NO326702B1

NO326702B1 - Bredspektrede substituerte benzimidazolsulfonamid HIV-proteaseinhibitorer

Info

Publication number: NO326702B1
Application number: NO20035023A
Authority: NO
Inventors: Piet Tom Bert Paul Wigerinck; Sandrine Marie Helene Vendeville; Herman Augustinus De Kock; Marieke Christiane Johanna Voets; Bernhard Joanna Bernard Vergouwen; Dominique Louis Nestor Ghislain Surleraux
Original assignee: Tibotec Pharm Ltd
Priority date: 2002-03-12
Filing date: 2003-11-12
Publication date: 2009-02-02
Also published as: PL374152A1; AU2003219159A1; ATE497494T1; DK1485358T3; WO2003076413A1; AP2111A; NO20035023D0; KR20120136411A; JP2005519952A; HK1072053A1; EA200401188A1; IL163960A0; BR0303373A; AU2003219159B2; KR20040093119A; EP1485358A1; CA2479012C; KR101302421B1; DE60335939D1; CN1653053A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører substituerte benzimidazolsulfonamider som angitt i krav 1 og som er nyttige som asparaginproteaseinhibitorer, spesielt som bredspektrums HIV-proteaseinhibitorer, samt farmasøytiske sammensetninger som omfatter dem. Forbindelsene kan anvendes i assayer som referanseforbindelser eller som reagensmidler.

Viruset som forårsaker pådratt immunsviktsyndrom (AIDS) er kjent under forskjellige navn, bl.a. T-lymfocytt-virus III (HTLV-III) eller lymfadenopati-assosiert virus (LAV) eller AIDS-relatert virus (ARV) eller humant immunsvikt-virus (HIV). Inntil idag har man identifisert to adskilte fami-lier, dvs. HIV-1 og HIV-2. I det følgende skal HIV brukes til å benevne disse vira generisk.

Én av de vesentlige baner i en retroviral levesyklus er asparaginproteasets prosessering av polyprotein-forløpere. F.eks. med HIV-virus prosesseres gag-pol-proteinet av HIV-protease. Asparaginproteasets korrekte prosessering av for-løperproteinene er nødvendig for sammensetningen av smit-tende virioner, hvilket gjør asparaginproteaset til et attraktivt mål for antiviral terapi. Spesielt for HIV-behandling er HIV-proteaset et attraktivt mål.

HIV-protease-inhibitorer (PI'er) administreres vanligvis til AIDS-pasienter i kombinasjon med andre anti-HIV-forbindelser så som f.eks. nukleosid-revers transkriptase-inhibitorer (NRTI'er), ikke-nukleosid-revers transkriptase-inhibitorer (NNRTI'er), fusjonsinhibitorer så som T-20 eller andre protease-inhibitorer. Til tross for at disse antiretrovirale midler er meget nyttige, har de en felles begrensning, nemlig at de tilsiktede enzymer i HIV-virus har evnen til å mutere på en slik måte at de kjente legemidler blir mindre virksomme, eller t.o.m. uvirksomme, mot disse muterte HIV-vira. Eller med andre ord, utvikler HIV-virus en stadig økende resistens mot de tilgjengelige legemidler.

Resistensen av retrovira, og spesielt HIV-virus, mot inhibitorer er en hovedårsak til terapisvikt. F.eks. reagerer halvparten av pasientene som mottar anti-HIV-kombinasjons-terapi, ikke fullt ut på behandlingen, hovedsaklig pga. virusets resistens mot ett eller flere av de brukte legemidler. Videre er det blitt vist at resistent virus over-føres til nylig smittede individuer, hvilket fører til sterkt begrensede terapimuligheter for disse legemiddel-naive pasienter. Det finnes derfor et behov innen faget for nye forbindelser for retrovirusterapi, nærmere bestemt for AIDS-terapi. Behovet innen faget er spesielt akutt for forbindelser som ikke bare er aktive mot villtype-HIV-virus, men også mot de stadig vanligere resistente HIV-vira.

Kjente antiretrovirale midler, som ofte administreres i en kombinasjonsterapikur, vil etter hvert forårsake resistens som nevnt ovenfor. Dette kan ofte tvinge legen til å heve plasmanivåene av de aktive legemidler for at de nevnte antiretrovirale midler skal gjenvinne sin virkning mot de muterte HIV-vira. Konsekvensen av dette er en sterkt uønsket heving av tablettmengden. Heving av plasmanivået kan også føre til en hevet fare for at den foreskrevne terapi ikke etterfølges. Det er derfor ikke bare viktig å ha forbindelser som oppviser aktivitet mot et bredt utvalg av HIV-mutanter, det er også viktig at det er liten eller ingen variasjon i forholdet mellom aktiviteten mot mutant HIV-virus og aktiviteten mot villtype-HIV-virus (også definert som resistensgrad eller FR) over et bredt utvalg av mutante HIV-stammer. Dermed kan en pasient holdes på den samme kombinasjonsterapikur over et lengre tidsrom ettersom sjansen for at et mutant HIV-virus vil være følsomt for de aktive ingredienser, vil være større.

Det å finne forbindelser med høy potens mot villtype- og mot et bredt utvalg av mutanter er også viktig ettersom

tablettmengden kan nedsettes hvis de terapeutiske nivåer holdes på et minimum. Én måte å redusere denne tablett-mengde er å finne anti-HIV-forbindelser som har god biotilgjengelighet, dvs. som har en gunstig farmakokinetisk og metabolsk profil, slik at den daglige dose kan minimeres, og dermed også antallet tabletter som skal inntas.

En annen viktig egenskap av en god anti-HIV-forbindelse er at plasmaprotein-bindingen av inhibitoren har liten eller ingen virkning på dens potens.

Det finnes dermed et sterkt medisinsk behov for protease-inhibitorer som har evnen til å bekjempe et bredt spekter av mutanter av HIV-virus med liten variasjon i resistensgrad, som har en god biotilgjengelighet og som erfarer liten eller ingen virkning på sin potens som skyldes plasmaprotein-binding.

Idag finnes det flere protease-inhibitorer på markedet, eller er under utvikling. Én bestemt kjernestruktur (avbil-det nedenfor) er blitt beskrevet i et antall publikasjoner, så som WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465, WO 99/65870, WO 99/67254, WO 00/76961 og WO 97/18205. Forbindelsene som beskrives deri, sies å være retrovirale protease-inhibitorer.

WO 99/67254 beskriver 4-substituerte fenylsulfonamider som har evnen til å inhibere multilegemiddelresistente retrovirale proteaser.

På overraskende måte har man funnet at de substituerte benzimidazolsulfonamider ifølge foreliggende oppfinnelse har en gunstig farmakologisk og farmakokinetisk profil. De er ikke bare aktive mot villtype-HIV-virus, men de oppviser også en bredspektret aktivitet mot forskjellige mutante HIV-vira som oppviser resistens mot kjente protease-inhibitorer .

Foreliggende oppfinnelse vedrører 2-(substituert amino)-benzimidazolprotease-inhibitorer med formel

og W-oksider, salter, stereoisomere former, racemiske blandinger, prodroger, estere og metabolitter derav, hvor

Ri er hydrogen, Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, arylCi-6alkyl, aryl-C2-6alkenyl, C3-7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi-6alkyl, aryl, Het1, Het<1>Ci_6alkyl, Het<2>, Het<2>Ci_6alkyl,

Ri kan også være et radikal med formel

hvor

R9, Rioa og Riob hver uavhengig er hydrogen, C1-4-alkyloksykarbonyl, karboksyl, aminokarbonyl, mono- eller di (Ci-4alkyl) aminokarbonyl, C3-7cykloalkyl, C2_6alkenyl, C2_6-alkynyl eller Ci-4alkyl som valgfritt kan være substituert med aryl, Het<1>, Het<2>, C3-7cykloalkyl, Ci-4alkyloksykarbonyl, karboksyl, aminokarbonyl, mono- eller di(Ci-4alkyl)aminokarbonyl, aminosulfonyl, Ci-4alkylS (0) t, hydroksy, cyano, halogen eller valgfritt mono- eller disubstituert amino hvor substituentene er valgt fra Ci-4alkyl, aryl, arylCi-4-alkyl, C3-7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi-4alkyl, Het<1>, Het<2>, Het<1>Ci-4alkyl og Het<2>Ci-4alkyl; hvor R9, Ri0a og karbonatomene som de er bundet til, valgfritt danner et C3_7-cykloalkylradikal;

Rna er hydrogen, C2_6alkenyl, C2_6alkynyl, C3-7cykloalkyl, aryl, valgfritt mono- eller disubstituert aminokarbonyl, valgfritt mono- eller disubstituert aminoCi-4alkylkar-bonyloksy, Ci-4alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, Het<1>oksykarbonyl, Het<2>oksykarbonyl, aryloksykarbonylCi-4-alkyl, arylCi-4alkyloksykarbonyl, Ci-4alkylkarbonyl, C3-7-cykloalkylkarbonyl, C3-7cykloalkylCi-4alkyloksykarbonyl, C3-7-cykloalkylkarbonyloksy, karboksylCi-4alkylkarbonyloksy, C1-4-alkylkarbonyloksy, arylCi-4alkylkarbonyloksy, arylkarbonyloksy, aryloksykarbonyloksy, Het<1>karbonyl, Het<1>karbonyloksy, Het<1>Ci-4alkyloksykarbonyl, Het<2>karbonyloksy, Het<2>Ci-4alkyl-karbonyloksy, Het<2>Ci-4alkyloksykarbonyloksy eller Ci-4alkyl som valgfritt kan være substituert med aryl, aryloksy, Het<2 >eller hydroksy; hvor hver valgfrie substituent på aminogruppene er uavhengig valgt fra Ci-4alkyl, aryl, arylCi-4-alkyl, C3_7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi-4alkyl, Het<1>, Het<2>, Het<1>Ci-4alkyl og Het<2>Ci-4alkyl; hvor Rna valgfritt kan være bundet til resten av molekylet via en sulfonylgruppe;

Riib er hydrogen, C3-7cykloalkyl, C2_6alkenyl, C2_6alkynyl, aryl, Het<1>, Het<2> eller Ci-4alkyl som valgfritt kan være substituert med halogen, hydroksy, Ci-4alkylS (=0) t, aryl, C3-7cykloalkyl, Het<1>, Het<2>, valgfritt mono- eller disubstituert amino hvor substituentene er valgt fra Ci-4alkyl, aryl, arylCi-4alkyl, C3-7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi-4alkyl, Het<1>, Het<2>, Het<1>Ci_4alkyl og Het<2>Ci-4alkyl;

Hver t er uavhengig null, 1 eller 2;

R2 er hydrogen eller Ci-6alkyl;

L er -C(=0)-, -0-C(=0)-, -NR8-C(=0)-, -0-Ci_6alkandiyl-C(=0)-, -NR8-Ci_6alkandiyl-C (=0)-, -S(=0)2-, -0-S(=0)2-, -NR8-S(=0)2 , -NR8-Ci-6alkandiyl-S (=0) 2, hvor enten C (=0)-gruppen eller S (=0) 2-gruppen er bundet til NR2-gruppen; hvor Ci_6alkandiyl-gruppen valgfritt er substituert med hydroksy, aryl, Het<1> eller Het<2>;

R3 er Ci-6alkyl, aryl, C3-7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi-4alkyl eller arylCi-4alkyl som valgfritt kan være substituert med Ci-4alkyl, halogen, nitro, cyano, polyhalogenCi-4alkyl, hydroksy, Ci-4alkyloksy, merkapto eller Ci-4alkyltio;

R4 er hydrogen, Ci-4alkyloksykarbonyl, karboksyl, aminokarbonyl, mono- eller di (Ci-4alkyl) aminokarbonyl, C3-7-cykloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl eller Ci-4alkyl som valgfritt kan være substituert med aryl, Het<1>, Het<2>, C3-7-cykloalkyl, Ci-4alkyloksykarbonyl, karboksyl, aminokarbonyl, mono- eller di (Ci-4alkyl) aminokarbonyl, aminosulfonyl, C1-4-alkylS(=0)tA hydroksy, cyano, halogen eller valgfritt mono-eller disubstituert amino hvor substituentene er valgt fra Ci-4alkyl, aryl, arylCi-4alkyl, C3-7cykloalkyl, C3-7cykloalkyl-Ci_4alkyl, Het<1>, Het<2>, Het<1>Ci_4alkyl og Het<2>Ci_4alkyl; eller

R4 kan også være -X-R7 hvor

X er -0- eller -N(R7)-Y-;

Y er -C(=0)-, -S(=0)2-, -0-C(=0)-, -NR8-C(=0)-, -C (=0)-C(=0)-, -O-S (=0)2- eller -NR8-S (=0) 2-;

R5 er hydrogen, hydroksy, Ci-6alkyl, Het<1>Ci-6alkyl, Het<2>Ci_6-alkyl, aminoCi-6alkyl hvor aminogruppen valgfritt kan være mono- eller di-substituert med Ci-4alkyl;

R6 er hydrogen, Ci-6alkyloksy, Het<1>, Het<1>oksy, Het<2>, Het<2>oksy, aryl, aryloksy, aryloksyCi_4alkyl, Ci_4-alkyloksyaryl, Ci_4alkyloksyHet<1>, Ci_4alkyloksyHet<2>, Ci_4-alkyloksykarbonylamino, aminoCi-4alkylamino, amino eller aminoCi-4alkyloksy og i tilfelle at A er noe annet enn Ci-6-alkandiyl, da kan R6 også være Ci_6alkyl, Het<1>Ci_4alkyl, Het<1>oksyCi_4alkyl, Het<2>Ci-4alkyl, Het<2>oksyCi_4alkyl, arylCi_4-alkyl, aryloksyCi-4alkyl eller aminoCi-4alkyl; hvor hver aminogruppe valgfritt kan være mono- eller hvor mulig disubstituert med Ci_4alkyl;

R5 og -A-R6 kan sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, også danne Het<1> eller Het<2>;

R7 er hydrogen, aryl, C3-7cykloalkyl, Het<1>, Het<2>, C2_6alkenyl, C2_6alkynyl eller Ci-6alkyl som valgfritt kan være substituert med aryl, Het<1>, Het<2>, C3-7cykloalkyl, Ci_4-alkyloksykarbonyl, karboksyl, aminokarbonyl, mono- eller di (Ci-4alkyl) aminokarbonyl, aminosulfonyl, Ci-4alkylS (=0) tr hydroksy, cyano, halogen eller amino som valgfritt kan være mono- eller disubstituert hvor substituentene er valgt fra Ci_4alkyl, aryl, arylCi_4alkyl, C3-7cykloalkyl, C3-7cykloalkyl-Ci_4alkyl, Het<1>, Het<2>, Het<1>Ci_4alkyl og Het<2>Ci_4alkyl;

R8 er hydrogen, Ci-6alkyl, C2_6alkenyl, arylCi-6alkyl, C3-7-cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi-6alkyl, aryl, Het<1>, Het<1>Ci-6-alkyl, Het<2>, Het<2>Ci_6alkyl;

Ri2 er hydrogen, -NH2, -Ci-6alkyl eller Ci-6alkyl-W-Ri4, hvor Ci_6alkylet er valgfritt substituert med halogen, hydroksy, aryl, heteroaryl, Het<1>, Het<2>, eller amino hvor aminoet valgfritt er mono- eller di-substituert med Ci-4 alkyl; eller

Ri2 kan også være -N(R5)(AR6), hvor

A er Ci-6alkandiyl, -C(=0)-, -C(=S)-, -S(=0)2-, Ci_6-alkandiyl-C(=0)-, Ci_6alkandiyl-C (=S) - eller Ci_6alkandiyl-S(=0)2_; hvor hvis A er d-6alkandiyl-C (=0)-, Ci_6alkandiyl-C(=S)- eller Ci-6alkandiyl-S (=0) 2~, er NR5-gruppen bundet til Ci_6alkandiyl-gruppen;

W er oksy, karbonyl, oksykarbonyl, karbonyloksy, oksykarbonyloksy, amino, aminokarbonyl, karbonylamino eller svovel;

Ri3 er hydrogen, Ci-6-alkyl, valgfritt substituert med aryl, Het<1>, Het<2>, hydroksy, halogen, amino hvor aminogruppen valgfritt kan være mono- eller di-substituert med Ci-4alkyl;

Ri4 er Ci-6alkyl, aryl, Het<1> eller Het<2>, hvor "Het<1>" er en mettet eller delvis umettet monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterocyklus som har fortrinnsvis 3 til 14 ringelementer, mer foretrukket 5 til 10 ringelementer og mer foretrukket 5 til 6 ringelementer, som inneholder ett eller flere heteroatom-ringelementer hver uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel og som valgfritt kan være substituert på ett eller flere karbonatomer med Ci_6-alkyl, Ci-6alkyloksy, aminoCi-6alkyl, halogen, hydroksy, okso, valgfritt mono- eller disubstituert amino, valgfritt mono- eller disubstituert aminoalkyl, nitro, cyano, halogenCi-6alkyl, karboksyl, Ci_6alkoksykarbonyl, C3-7-cykloalkyl, valgfritt mono- eller disubstituert aminokarbonyl, metyltio, metylsulfonyl, aryl og en mettet eller delvis umettet monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterocyklus som har 3 til 14 ringelementer; hvorved de valgfrie substituenter på hvilken som helst aminofunksjon er uavhengig valgt fra Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy-A-, Het<2->A-, Het<2->Ci_6alkyl, Het<2>Ci_6alkyl-A-, Het<2>oksy-A-, Het<2>oksyCi_4akyl-A-, aryl-A-, aryloksy-A-, aryloksyCi-4alkyl-A-, arylCi-6alkyl-A-, Ci-6alkyloksykarbonylamino-A-, amino-A-, aminoCi-6alkyl og aminoCi-6alkyl-A-, hvorved hver aminogruppe valgfritt kan være mono- eller hvor mulig disubstituert med Ci-4alkyl og hvorved A er som definert ovenfor;

"Het<2>" er en aromatisk monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterocyklus som har fortrinnsvis 3 til 14 ringelementer, mer foretrukket 5 til 10 ringelementer og mer foretrukket 5 til 6 ringelementer, som inneholder ett eller flere heteroatom-ringelementer hver uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel og som valgfritt kan være substituert på ett eller flere karbonatomer med Ci_6alkyl, Ci_6alkyloksy, aminoCi-6alkyl, halogen, hydroksy, valgfritt mono- eller disubstituert amino, nitro, cyano, halogenCi-6-alkyl, karboksyl, Ci-6alkoksykarbonyl, C3-7cykloalkyl, valgfritt mono- eller disubstituert aminokarbonyl, metyltio, metylsulfonyl, aryl, Het<1> og en aromatisk monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterocyklus som har 3 til 12 ringelementer; hvorved de valgfrie substituenter på hvilken som helst aminofunksjon er uavhengig valgt fra Ci-6alkyl, Ci_6alkyloksy-A-, Het^A-, Het<1>Ci_6alkyl, Het<1>Ci_6alkyl-A-, Het<1>oksy-A-, Het<1>oksyCi-4alkyl-A-, aryl-A-, aryloksy-A-, aryloksyCi-4alkyl-A-, arylCi-6alkyl-A-, Ci-6alkyloksykarbonyl-amino-A-, amino-A-, aminoCi-6alkyl og aminoCi-6alkyl-A-, hvorved hver aminogruppe valgfritt kan være mono- eller hvor mulig disubstituert med Ci-4alkyl og hvorved A er som definert ovenfor.

