MXPA06013312A - 1-fenil-1,5-dihidro-pirido[3,2-b]indol-2-onas 5-sustituidas y analogos como antivirales. - Google Patents

Abstract

Compuestos de Formula (I) (ver formula (I)) los N-oxidos, sales, formas estereoisomericas, profarmacos, esteres y metabolitos de los mismos, donde X es NR2, O, S, SO, SO2; R1 es hidrogeno, ciano, halo, un derivado de carbonilo, metanimidamidilo, N-hidroxi-metanimidamidilo, Het1 o Het2; n es 1, 2 o 3; R2 es (i) arilo sustituido con un radical -COOR4; (ii) alquilo C1-10, alquenilo C2-10, cicloalquilo C3-7, sustituido con arilo que esta sustituido con un radical -COOR4; (iii) alquilo C1-10, alquenilo C2-10, cicloalquilo C3-7, sustituido con -RN5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -O-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -sulfonil-R6,-NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5); o (iv) un radical de formula (a-6), (b-2); CpH2q-CH(OR14)-CqH2q-R15,-CH2CH2-(O-CH2-CH2)m-OR14; -CH2CH2-(O-CH2-CH2)m-NR17aR17b; R3 es nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alquiloxi C1-4, un derivado de carbonilo, metanimidamidilo, mono- o di(alquilC1-4)metanimidamidilo, N-hidroxi-metanimidamidilo o Het1.

Description

1 -FENIL-1 ,5-DIHIDRO-PIRID?r3,2-B1INDOL-2-ONAS 5-SUSTITUIDAS Y ANÁLOGOS COMO ANTIVIRALES MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a 1-fenil-1 ,5-dihidro-pirido[3,2-b]indol-2-onas 5-sustituidas, a los análogos 1-fenil-1 H-benzo[4,5]furo[3,2-b]piridin-2-onas y 1-fenil-1 H-benzo[4,5]tieno[3,2-b]piridin-2-onas, al uso de estos compuestos como inhibidores de VIH, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a procedimientos para preparar estos compuestos y composiciones. El virus que causa el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) es conocidos por diferentes nombres, incluyendo el virus III del linfocito-T (HTLV-III), el virus asociado a la linfoadenopatía (LAV), el virus relacionado con el SIDA (VRA) o el virus de inmunodeficiencia humana (VIH ). Hasta ahora se identificaron dos diferentes clases, es decir VIH -1 y VIH -2. En adelante se usará el término VIH para denominar genéricamente a ambas clases. Los pacientes infectados con VIH en la actualidad son tratados con inhibidores de proteasa VIH (Pls), inhibidores nucleosídicos de transcriptasa inversa (NRTIs), inhibidores no nucleosídicos de transcriptasa inversa (NNRTIs) e inhibidores nucleotídicos de transcriptasa inversa (NtRTIs). Dejando de lado el hecho de que estos antiretrovirales son muy útiles, tienen una limitación en común, a saber, las enzimas blanco en el virus VIH son capaces de mutar, de modo tal que los medicamentos conocidos no son tan efectivos, o incluso no resultan efectivos contra estos virus VIH mutantes. Expresado de otro modo, el virus VIH crea una resistencia en constante aumento contra cualquier medicamento disponible, lo que es la principal causa del fracaso del tratamiento. Además, se demostró que el virus resistente es transmitido a otros individuos recién infectados, de lo que resultan opciones muy limitadas de tratamiento para estos pacientes que no utilizaron previamente fármacos. La actual terapia del VIH comprende en la mayoría de los casos la administración de cócteles de medicamentos que comprenden dos o más principios activos seleccionados de las clases de inhibidores del VIH que se indicaron previamente. Pero incluso al usar una terapia combinada, se produce la resistencia al medicamento resultando en una menor efectividad de la combinación. Esto con frecuencia obliga al médico que realiza el tratamiento a elevar los niveles plasmáticos de los medicamentos activos para que dichos antiretrovirales recuperen la efectividad contra los virus VIH mutados, siendo la consecuencia un aumento no deseable de la carga medicamentosa. Esto último también puede producir un riesgo de no cumplimiento con el tratamiento prescripto. Por lo tanto, existe una necesidad general y continua de nuevas combinaciones de inhibidores del VIH que comprenden nuevos tipos de agentes inhibitorios de VIH. En consecuencia, existe una necesidad de nuevos tipos de agentes inhibitorios del VIH que difieren de los inhibidores existentes en lo que respecta a la estructura química, así como en su forma de acción o ambos. Existe una necesidad particular de compuestos que son activos, no sólo contra el virus VIH de tipo salvaje, sino también contra los virus del VIH resistentes que son cada vez más comunes. Los inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH actualmente usados pertenecen a tres clases diferentes. Ello incluye los NRTIs, que son convertidos intracelularmente en nucleósidos trifosfatoque compiten con los nucleósido trifosfatos naturales para la incorporación en ADN viral elongador mediante la transcriptasa inversa. Las modificaciones químicas que distinguen estos compuestos de los nucleósidos naturales resultan en eventos de terminación de cadena de ADN. Los NRTIs disponibles en la actualidad incluyen zidovudina (AZT), didanosina (ddl), zalcitabina (ddC), stavudina (d4T), lamivudina (3TC) y abacavir (ABC). Una segunda clase comprende los NtRTIs, tales como tenofovir, que presentan un modo de acción similar a los NRTIs. El surgimiento de mutaciones vuelve inafectivos a los NRTIs y NtRTIs. Una tercera clase comprende los NNRTIs, que interactúan con el lugar de enlace del NRTI, bloqueando así el mecanismo TR. Los NNRTIs actualmente disponibles incluyen nevirapine, delavirdine y efavirenz, conocidos como susceptibles al surgimiento relativamente rápido de la resistencia debida a mutaciones en los aminoácidos que rodean al sitio de enlace de NNRTI. Así, existe una necesidad médica de otros compuestos antiinfecciosos que apunten a la transcriptasa inversa VIH, en particular compuestos antiretrovirales que sean capaces de retrasar el surgimiento de la resistencia y que combatan un amplio espectro de mutantes del virus VIH. Las WO02/055520 y WO02/059123 revelan compuestos de benzoilalquilindolpiridinio como compuestos antivirales. Ryabova et al. revela la síntesis de determinados compuestos benzoilalquilindolpiridinio (Russian Chem. Bull. 2001 , 50(8), 1449-1456; y Chem. Heterocycl. Compd. (Engl.Translat.) 36; 3; 2000; 301 - 306; Khim. Geterotsikl. Soedin.; RU; 3; 2000; 362 - 367). Los compuestos de esta invención difieren de estos compuestos del arte previo respecto de su estructura química, así como por el hecho que interactúan a través de un mecanismo que difiere de los inhibidores de TR conocidos. Ellos no sólo actúan contra el virus VIH de tipo salvaje, sino también contra virus VIH mutantes, en particular contra virus VIH mutantes que presentan una resistencia contra inhibidores de la transcriptasa inversa (TR) actualmente disponibles. Así en un aspecto, la presente invención se refiere a 1 -fenil-1 ,5-dihidro-pirido[3,2-b]indol-2-onas y análogos de las mismas que pueden estar representados por la fórmula (I): (I) los ?/-óxidos, sales, sales de amonio cuaternarias, formas estereoisoméricas, profármacos, esteres y metabolitos de los mismos, en los cuales X es un radical bivalente NR2, O, S, SO, SO2; R1 es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C?- , alquil-carbonilo C?-4, mono- o di(alquil C?- )-aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, ?/-(aril)-? -(alquil C?- )-aminocarbonilo, metanimidamidilo, /V-hidroxi-metanimidamidilo, mono- o di(alquil C?- )-metanimidamidilo, Heti o Het2; n es 1 , 2 o 3; R2 es: i) arilo sustituido con un radical -COOR4; o R2 es ii) alquilo C1-10, alquenilo C2-?o, cicloalquilo C3-7, donde cualquiera de dichos alquilo CMO, alquenilo C2-10, cicloalquilo C3-7, estando cada uno en forma individual e independiente sustituido con un arilo, donde dicho arilo está sustituido con un radical -COOR4; o R2 es iii) alquilo CMO, alquenilo C2-?0, cicloalquilo C3-7, cada uno en forma individual e independiente sustituido con un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5 , -NR5a-C(=NR5e)-R5f, -O-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -O-NR5a-C(=NR5e)-R5f) -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-3) (a-4) (a-5) donde cada Q1 independientemente es un enlace directo, -CH2-, o - CH2— CH2— ¡ cada Q2 independientemente es O, S, SO o SO2; cada R4 independientemente es hidrógeno, alquilo C?- , arilalquilo C?- ; cada R5a, R5b,R5c, R5d independientemente es hidrógeno, alquilo C-?-4 o arilalquilo C?-4; cada R5e, R5f independientemente es hidrógeno, alquilo C-?- o arilalquilo C?- , o R5e y R5f, en conjunto pueden formar un radical bivalente alcanodiilo de Fórmula -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-; R6 es alquilo C?- , -N(R5aR5b), alquiloxi C?-4, pirrolidin-1-ilo, píperidin— 1— ilo, homopiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4— (alquil C1-4)-piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo-, tiomorfolin-4-ilo-, 1-oxotiomorfolin-4-ilo y 1 , 1 -dioxo-tiomorfolin-4-ilo; R7 es hidrógeno, alquilo C?-4, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4 o alquil-carboniloxi C?-4-alquilo C1- ; R8 es hidroxialquilo C?. , alcoxi C?_4-alquilo C?_4, alquil-carboniloxi C?- -alquilo C1- , arilo o arilalquilo C?-4; R9 es hidrógeno o alquilo C1-4; R >10 es Het-i, Het2 o un radical R >11 es arilo, arilalquilo C?- , formilo, alquil-carbonilo C?-4, aril-carbonilo, arilalquil-carbonilo C?- , alquiloxicarbonilo C?- , arilalquiloxicarbonilo C?-4, R5aR5bN-carbonilo, hidroxialquilo C?- , alquiloxi C?- -alquilo C - , arilalquiloxi C?- -alquilo C?-4, ariloxialquilo C?-4, Het2; cada R12 independientemente es hidroxi, alquilo C?-4, arilalquilo C?-4, alquiloxi C?. , arilalquiloxi C?-4, oxo, espiro(alcanodioxi C2-4), espiro(dialquiloxi C1-4), -NR5aR5b; R13 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C?-4, alquiloxi C?- , o arilalquiloxi C -4; o R13a es alquilo C?-4, arilalquilo C1-4, alquiloxi C1-4-carbonilo o arilalquiloxi C?- -carbonilo; cada R13b es hidrógeno o alquilo C?-4; o R2 es iv) un radical de Fórmula: -CpH2p-CH(OR14)-CqH2q-R15 (b-3); -CH2-CH2-(O-CH2-CH2)m-OR14 (b-4); -CH2-CH2-(O-CH2-CH2)m-NR17aR17b (b-5); donde en el radical (b-3) uno de los átomos de hidrógeno en - CpH2p- y uno de los átomos de hidrógeno en -CH(OR14)-CqH2q-, que no es parte de R14, puede ser reemplazado con un enlace directo o un grupo alcanodiilo C1-4; p es 1 , 2 o 3; q es 0, 1 , 2 o 3; cada m independientemente es 1 a 10; cada R14 independientemente es hidrógeno, alquilo C1- l arilalquilo C1-4, arilo, alquil-carbonilo C?-4, -SO3H, -PO3H2; R15 es un sustituyente seleccionado del grupo integrado por ciano, NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C?_4)-piperazinilo, 4-(alquilo C1-4carbonil)-piperazinilo, 4-(alquiloxi C^ 4carbonil)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1 -oxotiomorfolinilo, 1 ,1 -dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxi-carbonilo, alquil-carbonilo C1-4, N(R16a R16b)carbonilo, alquiloxicarbonilo C1-4, pirrolidin-1-il-carbonilo, piperidin-1-il-carbonilo, homopiperidin-1 -il-carbonilo, piperazin-1-il-carbonilo, 4-(alquil C1- )-piperazin-1-il-carbonilo, morfolin-1 -il-carbonilo, tiomorfolin-1-il-carbonilo, 1 -oxotiomorfolin-1-il-carbonilo y 1 ,1 -dioxo-t?omorfolin-1-il-carbonilo; o R15 puede adicionalmente ser arilo sustituido con un radical -COOR4; o un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -NR5a-C(=NR5e)-R5f. -O-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -O-NR5a-C(=NR5e)-R5f, -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2), (a-3), (a-4) o (a-5); donde R4, R5a, R5b, R5c, R5d, R6, R7, R8, R9, R10, y los radicales (a-1 ), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5) independientemente son como se definieron anteriormente; pi?a y i6b ¡nc|epencj¡entemente entre sí son hidrógeno, alquilo C1-6 o alquilo C?-6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por amino, mono- o di(alquil C1- )-amino, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C?-4)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo y arilo; Ri7a y Ri7b ¡nc|epencj¡entemente entre sí son hidrógeno, alquilo C?-4 o arilalquilo C1- ; o R17a y R17b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forma un anillo pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinílo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo, piperazinilo, 4-alquilo C1- -piperazinilo, 4-(alquil C?.4-carbonil)-piperazinilo, 4-(alquiloxi C?- -carbonil)-piperazinilo; cada R18 independientemente es hidrógeno, alquilo C1- , arilalquilo C?-4, alquilo C?- -carbonilo o alquiloxi C1-4-carbonilo; R 9 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1- o un radical -COOR4; R3 es nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alquiloxi C?- , hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C?- , mono- o di(alquil C?_ 4)-aminocarbonilo, alquil-carbonilo C1-4, metanimidamidilo, mono- o di(alquil C?_ 4)-metanimidamidilo, ?/-hidroxi-metanimidamidilo o Heti; arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno individualmente seleccionado del grupo integrado por alquilo C?-6, alcoxi C1-4, halo, hidroxi, amino, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxialquilo C?-6, cianoalquilo C?-6, mono- o di(alquil C?- )-amino, aminoalquilo C?-4, mono- o di(alquil C?-4)-am¡noalquilo C?-4; Heti es un sistema cíclico de 5 miembros donde uno, dos, tres o cuatro miembros del anillo son heteroátomos cada uno en forma individual e independiente seleccionado del grupo integrado por nitrógeno, oxígeno y azufre, y donde los miembros restantes del anillo son átomos de carbono; y, en donde sea posible, cualquier nitrógeno miembro del anillo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C?-4; cualquier átomo de carbono del anillo puede, cada uno en forma individual e independiente, estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por alquilo C1-4, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3.7, hidroxi, alcoxi C?. l halo, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxialquilo C?. , cianoalquilo C?-4, mono- o di(alquil C-?. )-amino, aminoalquilo C?.4, mono- o di(alquil C?. )-aminoalquilo d. 4, arilalquilo C?-4, aminoalquenilo C2-6, mono- o di(alquil C?-4)-aminoalquenilo C2-6, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C?- , mono- o di(alquil C?_ 4)-aminocarbonilo, alquil-carbonilo C1-4, oxo, tio; y donde cualquiera de los anteriores grupos furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo puede opcionalmente estar sustituido con alquilo C?-4; Het2 es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo o triazinilo, donde cualquier átomo de carbono del anillo de cada uno de dichos anillos aromáticos que contienen nitrógeno pueden opcionalmente estar sustituidas con alquilo C1-4. En un aspecto particular esta invención se refiere a compuestos de fórmula (I) donde Ri es ciano; X es O o NR2 donde R2 es un radical alquilo C?-?o sustituido como se especificó previamente o R2 es un radical lineal de fórmula (b-3) o (b-4); n es 1 y R3 es nitro. Como se utiliza aquí "alquilo C?-4" como un grupo o parte de un grupo define a radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que presentan de 1 a 4 átomos de carbono tal como por ejemplo metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, 1 -butilo, 2-butilo, 2-metil-1 -propilo; "alquilo C?-6" incluye a radicales alquilo C?- y los homólogos superiores de los mismos que presentan 5 o 6 átomos de carbono tal como, por ejemplo, 1 -pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 2-metil-1 -butilo, 2-metil-1 -pentilo, 2-etil-1 -butilo, 3-metil-2-pentilo, y similares. El término "alquilo CMO" como un grupo o parte de un grupo incluye radicales alquilo y los homólogos superiores de los mismos que presentan de 7 a 10 átomos de carbono tal como, por ejemplo, 1-heptilo, 2-heptilo, 2-metil-1-hexilo, 2-etil-1-hexilo, 1-octilo, 2-octilo, 2-metil-1-heptilo, 2-metil-2-heptilo, 1-nonilo, 2-nonilo, 2-metil-1-octilo, 2-metil-2-octilo, 1-decilo, 2-decilo, 3-decilo, 2-metil-1 -decilo y similares. El término "alquenilo C2-6" como un grupo o parte de un grupo define a radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que presentan enlaces saturados carbono-carbono y al menos un doble enlace, y presentan de 2 a 6 átomos de carbono, tal como, por ejemplo, propenilo, buten-1 -ilo, buten-2-ilo, 2-buten-1-ilo, 3-buten-1-ilo, penten-1 -ilo, penten-2-ilo, 2-penten-2-ilo, hexen-1-ilo, hexen-2-ilo, hexen-3-ilo, 2-metilbuten-1-ilo, 1-metil-2-penten-1-ilo y similares. El término "alquenilo C2-10" como un grupo o parte de un grupo comprende grupos alquenilo C2-6 y los homólogos superiores de los mismos que presentan de 7 a 10 átomos de carbono y al menos un doble enlace tal como, por ejemplo, hepten-1-ilo, 2-hepten-1-ilo, 3-hepten-1-ilo, octen-1-ilo, 2-octen-1-ilo, 3-octen-1-ilo, nonen-1-ilo, 2-nonen-1-ilo, 3-nonen-1 -ilo, 4-nonen-1-ilo, decen-1-ilo, 2-decen-1-ilo, 3-decen-1 -ilo, 4-decen-1 -ilo, 1-metil-2-hexen-1-ilo y similares. Son de preferencia los grupos alquenilo C2.6 o alquenilo C2-?o que presentan un doble enlace. En caso de estar unidos a un heteroátomo, los grupos alquenilo C2-6 o alquenilo C2-?0, de preferencia están unidos al heteroátomo mediante un átomo de carbono saturado. Los subgrupos de preferencia entre alquenilo C2-6 o alquenilo C2-?0, son alquenilo C3-6x o alquenilo C3-10 que son grupo alquenilo, como se especificó aquí, que presentan entre 3 a 6 o de 3 a 10 átomos de carbono. El término "cicloalquilo C3-7" es genérico de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. El término "alcanodiilo C?-4" significa radicales hidrocarbonados bivalentes saturados de cadena lineal o ramificada que presentan de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, 1 ,2-etanodiilo, 1 ,3-propanodiilo, 1 ,4-butanodiilo, 1 ,2-propanodiilo, 2,3-butanodiilo, y similares, se refieren a radicales alquilo C-|.4 bivalente que presentan de uno a cuatro átomos de carbono, en particular metileno, 1 ,2-etanodiilo, 1 ,1-etanodiilo, 1 ,2-propanodiilo, 1 ,3-propanodiilo, 1 ,2-butanodiilo, 1 ,3-butanodiilo, 1 ,4-butanodiilo. "Alcanodiilo C2. " de modo similar se refiere a radicales hidrocarbonados bivalentes que presentan de 2 a 4 átomos de carbono. Son de particular interés los grupos alcanodiilo C?- , en los cuales los átomos de carbono portadores del enlace de conexión son adyacentes entre sí (en posición vecinal), denominándose estos grupos en ocasiones etileno, propileno y butileno. "Alcanodioxi C2-4" se refiere a radicales de hidrocarburo saturados de cadena lineal o ramificada que presentan 2 - 4 átomos de carbono y dos grupos oxi (-O-), p. ej. 1 ,2-etanodioxi (-O-CH2-CH2-O-), 1 ,3-propanodioxi (-O-CH2CH2CH2-O-), 1 ,2-propanodioxi (-O-CH2-CH(CH3)-O-), 1 ,4-butanodioxi (-O-CH2CH2CH2CH2-O-), y similares. Los términos "espiro(alcanodioxi C2- )" y "espiro(dialquiloxi C?-4)" se refieren a un enlace de los grupos alcanodioxi C2-4 y dialquiloxi C?- al mismo átomo de carbono, en donde en una instancia ulterior se forma un anillo. El término "halo" es genérico para fluoro, cloro, bromo o yodo. Un grupo hidroxialquilo C?.6, cuando está sustituido en un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno, preferentemente es un grupo hidroxiC2-6-alquilo, donde el grupo hidroxi y el oxígeno o nitrógeno están separados por al menos dos átomos de carbono. El término "metanimidamidilo" es usado en forma concordante con la nomenclatura "Chemical Abstracts Nomenclature" (CAS) y se refiere al radical de fórmula H2N-C(=NH)-, pudiendo también denominarse a dicho radical como "amidina". Por ejemplo, se utiliza /V-hidroxi-metanimidamidilo según la nomenclatura CAS y se refiere al radical de fórmula H2N-C(=N-OH)-o a su tautómero HN=C(-NH-OH)-, radical que también puede denominarse "hidroxiamidina". El término "hidroxicarbonilo" se refiere a un grupo carboxilo (-COOH). El grupo arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes y en particular es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, preferentemente fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes. Heti en particular es un sistema cíclico de 5 miembros como se especificó previamente donde el sistema cíclico es aromático. Más específicamente, Heti es un sistema cíclico de 5 miembros como se especificó previamente donde el sistema cíclico contiene un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno, y opcionalmente uno, dos o tres átomos de nitrógeno adicionales y donde los miembros restantes del anillo son átomos de carbono. Además, en particular, He^ es un sistema cíclico aromático de 5 miembros, como se especificó previamente donde el sistema cíclico contiene un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno, y opcionalmente uno, dos o tres átomos de nitrógeno adicionales y donde los miembros restantes del anillo son átomos de carbono. En cada una de las instancias mencionadas en este párrafo, Het! puede estar opcionalmente sustituido con cualquiera de los sustituyentes aquí especificados en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) así como cualquier de los subgrupos de compuestos de fórmula (I). Son ejemplos de anillos Heti furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pudiendo cada uno de ellos estar sustitudo en forma individual e independiente con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por alquilo C?-4, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, hidroxi, alcoxi C?-4, halo, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxialquilo C?-4, cianoalquilo C?- , mono-o di(alquil C?-4)-amino, aminoalquilo C?- , mono- o di(alquil C-?-4)-aminoalquilo C?-4) arilalquilo C1-4, aminoalquenilo C2-6, mono- o di(alquil C?- )-aminoalquenilo C2-6, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C1- , mono- o di(alquil C?-4)-aminocarbonilo, alquil-carbonilo C?-4, oxo, tio; y donde cualquiera de los grupos anteriores furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo pueden opcionalmente estar sustituidas con alquilo C1- . Los sustituyentes R12, R13, -COOR4, R13a, R18, R19 en los radicales (a-2), (a-3), (a-5) y (b-1 ) pueden estar ubicados en cualquier átomo de carbono del ciclo, incluyendo los átomos de los radicales Q1. Preferentemente, los sustituyentes R12, R13, R13a, R18 o R19 no se encuentran en posición a del átomo de nitrógeno del ciclo, en particular cuando cualquiera de dichos sustituyentes son oxo, espiro(alcanodiilo C2-4dioxi), espiro(dialquiloxi C1- ), -NR5aR5b, hidroxi o alquiloxi C?- . De interés particular son los radicales (a-2), (a-3), (a-5), (a-6) y (b-1 ) donde los sustituyentes R12, R13, R13a, R18 o R19 se ubican en un átomo de carbono de Q1 o donde Q1 es un enlace directo, en el átomo de carbono del ciclo al que está unido Q1. El enlace de conexión en los radicales (a-3), (a-4) y (a-6) puede estar ubicado en cualquier átomo de carbono del ciclo, incluyendo los átomos de los radicales Q1. Ha de notarse que diferentes isómeros de los distintos heterociclos pueden existir dentro de las definiciones, como se utiliza en la especificación. Por ejemplo, oxadiazolilo puede ser 1 ,2,4-oxadiazolilo o 1 ,3,4-oxadiazolilo o 1 ,2,3-oxadiazolilo; así para tiadiazolilo que puede ser 1 ,2,4-tiadiazolilo o 1 ,3,4-tiadiazolilo o 1 ,2,3-tiadiazolilo; pirrolilo puede ser 1 H-pirrolilo o 2H-pirrolilo. También ha de observarse que las posiciones de los radicales en cualquier grupo molecular utilizado en las definiciones pueden ser en cualquier lugar de ese grupo, en tanto sea químicamente estable. Piridilo por ejemplo incluye 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo; pentilo incluye 1 -pentilo, 2-pentilo y 3-pentilo, morfolinilo incluye 4-morfolinilo, 3-morfolinilo y 2-morfolinilo. Cuando se produce alguna variable (p. ej. halógeno o alquilo C-i. 4) más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente. El término "profármaco" como se utiliza en este texto significan los derivados aceptables para uso farmacéutico, tales como esteres, amidas y fosfatos, de modo tal que el productos resultante de la biotransformación in vivo del derivado es el principio activo como se defina en los compuestos de fórmula (I). Se incorpora generalmente la referencia realizada por Goodmun y Gilmun (The Pharmacological Basis de Therapeutics, 8th ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation de Drugs", p 13-15) con la descripción de profármacos. Los profármacos preferentemente presentan una excelente solubilidad en agua, una aumentada biodisponibilidad y son metabolizados totalmente a los inhibidores activos in vivo. Los profármacos de un compuesto de la presente invención pueden prepararse al modificar grupos funcionales presentes en el compuesto de modo tal que las modificaciones son escindidas, ya sea por una manipulación de rutina o en vivo, para obtener el compuesto progenitor. Son de preferencia los profármacos de esteres aceptables para uso farmacéutico que son hidrolizables in vivo y son derivados de aquellos compuestos de fórmula (I) que presentan un hidroxi o un grupo carboxilo. Un éster hidrolizable in vivo, es un éster que es hidrolizado en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol similar. Los esteres para carboxi adecuados para uso farmacéutico incluyen esteres de alcoximetilo C?-6, por ejemplo metoximetilo, esteres de alcanoiloximetilo C1-6, por ejemplo pivaloiloximetilo, esteres de ftalidilo, esteres de cicloalcoxicarboniloxi C3-8-alquilo C ?-6, por ejemplo 1-ciclohexil-carboniloxietílo; esteres de 1 ,3-dioxolen-2-onilmetilo, por ejemplo 5-metil-1 ,3-dioxolen-2-onilmetilo; y esteres de alcoxicarboniloxietilo C?-6, por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo y pueden formarse en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención. Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de Fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi incluye esteres inorgánicos, tales como esteres fosfato y a-aciloxialquiléteres y compuestos relacionados, los que como un resultado de la hidrólisis in vivo de la ruptura del éster, brindan un grupo hidroxi similar. Los ejemplos de a-aciloxialquiléteres incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una selección de grupos hidrolizables in vivo que forman esteres para hidroxi, incluyen alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo sustituido y fenilacetilo, alcoxicarbonilo (para dar esteres de alquil-carbonato), dialquilcarbamoilo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoilo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Los ejemplos de sustituyentes en benzoilo incluyen morfolino y piperazino enlazado de un átomo cíclico de nitrógeno a través de un grupo metileno en la posición 3 o 4 del anillo benzoílo. Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula (I) son aquellos, donde el contraión es fisiológicamente o farmacéuticamente aceptable. De todo modos, las sales que presentan un contraión que no es aceptable para uso farmacéutico, también puede ser de utilidad, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto aceptable para uso farmacéutico de Fórmula (I). Todas las sales, ya sean aceptables para uso farmacéutico o no están incluidas en el alcance de la presente invención. Las sales de adición de ácidos aceptables para uso farmacéutico o fisiológicamente tolerables que los compuestos de la presente invención son capaces de formar, pueden prepararse convenientemente utilizando los ácidos apropiados, tal como, por ejemplo, ácidos inorgánicos, tales como hidrácidos, p. ej. ácidos clorhídrico o bromhídrico; ácido sulfúrico; ácido hemisulfúrico, ácido nítrico; ácido fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos, tal como, por ejemplo, ácido acético, aspártico, dodecilsulfúrico, heptanoico, hexanoico, nicotínico, propanoico, hidroxíacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares. Contrariamente dichas formas de sales de adición con ácidos pueden convertirse mediante el tratamiento con una base apropiada a la forma de base libre. Los compuestos de fórmula (I) que contienen un protón acídico también pueden convertirse en su forma de sal de adición de metal no tóxico o una forma de sal de adición con base de amina mediante el tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas adecuadas. Las formas de sales de bases apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalino-térreos, p. ej. las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, p. ej. las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina y sales con aminoácidos, tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. Contrariamente dichas formas de sales de adición de bases pueden convertirse mediante el tratamiento con un ácido apropiado en la forma de ácido libre. El término "sales" también comprende los hidratos y las formas de adición de solventes que los compuestos de la presente invención son capaces de formar. Los ejemplos de tales formas, son p. ej. hidratos, alcoholatos y similares. El término "sales de amonio cuaternario" como se utiliza en la presente, defina las sales de amonio cuaternarias que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar mediante la reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de Fórmula (I) y agente de cuaternización adecuado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo, haluro de arilo o haluro de arilalquilo opcionalmente sustituidos, p. ej. yoduro de metilo o yoduro de bencilo. También pueden usarse otros reactivos con otros grupos salientes, tales como trifluorometansulfonatos de alquilo, alquilmetansulfonatos, y alquil-p-toluensulfonatos. Una amina cuaternaria presenta un nitrógeno con carga positiva. Los contraiones aceptables para uso farmacéutico incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. El contraión elegido puede ser introducido usando resinas de intercambio iónico. Las sales cuaternarias de amonio particulares son aquellas derivadas de los grupos -NR7R8, -NR9R10, -N(R5aR5b), pirrolidin-1-ilo, piperidin— 1— ilo, homopiperidin-1-ilo, 4-(alquilo C-|.4)-piperazin-1-ilo, morfolin-4-il-, NR16aR16b; o NR17aR17b. Esos grupos cuatemizados puede representarse por las fórmulas -(NR7R8 R8a)+, -(NR9R10 R8a)+, -(NR5aR5b R8a)+, -(NR16aR16 R8a)+; -(NR17aR17 R8a) donde cada R8a independientemente es alquilo C1-6, arilalquilo C?-6 o hidroxialquilo C?-6, en particular cada R8a independientemente es alquilo C-?-6 o arilalquilo C1-6. Las formas de N-óxidos de los presentes compuestos comprenden los compuestos de fórmula (I) donde uno o varios átomos de nitrógeno se oxidan formando el así llamado ?/-óxido. Algunos de los presentes compuestos también pueden existir en formas tautoméricas. Se intenta que tales formas, aunque no se indiquen explícitamente en la fórmula anterior, se incluyan en el alcance de la presente invención. Por ejemplo, dentro de la definición de Het, un heterociclo aromático de 5 miembros, tal como por ejemplo un 1 ,2,4-oxadiazol puede estar sustituido con un grupo hidroxi o un grupo tio en la posición 5, estando en equilibrio con su correspondiente forma tautomérica, como se indicó previamente.

