JP4557552B2 - 広範囲置換ベンズイミダゾールスルホンアミドｈｉｖプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

Description

本発明は置換−ベンズイミダゾールスルホンアミド、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤として、特に広範囲ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤としてのそれらの使用、それらの製造法ならびにそれらを含む製薬学的組成物及び診断キットに関する。本発明は、本置換ベンズイミダゾールスルホンアミドと他の抗−レトロウィルス剤との組み合わせにも関する。本発明はさらに、参照化合物又は試薬としてのアッセイにおけるそれらの使用に関する。

後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を引き起こすウィルスは、Ｔ−リンパ球ウィルスＩＩＩ（ＨＴＬＶ−ＩＩＩ）又はリンパ節症−関連ウィルス（ＬＡＶ）又はＡＩＤＳ−関連ウィルス（ＡＲＶ）又はヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）を含む種々の名前により既知である。今日までに、２つの明確な群、すなわちＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２が同定されている。下記では、これらのウィルスを総称的に示すためにＨＩＶを用いる。

レトロウィルス生活環における重要な経路の１つは、アスパラギン酸プロテアーゼによるポリタンパク質前駆体のプロセシングである。例えばＨＩＶウィルスの場合、ｇａｇ−ｐｏｌタンパク質がＨＩＶプロテアーゼによりプロセシングされる。感染性ビリオンの集合のためには、アスパラギン酸プロテアーゼによる前駆体ポリタンパク質の正しいプロセシングが必要であり、かくしてアスパラギン酸プロテアーゼを抗ウィルス治療のための魅力的な標的としている。特にＨＩＶ処置のために、ＨＩＶプロテアーゼは魅力的な標的である。

ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ＰＩｓ）は通常他の抗−ＨＩＶ化合物、例えばヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩｓ）、非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩｓ）、融合阻害剤、例えばＴ−２０又は他のプロテアーゼ阻害剤と組み合わされてＡＩＤＳ患者に投与される。これらの抗レトロウィルス薬が非常に有用であることにかかわらず、それらは共通の限界を有し、すなわちＨＩＶウィルス中の標的酵素が突然変異を起こすことができ、それはこれらの突然変異ＨＩＶウィルスに対して既知の薬剤の有効性が下がるか又は無効にさえなるようなやり方である。あるいは言い換えると、ＨＩＶウィルスは利用できる薬剤に対して絶えず向上する耐性を生ずる。

レトロウィルス、そして特にＨＩＶウィルスの阻害剤に対する耐性は、治療の失敗の主要な原因である。例えば抗−ＨＩＶ組み合わせ治療を受けている患者の半分は、主に用いられる１種もしくはそれより多い薬剤に対するウィルスの耐性のために、処置に十分に応答しない。さらに、耐性ウィルスは新しく感染する患者に持ち越され、これらの薬剤で未処置の（ｄｒｕｇ−ｎａｉｖｅ）患者のための治療の選択肢を重大に制限することが示された。従って当該技術分野において、レトロウィルス治療のため、さらに特定的にはＡＩＤＳ治療のための新しい化合物が必要である。当該技術分野における必要性は、野生型ＨＩＶウィルスのみでなく、ますます普通になってきている耐性ＨＩＶウィルスにも活性である化合物に関して特に緊急である。

しばしば組み合わせ治療管理において投与される既知の抗レトロウィルス薬は、上記の通りに結局耐性を生ぜしめるであろう。これは多くの場合、該抗レトロウィルス薬が突然変異したＨＩＶウィルスに対して有効性を再取得するために、活性薬剤の血漿レベルを高めることを医師に強いるかも知れない。その結果は非常に望ましくない薬の負荷量（ｐｉｌｌ ｂｕｒｄｅｎ）の増加である。血漿レベルを高めることは、処方される治療との非−コンプライアンスの危険も増加させ得る。かくして広範囲のＨＩＶ突然変異株に関する活性を示す化合物を有することが重要なだけでなく、突然変異ＨＩＶウィルスに対する活性及び野生型ＨＩＶウィルスに対する活性の間の比率（フォールドレジスタンス（ｆｏｌｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）又はＦＲとも定義される）における変動が、広範囲の突然変異ＨＩＶ株に及んでほとんど又は全くないことも重要である。そのような時は、突然変異ＨＩＶウィルスが活性成分に対して感受性である機会が増加するので、患者はより長い時間、同じ組み合わせ治療管理に留まることができる。

野生型及び多様な突然変異株に高い力価を有する化合物を見出すことは、治療レベルが最小に保たれるなら薬の負荷量を減らすことができる故にも重要なことである。この薬の負荷量を減少させる１つの方法は、優れたバイオアベイラビリティー、すなわち好ましい薬物動態学的及び代謝的側面を有し、毎日の用量を最小に且つ結局摂取されるべき薬の数も最小にすることができる抗−ＨＩＶ化合物を見出すことである。

優れた抗−ＨＩＶ化合物の他の重要な特性は、阻害剤の血漿タンパク質結合がその力価に有する影響が最小であるか又はないことである。

かくしてフォールドレジスタンスにおける変動がほとんどなくしてＨＩＶウィルスの広範囲の突然変異株を防御することができ、優れたバイオアベイラビリティーを有し且つ血漿タンパク質結合の故のそれらの力価への影響をほとんど又は全く受けないプロテアーゼ阻害剤に対する高い医学的必要性がある。

今日までにいくつかのプロテアーゼ阻害剤が販売されているか、又は開発されている。１つの特定のコア構造（下記に描く）が複数の参照文献、例えば特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９及び特許文献１０において開示されている。そこに開示されている化合物はレトロウィルスプロテアーゼ阻害剤として記述されている。

特許文献１１は、多剤耐性レトロウィルスプロテアーゼを阻害することができる４−置換−フェニルスルホンアミドを開示している。

国際公開第９５／０６０３０号パンフレット 国際公開第９６／２２２８７号パンフレット 国際公開第９６／２８４１８号パンフレット 国際公開第９６／２８４６３号パンフレット 国際公開第９６／２８４６４号パンフレット 国際公開第９６／２８４６５号パンフレット 国際公開第９９／６５８７０号パンフレット 国際公開第９９／６７２５４号パンフレット 国際公開第００／７６９６１号パンフレット 国際公開第９７／１８２０５号パンフレット 国際公開第９９／６７２５４号パンフレット

驚くべきことに、本発明の置換−ベンズイミダゾールスルホンアミドが好ましい薬理学的及び薬物動態学的側面を有することが見出された。それらは野生−型ＨＩＶウィルスに対して活性なだけでなく、それらは既知のプロテアーゼ阻害剤に対して耐性を示す種々の突然変異ＨＩＶウィルスに対しても広範囲の活性を示す。

本発明は、式

［式中、
Ｒ_１は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、アリールＣ_１−６アルキル、アリールＣ_２−６アルケニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−６アルキル、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^２Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ_１はまた式

の基であることもでき、
ここで
Ｒ_９、Ｒ_１０ａ及びＲ_１０ｂはそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル又は場合によりアリール、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１−４アルキルＳ（Ｏ）_ｔ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン又は場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができ且つその置換基がＣ_１−４アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−４アルキル及びＨｅｔ^２Ｃ_１−４アルキルから選ばれるアミノで置換されていることができるＣ_１−４アルキルであり；ここでＲ_９、Ｒ_１０ａ及びそれらが結合している炭素原子は場合によりＣ_３−７シクロアルキル基を形成することができ；
Ｒ_１１ａは水素、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノカルボニル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノＣ_１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ^１オキシカルボニル、Ｈｅｔ^２オキシカルボニル、アリールオキシカルボニルＣ_１−４アルキル、アリールＣ_１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキルカルボニルオキシ、カルボキシルＣ_１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ_１−４アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、Ｈｅｔ^１カルボニル、Ｈｅｔ^１カルボニルオキシ、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ^２カルボニルオキシ、Ｈｅｔ^２Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｈｅｔ^２Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニルオキシ又は場合によりアリール、アリールオキシ、Ｈｅｔ^２又はヒドロキシで置換されていることができるＣ_１−４アルキルであり；ここでアミノ基上の場合による置換基はそれぞれ独立してＣ_１−４アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−４アルキル及びＨｅｔ^２Ｃ_１−４アルキルから選ばれ；ここでＲ_１１ａは場合によりスルホニル基を介して分子の残りの部分に結合していることができ；
Ｒ_１１ｂは水素、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、アリール、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２又は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルＳ（＝Ｏ）_ｔ、アリール、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができ且つその置換基がＣ_１−４アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−４アルキル及びＨｅｔ^２Ｃ_１−４アルキルから選ばれるアミノで置換されていることができるＣ_１−４アルキルであり；
各ｔは独立してゼロ、１又は２であり；
Ｒ_２は水素又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ_８−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ_１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ_８−Ｃ_１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−ＮＲ_８−Ｓ（＝Ｏ）_２、−ＮＲ_８−Ｃ_１−６アルカンジイル−Ｓ（＝Ｏ）_２であり、ここでＣ（＝Ｏ）基又はＳ（＝Ｏ）_２基のいずれかがＮＲ_２部分に結合しており；ここでＣ_１−６アルカンジイル部分は場合によりヒドロキシ、アリール、Ｈｅｔ^１又はＨｅｔ^２で置換されていることができ；
Ｒ_３はＣ_１−６アルキル、アリール、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル又は場合によりＣ_１−４アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ポリハロＣ_１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルオキシ、メルカプト又はＣ_１−４アルキルチオで置換されていることができるアリールＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_４は水素、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル又は場合によりアリール、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１−４アルキルＳ（＝Ｏ）_ｔ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン又は場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができ且つその置換基がＣ_１−４アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−４アルキル及びＨｅｔ^２Ｃ_１−４アルキルから選ばれるアミノで置換されていることができるＣ_１−４アルキルであるか；あるいは
Ｒ_４は−Ｘ−Ｒ_７であることもでき、ここで
Ｘは−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ_７）−Ｙ−であり；
Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ_８−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_２−又は−ＮＲ_８−Ｓ（＝Ｏ）_２−であり；
Ｒ_５は水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−６アルキル、Ｈｅｔ^２Ｃ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキルであり、ここでアミノ基は場合によりＣ_１−４アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていることができ；
Ｒ_６は水素、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^１オキシ、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^２オキシ、アリール、アリールオキシ、アリールオキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシアリール、Ｃ_１−４アルキルオキシＨｅｔ^１、Ｃ_１−４アルキルオキシＨｅｔ^２、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニルアミノ、アミノＣ_１−４アルキルアミノ、アミノ又はアミノＣ_１−４アルキルオキシであり、ＡがＣ_１−６アルカンジイル以外の場合、Ｒ_６はＣ_１−６アルキル、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−４アルキル、Ｈｅｔ^１オキシＣ_１−４アルキル、Ｈｅｔ^２Ｃ_１−４アルキル、Ｈｅｔ^２オキシＣ_１−４アルキル、アリールＣ_１−４アルキル、アリールオキシＣ_１−４アルキル又はアミノＣ_１−４アルキルであることもでき；ここで各アミノ基は場合によりＣ_１−４アルキルでモノ−もしくは可能ならジ置換されていることができ；
Ｒ_５及び−Ａ−Ｒ_６は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＨｅｔ^１又はＨｅｔ^２を形成することもでき；
Ｒ_７は水素、アリール、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル又は場合によりアリール、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１−４アルキルＳ（＝Ｏ）_ｔ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン又は場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができ且つその置換基がＣ_１−４アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−４アルキル及びＨｅｔ^２Ｃ_１−４アルキルから選ばれるアミノで置換されていることができるＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ_８は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、アリールＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−６アルキル、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^２Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ_１２は水素、−ＮＨ_２、−Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルキル−Ｗ−Ｒ_１４であり、ここで該Ｃ_１−６アルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２又はアミノで置換されていることができ、ここで該アミノは場合によりＣ_１−４アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていることができるか；あるいは
Ｒ_１２は−Ｎ（Ｒ_５）（ＡＲ_６）であることもでき、ここで
ＡはＣ_１−６アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、Ｃ_１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｓ）−又はＣ_１−６アルカンジイル−Ｓ（＝Ｏ）_２−であり；ここでＡがＣ_１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｓ）−又はＣ_１−６アルカンジイル−Ｓ（＝Ｏ）_２−である場合、ＮＲ_５部分はＣ_１−６アルカンジイル部分に結合しており；
Ｗはオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、カルボニルオキシ、オキシカルボニルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ又は硫黄であり；
Ｒ_１３は水素、場合によりアリール、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノで置換されていることができるＣ_１−６アルキルであり、ここでアミノ基は場合によりＣ_１−４アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていることができ；
Ｒ_１４はＣ_１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ^１又はＨｅｔ^２である］
を有する２−（置換−アミノ）−ベンズイミダゾールプロテアーゼ阻害剤ならびにそのＮ−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステル及び代謝産物に関する。

本発明は、本化合物の窒素原子の４級化も含む。例えば低級アルキルハライド、ジアルキルサルフェート、長鎖ハライド及びアラルキルハライドを含む当該技術分野における通常の熟練者に既知のいずれかの薬剤を用い、塩基性窒素を四級化することができる。

式（Ｉ）の化合物の定義において置換されたという用語が用いられる場合は常に、「置換された」を用いる表現中に指示されている原子上の１個もしくはそれより多い水素が、指示されている基から選ばれるもので置き換えられていることを示し、但し指示されている原子の通常の原子価は超えられず、且つ置換は化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物からの有用な程度の純度への単離及び治療薬への調製を安全に経るのに十分に丈夫な化合物を生ずるものとする。

本明細書で用いられる場合、１つの基として又は基の一部としての「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードの総称である。

１つの基として又は基の一部としての「Ｃ_１−４アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル及び２−メチル−プロピルなどを定義する。

１つの基として又は基の一部としての「Ｃ_１−６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばＣ_１−４アルキルに関して定義した基及びペンチル、ヘキシル、２−メチルブチル、３−メチルペンチルなどを定義する。

１つの基として又は基の一部としての「Ｃ_１−６アルカンジイル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する２価の直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチレン、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ヘキサン−１，６−ジイル、２−メチルブタン−１，４−ジイル、３−メチルペンタン−１，５−ジイルなどを定義する。

１つの基として又は基の一部としての「Ｃ_２−６アルケニル」という用語は、少なくとも１個の二重結合を含有する２〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどを定義する。

１つの基として又は基の一部としての「Ｃ_２−６アルキニル」という用語は、少なくとも１個の三重結合を含有する２〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを定義する。

１つの基として又は基の一部としての「Ｃ_３−７シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルの総称である。

１つの基として又は基の一部としての「アリール」という用語はフェニル及びナフチルを含むものとし、それらは両方とも場合によりＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、アミノＣ_１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ_１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ^１、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニルならびに場合によりＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ_１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ^１、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノカルボニル、メチルチオ及びメチルスルホニルから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；ここでアミノ官能基上の場合による置換基はＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ−Ａ−、Ｈｅｔ^１−Ａ−、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−６アルキル、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−６アルキル−Ａ−、Ｈｅｔ^１オキシ−Ａ−、Ｈｅｔ^１オキシＣ_１−４アルキル−Ａ−、フェニル−Ａ−、フェニル−オキシ−Ａ−、フェニルオキシＣ_１−４アルキル−Ａ−、フェニルＣ_１−６アルキル−Ａ−、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニルアミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ_１−６アルキル及びアミノＣ_１−６アルキル−Ａ−から独立して選ばれ、ここでアミノ基のそれぞれは場合によりＣ_１−４アルキルでモノ−もしくは可能な場合はジ−置換されていることができ、且つここでＡは上記で定義された通りである。