Foreliggende oppfinnelse ser også for seg en kvaternisering av nitrogenatomene i forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Et basisk nitrogen kan kvaterniseres med hvilket som helst middel som er kjent for fagmannen, omfattende f.eks. lavere alkylhalogenider, dialkylsulfater, langkjedede halogenider og aralkylhalogenider.

Når begrepet "substituert" brukes ved definering av forbindelsene med formel (I), skal dette bety at ett eller flere hydrogenatomer på atomet som angis i uttrykket som bruker "substituert", er erstattet med et utvalg fra den angitte gruppe, forutsatt at det oppgitte atoms normale valens ikke overskris, og at substitusjonen fører til en kjemisk stabil forbindelse, dvs. en forbindelse som er tilstrekkelig robust til å tåle isolasjon til en nyttig renhetsgrad fra en reaksjonsblanding, og formulering til et terapeutisk middel.

Anvendt heri er begrepet "halogen" eller "halogen" som en gruppe eller en del av en gruppe generisk for fluor, klor, brom eller jod.

Begrepet "Ci-4alkyl" som en gruppe eller en del av en gruppe definerer rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 4 karbonatomer, så som for eksempel metyl, etyl, propyl, butyl og 2-metylpropyl, og lignende.

Begrepet "Ci-6alkyl" som en gruppe eller en del av en gruppe definerer rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 6 karbonatomer, så som gruppene som ble definert for Ci-4alkyl og pentyl, heksyl, 2-metyl-butyl, 3-metylpentyl og lignende.

Begrepet "Ci-6alkandiyl" som en gruppe eller en del av en gruppe definerer bivalente rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 6 karbonatomer, så som for eksempel metylen, etan-1,2-diyl, propan-1,3-diyl, propan-1,2-diyl, butan-1,4-diyl, pentan-1,5-diyl, heksan-1,6-diyl, 2-metylbutan-l,4-diyl, 3-metylpentan-l,5-diyl og lignende.

Begrepet "C2-6alkenyl" som en gruppe eller en del av en gruppe definerer rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler som har fra 2 til 6 karbonatomer og som inneholder minst én dobbeltbinding, så som for eksempel etenyl, prope-nyl, butenyl, pentenyl, heksenyl og lignende.

Begrepet "C2-6alkynyl" som en gruppe eller en del av en gruppe definerer rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler som har fra 2 til 6 karbonatomer og som inneholder minst én trippeltbinding, så som for eksempel etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, heksynyl og lignende.

Begrepet "C3-7cykloalkyl" som en gruppe eller en del av en gruppe er generisk for cyklopropyl, cyklobutyl, cyklo-pentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl.

Begrepet "aryl" som en gruppe eller en del av en gruppe skal omfatte fenyl og naftyl, som begge valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy, aminoCi-6alkyl, halogen, hydroksy, valgfritt mono- eller disubstituert amino, nitro, cyano, halogenCi-6alkyl, karboksyl, Ci_6alkoksykarbonyl, C3-7-cykloalkyl, Het<1>, valgfritt mono- eller disubstituert aminokarbonyl, metyltio, metylsulfonyl, og fenyl som valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci_6alkyl, Ci-6alkyloksy, halogen, hydroksy, valgfritt mono- eller disubstituert amino, nitro, cyano, halogenCi-6alkyl, karboksyl, Ci_6alkoksykarbonyl, C3-7-cykloalkyl, Het<1>, valgfritt mono- eller disubstituert aminokarbonyl, metyltio og metylsulfonyl; hvorved de valgfrie substituenter på hvilken som helst aminofunksjon er uavhengig valgt fra Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy-A-, Het^A-, Het<1>Ci_6alkyl, Het<1>Ci_6alkyl-A-, Het<1>oksy-A-, Het<1>oksyCi_4akyl-A-, fenyl-A-, f enyloksy-A-, f enyloksyCi-4alkyl-A-, fenylCi-6-alkyl-A-, Ci-6alkyloksykarbonylamino-A-, amino-A-, aminoCi-6-alkyl og aminoCi-6alkyl-A-, hvorved hver aminogruppe valgfritt kan være mono- eller hvor mulig disubstituert med Ci-4alkyl og hvorved A er som definert ovenfor.

Begrepet "halogenCi-6alkyl" som en gruppe eller en del av en gruppe er definert som Ci-6alkyl substituert med ett eller flere halogenatomer, fortrinnsvis klor- eller fluoratomer, mer foretrukket fluoratomer. PolyhalogenCi-4alkyl som en gruppe eller som en del av en gruppe er definert som C1-4-alkyl som er substituert med 2 eller flere halogenatomer. Foretrukne halogenCi-6alkylgrupper omfatter f.eks. trifluormetyl og difluormetyl.

Anvendt heri danner begrepet (=0) en karbonylenhet med karbonatomet som det er bundet til. Begrepet (=0) danner et sulfoksid med svovelatomet som det er bundet til. Begrepet (=0)2 danner et sulfonyl med svovelatomet som det er bundet til.

Anvendt heri danner begrepet (=S) en tiokarbonylenhet med karbonatomet som det er bundet til.

Anvendt ovenfor dekker begrepet "ett eller flere" eller "én eller flere" muligheten for at alle de tilgjengelige C-atomer, hvor passende, er substituert, fortrinnsvis ett, to eller tre.

Når hvilken som helst variabel (f.eks. halogen eller C1-4-alkyl) forekommer flere enn én gang i hvilken som helst bestanddel, er hver definisjon uavhengig av de øvrige.

Linjer som er trukket fra substituenter inn i ringsystemer, viser til at bindingen kan være festet på hvilken som helst av de egnede ringatomer.

Begrepet "prodroge" slik det brukes i hele foreliggende beskrivelse betyr de farmakologisk akseptable derivater så som estere, amider og fosfater, som fører til et in vivo-biotransformasjonsprodukt av derivatet som er det aktive legemiddel som definert i forbindelsene med formel (I). Publikasjonen av Goodman og Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8. utg., McGraw-Hill, int. utg. 1992, "Biotransformation of Drugs", s. 13-15) som beskriver prodroger generelt, innlemmes herved. Prodroger av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles ved å modifisere funksjonelle grupper som foreligger i forbindelsen, på en slik måte at modifikasjonene spaltes, enten ved rutinemessig manipulering eller in vivo, til moderforbin-deisen. Prodroger av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser hvor f.eks. en hydroksygruppe, så som hydroksygruppen på det asymmetriske karbonatom, eller en aminogruppe bindes til hvilken som helst gruppe som når prodrogen administreres til en pasient, spaltes for å danne henholdsvis et fritt hydroksyl eller et fritt amino.

Typiske eksempler på prodroger beskrives f.eks. i WO 99/33795, WO 99/33815, WO 99/33793 og WO 99/33792.

Prodroger kjennetegnes ved en utmerket vannløselighet, hevet biotilgjengelighet og at de lett metaboliseres til de aktive inhibitorer in vivo.

For terapeutisk bruk er saltene av forbindelsene med formel (I) slike hvor motionet er farmasøytisk eller fysiologisk akseptabelt. Imidlertid kan også salter som har et farma-søytisk uakseptabelt motion, finne anvendelse, for eksempel ved fremstilling eller rensing av en farmasøytisk akseptabel forbindelse med formel (I). Alle salter, være seg de er farmasøytisk akseptable eller ikke, er omfattet innen rammen for foreliggende oppfinnelse.

De farmasøytisk akseptable eller fysiologisk tolererbare addisjonssaltformer som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har evnen til å danne, kan bekvemt fremstilles ved bruk av de egnede syrer, så som for eksempel uorganiske syrer så som hydrohalogensyrer, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre; svovelsyre; salpetersyre; fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer så som for eksempel eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cyklamsyre, salicylsyre, p-aminosalicylsyre, "pamoic acid" og lignende syrer.

Omvent kan disse syreaddisjonssaltformer omdannes ved behandling med en egnet base, til den frie baseform.

Forbindelsene med formel (I) som inneholder et surt proton, kan også omdannes til sin ikke-toksiske metall- eller amin-addisjonssaltform ved behandling med egnede organiske og uorganiske baser. Egnede basesaltformer omfatter for eksempel ammoniumsaltene, alkali- og jordalkalimetallsaltene, f.eks. litium-, natrium-, kalium-, magnesium- og kalsium-salter og lignende, salter med organiske baser, f.eks. benzatin-, N-metyl-, -D-glukamin- og hydrabaminsalter, og salter med aminosyrer så som for eksempel arginin, lysin og lignende.

Omvendt kan disse baseaddisjonssaltformer omdannes ved behandling med en egnet syre, til den frie syreform.

Begrepet "salter" omfatter også hydratene og løsemiddel-addisjonsformene som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har evnen til å danne. Eksempler på slike former er f.eks. hydrater, alkoholater og lignende.

W-oksid-formene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen skal omfatte forbindelsene med formel (I) hvor ett eller flere nitrogenatomer er oksidert til det såkalte W-oksid.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også foreligge i sine tautomere former. Slike former er, selv når de ikke uttrykkelig nevnes i de ovennevnte formler, ment å være omfattet innen rammen for foreliggende oppfinnelse.

Begrepet stereokjemisk isomere former av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, som ble anvendt ovenfor, definerer alle mulige forbindelser som er satt sammen av de samme atomer bundet sammen med den samme sekvens av bin-dinger men som har forskjellige tre-dimensjonale strukturer som ikke er utskiftbare, som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kunne tenkes å anta. Hvis intet annet er nevnt eller antydet, omfatter den kjemiske benevnelse av en forbindelse blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former som forbindelsen kunne tenkes å anta. Blandingen kan inneholde alle diastereomerer og/eller enantiomerer av den grunnleggende molekylære struktur av forbindelsen. Alle stereokjemisk isomere former av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse både i ren form eller blandet med hverandre skal være omfattet innen rammen for foreliggende oppfinnelse.

Rene stereoisomere former av forbindelsene og mellomproduktene som nevnes heri, defineres som isomerer som i det vesentlige er frie for andre enantiomere eller diastereomere former for den samme grunnleggende molekylstruktur av forbindelsene eller mellomproduktene. Spesielt vedrører begrepet "stereoisomert ren" forbindelser eller mellomprodukter som har et stereoisomert overskudd på minst 80%

(dvs. minst 90% av én isomer og maksimalt 10% av de øvrige mulige isomerer) opptil et stereoisomert overskudd på 100%

(dvs. 100% av én isomer og ikke noe av de øvrige), mer spesielt forbindelser eller mellomprodukter som har et stereoisomert overskudd fra 90% opptil 100%, enda mer spesielt som har et stereoisomert overskudd fra 94% opptil 100% og mest spesielt som har et stereoisomert overskudd fra 97% opptil 100%. Begrepene "enantiomert ren" og "diastereomert ren" bør forstås på lignende måte, men da hva angår henholdsvis det enantiomere overskudd eller det diastereomere overskudd i den aktuelle blanding.

Rene stereoisomere former av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan erholdes ved anvendelse av fremgangsmåter som er kjent innen faget. F.eks. kan enantiomerene adskilles fra hverandre ved en selektiv krystallisasjon av deres diastereomere salter med optisk aktive syrer. Alternativt kan enantiomerene adskilles ved kromatografiske teknikker ved bruk av kirale stasjonære faser. Disse rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de egnede utgangsstoffer, forutsatt at omset-ningen finner sted stereospesifikt. Hvis det ønskes en bestemt stereoisomer, vil denne forbindelse fortrinnsvis syntetiseres ved stereospesifikke fremstillingsmåter. Disse metoder vil med fordel benytte seg av enantiomert rene utgangsstoffer.

De diastereomere racemater med formel (I) kan erholdes adskilt ved konvensjonelle metoder. Egnede fysikalske sepa-rasjonsmetoder som med fordel kan brukes, er for eksempel selektiv krystallisasjon og kromatografi, f.eks. kolonne-kromatografi.

For en fagmann er det klart at forbindelsene med formel (I) inneholder minst ett asymmetrisk sentrum og dermed kan foreligge som forskjellige stereoisomere former. Dette asymmetriske sentrum vises med en stjerne (<*>) i figuren nedenfor. ;Den absolutte konfigurasjon av hvert asymmetriske sentrum som kan finnes i forbindelsene med formel (I), kan oppgis ved hjelp av de stereokjemiske benevnelser R og S, hvor denne R- og S-benevnelse tilsvarer reglene som beskrives i Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30. Karbonatomet som er mer-ket med stjerne (<*>), har fortrinnsvis R-konfigurasjon.

Foreliggende oppfinnelse skal også omfatte alle isotoper av atomer som forekommer i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Isotoper omfatter slike atomer som har samme atomtall men forskjellig massetall. Som et generelt eksempel og uten begrensning, omfatter isotoper av hydrogen tri-tium og deuterium. Isotoper av karbon omfatter C-13 og C-14.

Anvendt i det følgende skal begrepet "forbindelser med formel (I)" eller "forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse" eller lignende begrepet omfatte forbindelsene med den generelle formel (I), deres N-oksider, salter, stereoisomere former, racemiske blandinger, prodroger, estere og metabolitter, samt deres kvaterniserte nitrogenanaloger.

En interessant gruppe av forbindelser er forbindelsene med formel (I) hvor

L er -C(=0)-, -0-C(=0)-, -NR8-C(=0)-, -0-Ci_6alkandiyl-C(=0)-, -NR8-Ci-6alkandiylC (=0)-, -S(=0)2-, -0-S(=0)2-, —NR8-S(=0)2 , -NR8-Ci-6alkandiyl-S (=0) 2, hvor enten C (=0)-gruppen eller S (=0) 2-gruppen er bundet til NR2-gruppen.

En spesiell gruppe av forbindelser er forbindelsene med formel (I) hvor én eller flere av de følgende begrensninger gj elder: Ri er hydrogen, Het<1>, Het<2>, aryl, Het<1>Ci-6alkyl, Het<2>Ci_6-alkyl, arylCi-6alkyl, mer spesielt Ri er hydrogen, en mettet eller delvis umettet monocyklisk eller bicyklisk heterocyklus som har 5 til 8 ringelementer, som inneholder ett eller flere heteroatom-ringelementer valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel og som valgfritt er substituert; fenyl som valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter; en aromatisk monocyklisk heterocyklus som har 5 til 6 ringelementer, som inneholder ett eller flere heteroatom-ringelementer valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel og som valgfritt er substituert på ett eller flere karbonatomer; eller Ci-6alkyl substituert med en aromatisk monocyklisk heterocyklus som har 5 til 6 ringelementer, som inneholder ett eller flere heteroatom-ringelementer valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel og som valgfritt er substituert på ett eller flere karbonatomer;

R.2 er hydrogen;

L er -C(=0)-, -0-C(=0)-, -0-Ci-6alkandiyl-C (=0)-, mer spesielt er L -C(=0)-, -0-C(=0)-,-0-CH2-C(=0)-, hvor i hvert tilfelle C(=0)-gruppen er bundet til NR2-gruppen;

R3 er arylCi-4alkyl, spesielt arylmetyl, mer spesielt fenylmetyl;

R4 er valgfritt substituert Ci-6alkyl, spesielt Ci-6alkyl som valgfritt kan være substituert med aryl, Het<1>, Het<2>, C3-7-cykloalkyl eller amino som valgfritt kan være mono- eller disubstituert hvor substituentene er valgt fra Ci_4alkyl, aryl, Het<1> og Het<2>;

R5 er hydrogen, hydroksy, Ci_6alkyl, Het<1>Ci-6alkyl, Het<2>Ci_6-alkyl, aminoCi-6alkyl hvor aminogruppen valgfritt kan være mono- eller di-substituert med Ci-4alkyl;

R6 er Ci-6alkyloksy, Het<1>, Het<1>oksy, Het<2>, Het<2>oksy, aryl, aryloksy, aryloksyCi_4alkyl, Ci_4alkyloksyaryl, Ci_4-alkyloksyHet<1>, Ci-4 alkyloksyHet<2>, Ci-4alkyloksykarbonyl-amino, aminoCi-4alkylamino, amino eller aminoCi-4alkyloksy og i tilfelle at A er noe annet enn Ci-6alkandiyl, da kan R6 også være Ci-6alkyl, Het<1>Ci_4alkyl, Het<1>oksyCi_4alkyl, Het<2>Ci_4-alkyl, Het<2>oksyCi_4alkyl, arylCi_4alkyl, aryloksyCi_4alkyl eller aminoCi-4alkyl; hvor hver aminogruppe valgfritt kan være mono- eller hvor mulig disubstituert med Ci-4alkyl;

R12 er H, -NH2, -N(R5) (AR6) , -Ci_6alkyl eller Ci_6alkyl -W-Ri4, hvor Ci-6alkylet valgfritt er substituert med halogen, hydroksy, aryl, heteroaryl, Het<1>, Het<2>, eller amino hvor aminoet valgfritt er mono- eller di-substituert med Ci-4-alkyl;

A er Ci-6alkandiyl, -C(=0)-, Ci_6alkandiyl-C (=0)-;

Ri3 er H, Ci-6-alkyl, valgfritt substituert med aryl, Het<1>, Het<2>, hydroksy, halogen, amino hvor aminogruppen valgfritt kan være mono- eller di-substituert med Ci-4alkyl;

Ri4 er Ci-6alkyl, aryl Het<1> eller Het<2>.

