TWI329639B

TWI329639B - Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors

Info

Publication number: TWI329639B
Application number: TW092105142A
Authority: TW
Inventors: Louis Nestor Ghislain Surleraux Dominique; Tom Bert Paul Wigerinck Piet; Christiane Johanna Voets Marieke; Marie Helene Vendeville Sandrine; Augustinus De Kock Herman; Joanna Bernard Vergouwen Bernhard
Original assignee: Tibotec Pharm Ltd
Priority date: 2002-03-12
Filing date: 2003-03-11
Publication date: 2010-09-01
Also published as: EA200401188A1; JP2005519952A; BR0303373A; EP1485358A1; US20050171175A1; US20090203743A1; HRP20040936B1; HRP20040936A2; MY142238A; KR101302421B1; EA011946B1; ATE497494T1; NO326702B1; DE60335939D1; IL163960A0; WO2003076413A1; KR20100102742A; AU2003219159A1; AR038928A1; CN101935303B

Description

修获厂

專利申請案第92105142號 Λ7 ROC Patent Appln. No.92105142 修正後無劃線之中文說明書修正本-附件(五） Amended Chinese Specification - EncliV) wnru (Submitted on March y·), 2010) 〃本發明係關於經取代苯并味。坐確酿胺、其做為天門冬乳酸蛋白_咖_途，_是做為廣效之 HIV蛋白酶制刮，其裝備的方法、及含彼之醫藥組成物和診斷工具。本發明也關於此經取代之苯并料雜胺與另一種几-反轉錄病毒劑的組合。其進—步係關於其躲分析方法中做為參考化合物或做為試劑之用途。朵導致後天，免疫不全症（AI〇S)的病毒以不同名稱被知心，包括τ-淋巴球病毒III(HTLV_m)、或淋巴腺病變相 =病母(LAV)、或AIDS相關病毒(arv)、或人類免疫不王病毒(HIV)。直到現在，兩個各別族群已被鑑別， P HIV 1及HIV-2。此後，hiv被用來統稱這些病毒。 ^在反轉錄病毒生命周期中一個重要的路徑是由天門冬氨酉文蛋白酶處理多蛋自質前趨物。例如:hiv病毒卿倒蛋白質經HIV蛋白酶處理。前趨物多蛋白質以天門冬氨酸蛋白酶的正確處理’需要感染性病毒粒子的組合，因此使天門冬氨酸蛋白酶成為抗病毒治療的—個有吸引力標的。特別是對HIV的治療，請蛋白酶為—個有吸引力的目標0 經濟部智慧財產局員工消費合社 HIV蛋白酶抑制劑(Pls)通常與其他抗HIV化合物組合施用於AIDS的病患，該化合物是例如:核苷反轉錄酶抑制 )非核甘反轉錄酶抑制劑(NNRTIs)、融合抑制劑如‘T-20或其他蛋白酶抑制劑。儘管事實是這些抗反轉錄病毒劑是非常有用的，其具有—般的限制，也就是在 HIV病毒中的目標酶，能夠以使已知藥物變得較無效、或 3 1329639 Α7 Β7 五、發明說明（2) 甚至對抗這些突變HIV病毒為無效的方式突變。或者換言之’ HIV病毒創造甚至增加對可獲得藥物的抗藥性。反轉錄病毒、並且特別是HIV病毒對抗抑制劑的抗藥性，是一個治療失敗的主要原因。例如：接受抗HIV組合治療的一半病患完全對治療沒有反應，主要因為對所用之一或多種藥物有病毒的抗藥性。再者，已經顯示:抗藥病毒繼續存在於新近感染的個人，造成對這些輕信藥物之病患嚴重文限的治療選擇。因此，此藝中需要反轉錄病毒治療的新化合物，更特別是對AIDS的治療。此藝中特別急需的是不只是對野生型HIV病毒、也是增加更通常之抗藥性 HIV病毒有活性的化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製已知的抗反轉錄病毒劑，通常以組合治療法施用，最後會導致上述的抗藥性。此通常會促使醫生增加血漿中的活性藥物份量，使該抗反轉錄病毒回復有效地對抗突變 HIV病毒。其後果是對藥丸負擔之高度不想要的增加。增加血聚份量也導致對處方治療之不順從性的増加危險。因此’不只重要的是對廣泛範圍之mv錢株具有顯示活性的化合物，也重要的是在廣泛範圍的突變種病毒株中，在對抗突變HIV病毒之活性與對抗野生型服病毒之活性間的比率(也被定義為fold resistance或叫是少有或無變化的如此，病患可維持相同的組合治療法較長的時間，因為突變HI V病毒會對活性原料敏感的機會增加。 β發現對野生型及廣泛麵之突變有高度效力的化合物也疋重要的，因為若治療份量被保持到最低，則藥丸負擔 -4- 1329639 A7 B7 五、發明說明（3 ) 可被減少。減少藥物負擔的一個方法是尋求有良好生物有效性的抗HIV化合物’即：適合的藥物動力及代謝型態，使得日劑量及後續之服用藥丸數也可減至最少。良好抗HIV化合物的另一個重要特色是該抑制劑的血漿蛋白質鍵結對其效力具有最小或甚至沒有影響。因此，對蛋白酶抑制劑有高度的醫學需求，其能夠對抗廣效之病毋大變株’而少有f〇id resistanCe變化，具有良好生物有效性，並由於血漿蛋白質鍵結，而對其效力經歷很少或沒有影響。直到現在，有幾種蛋白酶抑制劑已在市場上或被發展》—個特別的核心結構（如下述）已經被揭示在許多文獻中’如：世界專利 W0 95/06030、WO 96/22287、W0 96/28418 ' W0 96/28463、W0 96/28464、W0 96/28465、 W0 99/65870、WO/99/67254、WO 00/76961 及 w〇 97/18205。在此揭示的化合物被敘述做為反轉錄病毒蛋白酶抑制劑。訂線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

世界專利W0 99/67254揭示夠抑制多重抗藥性反轉錄病毒蛋白酶的4-經取代-苯基磺醯胺。

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2]0x297公釐） 1329639 A7 ' B7 五、發明說明（4) 令人驚訝地，本發明之經取代苯并咪唑磺醯胺被發現具有有利的藥理及藥物動力型態。其不只是對抗野生型 HIV病毒為有活性的，其也顯示對抗呈現對已知蛋白酶抑制劑抗藥性之不同突變HIV病毒的廣效活性。本發明係關於2 -(經取代胺基）苯并咪唑蛋白酶抑制劑，具有下式：

R2 OH R4 及TV-氧化物、鹽類、立體異構物形式、消旋混合物、前藥、酯類及其代謝物，其中 R!為氫、Cu烷基烯基、C3_7環烷基 Hettw 烷基、Het 比也可為下式基團 C2-6稀基、芳基Ci_6烧基、芳基C2-6 C3_7環烷基Cu烷基、芳基、Het1、 HefCu烷基，

Riia\

Ri〇a 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中 ^ I CH I Ri〇b I Rnb R9 R9、RlOa及RlOb各獨立為氮、C!_4烧基氧基幾基、缓基、胺羰基、單-或二-(Cm烷基）胺羰基、C3_7環烷基、C2.6烯基、C2_6炔基或CN4烷基，該Cm烷基可選擇經芳基、Het1、Het2、C3_7環烷基、Cm烷基氧基羰基、羧基、胺羰基、單-或二-(Cm烷基） -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1329639 A7 A7 ' B7 五、發明說明（5) 胺羰基、胺磺基、Cm烷基S(0)t、羥基、氰基、鹵素或可選擇之單-或二取代的胺基取代，其中取代基可選自Cm烷基、芳基、芳基Cm烷基、C3_7 環烷基、C3_7環烷基Cm烷基、Het1、Het2、 HedCu烷基及Het2C丨-4烷基；其中R9、R丨0a及附於其上之碳原子可選擇地形成C3_7環烷基團；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Rlla為氫、C2_6烯基、C2.6炔基、C3_7環烷基、芳基、可選擇之單-或二取代的胺羰基、可選擇之單-或二取代胺基Ci _4烧氧基戴基氧基、Ci-4烧氧基裁基、芳氧基羰基、Het1氧基羰基、Het2氧基羰基、芳氧基羰基（^_4烷基、芳基Cm烷基氧基羰基、CV4烷基祿基、¢3-7¾烧基祿基、匚3-7壤烧基Ci_4烧基氧基羰基、c3_7環烷基羰氧基、羧基Cm烷基羰基氧基、Cm烷基羰基氧基、芳基Cm烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、Het1羰基、Het1 羰基氧基、HedC^烷基氧基羰基、Het2羰基氧基、He^Cu烷基羰基氧基、He^Cu烷基氧基羰基氧基或可選擇經芳基、芳氧基、Het2或羥基取代之C!_4烷基；其中在胺基團上的可選擇取代基各獨立地選自Cm烷基、芳基、芳基C〗_4烷基、 C3.7環烷基、C3.7環烷基Cm烷基' Het1、Het2、 HedCu烷基及HefCu烷基；其中尺113可選擇地經由磺基團聯結到分子的其餘部份；

Rllb為氮、C3-7環娱•基、C2-6稀基、C2-6块基、芳基、本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1329639 A7 A7 ' B7 五、發明說明（6)

Het1、Het2或可選擇經鹵素、羥基、Cm烷基 S(=0)t、芳基、C3_7環烷基、Het1、Het2，可選擇單-或二取代胺基取代之CN4烷基，其中該取代基是選自CN4烷基、芳基、芳基（^_4烷基、C3.7環烷基、C3.7 環烷基 Cm 烷基、Het1、Het2、He^CM 烷基及HefCM烷基；各t獨立為零、1或2 ; R2是氫或C,_6烷基； L 是-C(=0)-、-0-C(=0)-、-NRg-C(=0)-、-O-Ci.6 烧二基_ C(=0)-、-NRg-Ci-6 炫二基-。(=0)-、-8(=0)2-、-0_ S(=0)2-、-NR8-S(=0)2-、-NRs，Ci_6 貌二基-S(=0)2_ ;其中c(=0)基團或S(=0)2基團是附於NR2部份上；其中CU6烷二基部份是可選擇地經羥基、芳基、Het1或Het2取代；是Ci-6烧基、方基、C3-7壞烧基、C3-7壞炫*基Ci-4烧基或芳基Cm烷基，可選擇經Cm烷基、鹵素、硝基、氛基、多函基Ci _4烧基、經基、Ci _4烧基氧基、硫醇基或Cm烷基硫基取代；經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 R4是氫、Cw烷基氧基羰基、羧基、胺羰基、單-或二-(C1-4烧基）胺幾基、C3-7環烧基、C2-6稀基、匚2_6快基、或可選擇經芳基、Het1、Het2、C3_7環烷基、 Ci-4烧基氧基幾基、缓基、胺基幾基、單-或二-(Cm烷基）胺羰基、胺磺基、Cm烷基S(=0)t、羥基、氰基或i素取代的（^_4烷基，或可選擇之單- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1329639 A7 A7 ' B7 五、發明說明（7) 或二取代胺基’其t取代基可選自Cm烷基、芳基Cm烧基、（：3_7環烷基、C3_7環烷基C,_4烷基、 Het1、Het2、HettM 烷基及 Het2C丨·4 烷基；或 R4也可以是-X-R?，其中 X 是-0-或-N(R7)-Y-; Y 是-C(=0)-、-S(=〇)2-、-0_c(=0)-、-NR8-C(=0)-、_ C(=0)-C(=0)-、-〇-S(=〇)2-或-NR8-S(=0)2-;

Rs是氫、羥基、C,.6烷基、HedCw烷基、HePc^烷基、胺基Ck烷基；其中胺基團可選擇地以Cl_4烷基做單-或二-取代；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R6是氫、Ci.6烷基氧基、Het1、Het1氡基、Het2、Het2氧基、芳基、芳氧基、芳氧基CN4烷基、CN4烷基氧基芳基、CN4烷基氧基Het1、Cm烷基氧基Het2、 Cm烷基氧基羰基胺基、胺基Cm烷基胺基、胺基或胺基Cm烷基氧基，並且在A是除了烷二基的情況下’則116也可以是C丨_6烷基、HedCM烷基、 Het1氧基Cm烷基、HefCu烷基、Het2氧基Cw 烷基、芳基Cm烷基、芳氧基Cm烷基或胺基Cw 烷基；其中各胺基團可選擇地以Cm烷基做單-、或可能做二-取代。

Rs及-A-R6與附於其上之氮原子一起，也可形成Het1或 Het2 ； R7 是氫、芳基、C3.7 環烷基、Het1、Het2、C2.6 烯基、C2.6 炔基或Cu烷基，可選擇地經芳基、Het1、Het2、本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1329639 A7 A7 ' ' B7 五、發明說明（8) C3.7環烷基、Cm烷基氧基羰基、羧基、胺羰基、單-或二-(Cm烷基）胺羰基、胺磺基、Cm烷基 S(=0)t、羥基、氰基、鹵素或選擇地單-或二-取代的胺基取代，其中取代基可選自Cm烷基、芳基、芳基Cm烷基、C3_7環烷基、C3_7環烷基Cm 烷基、Het1、Het2、He^Cu 烷基及 HefCM 烷基； R8是氫、C,_6烷基、C2_6烯基 '芳基（：,.6烷基、C3_7環烷基、C3_7環烷基Ck烷基、芳基、Het1、Hetty 烷基、Het2、HefCw烷基； R12是氫、-NH2、-Cu烷基或-Cu烷基-W-R14，其中該-Cw烷基是可選擇地經鹵素、羥基、芳基、雜芳基、Het1、Het2或胺基取代；其中胺基團可選擇地以CU4烷基做單-或二-取代；或 R12也可以是-N(R5)(AR6)，其中經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A 是 Cw 烷二基、-C(=0)-、-C(=S)-、-S(=0)2-、Cw 烧二基-C(=0)-、Ci-6 烧二基 _C(=S)_ 或 C1.6 烧二基-s(=0)2-;其中若A是Cw烧二基-C(=0)-、C】.6院二基名(=3)-或Cw烷二基-S(=0)2-，NR5部分被附於Cu烷二基部份； W是氧基、羰基、氧羰基、羰氧基、氧羰基氧基、胺基、胺羰基、羰胺基或硫；