１つの基として又は基の一部としての「ハロＣ_１−６アルキル」という用語は、１個もしくはそれより多いハロゲン原子、好ましくはクロロもしくはフルオロ原子、より好ましくはフルオロ原子で置換されたＣ_１−６アルキルとして定義される。１つの基として又は基の一部としてのポリハロＣ_１−４アルキルは、２個もしくはそれより多いハロゲン原子で置換されたＣ_１−４アルキルとして定義される。好ましいハロＣ_１−６アルキル基には例えばトリフルオロメチル及びジフルオロメチルが含まれる。

１つの基として又は基の一部としての「Ｈｅｔ^１」という用語は、好ましくは３〜１４個の環メンバー、より好ましくは５〜１０個の環メンバーそしてさらに好ましくは５〜６個の環メンバーを有する飽和もしくは部分的不飽和単環式、二環式又は三環式複素環として定義され、それは窒素、酸素又は硫黄から選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子環メンバーを含有し且つそれは場合により１個もしくはそれより多い炭素原子上でＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、アミノＣ_１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノアルキル、ニトロ、シアノ、ハロＣ_１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリールならびに３〜１４個の環メンバーを有する飽和もしくは部分的不飽和単環式、二環式又は三環式複素環により置換されていることができ；ここでアミノ官能基上の場合による置換基はＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ−Ａ−、Ｈｅｔ^２−Ａ−、Ｈｅｔ^２Ｃ_１−６アルキル、Ｈｅｔ^２Ｃ_１−６アルキル−Ａ−、Ｈｅｔ^２オキシ−Ａ−、Ｈｅｔ^２オキシＣ_１−４アルキル−Ａ−、アリール−Ａ−、アリールオキシ−Ａ−、アリールオキシＣ_１−４アルキル−Ａ−、アリールＣ_１−６アルキル−Ａ−、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニルアミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ_１−６アルキル及びアミノＣ_１−６アルキル−Ａ−から独立して選ばれ、ここでアミノ基のそれぞれは場合によりＣ_１−４アルキルでモノ−もしくは可能な場合はジ−置換されていることができ、且つここでＡは上記で定義しされた通りである。

１つの基として又は基の一部としての「Ｈｅｔ^２」という用語は、好ましくは３〜１４個の環メンバー、より好ましくは５〜１０個の環メンバーそしてさらに好ましくは５〜６個の環メンバーを有する芳香族単環式、二環式又は三環式複素環として定義され、それは窒素、酸素又は硫黄から選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子環メンバーを含有し且つそれは場合により１個もしくはそれより多い炭素原子上でＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、アミノＣ_１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ_１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、Ｈｅｔ^１ならびに３〜１２個の環メンバーを有する芳香族単環式、二環式又は三環式複素環により置換されていることができ；ここでアミノ官能基上の場合による置換基はＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ−Ａ−、Ｈｅｔ^１−Ａ−、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−６アルキル、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−６アルキル−Ａ−、Ｈｅｔ^１オキシ−Ａ−、Ｈｅｔ^１オキシＣ_１−４アルキル−Ａ−、アリール−Ａ−、アリールオキシ−Ａ−、アリールオキシＣ_１−４アルキル−Ａ−、アリールＣ_１−６アルキル−Ａ−、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニルアミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ_１−６アルキル及びアミノＣ_１−６アルキル−Ａ−から独立して選ばれ、ここでアミノ基のそれぞれは場合によりＣ_１−４アルキルでモノ−もしくは可能な場合はジ−置換されていることができ、且つここでＡは上記で定義された通りである。

本明細書で用いられる場合、（＝Ｏ）の項はそれが結合している炭素原子と一緒にカルボニル部分を形成する。（＝Ｏ）の項はそれが結合している硫黄原子と一緒にスルホキシドを形成する。（＝Ｏ）_２の項はそれが結合している硫黄原子と一緒にスルホニルを形成する。

本明細書で用いられる場合、（＝Ｓ）の項はそれが結合している炭素原子と一緒にチオカルボニル部分を形成する。

本明細書前記で用いられる場合、「１個もしくはそれより多い」という用語は、すべての利用できるＣ−原子が適宜置換される可能性を包含しており、好ましくは１、２又は３個である。

いずれかの可変の基（例えばハロゲン又はＣ_１−４アルキル）がいずれかの構成成分中に１回より多く現れる場合、それぞれの定義は独立している。

置換基から環系中に引かれている線は、結合が適した環原子のいずれかに成され得ることを示す。

本文を通じて用いられる「プロドラッグ」という用語は、薬理学的に許容され得る誘導体、例えばエステル、アミド及びホスフェートを意味し、得られる誘導体の生体内生物変換産物が式（Ｉ）の化合物において定義される活性薬剤である。プロドラッグを一般的に記述しているＧｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎによる参照文献（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８^ｔｈ ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，“Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ”，ｐ．１３−１５）を本明細書の内容とする。本発明の化合物のプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を、日常的処理で又は生体内で修飾が開裂して親化合物となるような方法で修飾することにより製造される。本発明の化合物のプロドラッグは、例えば不斉炭素原子上のヒドロキシ基のようなヒドロキシ基又はアミノ基が、プロドラッグが患者に投与されると開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシル又は遊離のアミノを生成するいずれかの基に結合している化合物を含む。

プロドラッグの典型的な例は、例えばすべて引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる国際公開第９９／３３７９５号パンフレット、国際公開第９９／３３８１５号パンフレット、国際公開第９９／３３７９３号パンフレット及び国際公開第９９／３３７９２号パンフレットに記載されている。

プロドラッグは優れた水溶性、向上したバイオアベイラビリティーを特徴とし、生体内で容易に活性阻害剤に代謝される。

治療的用途のために、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが製薬学的もしくは生理学的に許容され得る塩である。しかしながら、製薬学的に許容され得ない対イオンを有する塩も、例えば製薬学的に許容され得る式（Ｉ）の化合物の製造又は精製において用途を見出すことができる。製薬学的に許容され得ても又は許容され得なくても、すべての塩が本発明の範囲内に含まれる。

本発明の化合物が形成できる製薬学的に許容され得るか又は生理学的に許容され得る付加塩の形態は、適した酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸などの酸；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸を用いて簡単に製造され得る。

逆に、適した塩基を用いる処理により該酸付加塩の形態を遊離の塩基の形態に転換することができる。

酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物を、適した有機及び無機塩基を用いる処理により、それらの無毒性金属もしくはアミン付加塩の形態に転換することもできる。適した塩基塩の形態は例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル，−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含む。

逆に適した酸を用いる処理により、該塩基付加塩の形態を遊離の酸の形態に転換することができる。

「塩」という用語は、本発明の化合物が形成することができる水和物及び溶媒付加形態も含む。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラートなどである。一般にそれらは溶媒和物とも呼ばれる。

本化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含むものとする。

本化合物はそれらの互変異性体において存在することもできる。そのような形態は、上記の式において明らかに示されてはいないが、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。

前記で用いられた本発明の化合物の立体化学的異性体という用語は、同じ結合の順列により結合した同じ原子で構成されているが、本発明の化合物が有することができる互換不可能な異なる三−次元構造を有するすべての可能な化合物を定義する。他にことわるか又は指示しなければ、化合物の化学的名称は、該化合物が有することができるすべての可能な立体化学的異性体の混合物を包含する。該混合物は該化合物の基本的分子構造のすべてのジアステレオマー及び／又はエナンチオマーを含有することができる。純粋な形態又は互いとの混合物の両方における本発明の化合物のすべての立体化学的異性体が本発明の範囲内に包含されることが意図されている。

本明細書で言及する化合物及び中間体の純粋な立体異性体は、該化合物又は中間体の同じ基本的分子構造の他のエナンチオマーもしくはジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体として定義される。特に「立体異性体的に純粋な」という用語は、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち最小で９０％の一方の異性体及び最大で１０％の他方の可能な異性体）から最高で１００％の立体異性体過剰率（すなわち１００％の一方の異性体及び他方の異性体なし）を有する化合物又は中間体、さらに特定的には９０％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、さらにもっと特定的には９４％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、そして最も特定的には９７％から１００％までの立体異性体過剰率を有する化合物又は中間体に関する。「エナンチオマー的に純粋な」及び「ジアステレオマー的に純粋な」という用語は、類似して理解されるべきであるが、その場合には問題の混合物のそれぞれエナンチオマー過剰率及びジアステレオマー過剰率に関する。

本発明の化合物及び中間体の純粋な立体異性体は、当該技術分野において既知の方法の適用により得ることができる。例えばエナンチオマーを、光学的に活性な酸とのそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により互いから分離することができる。あるいはまた、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー法によりエナンチオマーを分離することができる。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的製造法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。

式（Ｉ）のジアステレオマー的ラセミ体を通常の方法により別に得ることができる。有利に用いることができる適した物理的分離法は、例えば選択的結晶化及びクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである。

式（Ｉ）の化合物が少なくとも１個の不斉中心を含有し、かくして種々の立体異性体として存在し得ることは当該技術分野における熟練者に明らかである。この不斉中心を下記の式において星印（＊）で示す。

式（Ｉ）の化合物中に存在し得るそれぞれの不斉中心の絶対立体配置を立体化学的記述字（ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒｓ）Ｒ及びＳにより示すことができ、このＲ及びＳ表示法はＰｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９７６，４５，１１−３０に記載されている規則に対応する。星印（＊）で印されている炭素原子は、好ましくはＲ立体配置を有する。

本発明は、本化合物上に存在する原子のすべての同位体を含むことも意図されている。同位体は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。一般的例として且つ制限ではなく、水素の同位体はトリチウム及びジューテリウムを含む。炭素の同位体はＣ−１３及びＣ−１４を含む。

下記で用いられる場合は常に、「式（Ｉ）の化合物」又は「本化合物」という用語あるいは類似の用語は、一般式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステル及び代謝産物ならびにそれらの四級化窒素類似体を含むものとする。

興味深いグループの化合物は、
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ_８−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ_１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ_８−Ｃ_１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−ＮＲ_８−Ｓ（＝Ｏ）_２、−ＮＲ_８−Ｃ_１−６アルカンジイル−Ｓ（＝Ｏ）_２であり、ここでＣ（＝Ｏ）基又はＳ（＝Ｏ）_２基のいずれかがＮＲ_２部分に結合している
式（Ｉ）の化合物である。

特定のグループの化合物は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）の化合物である：
Ｒ_１は水素、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、アリール、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−６アルキル、Ｈｅｔ^２Ｃ_１−６アルキル、アリールＣ_１−６アルキルであり、さらに特定的にＲ_１は水素、５〜８個の環メンバーを有し、窒素、酸素又は硫黄から選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子環メンバーを含有し且つ場合により置換されていることができる飽和もしくは部分的不飽和単環式もしくは二環式複素環；場合により１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル；５〜６個の環メンバーを有し、窒素、酸素又は硫黄から選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子環メンバーを含有し且つ場合により１個もしくはそれより多い炭素原子上で置換されていることができる芳香族単環式複素環；あるいは５〜６個の環メンバーを有し、窒素、酸素又は硫黄から選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子環メンバーを含有し且つ場合により１個もしくはそれより多い炭素原子上で置換されていることができる芳香族単環式複素環で置換されているＣ_１−６アルキルである；
Ｒ_２は水素である；
Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ_１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−であり、さらに特定的にＬは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここでそれぞれの場合にＣ（＝Ｏ）基がＮＲ_２部分に結合している；
Ｒ_３はアリールＣ_１−４アルキル、特にアリールメチル、さらに特定的にフェニルメチルである；
Ｒ_４は場合により置換されていることができるＣ_１−６アルキル、特に場合によりアリール、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｃ_３−７シクロアルキル又は場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができ且つその置換基がＣ_１−４アルキル、アリール、Ｈｅｔ^１及びＨｅｔ^２から選ばれるアミノで置換されていることができるＣ_１−６アルキルである；
Ｒ_５は水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−６アルキル、Ｈｅｔ^２Ｃ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキルであり、ここでアミノ基は場合によりＣ_１−４アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていることができる；
Ｒ_６はＣ_１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^１オキシ、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^２オキシ、アリール、アリールオキシ、アリールオキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシアリール、Ｃ_１−４アルキルオキシＨｅｔ^１、Ｃ_１−４アルキルオキシＨｅｔ^２、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニルアミノ、アミノＣ_１−４アルキルアミノ、アミノ又はアミノＣ_１−４アルキルオキシであり、ＡがＣ_１−６アルカンジイル以外の場合、Ｒ_６はＣ_１−６アルキル、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−４アルキル、Ｈｅｔ^１オキシＣ_１−４アルキル、Ｈｅｔ^２Ｃ_１−４アルキル、Ｈｅｔ^２オキシＣ_１−４アルキル、アリールＣ_１−４アルキル、アリールオキシＣ_１−４アルキル又はアミノＣ_１−４アルキルであることもでき；ここで各アミノ基は場合によりＣ_１−４アルキルでモノ−もしくは可能ならジ置換されていることができる；
Ｒ_５及び−Ａ−Ｒ_６は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＨｅｔ^１又はＨｅｔ^２を形成することもできる；
Ｒ_１２はＨ、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ_５）（ＡＲ_６）、−Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルキル−Ｗ−Ｒ_１４であり、ここで該Ｃ_１−６アルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２又は場合によりＣ_１−４アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていることができるアミノで置換されていることができる；
ＡはＣ_１−６アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−である；
Ｗはオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、カルボニルオキシ、オキシカルボニルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ又は硫黄である；
Ｒ_１３はＨ、場合によりアリール、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノで置換されていることができるＣ_１−６アルキルであり、ここでアミノ基は場合によりＣ_１−４アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていることができる；
Ｒ_１４はＣ_１−６アルキル、アリール Ｈｅｔ^１又はＨｅｔ^２である。

興味深いグループの化合物は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）の化合物である。
Ｒ_１はチアゾリル、ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル、ピロリジニル又はモノ−、ジ−もしくはトリ置換されているフェニルであり、ここで置換基はメチル、ニトロ、アミノ、モノもしくはジメチルアミノ、ヒドロキシ、アミノメチルより成る群から選ばれ、ここで該置換基の少なくとも１つはＲ_１−Ｌ結合に対してオルトにある。
Ｌは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である。

特別なグループの化合物は、Ｒ_１がＨｅｔ^１、アリール、Ｈｅｔ^２Ｃ_１−６アルキルであり；Ｒ_２が水素であり；Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここでそれぞれの場合にＣ（＝Ｏ）基がＮＲ_２部分に結合しており；Ｒ_３がフェニルメチルであり；Ｒ_４がＣ_１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物である。

別の興味深いグループの化合物は、Ｌが−Ｏ−Ｃ_１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物である。

別の興味深いグループの化合物は、
Ｒ_１２がＨ、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ_５）（ＡＲ_６）、−Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルキル−Ｗ−Ｒ_１４であり、ここで該Ｃ_１−６アルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２又は場合によりＣ_１−４アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていることができるアミノで置換されていることができ；
ＡがＣ_１−６アルカンジイル又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ^５が水素、メチル、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキルであり、ここでアミノ基は場合によりＣ_１−４アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていることができ；Ｒ^６がＣ_１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ^１、アミノであり；−Ａ−がＣ_１−６アルカンジイル以外である場合、Ｒ^６はＣ_１−６アルキル、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−４アルキル又はアミノＣ_１−４アルキルであることもでき；ここでアミノ基のそれぞれは場合により置換されていることができ；
Ｗがオキシカルボニルオキシであり；
Ｒ_１４がＨｅｔ^１である
式（Ｉ）の化合物である。