En interessant gruppe av forbindelser er forbindelsene med formel (I) hvor én eller flere av de følgende begrensninger gj elder

Ri er tiazolyl, heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl, pyrrolidinyl eller fenyl som er mono-, di- eller trisubstituert, hvor substituentene er valgt fra gruppen bestående av metyl, nitro, amino, mono- eller dimetylamino, hydroksy, aminometyl, hvor minst én av substituentene er i orto-stil-ling i forhold til Ri-L-bindingen.

L er -0-C(=0)-, -0-CH2-C(=0)-, -CH2-0-C(=0)-.

En spesiell gruppe av forbindelser er forbindelsene med formel (I) hvor Ri er Het<1>, aryl, Het<2>Ci-6alkyl; R2 er hydrogen; L er -C(=0)-, -0-C(=0)-, -0-CH2-C(=0)-, hvor i hvert tilfelle C(=0)-gruppen er bundet til NR2-gruppen; R3 er fenylmetyl; og R4 er Ci-6alkyl.

En annen interessant gruppe av forbindelser er forbindelsene med formel (I) hvor L er -0-Ci-6alkandiyl-C (=0) -.

En annen interessant gruppe av forbindelser er forbindelsene med formel (I) hvor Ri2 er H, -NH2, -N(R5) (AR6) , -Ci_6-alkyl eller Ci-6alkyl-W-Ri4, hvor Ci-6alkylet valgfritt er substituert med halogen, hydroksy, aryl, heteroaryl, Het<1>, Het<2>, eller amino valgfritt mono- eller di-substituert med Ci-4alkyl;

A er Ci-6alkandiyl eller -C(=0)-; R5 er hydrogen, metyl, Het<1>Ci-6alkyl, aminoCi-6alkyl hvor aminogruppen valgfritt kan være mono- eller di-substituert med Ci-4alkyl; R6 er Ci_6-alkyloksy, Het<1>, amino; og i tilfelle -A- er noe annet enn Ci_6alkandiyl, da kan R6 også være Ci_6alkyl, Het<1>Ci_4alkyl eller aminoCi-4alkyl; hvor hver aminogruppe valgfritt kan være substituert;

W er oksykarbonyloksy;

Ri4 er Het<1>.

En annen interessant gruppe av forbindelser er forbindelsene med formel (I) hvor Ri2 er -N(R5) (AR6) ;

A er Ci-6alkandiyl eller -C(=0)-; R5 er hydrogen; R6 er Ci_6-alkyloksy, Het<1>, Ci-4alkyloksyaryl, amino, aminoCi-4-alkylamino, aminoCi-4alkyloksy; og i tilfelle at -A- er -C(=0)-, da kan R6 også være Ci-6alkyl, Het<1>Ci_4alkyl eller aminoCi-4alkyl; hvor hver aminogruppe valgfritt kan være substituert med Ci_4alkyl.

En annen interessant gruppe av forbindelser er forbindelsene med formel (I) hvor

A er Ci-6alkandiyl eller -C(=0)-;

R5 er hydrogen, Ci-6alkyl, Het<1>Ci-6alkyl, Het<2>Ci_6alkyl, aminoCi-6alkyl hvor aminogruppen valgfritt kan være mono- eller di-substituert med Ci_4alkyl; og

i tilfelle at -A- er -C(=0)-, da er R6 Ci-6alkyloksy, Het<1>, Het<1>oksy eller Het<2>oksy, aryl, Het<1>Ci_4alkyl, Het<1>oksyCi_4-alkyl, Het<2>Ci_4alkyl, Het<2>oksyCi_4alkyl, arylCi_4alkyl, aryl-oksyCi_4alkyl eller aminoCi-4alkyl; og

i tilfelle at -A- er Ci-6alkandiyl, da er R6 amino, Ci_6-alkyloksy, Het<1>, Het<1>oksy eller Het<2>oksy; og

i tilfelle at -A- er Ci-6alkandiyl-C (=0)-, da er R6 Ci_6-alkyloksy, Het<1>, Het<1>oksy eller Het<2>oksy, aryl, Ci-6alkyl, Het<1>Ci_4alkyl, Het<1>oksyCi_4alkyl, Het<2>Ci_4alkyl, Het<2>oksyCi_4-alkyl, arylCi-4alkyl, aryloksyCi-4alkyl eller aminoCi-4alkyl;

hvor hver aminogruppe i definisjonen av R6 valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci-4alkyl, Ci-4alkylkarbonyl, Ci-4alkyloksykarbonyl, aryl, arylkarbonyl, aryloksykarbonyl, Het<1>, Het<2>, arylCi-4alkyl, Het<1>Ci_4alkyl eller Het<2>Ci_4alkyl; og

R5 og -A-R6 kan sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, også danne Het<1> hvor Het<1> er substituert med minst en okso-gruppe.

En annen interessant gruppe av forbindelser er forbindelsene med formel (I) hvor Ri3 er Ci-4alkyl, fortrinnsvis metyl, etyl eller isobutyl; valgfritt substituert med aryl, fortrinnsvis fenyl, Het<1> fortrinnsvis pyrrolidinyl, Het<2 >fortrinnsvis imidazolyl eller pyridinyl eller amino; hvor aminogruppen valgfritt er substituert med Ci-4alkyl.

Også en spesiell gruppe av forbindelser er forbindelsene med formel (I) hvor Ri2 er H, -NH2, -N(R5) (AR6) , -Ci-6alkyl eller Ci-6alkyl-W-Ri4, hvor Ci-6alkylet valgfritt er substituert med hydroksy eller amino hvor aminoet valgfritt er mono- eller di-substituert med Ci-4 alkyl;

A er Ci-6alkandiyl eller -C(=0)-; R5 er hydrogen, metyl, Het<1>Ci-6alkyl, aminoCi-6alkyl hvor aminogruppen valgfritt kan være mono- eller di-substituert med Ci-4alkyl; R6 er Ci_6-alkyloksy, Het<1>, amino; og i tilfelle at -A- er noe annet enn Ci-6alkandiyl, da kan R6 også være Ci_6alkyl, Het<1>Ci_4-alkyl eller aminoCi-4alkyl; hvor hver aminogruppe valgfritt kan være substituert;

Ri3 er H, Ci-6-alkyl, valgfritt substituert med aryl, Het<1>, Het<2>, hydroksy, halogen, amino hvor aminogruppen valgfritt kan være mono- eller di-substituert med Ci-4alkyl.

Ri4 er alkyl, aryl Het<1>, Het<2>.

En annen interessant gruppe av forbindelser er forbindelsene med formel (I) hvor Ri er hydrogen, Ci-6alkyl, C2-6_ alkenyl, arylCi-6alkyl, C3-7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi-6-alkyl, aryl, Het<1>, Het<1>Ci_6alkyl, Het<2>, Het<2>Ci_6alkyl; hvor Het<1> er en mettet eller delvis umettet monocyklisk heterocyklus som har 5 eller 6 ringelementer, som inneholder ett eller flere heteroatom-ringelementer valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel og som valgfritt er substituert på ett eller flere karbonatomer.

En annen interessant gruppe av forbindelser er forbindelsene med formel (I) hvor: Ri3 er H, Ci-6-alkyl, valgfritt substituert med aryl, Het<1>, Het<2>, amino hvor aminogruppen valgfritt kan være mono-eller di-substituert med Ci-4alkyl;

R12 er H, -NH2, -N(R5)(AR6), -Ci_6alkyl eller Ci-6alkyl-W-Ri4, hvor Ci-6alkylet valgfritt er substituert med hydroksy eller amino hvor aminoet valgfritt er mono- eller di-substituert med Ci-4 alkyl;

A er Ci-6alkandiyl, -C(=0)-, Ci_6alkandiyl-C (=0)-,

R6 er Ci-6alkyloksy, Het<1>, Het<1>Ci-4alkyl, Het<1>oksy,

Het<1>oksyCi_4alkyl, Het2, Het<2>Ci_4alkyl, Het<2>oksy, Het<2>oksyCi_4-alkyl, aryl, aryloksy, aryloksyCi-4alkyl, arylCi-4alkyl, Ci_6-alkyloksykarbonylamino, amino eller aminoCi-4alkyl hvor hver aminogruppe valgfritt kan være mono- eller hvor mulig di-substituert med Ci-4alkyl; og R6 kan også være hydrogen i tilfelle at -A- er Ci-6alkandiyl;

R14 er alkyl, aryl Het<1> eller Het<2>.

En annen interessant gruppe av forbindelser er forbindelsene med formel (I) hvor både R12 og R13 foreligger.

En interessant gruppe av forbindelser er forbindelsene med formel (I) hvor: Ri er en bicyklisk heterocyklus omfattende minst 7 atomer, hvorav minst ett er 0;

L er -0-C(=0)-, -C(=0)-, -CH2-0-C (=0) - eller -0-CH2-C (=0) -;

R2 er -H;

R3 er Ci-4alkylfenyl;

R4 er C4alkyl;

R12 er -H; -NH2-N(R5) (AR6) , - Ci_6alkyl eller Ci-6alkyl-W-Ri4, hvor Ci_6alkylet valgfritt er substituert med hydroksy eller amino hvor aminoet valgfritt er mono- eller di-substituert med Ci_4alkyl;

A er Ci-6alkandiyl eller -C(=0)-;

R5 er hydrogen;

R6 er Ci-6alkyloksy, Het<1>, amino; og i tilfelle at -A- er noe annet enn Ci-6alkandiyl, da kan R6 også være Ci_6alkyl, Het<1>Ci-4alkyl eller aminoCi-4alkyl; hvor hver aminogruppe valgfritt kan være substituert;

W er oksykarbonyloksy;

R14 er Het<1>;

R13 er H, Ci-4alkyl, C1-4 alkylaryl, C1-4 alkylHet<1>, C1-4-alkylHet<2>.

L er -0-C(=0)-, -C(=0)-, -CH2-0-C (=0) - eller -0-CH2-C (=0) -;

R2 er -H;

R3 er Ci-4alkylfenyl;

R4 er C4alkyl;

Ri2 er H;

R13 er Ci_4alkylaryl, Ci_4alkylHet<1>, Ci_4alkylHet<2>.

L er -0-C(=0)-, -0-CH2-C(=0)-, -CH2-0-C(=0)-;

Ri2 er hydrogen, metyl, metylkarbonylamino, metyloksykarbo-nylamino;

Ri3 er hydrogen, metyl, isobutyl, fenylmetyl, fenyletyl.

En annen interessant gruppe av forbindelser er forbindelsene med formel (I) med struktur 1 til 64 som vises i tabell 1 og 2. En interessant undergruppe derav er forbindelsene med formel (I) som har nummer 1-13, 15, 17-19, 21, 22, 24, 37 og 64.

En interessant gruppe av forbindelser er forbindelsene med formel (I) som inneholder minst én gruppe valgt fra tiazolyl, imidazolyl eller pyridinyl.

Interessante mellomprodukter for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen er mellomproduktene med formel D-2, E-2, F-2, spesielt F-2. En annen gruppe interessante mellomprodukter er mellomproduktene med formel D-4, F-4, spesielt F-4. En ytterligere interessant gruppe mellomprodukter er mellomproduktene med formel F-5, G-5 og H-5, spesielt H-5. Også interessante mellomprodukter er de som har formel G-5, H-5 og J-7.

Forbindelsen med formel (I) kan erholdes ved en fremgangsmåte som vises i skjemaene 1 til 7.

Fortrinnsvis har forbindelsene med formel (I) stereokjemien som vises i formel (I').

Forbindelsene med formel (I) kan generelt fremstilles ved bruk av prosedyrer som er analoge med hva som beskrives i WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465, WO 99/59989 og WO 97/18205.

Bestemte reaksjonsprosedyrer for å fremstille forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse skal beskrives i det føl-gende. I fremstillingene som skal beskrives i det følgende, kan reaksjonsproduktene isoleres fra mediet og, om nødven-dig, renses ytterligere i henhold til metoder som er generelt kjent innen faget, så som for eksempel ekstrahering, krystallisasjon, triturering og kromatografi.

De følgende forkortelser brukes gjennomgående i syntese-prosedyrene. Boe: t-butyloksykarbonyl, DCM: diklormetan, DCC: dicykloheksylkarbodiimid; DMF: dimetylformamid; EDCI: 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidsaltsyre; HOBt: 1-hydroksy-l-H-benzotriazol; THF: tetrahydrofuran; mCPBA: metaklorperbenzosyre. I de følgende synteser har alle substituenter Ri, hvor i er et heltall fra 1 til 14, de ovennevnte betydninger, hvis intet annet oppgis uttrykkelig. PG og PG<f> viser hver uavhengig til beskyttende grupper .

Forbindelse A- I ble omsatt med klorsulfonsyre for å gi mellomprodukt B- l. Fagmannen vil forstå at dette mellomprodukt tautomeriserer. Det avbildede mellomprodukt B- l er ett eksempel på mellomproduktet.

Mellomprodukt D- l ble fremstilt ved å omsette et mellomprodukt C- l, erholdt i henhold til fremgangsmåten som beskrives i patentet WO97/18205 og som også avbildes i skjema 8, med et mellomprodukt B- l, i et reaksjons-inert løsemiddel så som diklormetan, i nærvær av en base så som trietylamin, ved lav temperatur, for eksempel 0°C.

Den aminoterminale beskyttende gruppe i mellomproduktene kan være en beskyttende gruppe som er kjent innen faget, så som en tert-butyloksykarbonylgruppe. Denne beskyttende gruppe kan bekvemt erstattes med en annen egnet beskyttende gruppe så som ftalimido, dibenzyl eller benzyloksykarbonyl. Mellomprodukt D- l kan avbeskyttes ved bruk av en syre så som trifluoreddiksyre i et egnet løsemiddel så som diklormetan, hvilket gir et mellomprodukt E- I.

Alternativt kan mellomproduktene avbeskyttes med en sterk syre så som saltsyre i isopropanol, i et egnet løsemiddel så som en blanding av etanol og dioksan.

Den aminoterminale gruppe kan deretter substitueres med prosedyrer som er kjent innen faget for å generere F- l. Slik det ble nevnt ovenfor, tautomeriserer forbindelsen med formel F- l, og dermed er den viste formel én tautomer.

I en foretrukket utførelse er den beskyttende gruppe valgt fra Fmoc, acetyl, tert-butyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl-, Dibenzyl-.

3-Fluoranilin ble nitrert under betingelser som er kjent innen faget, for å gi mellomprodukt A-2, som ble ytterligere omsatt slik det beskrives i Helvetica Chimica Acta,

(1983), 66(1), s. 68-75, for å gi mellomprodukt B-2.

Mellomprodukt D- 2 ble fremstilt ved å omsette et mellomprodukt C- l, erholdt i henhold til fremgangsmåten som beskrives i patentet WO97/18205 og som også avbildes i skjema 8, med et mellomprodukt B- 2, i et reaksjons-inert løsemiddel så som diklormetan, i nærvær av en base så som trietylamin, ved lav temperatur, for eksempel 0°C.

Den aminoterminale beskyttende gruppe i mellomproduktene kan være en beskyttende gruppe som er kjent innen faget så som en tert-butyloksykarbonylgruppe. Denne beskyttende gruppe kan bekvemt erstattes med en annen egnet beskyttende gruppe så som ftalimido, dibenzyl eller benzyloksykarbonyl.

Nukleofil substitusjon av fluoratomet med et primært amin under oppvarming førte til mellomprodukt E-2, hvis nitrogruppe ble redusert til en aminogruppe ved bruk av en fremgangsmåte som er kjent innen faget, så som katalytisk hydrogenering eller overføringshydrogenering, hvilket gav mellomprodukt F-2.

Cyklisering av F- 2 med metylortoformat (R12 = H) eller en karboksylsyre med formel R12COOH (R12 er ikke H) i et surt løsemiddel så som saltsyre, eller med BrCN, førte til forbindelser G- 2, hvor henholdsvis R12 = H (cyklisering med metylortoformat) , R12 skiller seg fra hydrogen (cyklisering med R12COOH, hvor Ri2 ikke er H) eller R12 = NH2 (cyklisering med BrCN).

Den aminoterminale beskyttende gruppe PG i mellomproduktene G- 2 kan være en beskyttende gruppe som er kjent innen faget så som en tert-butyloksykarbonylgruppe. Denne beskyttende

gruppe kan bekvemt erstattes med en annen egnet beskyttende gruppe så som ftalimido, dibenzyl eller benzyloksykarbonyl.

Mellomprodukt G- 2 kan avbeskyttes ved bruk av en syre så som trifluoreddiksyre i et egnet løsemiddel så som diklormetan for å gi mellomprodukt H- 2.

Den aminoterminale gruppe H- 2 kan deretter substitueres med prosedyrer som er kjent innen faget for å generere forbindelsene med formel 1- 2.

Fremgangsmåten som avbildes i skjema 2, genererer regioselektiv substitusjon av benzimidazol med substituentene Ri2 og R13. Hvis R13 er hydrogen, kan mellomproduktene og forbindelsene tautomerisere.

Mellomprodukt D- l', erholdt i henhold til skjema 1, ble omsatt med en alkalisk oppløsning så som natriumhydroksid i metanol og vann, for å gi mellomprodukt E- 3, som ble ytterligere acylert med acylklorid R.6C0C1, i nærvær av en base så som trietylamin, hvilket gav mellomprodukt F- 3.

Mellomprodukt F- 3 ble deretter avbeskyttet og ytterligere substituert slik det beskrives i skjema 1 for å gi forbindelser med formel G- 3.

Fagmannen vil forstå at mellomproduktene i skjema 2 og forbindelser med formel G- 3 kan foreligge som tautomerer. Omsetning av 4-klor-3-nitrobenzensulfonsyre med klorsulfonsyre førte til mellomprodukt A-4.

Mellomprodukt D-4 ble fremstilt ved å omsette et mellomprodukt C- l, erholdt i henhold til fremgangsmåten som beskrives i patentet WO97/18205 og som også avbildes i skjema 8, med et mellomprodukt A-4, i et reaksjons-inert løsemiddel så som diklormetan, i nærvær av en base så som trietylamin, ved lav temperatur, for eksempel 0°C.

Den aminoterminale beskyttende gruppe i mellomproduktene kan være en beskyttende gruppe som er kjent innen faget, så som en tert-butyloksykarbonylgruppe. Denne beskyttende gruppe kan bekvemt erstattes med en annen egnet beskyttende gruppe så som ftalimido, dibenzyl eller benzyloksykarbonyl. Nukleofil substitusjon av kloratomet med et primært amin (R13NH2) under oppvarming førte til mellomprodukt E-4, hvis nitrogruppe ble redusert til en aminogruppe ved bruk av en fremgangsmåte som er kjent innen faget så som katalytisk hydrogenering eller overføringshydrogenering, hvilket gav mellomprodukt F-4.