Rn是氫、Cw烷基，可選擇地經芳基、Het1、Het2、羥基、鹵素、胺基取代，其中胺基團可選擇地以Cm 烷基做單或二取代；本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1329639 Α7 Β7 五、發明說明（9) &4是CN6烷基、芳基、Het1或Het2。本發明也包括本化合物之氮原子的四級化。基本氮原子可以任何對習知此藝者已知的試劑來四級化，例如: 低碳數烷基鹵化物、二烷基硫酸鹽、長鏈鹵化物及芳烷基鹵化物。每當用語經取代被用來定義式（I)化合物時，其意於指出：在所用”經取代”之表示中所指出的原子上，有一或多個氫被來自所指出之基團的選擇所置換，其限制條件為：不超過所指出之原子的正常價數，並且該取代造成化學穩定的化合物，g卩：足夠健全地從反應混合物存在分離成有用程度的純度，並且調配成有治療性的試劑。如在此所用的，用語’’鹵基”或”鹵素”做為一個基團或基團的一部份，是對氟基、氣基、溴基或碘基的通稱。經濟部智慧財產局員工消費合作社印？衣用語”C!_4烷基”做為一個基團或基團的一部份，定義為直鏈及有分支鏈之具有從1至4個碳原子的飽和烴基團，例如：曱基、乙基、丙基、丁基、及2-甲基-丙基、類似物。用語”CK6烷基”做為一個基團或基團的一部份，定義為直鏈及有分支鏈之具有從1至6個碳原子的飽和烴基團，例如：為Cm烷基定義的基團及戊基、己基、2-曱基丁基、3-曱基戊基及類似物。用語”Ck烷二基”做為一個基團或基團的一部份，定義為二價直鏈及有分支鏈之具有從1至6個碳原子的飽和烴基團，例如：亞曱基、乙-1，2-二基、丙-1,3-二基、 -11- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1329639 A7 B7 五、發明說明（10) 丙-1,2-二基、丁-1,4-二基、戊-1,5-二基、己-1，6-二基、 2-甲基丁-1，4-二基、3-甲基戊-1，5-二基及類似物。用語” C2_6烯基”做為一個基團或基團的一部份，定義為直鏈及有分支鏈含有至少一個雙鍵之具有從2至6個碳原子的飽和烴基團，例如：乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基及類似物。用語”C2_6炔基”做為一個基團或基團的一部份，定義為直鏈及有分支鏈含有至少一個參鍵之具有從2至6個碳原子的飽和烴基團，例如：乙块基、丙块·基、丁炔基、戊炔基、己炔基及類似物。用語”C3_7環烷基”做為一個基團或基團的一部份，其係為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基之總稱。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製用語”芳基”做為一個基團或基團的一部份，係意在包括苯基及萘基，兩者均可選擇地經一或多個獨立選自 Cl-6烧基、Cl.6烧氧基、胺基Cl.6烧基、_素、經基、選擇地單-或二取代之胺基、硝基、氰基、齒基CN6烷基、羧基、Cw烷氧基-羰基、C3_7環烷基、Het1、選擇地單-或二取代之胺基羰基、甲基硫基、甲基磺醯基之取代基取代，及選擇地經一或多個獨立選自CN6烷基、Cw烷氧基、鹵素、羥基、選擇地單-或二取代之胺基、硝基、氰基、鹵基Cw烷基、羧基、CN6烷氧基羰基、C3_7環烷基、Het1、選擇地單-或二取代之胺基羰基、甲基硫基及曱基磺醯基取代之苯基；其中在任何胺基官能上之選擇 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1329639 --------------------- 五、發明說明（11 ) 性取，基係獨立選自Ci 6貌基、〜炫氧基_Α_、η，α_ 、Het _C1-6 烧基、Hetl-Ci-6 烷基-A-、Het1 氧基-A_、Het1 氧基Cl_4烷基—A-、苯基-A-、苯氧基-A-、苯氧基_Cl.4烷基-A-、苯基Cm烧基_A_、Ci 6烷氧基羰基胺基_A_、胺基-A-、胺基Cl·6烷基及胺基cl6烷基_A_，其中各胺基可選擇地經Cw烷基所單_或可能二取代，且其中A係如上定義。用語”鹵基Cl-6烷基，，做為一個基團或基團的一部份，定義為經一或多個鹵素原子取代之Ci 6烷基，較佳地氣或敦原子、更佳地氟原子。，，多鹵基Ci 4烧基”做為一個基團或基團的一部份，定義為經2個或更多個函素原子取代之C〗_4烷基，較佳的豳基c〗_6烷基包括例如三氟甲基及二氟甲基。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製用語’’Het1’’做為一個基團或基團的一部份，定義為飽和或部分不飽和之具有較佳3至14個環員、更佳5至 10個環員及更佳5至16個環員之單環、二環及三環雜環，其含有一或多個選自氮、氧或硫之雜原子環員，且其在一或多個碳原子上選擇地經Cw烷基、Ci6烷氧基、胺基Cw烷基、鹵素、羥基、酮基、選擇地單或二取代之胺基、選擇地單-或二取代之胺基烷基、硝基、氰基、齒基C|·6烷基、羧基、c,_6烷氧基羰基、c37環烷基、選擇地單-或二取代之胺基羰基、甲基硫基、曱基磺醯基、方基、及飽和或部分不飽和之具有3至14個環員之單環、二環或三環雜環；其中在任何胺基官能上之選 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公餐） 1329639 A7 ' B7 五、發明說明（12) 擇性取代基係獨立選自Cu烷基、CU6烷氧基-A-、Het2-A-、Het2-Ci.6 烷基、Het2-Ci.6 烷基-A-、Het2 氧基-A-、 Het2氧基Cm烷基-A-、芳基-A-、芳氧基-A-、芳氧基-Ci.4烧基-A-、芳基C!.6烧基-A-、Ci_6烧氧基戴基胺基_ A-、胺基-A-、胺基Ci_6院基及胺基Ci-6烧基-A- ’其中各胺基可選擇地經cN4烷基所單-或可能二取代，且其中 A係如上定義。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製用語”Het2”做為一個基團或基團的一部份，定義為飽和或部分不飽和之具有較佳3至14個環員、更佳5至 10個環員及更佳5至16個環員之單環、二環及三環雜環，其含有一或多個選自氮、氧或硫之雜原子環員，且其在一或多個碳原子上選擇地經Cw烷基、CN6烷氧基、胺基Cw烷基、鹵素、羥基、酮基、選擇地單-或二取代之胺基、确基、氰基、鹵基Cl _6烧基、缓基、Cl.6 烷氧基羰基、c3_7環烷基、選擇地單-或二取代之胺基羰基、曱基硫基、甲基磺醯基、芳基、Het1、或具有3至 12個環員之芳族單環、二環或三環雜環；其中在任何胺基官能上之選擇性取代基係獨立選自Cu烷基、Cw烷氧基-A-、Hed-A-、Hed-C丨-6 烷基、Het^Cw 烷基-A-、 Het1氧基-A-、Het1氧基（^_4烷基-A-、芳基-A-、芳氧基-A-、芳氧基-Ci-4競*基-A-、芳基Ci.6烧基-A-、Ci.6烧氧基幾·基胺基-A-、胺基-A-、胺基Ci_6烧基及胺基Ci_6烧基-A-，其中各胺基可選擇地經Cm烷基所單-或可能二取代，且其中A係如上定義。 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1329639 、. A7

如本文使用’用語(=0)與其連接之碳原子形成幾基基團。用語(=0)與其連接之硫原子形成亞石風。用語㈣)2 與其連接之硫原子形料醯基^本文使用，用語㈣) 與其連接之碳原子形成硫基羰基。如在此前所用的，其中適當地，用語，，一或多個，，涵蓋所有可獲得之要被取代C-原子的可能性，較佳為一、二或三個。當任何變化（例如：齒素或C14烷基)在任何組成物中發生多於一次時，各定義是獨立的。從取代基畫到環系統上的線表示該鍵結可附於任何適當的環原子上。用於整個本文中的用語”前藥”，意為藥理上可接受的衍生物，如：酯類、醯胺及磷酸鹽，使得在該衍生物之所付活體中生物轉化產物是如式⑴化合物中所定義的有活性藥物。參考Goodman及Gilman(治療之藥理基礎，

The Pharmacological Basis of Therapeutics)，第 8 版，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

McGraw-Hill，Int·編輯，1992年，”藥物之生物轉化 (Biotransformation of Drugs)’’，lm 頁）敘述通常在此所包含的前藥。本發明之化合物的前藥是以改質該化合物中存在之官能基來製備，方式是以一般操作或在活體中將改質切斷成母化合物。本發明之化合物的前藥包括那些化合物’其中例如：羥基團，當前藥被施用於病患時，在不對稱碳原子上的經基、或被鍵結於任何基團上的胺基團’被分別切斷形成游離羥基或游離胺基。前藥的一般實例被敘述於例如：世界專利w〇 -15- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1329639 A7 ' B7 五、發明說明（]4) 99/33795、WO 99/33815、WO 99/33793 及 WO 99/33792，其所有在此併於本文為參考。前藥的特徵在於優良的水溶性、增加生物有效性及容易在活體中被代謝成活性抑制劑。對治療用途，式⑴化合物的鹽類是那些其中平衡離子為藥理或生理可接受的。然而，也可發現將具有藥理不可接受之平衡離子的鹽類用於例如：藥理可接受之式(I)化合物的製備或純化中。所有的鹽類，不論藥理可接受與否，被包括在本發明的範圍中。本發明化合物能夠形成之藥理可接受的或生理可忍受的加成鹽形式，可方便地使用適當酸類製備，例如：無機酸類’如：氫鹵酸類，例如：鹽酸或氫溴酸 '硫酸、硝酸、磷酸及類似酸類；或有機酸類，例如：醋酸、丙酸、羥基醋酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、曱烷-磺酸 '乙烷磺酸、苯磺酸、對-甲笨磺酸、環磺酸、水楊酸、對-胺基水楊酸、雙羥萘酸及類似酸類。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製相反地，該酸加成鹽形式可以適當的鹼處理而轉化成游離驗的形式。包含酸性質子的式(I)化合物也可被轉化成其非毒性金屬或胺加成鹽形式，是藉著以適當有機及無機鹼類處理。適當的鹼鹽形式包含例如:銨鹽、鹼金屬及鹼土金屬鹽類，例如:鋰、鈉 '鉀、鎂、鈣鹽及類似物；有機鹼類的鹽類，二卞乙二胺午（benzathine)、N-甲基-D-葡萄糖胺、水化胺 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1329639 A7 B7 五、發明說明（15) (hydrabamine)鹽類及有氨基酸的鹽類，該氨基酸例如:精氨酸、離氨酸及類似物。相反地，該鹼加成鹽形式可以適當的酸處理而轉化成游離酸的形式。用語”鹽類”也包含本發明化合物能夠形成之水合物及溶劑加成形式。此形式的實例是例如：水合物、醇化物及類似物。一般其也被稱為溶劑化物。本發明之ΛΑ-氧化物形式，意欲包含其中一或多個氮原子被氧化成所謂之沁氧化物的式（I)化合物。本發明也可存在其互變異構的形式。雖然在上式中不明顯地指出，此類形式意欲包括在本發明的範疇中。經濟部智慧財產局員工消費合作社印5衣用語本發明化合物之立體異構物形式，如在此前所用的，定義由相同原子以相同順序的鍵鍵結所組成、但具有不同之不可互相交換三維結構的所有可能化合物，其為本發明化合物可擁有的。除非另外敘述或指出，化合物的化學命名包含所有可能立體化學異構物形式的混合物，其為該化合物可擁有的。該混合物可包含該化合物之基本分子結構的所有非對映異構物及/或對映異構物。本發明化合物之所有立體化學異構物形式-純的形式或是互相的混合物，都意欲包含在本發明的範疇中。如在此所提之化合物及中間體的純立體異構物形式，被定義為該化合物或中間體之相同基礎分子結構、基本上無其他對映異構物或非對映異構物形式的異構物。特別地，用語”立體異構上純的”係關於具有立體異構過量至少 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1329639 A7 A7 ' " B7 五、發明說明（16) 80%(即：最少90%的一個異構物及最多10%的另一個可能異構物）、高至立體異構過量為100%(即：100%的一個異構物並且無另一個）的化合物或中間體，更特別是具有立體異構過量90%高至100%，甚至更特別是具有立體異構過量94%高至100%，並且最特別是具有立體異構過量97% 高至100°/◦。用語”對映異構純的”及”非對映異構純的”必須以類似的方式了解，但則注意對映異構過量，分別於問題中混合物的非對映異構過量。本發明之化合物及中間體的純立體異構物形式可藉著此藝已知之步驟的應用來獲得。例如：對映異構物可以其非對映異構鹽類與光學活性酸類的選擇性結晶互相分離。另外，對映異構物可以色層分析技術、使用對掌固定相分離。該純立體化學的異構形式也可衍生自相對應之適當起始物質的純立體化學異構形式，其限制條件為：反應立體特定地發生。較佳地，若想要特定的立體異構物，該化合物會以特定立體方法的製備來合成。這些方法優越地使用純對映異構起始物質。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式(I)的非對映異構消旋物可藉著習用的方法分別地獲得。可優越使用之適當的物理分離方法是例如：選擇性結晶及色層分析，例如：管柱色層分析。對習知此藝者清楚的是：式（I)化合物包含至少一個不對稱中心，並且因此可以不同的立體異構形式存在。此不對稱中心在下圖中以星號(*)表示： -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1329639 A7 B7 五、發明說明（17)

可存在於式(I)化合物中之各不對稱中心的絕對形態，可以立體化學敘述R及S表示，此R及S標記相對應於在 Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30 中敘述的規則。以星號(*) 標示的碳原子較佳地具有R的形態。本發明也意欲包括發生在本化合物上之原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子數、但不同質量數的那些原子。藉著一般的實例並且不受限制，氫的同位素包括氚及氘。碳的同位素包括c_13及C-14。訂線在此後每當使用時，用語，，式⑴化合物”或”本化合物或類似的用語意於包括通式⑴之化合物、其氧化物、鹽類、立體異構物形式、消旋混合物、前藥、g旨類及代謝物，和其四級化氮類似物。

有興趣的化合物族群是式⑴的那些化合物，其中L 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製為-C(=0)-、-〇_c(=〇)-、-NR8-C(=〇)_、-O-Cw 烷二基_ C(=0)-、-NRs-Cu 烧二基-C(=〇)-、_s(=〇)2-、-〇-S(=：〇)2_ 、-NR8-S(=〇)2-、-Nr8_Ci-6 烷二基_s(=〇)2_ ;其中 c(==〇) 基團或S(=〇)2基團是附於]^汉2部份上。特別一族的化合物是式⑴的那些化合物，其中適於一或多個下列限制： ' R,為氫、IW、Het2、芳基、HetlCi 6 烷基、Het2 ^ 6 烷基、芳基Cw烷基，更特別Ri為氫、飽和或邹份$ -19- m 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公复^ —--- 1329639 A7 ' B7 五、發明說明（18) 飽和之具有5至8個環成員的單環或雙環雜環，其包气—或多個雜原子環成員，選自氮、氧或硫，並且其可選擇地經取代；可選擇地以一或多個取代基取代之苯基；具有5至6環成員的芳香單環雜環，其包含一或多個雜原子環成員，選自氮、氧或硫，並且其可選擇地在一或多個碳原子上取代；或經具有5至6個環成員之芳香單環雜環取代的Q_6烷基；其包含一或多個雜原子環成員，選自氮、氧或硫，並且其可選擇地在一或多個碳原子上取代； Κ·2 為 A， L 是-C(=0)-、-0-C(=0)-、-O-Cw 烷二基-C(=0)-，更特別 L 是-c(=o)-、-o-c(=o)-、-o-ch2-c(=o)-;其中各情況下c(=o)基團是附於NR2部份上； R3是芳基Cw烷基，特別是芳甲基，更特別是苯曱基； R4是可選擇之經取代的Cw烷基，特別是CN4烷基可選擇地經芳基、Het1、Het2、C3_7環烷基取代，或可選擇地經單-或二-取代之胺基，其中該取代基可選自（：丨.4烷基、芳基、Het1及Het2 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 R5是氫、羥基、Cu烷基、HedC^烷基、HefCu烷基、胺基CN6烷基；其中胺基團可選擇地以Cm烷基做單-或二-取代； R6是C,_6烷基氧基、Het1、Het1氧基、Het2、Het2氧基、芳基、芳氧基、芳氧基CV4烷基、Cm烷基氧基芳基、Cm烷基氧基Het1、Cm烷基氧基Het2、（^_4 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1329639 A7 • B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（l9 院基氧基截基胺基、胺基Ci_4院基胺基、胺基或胺基CN4烷基氧基，並且在A是除了烷二基的情況下，則R6也可以是CN6烷基、HePCM烷基、 Het1氧基Cm烷基、HefCM烷基、Het2氧基Cm 院基、方基Ci.4烧基、方氧基Ci.4烧基或胺基Ci-4 烷基；其中各胺基團可選擇地以Cw烷基做單-、或可能做二-取代。 R5及-A-R6與附於其上之氮原子一起，也可形成Het1或 Het2。 R12 是 Η、-NH2、-N(R5)(AR6)、-CN6 烷基或-Ck 烷基-W-RI4，其中該烷基是可選擇地經齒素、羥基、芳基、雜芳基、Het1、Het2或胺基取代；其中該胺基團可選擇地以Cm烷基做單-或二-取代；八是 Cw 烷二基、-C(=0)-、Ck 烷二基-C(=0)-; W是氧基、羰基、氧羰基、羰氧基、氧羰基氧基、胺基、胺羰基、羰胺基或硫； R13是Η、CN6烷基，可選擇地經芳基、Het1、Het2、羥基、li素、胺基取代，其中胺基團可選擇地以Cm 烷基做單或二取代； RmS Ck 烷基、芳基、Het1 或 Het2。一族有興趣的化合物是式（I)的那些化合物，其中適於一或多個下列限制： R!是噻唑基、呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基、吡咯啶基或單-、二-或三-取代之苯基，其中該取代基是選自甲基、 -21- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）訂線 1329639 A7 B7 五、發明說明（2〇)