別の興味深いグループの化合物は、
Ｒ_１２が−Ｎ（Ｒ_５）（ＡＲ_６）であり；
ＡがＣ_１−６アルカンジイル又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ^５が水素であり；Ｒ^６がＣ_１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ^１、Ｃ_１−４アルキルオキシアリール、アミノ、アミノＣ_１−４アルキルアミノ、アミノＣ_１−４アルキルオキシであり；−Ａ−が−Ｃ（＝Ｏ）−である場合、Ｒ^６はＣ_１−６アルキル、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−４アルキル又はアミノＣ_１−４アルキルであることもでき；ここでアミノ基のそれぞれは場合によりＣ_１−４アルキルで置換されていることができる
式（Ｉ）の化合物である。

別の興味深いグループの化合物は、
ＡがＣ_１−６アルカンジイル又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ_５が水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−６アルキル、Ｈｅｔ^２Ｃ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキルであり、ここでアミノ基は場合によりＣ_１−４アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていることができ；
−Ａ−が−Ｃ（＝Ｏ）−である場合、Ｒ^６はＣ_１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^１オキシ又はＨｅｔ^２オキシ、アリール、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−４アルキル、Ｈｅｔ^１オキシＣ_１−４アルキル、Ｈｅｔ^２Ｃ_１−４アルキル、Ｈｅｔ^２オキシＣ_１−４アルキル、アリールＣ_１−４アルキル、アリールオキシＣ_１−４アルキル又はアミノＣ_１−４アルキルであり；
−Ａ−がＣ_１−６アルカンジイルである場合、Ｒ_６はアミノ、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^１オキシ又はＨｅｔ^２オキシであり；
−Ａ−がＣ_１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−である場合、Ｒ_６はＣ_１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^１オキシ又はＨｅｔ^２オキシ、アリール、Ｃ_１−６アルキル、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−４アルキル、Ｈｅｔ^１オキシＣ_１−４アルキル、Ｈｅｔ^２Ｃ_１−４アルキル、Ｈｅｔ^２オキシＣ_１−４アルキル、アリールＣ_１−４アルキル、アリールオキシＣ_１−４アルキル又はアミノＣ_１−４アルキルであり；
ここでＲ_６の定義中のアミノ基のそれぞれは、場合によりＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、アリールＣ_１−４アルキル、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−４アルキル又はＨｅｔ^２Ｃ_１−４アルキルから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ｒ_５及び−Ａ−Ｒ_６は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＨｅｔ^１を形成することもでき、ここでＨｅｔ^１は少なくとも１個のオキソ基で置換されている
式（Ｉ）の化合物である。

別の興味深いグループの化合物は、
Ｒ_１３がＣ_１−４アルキル、好ましくはメチル、エチル又はイソブチルであり；場合によりアリール、好ましくはフェニル、Ｈｅｔ^１、好ましくはピロリジニル、Ｈｅｔ^２、好ましくはイミダゾリルもしくはピリジニル又はアミノで置換されていることができ；ここでアミノ基は場合によりＣ_１−４アルキルで置換されていることができる
式（Ｉ）の化合物である。

Ｒ_１２がＨ、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ_５）（ＡＲ_６）、−Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルキル−Ｗ−Ｒ_１４であり、ここで該Ｃ_１−６アルキルは場合によりヒドロキシ又はアミノで置換されていることができ、ここで該アミノは場合によりＣ_１−４アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていることができ；
ＡがＣ_１−６アルカンジイル又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ^５が水素、メチル、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキルであり、ここでアミノ基は場合によりＣ_１−４アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていることができ；Ｒ^６がＣ_１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ^１、アミノであり；−Ａ−がＣ_１−６アルカンジイル以外である場合、Ｒ^６はＣ_１−６アルキル、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−４アルキル又はアミノＣ_１−４アルキルであることもでき；ここでアミノ基のそれぞれは場合により置換されていることができ；
Ｒ_１３がＨ、場合によりアリール、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノで置換されていることができるＣ_１−６アルキルであり、ここでアミノ基は場合によりＣ_１−４アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていることができ；
Ｒ_１４がアルキル、アリール、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２である
式（Ｉ）の化合物も特別なグループの化合物である。

別の興味深いグループの化合物は、
Ｒ_１が水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、アリールＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−６アルキル、Ｈｅｔ^２又はＨｅｔ^２Ｃ_１−６アルキルであり；ここでＨｅｔ^１は、５もしくは６個の環メンバーを有する飽和もしくは部分的不飽和単環式複素環であり、それは窒素、酸素もしくは硫黄から選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子環メンバーを含有し、且つそれは場合により１個もしくはそれより多い炭素原子上で置換されていることができる
式（Ｉ）の化合物である。

別の興味深いグループの化合物は：
Ｒ_１３がＨ、場合によりアリール、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、アミノで置換されていることができるＣ_１−６アルキルであり、ここでアミノ基は場合によりＣ_１−４アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていることができ；
Ｒ_１２がＨ、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ_５）（ＡＲ_６）、−Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルキル−Ｗ−Ｒ_１４であり、ここで該Ｃ_１−６アルキルは場合によりヒドロキシ又はアミノで置換されていることができ、ここで該アミノは場合によりＣ_１−４アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていることができ；
ＡがＣ_１−６アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ_５が水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−６アルキル、Ｈｅｔ^２Ｃ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキルであり、ここでアミノ基は場合によりＣ_１−４アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていることができ；
Ｒ_６がＣ_１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−４アルキル、Ｈｅｔ^１オキシ、Ｈｅｔ^１オキシＣ_１−４アルキル、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^２Ｃ_１−４アルキル、Ｈｅｔ^２オキシ、Ｈｅｔ^２オキシＣ_１−４アルキル、アリール、アリールオキシ、アリールオキシＣ_１−４アルキル、アリールＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニルアミノ、アミノ又はアミノＣ_１−４アルキルであり、ここで各アミノ基は場合によりＣ_１−４アルキルでモノ−もしくは可能ならジ置換されていることができ；−Ａ−がＣ_１−６アルカンジイルである場合、Ｒ_６が水素であることもでき；
Ｒ_５及び−Ａ−Ｒ_６が、それらが結合している窒素原子と一緒になってＨｅｔ^１又はＨｅｔ^２を形成することもでき；
Ｗがオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、カルボニルオキシ、オキシカルボニルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ又は硫黄であり；
Ｒ_１４がアルキル、アリール、Ｈｅｔ^１又はＨｅｔ^２である
式（Ｉ）の化合物である。

別の興味深いグループの化合物は、Ｒ_１２及びＲ_１３の両方が存在する式（Ｉ）の化合物である。

興味深いグループの化合物は：
Ｒ_１が少なくとも７個の原子を含む二環式複素環であり、原子の少なくとも１個はＯであり；
Ｌが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ_２が−Ｈであり；
Ｒ_３がＣ_１−４アルキルフェニルであり；
Ｒ_４がＣ_４アルキルであり；
Ｒ_１２がＨ；−ＮＨ_２−Ｎ（Ｒ_５）（ＡＲ_６）、−Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルキル−Ｗ−Ｒ_１４であり、ここで該Ｃ_１−６アルキルは場合によりヒドロキシ又はアミノで置換されていることができ、ここで該アミノは場合によりＣ_１−４アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていることができ；
ＡがＣ_１−６アルカンジイル又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ_５が水素であり；
Ｒ_６がＣ_１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ^１、アミノであり；−Ａ−がＣ_１−６アルカンジイル以外である場合、Ｒ_６がＣ_１−６アルキル、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−４アルキル又はアミノＣ_１−４アルキルであることもでき；ここでアミノ基のそれぞれは場合により置換されていることができ；
Ｗがオキシカルボニルオキシであり；
Ｒ_１４がＨｅｔ^１であり；
Ｒ_１３がＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルアリール、Ｃ_１−４アルキルＨｅｔ^１、Ｃ_１−４アルキルＨｅｔ^２である
式（Ｉ）の化合物である。

興味深いグループの化合物は：
Ｒ_１が少なくとも７個の原子を含む二環式複素環であり、原子の少なくとも１個はＯであり；
Ｌが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ_２が−Ｈであり；
Ｒ_３がＣ_１−４アルキルフェニルであり；
Ｒ_４がＣ_４アルキルであり；
Ｒ_１２がＨであり；
Ｒ_１３がＣ_１−４アルキルアリール、Ｃ_１−４アルキルＨｅｔ^１、Ｃ_１−４アルキルＨｅｔ^２である
式（Ｉ）の化合物である。

興味深いグループの化合物は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）の化合物である。
Ｒ_１はチアゾリル、ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル、ピロリジニル又はモノ−、ジ−もしくはトリ置換されているフェニルであり、ここで置換基はメチル、ニトロ、アミノ、モノもしくはジメチルアミノ、ヒドロキシ、アミノメチルより成る群から選ばれ、ここで該置換基の少なくとも１つはＲ_１−Ｌ結合に対してオルトにある。
Ｌは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である；
Ｒ_１２は水素、メチル、メチルカルボニルアミノ、メチルオキシカルボニルアミノである；
Ｒ_１３は水素、メチル、イソブチル、フェニルメチル、フェニルエチルである。

別の興味深いグループの化合物は、表１及び２に示される構造１〜６４の式（Ｉ）の化合物である。その興味深いサブグループは、番号１〜１３、１５、１７〜１９、２１、２２、２４、３７及び６４を有する式（Ｉ）の化合物である。

興味深いグループの化合物は、チアゾリル、イミダゾリル又はピリジニルから選ばれる少なくとも１個の基を含有する式（Ｉ）の化合物である。

本発明は、本発明の化合物の合成法にも関する。

本発明はさらに、本発明の化合物の合成における中間体に関する。興味深い中間体は、式Ｄ−２、Ｅ−２、Ｆ−２、特にＦ−２の中間体である。別のグループの興味深い中間体は、式Ｄ−４、Ｆ−４、特にＦ−４の中間体である。さらに別の興味深いグループの中間体は、式Ｆ−５、Ｇ−５及びＨ−５、特にＨ−５の中間体である。式Ｇ−５、Ｈ−５及びＪ−７の中間体も興味深い中間体である。

本発明は、スキーム１〜７に示される方法により得ることができる式（Ｉ）の化合物にも関する。

好ましくは、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ’）に示される立体化学を有する。

式（Ｉ）の化合物は一般的に、国際公開第９５／０６０３０号パンフレット、国際公開第９６／２２２８７号パンフレット、国際公開第９６／２８４１８号パンフレット、国際公開第９６／２８４６３号パンフレット、国際公開第９６／２８４６４号パンフレット、国際公開第９６／２８４６５号パンフレット、国際公開第９９／５９９８９号パンフレット及び国際公開第９７／１８２０５号パンフレットに記載されている方法に類似の方法を用いて製造することができる。

本化合物の製造のための特定の反応法を下記に記載する。下記に記載する製造において、当該技術分野で一般的に既知の方法、例えば抽出、結晶化、磨砕及びクロマトグラフィーに従って反応生成物を媒体から分離し、必要ならさらに精製することができる。

合成法全体を通じて以下の略語を用いる。Ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸；ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシ−１−Ｈ−ベンゾトリアゾール；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ｍＣＰＢＡ：メタクロロ過安息香酸。以下の合成において、ｉが１〜１４の整数であるすべての置換基Ｒ_ｉは、他に明らかに記載される場合を除いて、上記で定義された通りであり、ＰＧ及びＰＧ’はそれぞれ独立して保護基を示す。

化合物Ａ−１をクロロスルホン酸と反応させて中間体Ｂ−１を得た。当該技術分野における熟練者は、この中間体が互変異性化する（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｚｅｓ）ことを認識するであろう。描かれているＢ−１中間体は、１つの例としての中間体である。

国際公開第９７／１８２０５号パンフレットに記載され且つスキーム８にも描かれている方法に従って得られる中間体Ｃ−１を、ジクロロメタンのような反応に不活性な溶媒中で、トリエチルアミンのような塩基の存在下に、低温において、例えば０℃において中間体Ｂ−１と反応させることにより、中間体Ｄ−１を製造した。

中間体中のアミノ末端保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基のような当該技術分野において既知の保護基であることができる。この保護基は、他の適した保護基、例えばフタルイミド、ジベンジル又はベンジルオキシカルボニルにより簡単に置き換えられ得る。

ジクロロメタンのような適した溶媒中でトリフルオロ酢酸のような酸を用い、中間体Ｄ−１を脱保護して中間体Ｅ−１を得ることができる。

あるいはまた、エタノールとジオキサンの混合物のような適した溶媒中で、イソプロパノール中の塩酸のような強酸を用いて中間体を脱保護することができる。

続いてアミノ末端基を当該技術分野において既知の方法により置換し、Ｆ−１を形成することができる。上記で示した通り、式Ｆ−１の化合物は互変異性化し、従って示されている式は一方の互変異性体である。

好ましい態様において、保護基はＦｍｏｃ、アセチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル−、ジベンジル−から選ばれる。

３−フルオロアニリンを当該技術分野で既知の条件においてニトロ化し、中間体Ａ−２を得、それをＨｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，（１９８３），６６（１），ｐ６８−７５に記載されている通りにさらに反応させ、中間体Ｂ−２を得た。

国際公開第９７／１８２０５号パンフレットに記載され且つスキーム８にも描かれている方法に従って得られる中間体Ｃ−１を、ジクロロメタンのような反応に不活性な溶媒中で、トリエチルアミンのような塩基の存在下に、低温において、例えば０℃において中間体Ｂ−２と反応させることにより、中間体Ｄ−２を製造した。

中間体中のアミノ末端保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基のような当該技術分野において既知の保護基であることができる。この保護基は、他の適した保護基、例えばフタルイミド、ジベンジル又はベンジルオキシカルボニルにより簡単に置き換えられ得る。

加熱条件下における第１級アミンによるフッ素原子の求核置換は中間体Ｅ−２に導き、そのニトロ基を接触水素化又は移行水素化（ｔｒａｎｓｆｅｒ ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）のような当該技術分野で既知の方法を用いてアミノ基に還元し、中間体Ｆ−２を得た。

塩酸のような酸性溶媒中でオルトギ酸メチル（Ｒ_１２＝Ｈ）又は式Ｒ_１２ＣＯＯＨ（Ｒ_１２はＨと異なる）のカルボン酸を用いるか、あるいはＢｒＣＮを用いるＦ−２の環化は化合物Ｇ−２に導き、ここでそれぞれＲ_１２＝Ｈであるか（オルトギ酸メチルを用いる環化）、Ｒ_１２は水素と異なるか（Ｒ_１２が水素と異なるＲ_１２ＣＯＯＨを用いる環化）あるいはＲ_１２＝ＮＨ_２である（ＢｒＣＮを用いる環化）。

中間体Ｇ−２中のアミノ末端保護基ＰＧは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基のような当該技術分野において既知の保護基であることができる。この保護基は、他の適した保護基、例えばフタルイミド、ジベンジル又はベンジルオキシカルボニルにより簡単に置き換えられ得る。