Cyklisering av F- 4 med metylortoformiat, en karboksylsyre med formel R12COOH hvor Ri2 er ikke hydrogen i et surt løse-middel så som saltsyre, eller med BrCN, førte til sluttforbindelsene G- 4.

Mellomprodukt G- 4 kan deretter avbeskyttes og ytterligere substitueres i henhold til fremgangsmåtene som beskrives i skjema 1, for å gi sluttforbindelsene 1- 4.

Dette skjema fører til en regioselektiv substitusjon av benzimidazolgruppen med henholdsvis R12 og R13. Hvis R13 er hydrogen, kan mellomproduktene og forbindelsene på skjema 4 foreligge som tautomerer.

Mellomprodukt D-4 ble omsatt med ammoniakk i et egnet løse-middel så som isopropanol, under oppvarming, for å gi mellomprodukt E-5. Aminogruppen ble deretter beskyttet (PG<f>) med f.eks. en Boc-gruppe, og nitrogruppen ble redusert ved bruk av betingelser som er kjent innen faget, for eksempel katalytisk hydrogenering, hvilket gav forbindelse F-5.

Omsetning av forbindelse F-5 med et acylklorid med formel RC0C1, i nærvær av en base så som trietylamin, i et organisk løsemiddel så som DCM, førte til mellomprodukt G-5, som ble ytterligere redusert til forbindelse H-5. Forbindelse H-5 kan også erholdes direkte fra F-5 ved reduktiv aminering med et aldehyd RCHO, og et reduksjonsmiddel så som titanlVisopropoksid, i et organisk løsemiddel så som DCM. R er aryl, Het<1>, Het<2> eller Ci-salkyl som valgfritt kan være substituert med aryl, Het<1>, Het<2>, hydroksy, halogen, amino hvor aminogruppen valgfritt kan være mono- eller di-substituert med Ci-4alkyl. -CH2-R-gruppen i mellomproduktene H-5 til K-5 tatt sammen er identisk med definisjonen av Ri3.

Etter PG<f->avbeskyttelse med for eksempel HC1 i isopropanol, ble forbindelse H- 5 cyklisert som beskrevet ovenfor med metylortof ormat eller en karboksylsyre R12COOH hvor R12 ikke er hydrogen, i et surt løsemiddel så som saltsyre, eller med BrCN, for å gi forbindelse 1- 5.

Mellomprodukt 1- 5 kan deretter avbeskyttes og ytterligere substitueres i henhold til metodene som beskrives i skjema 1, for å gi forbindelser med formel K- 5.

I en foretrukket utførelse blir den amino-beskyttende gruppe PG dibenzyl, fjernet ved katalytisk hydrogenering, i nærvær av palladium på kull, i et organisk løsemiddel så som metanol.

Mellomprodukt G- 6, erholdt slik det beskrives i skjema 5 fra mellomprodukt F- 5 og kloreddiksyreklorid i nærvær av en base så som trietylamin, ble substituert med et amin med formel NHRR</> for å gi forbindelse H- 6. R og R' er hver uavhengig H eller Ci-4alkyl. PG<f> er fortrinnsvis boe.

Forbindelse H- 6 ble deretter redusert til mellomprodukt 1^ ytterligere avbeskyttet ved bruk av for eksempel HC1 i isopropanol, og cyklisert som beskrevet ovenfor i skjema 2 og 4, for å gi forbindelse J- 6.

Mellomprodukt J- 6 kan deretter avbeskyttes og ytterligere substitueres slik det beskrives i skjema 1, for å gi forbindelser med formel L- 6.

I én utførelse blir den amino-beskyttende gruppe PG dibenzyl, fjernet ved katalytisk hydrogenering, i nærvær av palladium på kull, i et organisk løsemiddel så som metanol.

Mellomprodukt H- 5 ble erholdt slik det beskrives i skjema 5. PG og PG' kan være Boe. H- 5 ble avbeskyttet ved bruk av en syre, for eksempel HC1 i isopropanol, og koblet til en forbindelse med formel Ri-L-(utgående gruppe), i nærvær av en base så som trietylamin, i et egnet organisk løsemiddel så som DCM, hvilket førte til mellomprodukt 1- 7.

Cyklisering av mellomprodukt 1- 7 ble oppnådd med tio-karbonylimidazol i et egnet organisk løsemiddel så som THF, hvilket førte til mellomprodukt J- 7, som deretter ble omsatt med et alkylhalogenid med formel R-X, hvor R er et Ci_6alkyl og X er et halogenid. Et eksempel på dette er metyliodide, i nærvær av en base så som kaliumkarbonat i

DMF.

Etter oksidasjon av mellomprodukt K- 7 med et egnet reagens-middel så som mCPBA i DCM, ble den erholdte metylsulfoksid-gruppe substituert med et amin med formel HNR5AR6, i nærvær av en base så som kaliumkarbonat i THF, under tilbakeløps-betingelser, hvilket gav en forbindelse med formel M-7. Hvis Ri3 er hydrogen, kan mellomproduktene og forbindelsene på skjema 7 foreligge som tautomerer.

Skjema 8

Mellomprodukt C-l kan fremstilles ved å omsette forbindelse C-0 med et amin, i et egnet løsemiddel så som isopropanol. Fagmannen vil forstå at utgående fra et stereospesifikt mellomprodukt med formel C-0, vil man erholde stereoselek-tive mellomprodukter med formel C-l etter omsetning med et primært amin.

Eksempel 1: Fremstilling av forbindelse 8

25 g lH-benzimidazol-2-ylkarbamsyremetylester l- a ble løst opp i 45 ml klorsulfonsyre, ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble deretter varmet opp til 50°C og omrørt i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i en blanding av is og vann, og det hele ble omrørt inntil det dannedes en hvit feining. Felningen ble deretter filtrert og vasket suksessivt med en sur vandig oppløsning (pH<2), en basisk vandig oppløsning (pH>10) og en nøytral vandig oppløsning (pH = 7 til 8), og tørket i en vakuum-ovn, hvilket gav 24 g (64%) av det ønskede mellomprodukt 1- b, metyl[5-(klorsulfonyl)-lH-benzimidazol-2-yl]karbamat. 2 g av mellomprodukt 1-c [2R-hydroksy-3-[(2-metylpropyl)-amino]-IS-(fenylmetyl)propyl]karbamsyre-1,1-dimetyletyl-ester ble løst opp i 50 ml DCM. 1,8 g trietylamin ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen, fulgt av porsjonsvis tilsetning av 1,81 g av mellomprodukt 1- b. Etter 5 timers omrøring ved romtemperatur, ble reaksjonsblandingen vasket med vann, tørket over MgSCM, filtrert og inndampet for å gi 3 g (85%) av det ønskede mellomprodukt 1- d, [( 1S, 2R)-2-hydroksy-3-[[[2-[(metoksykarbonyl)amino]-lH-benzimidazol-5-yl]sulfonyl]-(2-metylpropyl)amino]-1-(fenylmetyl)propyl]-karbamsyre-1,1-dimetyletylester. 3 g av mellomprodukt 1- d ble løst opp i en blanding av 8 ml HC1 i isopropanol og 40 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, hvoretter det faste stoff ble avfiltrert og gjenoppløst i en blanding av DCM/mettet oppløsning av NaHC03 i vann. Det organiske sjikt ble tørket over MgSC^ og inndampet for å gi 1,4 g (60%) av mellomproduktet l- e [5-[[[{ 2R, 3S)-3-amino-2-hydroksy-4-fenylbutyl]-(2-metylpropyl)amino]sulfonyl]-lH-benzimidazol-2-yl]karbamsyremetylester som en fri base.

Forbindelse 8

1 g av mellomprodukt l- e ble løst opp i 20 ml DCM. 0,37 g 2,6-dimetylfenoksyeddiksyre, 0,42 g DCC og 0,27 g HOBt ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen, som ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet ble løst opp i 20 ml etylacetat. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, og felningen av di-cykloheksylurea ble avfiltrert. Det organiske sjikt ble deretter vasket med en oppløsning av Na2C03 i vann, saltvann, tørket over MgSC^ og inndampet. Den ubehandlede forbindelse ble renset på kiselgel under eluering med 5% metanol i DCM, hvilket gav 1,29 g (97%) av den ønskede sluttforbindelse [(IS, 2 R)-2-hydroksy-3-[[[2-[(metoksykarbonyl)-amino]-lH-benzimidazol-5-yl]sulfonyl]-(2-metylpropyl)-amino]-1-(fenylmetyl)propyl]-(2,6-dimetylfenoksy)acetamid (forbindelse 8).

Eksempel 2: Fremstilling av forbindelse 7

58 g 3-fluoranilin og 58 ml benzaldehyd ble oppvarmet til 80°C i én time. 200 ml svovelsyre ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen, avkjølt med et isbad. Etter fjerning av isbadet, ble reaksjonsblandingen ytterligere omrørt ved romtemperatur inntil det faste stoff var fullstendig opp-løst. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 0°C med et isbad, og 36 ml salpetersyre i 120 ml svovelsyre ble tilsatt dråpevis, idet temperaturen ble holdt på 0°C. Etter omrøring i én time ved 0°C, ble det faste stoff avfiltrert og helt i en mettet oppløsning av kaliumkarbonat i vann. Etylacetat ble deretter tilsatt, og de to sjikt ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert to ganger til med etylacetat. De organiske faser ble samlet, tørket over MgS04 og inndampet. Den ubehandlede forbindelse ble renset på kiselgel under eluering med 40% etylacetat i heksan, hvilket gav 28, 65 g (35%) av det ønskede mellomprodukt A- 2 3-fluor-4-nitroanilin. 28,65 g av mellomprodukt A- 2 ble løst opp i 230 ml klor-hydrogensyre 36%. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C med et isbad, og 13,7 g natriumnitritt ble tilsatt porsjonsvis. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 0°C i 1,5 timer, deretter blandet med 145 ml av en S02_mettet eddik-syreoppløsning som inneholdt 10,5 ml vann og 9,3 g CuCl2,2H20. Etter fullført tilsetning ble kjølebadet fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i én time og deretter helt over is. Det faste stoff ble avfiltrert, hvilket gav 37,7 g av mellomproduktet B- 2 3-fluor-4-nitrobenzensulfonylklorid. Til en oppløsning av 53 g av mellomprodukt C- l (PG = Boe, R4 = isobutyl) i 500 ml THF som inneholdt 42 ml trietylamin tilsatte man porsjonsvis 37,7 g av mellomprodukt B- 2. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og deretter inndampet. Residuet ble løst opp i etylacetat og ekstrahert med vann, deretter med en oppløsning av HC1 5% i vann og med en K2C03-oppløsning i vann. Det organiske sjikt ble deretter tørket over MgSC^ og inndampet. Den ubehandlede forbindelse ble renset på kiselgel, hvilket gav 53 g (65%) av det ønskede mellomprodukt 2- a [(IS, 2R)-3-[[(3-fluor-4-nitrofenyl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-2-hydroksy-1-(fenylmetyl)propyl]karbamsyre-1,1-dimetyletylester. 2 g av mellomprodukt 2- a ble løst opp i 50 ml DMF, og 1,85 ml isopropylamin ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60°C over natten og deretter inndampet, og residuet ble behandlet med en blanding av EtOAc og saltvann. Det organiske sjikt ble deretter tørket over MgSC^ og inndampet for å gi 2 g (91%) av det ønskede mellomprodukt 2- b [(IS, 2 R)-2-hydroksy-3-[(2-metylpropyl) [[3-(2-metylpropyl)-amino-4-nitrofenyl]sulfonyl]amino]-1-(fenylmetyl)propyl]-karbamsyre-1,1-dimetyletylester, som ble brukt uten ytterligere rensing i det følgende trinn. 2 g av mellomprodukt 2- b ble løst opp i 40 ml metanol, og deretter tilsatte man 1,5 g ammoniumformat og 0,2 g palladium på kull (10%). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved 60°C, og deretter tilsatte man 0,5 g ammoniumformat og 0,2 g palladium på kull. Etter tre timer ble blandingen filtrert på celitt og inndampet. Residuet ble løst opp i 50 ml DCM, vasket med en oppløsning av Na2C03 i vann og deretter saltvann, tørket over MgSC^ og inndampet for å gi 1,3 g (68%) av mellomprodukt 2- c [(IS, 2R)-3-[[4-amino-3-[(2-metylpropyl)amino]fenyl]sulfonyl]-(2-metylpropyl)amino]-2-hydroksy-l-(fenylmetyl)propyl]karbamsyre-1 , 1-dimetyletylester, som ble brukt uten ytterligere rensing i det følgende trinn.

1,3 g av mellomprodukt 2- c ble løst opp i 20 ml etylorto-format. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80°C i 5 timer og deretter inndampet. Residuet ble løst opp i etylacetat og vasket med en oppløsning av Na2C03 i vann. Det organiske sjikt ble tørket over MgSC^ og inndampet. Den ubehandlede forbindelse ble renset på kiselgel under eluering med 0 til 2% metanol i DCM, hvilket gav 0,8 g (70%) av det ønskede mellomprodukt 2- d [(IS, 2R)-2-hydroksy-3-[(2-metylpropyl)-[[1-(2-metylpropyl)benzimidazol-6-yl]sulfonyl]amino]-1-(fenylmetyl)propyl]karbamsyre-1,1-dimetyletylester.

2,6 g av mellomprodukt 2- d ble løst opp i 100 ml HC1 5N i isopropanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtempera-

tur i 2 timer og deretter inndampet for å gi 2,5 g (94%) av det avbeskyttede amin som et HCl-salt, N-[{ 2R,3S)-3-amino-2-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-(2-metylpropyl)[1-(2-metylpropyl) benzimidazol-6-yl]sulfonamidhydroklorid ( 2- e).

2,5 g av 2- e og 1,5 ml trietylamin ble løst opp i 60 ml DCM. 3,05 g 1-[[( 3R,3aS, 6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oksykarbonyloksy]-2,5-pyrrolidindion ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket med en oppløsning av Na2C03 i vann og deretter med saltvann, tør-ket over MgS04 og inndampet. Den ubehandlede forbindelse ble renset på kiselgel under eluering med 5% metanol i DCM, hvilket gav 1,8 g (60%) av den ønskede sluttforbindelse [(IS, 2 R)-2-hydroksy-3-[(2-metylpropyl) [[1-(2-metylpropyl) benzimidazol-6-yl]sulfonyl]amino]-1-(fenylmetyl) propyl] karbamsyre [ { 3R, 3aS, 6a.R) heksahydrof uro [2, 3-b] - furan-3-yl]ester (forbindelse 7).

Eksempel 3: Fremstilling av forbindelse 1

54 mg av mellomprodukt D- 2 (PG = Boe) ble løst opp i 20 ml THF, og 11 mg benzylamin ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved tilbakeløpstemperaturen i 4 timer og deretter inndampet. Den ubehandlede forbindelse ble renset på kiselgel under eluering med 10% etylacetat i heksan, hvilket gav 60 mg av mellomprodukt 3- a [(IS,2R)-2-hydroksy-3-[(2-metylpropyl)[[4-nitro-3-[(fenylmetyl)amino]fenyl]sulfonyl] amino]-1-(fenylmetyl)propyl]karbamsyre-1,1-dimetyl-etylester . 60 mg av mellomprodukt 3- a ble løst opp i 20 ml metanol. Reaksjonsblandingen ble deretter hydrogenert i nærvær av 25 mg palladium på kull (10%), ved romtemperatur over natten. Etter filtrering av katalysatoren, ble reaksjonsblandingen inndampet for å gi mellomproduktet 3- b [(IS, 2R)-3-[[[4-amino-3-[(fenylmetyl)amino]fenyl]sulfonyl](2-metylpropyl)-amino]-2-hydroksy-l-(fenylmetyl)propyl]karbamsyre-1,1-di-metyletylester, som ble brukt i det følgende trinn uten ytterligere rensing. 59 mg av mellomprodukt 3- b ble løst opp i 20 ml metylortoformat. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80°C i 5 timer og deretter inndampet. Residuet ble løst opp i etylacetat og vasket med en oppløsning av Na2C03 i vann. Det organiske sjikt ble tørket over MgSC^ og inndampet for å gi mellomproduktet 3- c [(IS, 2R)-2-hydroksy-3-[(2-metylpropyl)[[1-(fenylmetyl)benzimidazol-6-yl]sulfonyl]amino]-1-(fenylmetyl ) propyl ] karbamsyre-1,1-dimetyletylester, som ble brukt i det følgende trinn uten ytterligere rensing.

500 mg av mellomprodukt 3- c ble omsatt med 15 ml HC1 5N i isopropanol ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet for å gi mellomproduktet 3- d som et HCl-salt N-[( 2R,3S)-3-amino-2-hydroksy-4-fenyl-butyl]-N-(2-metylpropyl)[1-(fenylmetyl)benzimidazol-6-yl]-sulfonamidhydroklorid, som ble brukt i det følgende trinn uten ytterligere rensing.

500 mg av det ovennevnte mellomprodukt 3- d og 85 mg trietylamin ble løst opp i 10 ml DCM. 271 mg 1-[[( 3R,3aS, 6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oksykarbonyloksy]-2,5-pyrrolidindion ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og den ubehandlede forbindelse ble renset på kiselgel under eluering med 5% metanol i DCM, hvilket gav

236 mg (35%) av den ønskede sluttf orbindelse [(IS, 2i?)-2-hydroksy-3-[(2-metylpropyl)[[1-(fenylmetyl)benzimidazol-6-yl]sulfonyl]amino]-1-(fenylmetyl)propyl]karbamsyre-

[(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]ester (forbindelse 1) .

Eksempel 4: Fremstilling av forbindelse 2

59 mg av mellomprodukt F- 2 (PG = Boe, Ri3 = benzyl) og 10 mg eddiksyre ble omrørt i 5 ml dioksan/5 ml 5N HC1 over helgen ved 110°C. Etter avkjøling tilsatte man EtOAc, og reaksjonsblandingen ble helt i en blanding av is, mettet NaHC03-oppløsning og EtOAc. Etter ekstrahering med EtOAc, ble det organiske sjikt tørket og inndampet under redusert trykk for å gi mellomproduktet 4- a [(IS, 2R)-2-hydroksy-3-[[[[2-metyl-l-(fenylmetyl)]benzimidazol-6-yl]sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1-(fenylmetyl)propyl]karbamsyre-1,1-dimetyletylester, som ble brukt i det følgende trinn uten ytterligere rensing.

