで、R2は基(b−5)であり、ここで、mは1−5である]である、
請求項1から4記載の化合物。 - (4−e)XがNR2[ここで、R2は基(b−3)であり、ここで、qは1、2または3である]である請求項1から4記載の化合物。
- (4−e−5)XがNR2[ここで、R2は基(b−3)であり、ここで、R15はNR16aR16b、ピロリジニル、ピペリジニル、4−モルホリニルである]である請求項1から4記載の化合物。
- (5−g)R3がニトロ、シアノ、ハロ、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)メタンイミダミジル、N−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、テトラゾリルであり、ここで、前記オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、テトラゾリルの各々が場合によりC1−4アルキル、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチルで置換されていてもよい請求項1から7のいずれか記載の化合物。
- (5−j)R3がニトロである請求項1から7のいずれか記載の化合物。
- 1−(4−ニトロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[4,5]フロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボニトリル、
5−(2−ヒドロキシ−3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−1−(4−ニトロ−フェニル)−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピリド[3,2−b]インドール−3−カルボニトリル、
5−(3−ジエチルアミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−1−(4−ニトロ−フェニル)−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピリド[3,2−b]インドール−3−カルボニトリル、
5−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エチル]−1−(4−ニトロ−フェニル)−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピリド[3,2−b]インドール−3−カルボニトリル、特に、
5−(2−ヒドロキシ−3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−1−(4−ニトロ−フェニル)−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピリド[3,2−b]インドール−3−カルボニトリル、特に
5−(2−ヒドロキシ−3−モルホリン−4−イル−プロピル)−1−(4−ニトロ−フェニル)−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピリド[3,2−b]インドール−3−カルボニトリル、
である請求項1記載の化合物。 - 薬剤として用いるための請求項1記載の式(I)で表される化合物。
- 請求項1から10のいずれか1項記載の式(I)で表される少なくとも1種の化合物を有効量で含有しかつ薬学的に許容される賦形剤を含有して成る薬剤組成物。
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