El término formas esteroquímicamente isoméricas de compuestos de la presente invención, como se utilizan anteriormente, defina todos los compuestos posibles formados por los mismo átomos ligados por la misma secuencia de enlaces, pero presentando diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables, que pueden presentar los compuestos de la presente invención. Salvo que se haya indicado o mencionado algo diferente, la designación química de un compuesto incluye la mezcla de todas las formas esteroquímicamente isoméricas que dicho compuesto puede presentar. Dicho compuesto puede incluir todos los diaesterómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuestos. Es la intención que todas las formas estereoquímicamente isométricas de los compuestos de la presente invención en forma pura o mezclados entre sí, estén incluidas en el alcance de la presente invención. Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos e intermediarios como se mencionan aquí, se definan como isómeros sustancialmente libres de otras formas enantioméricas o diaesteroméricas de la misma estructura molecular básica de dichos compuestos o intermediarios. En particular, el término 'esteroisoméricamente puro' se refiere a compuestos o intermediarios que presentan un exceso esteroisomérico de al menos 80% (o sea, como mínimo 90% de un isómero y como máximo 10% de otros isómeros posibles) hasta un exceso esteroisomérico del 100% (o sea, 100% de un isómero y nada del otro), más específicamente, los compuestos o intermediarios que presentan un exceso esteroisomérico del 90% hasta el 100%, aún más específicamente los que presentan un exceso esteroisomérico del 94% hasta el 100% y con mayor particularidad los que presentan un exceso esteroisomérico del 97% hasta el 100%. Los términos 'enantioméricamente puro' y 'diastereoméricamente puro' deben entenderse de modo similar, pero en lugar de ello considerarse el exceso enantiomérico, o el exceso diaesteromérico de la mezcla en cuestión. Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos e intermediarios de esta invención pueden obtenerse al aplicar los procedimientos conocidos en el arte, por ejemplo, pueden separarse los enantiómeros uno de otro mediante la cristalización selectiva de sus sales diaesteroméricas con sales o bases ópticamente activos. Son ejemplos de los mismas el ácido tartárico, dibenzoiltartárico, ditoluentartárico y alcanforsulfónico. De modo alternativo, los enantiómeros pueden separarse mediante técnicas cromatográficas usando fases estacionarias quirales. Dichas formas puras esteroquímicamente isoméricas también pueden derivarse de las correspondientes formas puras esteroquímicamente isoméricas de los matoriales de partida adecuados, siempre que la reacción se produzca esteroespecíficamente. Preferentemente, si se desea un esteroisómero específico, dicho compuesto puede sintetizarse mediante métodos esteroespecíficos de preparación. Estos métodos ventajosamente deben utilizar matoriales de partida enantioméricamente puras. Los racematos diaesteroméricos de Fórmula (I) pueden obtenerse en forma separada mediante métodos convencionles. Los métodos de separación física apropiados que pueden emplearse ventajosamente son, por ejemplo, la cristalización selectiva y la cromatografía, p. ej. cromatografía en columna. También es la intención que la presente invención incluya todos los isótopos de átomos que presentan los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico, pero diferente número de masa. A los efectos de un ejemplo general y sin constituir limitación alguna, los isótopos del hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos del carbono incluyen C-13 y C-14. Siempre que se utilice a continuación, el término "compuestos de fórmula (I)", o "los presentes compuestos" o un término similar se refiere a la inclusión de los compuestos de fórmula general (I), sus N-óxidos, sales, formas estereoisoméricas, mezclas racémicas, profármacos, esteres y metabolitos, así como sus análogos de nitrógeno cuaternizado. Una forma de realización de la invención son los subgrupos que comprende los N-óxidos de los compuestos de fórmula (I) o de cualquier subgrupo de los compuestos de fórmula (I) aquí especificados, incluyendo cualesquiera sales o formas estereoisoméricas de los mismos. Se sobreentiende que cualquier de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) también incluye todos los profármacos, ?/-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas de tales compuestos. Las formas de realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) aquí especificados, donde (1 ) n es l o 2; o donde: (1-a) n es l . Otras formas de realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) aquí especificados, donde (2) R1 es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonilo, alquilo C?-4-aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C1- , arilaminocarbonilo, /V-hidroximetanimidamidilo, mono- o di(alquil C?- )-metanimidamidilo, Het o Het2; (2-a) R1 es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonilo, alquilo C?- -aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C?-4, ?/-hidroxi-metanimidamidilo, Heti o piridinilo; (2-b) R1 es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonilo, alquilo C?-4-aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C?- , ?/-hidroxi-metanimidamidilo, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido en forma individual e independiente con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por alquilo C?-4, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, hidroxi, alcoxi C1-4, halo, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxialquilo C?.4, cianoalquilo C?- , mono-o di(alquil C?- )-amino, aminoalquilo C1-4, mono- o di(alquil C?-4)-aminoalquilo C?-4, arilalquilo C -4, aminoalquenilo C2-6, mono- o di(alquil C1- )-aminoalquenilo C2-6, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C1- , mono- o di(alquil C?- )-aminocarbonilo, alquil-carbonilo C?- , oxo, tio; y donde cualquiera de los grupos anteriores furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolílo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo pueden opcionalmente estar sustituidos con alquilo C1-4; (2-c) R1 es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonilo, alquilo C1-4-aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-4, ?/-hidrox¡-metanimidamidilo, piridinilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, donde los últimos cuatro pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C?- , alquenilo C2-6, cicloalquilo C3. , hidroxi, alcoxi C?- , halo, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxialquilo C?-4l cianoalquilo C1-4, mono- o di(alquil C?-4)-amino, aminoalquilo C1-4, mono- o di(alquil C?. )-aminoalquilo C1-4, arilalquilo C1-4, aminoalquenilo C2-6, mono- o di(alquil C1-4)-aminoalquenilo C2-6, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-4, mono- o di(alquil C?_ 4)-aminocarbonilo, alquil-carbonilo C?-4, oxo, tio; (2-d) R1 es hidrógeno, ciano, bromo, tetrazolilo o oxadíazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por alquilo C?.4, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3.7, hidroxi, alcoxi C - , amino, ciano, trifluorometilo, hidroxil-alquilo C?- , cianoalquilo C?-4, mono- o di(alquil C?-4)-amino, aminoalquilo C?-4, mono- o di(alquil C?. )-aminoalquilo C1.4, arilalquilo C?-4, aminoalquenilo C2.6, mono- o di(alquil C?. )-aminoalquenilo C2. 6, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-4, mono- o di(alquil C?_ )-aminocarbonilo, alquil-carbonilo C?- , oxo, tio; (2-e) R1 es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonilo, alquilo C?-4-aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C?- , ?/-hidroxi-metanimidamidilo, piridinilo, furanil, tetrazolilo, oxadiazolilo, donde los últimos pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C1-4, halo, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxialquilo C1- , ciano-alquilo C1- , aminoalquilo C?- , mono- o di(alquil aminoalquenilo C2-6, mono- o di(alquil C?. )-aminoalquenilo C2-6, oxo, tio; (2-f) R1 es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonilo, alquilo C1-4-aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C1.4, ?/-hidroxi-metanimidamidilo, piridinilo, furanilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, donde los últimos pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C1.4, trifluorometilo, aminoalquenilo C2-6, mono- o di(alquil C^-aminoalquenilo C2 6, oxo, tio; (2-g) R1 es ciano, aminocarbonilo, alquil C?-4-aminocarbonilo; (2-h) R1 es ciano, metiloxicarbonilo, metilaminocarbonilo, etiloxicarbonilo o etilaminocarbonilo; o (2-i) R1 es ciano y etilaminocarbonilo; o (2-j) R1 es ciano. Otras formas de realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) que se especifican aquí, donde: (3) X es O o S; o (3-a) X es O; Otras formas de realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) que se especifican aquí, donde: (4) X es NR2, donde R2 es arilo sustituido con un radical -COOR4; o R2 es alquilo CMO, alquenilo C2-10, cicloalquilo C3-7, donde dicho alquilo C?-10, alquenilo C2.10, cicloalquilo C3- , cada uno en forma individual e independiente, es sustituido con arilo donde dicho arilo es sustituido con un radical -COOR4; o donde dicho alquilo C?-?0, alquenilo C2-10, cicloalquilo C3-7, cada uno en forma individual e independiente, es sustituido con un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -NR5a-C(=NR5e)-R5f, -O-NR5a- C(=NR5b)-NR5cR5d, -O-NR5a-C(=NR5e)-R5f,. -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical 1 -{13 (a-1 ) (a-2) (a-3) donde cada Q1 independientemente es un enlace directo, -CH2- o - CH — CH2— ; cada R4 independientemente es hidrógeno, alquilo C?- , arilalquilo C?-4; cada R5a, R5b, R5c, R5d independientemente es hidrógeno, alquilo C?- o arilalquilo C?- ; cada R5e, R5f independientemente es hidrógeno, alquilo C1-4 o arilalquilo C?- , o R5e y R5f, en conjunto pueden formar un radical alquileno bivalente de Fórmula -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-; R6 es alquilo C1-4, -N(R5aR5b), alquiloxi C1-4, pirrolidin-1-ilo, piperidin— 1— ilo, homopiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(alquilo C?- )-piperazin-1-ilo, morfolin-4-il-, tiomorfolin-4-il-, 1-oxotiomorfolin-4-ilo y 1 , 1 -dioxo-tiomorfolin-4-ilo; R7 es hidrógeno o hidroxialquilo C?-4; R8 es hidroxialquilo C1-4; R9 es hidrógeno o alquilo C?-4; R es Heti, Het2 o un radical (a-6); R es arilo, arilalquilo C?- , formilo, alquil-carbonilo C1-4, aril-carbonilo, arilalquil-carbonilo C?.4, alquiloxicarbonilo C?. , arilalquiloxicarbonilo C1.4, R5aR5bN-carbonilo, hidroxialquilo C1-4, alquiloxi C?-4-alquilo C1-4, arilalquiloxi C1.4-alquilo C1-4, ariloxialquilo C?-4, Het2; R12 es hidroxi, alquilo C?-4, arilalquilo C?- , alquiloxi C1-4, arilalquiloxi C?-4, oxo, espiro(alquilenodioxi C2-4), espiro(dialquiloxi C1.4), - N R5aR5b.