500 mg av mellomprodukt 4- a ble omsatt med 15 ml HC1 5N i isopropanol ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet for å gi mellomprodukt 4- b som et HCl-salt N-[( 2R,3S)-3-amino-2-hydroksy-4-fenyl-butyl]-N-(2-metylpropyl)[[2-metyl-l-(fenylmetyl)]benzimidazol-6-yl]sulfonamidhydroklorid, som ble brukt i det føl-gende trinn uten ytterligere rensing.

510 mg av mellomprodukt 4- b, 271 mg 1-[[( 3R,3aS, 6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oksykarbonyloksy]-2,5-pyrrolidindion og 85 mg trietylamin ble blandet i 30 ml DCM. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur, vasket med vann og deretter inndampet. Den ubehandlede forbindelse ble renset på kiselgel under eluering med 5% meta-

noi i DCM, hvilket gav 165 mg (25%) av sluttforbindelsen [(IS, 2 R)-2-hydroksy-3-[[[[2-metyl-l-(fenylmetyl)Jbenzimi-dazol-6-yl]sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1-(fenylmetyl) propyl] karbamsyre [ { 3R, 3aS, 6a.R) -heksahydrofuro [2, 3-b] - furan-3-yl]ester (Forbindelse 2).

Eksempel 5: Fremstilling av forbindelse 9

20 g av mellomprodukt C- l (PG = dibenzyl, R4 = isobutyl) ble løst opp i 250 ml DCM. 23 ml trietylamin ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen, fulgt av 12,7 g av mellomprodukt 1- b, tilsatt porsjonsvis. Etter omrøring over natten ved romtemperatur, ble reaksjonsblandingen vasket med vann, tørket over MgSCM, filtrert og inndampet for å gi llg (40%) av det ønskede mellomprodukt 5- a, [5-[[[( 2R, 3S)-3-(dibenzylamino)-2-hydroksy-4-fenylbutyl](2-metylpropyl)-amino]sulfonyl]-lH-benzimidazol-2-yl]karbamsyremetylester. 11 g av mellomprodukt 5^a ble løst opp i 150 ml dioksan. Deretter tilsatte man 18 g Na2C03 løst opp i 150 ml vann til reaksjonsblandingen, som ble omrørt ved 90°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet, og residuet ble ekstrahert med DCM og deretter med etylacetat. Residuet ble deretter tørket ved inndamping med toluen, og deretter blandet med isopropanol og filtrert. Krystallene ble ytterligere tørket i en vakuum-ovn ved 50°C for å gi 7,76 g (79%) av mellomprodukt 5- b N-[[ 2R,3S)-3-(dibenzyl-amino)-2-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-(2-metylpropyl)-[2-aminobenzimidazol-5-yl]sulfonamid. 3 g av mellomprodukt 5- b og 0,76 ml trietylamin ble blandet i 150 ml THF, ved 0°C. Deretter tilsatte man 0,39 g acetylklorid løst opp i THF til reaksjonsblandingen, som ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. 0,7 g 4-dimetylaminopyridin ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. 0,39 g acetylklorid og 0,7 g 4-dimetylaminopyridin ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen, som ble ytterligere omrørt inntil alt mellomprodukt 5- b hadde reagert. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket med vann og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble tørket over MgS04, filtrert og inndampet for å gi l,lg (34%) av det ønskede mellomprodukt 5- c N-[{ 2R, 3S)-3-(dibenzylamino)-2-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-(2-metylpropyl)[2-(acetylamino)-benzimidazol-5-yl]sulfonamid. 1,1 g av mellomprodukt 5- c ble løst opp i 200 ml metanol. Deretter lbe reaksjonsblandingen hydrogenert i nærvær av 0,5 g palladium på kull (10%), ved romtemperatur over natten. Etter filtrering av katalysatoren, ble reaksjonsblandingen hydrogenert igjen i nærvær av ferskt tilsatt palladium på kull (10%). Dette trinn ble igjen gjentatt to ganger, og deretter ble reaksjonsblandingen inndampet, og den ubehandlede forbindelse ble renset på kiselgel under eluering med 2% metanol i DCM, hvilket gav 0,2 g (25%) av det ønskede mellomprodukt N-[{ 2R, 3S)-3-amino-2-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-(2-metylpropyl)[2-(acetylamino)benzimidazol-5-yl]sulfonamid ( 5- d). 200 mg av mellomprodukt 5- d ble løst opp i 2 ml DCM, og deretter tilsatte man 25 mg 2,6-dimetylfenoksyeddiksyre, 27 mg EDCI og 19 mg HOBt til reaksjonsblandingen, som ble omrørt ved romtemperatur over natten og deretter inndampet. Den ubehandlede forbindelse ble renset ved preparativ HPLC, hvilket gav 27 mg (30%) av sluttforbindelsen [( IS, 2R)-3-[[[2-(acetylamino)benzimidazol-5-yl]sulfonyl](2-metylpropyl) amino]-2-hydroksy-l-(fenylmetyl)propyl]-(2,6-dimetylfenoksy)acetamid (forbindelse 9). Eksempel 6: Fremstilling av forbindelse 64

En blanding av 34,20 g av mellomprodukt C-l (PG = dibenzyl, R.4 = isobutyl) og 12,48 g trietylamin i 250 ml diklormetan ble omrørt ved 0°C. Deretter tilsatte man 25,16 g av mellomprodukt A-4, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur. Etter 1 time tilsatte man ytterligere 3 g av mellomprodukt A-4, og reaksjonsblandingen ble omrørt over helgen. Etter vasking med 5% HC1 oppløsning, mettet NaHC03 oppløsning og saltvann, ble det organiske sjikt separert, tørket og inndampet for å gi mellomproduktet 6-a N-[( 2R, 3S)- 3-(dibenzylamino)-2-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-(2-metylpropyl)(4-klor-3-nitrofenyl)sulfonamid, som ble brukt i det følgende trinn uten ytterligere rensing.

En blanding av 11,75 g av mellomprodukt 6- a og 12 ml metyl-amin (40 vekt% i H20) i 100 ml metanol ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Etter inndamping under redusert trykk, ble produktet vasket med H20 og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble tørket og inndampet under redusert trykk for å gi mellomproduktet 6- b N-[{ 2R, 3S)-3-(dibenzylamino)-2-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-(2-metylpropyl)-(4-metylamino-3-nitrofenyl)sulfonamid, som ble brukt i det følgende trinn uten ytterligere rensing.

En blanding av 11,5 g av mellomprodukt 6- b, 2 ml tiofen i diisopropyleter (4%) og 1 g palladium på kull (10%) i 100 ml metanol ble hydrogenert. Etter filtrering over decalite, ble filtratet inndampet under redusert trykk for å gi mellomproduktet 6- c N-[{ 2R, 3S)- 3-(dibenzylamino)-2-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-(2-metylpropyl)(3-amino-4-metylaminofenyl)-sulfonamid, som ble brukt i det følgende trinn uten ytterligere rensing.

En blanding av 2 g av mellomprodukt 6- c og 0,23 g maursyre ble omrørt i 100 ml dioksan/100 ml 5N HC1 i 48 timer ved 110°C. Etter avkjøling, tilsatte man EtOAc, og reaksjonsblandingen ble helt i en blanding av is, mettet NaHC03-opp-løsning og EtOAc. Etter ekstrahering med EtOAc, ble det organiske sjikt tørket og inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble renset på kiselgel under eluering med 1% metanol i diklormetan for å gi 2,23 g av mellomprodukt 6- d N-[( 2R, 3S)-3-(dibenzylamino)-2-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-(2-metylpropyl)(1,2-dimetylbenzimidazol-5-yl)sulfonamid.

En blanding av 2,23 g av mellomprodukt 6- d, 1,38 g ammoniumformat og 1,2 g palladium på kull (10%) i 50 ml etanol ble omrørt ved 80°C i 1,5 timer. Etter filtrering over decalite, ble filtratet inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved preparativ HPLC for å gi 0,29 g av mellomprodukt 6- e N-[{ 2R, 3S)-3-amino-2-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-(2-metylpropyl)(l-metylbenzimidazol-5-yl)-sulfonamid, med et utbytte på 18%.

En blanding av 0,35 g av mellomprodukt 6- e, 0,22 g 1-[[( 3R,3aS, 6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]-oksykarbonyloksy]-2,5-pyrrolidindion og 0,12 g trietylamin i 20 ml diklormetan ble omrørt ved romtemperatur i 4 8 timer. Etter vasking med mettet NaHC03-oppløsning, ble det organiske sjikt tørket og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved preparativ HPLC for å gi 0,105 g av sluttforbindelsen [(IS, 2R)- 3-[[(l-metylbenzimidazol-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-2-hydroksy-l-(fenylmetyl)-propyl]karbamsyre, [{ 3R,3aS, 6aR)-heksahydrofuro[2, 3-b]-furan-3-yl]ester, med et utbytte på 22% (forbindelse 64).

Eksempel 7: Fremstilling av forbindelse 24

20 g av mellomprodukt D-4 (PG = dibenzyl, R4 = isobutyl) i 400 ml ammoniakk i isopropanol ble omrørt ved 120°C over natten. Etter inndamping under redusert trykk, ble produktet vasket med H20 og ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjikt ble tørket og inndampet under redusert trykk for å gi mellomproduktet 7-a N-[{ 2R, 3S)-3-(dibenzylamino)-2-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-(2-metylpropyl)(4-amino-3-nitro-fenyl)sulfonamid, som ble brukt i det følgende trinn uten ytterligere rensing.

En blanding av 20 g av mellomprodukt 7- a, 3 ml tiofen i diisopropyleter (4%) og 2 g palladium på kull (10%) i 150 ml metanol ble hydrogenert. Etter filtering over decalite, ble filtratet inndampet under redusert trykk for å gi mellomproduktet 7- b N-[{ 2R, 3S)- 3-(dibenzylamino)-2-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-(2-metylpropyl)(3,4-diaminofenyl)sulfonamid, som ble brukt i det følgende trinn uten ytterligere rensing.

En blanding av 1 g av mellomprodukt 7- b og 0,13 g eddiksyre ble omrørt i 40 ml dioksan/40 ml 5N HC1 i 48 timer ved 110°C. Etter avkjøling, tilsatte man EtOAc, og reaksjonsblandingen ble helt i en blanding av is, mettet NaHC03-opp-løsning og EtOAc. Etter ekstrahering med EtOAc, ble det organiske sjikt tørket og inndampet under redusert trykk for å gi mellomproduktet 7-c N-[{ 2R, 3S)- 3-(dibenzylamino)-2-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-(2-metylpropyl)(2-metylbenz-imidazol-5-yl)sulfonamid, som ble brukt i det følgende trinn uten ytterligere rensing.

En blanding av 1,55 g av mellomprodukt 7-c og 0,4 g palladium på kull (10%) i 20 ml metanol ble hydrogenert. Etter filtering over decalite, ble filtratet inndampet under redusert trykk. Den ubehandlede forbindelse ble renset på kiselgel under eluering med 4% metanol i diklormetan for å gi 0,18 g av mellomprodukt 7-d N-[{ 2R, 3S)-3-amino-2-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-(2-metylpropyl)(2-metylbenzimidazol-5-yl)sulfonamid.

En blanding av 0,18 g av mellomprodukt 7- d, 0,11 g 1-[[{ 3R, 3aS, 6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oksykarbonyloksy]-2,5-pyrrolidindion og 46 mg trietylamin i 20 ml diklormetan ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Etter vasking med mettet NaHC03-oppløsning, ble det organiske sjikt tørket og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset på kiselgel under eluering med 2% metanol i diklormetan for å gi 0,22 g av sluttforbindelsen [{ 1S, 2R)-2-hydroksy-3-[[(2-metylbenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl) amino]-1-(fenylmetyl)propyl]karbamsyre[{ 3R, 3aS, 6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]ester med et utbytte på 89%

(forbindelse 24).

Eksempel 8: Fremstilling av forbindelse 20

37 g av mellomprodukt F- 5 (PG = dibenzyl, PG' = boe, R4 = isobutyl) og 6,5 g trietylamin ble blandet i 100 ml DCM. 26,2 g Boc20 ble deretter tilsatt ved 0°C, og deretter ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 50°C i 2 dager og inndampet for å gi 49 g av det ønskede mellomprodukt 8- a [4-[[[( 2R, 3S)- 3-(dibenzylamino)-2-hydroksy-4-fenylbutyl](2-metylpropyl)amino]sulfonyl]-2-nitrofenyl]karbamsyre-1,1-dimetyletylester, som ble brukt uten ytterligere rensing i det følgende trinn. 42 g av 8- a ble løst opp i 500 ml metanol og hydrogenert i nærvær av palladium på kull (10%) og tiofen. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet og renset på kiselgel under eluering med DCM, hvilket gav 30 g (75%) av mellomprodukt 8- b [2-amino-4-[[[( 2R, 3S)-3-(dibenzylamino)-2-hydroksy-4-fenylbutyl](2-metylpropyl)-amino]sulfonyl]fenyl]-karbamsyre-1,1-dimetyletylester. 1,44 g av mellomprodukt 8- b, 284 mg kloracetylklorid og 262 mg trietylamin ble blandet i 20 ml DCM ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur over natten og deretter vasket med vann, tørket over MgSC^ og inndampet for å gi 1,5 g av mellomprodukt 8- c [2-(kloracetyl-amino)-4-[[[{ 2R, 3S)- 3-(dibenzylamino)-2-hydroksy-4-fenyl-butyl] (2-metylpropyl)amino]sulfonyl]fenyl]karbamsyre-1,1-dimetyletylester, som ble brukt uten ytterligere rensing i det følgende trinn. 800 mg 8- c og 298 mg pyrrolidin ble blandet i 10 ml THF. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og inndampet. Residuet ble behandlet med en blanding av vann og DCM. Den organiske fase ble tørket over MgSC^ og inndampet for å gi 92 0 mg av mellomprodukt 8- d [4-[[[( 2R, 3S)- 3-(dibenzylamino)-2-hydroksy-4-fenylbutyl](2-metylpropyl)amino]sulfonyl]-2-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]-amino]fenyl]karbamsyre-1,1-dimetyletylester, som ble brukt uten ytterligere rensing i det følgende trinn. 920 mg av det ovennevnte mellomprodukt 8- d og 1,3 g trifluoreddiksyre ble blandet i 10 ml DCM. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, og deretter tilsatte man en mettet oppløsning av NaHC03 i vann. Det organiske sjikt ble separert og inndampet for å gi 790 mg av mellomprodukt 8- e [2-amino-5-[[[{ 2R, 3S)-3-(dibenzyl-amino) -2-hydroksy-4-fenylbutyl](2-metylpropyl)amino]sulfonyl ] f enyl ]- (pyrrolidin-l-yl ) acetamid, som ble brukt uten ytterligere rensing i det følgende trinn. 7 90 mg av det ovennevnte mellomprodukt 8- e ble løst opp i 10 ml THF. 129 mg LiAlH4 ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved tilbakeløpstemperaturen i 3 timer. 2 ml vann og 2 ml av en 2 0% oppløsning av NaOH i vann ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen, som ble filtrert over decalite og inndampet for å gi 780 mg av mellomprodukt 8- f N-[( 2R, 3S)- 3-(dibenzylamino)-2-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-(2-metylpropyl)[4-amino-3-[2-(pyrrolidin-l-yl) etylamino] f enyl] sulfonamid, som ble brukt uten ytterligere rensing i det følgende trinn.

780 mg av det ovennevnte mellomprodukt 8- f og 30 ml HC1 5N i isopropanol ble blandet i 30 ml dioksan. 2 ml maursyre ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen omrørt ved 100°C i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, tilsatte man EtOAc, og mens man omrørte kraftig, tilsatte man fast K2C03 for å nøytralisere reaksjonsblandingen. Det organiske sjikt ble deretter separert og inndampet for å gi 850 mg av mellomprodukt 8- g N-[{ 2R, 3S)- 3-(dibenzylamino)-2-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-(2-metylpropyl)[1-[2-(pyrrolidin-l-yl) etyl] benzimidazol-6-yl] sulfonamid, som ble brukt uten ytterligere rensing i det følgende trinn.

850 mg av det ovennevnte mellomprodukt 8- g, ammoniumformat og palladium på kull (10%) ble blandet i 10 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C og omrørt i 2 timer og deretter filtrert på decalite og renset på kiselgel, hvilket gav 320 mg av den avbeskyttede forbindelse 8- h

N-[( 2R, 3S)-3-amino-2-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-(2-metylpropyl )[1-[2-(pyrrolidin-l-yl)etyl]benzimidazol-6-yl]-sulfonamid. 32 0 mg av det ovennevnte mellomprodukt 8- h, 169 mg 1-[[{ 3R, 3aS, 6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oksykarbonyloksy]-2,5-pyrrolidindion og 70 mg trietylamin ble blandet i 10 ml DCM. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, inndampet og renset på kiselgel under eluering med 8% ammoniakk i DCM, hvilket gav 112 mg (27%) av den ønskede sluttforbindelse [(IS, 2R)-2-hydroksy-1-(fenylmetyl)-3-[[[1-[2-(pyrrolidin-l-yl)etyl]benzimidazol-6-yl]sulfonyl](2-metylpropyl)amino]propyl]karbamsyre-[ { 3R, 3aS, 6a.R) -heksahydrofuro [2, 3-b] furan-3-yl] ester (forbindelse 25) .

Eksempel 9: Fremstilling av forbindelse 40

Til 1,5 g av mellomprodukt F- 5 (PG, PG' = Boe, R4 = isobutyl) løst opp i 25 ml DCM tilsatte man 321 ul fenylacet-aldehyd og 1,06 g natriumtriacetoksyborhydrid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og deretter vasket med en mettet oppløsning av Na2C03 i vann, og deretter saltvann, tørket over MgS04 og inndampet for å gi 2,1 g (100%) av mellomprodukt H- 5' (= H- 5 hvor PG, PG' = boe, R4 = isobutyl, Ri3 er fenyletyl) , som en oransje olje.

2,1 g av mellomprodukt H- 5' ble løst opp i 50 ml dioksan og omsatt med 100 ml HC1 7N i isopropanol, ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet og

behandlet med en blanding av DCM og en mettet oppløsning av Na2C03 i vann, tørket over MgS04 og inndampet for å gi 1,4 g

ubehandlet mellomprodukt, som ble brukt direkte i det føl-gende trinn.