中間体Ｇ−２を、ジクロロメタンのような適した溶媒中でトリフルオロ酢酸のような酸を用いて脱保護し、中間体Ｈ−２を得ることができる。

続いてＨ−２のアミノ末端基を当該技術分野において既知の方法により置換し、式Ｉ−２の化合物を形成することができる。

あるいはまた、エタノールとジオキサンの混合物のような適した溶媒中で、イソプロパノール中の塩酸のような強酸を用いて中間体を脱保護することができる。

好ましい態様において、保護基はＦｍｏｃ、アセチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル−、ジベンジル−から選ばれる。

スキーム２に概述されている方法は、Ｒ_１２及びＲ_１３置換基を有するベンズイミダゾールの位置選択的置換を生ずる。Ｒ_１３が水素である場合、中間体及び化合物は互変異性化し得る。

スキーム１に従って得られる中間体Ｄ’−１をメタノール及び水中の水酸化ナトリウムのようなアルカリ性溶液と反応させ、中間体Ｅ−３を得、それをさらにトリエチルアミンのような塩基の存在下に、塩化アシルＲ_６ＣＯＣｌを用いてアシル化し、中間体Ｆ−３を得た。

中間体Ｆ−３を次いで脱保護し、さらにスキーム１に記載されている通りに置換し、式Ｇ−３の化合物を得た。

当該技術分野における熟練者は、スキーム２中の中間体及び式Ｇ−３の化合物が互変異性体として存在し得ることを認識するであろう。

４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホン酸とクロロスルホン酸との反応は、中間体Ａ−４に導いた。

国際公開第９７／１８２０５号パンフレットに記載され且つスキーム８にも描かれている方法に従って得られる中間体Ｃ−１を、ジクロロメタンのような反応に不活性な溶媒中で、トリエチルアミンのような塩基の存在下に、低温において、例えば０℃において中間体Ａ−４と反応させることにより、中間体Ｄ−４を製造した。

中間体中のアミノ末端保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基のような当該技術分野において既知の保護基であることができる。この保護基は、他の適した保護基、例えばフタルイミド、ジベンジル又はベンジルオキシカルボニルにより簡単に置き換えられ得る。

加熱条件下における第１級アミン（Ｒ_１３ＮＨ_２）による塩素原子の求核置換は中間体Ｅ−４に導き、そのニトロ基を接触水素化又は移行水素化のような当該技術分野で既知の方法を用いてアミノ基に還元し、中間体Ｆ−４を得た。

塩酸のような酸性溶媒中でオルトギ酸メチル、Ｒ_１２が水素と異なる式Ｒ_１２ＣＯＯＨのカルボン酸を用いるか、あるいはＢｒＣＮを用いるＦ−４の環化は、最終化合物Ｇ−４に導いた。

中間体Ｇ−４を次いで脱保護し、さらにスキーム１に記載されている方法に従って置換し、最終化合物Ｉ−４を得ることができる。

このスキームは、それぞれＲ_１２及びＲ_１３を有するベンズイミダゾール部分の位置選択的置換を生ずる。Ｒ_１３が水素である場合、スキーム４の中間体及び化合物は互変異性体として存在し得る。

中間体Ｄ−４を加熱条件下に、イソプロパノールのような適した溶媒中でアンモニアと反応させ、中間体Ｅ−５を得た。次いでアミノ基を、例えばＢｏｃ−基により保護し（ＰＧ’）、当該技術分野において既知の条件、例えば接触水素化を用いてニトロ基を還元し、化合物Ｆ−５を得た。

トリエチルアミンのような塩基の存在下に、ＤＣＭのような有機溶媒中で化合物Ｆ−５を式ＲＣＯＣｌの塩化アシルと反応させると、中間体Ｇ−５を生じ、それをさらに化合物Ｈ−５に還元した。ＤＣＭのような有機溶媒中でアルデヒドＲＣＨＯ及びチタンＩＶイソプロポキシドのような還元剤を用いる還元的アミノ化によって直接Ｆ−５から化合物Ｈ−５を得ることもできる。Ｒはアリール、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２又は場合によりアリール、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、ヒドロキシ、ハロゲン、場合によりＣ_１−４アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていることができるアミノで置換されていることができるＣ_１−５アルキルである。中間体Ｈ−５〜Ｋ−５の−ＣＨ_２−Ｒ部分は、一緒になってＲ_１３の定義と同じである。

例えばイソプロパノール中のＨＣｌを用いるＰＧ’脱保護の後、前に記載した通り、塩酸のような酸性溶媒中でオルトギ酸メチル又はＲ_１２が水素と異なるカルボン酸Ｒ_１２ＣＯＯＨを用いるか、あるいはＢｒＣＮを用い、化合物Ｈ−５を環化して化合物Ｉ−５を得た。

中間体Ｉ−５を次いで脱保護し、さらにスキーム１に記載されている方法に従って置換し、式Ｋ−５の化合物を得た。

好ましい態様において、アミノ保護基ＰＧはジベンジルであり、木炭上のパラジウムの存在下に、メタノールのような有機溶媒中で接触水素化により除去される。

トリエチルアミンのような塩基の存在下で中間体Ｆ−５及びクロロ酢酸塩化物からスキーム５に記載されている通りに得られる中間体Ｇ−６を、式ＮＨＲＲ’のアミンにより置換し、化合物Ｈ−６を得た。Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立してＨ又はＣ_１−４アルキルである。ＰＧ’は好ましくはｂｏｃである。

次いで化合物Ｈ−６を中間体Ｉ−６に還元し、さらに例えばイソプロパノール中のＨＣｌを用いて脱保護し、スキーム２及び４において前に記載した通りに環化し、化合物Ｊ−６を得た。

中間体Ｊ−６を次いで脱保護し、さらにスキーム１に記載されている通りに置換し、式Ｌ−６の化合物を得ることができる。

１つの態様において、アミノ保護基ＰＧはジベンジルであり、木炭上のパラジウムの存在下に、メタノールのような有機溶媒中で接触水素化により除去される。

スキーム５に記載されている通りに中間体Ｈ−５を得た。ＰＧ及びＰＧ’はＢｏｃであることができる。Ｈ−５を酸、例えばイソプロパノール中のＨＣｌを用いて脱保護し、トリエチルアミンのような塩基の存在下に、ＤＣＭのような適した有機溶媒中で式Ｒ_１−Ｌ−（離脱基）の化合物とカップリングさせ、中間体Ｉ−７に導いた。

ＴＨＦのような適した有機溶媒中でチオカルボニルイミダゾールを用いて中間体Ｉ−７の環化を行い、中間体Ｊ−７に導き、それを次いでＲがＣ_１−６アルキルであり、Ｘがハライドである式Ｒ−Ｘのアルキルハライドと反応させた。その例は、ＤＭＦ中の炭酸カリウムのような塩基の存在下におけるヨウ化メチルである。

ＤＣＭ中におけるｍＣＰＢＡのような適した試薬を用いる中間体Ｋ−７の酸化の後、得られるメチルスルホキシド基をＴＨＦ中で炭酸カリウムのような塩基の存在下に、還流条件下で式ＨＮＲ_５ＡＲ_６のアミンにより置換し、式Ｍ−７の化合物を得た。Ｒ_１３が水素である場合、スキーム７の中間体及び化合物は互変異性体として存在し得る。

化合物Ｃ−０をイソプロパノールのような適した溶媒中でアミンと反応させることにより、中間体Ｃ−１を製造することができる。立体特異的な式Ｃ−０の中間体から出発し、第１級アミンとの反応に続いて式Ｃ−１の立体選択的中間体が得られるであろうことが、当該技術分野における熟練者に明らかであろう。

化合物８の製造

２５ｇの１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−カルバミン酸，メチルエステル１−ａを、０℃において４５ｍＬのクロロスルホン酸中に溶解した。次いで反応混合物を５０℃まで温め、４時間攪拌した。反応混合物を氷と水の混合物上に注ぎ、白色の沈殿が形成されるまで攪拌した。次に沈殿を濾過し、酸性水溶液（ｐＨ＜２）、塩基性水溶液（ｐＨ＞１０）及び中性水溶液（ｐＨ＝７〜８）で連続的に洗浄し、真空オーブン中で乾燥し、２４ｇ（６４％）の所望の中間体１−ｂ、［５−（クロロスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルバミン酸メチルを得た。

２ｇの中間体１−ｃ、［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）−プロピル］カルバミン酸，１，１−ジメチルエチルエステルを５０ｍＬのＤＣＭ中に溶解した。次いで１．８ｇのトリエチルアミンを反応混合物に加え、続いて１．８１ｇの中間体１−ｂを分けて加えた。室温で５時間攪拌した後、反応混合物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて３ｇ（８５％）の所望の中間体１−ｄ、［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［［２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］スルホニル］−（２−メチルプロピル）アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸，１，１−ジメチルエチルエステルを得た。

３ｇの中間体１−ｄをイソプロパノール中のＨＣｌの８ｍＬ及び４０ｍＬのエタノールの混合物中に溶解した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、次いで固体を濾過し、ＤＣＭ／水中のＮａＨＣＯ_３の飽和溶液の混合物中に再溶解した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、蒸発させて１．４ｇ（６０％）の中間体１−ｅ、［５−［［［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−（２−メチルプロピル）アミノ］スルホニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルバミン酸，メチルエステルを遊離の塩基として得た。

１ｇの中間体１−ｅを２０ｍＬのＤＣＭ中に溶解した。０．３７ｇの２，６−ジメチルフェノキシ酢酸、０．４２ｇのＤＣＣ及び０．２７ｇのＨＯＢｔを次いで反応混合物に加え、それを室温で４時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物を２０ｍＬの酢酸エチル中に溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、ジシクロヘキシルウレアの沈殿を濾過した。次いで有機層を水中のＮａ_２ＣＯ_３の溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、蒸発させた。粗化合物をシリカゲル上で、ＤＣＭ中の５％メタノールを用いて溶離させて精製し、１．２９ｇ（９７％）の所望の最終的化合物［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［［２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］−（２，６−ジメチルフェノキシ）アセトアミド（化合物８）を得た。

化合物７の製造

５８ｇの３−フルオロアニリン及び５８ｍＬのベンズアルデヒドを８０℃で１時間加熱した。次いで反応混合物に２００ｍＬの硫酸を加え、氷浴を用いて冷却した。氷浴を除去した後、反応混合物をさらに室温で、固体が完全に溶解するまで攪拌した。次に氷浴を用いて反応混合物を０℃に冷却し、温度を０℃に保ちながら１２０ｍＬの硫酸中の３６ｍＬの硝酸を滴下した。０℃で１時間攪拌した後、固体を濾過し、水中の炭酸カリウムの飽和溶液中に注いだ。次いで酢酸エチルを加え、２層を分離させた。水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機相を集め、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、蒸発させた。粗化合物をシリカゲル上で、ヘキサン中の４０％酢酸エチルを用いて溶離させて精製し、２８．６５ｇ（３５％）の所望の中間体Ａ−２、３−フルオロ−４−ニトロアニリンを得た。

２８．６５ｇの中間体Ａ−２を２３０ｍＬの塩酸（ｃｈｌｏｒｈｙｄｒｉｃ ａｃｉｄ）３６％中に溶解した。氷浴を用いて反応混合物を０℃に冷却し、１３．７ｇの硝酸ナトリウムを分けて加えた。反応物を０℃に１．５時間保ち、次いで１０．５ｍＬの水及び９．３ｇのＣｕＣｌ_２．２Ｈ_２Ｏを含有する１４５ｍＬのＳＯ_２飽和酢酸溶液と混合した。完全に添加した後、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで氷上に注いだ。固体を濾過し、３７．７ｇの中間体Ｂ−２、３−フルオロ−４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを得た。

４２ｍＬのトリエチルアミンを含有する５００ｍＬのＴＨＦ中の５３ｇの中間体Ｃ−１（ＰＧ＝Ｂｏｃ，Ｒ_４＝イソブチル）の溶液に、３７．７ｇの中間体Ｂ−２を分けて加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、次いで蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に溶解し、水で、次いで水中のＨＣｌ ５％の溶液で、及び水中のＫ_２ＣＯ_３溶液で抽出した。次いで有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、蒸発させた。粗化合物をシリカゲル上で精製し、５３ｇ（６５％）の所望の中間体２−ａ、［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸，１，１−ジメチルエチルエステルを得た。

２ｇの中間体２−ａを５０ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、１．８５ｍＬのイソプロピルアミンを加えた。反応混合物を６０℃で終夜攪拌し、次いで濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ及びブラインの混合物で処理した。次いで有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、蒸発させ、２ｇ（９１％）の所望の中間体２−ｂ、［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［［３−（２−メチルプロピル）アミノ−４−ニトロフェニル］スルホニル］アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸，１，１−ジメチルエチルエステルを得、他の精製なしで次の段階に用いた。

２ｇの中間体２−ｂを４０ｍＬのメタノール中に溶解し、次いで１．５ｇのギ酸アンモニウム及び木炭上のパラジウム（１０％）の０．２ｇを加えた。反応混合物を６０℃で終夜攪拌し、次いで０．５ｇのギ酸アンモニウム及び木炭上のパラジウムの０．２ｇを加えた。３時間後、混合物をセライト上で濾過し、蒸発させた。残留物を５０ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、水中のＮａ_２ＣＯ_３の溶液、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、蒸発させて１．３ｇ（６８％）の中間体２−ｃ、［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［４−アミノ−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］フェニル］スルホニル］−（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸，１，１−ジメチルエチルエステルを得、他の精製なしで次の段階に用いた。

１．３ｇの中間体２−ｃを２０ｍＬのオルトギ酸エチル中に溶解した。反応混合物を８０℃で５時間攪拌し、次いで濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、水中のＮａ_２ＣＯ_３の溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、蒸発させた。粗化合物をシリカゲル上で、ＤＣＭ中の０〜２％メタノールを用いて溶離させて精製し、０．８ｇ（７０％）の所望の中間体２−ｄ、［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［［１−（２−メチルプロピル）−ベンズイミダゾール−６−イル］スルホニル］アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸，１，１−ジメチルエチルエステルを得た。

２．６ｇの中間体２−ｄをイソプロパノール中のＨＣｌ ５Ｎの１００ｍＬ中に溶解した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで濃縮して２．５ｇ（９４％）の脱保護されたＨＣｌ塩としてのアミン、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）［１−（２−メチルプロピル）ベンズイミダゾール−６−イル］−スルホンアミド，塩酸塩（２−ｅ）を得た。

２．５ｇの２−ｅ及び１．５ｍＬのトリエチルアミンを６０ｍＬのＤＣＭ中に溶解した。次いで３．０５ｇの１−［［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］オキシカルボニルオキシ］−２，５−ピロリジンジオンを加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。次いで反応混合物を水中のＮａ_２ＣＯ_３の溶液、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、蒸発させた。粗化合物をシリカゲル上で、ＤＣＭ中の５％メタノールを用いて溶離させて精製し、１．８ｇ（６０％）の所望の最終的化合物、［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［［１−（２−メチルプロピル）ベンズイミダゾール−６−イル］スルホニル］アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸，［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］エステル（化合物７）を得た。

化合物１の製造

５４ｍｇの中間体Ｄ−２（ＰＧ＝Ｂｏｃ）を２０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、１１ｍｇのベンジルアミンを加えた。反応混合物を還流において４時間攪拌し、次いで濃縮した。粗化合物をシリカゲル上で、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いて溶離させて精製し、６０ｍｇの中間体３−ａ、［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］スルホニル］アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸，１，１−ジメチルエチルエステルを得た。