硝基、胺基、單-或二曱基胺基、羥基、胺甲基所組成之基團，其中至少一個該取代基是鄰位於RrL 鍵。 L 是-c(=o)-、-o-ch2-c(=o)-、-ch2-o-c(=o)-。一族特別的化合物是式(I)的那些化合物，其中心是 Het1、芳基、Het2 Ck 烷基；R2 是氫；L 是-C(=0)-、-0-c(=o)-、-o-ch2-c(=o)-，其中各情況下C(=0)是附於 NR2部份上；R3是苯曱基；且R4是CN6烷基。另一族有興趣的化合物是其中L為-O-Cw烷二基-C(=0)-的那些式（I)化合物。另一族有興趣的化合物是式⑴的那些化合物，其中 R12 是 Η、-NH2、-N(R5)(AR6)、-CN6 烷基或-CN6 烷基-W-Rm，其中該cN6烷基可選擇地以i素、羥基、芳基、雜芳基、Het1、Het2取代，或可選擇地以Ci.4烷基做單-或二取代的胺基；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A是Cw烷二基或-C(=0)- ; R5是氫、曱基、Hettw烷基、胺基Ci-6烧基’在該處胺基團可選擇地以Cl-4烧基做單-或二取代；R6是Cu烷基氧基、Het1、胺基；且A 是除了烷二基的情況下，則R6可為Ck烷基、HedCM 烷基或胺基Cm烷基；其中各胺基團可選擇地經取代； W為氧基羰氧基； R14 是 Het 丨。另一族有興趣的化合物是其中R12為-n(r5)(ar6)的那些式（I)化合物； -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1329639 A7 B7 五、發明說明（2〇 A是C,-6烷二基或-C(=0)- ; R5是氫；R6是Cw烷基氧基、Het1、Cw烷基-芳基、胺基、胺基Cw烷基胺基、胺基（^_4烷基氧基；其中-A-為-C(=0)-的情況下，則R6 也可以是C〗.6烷基、He^Cu烷基、或胺基C〗_4烷基；其中各胺基團可選擇地以CU4烷基取代。另一族有興趣的化合物是其中A為CV6烷二基或· C(=0)-的那些式（I)化合物； R5是氫、C!_6烷基、HedCu烷基、HefCu烷基、胺基 (^_6烷基，在該處胺基團可選擇地以Cm烷基做單-或二-取代；並且在-A-為-C(=0)-的情況下，則R6是Cw烷基氧基、 Het1、Het1氧基或Het2氧基、芳基、Het^CM院基、Het1氧基CN4烷基、Het2Ci_4烷基、Het2氧基 Cl·4烧基、方基C〗.4烧基、方氧基C丨-4烧基或胺基 Ci_4院基；並且經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在-A-為 C,·6烷二基的情況下’則&是胺基、c,-6烷基氧基、Het1、Het1氧基或Het2氧基；並且在-A-為Ci.6烧二基-C(=0)-的情況下，則尺6是烧基氧基、Het1、Het1氧基或Het2氧基、芳基、（^-6烧基、Hettu烷基、Het1氧基CU4烷基、Hefc^烷基、Het2氧基Cm烷基、芳基cN4烷基、芳氧基 Cm院基或胺基C〗·4烧基；該處在r6定義中的胺基團可選擇地以一或多個選自cN4烷基、Cl_4烧基羰基、Cm烷基氧基羰基、芳基、芳基羰基、芳本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1329639 A7 • B7 五、發明說明（22) 基氧基羰基、Het1 ' Het2、芳基C〗_4烷基、Hettu 烷基或HefC^烷基的取代基取代；並且 R5及-A-R6與附於其上之氮原子一起，也可形成Het1，在該處Het1以至少一個氧代基團取代。另一族有興趣的化合物是式（I)的那些化合物，其中 1113為Cm烷基，較佳為曱基、乙基或異丁基；可選擇地以芳基取代，較佳為苯基，Het1較佳為吡咯啶基，Het2 較佳為咪唑基或吡啶基、或胺基；其中胺基團可選擇地以C 1-4烧基取代。一個特別的化合物族群是式（I)的那些化合物，其中 R12 為 Η、-NH2、2-N(R5)(AR6)、-Cw 烷基或-Cu 烷基-W-Rm，其中該C!_6烷基是可選擇地經羥基或胺基取代；其中該胺基可選擇地以Cm烷基做單-或二-取代；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A為C,_6烷二基-C(=0)- ; R5是氫、曱基、HettM烷基、胺基CV6烷基，在該處胺基團可選擇地以Cm 烷基做單-或二取代；R6是Cm烷基氧基、Het1、胺基，並且在-A-非為C1.6烧二基的情況下’則R_6 也可以是C丨_6烷基、He^CM烷基或胺基Cm烷基；在該處各胺基團可選擇地經取代； R13是Η、C,-6烷基，可選擇地經芳基、Het1、Het2、羥基、鹵素、胺基取代，在該處胺基團可選擇地以 Cm烷基做單或二取代。 R14是烷基、芳基、Het1、Het2。另一族有興趣的化合物是式（I)的那些化合物，其中 -24- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1329639 A7 B7 五、發明說明（23 )

Rl為氫、C1.6炫基、C2.6稀基、芳基C1-6烧基、C3-7環燒基、C3_7環烷基Cw烷基' 芳基、Het1、HefCw烷基、 Het2、HefCu烷基；其中Het1是飽和或部份未飽和之具有5至8個環成員的單環雜環，其包含一或多個雜原子環成員，選自氮、氧或硫，並且其可選擇地在一或多個碳原子上經取代。另一族有興趣的化合物是式（I)的那些化合物，其中： R13是Η、Cu烷基，可選擇地經芳基、Het1、Het2、胺基取代，其中胺基團可選擇地以Cm烷基做單或二取代； R12 是氫、-NH2-N(R5)(AR6)、-Cw 烷基或-Cw 烷基-W-Rm，其中該CU6烷基是可選擇地經羥基或胺基取代；其中該胺基團可選擇地以Cm烷基做單-或二-取代； A 為 Ci-6 烧二基、-C(=0)-、Ci.6 烧二基-C(=0)-， R5是氫、羥基、Cw烷基、HettK烷基、HefCu烷基、胺基Ci _6烧基，在該處胺基團可選擇地以Ci _4炫· 基做單-或二-取代；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R6是C,-6烷基氧基、Het1 ' Het'CM烷基、Het1氧基、 Het1 氧基 Cm 烷基、Het2、HefCw 烷基、Het2 氧基、Het2氧基C丨-4烷基、芳基、芳氧基、芳氧基Cu 4烧基、芳基Ci-4烧基、Ci烧基氧基幾基胺基、胺基或胺基Cm烷基，在該處胺基團可選擇地以CN4 烷基做單-或可能做二-取代；並且在-A-為Ck烷二基的情況下，R6也可以是氫； -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1329639 A7 B7 五、發明說明（24 ) R5及-A-R6與附於其上之氮原子一起，也可形成Het1或 Het2 ； W為氧基、羰基、氧基羰基、羰氧基、氧基羰氧基、胺基、胺基羰基、羰基胺基或硫； R14是烷基、芳基、Het1或Het2。另一族有興趣的化合物是式⑴的那些化合物，其中

Rl2及Rl3兩者皆存在。另一族有興趣的化合物是式（I)的那些化合物，其中： R!為包含至少7個原子的雙環雜環，其中至少一個為〇 ; L 為-0-C(=0)-、-c(=o)-、-ch2-o-c(=o)-或-0-CH2- C(=0)-; R2 是-Η ; r3是cN4烷基苯基； Κ·4是C 1.4烧基，尺12是_只、-1'^112、-]^(1?_5)(八1^6)、-〇1.6院基或-(^1-6院基-'^-RI4,其中該CN6烷基是可選擇地經羥基或胺基取代；其中該胺基團可選擇地以Cm烷基做單-或二-取代；經濟部智慧財產局員工消費合作社印5衣 A為Ck烷二基或-C(=0)-; R5是氫； R6是Cu烷基氧基、Het1、胺基；並且在A是除了烷二基的情況下，則R6也可以是Cu烷基、He^CM烷基或胺基CN4烷基；在該處各胺基團可選擇地經取代； -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1329639 A7 B7 五、發明說明（25) W為氧基羰氧基； R】4 是 Het1 ; R13是H、Cw烷基、Cm烷基芳基、Cm烷基Het1、Cm 烷基Het2。另一族有興趣的化合物是式（I)的那些化合物，其中：艮為包含至少7個原子的雙環雜環，其中至少一個為Ο; L 為-o-c(=o)-、-c(=o)-、-ch2-〇-c(=o)-或-o-ch2-c(=o)-; R2 是-Η ; R3是C 1.4烧基苯基； r4是c4烷基； R12是 Η ; R13是Cm烷基芳基' Cm烷基Het1 ' Cm烷基Het2。一族有興趣的化合物是式（I)的那些化合物，其中適於一或多個下列限制：經濟部智慧財產局員工消費合作社印*1衣 R!為11塞唾基、六氫吱喃并[2,3-b]吱喃-3-基、吼η各咬基或經單-、二-或三-取代之苯基，其中該取代基是選自曱基、頌基、胺基、單-或二曱基胺基、經基、胺曱基基團，其中至少一個該取代基是鄰位於RrL鍵。 L 為-0-C(=0)-、-o-ch2-c(=o)-或-ch2-o-c(=o)-;

Ri 2是氯、曱基、甲基幾·基胺基、曱氧基幾基胺基； R13是氫、甲基、異丁基、苯甲基、苯乙基。另一族有興趣的化合物是顯示於表1及2中之結構 1至64的式（I)化合物。其有興趣的次族群是具有編號Ι- α- 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1329639 A7 B7 五、發明說明（26 ) 13、15、17-19、21、22、24、37 及 64 的式（I)化合物。一族有興趣的化合物是其包含至少一個選自噻唑基、咪唾基或α比咬基的式(I)化合物。本發明也係關於本發明之化合物的合成方法。 4 本發明進一步係關於在本發明之化合物合成中的中間體。有興趣的中間體為式D-2、Ε-2、F-2的中間體，特別是F-2。另一個有興趣的中間體族群為式F-5、G-5 及Η-5的那些中間體，特別是Η-5。也有興趣的中間體為式G-5、Η-5及J-7的那些。本發明也係關於以流程1至7中所顯示之方法所獲得的式(I)化合物。訂較佳地，式（I)化合物具有如式（Γ)所示的立體化學。

•Rl2 線經濟部智慧財產局員工消費合作社印裳 (Γ) 式（I)化合物一般可使用類似於世界專利wo 95/06030、WO 96/22287、WO 96/28418、WO 96/28463、 WO 96/28464、WO 96/28465 ' WO 99/59989 及 WO 97/18205所敘述之那些步驟的步驟來製備。製造本化合物之特別的反應步驟被敘述如下。在下列敘述的製備中’反應產物可從介質中分離，並且若需要，根據此藝中一般已知之方法學的進一步純化，例如： -28- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇x297公釐） 1329639 Δ7 Α7 ' Β7 五、發明說明（27 ) 萃取、結晶、研磨及色層分析。下列的縮寫被用於整個合成步驟中。Boc:#三-丁氧基羰基、DCM:二氯基曱烷、DCC:二環己基羰二亞醯胺、 DMF:二曱基曱醯胺；EDCI:l-(3-二甲基胺丙基)-3-乙基戴二亞醯胺鹽酸；HOBt:l-羥基1-H-苯并三唑；THF:四氫吱喃；mCPBA:間氯基過苯酸。在下列合成中所有取代氏，其中i是從1至14的整數，如上所定義，除了另外表達之外，PG及PG’各獨立表示保護基團。流程1

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 s l丨

2 R1 化合物ϋ與氯基磺酸反應，產生中間體旦zi。習知此藝者會明白此中間體互變化。所描述的B-1中間體為 si -29- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1329639 A7 ' B7 - 五、發明說明（28) 一個實例中間體。中間體以根據專利WO 97/18205中敘述的步驟獲得、並且也描述於流程8中的中間體£J_，在如：二氣曱烷的反應惰性溶劑中，如：三乙基胺的鹼存在下，於例如:0°C 的低溫與中間體B-1反應來製備。在中間體中的胺基終端保護基團可為此藝中已知的保護基團，如：裏三-丁氧基羰基團。此保護基團可方便地以另一個適當的保護基團置換，如：鄰苯二亞醯胺基、二 +基或+氧魏基。中間體D-1使用如：三氣酷酸的酸、在如：二氯甲烧的適當溶劑中來脫保護，產生中間體Izl。另外，中間體可以如:在異丙醇中之鹽酸的強酸、在如: 乙醇及二氧陸圜混合物的適當溶劑中來脫保護。胺基終端基團接著可以此藝中已知.的步驟被取代，產生UL。如上所定義，式F-1化合物互轡化，因此所指出式為一個互變異構物。在一個較佳具體實施例中，該保護基團是選自Fmoc、乙酸基、丁氧基裁基、+氧獄基-、二+基-。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1329639 五、發明說明（29 流程2