R13 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C?- , alquiloxi C1-4, o arilalquiloxi C1- ; o R2 es un radical de Fórmula: -CpH2p-CH(OR14)-CqH2q-R15 (b-3); -CH2-CH2-(O-CH2-CH2)m-OR14 (b-4); -CH2-CH2-(O-CH2-CH2)m-NR5aR5b (b-5); donde en el radical (b-3) uno de los átomos de hidrógeno en -CpH2p- y uno de los átomos de hidrógeno en -CH(OR14)-CqH2q-, que no es parte de R14, puede ser reemplazado con un enlace directo o un grupo alcanodiilo C- ; p es 1 , 2 o 3; q es 0, 1 , 2 o 3; m es 1 a 10; cada R14 independientemente es hidrógeno, alquilo C1-4, arilalquillo C1- , arilo, alquil-carbonilo d-4, -SO3H, -PO3H2; R15 es un sustituyente seleccionado del grupo integrado por ciano, NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilo C?-4)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxi-carbonilo, alquil-carbonilo C1-4, N(R16a R16b)carbonilo, alquiloxicarbonilo C?-4, pirrolidin-1 -il-carbonilo, piperidin-1-íl-carbonilo, homopiperidin-1-il-carbonilo, piperazin-1 -il-carbonilo, 4-(alquilo C?- )-piperazin-1 -il-carbonilo, morfolin-1 -il-carbonilo, tiomorfolin-1 -il-carbonilo, 1-oxotiomorfolin1 -il-carbonilo y 1 ,1-dioxo-tiomorfolin-1 -il-carbonilo; y donde R15 puede adicionalmente ser arilo sustituido con un radical -COOR4; o un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -NR5a-C(=NR5e)-R5f. -O-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -O-NR5a-C(=NR5e)-R5f, -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2), (a-3); donde R4, R5a, R5b, R5c, R5d, R6, R7, R8, R9, R10, y los radicales (a-1 ), (a-2), (a-3) independientemente son como se definieron anteriormente; R16a es hidrógeno, alquilo C?- o alquilo C?-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por amino, mono- o di(alquil d. )-amino, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C1.4)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo y 1 ,1 -dioxo-tiomorfolinilo; R16b es hidrógeno, alquilo C1- o alquilo C?-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por amino, mono- o di(alquil Ci. 4)-amino, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil Ci.4)- piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1 -oxotiomorfolinilo y 1 ,1 -dioxo-tiomorfolinilo; cada R18 independientemente es hidrógeno, alquilo C1-4 o arilalquilo C?-4; R19 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C?-4 o un radical -COOR4; o donde (4-a) X es NR2 donde R2 es alquilo C?.?0, alquenilo C2-10, cicloalquilo C3.7, estando cada uno de los tres radicales anteriores independientemente sustituido con arilo, donde dicho arilo es sustituido con un radical -COOR4; o (4-a-1 ) X es NR2 donde R2 es alquilo CMO estando sustituido con arilo, donde dicho arilo está sustituido con un radical -COOR4; o (4-a-2) X es NR2 donde R2 es alquilo C?-6 estando sustituido con fenilo sustituido con un radical -COOR4; o (4-a-3) X es NR2 donde R2 es alquilo C1-6 estando sustituido con fenilo sustituido en posición para con un radical -COOR4; o donde (4-b) X es NR2 donde R2 es alquilo C O, alquenilo C2-?0, cicloalquilo C3.7, estando cada uno de los tres radicales anteriores independientemente sustituido con un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -O-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2), (a-3), (a-4) y (a-5); (4-b-1 ) X es NR2 donde R2 es alquilo CMO sustituido con un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -O-NR5a-C(=NR5b)- NR5cR5d, -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2), (a-3), (a-4) y (a-5); (4-b-2) X es NR2 donde R2 es alquilo CM0 sustituido con un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -O-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2) y (a-3); (4-b-3) X es NR2 donde R2 es alquilo C -6 sustituido con los radicales mencionados en (4-b-1 ) o en (4-b-2) (4-b-4) X es NR2, donde R2 es alquilo C?-6 sustituido con un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b) -NR5cR5d, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2), (a-3), (a-4) y (a-5); (4-b-5) X es NR2, donde R2 es alquilo C-?.6 sustituido con un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2), (a-3); (4-c) X es NR2 donde R2 es un radical (b-1 ); (4-c-1 )X es NR2 donde R2 es un radical (b-1 ), donde R19 es hidrógeno o -COOR4 y donde Q1 en radical (b-1 ) es un enlace directo o -CH2- (4-d) X es NR2 donde R2 es un radical (b-2); (4-d-1 ) X es NR2 donde R2 es un radical (b-2), donde Q2 es O; (4-e) X es NR2 donde R2 es un radical (b-3) donde q es 1 , 2 o 3; (4-e-1 ) X es NR2 donde R2 es un radical (b-3) donde p es 1 y q es 1 ; (4-e-2) X es NR2 donde R2 es un radical (b-3) donde R15 es ciano, NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-(alquilo C?-4)-piperazinílo, morfolinilo, arilo, imidazolilo, piridilo, hidroxicarbonilo, N(R16aR 6b)carbonilo, alquiloxi C?. -carbonilo 4-(alquilo C?-4)-piperazin-1 -il-carbonilo, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2), (a-3), (a-4) o (a-5); (4-e-3) X es NR2 donde R2 es un radical (b-3) donde R14 es hidrógeno y R15 es ciano, NR 6aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-(alquilo C?- )-piperazinilo, morfolinilo, arilo, imidazolilo, piridilo, hidroxicarbonilo, N(R16aR16b)carbonilo, alquiloxi C?-4-carbonilo o 4-(alquilo C?- )-piperazin-1 -il-carbonilo; (4-e-4) X es NR2 donde R2 es un radical (b-3) donde p es 1 y q es 1 , y R15 es ciano, NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-morfolinilo, arilo, imidazolilo, piridilo, hidroxicarbonilo o N(R16aR16b)carbonilo; (4-e-5) X es NR2 donde R2 es un radical (b-3) R15 es NR16aR16 , pirrolidinilo, piperidinilo, 4-morfolinilo; (4-e-6) X es NR2 donde R2 es un radical (b-3) donde R15 es pirrolidinilo, piperidinilo, 4-morfolinilo; (4-e-6) X es NR2 donde R2 es un radical (b-3) donde R15 es pirrolidinilo; (4-f) X es NR2 donde R2 es un radical (b-4) donde m es 1 - 6; (4-f-1 ) X es NR2 donde R2 es un radical (b-4) donde R14 es hidrógeno o alquilo C1- ; (4-f-2) X es NR2 donde R2 es un radical (b-4) donde m es 1 -5 y R14 es hidrógeno o alquilo C?. ; (4-g) X es NR2 donde R2 es un radical (b-5); (4-g-1 ) X es NR2 donde R2 es un radical (b-5) donde m es 1 -5. Otras formas de realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) que se especifican aquí, donde (5) R3 es hidrógeno, nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alquiloxi C1-4, alquilo C?-4, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C1-4)-aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, alquiloxicarbonilo C1- , alquil-carbonilo C1- , mono- o di(alquil CT^-metanimidamidilo, N-hidroxi-metanimidamidilo o Heti; (5-a) R3 es nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alquiloxi C?-4, alquilo C?-4, hidroxi-carbonilo, aminocarbonilo, di(alquil C1-4)-aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C?-4, mono- o di(alquil C?- )-metanimidamidilo, ?/-hidroxi-metanimidamidilo o Heti; (5-b) R3 es nitro, ciano, halo, alquiloxi C1-4, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C?-4)-metanimidamidilo, ?/-hidroxi-metanimidamidilo o Heti; (5-c) R3 es nitro, ciano, halo, alquiloxi C1- , hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C?-4)-metanimidamidilo, ?/-hidroxi-metanimidamidilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, ¡midazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo donde cada uno de dicho furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo pueden opcionalmente estar sustituidas con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo integrado por alquilo C - , alquenilo C2. 6, cicloalquilo C3-7, hidroxi, alcoxi C-?- , amino, ciano, trifluorometilo, hidroxialquilo C?-4, cianoalquilo C?- , mono- o di(alquil C?-4)-amino, aminoalquilo C?- , mono- o di(alquil C?. )-aminoalquilo C -4, arilalquilo C?-4, aminoalquenilo C2-6, mono- o di(alquil C?- )-aminoalquenilo C2-6, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C , mono- o di(alquil C?-4)-aminocarbonilo, alquil-carbonilo C1-4, oxo, tio; y donde cualquiera de los anteriores furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo moieties pueden opcionalmente estar sustituidas con alquilo C?-4. (5-d) R3 es nitro, ciano, halo, alquiloxi C1- , hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil ?/-hidroxi-metanimidamidilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, furanilo, isoxazolilo donde cada uno de dichos oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, furanilo, isoxazolilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por alquilo C1-4, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, hidroxi, alcoxi C?-4, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxialquilo C?- , cianoalquilo C1- , mono- o di(alquil enjamino, aminoalquilo C?-4, mono- o di(alquil C?-4)-amino-alquilo C1-4, arilalquilo C?-4, aminoalquenilo C2.6, mono- o di(alquil d^-amino-alquenilo C2.6, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C?- , mono- o di(alquil d-4)-aminocarbonilo, alquil-carbonilo C1-4, oxo, tio; y donde cualquiera de los grupos anteriores furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo pueden opcionalmente estar sustituidos con alquilo C?-4. (5-e) R3 es nitro, ciano, halo, alquiloxi C1-4, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil ?/-hidroxi-metanimidamidilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tienilo, pirrolilo, triazolilo, tiazolilo, furanilo, isoxazolilo, tetrazolilo, donde cada uno de dichos oxadiazolilo, isoxazolilo, tienilo, pirrolilo, triazolilo, tiazolilo, furanilo, isoxazolilo, tetrazolilo pueden opcionalmente estar sustituidos con alquilo C?- , alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, hidroxi, alcoxi C1-4, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxialquilo C1-4, cianoalquilo C?- , mono- o di(alquil C?- )-amino, aminoalquilo C?-4, mono-o di(alquil C?- )-aminoalquilo C1- , arilalquilo C?- , amino-alquenilo C2-6, mono-o di(alquil C1- )-aminoalquenilo C2.6, furanilo, isoxazolilo, alquilo C sustituido isoxazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C , mono- o di(alquil C?- )-aminocarbonilo, alquil-carbonilo C1-4, oxo, tio; (5-f) R3 es nitro, ciano, halo, alquiloxi d-4, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C1-4)-metanimidamidílo, ?/-hidroxi-metanimidamidilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tienilo, pirrolilo, triazolilo, tiazolilo, furanilo, isoxazolilo, tetrazolilo, donde cada uno de dicho oxadiazolilo, isoxazolilo, tienilo, pirrolilo, triazolilo, tiazolilo, furanilo, isoxazolilo, tetrazolilo pueden opcionalmente estar sustituidas con alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, hidroxi, ciano, trifluorometilo, cianoalquilo C , mono- o di(alquil C -4)-amino, arilalquilo C - , di(alquil C?-4)-aminoalquenilo C2-6, furanilo, isoxazolilo, alquilo C?-4 sustituido isoxazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-4, mono- o di(alquil C1-4)-aminocarbonilo, alquil-carbonilo C1- , oxo, tio; (5-g) R3 es nitro, ciano, halo, alquiloxi C?-4, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C1-4)-metanimidamidilo, ?/-hidroxi-metanimidamidilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furanilo, isoxazolilo, tetrazolilo, donde cada uno de dicho oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furanilo, isoxazolilo, tetrazolilo pueden opcionalmente estar sustituidas con alquilo C?-4, hidroxi, ciano, trifluorometilo; (5-h) R3 es nitro, ciano, halo, alquiloxi C?- l hidroxicarbonilo, aminocarbonilo; (5-i) R3 es nitro; (5-j) el grupo R3 en el anillo fenilo se encuentra en posición enfrentada con el átomo de nitrógeno en el grupo piridino fusionado. Otras formas de realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) que se especifican aquí, donde: (6) R4 es hidrógeno o alquilo C1-4; o donde (6-a) R4 es hidrógeno. Otras formas de realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) que se especifican aquí, donde: (7) cada R5a, R5b, R5c, R5d, R5e y R5f independientemente es hidrógeno o alquilo C ; O R5e y R5f, en conjunto pueden formar un radical bivalente alcanodiilo de fórmula -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-; (7-a) cada R5a, R5b, R5c, R5d, R5e y R5f independientemente es hidrógeno o alquilo C ; (7-b) cada R5a, R5b, R5c, R5d, R5e y R5f independientemente es hidrógeno. Otras formas de realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) que se especifican aquí, donde: (8) R6 es alquilo C1-4, -N(R5aR5b), alquiloxi C?-4, pirrolidin-1-ilo, piperidin— 1— ilo, homopiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(alquilo C?- )-piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo-; (8-a) R6 es alquilo C1-4, -N(R5aR5b), alquiloxi C1-4, pirrolidin— 1— ilo, piperidin— 1— ilo, morfolin-4-ilo-; (8-b) R6 es alquilo d-4, -N(R5aR5b), pirrolidin— 1— ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo-; donde R5a y R5b independientemente son hidrógeno o alquilo d- . Otras formas de realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) que se especifican aquí, donde se aplicun una o más de las siguientes restricciones: (9-a) R7 es hidrógeno o hidroxialquilo d-4; (9-b) R8 es hidroxialquilo C1- ; (9-c) R9 es hidrógeno. Otras formas de realización ulteriores de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) que se especifican aquí, donde: (10) R10 es Heti, piridilo, pirimidinilo o un radical (a-6); (10-a) R10 es imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, puediendo cada uno de ellos estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; o R10 es pirimidilo o pirimidinilo o un radical (a-6); (10-b) R10 es pirimidilo, pirimidinilo o un radical (a-6); (10-c) R10 es un radical (a-6). Otras formas de realización diferentes de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) que se especifican aquí, donde: (11 ) R11 es arilo, arilalquilo d- , formilo, alquil-carbonilo C1- , aril-carbonilo, alquiloxicarbonilo C , arilalquiloxicarbonilo CM, mono- y dialquilo d-4-aminocarbonilo, alquiloxi d- -alquilo d- , arilalquiloxi d-4-alquilo d- , piridilo o pirimidinilo; (11 -a) R11 es arilo, arilalquilo CM, formilo, alquil-carbonilo d_ , aril-carbonilo, alquiloxicarbonilo d-4, alquiloxi d.4-alquilo d-4, arilalquiloxi C?_ 4-alquilo C1-4, piridilo o pirimidinilo. (11-b) R11 es arilo, alquil-carbonilo d-4, alquiloxicarbonilo d-4, hidroxialquilo C?-4 o piridilo.