６０ｍｇの中間体３−ａを２０ｍＬのメタノール中に溶解した。次いで反応混合物を木炭上のパラジウム（１０％）の２５ｍｇの存在下に、室温で終夜水素化した。触媒の濾過の後、反応混合物を濃縮して中間体３−ｂ、［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［［４−アミノ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸，１，１−ジメチルエチルエステルを得、それをさらなる精製なしで次の段階に用いた。

５９ｍｇの中間体３−ｂを２０ｍＬのオルトギ酸メチル中に溶解した。反応混合物を８０℃で５時間攪拌し、次いで濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、水中のＮａ_２ＣＯ_３の溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、蒸発させて中間体３−ｃ、［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［［１−（フェニルメチル）ベンズイミダゾール−６−イル］スルホニル］アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸，１，１−ジメチルエチルエステルを得、それをさらなる精製なしで次の段階に用いた。

５００ｍｇの中間体３−ｃを、室温に置いて２時間、イソプロパノール中のＨＣｌ ５Ｎの１５ｍＬと反応させた。次いで反応混合物を濃縮してＨＣｌ塩としての中間体３−ｄ、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）［１−（フェニルメチル）ベンズイミダゾール−６−イル］−スルホンアミド，塩酸塩を得、それをさらなる精製なしで次の段階に用いた。

５００ｍｇの前段階の中間体３−ｄ及び８５ｍｇのトリエチルアミンを１０ｍＬのＤＣＭ中に溶解した。次いで２７１ｍｇの１−［［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］オキシカルボニルオキシ］−２，５−ピロリジンジオンを加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、粗化合物をシリカゲル上で、ＤＣＭ中の５％メタノールを用いて溶離させて精製し、２３６ｍｇ（３５％）の所望の最終的化合物、［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［［１−（フェニルメチル）ベンズイミダゾール−６−イル］スルホニル］アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸，［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］エステル（化合物１）を得た。

化合物２の製造

５９ｍｇの中間体Ｆ−２（ＰＧ＝Ｂｏｃ，Ｒ_１３＝ベンジル）及び１０ｍｇの酢酸を５ｍｌのジオキサン／５ｍｌの５Ｎ ＨＣｌ中で、１１０℃において週末の間、攪拌した。冷却後、ＥｔＯＡｃを加え、反応物を氷、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液及びＥｔＯＡｃの混合物上に注いだ。ＥｔＯＡｃを用いる抽出の後、有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して中間体４−ａ、［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［［［２−メチル−１−（フェニルメチル）］ベンズイミダゾール−６−イル］スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸，１，１−ジメチルエチルエステルを得、それをさらなる精製なしで次の段階に用いた。

５００ｍｇの中間体４−ａを室温に置いて２時間、イソプロパノール中のＨＣｌ ５Ｎの１５ｍＬと反応させた。次いで反応混合物を濃縮してＨＣｌ塩としての中間体４−ｂ、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）［［２−メチル−１−（フェニルメチル）ベンズイミダゾール−６−イル］−スルホンアミド，塩酸塩を得、それをさらなる精製なしで次の段階に用いた。

５１０ｍｇの中間体４−ｂ、２７１ｍｇの１−［［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］オキシカルボニルオキシ］−２，５−ピロリジンジオン及び８５ｍｇのトリエチルアミンを３０ｍＬのＤＣＭ中で混合した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、水で洗浄し、次いで蒸発させた。粗化合物をシリカゲル上で、ＤＣＭ中の５％メタノールを用いて溶離させて精製し、１６５ｍｇ（２５％）の最終的化合物、［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［［［２−メチル−１−（フェニルメチル）ベンズイミダゾール−６−イル］スルホニル］−（２−メチルプロピル）アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸，［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］エステル（化合物２）を得た。

化合物９の製造

２０ｇの中間体Ｃ−１（ＰＧ＝ジベンジル，Ｒ_４＝イソブチル）を２５０ｍＬのＤＣＭ中に溶解した。次いで２３ｍＬのトリエチルアミンを反応混合物に加え、続いて１２．７ｇの中間体１−ｂを分けて加えた。室温で終夜攪拌した後、反応混合物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて１１ｇ（４０％）の所望の中間体５−ａ、［５−［［［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］（２−メチルプロピル）アミノ］スルホニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルバミン酸，メチルエステルを得た。

１１ｇの中間体５−ａを１５０ｍＬのジオキサン中に溶解した。次いで１５０ｍＬの水中に溶解された１８ｇのＮａ_２ＣＯ_３を反応混合物に加え、それを９０℃で２４時間攪拌した。次いで反応混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ、次いで酢酸エチルで抽出した。次いでトルエンを用いる濃縮により残留物を乾燥し、次いでイソプロパノールと混合し、濾過した。結晶をさらに５０℃における真空オーブン中で乾燥し、７．７６ｇ（７９％）の中間体５−ｂ、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−［２−アミノベンズイミダゾール−５−イル］スルホンアミドを得た。

３ｇの中間体５−ｂ及び０．７６ｍＬのトリエチルアミンを、０℃において１５０ｍＬのＴＨＦ中で混合した。次いでＴＨＦ中に溶解された０．３９ｇの塩化アセチルを反応混合物に加え、それを室温で３時間攪拌した。０．７ｇの４−ジメチルアミノピリジンを加え、反応物を終夜攪拌した。次いで０．３９ｇの塩化アセチル及び０．７ｇの４−ジメチルアミノピリジンを反応混合物に加え、それをすべての中間体５−ｂが反応してしまうまでさらに攪拌した。次いで反応混合物を水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて１．１ｇ（３４％）の所望の中間体５−ｃ、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）［２−（アセチルアミノ）−ベンズイミダゾール−５−イル］スルホンアミドを得た。

１．１ｇの中間体５−ｃを２００ｍＬのメタノール中に溶解した。次いで木炭上のパラジウム（１０％）の０．５ｇの存在下に、室温において終夜、反応混合物を水素化した。触媒の濾過の後、新しく加えられた木炭上のパラジウム（１０％）の存在下で反応混合物を再び水素化した。この段階を再び２回繰り返し、次いで反応混合物を濃縮し、粗化合物をシリカゲル上で、ＤＣＭ中の２％メタノールを用いて溶離させて精製し、０．２ｇ（２５％）の所望の中間体、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）［２−（アセチルアミノ）ベンズイミダゾール−５−イル］スルホンアミド（５−ｄ）を得た。

２００ｍｇの中間体５−ｄを２ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、次いで２５ｍｇの２，６−ジメチルフェノキシ酢酸、２７ｍｇのＥＤＣＩ及び１９ｍｇのＨＯＢｔを反応混合物に加え、それを室温で終夜攪拌し、次いで蒸発させた。粗化合物を調製的ＨＰＬＣにより精製し、２７ｍｇ（３０％）の最終的化合物、［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［［２−（アセチルアミノ）ベンズイミダゾール−５−イル］スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−（２，６−ジメチルフェノキシ）アセトアミド（化合物９）を得た。

化合物６４の製造

２５０ｍｌのジクロロメタン中の３４．２０ｇの中間体Ｃ−１（ＰＧ＝ジベンジル，Ｒ_４＝イソブチル）及び１２．４８ｇのトリエチルアミンの混合物を０℃で攪拌した。次いで２５．１６ｇの中間体Ａ−４を加え、反応物を室温で攪拌した。１時間後、追加の３ｇの中間体Ａ−４を加え、反応物を週末の間、攪拌した。５％ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液及びブラインで洗浄した後、有機層を分離し、乾燥し、蒸発させて中間体６−ａ、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）（４−クロロ−３−ニトロフェニル）スルホンアミドを得、それをさらなる精製なしで次の段階に用いた。

１００ｍｌのメタノール中の１１．７５ｇの中間体６−ａ及び１２ｍｌのメチルアミン（Ｈ_２Ｏ中の４０重量％）の混合物を室温で２４時間攪拌した。減圧下における蒸発の後、生成物をＨ_２Ｏで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させ、中間体６−ｂ、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）（４−メチルアミノ−３−ニトロフェニル）スルホンアミドを得、それをさらなる精製なしで次の段階に用いた。

１００ｍｌのメタノール中の１１．５ｇの中間体６−ｂ、ジイソプロピルエーテル中のチオフェン（４％）の２ｍｌ及び木炭上のパラジウム（１０％）の１ｇの混合物を水素化した。デカライト上における濾過の後、濾液を減圧下で蒸発させて中間体６−ｃ、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）（３−アミノ−４−メチルアミノフェニル）スルホンアミドを得、それをさらなる精製なしで次の段階に用いた。

２ｇの中間体６−ｃ及び０．２３ｇのギ酸の混合物を１００ｍｌのジオキサン／１００ｍｌの５Ｎ ＨＣｌ中で、１１０℃において４８時間攪拌した。冷却後、ＥｔＯＡｃを加え、反応物を氷、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液及びＥｔＯＡｃの混合物上に注いだ。ＥｔＯＡｃを用いる抽出の後、有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上で、ジクロロメタン中の１％メタノールを用いて溶離させて精製し、２．２３ｇの中間体６−ｄ、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）（１，２−ジメチルベンズイミダゾール−５−イル）スルホンアミドを得た。

５０ｍｌのエタノール中の２．２３ｇの中間体６−ｄ、１．３８ｇのギ酸アンモニウム及び木炭上のパラジウム（１０％）の１．２ｇの混合物を８０℃で１．５時間攪拌した。デカライト上における濾過の後、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を調製的ＨＰＬＣにより精製し、０．２９ｇの中間体６−ｅ、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）（１−メチルベンズイミダゾール−５−イル）スルホンアミドを、１８％の収率で得た。

２０ｍｌのジクロロメタン中の０．３５ｇの中間体６−ｅ、０．２２ｇの１−［［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］オキシカルボニルオキシ］−２，５−ピロリジンジオン及び０．１２ｇのトリエチルアミンの混合物を室温で４８時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を用いる洗浄の後、有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を調製的ＨＰＬＣにより精製し、０．１０５ｇの最終的化合物、［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（１−メチルベンズイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸，［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］エステルを２２％の収率で得た（化合物６４）。

化合物２４の製造

イソプロパノール中のアンモニアの４００ｍｌ中の２０ｇの中間体Ｄ−４（ＰＧ＝ジベンジル，Ｒ_４＝イソブチル）を１２０℃で終夜攪拌した。減圧下における蒸発の後、生成物をＨ_２Ｏで洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させ、中間体７−ａ、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）（４−アミノ−３−ニトロフェニル）スルホンアミドを得、それをさらなる精製なしで次の段階に用いた。

１５０ｍｌのメタノール中の２０ｇの中間体７−ａ、ジイソプロピルエーテル中のチオフェン（４％）の３ｍｌ及び木炭上のパラジウム（１０％）の２ｇの混合物を水素化した。デカライト上における濾過の後、濾液を減圧下で蒸発させて中間体７−ｂ、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）（３，４−ジアミノフェニル）スルホンアミドを得、それをさらなる精製なしで次の段階に用いた。

１ｇの中間体７−ｂ及び０．１３ｇの酢酸の混合物を４０ｍｌのジオキサン／４０ｍｌの５Ｎ ＨＣｌ中で、１１０℃において４８時間攪拌した。冷却後、ＥｔＯＡｃを加え、反応物を氷、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液及びＥｔＯＡｃの混合物上に注いだ。ＥｔＯＡｃを用いる抽出の後、有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させ、中間体７−ｃ、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）（２−メチルベンズイミダゾール−５−イル）スルホンアミドを得、それをさらなる精製なしで次の段階に用いた。

２０ｍｌのメタノール中の１．５５ｇの中間体７−ｃ及び木炭上のパラジウム（１０％）の０．４ｇの混合物を水素化した。デカライト上における濾過の後、濾液を減圧下で蒸発させた。粗化合物をシリカゲル上で、ジクロロメタン中の４％のメタノールを用いて溶離させて精製し、０．１８ｇの中間体７−ｄ、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）（２−メチルベンズイミダゾール−５−イル）スルホンアミドを得た。

２０ｍｌのジクロロメタン中の０．１８ｇの中間体７−ｄ、０．１１ｇの１−［［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］オキシカルボニルオキシ］−２，５−ピロリジンジオン及び４６ｍｇのトリエチルアミンの混合物を室温で１７時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を用いる洗浄の後、有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上で、ジクロロメタン中の２％のメタノールを用いて溶離させて精製し、０．２２ｇの最終的化合物、［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［（２−メチルベンズイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸，［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］エステルを８９％の収率で得た（化合物２４）。

化合物２０の製造

３７ｇの中間体Ｆ−５（ＰＧ＝ジベンジル，ＰＧ’＝ｂｏｃ，Ｒ_４＝イソブチル）及び６．５ｇのトリエチルアミンを１００ｍＬのＤＣＭ中で混合した。次いで０℃において２６．２ｇのＢｏｃ_２Ｏを加え、次いで反応混合物を５０℃で２日間加熱し、蒸発させて４９ｇの所望の中間体８−ａ、［４−［［［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］（２−メチルプロピル）アミノ］スルホニル］−２−ニトロフェニル］カルバミン酸，１，１−ジメチルエチルエステルを得、さらなる精製なしで次の段階に用いた。

４２ｇの８−ａを５００ｍＬのメタノール中に溶解し、木炭上のパラジウム（１０％）及びチオフェンの存在下で水素化した。次いで反応混合物を蒸発させ、シリカゲル上で、ＤＣＭを用いて溶離させて精製し、３０ｇ（７５％）の中間体８−ｂ、［２−アミノ−４−［［［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］（２−メチルプロピル）アミノ］スルホニル］フェニル］カルバミン酸，１，１−ジメチルエチルエステルを得た。

１．４４ｇの中間体８−ｂ、２８４ｍｇのクロロアセチルクロリド及び２６２ｍｇのトリエチルアミンを２０ｍＬのＤＣＭ中で０℃において混合した。反応混合物を次いで室温において終夜攪拌し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、蒸発させて１．５ｇの中間体８−ｃ、［２−（クロロアセチルアミノ）−４−［［［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］（２−メチルプロピル）アミノ］スルホニル］フェニル］カルバミン酸，１，１−ジメチルエチルエステルを得、さらなる精製なしで次の段階に用いた。

８００ｍｇの８−ｃ及び２９８ｍｇのピロリジンを１０ｍＬのＴＨＦ中で混合した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、蒸発させた。残留物を水及びＤＣＭの混合物で処理した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、蒸発させて９２０ｍｇの中間体８−ｄ、［４−［［［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］（２−メチルプロピル）アミノ］スルホニル］−２−［［（ピロリジン−１−イル）アセチル］−アミノ］フェニル］カルバミン酸，１，１−ジメチルエチルエステルを得、さらなる精製なしで次の段階に用いた。

９２０ｍｇの前段階の中間体８−ｄ及び１．３ｇのトリフルオロ酢酸を１０ｍＬのＤＣＭ中で混合した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、次いで水中のＮａＨＣＯ_２の飽和溶液を加えた。有機層を分離し、蒸発させて７９０ｍｇの中間体８−ｅ、［２−アミノ−５−［［［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］（２−メチルプロピル）アミノ］スルホニル］フェニル］−（ピロリジン−１−イル）アセトアミドを得、さらなる精製なしで次の段階に用いた。

７９０ｍｇの前段階の中間体８−ｅを１０ｍＬのＴＨＦ中に溶解した。次いで１２９ｍｇのＬｉＡｌＨ_４を加え、反応混合物を還流において３時間攪拌した。次いで２ｍＬの水及び水中のＮａＯＨの２０％溶液の２ｍＬを反応混合物に加え、それをデカライト上で濾過し、蒸発させて７８０ｍｇの中間体８−ｆ、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）［４−アミノ−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ］フェニル］スルホンアミドを得、さらなる精製なしで次の段階に用いた。