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脫保謾

OH R?° tf-7. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印5衣 3-氟基苯胺在此藝中已知的條件下硝化，產生中間體 4^ ’ 其進一步如 Helvetica Chimica Acta(1983)，66⑴队 75頁中所敘述地反應，產生中間體〇中間體达：2_是將是根據專利W〇 97/18205中敘述的步驟獲得、並且也描述於流程8中之中間體£=立，在如:二氯甲烷的反應惰性溶劑中，如：三乙基胺的鹼存在下，於例如:〇°C的低溫與中間體B-2反應夾芈j備。 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）--- 1329639 A7 « B7 五、發明說明（3〇 ) 在中間體中的胺基終端保護基團可為此藝中已知的保護基團，如：#三-丁氧基羰基團。此保護基團可方便地以另一個適當的保護基團置換，如：鄰苯二亞醯胺基、二午基或午氧鼓基。以一級胺對氟原子的親核取代是在加熱條件下，導致中間體E-2，使用此藝已知之步驟，如:催化氫化或轉化氫化，將其硝基團還原成胺基團，產生中間體F-2。 F-2在如：鹽酸的酸性溶劑中，與鄰曱酸曱酯(R12=H)或式R12COOH(R12不同於H)的羧酸、或與BrCN環化，導致化合物其中分別R12=H(與鄰曱酸甲酯環化）、R12不同於氫（與R12COOH環化，其中R12不同於H)或 R12=NH2(與 BrCN 環化）。在中間體£^_中的胺基終端保護基團PG可為此藝中已知的保護基團，如：農三-丁氧基羰基團。此保護基團可方便地以另一個適當的保護基團置換，如：鄰苯二亞醯胺基、二辛基或辛氧幾基。中間體G-2可使用如：三氟醋酸的酸、在如：二氣甲烷的適當溶劑中來脫保護，產生中間體H-2。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製的胺基終端保護基團可接著以此藝已知的步驟取代，產生式kL的化合物。另外，中間體可以如:在異丙醇中之鹽酸的酸、在如：乙醇及二氧陸圜混合物的適當溶劑中來脫保護。在一個較佳具體實施例中，該保護基團是選自Fmoc、乙醯基、丁氧基戴基、辛氧獄基-、二+基-。 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1329639 五、發明說明（31 在流程2中概述的步驟產生有、及R (regio)選擇性取代的笨并料。 ' 代基之位置合物可互變化。〗3為虱，该中間體及化流程3

OH R4

訂線根據流程i獲得的中間體吐，與如:氯氧化納在甲醇及水中的鹼性溶液反應，產生中間體U，其進一步與乙醯基氯ReCOCl、在如：三乙基胺的鹼存在下，被乙醯基化產生中間體Ιϋ。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製然後中間體〇_被脫保護，並且進—步如流程丨所述地取代，產生式G-3的化合物。習知此藝者認知流程2中的中間體及式G_3 ^匕合物會存在互變異構物。 -33- 本紙張尺度適用_國國家標準(CNS)A4規格（2丨297公釐） 1329639 A7 B7 五、發明說明（32 流程4 N〇2 丨丨一xc

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-氣基-3-·®肖基本續酸與氣續酸的反應導致中間體A-4。中間體土是將根據專利WO 97/18205中敘述的步驟獲得、並且也描述於流程8中之中間體0，在如:二氣甲烧的反應惰性溶劑中，如：三乙基胺的驗存在下，於例如:0 °匚的低溫輿中間體A-4反應而絮備。在中間體中的胺基終端保護基團可為此藝中已知的保護基團，如：農三-丁氧基羰基團。此保護基團可方便地以另一個適當的保護基團置換，如：鄰苯二亞醯胺基、二辛基或午氧幾基。以一級胺(R13NH2)對氯原子的親核取代是在加熱條件下， -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1329639 A7 A7 ' B7 五、發明說明（33 ) 導致中間體Ed，使用此藝已知之步驟，如:催化氫化或轉化氫化，將其硝基團還原成胺基團，產生中間體ο。 F-4在如：鹽酸的酸性溶劑中，與鄰曱酸曱酯或其中R12 不同於氫之式R12COOH羧酸，或與BrCN環化，導致最終化合物G-4。然後中間體G-4被脫保譆，並且進一步根據如流程1 所述的步驟取代，產生最終化合物Μ。此流程中造成有R12及R13之位置選擇性取代的苯并咪唑部份。若R13為氫，流程4的中間體及化合物可存在互變異構物。流程5

H OH R4 D-4 PG.

H OH R4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

E-5

-35· 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

鏗濟郄智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 發明說明（3〇中間體豆1生_與氨在如:異丙醇的適當溶劑中、加熱條件下反應，產生中間體佐会。然後該胺基以例如:Boc-基團保護(PG，），並且使用此蟄者已知的條件，例如：催化氫化，將硝基團還原，產生化合物U。化合物卩-5一與式RC0C1之乙醯基氯，在如·三乙基胺的驗存在下、於如:DCM的有機溶劑中反應，導致中間體 G-5，其進一步被還原成化合物H-5。化合物ίϋ也可從 F-5與酿RCHO及如：異丙氧化鈦IV的還原劑，在如:dcm 的有機溶劑中，以還原胺化直接獲得。R為芳基、Het1、 Het2或C卜5烧基’可選擇地經芳基、Het1、Het2、經基或鹵素、胺基取代，其中胺基團可選擇地以Cw烷基做單-或二-取代。中間體H-5至部分一起與Rl3的定義相同。在PG’以例如：在異丙醇中之HC1脫保護後，化合物如前述地在如：鹽酸的酸性溶劑中，以鄰曱酸曱醋或其中Ru不同於氫之RuCOOH，或與BrCN環化，產生化合物ki〇然後中間體1-5被脫保護’並且進一步根據流程1中所述的方法取代，產生式K-5化合物。在一個較佳具體實施例中，該胺基保護基團PG是二苄基’在炭上鉑的存在下、於如：曱醇的有機溶劑中，以催化氮化移除。 -36-本紙張尺度適用中國圉豕標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1329639 A7 B7 五、發明說明（35

NHRR- 流程6

ϋά

R' Η ,R. 4

線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製中間體G-6是從中間體F-5輿氣基醋酸氮，在如:三乙基胺的鹼存在下，如流程5所敘述地獲得，以式NHRR’的胺取代，產生化合物ίϋ。R及R’各獨自為Η或Cm烷基。 PG’較佳為boc。化合物H-6然後被還原成中間體M，進一步使用例如:在異丙醇中的HC1脫保護，並且如流程2及4中所敖述地環化，產生式J-6化合物。中間體J-6然德被脫保謨，並且如流程1中所敘述地 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1329639 A7 B7 五、發明說明（36 ) 進一步取代，產生式L-6化合物。在一個具體實施例中，該胺基保護基團PG是二苄基，在炭上鉑的存在下、於如：曱醇的有機溶劑中，以催化氫化移除。流程7 ΡΟΉΝ 〇、fjT 〇H Rj

Γ NH 1) PG'PG’脫保護 NHPG **

1 H 矗 < Ο OH R4 4 ΗΛ

S-R 2)鸽合 n

OH

THF

M-7 線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製中間體H-5是如流程5中敘述地獲得。PG及PG’可為 boc。H-5僅用例如在異丙醇中之HC1的酸脫保護，並且在如：三乙基胺的鹼存在下、於如:DCM的適當有機溶劑中，與式Rr L-(離開基團）的化合物偶合，導致中間體。中間體ίζ!_的環化是以硫羰基咪唑達成，在如:THF的適當有機溶劑中，導致中間體：LZ，其然後在如:DMF中碳 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1329639 A7 B7 五、發明說明（37 酸鉀的鹼存在下，與式R-X的烷基鹵化物反應，其中R為 Cw烷基，並且X為鹵化物，其實例為曱基碘。以如:在DCM中之mCPBA的適當試劑氧化中間體基^ 1_後，所得之甲基艰基團在如:THF中碳酸鉀的鹼存在下、回流條件下，以式HNR5AR6的胺取代，產生式]V[_7化合物。若Rn為氫，流程7之中間體及化合物可存在為互變異構物。流程8

NH2R4 0^

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 V^" w 中間體C-1於如：異丙醇的谪當泫劑中，可以%合物 £^_與胺反應來製備。對習知此藝者清楚的是:從式C-Q之特定立體中間體開始，式之特定立體中間體是遵循下列與一級胺的反應而獲得。

ο/1-CI 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1329639 Α7 Β7 五、發明說明（38) 25克的1H-苯弁咪唑_2-基胺基甲酸甲酯&，被溶解於0°C下的45毫升氯磺酸中。然後反應混合物被加溫高到 50°C，並且攪拌4小時的期間。反應混合物被倒入冰與水的混合物中，並且攪拌直到形成白色沉澱。該沉澱下—步被過濾並且連續地以酸性水溶液（PH<2) '鹼性水溶液 (pH>10)及中性水溶液(pH=7至8)洗滌，並且在真空供箱中乾燥，產生24克(64%)的所要中間體u，[5-(氣磺基）1H_ 苯并咪唑-2-基]胺基甲酸甲酯。 2克的中間體lz£[2/?-羥基-[(2_曱丙基)胺基]_ls (苯甲基)-丙基]胺基曱酸1，1-二甲基乙酯被溶解於5〇毫升的 DCM中。然後添加1.8克的三乙基胺到反應混合物中、續以分部份添加的1.81克中間體L土。在室溫下搜拌5小時之後，反應混合物以水洗滌、在MgS〇4上乾燥、過濾及蒸發’產生3克(85%)的所要中間體[(1&2Λ)-2-經基_3 [[[2-(甲氧基-幾基）胺基]-1H-笨并咪唑-5-基]磺基]_(2_甲丙基)胺基]-1-(苯曱基）丙基]胺基曱酸1，1-二甲基乙酯。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3克的中間體1^_被溶解於8毫升在異丙醇中之Hci 與40毫升乙醇的混合物裡。該反應混合物在室溫下授掉隔夜’然後固體被過掉，並且再溶解於DCM/水中飽和 NaHC〇3溶液的混合物中。有機層在MgS〇4上乾燥並且基發，產生1.4克(60%)為游離鹼的中間體l：£[5-[[[(liS，2i?)_3_ 胺基-2-超基-4-苯丁基]-(2-甲丙基）胺基]續基]-1 Η-苯并味唑-2-基]胺基曱酸曱酯。 -40- 本纸張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1329639 A7 B7 五、發明說明（39)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1克的中間體k被溶解於20毫升的DCM中。〇 37 克的2,6_二曱基苯氧基醋酸、〇·42克的DCC及〇.27克的 HOBt然後被添加到反應混合物中，其在室溫下攪拌4 j 時。反應混合物被蒸發，並且殘餘物被溶解於2〇毫升的萨酸乙酯中。反應混合物被冷卻到〇°C ,並且二環己基尿素的沉澱被過濾。然後有機層以NaWO3水溶液、鹽水洗條’在MgS〇4上乾燥並且蒸發。粗製產物在氧化妙膠上、以在DCM中的5%甲醇沖提，產生1.29克(97〇/〇)的所要最終化合物[(1又2外2-羥基-3-[[[2-(甲氧基羰基）胺基并咪唑-5-基]磺基](2-(曱丙基）胺基)-1-(苯甲基）丙基]_(2,6_ 二甲基苯氧基）乙醯基醯胺(化合物8)。實例2:·備化会物7

.41 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1329639 A7 B7 五、發明說明（40) 5 8克的3 -鼠基本胺及5 8當升的本祕在8 0 C下加熱. 小時的時間。然後200毫升的硫酸被添加到反應混合物中’以冰浴冷卻。在移除冰浴之後，反應混合物在室溫下再攪拌，直到固體完成溶解。反應混合物再以冰浴冷卻到 0°C ’並且在120毫升硫酸中的36毫升硝酸被逐滴添加，維持溫度在0。(：。在0°C下攪拌一小時之後，固體被過遽掉’並被倒入>6炭酸鉀在水中的飽和溶液裡。然後添加醋酉曼乙酯，並且分離兩層。水相以醋酸乙酯再萃取兩次。有機相被收集、在MgS04上乾燥並蒸發。粗製化合物在氧化矽膠上純化、以在己烧中的40%醋酸乙醋沖提，產生28-65 克(35°/〇)的所要中間體氟基-4-硝基苯胺。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 28.65克的中間體4^_被溶解於230毫开的36%氫氣酸中。反應混合物以冰浴冷卻到〇°C，並且分部份地添加 13.7克的亞確酸鈉。反應被維持在1.5小時，然後與 145毫升的S02飽和醋酸溶液混合，包含10.5毫升的水及 9.3克的CuC12.2H20。在完成添加之後，冷卻浴被移除並且反應混合物中在室溫下被攪拌一小時，然後倒入冰中。固體被過遽出，產生37·7克的中間體3-氟基_4_确基笨石黃醯氯。含42毫升三乙基胺之500毫升THF裡的53克中間體 C-l(PG=Boc，R4=異丁基)溶液，分部份地添加到37.7克中間體B-2中。反應混合物在室溫下隔夜授拌，然後蒸發。殘餘物被溶解於醋酸乙酯中，並且以水萃取’然後以 5%HC1水溶液及KAO3的水溶液萃取。然後有機相在 si -42- 張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1329639 A7 B7 五、發明說明（4!)

MgS〇4上乾燥並蒸發。粗製化合物在氧化石夕膠上純化，產生53克(65%)的所要中間體[(lS，2i〇-3-[[(3-氟基-4-硝基苯基)-續基](2-甲丙基)胺基]-2-經基-1-(苯甲基)丙基]胺基甲酸1，1-二曱基乙酯。 2克的中間體2-a被溶解於50毫升的DMF中，並且添加1.85毫升的異丙胺。反應混合物在60°C下攪拌隔夜，然後濃縮並且殘餘物以EtOAc及鹽水的混合物處理。然後有機層在MgS〇4上乾燥並蒸發產生2克(91%)的所要中間體羥基-3-[(2-甲丙基)[(3-(2-甲丙基)胺基)-4-硝苯基]磺基]胺基]-1-(苯曱基）丙基]胺基甲酸1，丨_二曱基乙酯，無其他純化而用於下一步中。 2克的中間體毛土_被溶解於40毫升的甲醇中，然後添加1.5克的曱酸銨及〇·2克的炭上鈀（10%)。反應混合物在 60 C下授拌隔夜’然後添加〇.5克的曱酸錄及0.2克的炭上鈀。在三小時之後，混合物在寅式鹽（celite)上被過濾並且蒸發。殘餘物被溶解於50毫升的DCM中，以Na2C03水溶液、然後鹽水洗滌，在MgS04上乾燥並蒸發，產生工3 克(68%)的中間體^ [(liS，2幻_3_[[4_胺基_3_[(2_曱丙基)胺基] 苯基]磺基](2-甲丙基)胺基]_2-羥基-1-(苯甲基）丙基;j胺基甲酸1,1-二曱基乙酯’無其他純化而用於下一步中。 1-3克的中間體皮溶解於20毫升的鄰曱酸乙酯中。反應混合物在80°C下攪拌5小時，然後濃縮。殘餘物被溶解於醋酸乙酯中，以Na/O3水溶液洗滌。有機層在 MgS〇4上乾燥並蒸發。粗製化合物在氧化石夕膠上純化、以訂線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -43- 五、發明說明（42) 在DCM中的0至2%甲醇沖提，產生0.8克(70°/。)的所要中間體[(lS，2R)-2-羥基-3-[(2-甲丙基)[1-(2-甲丙基)-苯并咪唑-6-基]石黃基]胺基]小(苯曱基）丙基]胺基曱酸1,1-二曱基乙酯。 2.6克的中間體ϋ被溶解於在異丙醇中的1〇〇毫升5 當量濃度HC1裡。反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後濃縮產生2.5克(94%)的脫保護胺，為HC1鹽，AqpTUQ-3-胺基-2-羥基-4-苯丁基]-N-(2-曱丙基)[l-(2-曱丙基）苯并咪唑-6-基]磺醯胺鹽酸鹽(^)。 2.5克的^_及1.5毫升的三乙基胺被溶解於60毫升的 DCM中。然後添加3.05克的1-[[(3尺3&&6&幻-六氫呋喘并 [2,3-b]呋喃_3_基]氧基羰氧基]-2,5-四氫吡咯二_，並且反應混合物在室溫下攪拌4小時，然後反應混合物以Na2C〇3 水溶液、然後鹽水洗滌，在MgS〇4上乾燥並蒸發。粗製化合物在氧化矽膠上純化，以在DCM中的5%甲醇沖提，產生18克(60%)的所要最終化合物[(is，2R)-2-羥基_3_[(2_曱丙基)[[1-(2-曱丙基)]苯并咪唑-6-基]磺基]胺基]·!•(苯甲基）丙基]胺基曱酸[(3足六氫呋喃并[2,3-b]呋喃_3_基] 酯(化合物7)。製備化合物]