1,4 g av det ovennevnte mellomprodukt, 677 mg 1-[[{ 3R, 3aS, 6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oksykarbonyloksy]-2,5-pyrrolidindion og 250 mg trietylamin ble blandet i 25 ml DCM. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, inndampet og renset på kiselgel under eluering med 5% metanol i DCM, hvilket gav 900 mg (56%) av den ønskede forbindelse I - l ' ( = 1- 7 hvor Ri3 er fenyletyl, Ri-L er 1-[[( 3R, 3aS, 6aR)heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]-oksykarbonyl], R4 er isobutyl).

800 mg av mellomprodukt I - l ' og 428 mg tiokarbonyldiimi-dazol ble løst opp i 10 ml THF. Etter omrøring ved romtemperatur i 16 timer, tilsatte man 215 mg tiokarbonyl-diimidazol til blandingen. Etter 16 timer, ble reaksjonsblandingen inndampet og renset på kiselgel under eluering med 5% metanol i DCM, hvilket gav 350 mg (41%) av den ønskede forbindelse J - l ' ( = J- 7 hvor hvor Ri3 er fenyletyl, Ri-L er 1-[[( 3R, 3aS, 6aR)heksahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl]-oksykarbonyl], R4 er isobutyl).

Til 350 mg av mellomprodukt J - l ' tilsatte man 31 ul Mel og 69 mg K2C03 i 5 ml DMF. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter inndampet, løst opp i DCM og vasket med saltvann, tørket over MgS04 og inndampet for å gi 360 mg (100%) av mellomprodukt K- 7' ( = K- 7 hvor Ri3 er fenyletyl, Ri-L er 1-[( 3R, 3aS, 6aR)heksahydrofuro[2,3-b]-furan-3-yl]oksykarbonyl], R4 er isobutyl, R er metyl), som ble som ble brukt uten ytterligere rensing i det følgende trinn. 3 60 mg av mellomprodukt K- 7' og 122 mg mCPBA ble løst opp i 5 ml DCM og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. 100 mg mCPBA ble deretter tilsatt til blandingen, som ble omrørt i en ytterligere time og deretter vasket med en mettet opp-løsning av Na2C03 i vann og deretter saltvann, tørket over MgS04 og renset på kiselgel under eluering med 1% metanol i DCM, hvilket gav 140 mg (38%) av det ønskede mellomprodukt L- 7' ( = L-7 hvor hvor Ri3 er fenyletyl, Ri-L er 1-[[{ 3R, 3aS, 6aR)heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oksykarbonyl] , R4 er isobutyl).

Til 140 mg av mellomprodukt L- 7' løst opp i 10 ml aceto-nitril tilsatte man 1 ml 1-(2-aminoetyl)pyrrolidin. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 48 timer under tilbakeløp og deretter inndampet og renset ved preparativ HPLC, hvilket gav 60 mg (40%) av den ønskede sluttforbindelse 40 [(1S,2R)-2-hydroksy-3-[[[[1-(fenetyl)-2-[2-(pyrrolidin-l-yl) etylamino]]benzimidazol-6-yl]sulfonyl](2-metylpropyl)-amino]-1-(fenylmetyl)propyl]karbamsyre[(3R,3aS,6aR)heksahydrofuro [2, 3-b] furan-3-yl] ester . Massespektral data: m/z = 789 (M+H).

Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til de tilsvarende W-oksidformer i henhold til fremgangsmåter som er kjent innen faget for å omdanne et treverdig nitrogen til sin W-oksidform. Denne W-oksidasjonsreaksjon kan generelt utføres ved å omsette utgangsstoffet med formel (I) med et egnet organisk eller uorganisk peroksid. Egnede uorganiske peroksider omfatter for eksempel hydrogenperoksid, alkali-metall- eller jordalkalimetallperoksider, f.eks. natrium-peroksid, kaliumperoksid; egnede organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer så som for eksempel benzenkarboperoksosyre eller halogensubstituert benzenkarboperoksosyre, f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksosyre, peroksoalkansyrer, f.eks. peroksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, f.eks. tert-butylhydroperoksid. Egnede løsemidler er for eksempel vann, lavere alkanoler, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, og blandinger av slike løsemidler.

En interessant gruppe av mellomprodukter er slike mellomprodukter hvor -A-R6 er hydrogen. Disse mellomprodukter kan også ha lignende farmakologiske egenskaper som forbindelsene med formel (I).

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan dermed brukes i dyr, fortrinnsvis i pattedyr, og spesielt i men-nesker som farmasøytiske midler i og for seg, i blandinger med hverandre eller i form av farmasøytiske preparater.

Videre vedrører foreliggende oppfinnelse farmasøytiske preparater som aktiv bestanddel inneholder en virksom dose av minst én av forbindelsene med formel (I) i tillegg til vanlige farmasøytisk ufarlige tilsetningsstoffer og hjelpestoffer. De farmasøytiske preparater inneholder vanligvis 0,1 til 90% av en forbindelse med formel (I), beregnet på vekten. De farmasøytiske preparater kan fremstilles på en for fagmannen i og for seg kjent måte. Med denne hensikt bringes minst én forbindelse med formel (I), sammen med ett eller flere faste eller flytende farmasøytiske tilsetningsstoffer og/eller hjelpestoffer og, om ønsket, i kombinasjon med andre farmasøytisk aktive forbindelser, i en egnet administrasjonsform eller doseringsform som deretter kan brukes som et farmasøytisk middel innen humanmedisinen eller veterinærmedisinen.

Farmasøytiske stoffer som inneholder en forbindelse i henhold til oppfinnelsen, kan administreres oralt ved bruk av f.eks. innlemmende suspensjoner, kapsler, tabletter, porsjonspakker, oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner; parenteralt, f.eks. subkutane, intravenøse, intramuskulære, intrasternale injeksjons- eller infusjonsteknikker; rektalt ved bruk av f.eks. suppositorier; intravaginalt; ved inha-lasjon eller topisk, hvor den foretrukne administrasjons-måte er avhengig av enkelttilfellet, f.eks. det bestemte forløp av forstyrrelsen som skal behandles. Oral administrasjon er foretrukket.

Fagmannen er på grunnlag av sin ekspertise kjent med hjelpestoffene som er egnet for den ønskede farmasøytiske formulering. I tillegg til løsemidler, geldannende midler, suppositoriebaser, tabletteringshjelpestoffer og andre bærere for den aktive forbindelse, er også antioksidanter, dispersjonsmidler, emulgeringsmidler, antiskummemidler, smakskorrigerende midler, konserveringsstoffer, løselig-gjørende midler, midler for å oppnå en depot-virkning, buf-fersubstanser eller fargestoffer nyttige.

På grunn av deres fordelaktige farmakologiske egenskaper, spesielt deres aktivitet mot multilegemiddelresistente HIV-protease-enzymer, er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse nyttige i behandlingen av individuer som er HIV-smittet og for forebyggelse for disse individer.

Den forebyggende behandling kan være fordelaktig i tilfel-ler hvor et individ er blitt utsatt for en høy fare for utsettelse for et virus, slik det kan skje når et individ har vært i berøring med et infisert individ hvor det foreligger en stor fare for viral overføring. Som et eksempel ville en forebyggende administrasjon av forbindelsene være fordelaktig i en situasjon hvor en helsepleier er blitt utsatt for blod fra et HIV-infisert individ, eller i andre situasjoner hvor et individ deltar i høyrisikoaktiviteter som potensielt utsetter individet for HIV-virus.

Generelt kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse være nyttige ved behandling av varmblodsdyr som er smittet med vira hvis eksistens medieres av, eller avhenger av, proteaseenzymet. Tilstander som kan forebygges eller behandles med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter, men er ikke begrenset til, behandling av et bredt utvalg av tilstander med HIV-smitte: AIDS, ARC (AIDS-relatert kompleks), både symptomatisk og usymptomatisk, og faktisk eller potensiell utsettelse for HIV. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også nyttige ved behandling av progressiv generalisert lymfadenopati, Kaposi's syndrom, trombocytopenia purpurea, AIDS-relaterte neuro-logiske tilstander så som AIDS-demens-kompleks, multippel sklerose, tropisk parapese, og også anti-HIV-antistoff-positive og HIV-positive tilstander, medregnet slike tilstander i asymptomatiske pasienter. For eksempel er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse nyttige ved behandling av HIV etter en misstenkt tidligere utsettelse for HIV ved f.eks. blodtransfusjon, utveksling av kropps-væsker, bitt, uhellsbetinget nålestikk eller utsettelse for pasientblod under kirurgi. Begrepet forebyggelse omfatter profylakse av HIV-infeksjon og profylakse av at HIV-infeksjon utvikles til AIDS.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse eller hvilken som helst undergruppe derav kan derfor brukes som legemidler mot de ovennevnte tilstander. Denne anvendelse som legemiddel eller behandlingsmåte omfatter en systemisk administrasjon til HIV-smittede individuer av en mengde som virksomt bekjemper tilstandene forbundet med HIV og andre patogene retrovira, spesielt HIV-1. Dermed kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse brukes ved fremstilling av et legemiddel som er nyttig for å behandle tilstander forbundet med HIV og andre patogene retrovira, spesielt legemidler som er nyttige for å behandle pasienter som er smittet med multilegemiddelresistent HIV-virus.

I en foretrukket utførelse vedrører oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller hvilken som helst undergruppe derav ved fremstilling av et legemiddel for å behandle eller bekjempe infeksjon eller sykdom forbundet med infeksjon med multilegemiddelresistente retrovira i et pattedyr, spesielt HIV-l-infeksjon.

I en annen foretrukket utførelse vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelse av formel (I) eller hvilken som helst undergruppe derav ved fremstilling av et legemiddel for å inhibere et protease av et multilegemiddelresistent retrovirus i et pattedyr som er smittet med dette retrovirus, spesielt HIV-l-retrovirus.

En fordel med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er at forbindelsene oppviser aktivitet mot HIV-stammer som bærer mutasjoner i proteasegenet. Det er kjent innen faget at mutanter av HIV-protease formidler resistens mot HIV-proteaseinhibitorer. Eksempler på slike mutasjoner omfatter mutasjoner som uavhengig er valgt fra listen omfattende mutasjoner ved aminosyreposisjon 3, 10, 11, 13, 15, 19, 20, 22, 24, 30, 32, 33, 35, 36, 37, 41, 43, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 55, 57, 58, 62, 63, 66, 70, 71, 72, 73, 77, 82, 84, 85, 88, 89 eller 90 i HIV-protease. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan være nyttige for å forebygge eller sinke opptreden av mutasjoner i HIV-protease, eller hvis HIV-proteaset inneholder mutasjoner i starten av terapien, kan de forhindre eller sinke opptreden av ytterligere mutasjoner i HIV-proteaset.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også finne anvendelse ved å inhibere ex vivo-prøver som inneholder HIV eller som man forventer at vil være utsatt for HIV. Dermed kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse brukes til å inhibere HIV som foreligger i en prøve av kroppsvæske som inneholder eller misstenkes å inneholde eller være utsatt for HIV.

Dessuten kan man bruke en kombinasjon av en antiretroviral forbindelse og en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som et legemiddel. Dermed vedrører foreliggende oppfinnelse også et produkt som inneholder (a) en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, og (b) en annen antiretroviral forbindelse, som et kombinert preparat for samtidig, adskilt eller sekvensiell bruk ved behandling av retrovirale infeksjoner, spesielt ved behandling av infeksjoner med multilegemiddelresistente retrovira. For å bekjempe eller behandle HIV-infeksjoner, eller infeksjonen og sykdom forbundet med HIV-infeksjoner, så som pådratt immunsviktsyndrom (AIDS) eller AIDS-relatert kompleks (ARC) kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse dermed ko-administreres i kombinasjon med f.eks. bindingsinhibitorer, så som for eksempel dekstransulfat, suramin, polyanioner, løselig CD4, PRO-542, BMS-806; fusjonsinhibitorer, så som for eksempel T20, T1249, RPR 103611, YK-FH312, IC 9564, 5-spiral, D-peptid ADS-J1; ko-receptor-bindingsinhibitorer, så som for eksempel AMD 3100, AMD-3465, AMD7049, AMD3451 (Bicyklamer), TAK220, TAK 779, T-22, ALX40-4C; SHC-C (SCH351125), SHC-D, PRO-140, RPR103611, AK-602; RT-inhibitorer, så som for eksempel foscarnet og prodroger; nukleosid-RTI'er, så som for eksempel AZT, 3TC, DDC, DDI, D4T, Abacavir, FTC, DAPD (Amdoxovir), dOTC (BCH-10652), fozivudine, DPC 817; nukleotid-RTI'er, så som for eksempel PMEA, PMPA (tenofovir); NNRTI'er, så som for eksempel nevirapine, delavirdine, efavirenz, 8- og 9-C1 TIBO (tivirapine), loviride, TMC-125, dapivirine, MKC-442, UC 781, UC 782, Capravirine, QM96521, GW420867X, GW-3011, GW-4511, GW-4751, DPC 961, DPC963, DPC082, DPC083, TMC-125, calanolide A, SJ-3366, TSAO, 4"-deaminert TSAO, MV150, MV026048, PNU-142721; RNAse H-inhibitorer, så som for eksempel SP1093V, PD126338; TAT-inhibitorer, så som for eksempel RO-5-3335, K12, K37; integrase-inhibitors, så som for eksempel L 708906, L 731988, S-1360; protease-inhibitorer, så som for eksempel amprenavir og prodroge GW908, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, indinavir, lopinavir, palinavir, BMS 186316, atazanavir, DPC 681, DPC 684, tipranavir, AG1776, mozenavir, DMP-323, GS3333, KNI-413, KNI-272, L754394, L756425, LG-71350, PD161374, PD173606, PD177298, PD178390, PD178392, PNU 140135, TMC-114, "maslinic acid", U-140690, RO-033-4649; glykosylasjonsinhibitorer, så som for eksempel castanospermine, deoxynojirimycine; inntreden-inhibitorer CGP64222.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres i kombinasjon med immunomodulatorer, f.eks. bropirimine, anti-humant alfa-interferon-antistoff, IL-2, metionin-enkefalin, interferon-alfa og naltrexone; med antibiotika, f.eks. pentamidin-isotiorat;, cytokiner (f.eks. Th2), modulatorer av cytokiner, kjemokiner eller receptorene derav (f.eks. CCR5) eller hormoner (f.eks. veksthormon) eller receptorene derav; for å lindre, bekjempe eller eliminere HIV-infeksjon og dennes symptomer.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres i kombinasjon med modulatorer av metaboliseringen etter anvendelsen av legemidlet på et individuum. Disse modulatorer omfatter forbindelser som forstyrrer metaboliseringen ved cytokromer, så som cytokrom P450. Enkelte modulatorer inhiberer cytokrom P450. Det er kjent at det finnes flere isoenzymer av cytokrom P450, hvorav én er cytokrom P450 3A4. Ritonavir er et eksempel på en modulator av metaboliseringen via cytokrom P450.

For en oral administrasjonsform blandes forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse med egnede additiver, så som tilsetningsstoffer, stabilisatorer eller inerte tynnere, og bringes ved vanlige metoder i de egnede administrasjonsformer, så som tabletter, belagte tabletter, harde kapsler, vandige, alkoholske eller oljete oppløsninger. Eksempler på egnede inerte bærere er gummi arabicum, magnesia, magne-siumkarbonat, kaliumfosfat, laktose, glukose eller stivelse, spesielt maisstivelse. I dette tilfelle kan fremstillingen utføres både som tørre og som fuktige granuler. Egnede oljete tilsetningsstoffer eller løsemidler er vege-tabilske eller animalske oljer, så som solsikkeolje eller levertranolje. Egnede løsemidler for vandige eller alkoholske oppløsninger er vann, etanol, sukkeroppløsninger eller blandinger derav. Polyetylenglykoler og polypropylen-glykoler er også nyttige som ytterligere hjelpestoffer for andre administrasjonsformer.

For subkutan eller intravenøs administrasjon bringes de aktive forbindelser, om ønsket med substanser som er vanlige for dette formål så som løseliggjørende midler, emulgeringsmidler eller ytterligere hjelpestoffer, i oppløsning, suspensjon eller emulsjon. Forbindelsene med formel (I) kan også lyofiliseres og de erholdte lyofilisater kan f.eks. brukes for fremstilling av injeksjons- eller infusjonspreparater. Egnede løsemidler er for eksempel vann, fysiologisk salinoppløsning eller alkoholer, f.eks. etanol, propanol, glycerol, i tillegg også sukker-oppløsninger så som glukose- eller mannitol-oppløsninger, eller alternativt blandinger av de forskjellige nevnte løsemidler.

Egnede farmasøytiske formuleringer for administrasjon i form av aerosoler eller sprayer er for eksempel oppløs-ninger, suspensjoner eller emulsjoner av forbindelsene med formel (I) eller deres fysiologisk tolererbare salter i et farmasøytisk akseptabelt løsemiddel, så som etanol eller vann, eller en blanding av slike løsemidler. Om ønsket kan formuleringen i tillegg også inneholde andre farmasøytiske hjelpestoffer så som surfaktanter, emulgeringsmidler og stabilisatorer samt et drivstoff. Et slikt preparat inneholder vanligvis den aktive forbindelse i en konsentrasjon fra ca. 0,1 til 50%, spesielt fra ca. 0,3 til 3% beregnet på vekten.

For å forbedre løseligheten og/eller stabiliteten av forbindelsene med formel (I) i farmasøytiske sammensetninger, kan det være fordelaktig å bruke a-, p- eller y-cyklodekstriner eller deres derivater. Også ko-løsemidler så som alkoholer kan forbedre løseligheten og/eller stabiliteten av forbindelsene med formel (I) i farmasøytiske sammensetninger. Ved fremstilling av vandige sammensetninger er addisjonssalter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen åpen-bart bedre egnet på grunn av deres hevede vannløselighet.