７８０ｍｇの前段階の中間体８−ｆ及びイソプロパノール中のＨＣｌ ５Ｎの３０ｍＬを３０ｍＬのジオキサン中で混合した。次いで２ｍＬのギ酸を加え、反応混合物を１００℃で４時間攪拌した。室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃを加え、激しい攪拌を保ちながら固体Ｋ_２ＣＯ_３を加えて反応混合物を中和した。次いで有機層を分離し、蒸発させて８５０ｍｇの中間体８−ｇ、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）［１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ベンズイミダゾール−６−イル］スルホンアミドを得、さらなる精製なしで次の段階に用いた。

８５０ｍｇの前段階の中間体８−ｇ、ギ酸アンモニウム及び木炭上のパラジウム（１０％）を１０ｍＬのエタノール中で混合した。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、且つ攪拌し、次いでデカライト上で濾過し、シリカゲル上で精製して３２０ｍｇの脱保護された化合物８−ｈ、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）［１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ベンズイミダゾール−６−イル］スルホンアミドを得た。

３２０ｍｇの前段階の中間体８−ｈ、１６９ｍｇの１−［［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］オキシカルボニルオキシ］−２，５−ピロリジンジオン及び７０ｍｇのトリエチルアミンを１０ｍＬのＤＣＭ中で混合した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、蒸発させ、シリカゲル上でＤＣＭの８％アンモニアを用いて溶離させて精製し、１１２ｍｇ（２７％）の所望の最終的化合物、［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−［［［１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ベンズイミダゾール−６−イル］スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］プロピル］カルバミン酸，［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］エステル（化合物２５）を得た。

化合物４０の製造

２５ｍＬのＤＣＭ中に溶解された１．５ｇの中間体Ｆ−５（ＰＧ，ＰＧ’＝Ｂｏｃ，Ｒ_４＝イソブチル）に、３２１μＬのフェニルアセトアルデヒド及び１．０６ｇのナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、次いで水中のＮａ_２ＣＯ_３の飽和溶液、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、蒸発させて２．１ｇ（１００％）の中間体Ｈ−５’（＝ＰＧ，ＰＧ’＝ｂｏｃ，Ｒ_４＝イソブチル，Ｒ_１３＝フェニルエチルであるＨ−５）をオレンジ色の油として得た。

２．１ｇの中間体Ｈ−５’を５０ｍＬのジオキサン中に溶解し、室温でイソプロパノール中のＨＣｌ ７Ｎの１００ｍＬと１６時間反応させた。反応混合物を次いで蒸発させ、ＤＣＭ及び水中のＮａ_２ＣＯ_３の飽和溶液の混合物で処理し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、蒸発させて１．４ｇの粗中間体を得、それを直接次の段階に用いた。

１．４ｇの前段階の中間体、６７７ｍｇの１−［［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］オキシカルボニルオキシ］−２，５−ピロリジンジオン及び２５０ｍｇのトリエチルアミンを２５ｍＬのＤＣＭ中で混合した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、蒸発させ、シリカゲル上でＤＣＭ中の５％メタノールを用いて溶離させて精製し、９００ｍｇ（５６％）の所望の化合物Ｉ−７’（＝Ｒ_１３がフェニルエチルであり，Ｒ_１−Ｌが１−［［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］オキシカルボニル］であり、Ｒ_４がイソブチルであるＩ−７）を得た。

８００ｍｇの中間体Ｉ−７’及び４２８ｍｇのチオカルボニルジイミダゾールを１０ｍＬのＴＨＦ中に溶解した。室温で１６時間攪拌した後、２１５ｍｇのチオカルボニルジイミダゾールを混合物に加えた。１６時間後、反応混合物を蒸発させ、シリカゲル上でＤＣＭ中の５％メタノールを用いて溶離させて精製し、３５０ｍｇ（４１％）の所望の化合物Ｊ−７’（＝Ｒ_１３がフェニルエチルであり，Ｒ_１−Ｌが１−［［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］オキシカルボニル］であり、Ｒ_４がイソブチルであるＪ−７）を得た。

３５０ｍｇの中間体Ｊ−７’に３１μＬのＭｅＩ及び５ｍＬのＤＭＦ中の６９ｍｇのＫ_２ＣＯ_３を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで蒸発させ、ＤＣＭ中に溶解し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、蒸発させて３６０ｍｇ（１００％）の中間体Ｋ−７’ （＝Ｒ_１３がフェニルエチルであり，Ｒ_１−Ｌが１−［［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］オキシカルボニル］であり、Ｒ_４がイソブチルであり、ＲがメチルであるＫ−７）を得、それをさらなる精製なしで次の段階に用いた。

３６０ｍｇの中間体Ｋ−７’及び１２２ｍｇのｍＣＰＢＡを５ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、室温で２時間攪拌した。次いで１００ｍｇのｍＣＰＢＡを混合物に加え、それをさらに１時間攪拌し、次いで水中のＮａ_２ＣＯ_３の飽和溶液、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、シリカゲル上でＤＣＭ中の１％メタノールを用いて溶離させて精製し、１４０ｍｇ（３８％）の所望の中間体Ｌ−７’ （＝Ｒ_１３がフェニルエチルであり，Ｒ_１−Ｌが１−［［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］オキシカルボニル］であり、Ｒ_４がイソブチルであるＬ−７）を得た。

１０ｍＬのアセトニトリル中に溶解された１４０ｍｇの中間体Ｌ−７’に１ｍＬの１−（２−アミノエチル）ピロリジンを加えた。反応混合物を還流下で４８時間攪拌し、次いで蒸発させ、調製的ＨＰＬＣにより精製し、６０ｍｇ（４０％）の所望の最終的化合物４０、［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［［［１−（フェニルエチル）−２−［２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ］］ベンズイミダゾール−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸，［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］エステルを得た。質量スペクトルデータ：ｍ／ｚ＝７８９（Ｍ＋Ｈ）。

３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転換するための当該技術分野において既知の方法に従って、式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−オキシド形態に転換することもできる。該Ｎ−酸化反応は一般に、式（Ｉ）の出発材料を適した有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより行うことができる。適した無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムが含まれ；適した有機過酸化物にはペルオキシ酸、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドが含まれ得る。適した溶媒は例えば水、低級アルカノール類、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン及びそのような溶媒の混合物である。

興味深いグループの中間体は、−Ａ−Ｒ_６が水素である中間体である。該中間体も式（Ｉ）の化合物の薬理学的性質に類似の薬理学的性質を有し得る。

かくして動物において、好ましくは哺乳類において、そして特に人間において、本化合物を薬剤としてそれ自体で、互いとの混合物において又は製薬学的調製物の形態で用いることができる。

さらに本発明は、通常の製薬学的に無毒な賦形剤及び助剤の他に活性成分として式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種の有効用量を含有する製薬学的調製物に関する。製薬学的調製物は通常０．１〜９０重量％の式（Ｉ）の化合物を含有する。製薬学的調製物は、当該技術分野における熟練者にそれ自体既知の方法で調製することができる。この目的のために、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を、１種もしくはそれより多い固体もしくは液体製薬学的賦形剤及び／又は助剤と一緒に、且つ望ましいなら他の製薬学的活性化合物と組み合わせて、適した投与形態又は投薬形態とし、次いでそれを人間の医学又は獣医学において薬剤として用いることができる。

本発明に従う化合物を含有する薬剤は、例えば懸濁剤、カプセル、錠剤、サッシェ、溶液、懸濁剤、乳剤を用いて経口的に；例えば皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は輸液法を用いて非経口的に；例えば座薬を用いて直腸的に；膣内に；吸入により、又は局所的に投与することができ、好ましい投与は個々の事例に、例えば処置されるべき障害の特定の経過に依存する。経口的投与が好ましい。

当該技術分野における熟練者は彼の専門的知識に基づき、所望の製薬学的調剤に適した助剤に慣れている。溶媒の他に、ゲル−形成剤、座薬基剤、錠剤助剤及び他の活性化合物担体、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤、デポ効果を達成するための薬剤、緩衝物質又は着色剤も有用である。

それらの好ましい薬理学的性質、特にそれらの多剤耐性ＨＩＶプロテアーゼ酵素に対する活性の故に、本発明の化合物はＨＩＶに感染した患者の処置において、及びこれらの患者の予防のために有用である。

予防処置は、人がウィルス伝達の高い危険がある感染した患者と接触した時に起こるように、人がウィルスへの暴露の高い危険にさらされた場合に有利であり得る。例えば該化合物の予防的投与は、保健管理者（ｈｅａｌｔｈ ｃａｒｅ ｗｏｒｋｅｒ）がＨＩＶ−感染患者からの血液に暴露されたような状況あるいはおそらく人をＨＩＶウィルスに暴露する危険の高い活動に人が従事している他の状況において有利であろう。

一般に本発明の化合物は、その存在がプロテアーゼ酵素により媒介されるか又はそれに依存しているウィルスに感染した温血動物の処置において有用であり得る。本発明の化合物を用いて予防又は処置されることができる状態には、ＨＩＶ感染の広範囲の状態：両方とも症候性及び無症候性のＡＩＤＳ、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）ならびにＨＩＶへの実際のもしくは可能性としての暴露の処置が含まれるがこれらに限られない。本発明の化合物は、進行性全身性リンパ節症、カポジ症候群（Ｋａｐｏｓｉ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、突発性血小板減少性紫斑病、ＡＩＤＳ−関連神経学的状態、例えばＡＩＤＳ痴呆症候群、多発性硬化症、トロピカルパラペシス（ｔｒｏｐｉｃａｌ ｐａｒａｐｅｓｉｓ）ならびにまた無症候性患者における状態を含む抗−ＨＩＶ抗体陽性及びＨＩＶ−陽性状態の処置にも有用である。例えば本発明の化合物は、例えば輸血、体液の交換、かまれたこと、偶発的に針に刺されたこと又は手術の間の患者の血液への暴露により、過去にＨＩＶに暴露されたと思われる後のＨＩＶによる感染の処置において有用である。予防という用語は、ＨＩＶ感染の予防及びＨＩＶ感染からＡＩＤＳへの進展の予防を含む。

従って本発明の化合物又はそれらのいずれかのサブグループを上記の状態に対する薬剤として用いることができる。該薬剤としての使用又は処置の方法は、ＨＩＶ−感染患者への、ＨＩＶ及び他の病原性レトロウィルス、特にＨＩＶ−１に関連する状態の防御に有効な量の全身的投与を含む。結局、本発明の化合物をＨＩＶ及び他の病原性レトロウィルスに関連する状態の処置に有用な薬剤、特に多剤耐性ＨＩＶウィルスに感染した患者の処置に有用な薬剤の製造において用いることができる。

好ましい態様において、本発明は哺乳類における多剤耐性レトロウィルス感染、特にＨＩＶ−１感染と関連する感染又は疾患の処置又は防御のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループの使用に関する。かくして本発明は、その必要がある哺乳類に式（Ｉ）の化合物又はそれらのサブグループの有効量を投与することを含んでなる、レトロウィルス感染又は多剤耐性レトロウィルス感染と関連する疾患の処置の方法にも関する。

他の好ましい態様において、本発明は多剤耐性レトロウィルス、特にＨＩＶ−１レトロウィルスに感染した哺乳類において、該レトロウィルスのプロテアーゼを阻害するための薬剤の製造における式（Ｉ）又はそのいずれかのサブグループの使用に関する。

他の好ましい態様において、本発明は多剤耐性レトロウィルス複製、特にＨＩＶ−１複製の阻害のための薬剤の製造における式（Ｉ）又はいずれかのそのサブグループの使用に関する。

本発明の化合物の利点は、化合物がプロテアーゼ遺伝子における突然変異を有するＨＩＶ株に対する活性を示すことである。ＨＩＶプロテアーゼの突然変異株がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に対する耐性を与えることは当該技術分野において既知である。そのような突然変異の例には、ＨＩＶプロテアーゼ中のアミノ酸の位置３、１０、１１、１３、１５、１９、２０、２２、２４、３０、３２、３３、３５、３６、３７、４１、４３、４６、４７、４８、５０、５３、５４、５５、５７、５８、６２、６３、６６、７０、７１、７２、７３、７７、８２、８４、８５、８８、８９又は９０における突然変異を含むリストから独立して選ばれる突然変異が含まれる。本発明の化合物はＨＩＶプロテアーゼにおける突然変異の開始を妨げるか又は遅らせるめに有用であり得るか、あるいはＨＩＶプロテアーゼが治療の開始時に突然変異を含有している場合、ＨＩＶプロテアーゼにおいてさらに突然変異が起こるのを妨げるかもしくは遅らせることができる。

本発明の化合物は、ＨＩＶを含有するか、又はＨＩＶに暴露されることが予想される生体外試料の阻害においても用途を見出すことができる。従ってＨＩＶを含有するか、あるいは含有すると思われるか、又はＨＩＶに暴露されると思われる体液試料中に存在するＨＩＶの阻害のために本化合物を用いることができる。