1329639 Δ7 Α7 — Β7 . 五、發明說明（43 )

ο χ Η 化合物1 54毫克的中間體12_(PG=Boc)被溶解於20毫升的 THF中’並且添加11毫克的苯并胺。反應混合物在回流下攪拌4小時，然後濃縮。粗製化合物在氧化矽膠上純化、以在己烷中的10%醋酸乙酯沖提，產生60毫克(60%) 的中間體ΙιΒ· [(15·，2Λ)-2-經基-3-[(2-曱丙基)[[4-硝基_3_[(苯甲基)胺基]苯基]續基]胺基]-1-(笨曱基）甲基]丙基；]胺基曱酸 1，1_二甲基乙酯。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 60宅克的中間體3-a被溶解於20毫升的曱醇中。然後反應混合物在25毫克炭上鈀（10%)存在下、室溫氫化隔夜。在過濾觸媒之後，反應混合物被濃縮，產生中間體3_ b [(liS,2及)-；3-[[[[4-胺基[(苯甲基)_胺基]苯基]續基](之曱丙基）胺基]-2-輕基-1-(苯曱基）丙基]胺基曱酸1，1_二甲基乙酯，其不再純化地被用於下一步中。 59毫克的中間體^:^被溶解於2〇毫升的鄰甲酸甲酯中。反應混合物在80。(：下攪拌5小時，然後濃縮。殘餘物被溶解於醋酸乙酯中，以NhCO3水溶液洗滌。有機層在 MgS〇4上乾燥並蒸發，產生中間體土玉[(1叉羥基_3_ -45- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公爱5 1329639 A7 ' B7 - 五、發明說明Ο) [(2-甲丙基)[[1-[(苯甲基)苯并咪唑-6-基]磺基]胺基]-1-(苯甲基）丙基]胺基甲酸1，1-二曱基乙酯’其不再純化地被用於下一步中。 500毫克的中間體3-c輿在15毫升異丙醇中的5當量濃度HC1於室溫下反應2小時。該反應混合物然後被濃縮產生中間體為HC1鹽:N-[(2i?，35>3-胺基-2-羥基-4-苯丁基]-N-(2-甲丙基)[1-(2-曱丙基）苯并咪唑-6-基]磺醯胺鹽酸鹽，其不再純化地被用於下一步中。 500毫克的前述中間體3-d及85毫克的三乙基胺被溶解於10毫升的DCM中。然後添加271毫克的丄-和-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基]氧基羰氧基]_ 2,5-四氫吡咯二酮，並且反應混合物在室溫下授拌4小時。然後反應混合物被蒸發，並且粗製化合物在氧化石夕膠上純化，以在DCM中的5%曱醇沖提，產生236毫克(35%) 的所要最終化合物[(lS，2R)-2-羥基-3-[(2-曱丙基)[1-(苯甲基) 丙基]本并p米唾-6-基]續基]胺基]-1-(苯甲基）丙基]胺基曱酸 [(3足3&&63；?)-六氫呋喃并[2,3-b]吱喃-3-基]醋(化合物〇。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製例實 2 物一口化備製本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^329639

化合物2 充59毫克中間體j^(PG=Boc，尺丨产苄基)及ι〇毫克的醋酸在5毫升之二氧陸圜/5毫升之5當量濃度Ηα裡、ιι〇 c下攪拌一個週末。在冷卻之後，添加Et〇Ac並且反應混合物被倒入冰、飽和NasCO3溶液及EtOAC的混合物中。在以EtOAc萃取之後，有機層被乾燥並在減壓下蒸發，產生中間體[(LS，2/?)-2-羥基-3-[[[[2-甲基(苯曱基）苯并味。坐-6-基]石黃基](2-甲丙基)胺基]_1-(苯甲基）丙基]胺基甲酸 I1-二甲基乙酯，其不再純化地被用於下一步中。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 50〇毫克的中間體4-a與在15毫升異丙醇中的5當量濃度HC1在室溫下反應2小時。然後反應混合物被濃縮，產生中間體生土，為HC1鹽:N-[(2i?，35>3-胺基-2-羥基-4-苯丁基]-N-(2-甲丙基)[[2-甲基-1-(苯甲基）苯并咪唑-6-基]磺醯胺鹽酸鹽’其不再純化地被用於下一步中。 510毫克的中間體处、271毫克的六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基]氧基羰氧基]-2,5-四氫吡咯二酮及85毫克的三乙基胺在30毫升的DCM中混合。反應混合物在室溫下攪拌2小時，以水洗滌、然後蒸發。粗製化合物在氧化矽膠上純化，以在DCM中的5%甲醇沖提， -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1329639 A7 B7 五、發明說明（46 ) 產生165毫克(25%)的最終化合物[(15·，27?)-2-羥基-3-[[[[2_甲基-1-(苯曱基)]苯并°米°坐-6-基]績基](2-甲丙基)胺基]小(苯曱基）丙基]胺基曱酸六氫呋喃并[2,3-b]吱喃-3-基]醋(化合物2)。實例5:製備化合物9

Η

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2〇克中間體二节基，R4=異丁基）被溶解於 250毫升的DC]V[中。然後添加23毫升的三乙基胺到反應混合物中、續以分部份地添加12.7克中間體Ι-b。在宮溫下攪拌隔夜之後，反應混合物以水洗滌、在MgS04上乾燥、過據並蒸發，產生11克(40%)的所要中間體乏沒，[5_ 二苄基胺基)-2-經基-4-苯丁基](2-曱丙基)胺基] 續基]-1H-苯并咪唑_2-基]胺基曱酸甲酯。 11克的中間體5-a被溶解於150毫升的二氧陸圜中。然後溶解於15〇毫水中的18克Na2C03被添加到反應混合物中’其在9(TC下被攪拌24小時。然後反應混合物被濃縮’並且殘餘物以DCM、然後醋酸乙酯萃取。然後殘餘物以曱苯濃縮’然後與異丙醇混合並且過滤。結晶在5〇它真 -48- 本紙張尺㈣財規格⑵0)(297公楚）訂線 1329639 A7 B7 五、發明說明（47 空烘箱中被進一步乾燥，產生7.76克(79%)的中間體^_ [(2/?，35)-3-(二苄基胺基)-2-羥基-4-苯丁基]_Ν·(2_ 曱丙基)_[2_ 胺基笨并咪唑-5-基]磺醯胺。 % 3克的中間體ϋ與0.76毫升的三乙基胺在15〇毫升的THF中、0°C下混合。然後溶解在THF中的〇39克乙醯基氣被添加到反應混合物中，其在室溫下攪拌3小時。添加0.7克的4-二甲基-胺基吡啶，並且反應混合物攪拌隔夜。然後0.39克的乙醯基氯及0.7克的各二甲基胺基吡啶被添加到反應混合物中，其再被攪拌直到所有的中間體匕 k被反應。然後反應混合物以水洗滌並且以DCM萃取。有機層在MgS〇4上乾燥、過濾並且蒸發，產生i」克(34〇/〇) 的所要中間體^N-[(2/e,35)-3-(二苄基胺基羥基_4_苯丁基]-N-(2-甲丙基)_[2_乙醯基醯胺基]_苯并咪唑_5_基]磺醯胺。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1.1克的中間體^被溶解於200毫升的甲醇中。然後反應混合物在0.5克炭上纪（1〇%)存在下、室溫中氫化隔夜。在過濾觸媒之後，反應混合物在新添加之炭上鈀（1〇%) 存在下被再氫化。此步驟再重覆兩次，然後反應混合物被濃縮’並且粗製化合物在氧化石夕膠上純化，以在DCM中的2%曱醇沖提，產生0.2克（25%)的所要中間體N-[(2/?，35)-3-胺基-2-羥基-4-苯丁基]-N-(2-甲丙基)[2-(乙醯基酿胺基)苯并咪唑-5-基1磺醯胺(5-d)。 200毫克的中間體5-d被溶解於2毫升的DCM中，然後添加25毫克的2,6-二甲基苯氧基醋酸、27毫克的EDC1

L -49- 本紙張尺度適財目國家標準(CNS)A4規格⑵Qx297公爱) 1329639 A7 B7 五、發明說明（48 ) 及19毫克的HOBt到反應混合物中，其在室溫下攪拌隔夜’然後被蒸發。粗製化合物以製備用的HPLC純化，產生27毫克(30%)的最終化合物[(^211)-3.2-(乙醯基醯胺基)笨并咪唑-5-基]續基](2-甲丙基)胺基]_2_羥基-1·(苯甲基）丙基]-(2,6-一甲基本氧基）乙酿基酿胺(化合物9)。复例6:盤備化合物64 r\

訂在250毫升二氯甲烷中之34.20克中間體C_1(TG=二苄基，Rf異丁基)與12.48克三乙基胺的混合物，於〇°c下授拌。然後添加25.16克中間體A-4 ’並且反應在室溫下搜拌。在1小時之後’添加另3克的中間體，並反應在週末攪拌。在以5%HC1溶液、飽和NaHC03溶液及鹽水洗滌之後’有機層被分離、乾燥並且蒸發，產生中間體L 圣，N-[(2足35>3-(二苄基胺基)-2-羥基-4-苯丁基]-N-(2-甲丙基)(4-氯基-3-硝苯基)磺醯胺，其不再純化地被用於下一步中〇 11_75克中間體^_與12毫升曱基胺(在H20中40重量％)在100毫升甲醇中的混合物，於室溫下攪拌24小 -50- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1329639 A7 B7

- 五、發明說明（49) ¥。在減壓下蒸發之後，產物以H2〇洗滌，並且以Et〇Ac 萃取。有機層被乾燥並且在減壓下蒸發，產生中間體L k ’队[(2足36>3-(二+基胺基)-2-經基-4-苯丁基]_n_(2-甲丙基)(4-甲胺基-3-硝苯基)磺醯胺，其不再純化地被用於下一步中。 11.5克中間體、在二異丙趟(4%)中之2毫升嗟吩及1克的炭上把(10〇/〇)在100毫升甲醇中的混合物被氫化。在decalite上過濾之後，濾液在減壓下被蒸發，產生中間體i^N-[(2/?,35>3-(二苄基胺基)-2-經基_4_苯丁基]4(2_曱丙基)(3-胺基-4-曱胺基苯基)續醯胺，其不再純化地被用於下-一步中。 2克的中間體^_及0.23克的曱酸在1〇〇毫升二氧陸圜/100毫升5當量濃度HC1中的混合物，在11(TC下、授拌48小時。在冷卻之後，添加EtOAc，並且該反應被倒入冰、飽和NaHC〇3溶液及EtOAc的混合物中。在以EtOAc 萃取之後’有機層被乾燥並且在減壓下蒸發。粗製產物在氧化矽膠上、以在二氣曱烷中的1〇/〇曱醇沖提，產生223 克的中間體^，N-[(2i?，35)-3-(二苄基胺基)-2-經基-4-笨丁基]-N-(2-甲丙基)(ι，2-二曱基苯并咪唑-5-基)續醯胺。 2.23克中間體生立、1.38克的曱酸銨及1·2克的炭上纪 (10%)在50毫升乙醇在8〇°C下、攪拌1.5小時。在decalite 上過濾、之後’濾液在減壓下被蒸發。殘餘物以製傷用的 HPLC純化，產生0.29克(30%)的中間體^，N-[(2及，3办 3-胺基-2-羥基-4-苯丁基]-N-(2-曱丙基)(1-甲基苯並咪唑 -51- 本紙張尺度適用卡國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）訂線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1329639 A7 B7 五、發明說明（5〇基)磺醯胺，產率為18%。 0.35 克的 h、0.22 克的 1-[[(3/?,335·，63/?)-六氫呋喃并 p，3-b]呋喃-3-基]氧基羰氧基]-2,5-四氫吡咯二酮及0.12克三乙基胺在20毫升的二氯甲烧中的混合物，在室溫下授拌4小時。以飽和NaHC〇3溶液洗蘇之後，有機層被乾燥並且在減壓下蒸發。殘餘物以製備用的HPLC純化，產生 0.105克的最終化合物[(151，27〇-3-[[(1-曱基苯並咪唑-5-基）磺醯基](2-甲丙基)胺基]-2-羥基-1-(苯甲基）丙基]胺基曱酸 [[(3/?，335*，63/?)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基]酯，產率為 22% (化合物64)。訂 f例7:製備化合物24

Q

線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2〇克中間體D-4(PG=二芊基’ Rf異丁基)在400毫升之異丙醇中的氨裡，在120°C下攪拌。在減壓下蒸發之後，產物以H20洗滌，並且以二氯甲烷萃取。有機層被乾燥並且在減壓下蒸發，產生中間體h，N-[(2i?,35>3-(二苄基胺基)-2-經基-4-苯丁基]-N-(2-甲丙基)(4-曱胺基-3-硝苯基)磺醯胺，其不再純化地被用於下一步中。 -52- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） t Si 1329639 A7 、- B7 五、發明說明（51) 20克中間體:La、在二異丙醚(4%)中之3毫升噻吩及2 克的炭上鈀（10%)在150毫升甲醇中的混合物被氫化。在 decalite上過濾之後，濾液在減壓下被蒸發，產生中間體2；： b N-[(2足35>3-(二苄基胺基)-2-羥基-4-苯丁基]-N-(2-曱丙基)(3,4-二胺基苯基）磺醯胺，其不再純化地被用於下一步中。 1克的中間體7-b及0.13克的醋酸在40毫升二氧陸園 /40毫升5當量濃度HC1中的混合物，在110°C下、攪拌 48小時。冷卻之後添加EtOAc，並且該反應被倒入冰、飽和NaHC03溶液及EtOAc的混合物中。在以EtOAc萃取之後，有機層被乾燥並且在減壓下蒸發，產生中間體22, N-[(2i?，3iS)-3-(二卞基胺基）-2-經基-4-苯丁基]-N-(2-曱丙基)(2-二甲基苯并σ米。坐-5-基)石黃醯胺，其不再純化地被用於下一步中。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1.55克中間體7-c及0.4克的炭上鈀（10%)在20毫升曱醇中的混合物被氫化。在decalite上過渡之後，渡液在減壓下被蒸發，粗製化合物在氧化石夕膠上純化、以在二氣曱烷中的4%甲醇沖提，產生0.18克的中間體7-d , N-[(2足3办3-胺基-2·羥基-4-苯丁基]·Ν-(2-曱丙基)(2-曱基苯並咪唑-5-基)項醯胺》 0.18克的U、0.11克的1-[[(3足33&63幻-六氫吱喃并 [2,3-b]呋喃-3-基]氧基羰氧基]-2,5-四氫吡咯二酮及46毫克三乙基胺在20毫升二氣曱烧中的混合物，在室溫下授拌 17小時。以飽和NaHC〇3溶液洗滌之後，有機層被乾燥並 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚）

I 1329639 A7 B7 五、發明說明（η 且在減壓下蒸發。殘餘物在氧化矽膠上純化，以在二氯甲烷中的2%甲醇沖提，產生0.22克的最終化合物[(liS, 2幻_ 2-經基-3-[[(2-曱基苯並咪唑-5-基)績醯基](2_甲丙基)胺基]_ Μ苯曱基）丙基]胺基曱酸[[(l/^a^a^)-六氫咬喃并[2,3-b] 呋喃-3-基]酯，產率為89% (化合物24)。 f例8:製備化合物20