Otras formas de realización más de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) que se especifican aquí, donde: (12) R12 es hidroxi, alquilo d- , alquiloxi d-4, oxo, espiro(alcanodiilo C2-4-dioxi), espiro(dialquiloxi C1-4), -NR5aR5b; (12-a) cuando en un radical (a-2) existe un radical R12, R12 es hidroxi, alquilo C1-4, alquiloxi d-4, oxo, -NR5aR5b; o cuando en un radical (a-2) existen dos radicales R12 ambos independientemente son alquilo d- , espiro(alcanodiilo C2- -dioxi) o espiro(dialquiloxi C?- ); y (12-b) R12 es hidroxi o alquilo d-4. Otras formas de realización ulteriores de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) que se especifican aquí, donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: (13-a) Q1 es un enlace directo o -CH2-; o (13-b) Q2 es O o S; o (13-b-1 ) Q2 TS O. Otras formas de realización ulteriores de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) que se especifican aquí, donde se aplicun una o más de las siguientes restricciones: (14-a) R13 es hidrógeno o hidroxi; (14-b) R13a es alquilo C?.4; (14-c) R13 es hidrógeno; Otras formas de realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) que se especifican aquí, donde: (15) R14 es hidrógeno, alquilo CM O arilalquilo d- ; ( 5-a) R14 es hidrógeno o alquilo d-4; (15-b) R14 es hidrógeno. Otras formas de realización ultreriores de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) que se especifican aquí, donde: (16) R15 es seleccionado del grupo integrado por ciano, NR16aR 6b, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil d. 4)-piperazinilo, 4-(alquil d^carbonilj-piperazinilo, 4-(alquiloxi d-4carbonil)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxi-carbonilo, alquil-carbonilo C1- , N(R 6a R16b)carbonilo, alquiloxicarbonilo d-4, pirrolidin-1 -il-carbonilo, piperidin-1 -il-carbonilo, homopiperidin-1 -il-carbonilo, piperazin-1 -il-carbonilo, 4-(alquil d_4)-piperaz¡n-1 -il-carbonilo, morfolin-1 -il-carbonilo, tiomorfolin-1 -il-carbonilo, 1-oxotiomorfolin-1 -il-carbonilo y 1 ,1-dioxo-tiomorfolin-1 -il-carbonilo; o R15 puede adicionalmente ser arilo sustituido con un radical -COOR4; o un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -NR5a-C(=NR5e)-R5f, -O-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -O-NR5a-C(=NR5e)-R f, -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2), (a-3); (16-a) R15 es seleccionado del grupo integrado por ciano, NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilo d. )-piperazinilo, 4-(alquil C?-4-carbonil)-piperazinilo, 4-(alquiloxi d-4-carbonil)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxi-carbonilo, alquil-carbonilo d-4, N(R16a R16b)carbonilo, alquiloxicarbonilo d-4, pirrolidin-1-il-carbonilo, piperidin-1 -il-carbonilo, homopiperidin-1 -il-carbonilo, piperazín-1 -il-carbonilo, 4-(alquilo C1- )-piperazin-1 -il-carbonilo, morfolin-1 -il-carbonilo, tiomorfolin-1 -il-carbonilo, 1-oxotiomorfolin-1 -il-carbonilo y 1 ,1-dioxo-tiomorfolin-1 -il-carbonilo; (16-b) R15 es seleccionado del grupo integrado por ciano, NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil Ci- )-piperazinilo, 4-(alquil d-4Carbonil)-piperazinilo, 4-(alquiloxi d- carbonil)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1 -dioxo-tiomorfolinilo, arilo, hidroxi-carbonilo, alquil-carbonilo C , N(R16a R16b)carbonilo, alquiloxi C?- -carbonilo; (16-c) R15 es seleccionado del grupo integrado por NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilo d-4)-piperazinilo, 4-(alquilo C?- carbonil)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo; (16-d) R15 es seleccionado del grupo integrado por NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, píperazinilo, 4-(alquilo C?-4)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo; (16-e) R15 es seleccionado del grupo integrado por pirrolidinilo, piperidinilo. Otras formas de realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) que se especifican aquí, donde: (17) R16a y R16b independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo d-4 o alquilo d-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por amino, mono- o di(alquil d-4)-amino, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil d- )-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo y arilo; (17-a) R16a y R16b independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo d- o alquilo d- sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por amino, mono- o di(alquil d-4)-am¡no, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil d-4)-p¡perazin¡lo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1 -dioxo-tiomorfolinilo; (17-b) R16a y R16b independientemente entre sí son hidrógeno o alquilo d-4- Otras formas de realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) que se especifican aquí, donde: (18) R17a y R17b independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo d-4 o arilalquilo d-4; o R17a y R17b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1 ,1 -dioxo-tiomorfolinilo, piperazinilo o 4-alquilo d-4-piperazinilo; (18-a) R17a y R17b independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo d- o aril-alquilo C?-4; (18-b) R17a y R17b independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo d-4 o aril-alquilo d-4. Otras formas de realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) que se especifican aquí, donde: (19) cada R18 independientemente es hidrógeno, alquilo d- o arilalquilo d-4; (19-a) cada R18 independientemente es hidrógeno. Otras formas de realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) que se especifican aquí, donde: (20) R19 es hidrógeno, alquilo d-4 o un radical -COOR4; (20-a) R19 es hidrógeno. Otras formas de realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) que se especifican aquí, donde: (21) arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno individualmente seleccionado del grupo integrado por alquilo d-6, alcoxi d-4, ciano, nitro; (21 -a) arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de alquilo C1-6, alcoxi d- , ciano y nitro; Otras formas de realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) que se especifican aquí, donde: (22) He^ es un aromático 5-membered ring system donde uno, dos, tres o cuatro miembros del anillo son heteroátomos cada uno en forma individual e independiente seleccionado del grupo integrado por nitrógeno, oxígeno y azufre, y donde los miembros restantes del anillo son átomos de carbono; y, en lo posible, cualquier miembro del anillo nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con alquilo d- ; cualquier átomo de carbono del anillo puede, cada uno en forma individual e independiente estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por alquilo d-4, cicloalquilo C3-7, halo, ciano, trifluorometilo, cianoalquilo d-4, mono- o di(alquil C1-4)-amino, mono- o di(alquil d. )-aminoalquen¡lo C2-6, isoxazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C1- , oxo, tio; y donde el anterior isoxazolilo puede opcionalmente estar sustituido con alquilo d-4; (22-a) Heti es furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, cada uno de los cuales puede estar individual e independientemente sustituido en forma opcional con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por alquilo d.4, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3.7l hidroxi, alcoxi d- , halo, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxialquilo C1-4, cianoalquilo CM, mono- o di(alquil C?- )-amino, aminoalquilo d- , mono- o di(alquil d- )-aminoalquilo d.4, arilalquilo C1- , aminoalquenilo C2.6, mono- o di(alquil C?-4)-aminoalquenilo C2-6, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C , mono- o di(alquil C?. )-aminocarbonilo, alquil-carbonilo d.4, oxo, tio; y donde cualquiera de los grupos anteriores furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo puede opcionalmente estar sustituido con alquilo d- . Otras formas de realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) que se especifican aquí, donde: (23) Het2 es piridilo o pirimidinilo, ambos están opcionalmente sustituidos con alquilo C . (23-a) Het2 es piridilo o pirimidinilo; (23-b) Het2 es piridilo. Otras formas de realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) que se especifican aquí, donde: (24) p es 1,2; (24-a) pes 1. Otras formas de realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) que se especifican aquí, donde: (25) pes 1, 2, 3; (25-a)qes 1, 2; (25-b)qes1. Otras formas de realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) que se especifican aquí, donde: (26) mes 1-8; (26-a)mes 1-6; (26-b)mes 1-4; (26-c)mes 1-3; (26-d)mes1-2. Se deberá entender que los subgrupos de compuestos de fórmula (I) comprende aquellos grupos de compuestos de fórmula (I) donde se aplican una o más de las restricciones anteriores en cualquier combinación. Si en una definición de la restricción existen una o más variables, cada una de esas variables puede tener cualquiera de los significados dados en las restricciones con relación a aquellas variables, por ejemplo, si en las restricciones para R2, se menciona un radical NR5aR5b, los radicales R5a y R5b pueden presentar cualquiera de los significados mencionadas en las restricciones relacionadas con R5a y R5b. Un grupo particular de compuestos de fórmula (I) es aquel donde R1, R3 y n son como especificado en la definición de los compuestos de fórmula (I) y R2 es como en la restricción (4). En una forma de realización, n es 1 y el grupo R3 on en el anillo fenilo en los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo que se especifica aquí, se encuentra en posición para enfrentado al átomo de nitrógeno en el grupo piridino fusionado como se detalló previamente aquí y luego se hace referencia como los compuestos de fórmula (I-a) Otro subgrupo de los compuestos de fórmula (I-a) son aquellos compuestos de fórmula (I-a), indicados a continuación como compuestos de fórmula (l-a-1 ), donde R3 es nitro. Son ejemplos de subgrupos de compuestos los siguientes: (i) aquellos compuestos de fórmula (I-a) donde R3 es nitro y R1 es ciano, halo, aminocarbonilo, ?/-hidroxi-metanimidamidilo, Heti; otros subgrupos entre estos últimos compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I-a) donde R3 es nitro, X es O, o X es NR2 donde R2 es un radical (b- 3) donde R14 es hidrógeno y R15 es ciano, NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-(alquilo C1-4)-piperazínilo, morfolinilo, hidroxicarbonilo; o X es NR2 donde R2 es un radical (b-4) donde R14 es hidrógeno o alquilo d- ; y R1 es como en las restricciones (2-d) a (2-j); (ii) aquellos compuestos de fórmula (I-a) donde R3 es nitro y R1 es ciano y X es O. Son compuestos adecuados aquellos compuestos de fórmula (I-a) donde R1 es ciano y R3 es nitro, ciano, halo, alquiloxi C , hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil CM)-metanimidamidilo, ?/-h¡droxi-metanimidamidilo o Heti; (iii) aquellos compuestos de fórmula (I-a) donde R1 es ciano; X es O; o X es NR2 donde R2 es un radical de Fórmula (b-3) donde p es 1 , q es 1 , R14 es hidrógeno, R15 es ciano, NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-(alquilo d-4)-piperazinilo, morfolinilo, arilo, imidazolilo, piridilo, hidroxicarbonilo, N(R16aR16b)carbonilo, alquiloxi d.4-carbonilo o 4-(alquilo C1-4)-piperazin-1-il-carbonilo; o X es NR2 donde R2 es un radical de Fórmula (b-4) donde m es 1 , 2 o 3, R14 es hidrógeno o alquilo d- ; y R3 es como en las restricciones(5-d), (5-e), (5-f) o (5-g). Otros subgrupos de compuestos comprenden aquellos compuestos de fórmula (I) como una sal, donde la sal es seleccionado de trifluoroacetato, fumarato, cloroacetato, metansulfonato, oxalato, acetato y citrato. Los compuestos preferidos son cualquiera de los compuestos indicados en los cuadros 1 y 2, con mayor particularidad los compuestos números 1-9 y 43. Los compuestos de interés particular son: 1 -(4-Nitro-fenil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-benzo[4,5]furo[3,2-b]piridin-3-carbonitrilo, 5-(2-Hidroxi-3-piperidin-1 -il-propil)-1 -(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo, 5-(3-Dietilamino-2-hidroxi-propil)-1 -(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbon¡trilo, 5-[2-(2-Metoxi-etoxi)-etil]-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo, y especialmente 5-(2-Hidroxi-3-pirrolidin-1 -il-propil)-1 -(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo, y especialmente 5-(2-Hidroxi-3-morfolin-4-il-propil)-1 -(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo, Otros compuestos de interés comprenden los compuestos anteriores de interés y sus sales y posibles estereoisómeros; o los compuestos anteriores de interés y sus N-óxidos, sales y posibles estereoisómeros. Los compuestos de la presente invención inhiben la transcriptasa inversa del VIH y también pueden inhibir las transcriptasas inversas que presentan una similitud a la transcriptasa inversa de VIH. Tal similitud puede determinarse usando programas conocidos en el arte incluyendo BLAST. En una forma de realización, la similitud en los niveles de aminoácidos es al menos un 25%, de interés al menos un 50%, de mayor interés al menos un 75%. En otra forma de realización, la similitud en el nivel de aminoácidos en el bolsillo de unión, para los compuestos de la presente invención, es al menos 75%, en particular al menos 90% en comparación con la transcriptasa inversa del VIH. Los compuestos de la presente invención pueden ser probados en otros lentivirus además del VIH -1 , tales como, por ejemplo, SIV y VIH -2. Los compuestos de la presente invención pueden tener una buena selectividad según se mide a través de la relación entre EC50 y CC50, como se describe y se ejemplifica en el ejemplo del análisis antiviral. Los compuestos de la presente invención también tienen una especificidad favorable. Allí existe una elevada disociación entre la actividad sobre lentivirus respecto de otros retrovirus, tales como MLV, y respecto de agentes patógenos no virales. El estándar de "sensibilidad" o alternativamente "resistencia" de una enzima transcriptasa inversa del VIH a un fármaco es fijado por los inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH disponibles en el mercado. Los inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH comerciales existentes incluyen efavirenz, nevirapine y delavirdine, con el paso del tiempo pueden perder efectividad contra una población del virus del VIH en un paciente. La razón es que existiendo la presión de la presencia de un inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH, la población existente del virus del VIH, por lo general principalmente la enzima transcriptasa inversa del VIH de tipo salvaje, muta en diferentes mutantes que son mucho menos sensibles al mismo inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH. Si se está en presencia de este fenómeno, se habla de mutantes resistentes. Si tales mutantes, no son sólo resistentes a un inhibidor particular de la transcriptasa inversa del VIH, pero también a múltiples otros inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH comercialmente disponibles, se habla de transcriptasa inversa del VIH resistente a multifármacos. Una forma de expresar la resistencia de un mutante a un inhibidor particular de la transcriptasa inversa del VIH es estableciendo la relación entre el EC5o de dicho inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH respecto del mutante de la transcriptasa inversa del VIH sobre EC50 de dicho inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH respecto de la transcriptasa inversa del VIH de tipo salvaje. Dicha relación también se denomina factor de cambio en la resistencia (FR). El valor EC50 representa la cantidad requerida del compuesto para proteger el 50% de las células del efecto citopatogénico del virus. Muchos de los mutantes que surgen en los ensayos clínicos presentan un factor de resistance de 100 o más respecto de inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH comercialmente disponibles, como nevirapine, efavirenz, delavirdine. Los mutantes clínicamente relevantes de la enzima transcriptasa inversa del VIH puede estar caracterizados por una mutación en la posición 100, 103 y 181 del codón. Como se utiliza aquí, una posición de codón significa una posición de un aminoácido en una secuencia de proteína. Las mutaciones en las posiciones 100, 103 y 181 se refieren a inhibidores TR de no nucleósidos (D'Aquila et al. Topics en VIH medicina, 2002, 10, 1 1 -15). Se indican ejemplos de tales transcriptasas inversas del VIH mutantes clínicamente relevantes en el cuadro 1.

CUADRO 1 Un grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) que presentan un factor de resistencia que se ubica entre 0.01 y 100 contra al menos un mutante de la transcriptasa inversa del VIH, siendo adecuadamente de 0.1 a 100, de forma más adecuada de 0.1 a 50, y de forma más adecuada aún ubicándose entre 0.1 y 30. De interés particular son los compuestos de fórmula (I) que presentan un factor de resistencia contra al menos un mutante de la transcriptasa inversa del VIH que se ubica entre 0.1 y 20, y de mayor interés aún son aquellos compuestos de fórmula (I) que presentan un factor de resistencia contra al menos un mutante de la transcriptasa inversa del VIH que se ubica entre 0.1 y 10. Un grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) que presentan un factor de resistencia, determinada según los métodos que se describen aquí, en una escala de 0.01 a 100 contra especies del VIH que presentan al menos una mutación en la secuencia del aminoácido de la transcriptasa inversa del VIH, en comparación con la secuencia del tipo salvaje (acceso del banco génico p. ej. M38432, K03455, gi 327742) en una posición seleccionada 100, 103 y 181 ; en particular al menos dos mutaciones seleccionadas de las posiciones 100, 103 y 181. De mayor interés aún son aquellos compuestos dentro de dicho grupo de interés de compuestos que presentan un factor de resistencia en la escala de 0.1 a 100, en particular en la escala de 0.1 a 50, con mayor particularidad en la escala de 0.1 a 30. De máximo interés son aquellos compuestos dentro de dicho grupo de interés de compuestos que presentan un factor de resistencia en la escala de 0.1 y 20, que especialmente se ubican entre 0.1 y 10. Una forma de realización se refiere a compuestos de la presente invención que presentan un factor de resistencia en las escalas que se mencionaron previamente contra al menos una transcriptasa inversa mutante del VIH que sea clínicamente relevante. Un subgrupo particular de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) que presentan una IC50 de 1 µM o inferior, adecuadamente una IC50 de 100 nM o inferior respecto del virus tipo salvaje en comprobaciones in vitro conforme a los métodos que se describen aquí. La capacidad de los presentes compuestos de inhibir los virus del VIH -1 , VIH -2, SIV y VIH con enzimas transcriptasa inversa (TR) que presentan mutaciones bajo presión de los inhibidores TR conocidos en la actualidad, junto con la ausencia de resistencia cruzada con inhibidores TR actualmente conocidos, indican que los compuestos se unen de modo diferente a la enzima TR, en comparación con las NRTIs y NRTIs conocidas.

Otros indicadores de modos de acción diferentes, son la sensibilidad ribonucleótida de los compuestos de esta invención como puede verse a través de su mayor actividad cuando son administrados en presencia de ATP y a través de su comportamiento competitivo del nucleósido. Los compuestos de esta invención pueden así clasificarse como inhibidores de la transcriptasa inversa competitiva de nucleósidos. Los compuestos de la presente invención presentan propiedades antiretrovirales, en particular contra el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), que es el agente etiológico del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en humanos. El virus del VIH preferentemente infecta el receptor CD4 que contiene células tales como células T4 humanas y las destruye o modifica su función normal, particularmente la coordinación del sistema inmune. Como resultado, un paciente infectado presenta una cantidad de células T4 en continua disminución, que además presentan un comportamiento anormal. Así, el sistema de defensa inmunológico es incapaz de combatir infecciones y/o neoplasmas y los individuos infectados con el VIH usualmente fallecen a causa de infecciones oportunísticas, tales como neumonía o de diferentes tipos de cáncer. Otras enfermedades asociadas con la infección del VIH incluyen la trombocitopenia, el sarcoma de Kaposi y la infección del sistema nervioso central caracterizada por la desmielinización progresiva, resultante en demencia y otros síntomas, tales como, disartria progresiva, ataxia y desorientación. La infección del VIH además fue asociada con neuropatía periférica, linfoadenopatía progresiva generalizada (PGL) y el complejo relacionado con el SIDA (ARC). El virus del VIH también infecta a células que contienen el receptor CD8. Otras células blanco para el virus VIH incluyen microglia, células dentríticas, células B y macrófagos. Debido a estas propiedades farmacológicas favorables, los compuestos de la presente invención o de cualquier subgrupo de los mismos pueden usarse como un medicamento contra las enfermedades antes mencionadas o en su profilaxis, o usarse en un método de tratamiento de las enfermedades que se mencionaron anteriormente o en la profilaxis de los mismos. Dicho uso como un medicamento o método de tratamiento comprende la administración sistémica a individuos infectados con el VIH, en particular a pacientes humanos, de una cantidad de un compuesto de Fórmula (I) o de un compuesto de un subgrupo de compuestos de fórmula (I), efectiva para la profilaxis o el tratamiento del estado asociado con la infección del VIH. En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (I) o de cualquier subgrupo de los mismos en la manufactura de un medicamento útil para prevenir, tratar o combatir la infección o la enfermedad asociada con la infección del VIH. En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (I) o de cualquier subgrupo de los mismos en la manufactura de un medicamento útil para inhibir la replicación de un virus VIH, en particular un virus VIH que presenta una transcriptasa inversa mutante del VIH, con mayor particularidad, que presentan una transcriptasa inversa de un mutante multirresistente a fármacos del VIH.

En otro aspecto más, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (I) o de cualquier subgrupo de los mismos en la manufactura de un medicamento útil para prevenir, tratar o combatir la infección o la enfermedad asociada con la infección viral con VIH donde la transcriptasa inversa del virus del VIH es un mutante, en particular una transcriptasa inversa de un mutante multirresistente a fármacos del VIH. Los compuestos de fórmula (I) o de cualquier subgrupo de los mismos son útiles en un método para prevenir, tratar o combatir la infección o la enfermedad asociada con la infección del VIH de un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o de cualquier subgrupo de los mismos. En otro aspecto, los compuestos de fórmula (I) o de cualquier subgrupo de los mismos son útiles en un método para prevenir, tratar o combatir la infección o la enfermedad asociada con la infección de un mamífero con un virus mutante del VIH, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o de cualquier subgrupo de los mismos. En otro aspecto, los compuestos de fórmula (I) o de cualquier subgrupo de los mismas son útiles en un método para prevenir, tratar o combatir la infección o la enfermedad asociada con la infección de un mamífero con un virus del VIH multirresistente a fármacos, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o de cualquier subgrupo de los mismos.

En otro aspecto más, los compuestos de fórmula (I) o de cualquier subgrupo de los mismos son útiles en un método para la replicación de un virus VIH, en particular un virus del VIH que presenta una transcriptasa inversa mutante del VIH, con mayor particularidad una transcriptasa inversa mutante multirresistente a fármacos del VIH, que comprende administrar a un mamífero con necesidad de los mismos una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o de cualquier subgrupo de los mismos. Preferentemente, un mamífero como se mencionado en los métodos de esta invención es un ser humano. Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse para inhibir muestras ex vivo que contienen el VIH o que se supone estuvieron expuestas al VIH. Además, los presentes compuestos pueden utilizarse para inhibir el VIH que existe en una muestra de fluido corporal que contiene VIH o cuando existe sospecha de contener VIH o haber estado expuesto a aquel. A continuación se describen procedimientos de reacción particulares para obtener los presentes compuestos. En las preparaciones que se describen a continuación, los productos de reacción pueden aislarse del medio y, en caso necesario, purificarse posteriormente según las metodologías generalmente conocidas en el arte, tal como, por ejemplo, la extracción, cristalización, trituración y cromatografía. Los compuestos de fórmula (I) donde X es un grupo NR2, cuyos compuestos pueden estar presentado por la Fórmula (l-b), pueden prepararse mediante la N-alquilación de intermediarios de Fórmula (II), con un agente de N-alquilación adecuado, como se indicó en el siguiente esquema de reacción.

Los intermediarios de Fórmula (ll-a) son análogos de los compuestos de fórmula (I) donde el sustituyente R2 es hidrógeno.

(II) (l-b) En una forma de realización, el reactivo de N-alquilación es un reactivo, que puede representarse por la Fórmula R2-W (lll-a), donde W es un grupo saliente. Son grupos salientes adecuados, halo, en particular cloro, bromo y yodo, u otros grupos salientes, tal como por ejemplo sulfonatos, p. ej. tosilatos, mesilatos y similares. Este tipo de reacción de N-alquilación puede ser realizado en un solvente apropiado en presencia de una base adecuada, tal como un hidruro de metal alcalino, p. ej. hidruro de sodio o de potasio, o un hidróxido de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, de un carbonato o hidrocarbonato, p. ej. carbonato de sodio o de potasio, hidróxido de sodio o de potasio, hidróxido de calcio, hidrocarbonato de sodio o de potasio y similares. Alguno de los compuestos de fórmula (l-b) también pueden ser preparados, en donde resulte apropiado, mediante una reacción de aminación reductiva que comprende hacer reaccionar intermediarios (ll-a) con un intermediario R2 a=O (lll-b), donde R2 a tiene los mismos significados de R2 siempre que tenga un átomo de carbono que pueden formar un aldehido de funcionalidad cetona. Esta reacción puede ser realizada en presencia de hidrógeno y un catalizador adecuado, en particular un catalizador de un metal noble, tal como Pd o Pt, usualmente en un solvente adecuado tal como un éter o alcohol. Algunos de los grupos R2 también pueden introducirse usando grupos R2 derivados de un epóxido. Este tipo de reacción es particularmente adecuada para introducir grupos R2 donde R2 es un radical (b-3), (b-4) o (b-5).

Por ejemplo, los compuestos de fórmula (l-b), donde R2 es un radical (b-3) donde p es 1 y donde el grupo -NRaRb son determinados radicales entre R15 tal como -NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilo C?- )-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, un radical (a-1 ), (a-2), (a-3), o (a-5); donde cualquiera de los anteriores heterociclos tal como pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, etc. está sustituido en la parte CqH2q mediante un átomo de nitrógeno; cuyos compuestos pueden estar representados por la Fórmula (l-c-1 ); puede prepararse haciendo reaccionar un intermediario de Fórmula (ll-a) donde R2 es hidrógeno con un epóxido de Fórmula (lll-c). Los intermediarios resultantes de Fórmula (IV-a) pueden ser convertidos en compuestos de fórmula (l-c-1 ) donde -NRaRb es como se especificó previamente mediante un alcohol apropiado (C-OH) en una reacción de transformación amina (C-N). El grupo alcohol puede ser transformado en un grupo saliente adecuado y hecho reaccionar posteriormente con una amina H-NRaRb. En una ejecución alternativa, el grupo alcohol puede convertirse en un enlace amina a través de una reacción tipo Mitsonobu usando un reactivo azodicarboxilato/ trifenilfosfina, por ejemplo diisopropilazodicarboxilato (DIAD), y la posterior reacción con la amina apropiada. Los compuestos de fórmula (l-c-1 ) así obtenidos, pueden ser O-alquilados u O-acilados a los efectos de obtener los análogos de los compuestos (l-c-1 ) donde R14 es distinto de hidrógeno. En un procedimiento similar, se hacen reaccionar los intermediarios (II) con un epóxido (lll-d) usando una reacción de conversión de un hidroxilo a amino, tal como la reacción de Mitsonobu que se describe previamente, para obtener un epóxido (IV-b), Este último se hace reaccionar con una amina para los compuestos experimentales de Fórmula (l-c-2) como se indicó en el siguiente esquema de reacción. Los compuestos de fórmula (I-c-2) pueden asimismo ser O-alquilados o O-acilados, como se describe en el párrafo previo.

En un procedimiento alternativo, el intermediario (ll-a) puede hacerse reaccionar con un epóxido que presenta la fórmula para obtener directamente los compuestos de fórmula (I) donde R2 es un radical (b-3) donde R15 es un sustituyente amino -NRaRb.

Los intermediarios de Fórmula (IV-b) también pueden hacerse reaccionar con una alcanolamina para obtener compuestos de fórmula (l-c-3), que son ciclados para obtener compuestos (l-c-4), que son compuestos de fórmula (I) donde R2 es alquilo sustituido con un radical de Fórmula (a-4). La ciclación puede ser realizada en presencia de un ácido, tal como ácido clorhídrico con eliminación de agua o en presencia de un agente de deshidratación adecuado, por ejemplo sulfonilamida, tal como un arilsulfonilimidazol. Estas reacciones son representadas en el siguiente esquema de reacción, donde Ra presenta los significados de R13a, siempre que sea distinto de hidrógeno. Ra también puede ser un grupo de N-protección que luego es eliminado, brindando así acceso a compuestos donde R13a es hidrógeno.

Los compuestos de fórmula (l-d) que son compuestos de fórmula (I) donde R2 es un grupo (b-4) donde R14 es hidrógeno puede prepararse partiendo de intermediarios de Fórmula (II) que se hacen reaccionar con óxido de etileno, para obtener intermediarios de Fórmula (V), seguido del agregado controlado de otros grupos de óxido de etileno, como se indicó en el siguiente esquema de reacción.