また、抗レトロウィルス性化合物及び本発明の化合物の組み合わせを薬剤として用いることができる。かくして本発明は、レトロウィルス感染の処置における、特に多剤耐性レトロウィルスへの感染の処置における同時、個別又は逐次的使用のための組み合わせ調製物としての、（ａ）本発明の化合物及び（ｂ）他の抗レトロウィルス性化合物を含有する製品にも関する。かくしてＨＩＶ感染又はＨＩＶと関連する感染及び疾患、例えば後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）又はＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）の防御もしくは処置のために、本発明の化合物を例えば結合阻害剤、例えばデキストランサルフェート、スラミン（ｓｕｒａｍｉｎｅ）、ポリアニオン類、可溶性ＣＤ４、ＰＲＯ−５４２、ＢＭＳ−８０６；融合阻害剤、例えばＴ２０、Ｔ１２４９、ＲＰＲ １０３６１１、ＹＫ−ＦＨ３１２、ＩＣ ９５６４、５−ヘリックス（５−ｈｅｌｉｘ）、Ｄ−ペプチド ＡＤＳ−Ｊ１；コ−レセプター結合阻害剤、例えばＡＭＤ ３１００、ＡＭＤ−３４６５、ＡＭＤ７０４９、ＡＭＤ３４５１（Ｂｉｃｙｃｌａｍｓ）、ＴＡＫ２２０、ＴＡＫ ７７９、Ｔ−２２、ＡＬＸ４０−４Ｃ；ＳＨＣ−Ｃ（ＳＣＨ３５１１２５）、ＳＨＣ−Ｄ、ＰＲＯ−１４０、ＲＰＲ１０３６１１、ＡＫ−６０２；ＲＴ阻害剤、例えばフォスカルネト（ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）及びプロドラッグ；ヌクレオシドＲＴＩｓ、例えばＡＺＴ、３ＴＣ、ＤＤＣ、ＤＤＩ、Ｄ４Ｔ、アバカビル（Ａｂａｃａｖｉｒ）、ＦＴＣ、ＤＡＰＤ（アムドキソビル（Ａｍｄｏｘｏｖｉｒ））、ｄＯＴＣ（ＢＣＨ−１０６５２）、フォジブジン（ｆｏｚｉｖｕｄｉｎｅ）、ＤＰＣ８１７；ヌクレオチドＲＴＩｓ、例えばＰＭＥＡ、ＰＭＰＡ（テノフォビル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ））；ＮＮＲＴＩｓ、例えばネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）、エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）、８及び９−Ｃｌ ＴＩＢＯ（チビラピン（ｔｉｖｉｒａｐｉｎｅ））、ロビリデ（ｌｏｖｉｒｉｄｅ）、ＴＭＣ−１２５、ダピビリン（ｄａｐｉｖｉｒｉｎｅ）、ＭＫＣ−４４２、ＵＣ ７８１、ＵＣ ７８２、カプラビリン（Ｃａｐｒａｖｉｒｉｎｅ）、ＱＭ９６５２１、ＧＷ４２０８６７Ｘ、ＧＷ−３０１１、ＧＷ−４５１１、ＧＷ−４７５１、ＤＰＣ９６１、ＤＰＣ９６３、ＤＰＣ０８２、ＤＰＣ０８３、ＴＭＣ−１２５、カラノリデ Ａ（ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ Ａ）、ＳＪ−３３６６、ＴＳＡＯ、４”−脱アミノ化ＴＳＡＯ、ＭＶ１５０、ＭＶ０２６０４８、ＰＮＵ−１４２７２１；ＲＮＡｓｅ Ｈ阻害剤、例えばＳＰ１０９３Ｖ、ＰＤ１２６３３８；ＴＡＴ阻害剤、例えばＲＯ−５−３３３５、Ｋ１２、Ｋ３７；インテグラーゼ阻害剤、例えばＬ ７０８９０６、Ｌ ７３１９８８、Ｓ−１３６０；プロテアーゼ阻害剤、例えばアンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）及びプロドラッグＧＷ９０８、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、サクイナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、パリナビル（ｐａｌｉｎａｖｉｒ）、ＢＭＳ １８６３１６、アタザナビル（ａｔａｚａｎａｖｉｒ）、ＤＰＣ ６８１、ＤＰＣ ６８４、チプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）、ＡＧ１７７６、モゼナビル（ｍｏｚｅｎａｖｉｒ）、ＤＭＰ−３２３、ＧＳ３３３３、ＫＮＩ−４１３、ＫＮＩ−２７２、Ｌ７５４３９４、Ｌ７５６４２５、ＬＧ−７１３５０、ＰＤ１６１３７４、ＰＤ１７３６０６、ＰＤ１７７２９８、ＰＤ１７８３９０、ＰＤ１７８３９２、ＰＮＵ １４０１３５、ＴＭＣ−１１４、マスリニン酸（ｍａｓｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、Ｕ−１４０６９０、ＲＯ−０３３−４６４９；グリコシル化阻害剤、例えばカスタノスペルミン（ｃａｓｔａｎｏｓｐｅｒｍｉｎｅ）、デオキシノジリマイシン（ｄｅｏｘｙｎｏｊｉｒｉｍｙｃｉｎｅ）；エントリー阻害剤（ｅｎｔｒｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）ＣＧＰ６４２２２と組み合わせて共−投与することができる。

ＨＩＶ感染及びその症状の改善、防御又は除去のために、本発明の化合物を免疫調節薬、例えばブロピリミン（ｂｒｏｐｉｒｉｍｉｎｅ）、抗−ヒトアルファインターフェロン抗体、ＩＬ−２、メチオニンエンケファリン、インターフェロンアルファ及びナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）；抗生物質、例えばペンタミジン イソチオレート（ｐｅｎｔａｍｉｄｉｎｅ ｉｓｏｔｈｉｏｒａｔｅ））；サイトカイン類（例えばＴｈ２）；サイトカインの調節薬；ケモカイン類又はそれらのレセプター（例えばＣＣＲ５）；あるいはホルモン類（例えば成長ホルモン）又はそのレセプターと組み合わせて投与することもできる。種々の調剤におけるそのような組み合わせ治療を同時に、逐次的に又は互いに独立して施すことができる。あるいはまた、そのような組み合わせを１個の調剤として投与することができ、その場合活性成分は調剤から同時に、又は個別に放出される。

本発明の化合物を患者への薬剤の適用に続く代謝の調節薬と組み合わせて投与することもできる。これらの調節薬にはシトクロムＰ４５０のようなシトクロム類における代謝を妨げる化合物が含まれる。いくつかの調節薬はシトクロムＰ４５０を阻害する。シトクロムＰ４５０のいくつかのイソ酵素が存在することが知られており、その１つはシトクロムＰ４５０ ３Ａ４である。リトナビルはシトクロムＰ４５０を介する代謝の調節薬の例である。シトクロムＰ４５０における効果を有する興味深い化合物には、チアゾリル、イミダゾリル又はピリジニル部分を含有する化合物が含まれる。種々の調剤におけるそのような組み合わせ治療を同時に、個別に又は逐次的に施すことができる。あるいはまた、そのような組み合わせを１個の調剤として投与することができ、その場合活性成分は調剤から同時に、又は個別に放出される。

そのような調節薬を本発明の化合物と同じかもしくは異なる比率で投与することができる。好ましくは、そのような調節薬対本発明の化合物の重量比（調節薬：本発明の化合物）は１：１又はそれより低く、より好ましくは比率は１：３又はそれより低く、適切には比率は１：１０又はそれより低く、より適切には比率は１：３０又はそれより低い。

組み合わせは相乗効果を与えることができ、それによりウィルス感染性及びその関連症状を予防するか、実質的に軽減するか、又は完全に取り除くことができる。式（Ｉ）の化合物とシトクロムＰ_４５０阻害剤のような別のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤との組み合わせは、相乗的に、加算的なやり方で、あるいは拮抗的に作用し得る。種々の比率の２種のＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤の力価を測定する実験設定において、これを評価することができる。Ｃｈｏｕ ａｎｄ Ｔａｌａｌａｙ（Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５，１９８４）により記載されている方法に従って、イゾボログラムグラフ中に結果をプロットすることができる。２種の阻害剤の間の相乗作用は、望ましくない副作用の増加を伴わないより有力な組み合わせ治療を意味する。

経口的投与形態のために、本発明の化合物は適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤又は不活性希釈剤と混合され、通常の方法により適した投与形態、例えば錠剤、コーティング錠、硬質カプセル、水性、アルコール性もしくは油性溶液にされる。適した不活性担体の例はアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコース又は澱粉、特にとうもろこし澱粉である。この場合、乾燥及び湿潤顆粒の両方として調製を行なうことができる。適した油性賦形剤もしくは溶媒は、植物油又は動物油、例えばひまわり油又は肝油である。水性もしくはアルコール性溶液のための適した溶媒は水、エタノール、糖溶液又はそれらの混合物である。ポリエチレングリコール類及びポリプロピレングリコール類も他の投与形態のためのさらなる助剤として有用である。

皮下又は静脈内投与のために、活性化合物は、望ましいなら可溶化剤、乳化剤又はさらなる助剤のようなそのための通常の物質と一緒に、溶液、懸濁剤又は乳剤にされる。式（Ｉ）の化合物を凍結乾燥し、得られる凍結乾燥物を例えば注射もしくは輸液調製物の調製に用いることもできる。適した溶媒は、例えば水、生理食塩水又はアルコール類、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、さらにまた糖溶液、例えばグルコースもしくはマンニトール溶液、あるいはまた上記の種々の溶媒の混合物である。

エアゾール又はスプレーの形態における投与のために適した製薬学的調剤は、例えば式（Ｉ）の化合物又はそれらの生理学的に許容され得る塩の、製薬学的に許容され得る溶媒、例えばエタノール又は水あるいはそのような溶媒の混合物中の溶液、懸濁剤又は乳剤である。必要なら、調剤はさらに他の製薬学的助剤、例えば界面活性剤、乳化剤及び安定剤ならびにプロペラントを含有することもできる。そのような調製物は通常、約０．１〜５０重量％、特に約０．３〜３重量％の濃度で活性化合物を含有する。

製薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解性及び／又は安定性を強化するために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリン又はそれらの誘導体を用いるのが有利であり得る。アルコールのような共−溶媒も製薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解性及び／又は安定性を向上させることができる。水性組成物の調製において、本化合物の付加塩は明らかに、それらの向上した水溶性のためにより適している。

適したシクロデキストリンはα−、β−、γ−シクロデキストリン類（ＣＤｓ）又は、シクロデキストリンの無水グルコース単位のヒドロキシ基の１個もしくはそれより多くがＣ_１−６アルキル、特にメチル、エチル又はイソプロピルで置換されているそれらのエーテル類及び混合エーテル類、例えば無作為にメチル化されたβ−ＣＤ；ヒドロキシＣ_１−６アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルもしくはヒドロキシブチル；カルボキシＣ_１−６アルキル、特にカルボキシメチルもしくはカルボキシエチル；Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、特にアセチル；Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニルＣ_１−６アルキルもしくはカルボキシＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル、特にカルボキシメトキシプロピル又はカルボキシエトキシプロピル；Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシＣ_１−６アルキル、特に２−アセチルオキシプロピルで置換されているそれらのエーテル及び混合エーテルである。錯体化剤及び／又は可溶化剤として特に注目すべきなのはβ−ＣＤ、無作為にメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−γ−ＣＤ及び（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ及び特に２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）である。

混合エーテルという用語は、少なくとも２個のシクロデキストリンヒドロキシ基が異なる基で、例えばヒドロキシ−プロピル及びヒドロキシエチルでエーテル化されているシクロデキストリン誘導体を示す。

本化合物をシクロデキストリン又はそれらの誘導体と組み合わせて調製する興味深い方法が欧州特許出願公開第７２１，３３１号明細書に記載されている。そこに記載されている調剤は抗菌・カビ活性成分との場合であるが、それらは本発明の化合物の調製のために同様に興味深い。そこに記載されている調剤は経口的投与に特に適しており、活性成分としての抗菌・カビ剤、可溶化剤として十分な量のシクロデキストリン又はその誘導体、バルク液体担体（ｂｕｌｋ ｌｉｑｕｉｄ ｃａｒｒｉｅｒ）としての水性酸性媒体及び組成物の調製を非常に簡単にするアルコール性共−溶媒を含む。製薬学的に許容され得る甘味料及び／又は風味料を加えることにより、該調剤をより味良くすることもできる。

製薬学的組成物中の本発明の化合物の溶解性を強化するための他の簡単な方法は、国際公開第９４／０５２６３号パンフレット、国際公開第９８／４２３１８号パンフレット、欧州特許出願公開第４９９，２９９号明細書及び国際公開第９７／４４０１４号パンフレットに記載されており、引用することによりそれらのすべての記載事項が本明細書の内容となる。

さらに特定的に、（ａ）式（Ｉ）の化合物及び（ｂ）１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る水溶性ポリマーを含む固体分散系から成る粒子の治療的に有効な量を含む製薬学的組成物において、本化合物を調製することができる。

「固体分散系」という用語は、少なくとも２種の成分を含み、ここで一つの成分が単数もしくは複数の他の成分全体に多少均一に分散されている固体状態（液体又は気体状態に対して）における系を定義している。該成分の分散系が、系が化学的及び物理的に全体を通じて均一又は均質であるか、あるいは熱力学で定義される１つの相から成るようなものである場合、そのような固体分散系は「固溶体」と呼ばれる。固溶体は、その中の成分が通常それらが投与される生物にとって容易に生物利用性となる故に好ましい物理的系である。

「固体分散系」という用語は、固溶体より全体を通じて均一でない分散系も含む。そのような分散系は化学的及び物理的に全体を通じて均一でないか、あるいは１つより多い相を含む。

粒子中の水溶性ポリマーは簡便には、２０℃の溶液で２％水溶液において溶解される時に、１〜１００ｍＰａ．ｓの見掛粘度を有するポリマーである。

好ましい水溶性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース又はＨＰＭＣである。約０．８〜約２．５のメトキシ置換度及び約０．０５〜約３．０のヒドロキシプロピルモル置換を有するＨＰＭＣは一般的に水溶性である。メトキシ置換度は、セルロース分子の無水グルコース単位当たりに存在するメチルエーテル基の平均数を指す。ヒドロキシプロピルモル置換は、セルロース分子のそれぞれの無水グルコース単位と反応したプロピレンオキシドの平均モル数を指す。

上記で定義した粒子は、最初に成分の固体分散系を調製し、次いで場合によりその分散系を粉砕又は磨砕することにより調製することができる。固体分散系の調製のために、溶融−押出し、スプレー−乾燥及び溶液−蒸発を含む種々の方法があり、溶融−押出しが好ましい。

１０００ｎｍ未満の有効平均粒度を保持するのに十分な量で表面改質剤がその表面上に吸着しているナノ粒子の形態で本化合物を調製するのはさらに簡便であり得る。有用な表面改質剤には、抗レトロウィルス薬の表面に物理的に接着するが抗レトロウィルス薬に化学的に結合しないものが含まれると思われる。

適した表面改質剤は、好ましくは既知の有機及び無機製薬学的賦形剤から選ばれることができる。そのような賦形剤には種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物及び界面活性剤が含まれる。好ましい表面改質剤には非イオン性及びアニオン性界面活性剤が含まれる。

本化合物の調製のさらに別の興味深い方法は、本化合物が親水性ポリマー中に導入された製薬学的組成物及びこの混合物を多くの小ビーズ上のコートフィルムとして適用し、かくして簡便に製造することができ且つ経口的投与のための製薬学的投薬形態の調製に適した、優れたバイオアベイラビリティーを有する組成物を得ることを含む。

該ビーズは（ａ）中心の丸い、又は球状の芯、（ｂ）親水性ポリマーと抗レトロウィルス薬のコーティングフィルム及び（ｃ）シール−コーティングポリマー層を含む。

ビーズの芯として用いるのに適した材料はマニホールドであり、但し該材料は製薬学的に許容され得、且つ適した寸法及び堅さを有する。そのような材料の例はポリマー、無機物質、有機物質ならびに糖類及びそれらの誘導体である。

本発明の他の側面は、薬剤の可能性のあるものがＨＩＶプロテアーゼ、ＨＩＶ成長又は両方を阻害する能力を決定するための試験又はアッセイにおいて、標準又は試薬として用いるのに有効な量で式（Ｉ）の化合物を含むキット又は容器に関する。本発明のこの側面は、薬剤探索プログラムにおいてその用途を見出すことができる。

本発明の化合物をＨＩＶのような耐性発現疾患の臨床的処置において、表現型耐性監視アッセイ、例えば既知の組換えアッセイで用いることができる。特に有用な耐性監視システムは、Ａｎｔｉｖｉｒｏｇｒａｍ^ＴＭとして既知の組換えアッセイである。Ａｎｔｉｖｉｒｏｇｒａｍ^ＴＭは高度に自動化され、高い処理量の第２世代の組換えアッセイであり、それは本発明の化合物に対する感受性、特にウィルス感受性を測定することができる。（引用することによりその記載事項が本明細書の内容となるＨｅｒｔｏｇｓ Ｋ，ｄｅ Ｂｅｔｈｕｎｅ ＭＰ，Ｍｉｌｌｅｒ Ｖ ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，１９９８；４２（２）：２６９−２７６）。

投与されるべき本化合物又はそれらの単数種もしくは複数種の生理学的に許容され得る塩の投薬量はそれぞれの事例に依存し、通常は最適効果のためにそれぞれの事例の状態に適応させるべきである。かくしてそれはもちろん投与の頻度ならびに治療もしくは予防のためにそれぞれの場合に用いられる化合物の力価及び作用の持続時間に依存するが、感染及び症状の性質及び重度ならびに処置されるべき人間又は動物の性別、年齢、体重及びそれぞれの応答性、ならびに治療が緊急であるか又は予防的であるかにも依存する。通常、体重が約７５ｋｇの患者への投与の場合、式（Ｉ）の化合物の毎日の投薬量は０．１ｍｇ〜１０ｇ、好ましくは１ｍｇ〜１ｇ、より好ましくは３ｍｇ〜０．５ｇである。該投薬量をそれぞれの投薬量の形態で投与することができるか、又は数回、例えば２、３又は４回のそれぞれの投薬量に分けることができる。