Egnede cyklodekstriner er a-, p- eller y-cyklodekstriner (CD'er) eller etere og blandede etere derav hvor én eller flere hydroksygrupper av anhydroglukoseenhetene av cyklo-dekstrinet er substituert med Ci_6alkyl, spesielt metyl, etyl eller isopropyl, f.eks. vilkårlig metylert p-CD; hydroksyCi_6alkyl, spesielt hydroksyetyl, hydroksypropyl eller hydroksybutyl; karboksyCi_6alkyl, spesielt karboksy-metyl eller karboksyetyl; Ci-6alkylkarbonyl, spesielt acetyl; Ci-6alkyloksykarbonylCi-6alkyl eller karboksyCi_6-alkyloksyCi-6alkyl, spesielt karboksymetoksypropyl eller karboksyetoksypropyl; Ci-6alkylkarbonyloksyCi-6alkyl, spesielt 2-acetyloksypropyl. Spesielt bemerkelsesverdige som kompleksdannere og/eller løseliggjørende midler er p-CD, vilkårlig metylert P-CD, 2,6-dimetyl-p-CD, 2-hydroksyetyl-P-CD, 2-hydroksyetyl-y-CD, 2-hydroksypropyl-y-CD og (2-karboksymetoksy)propyl-p-CD, og spesielt 2-hydroksypropyl-p-CD (2-HP-p-CD).

Begrepet blandet eter viser til cyklodekstrinderivater hvor minst to av cyklodekstrinets hydroksygrupper er eterifisert med forskjellige grupper så som for eksempel hydroksypropyl og hydroksyetyl.

En interessant måte å formulere forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i kombinasjon med et cyklodekstrin eller et derivat derav er blitt beskrevet i EP-A-721,331. Selv om formuleringer som beskrives deri, er med anti-fungale aktive ingredienser, er de like interessante for formulering av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Formuleringene som beskrives deri, er spesielt godt egnet for oral administrasjon og omfatter et antifungalt middel som aktiv ingrediens, en tilstrekkelig stor mengde av et cyklodekstrin eller et derivat derav som løselig-gj ørende middel, et vandig surt medium som flytende bulk-basrer og et alkoholsk ko-løsemiddel som sterkt forenkler fremstillingen av sammensetningen. Formuleringene kan også gjøres mer spiselige ved å tilsette farmasøytisk akseptable søtstoffer og/eller smaksstoffer.

Andre beleilige måter å forbedre løseligheten av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i farmasøytiske sammensetninger beskrives i WO 94/05263, WO 98/42318, EP-A-499.299 og WO 97/44014.

Mer spesielt kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse formuleres i en farmasøytisk sammensetning omfattende en terapeutisk virksom mengde av partikler bestående av en fast dispersjon omfattende (a) en forbindelse med formel (I), og (b) én eller flere farmasøytisk akseptable vann-løselige polymerer.

Begrepet "en fast dispersjon" definerer et system som befinner seg i fast tilstand (i motsetning til en flytende eller gassformet tilstand) omfattende minst to bestanddeler, hvor én bestanddel er dispergert mer eller mindre jevnt i den eller de andre bestanddeler. Når dispersjonen av bestanddelene er slik at systemet er gjennomgående kjemisk og fysikalsk enhetlig eller homogent, eller består av én fase som definert i termodynamikken, benevnes denne faste dispersjon "en fast oppløsning". Faste oppløsninger er foretrukne fysikalske systemer fordi bestanddelene deri vanligvis er lett biotilgjengelige for organismene som de administreres til.

Begrepet "en fast dispersjon" omfatter også dispersjoner som er gjennomgående mindre homogene enn faste oppløs-ninger. Slike dispersjoner er ikke gjennomgående kjemisk og fysikalsk enhetlige, eller omfatter flere enn én fase.

Den vannløselige polymer i partiklene er med fordel en polymer som har en tilsynelatende viskositet fra 1 til 100 mPa-s når den løses opp i en 2% vandig oppløsning ved 20°C oppløsning.

Foretrukne vannløselige polymerer er hydroksypropyl-metyl-celluloser eller HPMC. HPMC som har en metoksy-substitusjonsgrad fra ca. 0,8 til ca. 2,5 og en molar hydroksypropyl-substitusjon fra ca. 0,05 til ca. 3,0 er generelt vannløselige. Metoksy-substitusjonsgrad viser til det midlere antall metyletergrupper som foreligger per anhydroglukose-enhet av cellulosemolekylet. Molar hydroksypropyl-substitusjon viser til det midlere antall mol propylenoksid som har reagert med hver anhydroglukose-enhet av cellulosemolekylet.

Partiklene som ble definert ovenfor, kan fremstilles ved å først fremstille en fast dispersjon av bestanddelene, og deretter valgfritt male eller kverne denne dispersjon. Det finnes forskjellige teknikker for å fremstille faste dispersjoner, omfattende smelteekstrudering, sprøytetørking og oppløsningsfordampning, hvor smelteekstrudering er å fore-trekke .

Det kan dessuten være beleilig å formulere forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i form av nanopartikler som har et overflatemodifiserende middel adsorbert på sin over-flate i en tilstrekkelig mengde for å opprettholde en effektiv midlere partikkelstørrelse på mindre enn 1000 nm. Nyttige overflatemodifiserende midler antas å omfatte slike som fysisk kleber fast på overflaten av det antiretrovirale middel men som ikke kjemisk bindes til det antiretrovirale middel.

Egnede overflatemodifiserende midler kan fortrinnsvis vel-ges fra kjente organiske og uorganiske farmasøytiske tilsetningsstoffer. Slike tilsetningsstoffer omfatter forskjellige polymerer, oligomerer med lav molekylvekt, natur-produkter og surfaktanter. Foretrukne overflatemodifiserende midler omfatter ikke-ioniske og anioniske surfaktanter.

Enda en annen interessant måte å formulere forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter en farmasøytisk sammensetning hvor forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse innlemmes i hydrofile polymerer og denne blanding påføres som en belegningsfilm over mange små kuler, hvilket gir en sammensetning som har god biotilgjengelighet og som bekvemt kan fremstilles og som er egnet for å fremstille farmasøytiske doseringsformer for oral administrasjon. Disse kuler omfatter (a) en sentral, rundet eller sfærisk kjerne, og (b) en belegningsfilm av en hydrofil polymer og et antiretroviralt middel og (c) et omsluttende forseglende polymerersj ikt.

Materialer som er egnet for bruk som kjerner i kulene, er mangfoldige, forutsatt at materialene er farmasøytisk akseptable og har egnet størrelse og fasthet. Eksempler på slike materialer er polymerer, uorganiske substanser, organiske substanser og sakkarider og derivater derav.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan brukes i overvåkningsassayer av den fenotypiske resistens, så som kjente rekombinante assayer, ved klinisk overvåkning av resistensutviklende sykdommer så som HIV. Et spesielt nyttig resistensovervåkningssystem er et rekombinant assay som er kjent som "Antivirogram". "Antivirogram" er et høyt automatisert, høykapasitets, andre generasjons, rekombinant assay som kan måle følsomheten, spesielt den virale følsom-het, for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.

(Hertogs K, de Bethune MP, Miller V et al. Antimicrob Agents Chemother, 1998; 42 (2): 269-276.

Dosen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller av det eller de fysiologisk tolererbare salter derav som skal administreres, avhenger av enkelttilfellet og bør, slik det er vanlig, tilpasses tilstanden av individet for å oppnå en optimal virkning. Den er dermed så klart avhengig av admi-nistras j onshyppigheten og av potensen og virkningsvarig-heten av forbindelsene som brukes i det aktuelle tilfelle for terapi eller forebyggelse, men også av naturen og al-voret av infeksjonen og symptomene, og av kjønnet, alderen, vekten og den individuelle respons av mennesket eller dyret som skal behandles og av om terapien er akutt eller profy-laktisk. Vanligvis vil den daglige dose av en forbindelse med formel (I) i tilfellet av en administrasjon til en pasient som veier ca. 75 kg, være fra 1 mg til 10 g, fortrinnsvis 1 mg til 1 g, mer foretrukket 3 mg til 0,5 g. Dosen kan administreres i form av en enkeltdose, eller oppdelt i flere, f.eks. to, tre eller fire, enkeltdoser.

De følgende tabeller oppgir forbindelsene med formel (I) som ble fremstilt ved bruk av ett av de ovennevnte reaksjonsskjemaer. ND betyr ikke bestemt.

Antivirale analyser:

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble undersøkt for sin antivirale aktivitet i et cellulært assay. Assayet viste at disse forbindelser oppviste potent anti-HIV-aktivitet mot en villtype-laboratorie-HIV-stamme (HIV-l-stamme LAI). Det cellulære assay ble utført i henhold til den føl-gende prosedyre: HIV- eller blindprøve-infiserte MT4-celler ble inkubert i fem dager i nærvær av forskjellige konsentrasjoner av inhibitoren. I slutten av inkubasjonsperioden var alle HIV-infiserte celler blitt drept av det repliserende virus i kontrollkulturene i fravær av inhibitor. Cellenes leve-dyktighet måles ved å måle konsentrasjonen av MTT, et gult, vannløselig tetrazolium-fargestoff som omdannes til et lillafarget, vannuoppløselig formazan i mitokondria av utelukkende levende celler. Etter løseliggjøring av de dan-nede formazan-krystaller med isopropanol, registreres absorbansen av oppløsningen ved 540 nm. Verdiene korrelerer direkte med antallet levende celler som er igjen i kulturen i slutten av fem-dagers inkubasjonen. Den inhibitoriske aktivitet av forbindelsen ble registrert for de virus-infi-serte celler og ble uttrykt som henholdsvis IC5o og IC9o. Disse verdier representerer den mengde av forbindelsen som er nødvendig for å beskytte henholdsvis 50% og 90% av cel-lene mot virusets cytopatogene virkning. Toksisiteten av forbindelsen ble målt på de blindprøveinfiserte celler og ble uttrykt som CC50, som representerer den konsentrasjon av forbindelse som er nødvendig for å inhibere cellenes vekst med 50%. Selektivitetsindeksen (SI) (forhold CC50/IC50) er en indikasjon på selektiviteten av inhibi-torens anti-HIV-aktivitet. Når resultatene oppgis som f.eks. pIC5o_ eller pCC5o_verdier, uttrykkes resultatet som den negative logaritme av resultatet uttrykt som henholdsvis IC50 eller CC50.

Antiviralt spektrum:

På grunn av den stadig hyppigere forekomst av legemiddel-resistente HIV-stammer, ble forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse testet for sin potens mot klinisk iso-lerte HIV-stammer som bar flere mutasjoner. Disse mutasjoner er forbundet med resistens mot proteaseinhibitorer og fører til vira som oppviser forskjellige grader av feno-typisk kryssresistens mot legemidlene som er i handelen i dag, så som f.eks. sakinavir, ritonavir, nelfinavir, indinavir og amprenavir. De virale stammer R13025, R13027, R13028, R13029, R13034, R13080, T13127 og R13363 inneholdt mutasjonene som oppgis i den følgende tabell 3.

Resultater:

Som et mål på bredspektrumsaktiviteten i forbindelsene ifølge oppfinnelsen, målte man resistenssgraden (FR), definert som FR = IC50 (mutant stamme)/IC50 (HIV-l-stamme LAI). Tabell 4 viser resultatene av den antivirale testing uttrykt som resistensgrad. Slik det fremgår fra denne tabellen, er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse virksomme ved å inhibere et bredt utvalg av mutante stammer: Spalte A: FR-verdi mot mutant A, Spalte B: FR-verdi mot mutant B, Spalte C: FR mot mutant C, Spalte D: FR mot mutant D, Spalte E: FR mot mutant E, Spalte F: FR mot mutant F, Spalte G: FR mot mutant G, Spalte H: FR mot mutant H. Toksisiteten (spalte Toks) er uttrykt som pCC5o_ verdien som ble bestemt med blindprøve-transfiserte celler. Spalte WT viser pICso-verdien mot villtype-HIV-LAI-stamme.

Biotilgj engelighet:

Caco- 2- permeabilitetsassay for absorpsjon i tarmen

Permeabiliteten av forskjellige forbindelser bedømmes i henhold til en Caco-2-testprotokoll som beskrives av Augustijns et al. (Augustijns et al. (1998). Int. J. of Pharm, 166, 45- 54) , hvorved Caco-2-celler med et cellepassasjetall mellom 32 og 45 dyrkes i 24-brønners transbrønn-celle-kulturplater i 21 til 25 dager. Integriteten av celle-mono-sjiktet kontrolleres ved å måle den transepitel-elektriske resistens (TEER). Testen utføres ved pH 7,4 og med 100 uM konsentrasjon av donorforbindelse.

Vannløselighet ved forskjellige pH- verdier

Likevektsløseligheten i simulerte gastrointestinale opp-løsninger under termodynamiske betingelser er et godt mål for forbindelsens løselighetsprofil i magen og de forskjellige deler av tarmen. Simulert magesaft (SGF) (uten pepsin) justeres til pH 1,5. Simulert tarmsaft (SIF) (uten galle-salter) justeres til pH 5, pH 6,5, pH 7 og pH 7,5. Eksperi-mentprotokollen benytter seg av 96-brønners flatbunnede mikroplater hvor man har plassert 1 mg forbindelse per brønn (stamoppløsning i metanol) og som er blitt inndampet til tørrhet. Forbindelsene gjenløseliggjøres i SGF og SIF og inkuberes over natten på en horisontal rysteanordning ved 37°C. Etter filtrering bestemmes forbindelsenes konsentrasjon ved UV-spektrofotometri.

Oral tilgjengelighet i rotte:

Forbindelsene formuleres som en 20 mg/ml oppløsning eller suspensjon i DMSO, PEG400 eller cyklodekstrin 40% i vann. For de fleste eksperimenter i rotte (rotter av hunn- og hannkjønn), deler man opp i tre doseringsgrupper: 1/ én enkelt intraperitoneal (IP) dose med 20 mg/kg ved bruk av DMSO-formuleringen; 2/ én enkelt oral dose med 20 mg/kg ved bruk av PEG400-formuleringen og 3/ én enkelt oral dose med 20 mg/kg ved bruk av PEG400-formuleringen. Man tar blodprøver i regelmessige tidsintervaller etter doseringen, og legemiddelkonsentrasjonen i serum bestemmes ved bruk av en LC-MS-bioanalytisk metode. Serumkonsentrasjonene uttrykkes i ng/mg. Serumkonsentrasjonen etter 30 minutter (30') og etter 3 timer (180') kan bestemmes ettersom disse verdier gjenspeiler absorpsjonsomfanget (30') og eliminerings-hastigheten (180'). Konsentrasjonen i rotteserum 30 min og 180 min etter IP administrasjon av 20 mg/kg av forbindelse 18 er henholdsvis 2012 ng/ml og 190 ng/ml. Konsentrasjonen i rotteserum 30 min og 180 min etter oral administrasjon av 20 mg/kg som en DMSO-formulering av forbindelse 18 er henholdsvis 148 ng/ml og 44 ng/ml, mens konsentrasjonen etter administrasjon i PEG400 er henholdsvis 475 ng/ml og 63 ng/ml.

Heving av den systemiske biotilgjengelighet

Med den beskrevne type forbindelser (proteaseinhibitorer) er det kjent at en inhibering av de metabolske degrade-ringsprosesser kan heve den systemiske tilgjengelighet merkbart ved å redusere førstepasseringsmetabolismen i leveren og den metabolske klaring fra plasma. Dette "booster"-prinsipp kan anvendes i et klinisk miljø på lege-midlets farmakologiske virkning. Dette prinsipp kan også undersøkes i både rotte og hund ved samtidig administrasjon av en forbindelse som inhiberer de metabolske enzymer Cyt-p450. Kjente blokkerende midler er for eksempel ritonavir og ketokonazol. Det å gi én enkelt oral ritonvirdose med 5 mg/kg til rotte eller hund kan føre til en hevet systemisk tilgj engelighet.

Proteinbindingsanalyser:

Humane serumproteiner så som albumin (HSA) eller alfa-1 surt glykoprotein (AAG) er kjent for å binde mange legemidler, hvilket fører til en eventuell nedsettelse av disse forbindelsers virkning. For å bestemme om forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ville påvirkes negativt av denne binding, målte man anti-HIV-aktiviteten av forbindelsene i nærvær av humant serum, hvorved man bedømte virk-ningen av proteaseinhibitorenes binding til disse protei-ner .

Filmbelagte tabletter

Fremstilling av tablettkjernen

En blanding av 100 g aktiv ingrediens, in casu en forbindelse med formel (I), 570 g laktose og 200 g stivelse ble blandet godt og deretter fuktet med en oppløsning av 5 g natriumdodekylsulfat og 10 g polyvinylpyrrolidon i ca. 200 ml vann. Våtpulverblandingen ble siktet, tørket og siktet på nytt. Deretter tilsatte man 100 g mikrokrystallinsk cel-lulose og 15 g hydrogenert vegetabilsk olje. Det hele ble blandet godt og komprimert til tabletter, hvilket ga 10.000

tabletter som hver omfattet 10 mg aktiv ingrediens.

Belegg

Til en oppløsning av 10 g metylcellulose i 75 ml denaturert etanol tilsatte man en oppløsning av 5 g etylcellulose i 150 ml diklormetan. Deretter tilsatte man 75 ml diklormetan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 g polyetylenglykol ble smeltet og løst opp i 75 ml diklormetan. Sistnevnte oppløs-ning ble tilsatt til den førstnevnte, og deretter tilsatte man 2,5 g magnesiumoktadekanoat, 5 g polyvinylpyrrolidon og 30 ml konsentrert fargesuspensjon, og det hele ble homo-genert. Tablettkjernene ble bestrøket med den således erholdte blanding, i et belegningsapparat.