Los compuestos (l-d) resultantes pueden ser alquilados para dar los compuestos de fórmula (I) que presentan un grupo (b-4) con un radical R14 que es distinto de hidrógeno. O los compuestos (l-d) pueden ser convertidos en las correspondientes aminas (b-5) usando un alcohol adecuado para la reacción de conversión en amina. Otro aspecto de esta invención se refiere al hecho de que los intermediarios de fórmula (IV-a), (IV-b) y (V) son compuestos nuevos. Se encontró que los intermediarios de fórmula (IV-a) y (V) presentan propiedades inhibidores del VIH similares a los compuestos de fórmula (I). Así, en un aspecto ulterior, la invención ofrece compuestos de fórmula (IV-a) o (IV-b), o las sales de adición con ácidos de los mismos, o los esteroisómeros de los mismos, que presentan la fórmula estructural que se indicó previamente. Las sales de adición con ácidos, son las mimas que las que se describieron en relación a los compuestos de fórmula (I). Son de preferencia las sales de adición con ácidos aceptables para uso farmacéutico. Los intermediarios de fórmula (IV-a) y (V) pueden formularse en formulaciones farmacéuticas adecuadas, y pueden usarse para usos y métodos similares, como se describió para los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) donde R2 es un grupo fenilo sustituido con un grupo -COOR4 pueden obtenerse a través de una reacción de N-arilación adecuada. En este procedimiento de reacción, un intermediario (ll-a) se hace reaccionar con un grupo arilo sustituido adecuado. Los compuestos donde R2 es un grupo (b-1 ) pueden prepararse partiendo de un derivado de pirrolidina, piperidina u homopiperidina que presente un grupo saliente adecuado. En forma similar, los compuestos donde R2 es un grupo (b-2) pueden prepararse partiendo de un morfolino que presente un grupo saliente adecuado. En caso necesario, el átomo de nitrógeno en los grupos pirrolidina, piperidina, homopiperidina o morfolino puede estar protegido con un grupo de N-protección adecuado (p. ej. bencilo, benciloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, etc.) que se elimina a continuación. Los compuestos de fórmula (l-b) donde R2 es alquilo C O, alquenilo C2.?0, cicloalquilo C3-7 está sustituido con un radical seleccionado de -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2), (a-3) o (a-5), como se especificó anteriormente, puede prepararse a partir de un intermediario (II) que se hace reaccionar con alcano d.-?0, alquenilo C2.10 o cicloalcano C3-7 portando dos grupo salientes en forma controlada, de modo tal que sólo uno de los grupos salientes está sustituido. En consecuencia, el intermediario así obtenido se hace reaccionar con una amino apropiada, sustituyendo así el segundo grupo saliente. Por ejemplo (II) puede hacerse reaccionar un dihaluro de alcanodiilo CMO y luego hacerlo reaccionar con un amina H-NR7R8, H-NR9R10 u otra amina. Otras variantes de procedimiento similares pueden usarse, en los cuales algunas o varias funcionalidades están protegidas y luego desprotegidas. Los compuestos de fórmula (I) donde X es O, donde R2 es ciano, cuyos compuestos son representados por la fórmula (l-d), puede prepararse como se indicó en el siguiente esquema de reacción.

(Vl-a) (Vl-b) quilo d.4 ÍVI -C? (v?- ) (I-e) El intermediario 3-hidroxibenzofurano (Vl-a) se condensa con un derivado adecuado de anilina para dar un 3-fenilaminobenzofurano (Vl-b) [V.

A. Azimov, S. Yu. Ryabova, L. M. Alekseeva y V. G. Granik, Chemistry de heterocyclic compounds 2000, 36, 1272 - 1275]. La conversión de (Vl-a) a (Vl-b) típicamente se efectúa en un solvente adecuado tal como un hidrocarburo, por ejemplo tolueno, típicamente en presencia de una cantidad catalítica de ácido, tal como p. ej. ácido p-toluensulfónico. El 3-fenilaminobenzofurano (Vl-b) es formilado, por ejemplo utilizando oxicloruro de fósforo en DMF seguido de hidrólisis. El derivado formilado (Vl-c) puede ser convertido en un compuesto (Vl-d) utilizando un derivado de cianoacetato, típicamente en un solvente adecuado tal como un alcohol, p. ej. isopropanol, en presencia de una base, preferentemente una base terciaria de amonio, tal como trietilamina. El intermediario (Vl-d) subsecuentemente es ciclado a una temperatura elevada en un compuesto experimental (Vl-e). Un solvente adecuado para esta reacción de ciclación es un glicol, tal como etilenglicol. Esta vía de síntesis además puede utilizarse para preparar análogos de los compuestos (I-e) donde R1 es distinto a ciano, en particular esos compuestos (I-e) donde R1 es alquiloxi d.4-carbon¡lo haciendo reaccionar (Vl-c) con un éster del ácido di(alquil d-4)-malón¡co. Los compuestos de fórmula (I) donde X es S pueden prepararse de los análogos azufrados del intermediario (Vl-a), p. ej. 3-hidroxibenzotieno, siguiendo los mismos procedimientos antes indicados obteniendo los análogos azufrados de los compuestos (I-e). Este último puede ser convertido en los correspondientes sulfóxidos (X es SO) o sulfonas (X es SO2) utilizando procedimientos de oxidación conocidos en el arte, p. ej. mediante tratamiento con un peróxido adecuado. Los compuestos de fórmula (I) pueden transformarse en otros compuestos de fórmula (I) con diferentes sustituciones usando técnicas de transformación conocidas en el arte. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) donde R3 es nitro pueden reducirse siendo R3 amino, pudiendo luego continuar derivatizándose. Otros ejemplos de reacciones de transformación se brindan en la parte experimental. Los compuestos de fórmula (I) donde R1 es ciano pueden ser hidrolizados en los correspondientes compuestos de fórmula (I) donde R1 es hidroxicarbonilo, que a su vez puede ser esterificado para obtener compuestos de fórmula (I) donde R1 es alquiloxi-carbonilo d- . Estos últimos y los derivados de hidroxicarbonilo pueden convertirse en las correspondientes amidas usando reacciones de transformación conocidas en el arte para convertir carboxilo en amidas o alquilésteres en amidas. Los compuestos de fórmula (I) que presentan un grupo -COOR4, donde R4 es hidrógeno pueden convertirse en los correspondientes esteres utilizando procedimientos de esterificación conocidos en el arte. Contrariamente, los esteres pueden convertirse en los ácidos libres mediante procedimientos de hidrólisis adecuados, p. ej. mediante la hidrólisis en un medio ácido o básico. Los compuestos de fórmula (I) que presentan un grupo tiomorfolinilo pueden oxidarse a los correspondientes compuestos que contienen 1-oxotiomorfolinilo o 1 ,1-dioxotiomorfolinilo usando un peróxido orgánico o inorgánico adecuado. Los peróxidos inorgánicos adecuados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o metal alcalino-térreo, p. ej. peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos, tales como, por ejemplo, ácido benzocarboperoxoico o ácido benzocarboperoxoico sustituido con halógeno, p. ej. ácido 3-cloro-benzocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, p. ej. ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, p. ej. ter-butilhidroperóxido. Los análogos 1-oxotiomorfolinilo se obtienen preferentemente usando procedimientos de oxidación controlados. Los compuestos de fórmula (I) también puede convertirse en las correspondientes formas de ?/-óxidos siguiendo procedimientos conocidos en el arte para convertir un nitrógeno tri-sustituido en su forma N-óxido. Dicha reacción de ?/-ox¡dación puede generalmente realizarse haciendo reaccionar el material de partida de Fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico adecuado. Los peróxidos inorgánicos adecuados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, p. ej. peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos, tales como, por ejemplo, ácido benzocarboperoxoico o ácido benzocarboperoxoico sustituido con halógeno, p. ej. ácido 3-cloro-benzocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, p. ej. ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, p. ej. ter-butilhidroperóxido . Los solventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcandés inferiores, p. ej. etanol y similares, hidrocarburos, p. ej. tolueno, cetonas, p. ej. 2-butano, hidrocarburos halogenados, p. ej. diclorometano, y mezclas de tales solventes. Un nitrógeno básico que aparezca en los presentes compuestos puede ser cuaternizado con cualquier agente conocido por los especialistas en el arte, incluyendo por ejemplo, haluros de alquilo inferiores, dialquilsulfatos, haluros de cadena larga y haluros de aralquilo, conforme a procedimientos conocidos en el arte. Una cantidad de los intermediarios usados para preparar los compuestos de fórmula (I) son compuestos conocidos mientras otros son análogos de compuestos conocidos, que pueden prepararse según modificaciones de metodologías conocidas en el arte accesibles a un especialista en el arte. Una cantidad de preparaciones de intermediarios son dados aquí en mayor detalle. En los siguientes esquemas de reacción, los radicales R1, R2, R3, n presentan los significados especificados en relación con los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I). W representa un grupo saliente tal como tosilo, mesilo, halo, en particular cloro o bromo. Los intermediarios de Fórmula (II) pueden prepararse como se indica en el siguiente esquema de reacción. alquil (Vll-a) (Vll-b) La síntesis de los intermediarios (II) comienza desde un 1 -alquil C1-4-carbonil-3-hidroxi-indol (Vll-a) que se condensa con una anilina sustituida, suministrando 3-(fenilamino)indoles (Vll-b). Esta reacción de condensación puede ser realizada a temperaturas elevadas y condiciones acidas, p. ej. usando solvente ácido, tal como ácido acético o usando un solvente tal como tolueno, benceno, un alcohol y similares, en presencia de un catalizador ácido adecuado, tal como ácido p-toluensulfónico. El intermediario (Vll-b) posteriormente es desacilado con una base, tal como por ejemplo trietilamina, hidróxido de sodio o de potasio, acetato de sodio, acetato de potasio o carbonato de potasio y similares, en un solvente adecuado, tal como por ejemplo metanol o etanol, preferentemente a una temperatura elevada, brindando los intermediarios (Vll-c). La formilación del intermediario (Vll-c), por ejemplo aplicando una reacción de Vilsmeier, da lugar a indol aldehidos (Vll-d). La condensación de los intermediarios (Vll-d) con un reactivo (Vll-e) produce el intermediario (Vll-f). Los radicales P1, P2 y Rc en (Vll-e) pueden tener diferentes significados, dependiendo del tipo de reacción usada para obtener los intermediarios (Vll-f). En una forma de realización, esta condensación puede ser llevada a cabo en una reacción tipo Knoevenagel con un éster del ácido acético sustituido de Fórmula R1-CH2-COORc (que es un intermediario (Vll-e) donde P1 es R1, P2 es H y Rc es alquilo d-6 o arilalquilo C1-6), usando una base tal como por ejemplo trietílamina, acetato de sodio, acetato de potasio, piperidina y similares, en una amplia variedad de solventes. Alternativamente puede usarse una reacción de Wittig o una reacción de Wittig-Horner. En el primer caso, se utiliza un reactivo del tipo Wittig, tal como un iluso de trifenilfosfonío. La conversión de Wittig se realiza en un solvente de reacción inerte adecuado, tal como un éter, partiendo de trifenilfosfina y un éster del ácido haloacético de Fórmula R1-CH(Halo)-COOR4a. La reacción de Wittig-Horner se lleva a cabo usando un fosfonato, tal como p. ej. un reactivo de fórmula di(alquiloxi C?.6)-P(=O)-CH(R1)-COOR4a en presencia de una base, preferentemente una base fuerte, en un solvente orgánico aprótico. La posterior ciclación del intermediario (Vll-f) a temperatura elevada y en un solvente como etilenglicol, dioxano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, glima, diglima y similares, brinda los intermediarios (II).

El orden de los pasos de reacción determinados en el procedimiento indicado en el esquema de reacción anterior puede ser diferente. Por ejemplo, la formilación puede realizarse previamente a la desacilación. Esta vía de síntesis es particularmente útil para preparar intermediarios de Fórmula (II) donde R1 es ciano. También puede ser usada para preparar intermediarios donde R1 es aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-4, mono- o di(alquil d- )-am¡nocarbonilo, arilaminocarbonilo, ?/-(aril)-A/-(alquilo d.4)-aminocarbonilo, Heti o Het2. Los intermediarios de fórmula (II) obtenidos mediante esta vía de reacción, pueden convertirse en intermediarios análogos de fórmula (II) donde R1 presentan los otros significados mediante reacciones de transformación del grupo funcional, tal como la hidrólisis de ciano a carboxilo, la conversión de carboxilo en amida, etc. Esta vía de síntesis, además es particularmente útil para preparar intermediarios de fórmula (II) donde R3 es nitro o ciano. En una forma de realización, R3 es para-nitro y el procedimiento comienza a partir de para-nitroanilina. Los intermediarios de fórmula (ll-a), que son intermediarios de fórmula (II) donde R1 es ciano, pueden alternativamente prepararse como se indica en el siguiente esquema de reacción. (ll-a) (Vlll-b) El intermediario (Vll-b), que se prepara como se describe en el esquema de reacción previo, se hace reaccionar con cloruro de cloroacetilo o un derivado funcional del mismo, convenientemente a una temperatura elevada, para dar un intermediario de Fórmula (Vlll-a). El último intermediario de fórmula (Vlll-a) se desprotege usando una base adecuada, tal como trietilamina, acetato de sodio, acetato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio y similares, en un solvente como metanol o etanol. El intermediario (Vlll-b) así formado es convertido en los correspondientes ciano derivados (Vlll-b) utilizando cianuro de potasio o cianuro de tetrabutilamonio. El ciano derivado (Vlll-b) se cicla en un procedimiento de dos pasos que comprende en primer lugar una formilación de Vilsmeier usando POCI3 en N,N-dimetilformamida y la posterior delación para formar el intermediario (ll-a). Los intermediarios de Fórmula (I l-b»), que son intermediarios de Fórmula (II) donde R1 es hidrógeno, pueden prepararse como se indica en el siguiente esquema de reacción.

Esta vía de síntesis es particularmente útil para preparar compuestos de fórmula (I) donde R3 es ciano, nitro o alquiloxi d-6carbonilo. El intermediario (Vll-b), que se prepara como se indicó previamente, se hace reaccionar con anhídrido acético en presencia de un catalizador tal como por ejemplo piridina o dimetilaminopiridina o similares, convenientemente a una temperatura elevada, para dar un intermediario de Fórmula (IX-a). El intermediario de Fórmula (IX-a) así formado se formila utilizando una reacción de Vilsmeier con POCI3 en N,N-dimetilformamida, para obtener el intermediario (IX-b) que a su vez puede ciclarse posteriormente en los intermediarios (ll-b), p. ej. en HCl acuoso. Los intermediarios de Fórmula (ll-a) o (ll-b) pueden ser transformados en otros intermediarios de Fórmula (II) usando reacciones de transformación de grupos funcionales conocidas en el arte. Por ejemplo, cuando R3 es Br, Br puede ser transformado en un anillo heterocíclico usando boratos heterocíclicos y paladio. O cuando R3 es alquiloxi C1-6-carbonilo, este radical puede ser transformado en el ácido carboxílico o amida equivalente, usando una reacción de hidrólisis, o respectivamente, un éster o ácido carboxílico para dar la amida. Asimismo, si R3 es ciano, puede transformarse en un heterociclo, tal como un tetrazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo etc. usando procedimientos de ciclación conocidos en el arte. Los compuestos de la presente invención pueden ser usados en animales, preferentemente en mamíferos, y en particular en humanos como medicamentos en sí, en mezclas mutuas o en forma de preparaciones farmacéuticas. En consecuencia, la presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticos que contienen como principios activos una dosis efectiva de al menos uno de los compuestos de fórmula (I) además de excipientes y coadyuvantes usuales farmacéuticamente inocuos. Las preparaciones farmacéuticas pueden contener 0.1 a 90% en peso de un compuesto de Fórmula (I). Las preparaciones farmacéuticas pueden prepararse de un modo conocido por un especialista en el arte. A este efecto, un compuesto de Fórmula (I), junto con o más excipientes y/o coadyuvantes farmacéuticos sólidos o líquidos y, en caso deseado, en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos, son llevados a una forma de administración o forma de presentación adecuadas, que luego puede usarse como un producto farmacéutico en la medicina humana o veterinaria. Los productos farmacéuticos con contienen un compuesto conforme la invención pueden administrarse en forma oral, parenteral, p. ej., endovenosa, rectal, por inhalación o tópicamente, dependiendo la vía de administración preferida del caso individual, p. ej., la evolución particular del trastorno a ser tratado. Es de preferencia la administración por vía oral. La persona familiarizada en el arte, dado su conocimiento experto conoce los coadyuvantes adecuados para la formulación farmacéutica deseada. Además de solventes, agentes formadores de gel, bases de supositorios, coadyuvantes de comprimidos y También son útiles otros vehículos del principio activo, como también antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, correctores del sabor, conservantes, solubilizantes, agentes para asegurar un efecto de depósito, sustancias buffer o colorantes. Asimismo puede usarse la combinación de un compuesto antirretroviral y un compuesto de la presente invención. Así, para prevenir, combatir o tratar infecciones del VIH y enfermedades asociadas con la infección del VIH, tales como el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o el complejo relacionado con el SIDA (ARC). Los compuestos de esta invención pueden ser administrados en forma concomitante en combinación con, por ejemplo, inhibidores de enlace, inhibidores de fusión, inhibidores de enlace de co-receptores; inhibidores de TR; RTIs de nucleósidos; RTIs de nucleótidos; NNRTIs; inhibidores de ARN H; inhibidores TAT; inhibidores de integrasa; inhibidores de proteasa; inhibidores de glicosilación; inhibidores de entrada. Cualquiera de estas combinaciones puede ofrecer un efecto sinargístico, por lo que puede prevenirse, reducirse sustancialmente o eliminarse por completo una infección del virus y sus síntomas asociados. Así, en otro aspecto, la presente invención también se refiere a combinaciones que contienen: (a) Un compuesto de la presente invención, en particular un compuesto de Fórmula (I) como se define aquí, o un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos que se especifican aquí; un N-óxido, una sal, una forma estereoisómerica, un profármaco, un éster o metabolito de los mismos, y (b) otro compuesto anti-retroviral, en particular otro inhibidor de VIH. La presente invención se refiere adicionalmente a combinaciones que contienen (a) Un compuesto de la presente invención, en particular un compuesto de Fórmula (I) como se define aquí, o un compuesto de Fórmula (I) de cualquiera de los subgrupos que se especifican aquí, un N-óxido, una sal, una forma estereoisómerica, un profármaco, un éster o metabolito de los mismos, y (b) cualquiera de los agentes seleccionados de inhibidores de enlace, tal como, por ejemplo, dextrano sulfato, suramina, polianiones, CD4 soluble, PRO-542, BMS-806; inhibidores de fusión, tales como, por ejemplo, T20, T1249, RPR 103611 , YK-FH312, IC 9564, 5-helix, D-péptido ADS-J1 ; inhibidores de enlace de co-receptor, tal como, por ejemplo, AMD 3100, AMD-3465, AMD7049, AMD3451 (Bicyclams), TAK 779, T-22, ALX40-4C; SHC-C (SCH351125), SHC-D, PRO-140, RPR103611 ; inhibidores TR, tal como, por ejemplo, foscamet y profármacos; RTIs nucleosídicos, tales como, por ejemplo, AZT, 3TC, DDC, DDI, D4T, Abacavir, FTC, DAPD (Amdoxovir), dOTC (BCH-10652), fozivudina, DPC 817; RTIs nucleotídicos, tales como, por ejemplo, PMEA, PMPA (tenofovir); NNRTIs, tales como, por ejemplo, nevirapine, delavirdine, efavirenz, 8 y 9-CI TIBO (tivirapina), lovirida, TMC-125, dapivirina, MKC-442, UC 781 , UC 782, Capravirina, QM96521 , GW420867X, DPC 961 , DPC963, DPC082, DPC083, calanolide A, SJ-3366, TSAO, 4"-desaminado TSAO, MV150, MV026048, PNU-142721 ; inhibidores de ARN H, tales como, por ejemplo, SP1093V, PD126338; inhibidores de TAT, tales como, por ejemplo, RO-5-3335, K12, K37; inhibidores de integrasa, tales como, por ejemplo, L 708906, L 731988, S-1360; inhibidores de proteasas, tales como, por ejemplo, amprenavir y fosamprenavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, indinavir, lopinavir, palinavir, BMS 186316, atazanavir, DPC 681 , DPC 684, tipranavir, AG1776, mozenavir, DMP-323, GS3333, KNI-413, KNI- 272, L754394, L756425, LG-71350, PD161374, PD173606, PD177298, PD178390, PD178392, PNU 140135, TMC-114, ácido maslínico, U-140690; inhibidores de glicosilación, tales como, por ejemplo, castanospermina, deoxinojirimicina; inhibidores de entrada CGP64222; indicados a continuación como agentes que pertenecen al grupo (b). En otra forma de realización se brindan combinaciones que contienen ingredientes (a) y (b), como se especificó anteriormente, donde el compuesto de la presente invención es un compuesto (I-a), un N-óxido, una sal, una forma estereoisómerica, un profármaco, un éster o metabolito de los mismos. En otra forma de realización se brindan combinaciones que contienen ingredientes (a) y (b), como se especificó anteriormente, donde el compuesto de la presente invención se seleccionado del grupo integrado por: 1 -(4-Nitro-fenil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-benzo[4,5]furo[3,2-b]piridin-3-carbonitrilo, 5-(2-Hidroxi-3-morfolin-4-il-propil)-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo, 5-(2-Hidroxi-3-piperidin-1 -il-propil)-1 -(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitr¡lo, 5-(3-Dietilamino-2-hidroxi-propil)-1 -(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo, 5-[2-(2-Metoxi-etoxi)-etil]-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido- [3,2-b]indol-3-carbonitrilo, y especialmente 5-(2-Hidroxi-3-pirrolidin-1 -il-propil)-1 -(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo, y sus N-óxidos, sales y posibles esteroisómeros, siendo dicho grupo denominado en adelante "grupo de compuestos (l-f)". Las formas de realización de esta invención son combinaciones que comprenden (a) uno o más compuestos de fórmula (I), o compuestos de cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I), como se especifican aquí, en particular de los subgrupos de compuestos de fórmula (I-a), o el grupo de compuestos (l-f), incluyendo los N-óxidos, sales, formas estereoisómericas, profármacos, esteres o metabolitos de los mismos; y (b) uno o más inhibidores del VIH seleccionados de: (i) uno o más inhibidores de fusión, tal como, por ejemplo, T20, T1249, RPR 103611 , YK-FH312, IC 9564, 5-helix, D-péptido ADS-J1 , enfuvirtide (ENF), GSK-873,140, PRO-542, SCH-417,690. TNX-355, maraviroc (UK-427,857); preferentemente uno o más inhibidores de fusión, tales como, por ejemplo, enfuvirtide (ENF), GSK-873,140, PRO-542, SCH-417,690. TNX-355, maraviroc (UK-427,857); (ii) uno o más RTIs nucleosídicos, tales como por ejemplo AZT, 3TC, zalcitabina (ddC), ddl, d4T, Abacavir (ABC), FTC, DAPD (Amdoxovir), dOTC (BCH-10652), fozivudina, D-D4FC (DPC 817 o Reverset™), alovudina (MIV-310 o FLT), elvucitabina (ACH-126,443); preferentemente uno o más RTIs nucleosídicos, tales como por ejemplo, AZT, 3TC, zalcitabina (ddC), ddl, d4T, Abacavir (ABC), FTC, DAPD (Amdoxovir), D-D4FC (DPC 817 o Reverset™), alovudina (MIV-310 o FLT), elvucitabina (ACH-126,443); (iii) RTISs nucleotídicos, tales como, por ejemplo, PMEA, PMPA (TDF o tenofovir) o tenofovir disoproxilo fumarato; preferentemente tenofovir o tenofovir disoproxilo fumarato; (iv) uno o más NNRTIs tales como, por ejemplo, nevirapine, delavirdine, efavirenz, 8 y 9-CI TIBO (tivirapina), loviride, TMC125, 4-[[4-[[4-(2-cianoethenil)-2,6-difenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo (TMC278 o R278474), dapivirina (R147681 o TMC120), MKC-442, UC 781 , UC 782, Capravírina, QM96521 , GW420867X, DPC 961 , DPC963, DPC082, DPC083 (or BMS-561390), calanolide A, SJ-3366, TSAO, 4"-deaminada TSAO, MV150, MV026048, PNU-14272; o preferentemente uno o más NNRTIs tales como, por ejemplo nevirapine, delavirdine, efavirenz, TMC125, TMC278, TMC120, capravirina, DPC083, calanolide A; (v) uno o más inhibidores de proteasas, tales como, por ejemplo, amprenavir y fosamprenavir, lopinavir, ritonavir (así como combinaciones de ritonavir y lopinavir tales como Kaletra™), nelfinavir, saquinavir, indinavir, palinavir, BMS 186316, atazanavir, DPC 681 , DPC 684, tipranavir, AG1776, mozenavir, DMP-323, GS3333, KNI-413, KNI-272, L754394, L756425, LG-71350, PD161374, PD173606, PD177298, PD178390, PD178392, PNU 140135, TMC-114, maslinic acid, U-140690; en particular uno o más inhibidores de proteasas, tales como, por ejemplo, amprenavir y fosamprenavir, lopinavir, ritonavir (así como combinaciones de ritonavir y lopinavir), nelfinavir, saquinavir, indinavir, atazanavir, tipranavir, TMC-114 .