訂 37克中間體£^(PG=二苄基，PG’=boc，R4=異丁基) 及6.5克三乙基胺於100毫升DCM中被混合。然後在0°C 下添加26.2克的Boc20，然後反應混合物在50°C下被加熱 2天並且蒸發，產生49克的所要中間體生:a [4-[[[(2足35> 3-(二苄基胺基)-2-羥基-4-苯丁基](2-甲丙基)胺基]磺醯基]-2-硝苯基]胺基曱酸1，1-二曱基乙酯，其不再純化地被用於下一步中〇 42克的8-a被溶解於500毫升的甲醇中，並且在炭上鈀（10%)及噻吩存在下被氫化。然後反應混合物被蒸發，並且在氧化矽膠上純化，以DCM沖提，產生30克(75%)的中間體处，[2-胺基-4-[[[(2足35)-3-〇苄基胺基H-經基_4_ -54- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）線經濟部智慧財產局員工消費合作社印裳 1329639

苯丁基](2-曱丙基)胺基]磺醯基]苯基]胺基曱酸u_二甲基乙酯。 Ο"

N. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1.44克的中間體284毫克的氣乙醯基氣及262毫克的三乙基胺於20毫升DMC中、0°C下混合。然後該反應混合物在室溫下攪拌隔夜，然後以水洗滌、在MgS〇4i 乾燥並且蒸發，產生L5克的中間體生玉[2_氣乙醯基胺基， 4-[[[(2i?，3iS)-3-(二辛基胺基)-2-經基-4-苯丁基](2-甲丙基)胺基]磺酸基]苯基]胺基甲酸1，1-二曱基乙酯，其不再純化地被用於下一步中。 8〇〇毫克的中間體8-c及298毫克的四氫b比洛g同於1 〇笔升THF中展合。该反應混合物在室溫下授拌隔夜並且蒸發。殘餘物以水及DCM的混合物處理。有機相在MgS〇4 上乾燥並且蒸發，產生920毫克的中間體8_d [4_ [[[(2反35)-3-(二午基胺基)_2_經基·4·苯丁基](2-甲丙基)胺基· 石黃醯基]-2-[[四氫σ比略-1-基]乙醯基]-胺基]苯基]胺基甲酸 1,1-二曱基乙酯，其不再純化地被用於下一步中。 900毫克的前述中間體ϋ及1.3克的三氟醋酸於1〇 -55- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1329639 五發明說明 A7 B7

經濟部智慧財產局員合作杜印製毫升DCM中混合。該反應混合物在室溫下攪拌隔夜，然後添加在水中的飽和NaHC〇3溶液。有機層被分離並且蒸發，產生790毫克的中間體匕£ [2-胺基-5_[[[(2及，3^-3-(二苄基胺基)-2-羥基-4-苯丁基](2-曱丙基)胺基μ黃醯基]苯基]_ (四氫〇比洛-l-基）乙酿胺’其不再純化地被用於下一步中。 790毫克的前述中間體g-e被溶解於10毫升THF中。然後添加129毫克的UAIH4 ’並且該反應混合物在回流下攪拌3小時。然後添加2毫升的水及2毫升在水中 20%NaOH溶液到反應混合物中，其在decalite上過渡並且蒸發，產生780毫克的中間體H N-[(2尺35>3-(二午基胺基)-2-經基-4-苯丁基]-N-(2-曱丙基)[4-胺基-3_[2-四氫吡洛_ 1-基]乙胺基]苯基]續酿胺，不再純化地被用於下一步中。 780毫克的前述中間體及於異丙醇中的30毫升5 §里?辰度HC1，在30宅升一乳陸圜十混合。然後添加2毫升的曱酸’並且反應混合物在1〇〇。(：下攪拌4小時。在冷卻到室溫之後，添加EtOAc ’並且同時維持劇烈授拌時，固體K2C〇3被添加’以中和反應混合物。然後有機層被分離並且蒸發，產生850毫克的中間體生尤Ν-[(2/?，35>3-(二苄基胺基)-2-羥基-4-苯丁基]-Ν-(2-曱丙基)[ι_[2_四氫吼嘻_ 1-基]乙基]苯並咪。坐-6-基]石黃醯胺，不再純化地被用於下一步中。 850毫克的前述中間體生至、曱酸銨及炭上鈀在 10毫升乙醇中混合。反應混合物在8(rc下加熱並且攪拌2 小時，然而在decalite上過濾，並且在氧化矽膠上純化， 4 I I I I I I I I I §丁線 -56- 1329639 A7 B7 五、發明說明（55 產生32〇毫克的脫保護化合物蚰N、[(2 基-4-苯丁基]丙基)Π♦四氣^各麻咪唑-6-基)磺醯胺，不再純化地被用於下_步_乙基]本亚 32〇毫克的前述中間體蚁、二毫克的“ 2’5-四”㈣二酮及7〇毫克三乙基鞍在1()毫升ο·中混合。反航合物在室溫下_ 4切、蒸發並且在氧化矽璆上、以在DCM中的8%氨沖提而純化，產生ιΐ2毫克 (27%)的所要最終化合物[⑽，圳_2，基」（苯甲基㈣卜 [2-(四氫料小基）乙基]苯並咪。坐_6_基]續醯基](2·甲丙基）胺基]丙基]胺基曱酸，，城叫六氫咬喃并[2喃_ 3-基]酯（化合物25)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例9:製備化合物4ft

1329639 A7 B7 五、發明說明（56) 夜，然後以在水中的Na2C03飽和溶液、然後鹽水洗滌、在MgS〇4上乾燥並且蒸發，產生2丨克（1〇〇%)的中間體 ’ 其中 PG、PG’=B0C , R4=異丁基，R丨3=苯乙基），為一有機油。 2.1克的中間體H’-5被溶解於50毫升的二氧陸圜中，並且與在異丙醇中的1〇〇毫升7當量濃度HC1在室溫下反應16小時。然後反應混合物被蒸發，並且以DCM及在水中NazCO3飽和溶液的混合物處理、在MgS〇4上乾燥並且蒸發’產生1.4毫克的粗製中間體，被直接用於下一步中。 1.4克的前述中間體、677毫克的卜[[(3尺3aiS，6a/?)-六虱0夫喃并[2,3-b]°夫π南-3-基]氧基幾氧基]_2,5_四氫。比^各二酮及250耄克三乙基胺在25毫升DCM中混合。反應混合物在室溫下授拌2小時、蒸發並且在氧化石夕膠上、以在DCM 中的5%曱醇沖提而純化，產生900毫克(56%)的所要化合物Ϊζ11(=1ι2 ’其中Ru為苯乙基，RpL為足3aiS 6ai?)_ 六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基]氧基羰氧基]，尺4為異丁基）。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8〇〇毫克的中間體U及428毫克的硫基羰基二咪唑被溶解於10毫升的THF中。在室溫下攪拌16小時之後，添加215毫克的硫基羰基二咪唑到混合物中。在16小時之後’反應混合物被蒸發，並且在氧化石夕膠上、以在DCM 中的5%曱醇沖提而純化，產生350亳克(4i〇/0)的所要化合物：L21(=：LI_ ’其中Ri3為苯乙基，r^l為i_ [[(3i?，3a5"，6ai?)-六氫α夫喃并[2,3-b]吱喃-3-基]氧基幾氧基]， -58- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1329639 A7 B7 五、發明說明（57) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 R4為異丁基）。對350毫克的中間體J-7”添加31微升的MeI及在5亳升DMF中的69毫克KAO3。混合物在室溫下被攪拌i小時，然後蒸發，溶解在DCM中，並且以鹽水洗滌、在 MgS〇4上乾燥並且蒸發，產生360毫克（loo%)的中間體 2：(=Κ^’其中R13為苯乙基，R丨-L為1_[[(3及，3aiS，㈣氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基]氧基羰氧基]，r4為異丁基，R 為甲基），其不再純化地被用於下一步中。 360毫克的中間體私^及122毫克的mCpBA被溶解於5毫升DCM中，並且在室溫下被攪拌2小時。然後添加100毫克的mCPBA到混合物中，其再攪拌一小時，然後以飽和NafO3水溶液、鹽水洗滌，在MgS〇4上乾燥，並且在氧化矽膠上、以在DCM中的1%甲醇沖提而純化，產生140毫克(38%)的所要化合物L-7，(=L-7，其中r13為本乙基，R|_L為六氫。夫。南并[2,3-b]咬。南_ 3-基]氧基幾氧基]’ R4為異丁基）。對溶解於10毫升之乙腈中的14〇毫克中間體L-7,，添加1毫升的1-(2-胺乙基）四氫π比η各酮。反應混合物在回流下被授拌48小時，然後蒸發’並且以製備用的HPLC純化’產生60毫克(40%)的所要最終化合物40 [(15*, 2Λ)-2-經基-3-[[[[1-(苯甲基)-；2-[2-(四氫吡咯小基）乙胺基]苯並咪。坐_ 6-基]磺醯基](2-曱丙基）胺基]-1-(苯甲基）丙基]胺基曱酸 [[(3兄3&51，63及)-六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3-基]醋。質譜資料:m/z =789(M+H)。 -59- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公愛）訂線

Si 1329639 A7 ’ J B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^ 五、發明說明（58 遵循此藝已知用來將三價氮轉化成其氧化物形式的步驟，式（I)化合物也可轉化成相對應的氧化物形式。該iV-氧化反應通常可以將式(I)起始物與適當的有機或無機過氧化物反應而進行。適當的無機過氧化物包含例如：過氧化氫' 驗金屬或驗土金屬過氧化物，例如：過氧化鈉、過氧化鉀；適當的有機過氧化物可包含過氧酸類，例如：苯碳基過氧酸；或i基取代苯碳基過氧酸，例如：3-氣基-苯碳基過氧酸；過氧烷基酸，例如：過氧基醋酸；烧經基過氧化物，例如：#三-丁基氫基過氧化物。適當溶劑是例如：水、低碳烧醇，例如：乙醇及類似物；烴類，例如：甲苯；酮類、例如：2-丁酮；鹵化烴類，例如: 二氯甲烷；及此類溶液的混合物。有興趣的中間體族群是其中-A-R6為氫的那些中間體。該中間體也可具有類似於式（I)化合物之藥理性質的藥理性質。因此本化合物可自身、互相之混合物或藥物製劑形式做為醫藥品用於動物上，較佳為哺乳動物，並且特別是在人類。再者，本發明係關於藥物製劑，其除了習用藥物無害輔藥及輔助劑之外，包括有效劑量的至少一個式⑴化合物做為活性組份。該藥物製劑通常包含0.1至90重量 %的式（I)化合物。該藥物製劑可以對習知此藝者自身已知的方式製備。為此目的，至少一個式⑴化合物與一或多個固體或液體藥物輔藥及/或輔助劑一起，並且若想要 -60- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） i 訂線