以下の表は、上記の反応スキームの１つに従って製造された式（Ｉ）の化合物を挙げている。ＮＤは決定されなかったことを意味する。

抗ウィルス性分析：
本発明の化合物を細胞アッセイにおいて抗−ウィルス活性に関して調べた。アッセイは、これらの化合物が野生型実験室ＨＩＶ株（ＨＩＶ−１株ＬＡＩ）に対して有力な抗−ＨＩＶ活性を示すことを示した。細胞アッセイは以下の方法に従って行なわれた。

ＨＩＶ−もしくは擬−感染ＭＴ４細胞を種々の濃度の阻害剤の存在下で５日間インキュベーションした。インキュベーション期間の最後に、阻害剤の不在下における標準培養中のすべてのＨＩＶ−感染細胞は複製ウィルスにより殺された。生存細胞のミトコンドリア中でのみ、紫色の水に不溶性のフォルマザンに転換される、黄色い水溶性のテトラゾリウム染料であるＭＴＴの濃度の測定により、細胞の生存率を測定する。得られるフォルマザン結晶をイソプロパノールを用いて可溶化して、溶液の吸光度を５４０ｎｍにおいて監視する。値は５日間のインキュベーションの完了時に培養中に残る生存細胞の数に直接関連する。化合物の阻害活性をウィルス−感染細胞上で監視し、それをＩＣ_５０及びＩＣ_９０として表した。これらの値は、ウィルスの細胞変性効果から細胞のそれぞれ５０％及び９０％を保護するのに必要な化合物の量を示す。化合物の毒性を擬−感染細胞上で測定し、ＣＣ_５０として表し、それは細胞の成長を５０％妨げるのに必要な化合物の濃度を示す。選択性指数（ＳＩ）（比率ＣＣ_５０／ＩＣ_５０）は、阻害剤の抗−ＨＩＶ活性の選択性の指標である。結果が例えばｐＩＣ_５０又はｐＣＣ_５０値として報告される場合は常に、結果はそれぞれＩＣ_５０又はＣＣ_５０として表される結果の負の対数として表される。
抗ウィルス範囲：
薬物耐性ＨＩＶ株の出現が増加しているので、本化合物を、いくつかの突然変異を宿している臨床的に単離されたＨＩＶ株に対するそれらの力価に関して調べた。これらの突然変異はプロテアーゼ阻害剤に対する耐性と関連し、現在商業的に入手可能な薬剤、例えばサクイナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビル及びアンプレナビルに対する種々の程度の表現型交差−耐性を示すウィルスを生ずる。ウィルス株Ｒ１３０２５、Ｒ１３０２７、Ｒ１３０２８、Ｒ１３０２９、Ｒ１３０３４、Ｒ１３０８０、Ｔ１３１２７及びＲ１３３６３は、表３中で下記に示す突然変異を含有した。

結果：
本化合物の広範囲活性の尺度として、ＦＲ＝ＩＣ_５０（突然変異株）／ＩＣ_５０（ＨＩＶ−１株ＬＡＩ）として定義されるフォールドレジスタンス（ＦＲ）を決定した。表４はフォールドレジスタンスに関する抗ウィルス試験の結果を示す。この表でわかる通り、本化合物は広範囲の突然変異株の阻害において有効である：Ａ欄 突然変異株Ａに対するＦＲ値；Ｂ欄：突然変異株Ｂに対するＦＲ；Ｃ欄：突然変異株Ｃに対するＦＲ；Ｄ欄：突然変異株Ｄに対するＦＲ；Ｅ欄：突然変異株Ｅに対するＦＲ；Ｆ欄：突然変異株Ｆに対するＦＲ；Ｇ欄：突然変異株Ｇに対するＦＲ；Ｈ欄：突然変異株Ｈに対するＦＲ。毒性（Ｔｏｘ欄）を擬トランスフェクション細胞を用いて決定されるｐＣＣ_５０値として表す。ＷＴ欄は野生型ＨＩＶ−ＬＡＩ株に対するｐＩＣ５０値を示す。

バイオアベイラビリティー：
腸吸収に関するＣａｃｏ−２透過性アッセイ
種々の化合物の透過性をＡｕｇｕｓｔｉｊｎｓ ｅｔ ａｌ．（Ａｕｇｕｓｔｉｊｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９８）．Ｉｎｔ．Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍ，１６６，４５−５４）により記載されているＣａｃｏ−２試験案に従って評価し、その方法では３２〜４５の細胞継代数におけるＣａｃｏ−２細胞を２４−ウェルのトランスウェル細胞培養プレート（ｔｒａｎｓｗｅｌｌ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ ｐｌａｔｅｓ）中で２１〜２５日間生育させる。経上皮電気抵抗（ｔｒａｎｓｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）（ＴＥＥＲ）の測定により、細胞単層の一体性を調べる。試験はｐＨ７．４及び１００μＭのドナー化合物濃度において行なわれる。
種々のｐＨレベルにおける水溶性
熱力学的条件下における模擬胃腸溶液中の平衡溶解度は、胃及び腸の種々の部分における化合物の溶解側面に関する優れた尺度である。模擬胃液（ＳＧＦ）（ペプシンなし）を１．５のｐＨに設定する。模擬腸液（ＳＩＦ）（胆汁酸塩なし）をｐＨ５、ｐＨ６．５、ｐＨ７及びｐＨ７．５に設定する。実験案は９８−ウェルの平底ミクロプレートを用い、そこに１ｍｇの化合物をウェル毎に加え（メタノール中の倍液）、蒸発させて乾燥する。化合物をＳＧＦ及びＳＩＦ中に再溶解し、水平震盪装置上で３７℃において終夜インキュベーションする。濾過の後、ＵＶ−分光測光により化合物濃度を決定する。
ラットにおける経口的アベイラビリティー
化合物をＤＭＳＯ、ＰＥＧ４００又は水中のシクロデキストリン４０％中の２０ｍｇ／ｍｌ溶液又は懸濁液として調製する。ラット（雄及び雌のラット）におけるほとんどの実験のために、３つの投薬グループを形成した：１／ＤＭＳＯ調剤を用い、２０ｍｇ／ｋｇにおいて１回の腹腔内（ＩＰ）投薬；２／ＰＥＧ４００調剤を用い、２０ｍｇ／ｋｇにおいて１回の経口的投薬及び３／ＰＥＧ４００調剤を用い、２０ｍｇ／ｋｇにおいて１回の経口的投薬。投薬後の規則的な時間間隔で血液を試料採取し、ＬＣ−ＭＳ生物分析法を用いて血清中の薬剤濃度を決定する。血清濃度をｎｇ／ｍｇで表す。３０分（３０’）及び３時間（１８０’）における血清濃度は、これらの値が吸収の程度（３０’）及び除去の速度（１８０’）を反映するので決定することができる。２０ｍｇ／ｋｇの化合物１８のＩＰ投与に続く３０分及び１８０分におけるラットの血清濃度は、それぞれ２０１２ｎｇ／ｍｌ及び１９０ｎｇ／ｍｌである。ＤＭＳＯ調剤としての化合物１８の２０ｍｇ／ｋｇの経口的投与に続く３０分及び１８０分におけるラットの血清濃度は、それぞれ１４８ｎｇ／ｍｌ及び４４ｎｇ／ｍｌであり；ＰＥＧ４００中では、該濃度はそれぞれ４７５ｎｇ／ｍｌ及び６３ｎｇ／ｍｌである。
全身的バイオアベイラビリティーのブースティング（ｂｏｏｓｔｉｎｇ）
記載されている型の化合物（プロテアーゼ−阻害剤）の場合、代謝分解プロセスの阻害が、肝臓における初回通過代謝及び血漿からの代謝的クリアランスを低下させることにより、全身的アベイラビリティーを顕著に向上させ得ることが知られている。この「ブースティング」の原理を臨床的背景において薬剤の薬理学的作用に適用することができる。Ｃｙｔ−ｐ４５０代謝酵素を阻害する化合物の同時投与により、この原理をラット又はイヌの両方において調査することもできる。既知の遮断薬は例えばリトナビル及びケトコナゾールである。ラット及びイヌにおいて５ｍｇ／ｋｇでリトナビルを１回の経口的投薬で投薬することは、全身的アベイラビリティーを増加させることができる。
タンパク質結合分析：
アルブミン（ＨＳＡ）又はアルファ−１酸糖タンパク質（ＡＡＧ）のようなヒト血清タンパク質は多くの薬剤に結合し、これらの化合物の有効性の低下の可能性を生ずることが知られている。本化合物がこの結合により悪影響を受けるか否かを決定するために、ヒト血清の存在下で化合物の抗−ＨＩＶ活性を測定し、かくしてそれらのタンパク質へのプロテアーゼ阻害剤の結合の影響を評価した。
フィルム−コーティング錠
錠剤芯の製造
１００ｇの活性成分、この場合は（ｉｎ ｃａｓｕ）式（Ｉ）の化合物、５７０ｇのラクトース及び２００ｇの澱粉の混合物を十分に混合し、その後約２００ｍｌの水中の５ｇのドデシル硫酸ナトリウム及び１０ｇのポリビニルピロリドンの溶液で加湿した。湿潤粉末混合物を篩別し、乾燥し、再び篩別した。次いでそこに１００ｇの微結晶セルロース及び１５ｇの水素化植物油を加えた。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、それぞれ１０ｍｇの活性成分を含む１０．０００個の錠剤を得た。
コーティング
７５ｍｌの変性エタノール中の１０ｇのメチルセルロースの溶液に、１５０ｍｌのジクロロメタン中の５ｇのエチルセルロースの溶液を加えた。次いでそこに７５ｍｌのジクロロメタン及び２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加えた。１０ｇのポリエチレングリコールを融解させ、７５ｍｌのジクロロメタン中に溶解した。後者の溶液を前者に加え、次いでそこに２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドン及び３０ｍｌの濃厚色素懸濁液を加え、全体を均一化した。かくして得られる混合物をコーティング装置において錠剤芯にコーティングした。

Claims (6)

1. 式
   ［式中、
   Ｒ₁は少なくとも１個がＯである少なくとも７個の原子を含んでなる二環式複素環であり；
   Ｌは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
   Ｒ₂は−Ｈであり；
   Ｒ₃はフェニルＣ_1-4アルキルであり；
   Ｒ₄はＣ_1-4アルキルであり；
   Ｒ₁₂は−Ｈ、−ＮＨ₂、−Ｎ（Ｒ₅）（ＡＲ₆）、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_1-6アルキル−Ｗ−Ｒ₁₄であり、ここで該Ｃ_1-6アルキルは場合によりヒドロキシ又はアミノで置換されていることができ、ここで該アミノは場合によりＣ_1-4アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていることができ；
   ＡはＣ_1-6アルカンジイル又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
   Ｒ⁵は水素であり；
   Ｒ⁶はＣ_1-6アルキルオキシ、Ｈｅｔ¹、アミノであり；ＡがＣ_1-6アルカンジイル以外である場合、Ｒ⁶はまたＣ_1-6アルキル、Ｈｅｔ¹Ｃ_1-4アルキル又はアミノＣ_1-4アルキルであることもでき；ここでアミノ基のそれぞれは場合によりＣ _1-4 アルキルでモノ−もしくは可能な場合はジ−置換されていることができ、；
   Ｗはオキシカルボニルオキシであり；
   Ｒ₁₄はＨｅｔ¹であり；
   Ｒ₁₃はＨ、Ｃ_1-4アルキル、アリールＣ_1-4アルキル、Ｈｅｔ¹Ｃ_1-4アルキル又はＨｅｔ²Ｃ_1-4アルキルであり；
   １つの基として又は基の一部としての「Ｈｅｔ¹」という用語は、３〜１４個の環メンバーを有する飽和もしくは部分的不飽和の単環式、二環式又は三環式複素環として定義され、それは窒素、酸素又は硫黄から選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子環メンバーを含有し且つそれは場合により１個もしくはそれより多い炭素原子上でＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノＣ_1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノアルキル、ニトロ、シアノ、ハロＣ_1-6アルキル、カルボキシル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリールならびに３〜１４個の環メンバーを有する飽和もしくは部分的不飽和の単環式、二環式又は三環式複素環により置換されていることができ；ここでアミノ官能基上の場合による置換基はＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ−Ａ−、アリール−Ａ−、アリールオキシ−Ａ−、アリールオキシＣ_1-4アルキル−Ａ−、アリールＣ_1-6アルキル−Ａ−、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルアミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ_1-6アルキル及びアミノＣ_1-6アルキル−Ａ−から独立して選ばれ、ここでアミノ基のそれぞれは場合によりＣ_1-4アルキルでモノ−もしくは可能な場合はジ−置換されていることができ、且つここでＡは上記で定義しされたとおりであり；
   １つの基として又は基の一部としての「Ｈｅｔ²」という用語は、３〜１４個の環メンバーを有する芳香族単環式、二環式又は三環式複素環として定義され、それは窒素、酸素又は硫黄から選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子環メンバーを含有し且つそれは場合により１個もしくはそれより多い炭素原子上でＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノＣ_1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ_1-6アルキル、カルボキシル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリールならびに３〜１２個の環メンバーを有する芳香族単環式、二環式又は三環式複素環により置換されていることができ；ここでアミノ官能基上の場合による置換基はＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ−Ａ−、アリール−Ａ−、アリールオキシ−Ａ−、アリールオキシＣ_1-4アルキル−Ａ−、アリールＣ_1-6アルキル−Ａ−、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルアミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ_1-6アルキル及びアミノＣ_1-6アルキル−Ａ−から独立して選ばれ、ここでアミノ基のそれぞれは場合によりＣ_1-4アルキルでモノ−もしくは可能な場合はジ−置換されていることができ、且つここでＡは上記で定義されたとおりである］
   を有する化合物あるいはそのＮ−オキシド、塩、立体異性体又はラセミ混合物。
2. Ｒ ₁ が少なくとも１個がＯである少なくとも７個の原子を含んでなる二環式複素環であり；
   Ｌが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ ₂ −Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｏ−ＣＨ ₂ −Ｃ（＝Ｏ）−であり；
   Ｒ ₂ が−Ｈであり；
   Ｒ ₃ がフェニルＣ _1-4 アルキルであり；
   Ｒ ₄ がＣ _1-4 アルキルであり；
   Ｒ ₁₂ が−Ｈであり；
   Ｒ ₁₃ がアリールＣ _1-4 アルキル、Ｈｅｔ ¹ Ｃ _1-4 アルキル又はＨｅｔ ² Ｃ _1-4 アルキルである請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ ₁ がヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルであり、Ｌが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ ₃ がフェニルメチルでありそしてＲ ₄ が２−メチルプロピルである請求項２に記載の化合物。
4. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物の有効量及び製薬学的に許容され得る賦形剤を含んでなる製薬学的組成物。
5. 哺乳類における多剤耐性レトロウィルス感染に関連する感染もしくは疾患の処置又は防御のための薬剤の製造における請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
6. 少なくとも（ａ）請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、及び（ｂ）同時、個別もしくは逐次的使用のための第２の抗レトロウィルス剤を組み合わせてなるレトロウィルス感染の処置のための薬剤。