En otro aspecto la presente invención brinda combinaciones que comprenden al menos un compuesto de Fórmula (I) o compuestos de cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I), como se especifican aquí, en particular de los subgrupos de compuestos de fórmula (I-a), o del grupo de compuestos (l-f), incluyendo los N-óxidos, sales, formas estereoisoméricas, profármacos, esteres y metabolitos de los mismos, y al menos otros dos agentes antiretrovirales diferentes. Una forma de realización son combinaciones como especificado en el párrafo anterior, donde dichos otros dos agentes antiretrovirales diferentes son (i) dos inhibidores nucleosídicos de transcriptasa (NRTIs); (ii) un inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa (NRTIs) y un inhibidor nucleotídico de transcriptasa inversa (NtRTI); (iii) un NRTI y un NNRTI; (iv) un NRTI y un inhibidor de proteasas (Pl); (v) dos NRTIs y un Pl; (vi) un NRTI y un inhibidor de fusión. Los NRTIs, NtRTIs, NNRTIs, Pls e inhibidores de fusión en las combinaciones mencionadas en el párrafo previo pueden seleccionarse de los grupos de NRTIs, NtRTIs, NNRTIs, Pls y los inhibidores de fusión (i), (ii), (iii), (iv) o (v) que se mencionó anteriormente en relación a formas de realización que son combinaciones que comprenden los ingredientes (a) y (b). Entre las combinaciones que se mencionaron anteriormente son de particular interés aquellas que comprenden un compuesto de la presente invención que presenta la Fórmula (I) o (I-a), o que forma del grupo de compuestos (l-f), como se especificó anteriormente, y : (I ) un inhibidor de fusión seleccionado de enfuvirtide (ENF), GSK-873,140, PRO-542, SCH-417,690. TNX-355, maraviroc (UK-427,857); (2) un NNRTI seleccionado de nevirapine, delavirdine, efavirenz, TMC125, TMC278, TMC120, capravirina, DPC083, calanolide A; (3) un NRTI seleccionado de AZT, 3TC, zalcitabina (ddC), ddl, d4T, Abacavir (ABC), FTC, DAPD (Amdoxovir), D-D4FC (DPC 817 o Reverset™), alovudina (MIV-310 o FLT), elvucitabina (ACH-126,443). (4) un NtRTI seleccionado de tenofovir o tenofovir disoproxilo fumarato; (5) un Pl seleccionado de amprenavir y fosamprenavír, lopinavir, ritonavir (así como combinaciones de ritonavir y lopinavir), nelfinavir, saquinavir, indinavir, atazanavir, tipranavir, TMC-114; (6) un NRTI como en (3) y un Pl como en (5); (7) dos NRTIs diferentes como en (3); (8) un NRTI como en (3) y un NNRTI como en (2); (9) dos NRTIs diferentes como en (3) y un NNRTI como en (2); (10) dos NRTIs diferentes como en (3) y un Pl como en (5); (I I ) un NRTI como en (3) y un NtRTI como en (4); o (12) un NRTI y un inhibidor de fusión como en (1 ). Un tipo de formas de realización de esta invención son aquellas combinaciones como las detalladas aquí que no contienen 3TC. La presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de la presente invención, en particular un compuesto de Fórmula (I) como se definió aquí, o un compuesto de Fórmula (I) de cualquiera de los subgrupos como se definieron aquí, sus ?/-óxidos, sales, formas estereoisoméricas, profármacos, esteres y metabolitos, o cualquier compuesto de un subgrupo como se especifica aquí, y (b) otro compuesto antiretroviral, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de infecciones retrovirales, tal como infección de VIH, en particular, en el tratamiento de infecciones con retrovirus resistentes a multifármacos. Cualquiera de las combinaciones anteriores puede brindar un efecto sinérgico, por lo que la infección del virus y sus síntomas asociados pueden prevenirse, reducirse sustancialmente o eliminarse por completo. Cualquiera de las combinaciones y productos anteriores pueden usarse para prevenir, combatir o tratar infecciones del VIH y la enfermedad asociada con infecciones de VIH, tal como el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o complejo relacionado con el SIDA (ARC). Así en un aspecto ulterior se ofrecen métodos para tratar mamíferos, en particular humanos, que están infectados con VIH o se encuentran en riesgo de ser infectados con VIH, comprendiendo dicho método administrar a dicho mamífero, o en particular a dichos seres humanos, una combinación o un producto como se especifica aquí.

Los compuestos de la presente invención también puede administrarse en combinación con inmunomoduladores (p. ej., bropirimina, anticuerpo de interferón alfa anti-humano, IL-2, metionína encefalina, interferón alfa, y naltrexona) con antibióticos (p. ej., pentamidina isotiorato), citoquinas (p. ej. Th2), moduladores de citoquinas, quimiocinas o moduladores de quimiocinas, receptores de quimiocinas (p. ej. CCR5, CXCR4), receptores de moduladores de quimiocinas, u hormonas (p. ej. hormona de crecimiento) para aliviar, combatir, o eliminar infecciones del VIH y sus síntomas. Tal terapia de combinación en diferentes formulaciones, puede ser administrada en forma simultánea, secuencial o independiente una de otra. Alternativamente, tal combinación puede ser administrada como una formulación individual, donde los principios activos son liberados de la formulación en forma simultánea o separada. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en combinación con moduladores de la metabolización siguiendo la aplicación del fármaco a un individuo. Estos moduladores incluyen compuestos que interfieren con la metabolización en los citocromos, tal como el citocromo P450. Se sabe que existen diversas isoenzimas del citocromo P450, una de las cuales es el citocromo P450 3A4. Ritonavir es un ejemplo de un modulador de metabolización a través del citocromo P450. Tal terapia de combinación en diferentes formulaciones, puede administrarse en forma simultánea, secuencial o independiente una de otra. Alternativamente, tal combinación puede ser administrada como una formulación individual, donde los principios activos son liberados de la formulación en forma simultánea o separada. Tal modulador puede administrarse en la misma o en diferentes proporciones que el compuesto de la presente invención. Preferentemente, la proporción de peso de tal modulador frente al compuesto de la presente invención (moduladopcompuesto de la presente invención) es 1 :1 o inferior, de mayor preferencia la proporción es 1 :3 o inferior, concenientemente la proporción es 1 :10 o inferior, más convenientemente la proporción es 1 :30 o inferior. Para una forma farmacéutica para administración oral, los compuestos de la presente invención son mezclados con aditivos adecuados, tal como excipientes, estabilizadores o diluyentes inertes, y llevados mediante los métodos usuales en las formas de administración adecuadas, tal como comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas duras, soluciones acuosas, alcohólicas u oelosas. Son ejemplos de vehículos inertes adecuados, goma arábiga, magnesio, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, en particular, almidón de maíz. En ese caso, la preparación puede ser llevada a cabo como granulados secos o húmedos. Son excipientes o solventes adecuados los aceites vegetales y animales, tal como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao. Los solventes adecuados para soluciones acuosas o alcohólicas son agua, etanol, soluciones de azúcar o mezclas de los mismos. Los polietilenglicoles o polipropilenglicoles también son útiles como otros coadyuvantes para otras formas de administración.

Para la administración subcutánea o endovenosa, los compuestos activos, en caso deseado son llevados a una solución, suspensión o emulsión con las sustancias usuales, tal como solubilizadores, emulsionantes u otros coadyuvantes. Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser liofilizados y los liofilizados obtenidos pueden usarse por ejemplo, para la producción de preparados inyectables o para infusión. Los solventes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina fisiológica o alcoholes, p. ej. etanol, propanol, glicerol, además también soluciones de azúcares, tales como glucosa o manitol, o alternativamente mezclas de los diferentes solventes mencionados. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para administrar en forma de aerosoles o atomizador son, por ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones de los compuestos de fórmula (I) o sus sales fisiológicamente tolerables en un solvente aceptable para uso farmacéutico, tal como etanol o agua, o una mezcla de tales solventes. En caso deseado, la formulación también puede contener adicionalmente otros coadyuvantes farmacéuticos, tal como surfactantes, emulsificadores y estabilizadores, así como también un propelente. Tal preparación usualmente contiene el compuesto activo en una concentración de aproximadamente 0.1 a 50%, en particular de aproximadamente 0.3 a 3% en peso. A los efectos de aumentar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de fórmula (I) en composiciones farmacéuticas, puede ser ventajoso emplear a-, ß- o ?-ciclodextrinas o sus derivados. Asimismo los co-solventes tal como los alcoholes pueden aumentar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de fórmula (I) en composiciones farmacéuticas. Para la preparación de composiciones acuosas, obviamente son más adecuadas las sales de adición, debido a su mayor solubilidad en agua. Son ciclodextrinas apropiadas las a-, ß- o ?-ciclodextrinas (CDs) o éteres y éteres mixtos de las mismas donde uno o más de los grupos hidroxi de las unidades de anhidroglucosa de la ciclodextrina están sustituidos con alquilo C1.6, particularmente metilo, etilo o ¡sopropilo, p. ej. ß-CD metilada al azar; hidroxialquilo C1-6, particularmente hidroxietilo, hidroxipropilo o hidroxibutilo; carboxialquilo C?.6, particularmente carboximetilo o carboxietilo; alquilo d.6-carbon¡lo, particularmente acetilo; alquiloxi C?_6-carbonilalquilo C1.6 o carboxialquiloxi d.6-alquilo d-6, particularmente carboximetoxipropilo o carboxietoxipropilo; alquilo C1-6carboniloxialquilo C1-6, particularmente 2-acetiloxipropilo. Son especialmente notables como complejantes y/o solubilizantes, la ß-CD, ß-CD metilada al azar, 2,6-dimetil-ß-CD, 2-hidroxietil-ß-CD, 2-hidroxietil-ß-CD, 2-hidroxipropil-ß-CD y (2-carboximetoxi)propil-ß-CD, y en particular 2-hidroxipropil- ß-CD (2-HP-ß-CD). El término éteres mixtos denota derivados de ciclodextrina, donde al menos dos grupos hidroxi de la ciclodextrina son eterificados con diferentes grupos tal como, por ejemplo, hidroxi-propilo y hidroxietilo. Un interesante modo de formulación los presentes compuestos en combinación con una ciclodextrina o un derivado de la misma se describe en EP-A-721 ,331. Aunque las formulaciones que se describen aquí presentan ingredientes activos antifúngicos, también son interesantes para formular los compuestos de la presente invención. Las formulaciones que se describen aquí son particularmente adecuadas para la administración oral y comprenden un antifúngico como principio activo, una cantidad suficiente de ciclodextrina o un derivado de la misma como solubilizante, un medio ácido acuoso como vehículo líquido en bruto y un co-solvente alcohólico que simplifica en gran medida la preparación de la composición. También puede mejorarse el sabor de dichas formulaciones al agregar edulcorantes y/o saborizantes aptos para uso farmacéutico. Se describen otras formas convenientes para aumentar la solubilidad de los compuestos de la presente invención en composiciones farmacéuticas en WO 94/05263, WO 98/42318, EP-A-499,299 y WO 97/44014, que se incorporan todas aquí a modo de referencia. Con mayor particularidad, los presentes compuestos pueden formularse en una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de partículas que consisten de una dispersión sólida que comprende (a) un compuesto de Fórmula (I), y (b) uno o más polímeros solubles en agua aceptables para uso farmacéutico. El término "una dispersión sólida" defina un sistema en estado sólido (en contraposición al estado líquido o gaseoso) que comprende al menos dos componentes, donde un componente es dispersado de modo más o menos uniforme en el otro componente o los demás componentes. Cuando dicha dispersión de los componentes es tal que el sistema es química y físicamente uniforme u homogéneo o consiste de una fase como se defina en la termodinamia, tal dispersión sólida se denomina "una solución sólida". Las soluciones sólidas son sistemas físicos preferidos porque los componentes de los mismos usualmente presentan una biodisponibilidad frente a los organismos a los que son administrados. El término "una dispersión sólida" también comprende dispersiones que son menos homogéneas que las soluciones sólidas. Tales dispersiones no son química y físicamente uniformes o comprenden más de una fase. El polímero soluble en agua en sus partículas es convenientemente un polímero que tiene una viscosidad aparente de 1 a 100 mPa.s cuando se disuelve en una solución acuosa al 2 % a 20°C. Los polímeros preferidos solubles en agua son hidroxipropilmetilcelulosas o HPMC. HPMC que presenta un grado de sustitución de metoxi de alrededor de 0.8 hasta alrededor de 2.5 y una sustitución molar de hidroxipropilo desde alrededor de 0.05 hasta alrededor de 3.0 generalmente son solubles en agua. El grado de sustitución de metoxi se refiere a un número promedio de grupos metiléter presentes por unidad de glucosa anhidra de la molécula de celulosa. La sustitución molar de hidroxi-propilo se refiere al número promedio de moles de óxido de propileno que reaccionó con cada unidad de glucosa anhidra de la molécula de celulosa.

Las partículas, como se definieron previamente aquí pueden obtenerse, preparando en primer lugar una dispersión sólida de los componentes, y luego mediante la trituración o molienda de tal dispersión. Existen diferentes técnicas para preparar dispersiones sólidas incluyendo extrusión con fusión, secado por aspersión y evaporación en solución, prefiriéndose la extrusión con fusión. Puede ser conveniente formular los presentes compuestos en forma de nanopartículas que tienen un modificador de superficie absorbido en la superficie de los mismos en una cantidad suficiente para mantener un tamaño promedio efectivo de partículas inferior a 1000 nm. Se cree que los modificadores de superficie útiles incluyen aquellos que se adhieren físicamente a la superficie del agente retroviral, pero no se unen químicamente al agente antiretroviral. Los modificadores de superficie adecuados pueden preferentemente ser seleccionados de excipientes farmacéuticos orgánicos u orgánicos conocidos. Tales excipientes incluyen diversos polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y agentes tensioactivos. Los modificadores de superficie preferidos incluyen agentes tensioactivos no iónicos y aniónicos. Incluso otra forma de formulación de interés para los presentes compuestos incluye una composición farmacéutica, en la cual los presentes compuestos son incorporados en polímeros hidrofílicos y se aplica esta mezcla como una película de recubrimiento sobre numerosas pequeñas perlas, obteniendo así una composición con buena biodisponibilidad que puede convenientemente ser manufacturada y es adecuada para preparar formas de presentación farmacéutica para la administración por vía oral. Dichas perlas comprenden (a) un núcleo central, redondeado o esférico, (b) una película recubridora de un polímero hidrofílico y un agente antiretroviral y (c) una capa polimérica de sello-recubrimiento. Los materiales adecuados para ser usados como núcleos en las perlas son numerosos, siempre que dichos materiales son aceptables para uso farmacéutico y presenta dimensiones y firmeza apropiadas. Los ejemplos de tales materiales son polímeros, sustancias inorgánicas, sustancias orgánicas y sacáridos y derivados de los mismos. La vía de administración puede depender del estado del individuo, de la medicación concomitante y similares. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un kit o contenedor que comprende un compuesto de Fórmula (I) en una cantidad efectiva para su uso como patrón o reactivo en una prueba o ensayo para determinar la capacidad de un potencial farmacéutico para inhibir la transcriptasa inversa del VIH, el crecimiento del VIH, o ambos. Este aspecto de la invención puede encontrar aplicación en programas de investigación farmacéutica. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en ensayos para monitorear la resistencia fenotípica, tal como en ensayos recombinantes conocidos, para el control clínico de enfermedades que desarrollaron resistencia, tal como el VIH. Un sistema de monitoreo de resistencia particularmente útil es un ensayo recombinante conocido como Antivirogram®. El Antivirogram® es un ensayo recombinante de segunda generación, altamente automatizado y de elevada aplicación, que puede medir la susceptibilidad viral a los compuestos de la presente invención. (Hertogs K et al. Antimicrob Agents Chemother, 1998; 42(2):269-276, incorporado a título de referencia). Los compuestos de la presente invención pueden comprender grupos químicamente reactivos capaces de formas uniones covalentes a sitios localizados, de modo tal que dicho compuesto presente una mayor retención tisular y vida útil. El término "grupo químicamente reactivo" como se usa en la presente, se refiere a grupos químicos capaces de formar una unión covalente. Los grupos reactivos generalmente serán estables en un entorno acuoso y usualmente serán un grupo carboxi, fosforilo, o convenientemente un grupo acilo, ya sea como un éster o un anhídrido mixto, o un imidato, o a maleimidato capaz a su vez de formar una unión covalente con funcionalidades, tal como un grupo amino, hidroxi o un tiol en el sitio del blanco, en por ejemplo componentes de la sangre, tales como albúmina. Los compuestos de la presente invención pueden estar conectados a maleimida o derivados de los mismas para formar conjugados. En otro aspecto más, la presente invención ofrece un método para el tratamiento de pacientes que están infectados por el virus VIH o se encuentran en riesgo de ser infectados por el virus VIH, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad efectiva de una combinación de un compuesto de fórmula (I) o un compuesto de un subgrupo de compuestos de fórmula (I), como se especifican aquí, y otro inhibidor del VIH, que puede ser cualquiera de los inhibidores del VIH que se mencionaron aquí. La dosis de los presentes compuestos o de la(s) sal(es) fisiológicamente tolerable(s) de los compuestos a ser administrados depende del caso individual y habitualmente, debe adaptarse a las condiciones del caso individual para lograr un efecto óptimo. Así, depende por supuesto de la frecuencia de administración y de la potencia y duración de acción de los compuestos empleados en cada caso para el tratamiento o la profilaxis, pero también de la naturaleza y la severidad de la infección y los síntomas, y del sexo, la edad, el peso, el medicamento concomitante y la respuesta individual del humano o del animal a ser tratado y asimismo de si el tratamiento es para patologías actuales o es profiláctico. Usualmente, la dosis diaria de un compuesto de Fórmula (I) en el caso de la administración a un paciente de aproximadamente 75 Kg. en peso es 1 mg a 3 g, preferentemente 3 mg a 1 g, de mayor preferencia 5 mg a 0.5 g. La dosis puede ser administrada en forma de una dosis individual, o puede dividirse en varias dosis individuales, p. ej. en dos, tres o cuatro dosis individuales.