I 1329639 A7 B7 五、發明說明（59 ) 地與其他醫藥活性化合物組合，被帶到適當的施用形式或劑量形式，其然後被用做在人類用藥或獸醫用藥的藥物。包含根據本發明之化合物的藥物可口服施用，使用例如：包括懸浮物、膠囊、藥片、藥包、溶液、懸浮液、乳化物；非腸胃用，使用例如：皮下、靜脈内、肌肉内、胸骨内注射或注入技術；直腸用，使用例如：栓劑；陰道用；吸入或局部，較佳的施用取決於各別的情況，例如: 要被治療之疾病的特別狀況。口服施用為較佳。習知此藝者以其專長知識為基礎知悉有輔助劑，該輔助劑是適於所要的藥物調配物。除了溶劑之外，膠形成劑、栓劑基質、錠劑輔助劑及其他活性化合物載體、抗氧化劑、分散劑、乳化劑、抗發泡劑、香味 corrigents、防腐劑、可溶劑、達到儲存效果的試劑、緩衝物質或色料也為有用的。由於其有利的醫藥性質，特別是其對多重藥物抗藥性HIV蛋白酶抑制劑的活性，本發明之化合物被用來治療感染HIV的個人，並且用於這些個人的預防。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製預防性治療對被加以高危險曝露於病毒之個人的情況為優越的，一如可在個人與有高危險病毒傳染之經感染個人接觸時發生。實例為：該化合物之預防性施用在健康照護工作者曝露於來自經HIV感染個人之血液的情形下、或在個人從事可能將個人曝露於HIV病毒之高危險活動的其他情況下是優越的。 -61- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1329639 A7 B7 五、發明說明（6〇 ) 通常，本發明之化合物可用於感染病毒之溫血動物的治療，該病毒的存在是由蛋白酶的酵素來媒介或取決於彼。可以本發明之化合物預防或治療的狀況包括、但不限於治療廣泛範圍的HIV感染狀態:AIDS、ARC(AIDS相關併發症）、有症狀的及無症狀的、及真正或可能曝露於HIV 的。本發明之化合物也用來治療漸進全身性的淋巴結病、克普希（Koposi’s)症、企小板減少、purpurea、 AIDS-相關的神經狀況，如：AIDS癡呆併發症、多重硬化症、局部parapesis、及也抗HIV抗體陽向反應及HIV-陽性反應的症狀，包括在無症狀病患身上的狀況。例如：本發明之化合物被用來在懷疑過去曝露於HIV之後治療 HIV感染，該曝露例如:輸血、體液交換、叮咬、意外針扎、或在手術期間曝露於病患血液。用語避免包含HI v 感染的預防及HIV感染演變成AIDS的預防。經濟部智慧財產局員工湞費合作社印製因此’本發明之化合物或其任何次族群可用做對抗上述症狀的醫藥。該做為醫藥的用途或其治療方法包含對感染HIV之病患系統性施用有效的份量，以對抗與 HIV及其他病原反轉錄病毒相關的症狀，特別是。接著，本發明之化合物可用於用來治療與HIV及其他病原反轉錄病毒相關之症狀的藥物製造，特別是用來治療被多重藥物抗藥性之HIV病毒感染之病患的藥物。在個#父佳具體實施例中，本發明係關於式⑴化合物 j其任:次族群，用於在哺乳動物上治療或對抗與多重 $物k樂性之反轉錄病毒感染相關感染或疾病的藥物製 ___ -62- 本纸張尺度適用中國規格⑵〇 X 297 ----- 1329639 A7 A7 ' B7 五、發明說明（6!) 造用途，特別是HIV-1感染。因此，本發明也係關於一種治療反轉錄病毒感染、或與多重藥物抗藥性之反轉錄病毒感染相關之疾病的方法，包含對需要彼之哺乳動物施用有效份量的式(I)化合物或其任何次族群。在另一個較佳具體實施例中，本發明係關於式(I)或其任何次族群在感染該反轉錄病毒之哺乳動物上、用來抑制多重藥物抗藥性反轉錄病毒之蛋白酶的藥物製造用途，該病毒特別是HIV-1反轉錄病毒。在另一個較佳具體實施例中，本發明係關於式(I)或其任何次族群在抑制多重藥物抗藥性之反轉錄病毒複製的藥物製造用途，特別是對HIV-1的複製。經濟部智慧財產局員工消費合作社印i衣本發明之化合物的一個優點是該化合物對在蛋白酶基因上帶有突變的HIV株顯示活性。此藝中已知:HIV蛋白酶的突變對HIV蛋白酶抑制劑帶有抵抗性。此突變的實例包含那些獨立選自在HIV蛋白酶上之氨基酸3、10、 11、13、15、19、20、22、24、30、32、33、35、36、 37、41、43、46、47、48、51、53、54、55、57、58、 62、63、66、70、71、72、73、77、82、84、85、88 ' 89 或90位置上包含突變之所列的那些突變。本發明之化合物可用來避免或延遲HIV蛋白酶上突變的開始，或若 HIV蛋白酶在治療起始之際包含突變，可避免或延遲在 HIV蛋白酶中另外突變的發生。本發明之化合物也可發現抑制在活體外包含HIV或預期曝露於HIV之樣本的用途。因此，本化合物可用來本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1329639 A7 B7 五、發明說明（62 ) 抑制存在於體液樣本中的HIV，該樣本包含、或被懷疑包含或曝露於HIV。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製抗反轉錄病毒之化合物與本發明之化合物的組合也可用做藥物。因此，本發明也係關於包含(a)本發明之化合物及(b)另外抗反轉錄病毒化合物的產物，做為組合製劑’用來同時、分別或連續使用於治療反轉錄病毒的感染’特別是治療多重藥物抗藥性之反轉錄病毒的感染。因此，對抗或治療HIV感染、或與HIV感染相關之感染及疾病’如：後天免疫不全症（AIDS)、或AIDS相關併發症 (ARC)，本發明之化合物可與例如：鍵結抑制劑組合而共同施用，該抑制劑例如：葡聚糖硫酸鹽、蘇拉明 (suramine)、聚陰離子、可溶性 CD4、PRO-542、BMS-806 ;融合抑制劑，例如：T20、T1249、RPR 103611、 YK-FH312、IC 9564、5-螺旋、D-胜肽 ADS-J1 ;共同受體鍵結抑制劑，例如：AMD 3100、AMD-3465、AMD 7094、AMD 3451(Bicyclams)、TAK220、TAK 779、T-22 ' ALX40-4C ； SHC-C(SCH351125) ' SHC-D ' PRO-140、RPR103611、AK-602 ; RT抑制劑，例如：福斯卡尼特（foscarnet)及前藥；核苷 RTIs，例如：AZT、3TC、 DDC、DDI、D4T、亞伯卡韋（Abacavir)、FTC、 DAPD(安朵薩維爾（Amdoxovir))、dOTC(BCH-10652)、佛力威錠（fozivudine)、DPC 817 ;核苷酸 RTIs，例如:PMEA、PMPA(泰諾福威(tenofovir)) ; NNRTIs，例如：奈米拉平（nevirapine)、迪拉米鍵（delavirdine)、施多寧 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1329639 A7 B7 五、發明說明（63) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 (efavirenz)、8 及 9-C1 TIBO(提米拉平（tivirapine))、羅米里德（loviride)、TMC-125、達皮米林（<^卩^1^1^)、]\41^(1；-442 ' UC 781、UC 7782、非核苷逆轉錄酵素抑制劑 (Capravirine)、QM96521、GW420867X、GW-3011、 GW-4511、GW-4751、DPC 961、DPC 963、DPC082、 DPC083、TMC-125、卡拉諾理德（。&1311〇11(^)八、3>[-3366、TSAO、4，，-脫胺化 TSAO、MV 150、MV026048、 PNU-142721 ; RNAse Η 抑制劑，例如：SP1093V、 PD126338、TAT 抑制劑，例如：RO-5-3335 ' K12、 K37 ;整合酶抑制劑，例如：L 708906、L 731988、S-1360 ;蛋白酶抑制劑，例如：安普納米爾（amprenavir)及前藥GW908、理投納米爾（ritonavir)、尼飛那米爾 (nelfinavir)、沙奎那維（saquinavir)、佳息患（indinavir)、拉匹那米爾（lopinavir)、帕理那米爾（palinavir)、BMS 186316、艾它拿那米爾（atazanavir)、DPC 681、DPC 684、提普那米爾（atazanavir)、AG1776、模羅那米爾 (mozenavir)、DMP-323、GS3333、KNI-413、KNI-272、 L754394、LG-71350、PD161374、PD173606、PD177298、 PD178390、PD178392、PNU 140135、TMC-114、山楂酸、U-140690、RO-033-4649 ;配糖化抑制劑，例如：栗樹精胺、deoxynojirimycine、進入抑制劑 CGP64222。本發明之化合物也可與免疫調節劑組合施用，例如：溴匹立明（bropirimine)、抗人類α-干擾素抗體、il-2、蛋氨酸enkephalin、α-干擾素及納曲酮（naitrexone);與抗 -65- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 X 297公釐） 1329639 Α7 Β7 五、發明說明（μ 生素組合’例如：戊烧腓（pentarnidine) isothiorate ;細胞活素（例如：Th2);細胞活素調節劑；化學活素 (chemokines)或其受體（例如：CCR5);或荷爾蒙（例如：生長荷爾蒙）或其受體；以改進、對抗或移除HIV感染及其症狀。有不同調配物的此類組合治療可同時、連續或互相獨立施用。另外，此類組合可以單一調配物施用，其中該活性原料從調配物中同時或分別釋出。本發明之化合物也可與代謝之調節劑組合施用，續以對個人的藥物施用。這些調節劑包括干擾如：p45〇細胞色素之細胞色素上代謝的化合物。一些調節劑抑制細胞色素P450。已知幾種異酵素存在於細胞色素450，其為細胞色素450 3A4。理投納米爾（rit〇navir)是經由細胞色素P450代謝之調節劑的實例。對細胞色素p45〇有效果的有興趣化合物包括那些包含噻唑基、咪唑基或吡疋基。P f/7的化合物。有不同調配物的此組合治療可同時、分別或連續施用。另外，此組合可以單一調配物施用，其中該活性原料從調配物中同時或分別釋出。此調節劑可以相同或不同比率做為本發明之化合物施用。較佳地，此調節劑對本發明之化合物的重量比率（調即劑:本發明之化合物）為1:1或更低，較佳的比率為1:3 或更低，適當的比率為1:10或更低，更適當的比率為 1:3〇或更低。該組5可&供協同效果，藉此病毒感染性及其相關症狀可被避免、大大減少、或完全排除。式⑴化合物與 -66- ί紙張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公幻-- 訂線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1329639 A7 B7 五、發明說明（65) 另外做為細胞色素P450抑制劑的HIV蛋白酶抑制劑組合，可有協同性地、以加成方式或拮抗地作用。此可以在實驗中設定測量兩種HIV蛋白酶抑制劑之不同比率的效力來評估。結果可根據Chou及Talalay(Adv. Enzyme Regul. 22:27-55，1984)所敘述的方法、以 isogologram 圖作圖。在兩個抑制劑之間的協同性意為更有效的組合治療，但不增加不想要的副作用。對口服施用形式而言，本發明之化合物與如：輔藥、穩定劑或惰性稀釋劑之適當添加劑混合，並且藉著習用的方法被製成適當的施用形式，如：錠劑、經塗覆之錠劑、硬膠囊、水溶性、醇溶性或油性溶液。適當惰性載體的實例為阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或澱粉，特別是玉米澱粉。在此情況下，製劑可以乾燥及濕潤微粒來進行。適當的油性輔藥或溶劑是蔬菜或動物油，如：葵花油或鳕魚肝油。用於水溶性或醇溶性溶液的適當溶劑為水、乙醇、糖溶液或其混合物。聚乙二醇及聚丙二醇也用做其他施用形式的另外輔助劑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製對於皮下或靜脈内施用，若理想地有如：溶解劑、乳化劑或另外輔助劑之對其習用的物質，活性化合物被製成溶液、懸浮物或乳化物。式（I)化合物以也可被凍乾，並且所得之凍乾物用於如：注射或灌入製劑的生產。適當的溶劑是例如：水、生理食鹽水或醇類，例如：乙醇、丙醇、甘油，另外也有糖溶液，如：葡萄糖或甘露糖溶液， -67- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1329639 A7 B7 五、發明說明（66 ) 或另外有所提及之不同溶劑的混合物。用於以氣霧劑或喷霧劑施用的適當醫藥調配物是例如：式（I)化合物或其生理可忍受鹽類在藥理上可接受溶劑中的溶液、懸浮物或乳化物，該溶劑如：乙醇或水、或此類溶劑的混合物。若需要，該調配物也可另外包含其他的藥理輔助劑，如：界面活性劑、乳化劑及穩定劑、和推進劑。此製劑習慣地包含活性化合物的濃度是從約0.1 至50%，特別是從約0.3至3重量°/〇。為了增進式（I)化合物在醫藥組成物中的溶解度及/或穩定性。優越的是使用α-、β-或γ-環-葡聚糖或其衍生物。如：醇類的共溶劑也可改進式（I)化合物在醫藥組成物中的溶解度及/或穩定性。在水溶性組成物的製備當中，本化合物的加成鹽類明顯地更適當，是由於其增加水溶性。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製適當的環葡聚糖為α-、β-或γ-環葡聚糖(CDs)或其醚類及混合類，其中葡聚糖之無水葡萄糖單元中的一或多個羥基團是以C!_6烷基取代，特別是曱基、乙基或異丙基，例如：無規則曱基化β-CD ;羥基Cu烷基，特別是羥乙基、羥丙基或羥丁基；羧基Cu烷基，特別是羧甲基或羧乙基；Cw烷基-羰基，特別是乙醯基；Cu烷基氧基羰基Cm烷基或羧基Cw烷基氧基Cm烷基，特別是叛甲氧基丙基或幾乙氧基丙基，Cl j烧基幾基氧基Cl _6 烷基，特別是2-乙醯基氧丙基。特別值得注意為錯合劑及/或溶解劑是β-CD、無規則曱基化β-CD、2,6-二曱基- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1329639 A7 B7 五、發明說明（67) β-CD、2-羥乙基-β-CD、2-羥乙基-γ-CD、2-羥丙基-γ-CD 及（2-羧基甲氧基）丙基-β-CD，並且特是2-羥丙基-β-CD(2-HP-P-CD)。用語混合醚代表環葡聚糖衍生物，其中至少兩個環葡聚糖羥基團以例如：羥丙基及羥乙基之不同基團醚化。調配本化合物與環葡聚糖或其衍生物組合的有趣方式被敘述於歐洲專利EP-A-721，331中。雖然在此中敘述的調配物是抗菌活性原料，其同樣對調配本發明之化合物為有趣的。在此所敘述的調配物是特別適於口服施用，並包含一個抗菌劑做為活性原料，足夠份量的環葡聚糖或其衍生物做為溶解劑，水性酸性介質做為大量液體載體並且醇性共溶劑，其大大簡化組成物的製備。該調配物也可藉著添加醫藥上可接受的甜味劑及/或香味而被認為是美味的。增進本發明化合物在醫藥組成物中之溶解度的其他方便方式被敘述於世界專利 WO 94/05263、WO 98/42318、於歐洲專利EP-A-499,299及世界專利WO 97/44014，其所有在此併於本文為參考。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製更特別地，本化合物可調配在包含治療有效份量之顆粒的藥物組成物中，該顆粒是由包含(a)式（I)化合物及 (b)—或多個醫藥上可接受水溶性聚合物之固體分散物所組成。用語”固態分散物”定義為在固態（相對於液態或氣態）的一個系統，包含至少兩個組份，其中一個組份多多少 -69- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1329639 A7 B7 五、發明說明（6〇少被均勻地分散到整個其餘組份t。當該組粉的分散劑是使得該系統為整體上化學及物理均勻或均相的、或由熱力學上所定義的一相所組成，如：固體分散物被稱為” 固態溶液”。固態溶液較佳地是物理系統，因為其中組份通常是容易對其被施用之生物體具生物有效性的。用語”固態分散物”也包含比固態溶液較不均勻的分散物。此分散物不是整體上化學及物理均勻的、或包含多於一相。 . 在顆粒中的水溶性聚合物習為在20°C溶液中、溶解成2%水溶液時，具有視黏度（apparent vicsity)l至100百萬巴斯卡.秒(mPa.s)的聚合物。較佳的水溶性聚合物為羥丙基曱基纖維素或 HPMC。具有曱氧基取代程度從約0.8至約2.5、並且羥丙基莫耳取代從約0.05至約3.0的HPMC通常是水溶性的。曱氧基取代的程式意指每個纖維素分子之無水葡萄糖單元中存在之甲基醚基團的平均數。羥丙基莫耳取代意為環氧丙烷的莫耳平均數，該環氧丙烷與纖維素分子之各無水葡萄糖單元反應。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製上述定義的顆粒可首先以製備組成物之固態分散物、並且然後可選擇地研磨或磨碎該分散物來製備。存在不同的技術用來製備固態分散物，包括：熔融擠壓、喷霧乾燥及溶液蒸發，以溶融撥壓為較佳。可更方便的是調配奈米顆粒形式的本化合物，其具有表面改質劑吸附於其表面上，份量是足以維持有效的 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1329639 A7 B7 五、發明說明（69) 平均顆粒尺寸低於1000毫微米。有用的表面改質劑相信是包括物理附著到反轉錄病毒劑之表面上、但是不化學上鍵結在反轉錄病毒劑的那些。適當的表面改質劑較佳地可選自已知的有機及無機醫藥輔助劑。此類輔助劑包括不同的聚合物、低分子量寡聚物、天然產物及界面活性劑。較佳的表面改質劑包括非離子及陰離子界面活性劑。調配本化合物的另一個有趣方式牽涉到一種醫藥組成物，藉此本化合物被包括在親水性聚合物中，並且將此混合物做為塗覆薄膜塗覆在許多小珠上，因此產生良好生物有效性的組成物，其可方便地被製造並且其可適當地用來製備用於口服施用的醫藥劑量形式。該珠包括（a)中央、圓形或球形的核心、（b)親水性聚合物的塗層薄膜及反轉錄病毒劑、和（c)一種塗封聚合物〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在該珠中適用做核心的材質是多樣化的，其限制條件為該材質是醫藥上可接受的，並且具有適當的尺寸及堅硬度。此類材質的實例為聚合物、無機物質、有機物質及醣類和其衍生物。本發明的另一個觀點係關於一個工具組或容器，包含有效份量的式（I)化合物，用做在測試或分析中用來測量藥物對抑制HIV蛋白酶、HIV生長或兩者之可能效力的標準或試劑。本發明的此一觀點可發現其於醫藥研究計劃的用途。 -71- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1329639 A7 B7 五、發明說明（7〇) 本發明之化合物可用於在臨床管理如·Ήΐν之發展抗藥性疾病上之顯性抗藥性監測分析，如：已知的重組分析。特別有用的抵藥性監測系統是已知為 Antivirogram™的重組分析。Antivirogram™是高度自動化、高輸出的第二代重組分析，其可測量對本發明之化合物的敏感性，特別是病毒的敏感性（Hertogs K，de Bethune MP, Miller V 等人，⑼ C/zewoi/zer, 1998:42(2):269-276，在此併於本文為參考）。被施用之本化合物或其生理可忍受鹽的劑量，取決於個人的情況，並且習慣地是個人情況之症狀接受的最佳效果。因此其當然取決於施用的頻率及所使用於治療或預防之各情況的化合物作用效力及時間，及感染和症狀的天性及嚴重性、和性別、年齡、重量及被治療人類或動物的個別反應性、及該治療是急性或預防性的。習慣地，在對約 75公斤體重之病患施用的情況下，式（I)化合物的日劑量是 0.1毫克至10克，較佳為1毫克至1克’更佳為3毫克至〇_5克。該劑量可以一個各別劑量、或分成幾個各別劑量的形式施用，例如:二、三或四個各別劑量。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製下列的表格列出遵循上述反應流程之一製備的式（I)化合物。ND意為未測得。 -72-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公fT 1329639 A7 B7 - 五、發明說明（71) 表1