Claims

1. Forbindelse med formel eller N-oksid, salt, stereoisomer form, racemisk blanding, prodroge, ester eller metabolitt derav, hvor Ri er hydrogen, Ci-6alkyl, C2_6alkenyl, arylCi-6alkyl, aryl-C2_6alkenyl, C3-7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi-6alkyl, aryl, Het1, Het<1>Ci_6alkyl, Het<2>, Het<2>Ci_6alkyl; Ri kan også være et radikal med formel hvor R9, Rioa og Riob hver uavhengig er hydrogen, Ci-4alkylok-sykarbonyl, karboksyl, aminokarbonyl, mono- eller di (C1-4-alkyl) aminokarbonyl, C3-7cykloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl eller Ci-4alkyl som valgfritt kan være substituert med aryl, Het<1>, Het<2>, C3-7cykloalkyl, Ci-4alkyloksykarbonyl, karboksyl, aminokarbonyl, mono- eller di(Ci-4alkyl)aminokarbonyl, aminosulfonyl, Ci-4alkylS (0) t, hydroksy, cyano, halogen eller valgfritt mono- eller disubstituert amino hvor substituentene er valgt fra Ci-4alkyl, aryl, arylCi-4alkyl, C3-7cyklo-alkyl, C3-7cykloalkylCi-4alkyl, Het<1>, Het<2>, Het<1>Ci-4alkyl og Het<2>Ci-4alkyl; hvor R9, Ri0a og karbonatomene som de er bundet til, valgfritt danner et C3-7cykloalkylradikal; Rna er hydrogen, C2_6alkenyl, C2_6alkynyl, C3-7cykloalkyl, aryl, valgfritt mono- eller disubstituert aminokarbonyl, valgfritt mono- eller disubstituert aminoCi-4alkylkarbonyl-oksy, Ci-4alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, Het<1>oksykarbonyl, Het<2>oksykarbonyl, aryloksykarbonylCi-4alkyl, arylCi-4-alkyloksykarbonyl, Ci-4alkylkarbonyl, C3-7cykloalkylkarbonyl, C3-7 cy kloalkylCi-4 al ky lo ksy karbonyl, C3-7 cykloal kyl karbonyl - oksy, karboksylCi_4alkylkarbonyloksy, Ci-4alkylkarbonyloksy, arylCi_4alkylkarbonyloksy, arylkarbonyloksy, aryloksykarbonyloksy, Het<1>karbonyl, Het<1>karbonyloksy, Het<1>Ci-4alkyloksy-karbonyl, Het<2>karbonyloksy, Het<2>Ci-4alkylkarbonyloksy, Het<2>Ci_4alkyloksykarbonyloksy eller Ci-4alkyl som valgfritt kan være substituert med aryl, aryloksy, Het<2> eller hydroksy; hvor hver valgfrie substituent på aminogruppene er uavhengig valgt fra Ci-4alkyl, aryl, arylCi-4alkyl, C3-7cyklo-alkyl, C3-7cykloalkylCi-4alkyl, Het<1>, Het<2>, Het<1>Ci_4alkyl og Het<2>Ci-4alkyl; hvor Rna valgfritt kan være bundet til resten av molekylet via en sulfonylgruppe; Riib er hydrogen, C3-7cykloalkyl, C2_6alkenyl, C2_6alkynyl, aryl, Het<1>, Het2 eller Ci-4alkyl som valgfritt kan være substituert med halogen, hydroksy, Ci-4alkylS (=0) t, aryl, C3_7cykloalkyl, Het<1>, Het<2>, valgfritt mono- eller disubstituert amino hvor substituentene er valgt fra Ci-4alkyl, aryl, arylCi-4alkyl, C3-7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi-4alkyl, Het<1>, Het<2>, Het<1>Ci_4alkyl og Het<2>Ci_4alkyl; hver t er uavhengig null, 1 eller 2; R2 er hydrogen eller Ci-6alkyl; L er -C(=0)-, -0-C(=0)-, -NR8-C(=0)-, -0-Ci_6alkandiyl-C(=0)-, -NR8-Ci_6alkandiyl-C (=0)-, -S(=0)2-, -0-S(=0)2-, -NR8-S(=0)2, -NR8-Ci_6alkandiyl-S (=0) 2, hvor enten C (=0)-gruppen eller S (=0) 2-gruppen er bundet til NR2-gruppen; hvor Ci_6alkandiyl-gruppen valgfritt er substituert med hydroksy, aryl, Het<1> eller Het<2>; R3 er Ci-6alkyl, aryl, C3-7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi-4alkyl, eller arylCi-4alkyl som valgfritt kan være substituert med Ci-4alkyl, halogen, nitro, cyano, polyhalogenCi-4alkyl, hydroksy, Ci_4alkyloksy, merkapto eller Ci_4alkyltio; R4 er hydrogen, Ci-4alkyloksykarbonyl, karboksyl, aminokarbonyl, mono- eller di (Ci-4alkyl) aminokarbonyl, C3-7cykloal-kyl, C2_6alkenyl, C2_6alkynyl eller Ci_4alkyl som valgfritt kan være substituert med aryl, Het<1>, Het<2>, C3_7cykloalkyl, Ci_4alkyloksykarbonyl, karboksyl, aminokarbonyl, mono- eller di (Ci-4alkyl) aminokarbonyl, aminosulfonyl, Ci-4alkylS (=0) tr hydroksy, cyano, halogen eller valgfritt mono- eller disubstituert amino hvor substituentene er valgt fra Ci-4alkyl, aryl, arylCi_4alkyl, C3_7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi-4alkyl, Het<1>, Het<2>, Het<1>Ci_4alkyl og Het<2>Ci_4alkyl; eller R4 kan også være -X-R7 hvor X er -0- eller -N(R7)-Y-; Y er -C(=0)-, -S(=0)2-, -0-C(=0)-, -NR8-C(=0)-, -C (=0)-C(=0)-, -0-S(=0)2- eller -NR8-S (=0) 2-; R5 er hydrogen, hydroksy, Ci_6alkyl, Het<1>Ci-6alkyl, Het<2>Ci_6-alkyl, aminoCi-6alkyl hvor aminogruppen valgfritt kan være mono- eller di-substituert med Ci-4alkyl; R6 er hydrogen, Ci-6alkyloksy, Het<1>, Het<1>oksy, Het<2>, Het<2>ok-sy, aryl, aryloksy, aryloksyCi_4alkyl, Ci_4alkyloksyaryl, Ci_4 alkyloksyHet<1>, Ci-4 alkyloksyHet<2>, Ci-4alkyloksykarbonylami-no, aminoCi-4alkylamino, amino eller aminoCi-4alkyloksy og i tilfelle at A er noe annet enn Ci-6alkandiyl, da kan R6 også være Ci-6alkyl, Het<1>Ci_4alkyl, Het<1>oksyCi_4alkyl, Het<2>Ci_4alkyl, Het<2>oksyCi_4alkyl, arylCi_4alkyl, aryloksyCi_4alkyl eller aminoCi-4alkyl; hvor hver aminogruppe valgfritt kan være mono- eller hvor mulig disubstituert med Ci-4alkyl; R5 og -A-R6 kan sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, også danne Het<1> eller Het<2>; R7 er hydrogen, aryl, C3-7cykloalkyl, Het<1>, Het<2>, C2_6alkenyl, C2_6alkynyl eller Ci-6alkyl som valgfritt kan være substituert med aryl, Het<1>, Het<2>, C3-7cykloalkyl, Ci-4alkyloksykar-bonyl, karboksyl, aminokarbonyl, mono- eller di (Ci-4alkyl) - aminokarbonyl, aminosulfonyl, Ci-4alkylS (=0) tr hydroksy, cyano, halogen eller amino som valgfritt kan være mono-eller disubstituert hvor substituentene er valgt fra C1-4-alkyl, aryl, arylCi-4alkyl, C3-7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi-4-alkyl, Het<1>, Het2, Het<1>Ci_4alkyl og Het<2>Ci_4alkyl; R8 er hydrogen, Ci-6alkyl, C2_6alkenyl, arylCi-6alkyl, C3-7-cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi-6alkyl, aryl, Het<1>, Het<1>Ci-6-alkyl, Het<2>, Het<2>Ci_6alkyl; Ri2 er hydrogen, -NH2, - Ci-6alkyl eller Ci-6alkyl-W-Ri4, hvor Ci_6alkylet valgfritt er substituert med halogen, hydroksy, aryl, heteroaryl, Het<1>, Het<2>, eller amino hvor aminoet valgfritt er mono- eller di-substituert med C1-4 alkyl; eller Ri2 kan også være -N(R5)(AR6), hvor A er Ci_6alkandiyl, -C(=0)-, -C(=S)-, -S(=0)2-, Ci_6alkandiyl -C(=0)-, Ci_6alkandiyl -C(=S)- eller Ci_6alkandiyl -S(=0)2-; hvor hvis A er Ci-6alkandiyl -C(=0)-, Ci_6alkandiyl -C(=S)-eller Ci-6alkandiyl-S (=0) 2-, er NR5-gruppen bundet til Ci_6-alkandiyl-gruppen; W er oksy, karbonyl, oksykarbonyl, karbonyloksy, oksykarbonyloksy, amino, aminokarbonyl, karbonylamino eller svovel; Ri3 er hydrogen, Ci-6-alkyl, valgfritt substituert med aryl, Het<1>, Het<2>, hydroksy, halogen, amino hvor aminogruppen valgfritt kan være mono- eller di-substituert med Ci-4alkyl; Ri4 er Ci-6alkyl, aryl, Het<1> eller Het<2>; "Het<1>" er en mettet eller delvis umettet monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterocyklus som har fortrinnsvis 3 til 14 ringelementer, mer foretrukket 5 til 10 ringelementer og mer foretrukket 5 til 6 ringelementer, som inneholder ett eller flere heteroatom-ringelementer hver uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel og som valgfritt kan være substituert på ett eller flere karbonatomer med Ci_6alkyl, Ci-6alkyloksy, aminoCi-6alkyl, halogen, hydroksy, okso, valgfritt mono- eller disubstituert amino, valgfritt mono- eller disubstituert aminoalkyl, nitro, cyano, halogenCi-6alkyl, karboksyl, Ci_6alkoksykarbonyl, C3-7-cykloalkyl, valgfritt mono- eller disubstituert aminokarbonyl, metyltio, metylsulfonyl, aryl og en mettet eller delvis umettet monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterocyklus som har 3 til 14 ringelementer; hvorved de valgfrie substituenter på hvilken som helst aminofunksjon er uavhengig valgt fra Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy-A-, Het<2->A-, Het<2->Ci_6alkyl, Het<2>Ci_6alkyl-A-, Het<2>oksy-A-, Het<2>oksyCi_4akyl-A-, aryl-A-, aryloksy-A-, aryloksyCi-4alkyl-A-, arylCi-6alkyl-A-, Ci-6alkyloksykarbonylamino-A-, amino-A-, aminoCi-6alkyl og aminoCi-6alkyl-A-, hvorved hver aminogruppe valgfritt kan være mono- eller hvor mulig disubstituert med Ci-4alkyl og hvorved A er som definert ovenfor; "Het<2>" er en aromatisk monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterocyklus som har fortrinnsvis 3 til 14 ringelementer, mer foretrukket 5 til 10 ringelementer og mer foretrukket 5 til 6 ringelementer, som inneholder ett eller flere heteroatom-ringelementer hver uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel og som valgfritt kan være substituert på ett eller flere karbonatomer med Ci_6alkyl, Ci_6alkyloksy, aminoCi-6alkyl, halogen, hydroksy, valgfritt mono- eller disubstituert amino, nitro, cyano, halogenCi-6-alkyl, karboksyl, Ci-6alkoksykarbonyl, C3-7cykloalkyl, valgfritt mono- eller disubstituert aminokarbonyl, metyltio, metylsulfonyl, aryl, Het<1> og en aromatisk monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterocyklus som har 3 til 12 ringelementer; hvorved de valgfrie substituenter på hvilken som helst aminofunksjon er uavhengig valgt fra Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy-A-, Het^A-, Het<1>Ci_6alkyl, Het<1>Ci_6alkyl-A-, Het<1>oksy-A-, Het<1>oksyCi-4alkyl-A-, aryl-A-, aryloksy-A-, aryloksyCi-4alkyl-A-, arylCi-6alkyl-A-, Ci-6alkyloksykarbonyl-amino-A-, amino-A-, aminoCi-6alkyl og aminoCi-6alkyl-A-, hvorved hver aminogruppe valgfritt kan være mono- eller hvor mulig disubstituert med Ci-4alkyl og hvorved A er som definert ovenfor.

2. Forbindelse ifølge krav 1 hvor L er -C(=0)-, -0-C(=0)-, -NR8-C(=0)-, -0-Ci_6alkandiyl-C(=0)-, -NR8-Ci_6alkandiyl-C (=0)-S(=0)2-, -0-S(=0)2-, -NR8-S(=0)2 , -NR8-Ci_6alkandiyl-S (=0) 2, hvor enten C (=0)-gruppen eller S (=0) 2-gruppen er bundet til NR2-gruppen.

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2 hvor Ri er hydrogen, Ci_6alkyl, C2_6alkenyl, arylCi-6alkyl, C3-7cykloalkyl, C3-7-cykloalkylCi_6alkyl, aryl, Het<1>, Het<1>Ci_6alkyl, Het<2> eller Het<2>Ci_6alkyl; hvor Het<1> er en mettet eller delvis umettet monocyklisk heterocyklus som har 5 eller 6 ringelementer, som inneholder ett eller flere heteroatom-ringelementer valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel og som valgfritt er substituert på ett eller flere karbonatomer.

4. Forbindelse ifølge krav 1 eller 3 hvor L er -0-CH2-C(=0)-, -0-C(=0)-, -C(=0)- eller -CH2-0-C (=0) -.

5. Forbindelse ifølge et av kravene 1 til 4 hvor A er Ci-6alkandiyl, -C(=0)- eller Ci-6alkandiyl-C (=0) -; hvor festepunktet på NR5-gruppen er Ci-6alkandiylgruppen i enhe-ter som inneholder denne gruppe; R5 er hydrogen, Ci-6alkyl, Het<1>Ci-6alkyl, Het<2>Ci_6alkyl, aminoCi-6alkyl hvor aminogruppen valgfritt kan være mono- eller di-substituert med Ci_4alkyl; og i tilfelle at -A- er -C(=0)-, da er R6 Ci-6alkyloksy, Het<1>, Het<1>oksy eller Het<2>oksy, aryl, Het<1>Ci-4alkyl, Het<1>oksyCi_4-alkyl, Het<2>Ci_4alkyl, Het<2>oksyCi_4alkyl, arylCi_4alkyl, aryl-oksyCi_4alkyl eller aminoCi-4alkyl; og i tilfelle at -A- er Ci-6alkandiyl da R6 er amino, Ci_6-alkyloksy, Het<1>, Het<1>oksy eller Het<2>oksy; og i tilfelle at -A- er Ci-6alkandiyl-C (=0)-, da er R6 Ci_6-alkyloksy, Het<1>, Het<1>oksy eller Het<2>oksy, aryl, Ci-6alkyl, Het<1>Ci_4alkyl, Het<1>oksyCi_4alkyl, Het<2>Ci_4alkyl, Het<2>oksyCi_4-alkyl, arylCi-4alkyl, aryloksyCi-4alkyl eller aminoCi-4alkyl; hvor hver aminogruppe i definisjonen av R6 valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci-4alkyl, Ci-4alkylkarbonyl, Ci-4alkyloksykarbonyl, aryl, arylkarbonyl, aryloksykarbonyl, Het<1>, Het<2>, arylCi-4alkyl, Het<1>Ci_4alkyl eller Het<2>Ci_4alkyl; og R5 og -A-R6 kan sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, også danne Het<1> hvor Het<1> er substituert med minst en oksogruppe.

6. Forbindelse ifølge krav 1 til 4, hvor R12 er H, -NH2, -N(R5)(AR6), -Ci_6alkyl eller Ci_6alkyl-W-Ri4, hvor Ci-6alkylet valgfritt er substituert med halogen, hydroksy, aryl, heteroaryl, Het<1>, Het<2> eller amino som valgfritt kan være mono- eller di-substituert med Ci-4alkyl; A er Ci-6alkandiyl eller -C(=0)-; R<5> er hydrogen, metyl, Het<1>Ci-6alkyl, aminoCi-6alkyl hvor aminogruppen valgfritt kan være mono- eller di-substituert med Ci-4alkyl; R6 er Ci_6-alkyloksy, Het<1>, amino; og i tilfelle -A- er noe annet enn Ci-6alkandiyl, da kan R6 også være Ci-6alkyl, Het<1>Ci-4alkyl eller aminoCi-4alkyl; hvor hver aminogruppe valgfritt kan være substituert; W er oksykarbonyloksy; R14 er Het<1>.

7. Forbindelse ifølge krav 1 til 4, hvor R12 er -N(R5) (AR6) ; A er Ci-6alkandiyl eller -C(=0)-; R5 er hydrogen; R6 er Ci_6-alkyloksy, Het<1>, Ci-4alkyloksyaryl, amino, aminoCi-4alkylami-no, aminoCi-4alkyloksy; og i tilfelle at -A- er -C(=0)-, da kan R6 også være Ci-6alkyl, Het<1>Ci-4alkyl eller aminoCi-4-alkyl; hvor hver aminogruppe valgfritt kan være substituert med Ci-4alkyl.

8. Forbindelse ifølge krav 1 til 4, hvor R13 er Ci_4alkyl fortrinnsvis metyl, etyl eller isobutyl; valgfritt substituert med aryl, fortrinnsvis fenyl, Het<1>, fortrinnsvis pyrrolidinyl, Het<2>, fortrinnsvis imidazolyl eller pyridinyl, eller amino; hvor aminogruppen valgfritt er substituert med Ci-4alkyl.

9. Forbindelse ifølge krav 1 til 4, hvor R12 er H, -NH2, -N(R5) (AR6) , -Ci_6alkyl eller Ci-6alkyl-W-Ri4, hvor Ci_6alkylet valgfritt kan være substituert med hydroksy eller amino hvor aminoet valgfritt er mono- eller di-substituert med Ci-4 alkyl; A er Ci-6alkandiyl eller -C(=0)-; R5 er hydrogen, metyl, Het<1>Ci-6alkyl, aminoCi-6alkyl hvor aminogruppen valgfritt kan være mono- eller di-substituert med Ci-4alkyl; R6 er Ci_6-alkyloksy, Het<1>, amino; og i tilfelle at -A- er noe annet enn Ci-6alkandiyl, da kan R6 også være Ci-6alkyl, Het<1>Ci-4-alkyl eller aminoCi-4alkyl; hvor hver aminogruppe valgfritt kan være substituert; R13 er H, Ci-6-alkyl, valgfritt substituert med aryl, Het<1>, Het<2>, hydroksy, halogen, amino hvor aminogruppen valgfritt kan være mono- eller di-substituert med Ci-4alkyl; R14 er alkyl, aryl Het<1>, Het<2>.

10. Farmasøytisk sammensetning omfattende en virksom mengde av minst én forbindelse ifølge et av kravene 1 til 9, og en farmasøytisk tolererbar eksipiens.

11. Anvendelse av en forbindelse ifølge et av kravene 1 til 9 ved fremstilling av et legemiddel for å behandle eller bekjempe infeksjon eller en sykdom forbundet med infeksjon med et multilegemiddelresistent retrovirus i et pattedyr .

12. Sammensetning omfattende minst (a) en forbindelse med formel (I) ifølge et av kravene 1 til 9 og (b) et andre antiretroviralt middel for samtidig, atskilt eller sekvensiell bruk.