EJEMPLOS Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de fórmula (I) y sus intermediarios, así como sus propiedades farmacológicas. Estos Ejemplos no deben considerarse como una limitación del alcance de la presente invención.

EJEMPLO 1 La síntesis del intermediario f comienza a partir del 1-acetil-1 H-indol-3-ol a disponible comercialmente. La condensación del intermediario a con 4-nitroanilina en condiciones de reflujo en ácido acético dio 1-acetil-3-((4-nitrofenil)-amino)indol (b) (Valezheva et al.; Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl.); 14; 1978; 757,759,760; Khim.Geterotsikl.Soedin.; 14; 1978; 939). De la desacilación del intermediario b con trietilamina en metanol a reflujo y la formilación del intermediario c usando oxicloruro de fósforo en dimetilformamida resultó el intermediario d (Ryabova, S. Yu.; Tugusheva, N. Z.; Alekseeva, L. M.; Granik, V. G.; Pharm. Chem. J. (Engl. Transí.); EN; 30; 7; 1996; 472 - 477; Khim. Farm. Zh.; RU; 30; 7; 1996; 42 - 46). La condensación de Knoevenagel del intermediario d con cianoacetato de etilo en presencia de una cantidad catalítica de trietilamina y la posterior delación intramolecular del intermediario e a reflujo en 1 ,2-etanodiol, dio el intermediario f (2,5-dihidro-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-1 /-/-pirido[3,2-D]indol-3-carbonitrílo) (Ryabova, S. Yu.; Alekseeva, L. M.; Granik, B. G.; Chem. Heterocycl. Compd. (Engl.Translat.)36; 3; 2000; 301 - 306; Khim. Geterotsikl. Soedin.; RU; 3; 2000; 362 - 367). Más particularmente, a una mezcla de 1-acetil-1 H-indol-3-ol (a) (0.114 mol, 20 g) en ácido acético (150 ml), se agregó 4-nitroanilina (1 ,5 equiv., 0.171 mol, 23.65 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Un precipitado color naranja se filtró y se lavó con isopropanol y éter diisopropílico, brindando el intermediario b (20.71 g, rendimiento = 62%, pureza (LC) > 98%). El intermediario b (0.070 mol, 20.71 g) se mezcló con metanol (200 ml) y trietilamina (3 equiv., 0.210 mol, 21.27 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida hasta obtener un polvo seco. El producto en bruto c (pureza (LC) > 95%) se utilizó como tal en el próximo paso. A N,N-dimetilformamida enfriada con hielo (indicada a continuación como DMF) (50 ml) se agregó gota a gota oxicloruro de fósforo (3 equiv., 0.210 mol, 32.22 g) manteniendo la temperatura interna < 10°C y la mezcla enfriada se agitó durante 1 hora. Luego, una solución de c en DMF (100 ml) se agregó gota a gota, manteniendo la temperatura de reacción <10°C durante el agregado. Se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla se vertió en agua helada (1 litro) y luego se calentó hasta el día siguiente a 60°C y se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se aisló por filtración, se lavó sucesivamente con agua, isopropanol y éter diisopropílico para brindar el intermediario d (15.93 g, rendimiento = 81 %, pureza (LC) > 95%). A una mezcla de d (0.056 mol, 15.93 g) en isopropanol (150 ml) se agregó trietilamina (1.5 equiv., 0.085 mol, 8.59 g) y cianoacetato de etilo (0.068 mol, 7.69 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el residuo se lavó sucesivamente con isopropanol y éter diisopropílico para brindar el intermediario e [S. Yu. Ryabova, L.M. Alekseeva, B.G. Granik Chemistry de Heterocyclic Compuestos 2000, 36, 301-306] (16.42 g, rendimiento = 78%, pureza (LC) > 95%). Una suspensión agitada de e (0.043 mol, 16.42 g) en etilenglicol (200 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas y se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se aisló por filtración y se lavó sucesivamente con isopropanol y éter diisopropílico. El intermediario en bruto f se cristalizó a partir de DMF/agua como sigue: el precipitado en bruto se disolvió en DMF tibia (250 ml). A la solución tibia, se agregó agua (100 ml) y la solución se enfrió a temperatura ambiente, permitiendo la precipitación del intemediario f. El precipitado se aisló por filtración y se lavó sucesivamente con isopropanol y éter diisopropílíco para dar el intermediario f (10.52 g, rendimiento = 73%, pureza (LC) > 98%). 1H RMN (d, DMSO-D6): 6.11 (1 H, d, J * 8 Hz), 6.86 (1 H, t, J = 8 Hz), 7.38 (1 H, t, J ~ 8 Hz), 7.54 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.70 (1 H, s), 12.00 (1 H, br s).

EJEMPLO 2 A una solución enfriada (0°C) del intermediario f (0.845 g, 2.56 mmol) en DMF (10 ml) se agregaron glicidol (2 equiv., 5.12 mmol, 0.379 g), trifenilfosfina (2 equiv, 5.12 mmol, 1.342 g) y diisopropilo azodicarboxilato (DIAD) (2 equiv., 5.12 mmol, 1.035 g) y la mezcla se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2. Luego, se agregó pirrolidina (20 equiv., 51.16 mmol, 3.64 g) y la mezcla se calentó a 70°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo seco se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, eluyente: 7N NH3 en metanol/diclorometano 5/95) dando el compuesto 2 como un polvo amarillo (1.06 g, rendimiento = 91 %, pureza (LC) > 98%). H RMN (DMSO-D6): d 8.9 (1 H, s), 8.55 (2H, d, J * 8 Hz), 7.9 (2H, m), 7.65 (1 H, d, J * 9 Hz), 7.4 (1 H, t, J * 8 Hz), 6.85 (1 H, t, J * 8 Hz), 6.1 (1 H, d, J * 8 Hz), 5.1 (1 H, s), 4.55 (1 H, dd, Jab ~ 15Hz, Jd * 4Hz), 4.4 (1 H, dd, Jab ~ 15Hz, Jd = 6Hz), 4.0 (1 H, s), 2.6 - 2.3 (6H, m), 1.57 (4H, m).

EJEMPLO 3 El compuesto 2 (0.108 g, 0.236 mmol) se agitó a reflujo durante 2 horas en anhídrido acético (3 ml). Después del enfriado, se formó un precipitado. El precipitado se eliminó por filtrado y se lavó con isopropanol y éter diisopropílico brindando el compuesto 21 (0.103 g, rendimiento = 87%, pureza (LC) > 95%).

EJEMPLO 4 Se disolvieron glicidol (1.5 equiv., 0.673 g, 9.083 mmol), trifenilfosfina (1.5 equiv., 2.382 g, 9.083 mmol) y DIAD (1.5 equiv., 1.837 g, 9.083 mmol) en DMF (20 ml) y se agitó durante 1 hora a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. El intermediario f (2.00 g, 6.055 mmol) se agregó y se agitó la mezcla de reacción hasta el día siguiente a temperatura ambiente. Se agregó agua causando la precipitación del intermediario en bruto g. El precipitado se aisló por filtración, se lavó con agua y se disolvió en etanol (20 ml). La mezcla se calentó a 50°C y se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se eliminó por filtrado y se lavó con etanol y éter diisopropílico para brindar epóxido g (1.867 g, rendimiento = 74.2%, pureza (LC) = 93%) A una solución agitada de g (0.200 g, 0.414 mmol) en DMF (3 ml) se agregó una solución de dimetilamina 40% en agua (10 equiv., 4.14 mmol, 0.524 ml). La mezcla se calentó hasta el día siguiente a 65°C y se permitió enfriar a temperatura ambiente, permitiendo el precipitado del producto de reacción de la mezcla de reacción. El producto se filtró, se lavó con agua, isopropanol y éter diisopropílico. La recristalización a partir de DMF suministró el compuesto 44 (0.100 g, rendimiento = 56%, pureza (LC) > 95%). A una solución agitada de compuesto 44 (50 mg, 0.120 mmol) en DMF (3 ml) se agregó hidruro de sodio (1.2 equiv., 0.144 mmol, 6 mg de una suspensión de 60% NaH en aceite mineral) y dimetilsulfato (10 equiv., 1.20 mmol, 0.150 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente bajo atmósfera nitrogenada. Se agregó agua y la capa acuosa se lavó con etilacetato. La capa acuosa se concentró bajo presión reducida y el residuo se recristalizó de una mezcla agua/metanol. Los cristales se aislaron por filtración, se lavron con isopropanol y éter diisopropílico dando el compuesto 13 (0.036 g, rendimiento = 60%, pureza = 89%).

EJEMPLO 5 A una solución agitada del compuesto g (0.400 g, 1.04 mmol) en DMF (5 ml) se agregó tiomorfolino (5 equiv., 5.18 mmol, 0.534 g). La mezcla se calentó hasta el día siguiente a 65°C y se permitió enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, se lavó con agua, isopropanol y éter diisopropílico. El sólido se recristalizó a partir de DMF, se filtró y se lavó con isopropanol y éter diisopropílico para dar el compuesto 9 (0.352 g, rendimiento = 66.7%, pureza (LC) > 96%). A una mezcla agitada del compuesto 9 (0.227 g, 0.464 mmol) en diclorometano (4 ml) se agregó ácido 3-cloroperbenzoico (2.2 equiv., 0.176 g, 1.02 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Durante este período, el producto de reacción precipitó de la solución. Los cristales se aislaron por filtración y se lavaron con diclorometano y éter diisopropílico para obtener el compuesto 15 (0.208 g, rendimiento = 80%, pureza (LC) = 93%).

EJEMPLO 6 El compuesto g (0.300 g, 0.621 mmol) se disolvió en DMF (3 ml). Se agregó 2-metilamino-etanol (10 equiv., 6.21 mmol, 0.467 g) y la mezcla de reacción se calentó a 65°C hasta el día siguiente. Después de enfriar a temperatura ambiente, un sólido precipitó de la mezcla de reacción y se aisló por filtración y se lavó con agua, isopropanol y éter diisopropílico. El sólido se recristalizó de DMF, se filtró y se lavó con isopropanol y éter diisopropílico para obtener el compuesto h (0.193 g, rendimiento = 56%, pureza (LC) > 83%). En un matraz provisto de un tubo de secado-CaCI2, el compuesto h (0.193 g, 0.418 mmol) se disolvió en THF (4 ml) y se enfrió a 0°C. Se agregó hidruro de sodio (2.5 equiv., 1.05 mmol, 42 mg de una suspensión de 60% NaH en aceite minaral) en una porción y la mezcla se agitó a 0°C durante 20 min. Se agregó p-Toluensulfonilimidazol (1.1 equiv., 0.102 g, 0.460 mmol) y se agitó la mezcla de reacción hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La evaporación bajo presión reducida y la purificación de la mezcla de reacción en bruto por HPLC de fase reversa, suministró el compuesto 24 (6 mg, rendimiento = 3%, pureza (LC) > 95%).

EJEMPLO 7 El compuesto f (2.0 g, 6.055 mmol) se disolvió en DMF (25 ml). Se agregó hidruro de sodio (1.2 equiv., 0.290 g de una suspensión de 60% NaH en aceite minaral, 7.266 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 1 hora y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se agregó 1-bromo-3-cloro-propano (1.5 equiv., 1.430 g, 9.083 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción i precipitó luego del agregado de agua. El sólido se aisló por filtración y se lavó con agua, isopropanol y éter diisopropílico brindando el intermediario i (2.334 g, rendimiento = 95%, pureza = (LC) > 95%) como un polvo naranja oscuro. El compuesto i (0.150 g, 0.369 mmol) y 1 -acetilpiperazina (3 equiv., 1.11 mmol, 0.142 g) se mezclaron en DMF (3 ml). La mezcla se calentó a 70°C durante 5 horas. Se agregó una segunda porción de 1-acetilpiperazina (3 equiv., 1.11 mmol, 0.142 g) y la mezcla se calentó a 70°C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se precipitó con agua, se eliminó por filtrado y sucesivamente se lavó con isopropanol y éter diisopropílico. La purificación por cromatografía flash en gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol: 9/1 ) dio el compuesto 35 (0.122 g, rendimiento = 63%, pureza (LC) = 94%).

EJEMPLO 8 Se mezclaron 2-(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)etanol (2 equiv., 0.145 g, 0.908 mmol), trifenilfosfina (2 equiv., 0.238 g, 0.908 mmol) y DIAD (2 equiv., 0.184 g, 0.908 mmol) en DMF (4 ml) y se agitó a 0°C durante 15 min. Se agregó el compuesto f (0.150 g, 0.454 mmol) y la mezcla se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. Se agregó agua y el precipitado se aisló por filtración. El precipitado se mezcló con etanol y se calentó a 50°C. Luego de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se filtró y se lavó con etanol y éter diisopropílico para dar el compuesto 40 (0.170 g, rendimiento = 79.4%, pureza (LC) > 95%).

EJEMPLO 9 Una mezcla de f (0.500 g, 1.51 mmol), carbonato de potasio (1.256 g, 9.06 mmol, 6 equiv.), 2-(2-cloro-etoxi)-etanol (1.128 g, 9.06 mmol, 6 equiv.) y yoduro de tetrabutilamonio (1.673 g, 3.51 mmol, 3 equiv.) en DMF (20 ml) se calentó bajo nitrógeno a 60°C durante 10 horas. Se agregó agua a la solución tibia, y el precipitado se eliminó por filtrado y se lavó con isopropanol y éter diisopropílico, brindando el compuesto j (0.460 g, rendimiento = 58.1 %, pureza = 83%). Una mezcla del compuesto j (0.460 g, 1.10 mmol), piridina (0.434 g, 5.50 mmol, 5 equiv.) y cloruro de metansulfonilo (0.377 g, 3.30 mmol, 3 equiv.) en dicloro-metano (10 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano hasta obtener una solución traslúcida, y esta solución se lavó con una solución de ácido clorhídrico 1 N y una solución saturada acuosa de NaHCO3. La fase orgánica se evaporó a presión reducida para dar el intermediario en bruto k (pureza = 83%) y se utilizó como tal en el próximo paso. A una solución del compuesto en bruto k (0.181 g, 0.37 mmol) en DMF (15 ml) se agregó dietilamina (0.266 g, 3.7 mmol, 10 equiv.) y la mezcla se calentó durante 8 horas a 60°C. Se agregó agua a la mezcla llevando a precipitar el producto de reacción. El precipitado se aisló por filtración y se lavó con isopropanol y éter diisopropílico. El producto se purificó ulteriormente mediante cromatografía en gel de sílice usando dicloro -metano/metanol (90/10) como eluyente para dar el compuesto 27 (0.030 g, rendimiento = 17% (2 pasos), pureza = 99.5%).

EJEMPLO 10 A una mezcla del compuesto f (6 mmol, 2.00 g) en DMF (50 ml), se agregó hidruro de sodio (2 equiv., 12.1 mmol, 484 mg de 60% NaH en aceite minaral) y la mezcla se calentó durante 1 hora a 50°C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó 1-bromo-3-cloroetano (5 equiv., 15 mmol, 4.343 g). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción que contenía el compuesto I (pureza = 85%) se utilizó como tal en el próximo paso. Se agregó 3-metilpiperidina (1.5 equiv., 0.76 mmol, 0.076 g) a 5 ml de la mezcla de reacción en bruto del compuesto I (0.51 mmol) y la mezcla se calentó durante 5 horas a 70°C. Se eliminó el solvente a presión reducida y el producto de reacción se purificó por HPLC preparativa de fase reversa para obtener el compuesto 31 (0.025 g, rendimiento = 9.7%, pureza (LC) > 90%).

EJEMPLO 11 A una mezcla de f (6.06 mmol, 2.00 g) en DMF seco (20 ml) se agregó bajo atmósfera de N2, 3-bromo-1 -propanol (2.5 equiv., 15.1 mmol, 2.10 g), yoduro de tetrabutilamonio (1 equiv., 6.06 mmol, 2.24 g) y carbonato de potasio (2.5 equiv., 15.1 mmol, 2.09 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida hasta obtener un residuo seco. El residuo se mezcló con agua, se extrajo con diclorometano y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se evaporó a presión reducida hasta obtener un polvo seco. El polvo se lavó con etanol y éter diisopropílico para brindar el intermediario m (2.30 g, rendimiento = 97.8%, pureza (LC) = 90.7%). Una mezcla del intermediario m (6.0 mmol, 2.30 g), N-hidroxiftalimida (2.00 equiv., 12.1 mmol, 1.97 g) y trifenilfosfina (2.00 equiv., 12.1 mmol, 3.17 g) en DMF seco (15 ml) se enfrió a 0°C. A esta temperatura, se agregó diisopropilazodicarboxilato (2.00 equiv., 12.1 mmol, 2.45 g) gota a gota y se agitó la mezcla de reacción hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida hasta obtener un polvo seco y el residuo se mezcló con agua. El producto se extrajo con diclorometano y se secó sobre MgSO4. Luego de la filtración y evaporación a presión reducida el polvo se lavó con metanol y se secó al vacío a 50°C para obtener el compuesto n (2.31 g, rendimiento = 71.6%, pureza (LC) = 97%). A una mezcla de n (0.69 mmol, 0.37 g) en metanol (10 ml) se agregó monohidrato de hidrazina (10 equiv., 6.9 mmol, 0.345 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 minutos y se evaporó a presión reducida hasta obtener un polvo seco. Se agregó agua, el producto se extrajo con diclorometano y se secó sobre MgSO . La filtración y evaporación a presión reducida suministró el compuesto o (270 mg, rendimiento = 97%, pureza (LC) = 91.5%). A una mezcla de o (0.34 mmol, 135 mg) en DMF (3 ml) bajo atmósfera de N2, se agregó ter-butiléster del ácido (ter-butoxicarbonilimino-pirazol-1 -il-metil)-carbámico (1.2 equiv., 0.402 mmol, 125 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla de reacción se mezcló con agua y el precipitado se eliminó por filtrado. El producto se purificó usando cromatografía en columna (eluyente: metanol/ dicloro-metano 2:98) para obtener el compuesto p (147 mg, rendimiento = 68.0%, pureza (LC) = 96%). A una mezcla de p (0.12 mmol, 75 mg) en diclorometano (25 ml) se agregó ácido trifluoroacético (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de etanol para obtener el compuesto 25 (13 mg, rendimiento = 25%, pureza (LC) = 93%).

EJEMPLO 12 Una mezcla del intermediario f (105 mg, 0.318 mmol), 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano (76 mg, 0.41 mmol), y K2CO3 (57 mg, 0.41 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se distribuyó entre agua (20 ml) y acetato de etilo (30 ml), se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se trituró en éter dietílico (3 ml), y se eliminó por filtrado. Los prismas color amarillo se lavaron con éter dietílico y hexano para dar el producto deseado 4 (51 mg, rendimiento = 37%).

EJEMPLO 13 DIAD (0.245 g, 1.21 mmol) se agregó bajo N2 a una solución del intermediario f (200 mg, 0.606 mmol), trifenilfosfina (318 mg, 1.21 mmol) y 2-[2-(2-metoxietoxi)-etoxi]etanol (240 µl, 1.21 mmol), en DMF seco (15 ml). Luego de 2 horas, la mezcla de reacción se distribuyó entre agua y acetato de etilo, se secó (Na2SO ), y se evaporó. La purificación del material en bruto por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 100% THF) suministró el producto deseado 11 (89 mg, rendimiento = 31 %) como un polvo amarillo.

EJEMPLO 14 Una mezcla del compuesto f (200 mg, 0.606 mmol), K2CO3 (126 mg, 0.908 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (300 mg, 0.812 mmol) y metilo 4-(bromometil)benzoato (250 mg, 11.09 mmol) en THF (15 ml) se agitó a 65 °C durante 12 horas. Luego, el solvente se evaporó y el residuo se distribuyó entre acetato de etilo y agua, se secó (Na2SO ) y se evaporó. El residuo se trituró en éter dietílico y se eliminó por filtrado para dar el producto deseado q (260 mg, rendimiento = 89%, pureza (LC) > 98%) como un polvo amarillo. Una solución de 4-[[3-ciano-1-(4-nitrofenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 /-/-pirido-[3,2-b]indol-5-il]metil]benzoato de metilo (q) (260 mg, 0.543 mmol) y LiOH (170 mg, 7.06 mmol) en (MeOH/THF/H2O, 5:4:1 , 30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se distribuyó entre agua y acetato de etilo, se ajustó el pH de la capa acuosa a 2 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo, se secó (Na2SO ) y se evaporó. La purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente: 100% THF) suministró el producto deseado 10 (20 mg, rendimiento = 7.9%) como un polvo amarillo.

EJEMPLO 15 Síntesis de compuestos con X = O U 43 A una mezcla de 3-hidroxibenzofurano r (0.0373 mol, 5 g) en tolueno (100 ml), se agregó 4-nitroanilina (1 equiv., 0.0373 mol, 5.149 g) y una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas y se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se eliminó por filtrado y se lavó con isopropanol y éter diisopropílico, brindando el intermediario s [V. A. Azimov, S. Yu. Ryabova, L. M. Alekseeva y V. G. Granik Chemistry de heterocyclic compounds 2000, 36, 1272 - 1275] (6.28 g, rendimiento = 66%, pureza (LC) > 95%). A DMF enfriada con hielo (20 ml) se agregó gota a gota oxicloruro de fósforo (3 equiv., 0.074 mol, 11.36 g) manteniendo la temperatura interna < 10°C. Luego, se agregó una solución del intermediario s (0.024 mol, 6.10 g) en DMF (50 ml) gota a gota, manteniendo la temperatura de reacción < 10°C durante el agregado. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua helada (250 ml), se calentó durante 2 horas a 60°C y luego se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se aisló por filtración, se lavó sucesivamente con agua, isopropanol y éter diisopropílico para brindar el intermediario t [V. A. Azimov, S. Yu. Ryabova, L. M. Alekseeva y V. G. Granik Chemistry de heterocyclic compounds 2000, 36, 1272 - 1275] (5.98 g, rendimiento = 86 %, pureza (LC) = 95%). A una mezcla agitada del intermediario t (7.036 mmol, 2.00 g) en isopropanol (25 ml) se agregó trietilamina (1.5 equiv., 10.55 mmol, 1.068 g) y cianoacetato de etilo (1.2 equiv., 8.44 mmol, 0.955 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se eliminó por filtrado y el precipitado se lavó sucesivamente con isopropanol y éter diisopropílico para brindar el intermediario u (2.00 g, rendimiento = 75%, pureza (LC) > 95%). A una suspensión agitada del intermediario u (5.30 mmol, 2.00 g) en etilenglicol (30 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora y se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se aisló por filtración y se lavó sucesivamente con isopropanol y éter diisopropílico. El producto se cristalizó a partir de DMF/agua. El precipitado se aisló por filtración y se lavó sucesivamente con isopropanol y éter diisopropílico para dar elcompuesto 43 (1.065 g, rendimiento = 61 %, pureza (LC) >98%). 1H RMN (DMSO-D6): d 9.05 (s, 1 H), 8.57 (d, J 8.7 Hz, 2H), 7.97 (d, J 8.7 Hz, 2H), 7.83 (d, J ~ 8.5 Hz, 1 H), 7.62 (t, J « 7.8 Hz, 1 H), 7.19 (t, J ~ 7.7 Hz, 1 H), 6.30 (d, J * 8.1 Hz, 1 H) En el siguiente cuadro se indican Ejemplos de compuestos de la presente invención, compuestos que se preparan de modo análogo a aquellos de los esquemas de síntesis anteriores. En los siguientes cuadros la columna encabezada "rf" menciona los tiempos de retención y la columna "M+1" menciona la masa de los iones moleculares. Los tiempos de retención se midieron utilizando el siguiente equipo: HPLC-system: Waters Alliance 2790 (bomba + auto muestreador), Waters 996(detector de arreglo de foto-diodo); Columna: Waters XTerra MS C18 2.5µm 50x4.6mm. Los siguientes son los parámetros de medición: Temperatura: 30°C Fase móvil: A: 10mM de HCOONH4 + 0.1 % de HCOOH en H2O B: 0.1 % de HCOOH en CH3CN Gradiente: Omin: 15% B, 5min: 95% B, 7min: 95% B Tiempo de equilibrio: 2min Flujo: 1.2 ml/min Volumen de inyección: 3ul de una solución de 1 mg/ml El ion molecular se determinó utilizando el siguiente detector de EM: Waters LCT; Ionización: electroaspersión en modo positivo o negativo.

CUADRO 1 CUADRO 2 EJEMPLO 16 Inhibición in vitro de transcriptasa inversa del VIH El ensayo se realizó utilizando el kit TRK 1022 (Amersham Life Sciences) conforme a las instrucciones del fabricante con pequeñas modificaciones. Los compuestos de ensayo se diluyeron en pasos de 1/4 en DMSO 100% y se transfirieron posteriormente a medio A (dilución 1/50; medio A: RPMI 1640 + 10% FetalClone II + Gentamicina 20 mg/l). Se agregó a los pocilios 25 µl del compuesto (en DMSO 2% en medio A) o 25 µl de DMSO 2% en medio A. A cada pocilio se agregaron 25.5 µl de mezcla maestra (mezcla maestra: 5 µl de perlas cebador/molde, 10 µl de buffer de ensayo, 0.5 µl de trazador (3H-TTP), 5 µl de solución enzimática de VIH TR con una actividad enzimática final de 15 mU por 50 µl de reacción, 5 µl de medio A). Las placas se sellaron, se marcaron radioactivamente y se incubaron durante 4 horas a 37°C. Posteriormente se agregaron 100 µl de solución de detención a cada pocilio (excepto R1 ). La radioactividad se contó en un TopCount. Los compuestos 1 , 2 y 9 inhiben la transcriptasa inversa del VIH \n vitro y en consecuencia no requieren la conversión a un metabolito activo a los efectos de inhibir la transcriptasa inversa.

EJEMPLO 17 Ensayo celular Los compuestos de la presente invención se estudiaron respecto de la actividad anti-viral en un ensayo celular, que se realizó según el siguiente procedimiento. Se incubaron células MT4 infectadas con VIH - o falsamente infectadas durante cinco días en presencia de diferentes concentraciones de inhibidor. Al final del período de incubación, el virus replicante en los cultivos de control eliminó todas las células infectadas por el VIH en ausencia de cualquier inhibidor. Se determinó la viabilidad celular midiendo la concentración de MTT, una colorante de tretrazolio amarillo, soluble en agua que se convierte en un formazano color púrpura insoluble en agua sólo en mitocondrias de células vivas. Luego de la solubilización de los cristales de formazano resultantes con isopropanol, se monitoreó la absorbancia de la solución a 540 nm. Los valores se correlacionan directamente con la cantidad de células vivas remanentes en el cultivo hasta completar los cinco días de incubación. La actividad inhibitoria del compuesto se monitoreó en las células infectadas por el virus y se expresó como EC50 y EC90. Estos valores representan la cantidad de compuesto necesaria para proteger el 50% y 90%, respectivamente, de las células del efecto citopatogénico del virus. La toxicidad del compuesto se midió en las células falsamente infectadas y se expresó como CC50, que representa la concentración del compuesto requerido para inhibir el crecimiento de las células en un 50%. El índice de selectividad (IS) (relación CC50/EC50) es una indicación de la selectividad de la actividad anti-VIH del inhibidor. Cualesquiera sean los resultados reportados, como por ejemplo los valores pEC50 o pCC50, el resultado se expresado como el logaritmo negativo del resultado expresado como EC50 o CC50 respectivamente. El siguiente cuadro 3 menciona los valores de EC50 obtenidos en este ensayo para una cantidad de compuestos de esta invención.

EJEMPLO 18 Formulaciones Cápsulas Se disuelve el principio activo, in casu un compuesto de Fórmula (I), en un solvente orgánico, tal como etanol, metanol o cloruro de metileno, Preferentemente, una mezcla de etanol y cloruro de metileno. Se disuelven polímeros, tales como un polímero de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo (PVP-VA) o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), típicamente de 5 mPa.s, en solventes orgánicos, tales como etanol, metanol, cloruro de metileno. Adecuadamente el polímero se disuelve en etanol. El polímero y las soluciones del compuesto se mezclan y luego se secan por aspersión. La relación compuesto/polímero se selecciona de 1/1 a 1/6. El intermediario se ubica entre 1/1.5 y 1/3. Una relación adecuada puede ser 1/6. El polvo secado por aspersión, una dispersión sólida, se envasa posteriormente en cápsulas para la administración. El fármaco envasado en una cápsula oscila entre 50 y 100 mg dependiendo del tamaño de cápsula usado.

Comprimidos recubiertos con película Preparación del núcleo del comprimido Una mezcla de 100 g de un compuesto de Fórmula (I), 570 g de lactosa y 200 g de almidón son bien mezclados y luego humedecidos con una solución de 5 g de dodecilsulfato de sodio y 10 g de polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla de polvo húmeda se tamiza, seca y tamiza nuevamente. Luego se agregan 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de aceite vegetal hidrogenado. Se mezcla bien todo y se prensa en comprimidos, resultando 10,000 comprimidos, de los cuales cada uno incluye 10 mg del principio activo.

Recubrimiento A una solución de 10 g de metilcelulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado se agrega una solución de 5 g de etilcelulosa en 150 ml de diclorometano. Luego se agregan 75 ml de diclorometano y 2.5 ml de 1 ,2,3-propanotriol. Se funden 10 g de polietilenglicol y se disuelven en 75 ml de diclorometano. Se agrega la última solución a la primera y luego se agregan 2.5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión de colorante concentrada y se homogeneiza el conjunto. Los núcleos de los comprimidos son recubiertos con la mezcla así obtenida mediante un dispositivo para recubrimiento.

Claims (16)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de Fórmula (I), un N-óxido, una sal, una forma estereoisomérica, una mezcla racémica, un profármaco, un éster o metabolito del mismo, donde X es un radical bivalente NR2, O, S, SO, SO2; R1 es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C?- , alquilcarbonilo C1- , mono- o di(alquil C?-4)-aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, ?/-(aril)-?/-(alquil C1-4)-aminocarbonilo, metanimidamidilo, ?/-hidroxi-metan¡midam¡dilo, mono- o di(alquil C?. )metanimidamid¡lo, Heti o Het2; n es 1 , 2 o 3; R2 es: i) arilo sustituido con un radical -COOR4; o R2 es ii) alquilo C?-10, alquenilo C2-?0, cicloalquilo C3-7, estando cada uno de dichos alquilo C?-10, alquenilo C2.?0, cicloalquilo C3-7, cada uno en forma individual e independiente, sustituido con un arilo, donde dicho arilo está sustituido con un radical -COOR4; o R2 es iii) alquilo CM O, alquenilo C2-?0, cicloalquilo C3-7, cada uno en forma individual e independiente sustituido con un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -NR5a-C(=NR5e)-R5f, -O-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -O-NR5a-C(=NR5e)-R5f. -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical

COOR* (a-1 ) (a-2) (a-3) (a-4) (a-5) donde cada Q1 independientemente es un enlace directo, -CH2-, o -CH2-CH2-; cada Q2 independientemente es O, S, SO o SO2; cada R4 independientemente es hidrógeno, alquilo C?-4, arilalquilo C?-4; cada R5a, R5b,R5c, R5d independientemente es hidrógeno, alquilo C-?-4 o arilalquilo C?-4; cada R5e, R5f independientemente es hidrógeno, alquilo C-?-4 o arilalquilo C?-4> o R5e y R5f, tomados en conjunto pueden formar un radical bivalente alcanodiilo de fórmula -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-; R6 es alquilo C1-4, - N(R5aR5b), alquiloxi C?- , pirrolidin— 1 —ilo, piperidin— 1— ilo, homopiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4— (alquil C?-4)-piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo-, tiomorfolin-4-ilo-, 1-oxotiomorfolin-4-ilo y 1 ,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo; R7 es hidrógeno, alquilo C?-4, hidroxialquilo C?-4, alcoxi C?- -alquilo C1- o alquilcarboniloxi C?-4- alquilo C1-4; R8 es hidroxialquilo C1-4, alcoxi C -4-alquilo C?-4, alquilcarboniloxi

C?- -alquilo C1.4, arilo o arilalquilo C-?. ; R9 es hidrógeno o alquilo C?- ;

R10 es Heti, Het2 o un radical ?1 | (a-6); R 18 R11 es arilo, arilalquilo C-?-4, formilo, alquilcarbonilo C1-4, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo C1-4, alquiloxicarbonilo C?- , arilalquiloxicarbonilo C?-4, R5aR5bN-carbonilo, hidroxialquilo C -4, alquiloxi C1-4-alquilo C?-4, arilalquiloxi C^ 4-alquilo C1-4, ariloxíalquilo C?- , Het2; cada R12 independientemente es hidroxi, alquilo C?-4, arilalquilo C?- , alquiloxi C?-4, arilalquiloxi C?- , oxo, espiro(alcanodioxi C2- ), espiro(dialquiloxi C?- ), -NR5aR5b; R13 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C?-4, alquiloxi C1-4, o arilalquiloxi C1-4; o R13a es alquilo C?.4, arilalquilo C1-4, alquiloxi C?-4-carbonilo o arilalquiloxi C?.4-carbonilo; cada R13b es hidrógeno o alquilo C1-4; o R2 es iv) un radical de Fórmula:

-CpH2p-CH(OR14)-CqH2q-R15 (b-3); -CH2-CH2-(O-CH2-CH2)m-OR14 (b-4); -CH2-CH2-(O-CH2-CH2)m-NR17aR17b (b-5); donde en el radical ( b-3) uno de los átomos de hidrógeno en -CpH2p- y uno de los átomos de hidrógeno en -CH(OR14)-CqH2q-, que no es parte de R14, puede ser reemplazado con un enlace directo o un grupo alcanodiilo C1- ; p es 1 , 2 o 3; q es 0, 1 , 2 o 3; cada m independientemente es 1 a 10; cada R14 independientemente es hidrógeno, alquilo C?. , aril-alquilo C?- , arilo, alquilcarbonilo C1-4, -SO3H, -PO3H2; R15 es un sustituyente seleccionado del grupo integrado por ciano, NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilo C?-4)-piperazinilo, 4-(alquil C?- carbonil)-piperazinilo, 4-(alquiloxi C?- carbonil)-piperazinilo, morfolinílo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxi-carbonilo, alquilcarbonilo C1-4, N(R16a R 6b)carbonilo, alquiloxicarbonilo C?-4, pirrolidin-1 -il-carbonilo, piperidin-1 -ilcarbonilo, homopiperidin-1-ilcarbonilo, piperazin-1 -il-carbonilo, 4-(alquil C?- )-piperazin-1-ilcarbon¡lo, morfolin-1 -il-carbonilo, tiomorfolin-1 -il-carbonilo, 1-oxotiomorfolin-1 -ilcarbonilo y 1 ,1-dioxo-tiomorfolin-1 -ilcarbonilo; o R15 puede adicionalmente ser arilo sustituido con un radical -COOR4; o un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -NR5a-C(=NR5e)-R5f, -O-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -O-NR5a-C(=NR5e)-R5f, -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2), (a-3), (a-4) o (a-5); donde R4, R5a, R5b, R5c, R5d, R6, R7, R8, R9, R10, y los radicales (a-1 ), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5) independientemente son como se definieron anteriormente; R16a y R16b independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo d-6 o alquilo C?-6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por amino, mono- o di(alquil C?-4)-amino, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C?-4)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo y arilo; R17a y R17b independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo C1- o arilalquilo C?- ; o pi 7a y i 7b junto con e| ¿tomo ¿ nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinílo, 1-oxotiomorfolínilo, 1 ,1-díoxo-tiomorfolinilo, piperazinilo, 4-alquil C?- -piperazinilo, 4-(alquil C1-4-carbonil)-piperazinilo, 4-(alquiloxi C?- -carbonil)-piperazínilo; cada R18 independientemente es hidrógeno, alquilo C?-4, arilalquilo C?- , alquil C?-4-carbonilo o alquiloxi C?-4-carbonilo; R19 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C?-4 o un radical -COOR4; R3 es nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alquiloxi C1-4, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C1- , mono- o di(alquil C?- )-aminocarbonilo, alquilcarbonilo C?- , metanimidamidilo, mono- o di(alquíl C1-4)metanimidamidilo, ?/-hidroxi-metanim¡damidilo o Heti; arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno individualmente seleccionado del grupo integrado por alquilo C1-6, alcoxi C1-4, halo, hidroxi, amino, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxialquilo C-|.6, cianoalquilo C?-6, mono- o di(alquil C?-4)-amino, aminoalquilo C1- , mono- o di(alquil C?-4)-aminoalquilo C?-4; Heti es un sistema cíclico de 5 miembros donde uno, dos, tres o cuatro miembros del anillo son heteroátomos cada uno en forma individual e independiente seleccionado del grupo integrado por nitrógeno, oxígeno y sulfuro, y donde los miembros restantes del anillo son átomos de carbono; y en lo posible, cualquier nitrógeno miembro del anillo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C?-4; cualquier átomo de carbono del anillo puede, cada uno en forma individual e independiente, estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por alquilo C?-4, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3.7, hidroxi, alcoxi C-?_ , halo, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxialquilo C1-4, cianoalquilo C?- , mono- o di(alquil C?-4)-amino, aminoalquilo C?- , mono- o di(alquil C?- )-aminoalquilo C?. 4, arilalquilo C1-4, aminoalquenilo C2-6, mono- o di(alquil C?-4)-amínoalquenilo C2-6, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-4, mono- o di(alquil C-i. 4)-aminocarbonilo, alquilcarbonilo C?- , oxo, tio; y donde cualquiera de los anteriores grupos furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo pueden opcionalmente estar sustituidos con alquilo C-?- ; Het2 es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo o triazinilo, donde cualquier átomo de carbono del anillo de cada uno de dichos anillos aromáticos nitrogenados puede opcionalmente estar sustituido con alquilo C?-4. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque (1 ) n es 1 o 2; 3. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado además porque (2-a) R1 es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonilo, alquil C?- -aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-4, arilaminocarbonilo, N-hidroxi- metanimidamidilo, mono- o di(alquil C1-4)-metanimidamidilo, Heti o Het2. 4. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, donde (2-j) R1 es ciano. 5.- El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque (3-a) X es O; (4-a-1 ) X es NR2 donde R2 es alquilo C1-10, estando sustituido con arilo, donde dicho arilo está sustituido con un radical -COOR4; (4-b-1 ) X es NR2 donde R2 es alquilo C1-10 sustituido con un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -O-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2), (a-3), (a-4) y (a-5); (4-c-1 ) X es NR2 donde R2 es un radical (b-1 ), donde R19 es hidrógeno o -COOR4 y donde Q1 en el radical (b-1 ) es un enlace directo o -CH2-; (4-d-1 ) X es NR2, donde R2 es un radical (b-2), donde Q2 es O; (4-e) X es NR2, donde R2 es un radical (b-3), donde q es 1 , 2 o 3; (4-f) X es NR2, donde R2 es un radical (b-4), donde m es 1-6; o (4-g-1 ) X es NR2 donde R2 es un radical (b-5), donde m es 1-5.

6.- El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque (4-e) X es NR2 donde R2 es un radical (b-3), donde q es 1 , 2 o 3.

7.- El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque (4-e-5) X es NR2, donde R2 es un radical (b-3) R15 es NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-morfolinilo.

8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque (5-g) R3 es nitro, ciano, halo, alquiloxi C?. , hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C^ 4)metanimidamidilo, /V-hidroxi-metanimidamidilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furanilo, isoxazolilo, tetrazolilo, donde cada uno de dichos oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furanilo, isoxazolilo, tetrazolilo puede opcionalmente estar sustituido con alquilo C?-4, hidroxi, ciano, trifluorometilo.

9.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque (5-j) R3 es nitro.

10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es: 1-(4-Nitro-fenil)-2-oxo-1 ,2-dih¡dro-benzo[4,5]furo[3,2-b]piridin-3-carbonitrilo, 5-(2-Hidroxi-3-piperidin-1-il-propil)-1 -(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dih¡dro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo, 5-(3-Dietilamino-2-hidroxi-propil)-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo, 5-[2-(2-Metoxi-etoxi)-etil]-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo, y especialmente 5-(2-Hidroxi-3-pirrolidin-1 -il-propil)-1 -(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo, y especialmente 5-(2-Hidroxi-3-morfolin-4-il-propil)-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo.

11. Un compuesto de Fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 para ser usado como un medicamento.

12. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad efectiva de al menos un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un excipiente tolerable para uso farmacéutico.

13. Un procedimiento para preparar un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque (a) un intermediario (II) es N-alquilado, obteniéndose así un compuesto de fórmula (I-b): (II) (l-b) (b) delación de un intermediario (Vl-d) obteniéndose así compuestos de fórmul (Vl-d)

14.- Un compuesto de fórmula en donde q, R1, R3 y n son según se definieron en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal o posible forma estereoquímícamente isomérica del mismo.

15.- Un compuesto de fórmula en donde q, R1, R3 y n son según se definieron en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal o posible forma estereoquímicamente isomérica del mismo.

16.- Un compuesto de fórmula en donde R1, R3 y n son según se definieron en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal o posible forma estereoquímicamente isomérica del mismo.