QHf \h3

No R R12 R13 (LAI) 1 2 L/ 、人 Η Η, 9.1 〇,〇 L/ 0 \人 -CH3 H? 9.0 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1329639 B7 五、發明說明（72) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣

No R Κ12 R13 gj.Qa (LAI) 3 rpxA ’ CH 1 〇ή3 8.7 4 -Η 8.7 5 cP、人 -Η S.7 6 -NHCOOCHs -Η 8.6 7 〔$〕、人 -Η C1^ ^.CH, / CH i CH,, 8.6 δ -KHCOOCH3 -H 8.5 9 όο又 -NHCOCH3 -H 8.4 10 cP、人 -NHCOOCHj -H 8.0 . It rr^ -NHCOOCHy -H 8.0 12 Ά人 -NHCOOCH3 -H _ 7.8 — ______— ___________________________ ..... 13 5:Λ] -νη2 -ch3 7.7 i4 」 -Η Hi /、广 CHy 7 7 」 -74- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 x 297公釐） 1329639 A7 - B7 - 五、發明說明（73 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-75- 訂線 -75- m 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1329639 A7 B7 五、發明說明（74 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R13 lilSss Η 7J5 £ 7.5 _______ -Η 7,1 -CH5 7,2 — 7.4 ‘CH.3 7.0 VO 7.0 •H 7.0 •H 6.5 -H 6.9 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1329639 A7 B7 五、發明說明（75) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

No K R12 R13 ΠΑΠ 3S CM ： -NHCOCHj -Η ί 6.7 39 CK, 〇 :人人 -nh2 Hi 6.9 40 cP、又 Η, -ί»!^ Ρ νΌ 6.4 41 .lP-A -νη2 -ch3 6.6 42 cv γ , -Η -Η 7.1 43 ：λχ -Η 6.4 44 cP、人 -Η κ, ΜΖ '6.1 45 -Η η2 1 6.3 cw5 46 -Η -Η 6Α 1 tf», CHk ' Ο δ:：Λ 47 -Η νΌ 6Α 4S 。〇 ι ΰ 〜 I CHi -Η 6.4 4 訂線 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1329639 A7 " B7 - 五、發明說明（76)

No R RJ2 R13 m* (LM) 49 入 -H -Η 6.3 50 -H -Η 6.9 — ------------------------------ — 51 cP、人 -H 62 52 ίί X /丫 Y丫A o 0¾ -Η 6.1 53 -m2 -Η ό.Ο 54 rV)， -NH： -Η 5.S 55 r〇 j -Η 5.8 、人 O^、乂，、 56 cP、乂 -ch2〇h -Η 5.7 57 Cr认 -NHi -Η 5.7 58 cM 0 ο», -Η 5.6 59 cA乂 -nh2 -Η 5*3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1329639 A7 B7 五、發明說明（77 ) 表2

No R R12 R33 60 cP、又 -ίί i —·-«- 一 Γ31 ΐ\ οί 61 XC: -Η Hj 1 k 62 -Η c* h2 i '62 -Η 〇 nt 1 Hy 64 -Η ^CHj 〇h CH> CHa ch3 LAI> 0.5 5,7 5.7

KD ?.〇 i 訂線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製抗病毒分析：本發明之化合物在細胞分析中被檢驗抗病毒的活性。該分析證實這些化合物顯示對抗野生型實驗室HI V 株(HIV-1株LAI)的有效抗HIV活性。細胞分析是根據下 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1329639 A7 B7

列步驟進行： HIV-或模擬-感染的MT4細胞在不同濃度的抑制劑存在下被培養五天。在培養期之末，所有的經贈感染的細胞，藉著在無任何抑制劑的控制培養中複製病毒而被殺死。細胞生存力藉著測量ΜΤΤ的濃度來測量，黃色水溶性的四嗤染料被轉成紫色，非水溶性甲臢（f_azam)只在活細胞的粒線體中。在所得之甲臢結晶在異丙醇中溶解，溶液的吸收度在540毫微米下被監測。在五天培養完成之後，該值直接相對應於在培養中維持存活的細胞數目。在病毋感染細胞上之化合物的抑制活性被監測，並且以IC5〇及IC9〇來表示。這些數值分別代表需要保護5〇%及9〇%之細胞免於病毒之細胞致病作用的化合物份量。該化合物的毒性在模擬感染細胞被測量，並且被表示為cc^，其代表需要抑制細胞生長50%的化合物濃度。選擇性指數 (SIXCCWICso的比率）是抑制劑抗ΗΓ/活性之選擇性的指示。母當結果被報告為例如:pIC5Q或pCC5〇數值時，結果被分別表示成ICw或CC5〇所表示結果的負向對數。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製抗病毒的幅疳： » 因為抗藥HIV株的增加出現，本化合物被測試其對抗臨床分離出的、藏有幾個突變之HIV株的效力。這些突變是與對抗蛋白酶抑制劑相關的，並且造成病毒顯示對現有商業上可得藥物之表現性交叉抵抗的不同程度， s玄樂品例如：沙奎那維（saqUinavir)、理投納米爾 -80- t 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公《) 1329639 A7 B7 五、發明說明（79) (ritonavir)、尼飛那米爾（nelfinavir)、佳息患（indinavir)及安普納米爾（amprenavir)。病毒株 R13025、R13027、 R13028、R13029、R13034、R13080、T13127 及 R13363，包含下表3中所指出的突變。盘_1在所用之HIV株(A至H)的蛋白酶基因中存在的突變目錄

A V003S, V032T, L〇33M,B03?D.SO37Y, S037D. M046!, il057R；X QOS££.L〇63Pf K070T, A07)Vt 1072V, I0S4V. UiS9V .-..-- 8 V003I. L010I, K020R, E03iD, M036i* S037D. Q05EE, I042V, La63P, A071V, 10721-4» G073S, V077L J〇£4V, tO£5V. L090M .- C V003i, J015V, L019I, K.020M, 5037N, R041JC, fOS^QOSSE, A〇7t V, I0S4V. 1093L - … 0 V003I. L010UI, i0UV,L033ii H0351>( Μ036Ϊ, M046L, K055R, R057K, L063?» I066F, AQ71V, |〇g<Vt N0SSD. L090M — ......- E V〇〇3J. tOiOf, V〇Ii!( A022V, U524t. K0J5D. M036I, S03TT, RCWtK, 1054V J062V. JU〇63?kA0?)V, 1034V F LOIOF* M(K6I. M03IV, 10S4V G V003J. 10Ι0Ϊ. V032T, L033M, E035D, S037Y, Ii>i7V, R057R/K, Q05SE, 1-/>S3?( K07DT, A071V. i〇?2V.V〇R21.1084V, L0S9V Η VG03I, VS32i, t〇35Dt Μ036Ϊ, S0J7N, K.〇4^T. M0451,1047V, iOSOV, K055R, i057JC, /062V, LG63P. A07IL, V〇S2i. J0S5V, L0$〇>v^ i〇93L 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製結果：做為本化合物之廣效活性的測量，測量 reSiStance(FR)，定義為 FR=IC5〇(突變株)/ 株 LAI)。表4顯示抗病毒測試在f〇id resistance方面的結果。如此表令可見的，本化合物對抑制廣泛範圍之突變株 8 準標 ^• 國國中用適度尺張紙本格規 A4 s) 釐公 97 2 X ο 1329639 Α7 Β7 五、發明說明（80) 效的:A _ FR值是關於突變株a ; B紙哎是關於突變株B ; C搁:FR是關於突變株c ; D欄抓是關於突變株 D; E攔:FR是關於突變株E; F攔:FR是關於突變株f ; g 攔:FR是關於突變株G; Η攔:FR是關於突變株H。毒性 (Τοχ列）以pCC5〇數值做為模擬轉染細胞的測量來表示。 WT列顯示對抗野生種類HIV-LAI株的plc5〇數值。表抗A至Η株（以FR表示）之毒性測試及抗藥性測試的結果。ND意為未測得。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N° ί A B C D E F G H Tox WT 1 9.3 3.1 M 1.5 1.6 40 275 33 4.2 9.1 2 32 6.3 1.9 6.3 2.9 162 ND 89 4.2 9.0 3 15 2,7 L0 1.2 0.9 S3 112 20 <4 8.7 4 . IS 3.4 2.0 3.0 2.2 48 224 ND 4.2 8.7 •u 5 ND i.9 0.9 1.9 3.2 78 no 49 4.1 S-? β - 2.9 2.0 2.7 2.1 1.6 10 60 KD <4 8.6 7 ND HD 0.45 1.2 2.1 72 174' ND <4 8.6 s 2.1 2.0 i.4 1.9 2.3 16.2 89 KD <4 8.5 9 4.3 1.3 4.4 2.4 2.8 14 107 ND <4 δ.4 η 5.4 1.0 1.5 3.5 1.6 7 Λ 245 ND 8.0 η 5.5 2.1 9.5 7.9 9.5 49 $9 ND <4 7.8 13 KD 3.4 2.5 3.4 4.5 ND ND ND <4 7.7 15 MD 6.3 2.4 5.4 6.2 269 407 ΉΏ 4.2 7.7' 16 KD ND 2.6 5.9 5.4 2SS KD ND <4.49 7.7 17 0.69 M 1-0 ND 0.57 1.3 5.0 ND 4.1 7.6 19 5.6 1.2 1.4 3.6 3.5 83 ND ND <4 7,5 2Ϊ 14 U 0.83 t.l LI 25 83 ND <4 7.4 21 0.74 0.78 u 0.7Ϊ 0,72 0.69 4.3 ND 4Λ 7.4 23 7.1 2.3 3.5 25 4.S 23 ND ND <4 7.3 2.6 0.85 1,1 0.89 0.83 4.7 35 ND <4 73 25 L2 HD ND ND 1.3 ND ND 4.6 4.3 7.1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） -82- 1329639 A7 B7 五、發明說明（81) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 jN* Λ B C D E F G H Tox WT 26 6.2 ND ND ND 6-8 ND ND 47 4M 7.0 27 2.7 KD ND ND U ND NTD 2.3 <4 7.3 ；2S 1.5 ND ND KD i.3 ND ND 2,6 ND 7.S 29 14 ND ND KD 13 ND ND 78…. 4.21 7,! 30 18 ND XD ND 13 ND ΝΏ 65 <4 7.1 3L i3 ND ND ND 9,5 ND ND 209 4.24 7.2 32 ! is ND ND ND 13 ND ND 41 4.2 7.4 33 60 ND ND ND 19 HD ND 234 <4 Ί·Ί 34 32 ND ND ND Π ND ND 46 <4 7.0 35 91 ND ND ND 17 ND ND 348 <4 ?.0 36 4,4 ND ND ND 3J ND ND 37 4.19 6.5 37 i，0 0.35 0.95 1,9 U 7.9 21 ND KD 6.9 38 0.12 0.32 0.39 0.19 0.17 0.21 0.60 ND <4 6.7 39 32 ND ND ND 3.5 ND KD ND 4.3 6.9 40 10 ND ND NTD 4.0 ND ND 7.9 KD 6.4 41 1.4 ND ND ND 1.4 ND ND iS <4 6.6 42 MD ^ ND ND N*D 8.7 ND ND 52 <4 7.1 43 22 HD no ND Ϊ2.6 ND ND 28 4.99 6.4 44 0.29 ND ND ND 0.32 NO ND NO <4 6.1 4S . 9.3 ND KD KD 7.4 HD ND ND <4 6.3 46 NrD ND ND NHD ND ND ND ND <4 6.4 47 14 ND ND 7.8 ND ND 66 <4 6,4 48 0.37 i‘9 0.3S 0.35 0.32 0.35 0.35 ND <4 6.4 49 12 ND ND ND 1.0 ND ND 3.5 <4 63 50 L4 NO ND ND 0.83 ND ND 2.8 <4 6.9 51 2.3 ND ND ND 0.89 ND ND 2J ND 6.2 52 4.2 2.9 3,5 3.0 3.4 43 ND ND <5 6Λ S3 ND ND ND ND ND ND ND ND 4.05 6.0 54 L6 0.40 0.42 QA6 0.42 J.7 ND ND* <4 5.8 56 0.28 0.66 0.43 0.18 0.18 0.34 0.83 ND <4 5.7 57 0.37 0,30 031 0.34 0.32 OJO 2.0 ND <4 5.7 58 1.0 K0 1.0 0.32 0.37 Π Li ND <4 5.6 59 1.5 ND ND ND 0.31 ND ND 0.39 <A 5.3 64 4.3 ND KD ND 1.5 HD ND 13 <4 7.6 -83- 本纸張尺度適用_國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1329639 A7 B7 五、發明說明（82) 生物有效性：對腸吸收的Caco-2漆_性分折根據 Augustijins 等人（Augustijins 等人.（1998) /rti. /.o/P/mrw. 45-〇所敘述之Caco-2測試方案，評估不同化合物滲透性，在32及45細胞通過數目之間的 Caco-2細胞在24孔的透孔（transwell)細胞培養皿中生長 21至25天。細胞單層的整體性以測量上皮 (transepithelial)電阻（TEER)來檢驗。測試在 pH 7.4 及 100微莫耳濃度的捐贈化合物濃度下進行。在不同pH裎度的水溶性經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在熱力學條件下、模擬腸胃溶液中的平衡溶解度，是對化合物在胃及腸之不同部份中溶解度型態的一個良好測量。模擬胃液(SGF)(無胃液素)被設定在pH 1.5。模擬腸液（SIF)(無膽鹽）被設定在pH 5、pH 6.5、pH 7及PH 7.5。實驗方案使用96孔的平底微板，其中1毫克的化合物被添加到各孔中（在甲醇中的母液），並且被蒸發至乾。該化合物被再溶解於SGF及SIF中，並且在水平式搖晃裝置上、37°C下培養隔夜。在過濾之後，該化合物的·/辰度以UV分光光譜儀測量。在圭鼠身上的口服有钕枪化合物被調配成在DMSO、PEG 400或在水中之 40°/。環葡聚糖裡的20毫克/毫升溶液或懸浮液。在大部 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1329639 A7 • · B7 五、發明說明（83) 份的老鼠（公及母的老鼠）實驗中’形成三個劑量群：1/使用DMSO調配物在20毫克/毫升的單一腹膜内（Ip)劑量；2/使用PEG 400調配物在20毫克/毫升的單一口服劑量；及3/使用PEG 400調配物在20毫克/毫升的單一口服劑量。血液在施用劑量之後的規則時間間隔被取樣，並且在血清中的藥物濃度使用LC-MS生物分析方法測量。血清》辰度以宅微克/毫克表示。在30分鐘（3〇，)及 3小時（180，）的血清濃度可被測量，而這些值反應吸收的程度（3〇’)及排除的速度（180，）。在IP施用20毫克/公斤之化合物18，30及180分鐘後的老鼠血清濃度分別為 2012毫微克/毫升及190毫微克/毫升。在口服施用2〇毫克/公斤化合物18之DMSO調配物，30及180分鐘的老鼠血清濃度分別為148毫微克/毫升及44毫微克/毫升；而在PEG400中的該濃度分別為475毫微克/毫升及63 毫微克/毫升》增進系統的生物有效性經濟部智慧財產局員工消費合作社印製以所述種類之化合物（蛋白酶抑制劑），已知代謝分解過程的抑制可藉著減少在肝臟中之第一回代謝及從血漿的代謝清除，而顯著地增加系統的有效性。該，，增進，，原則可被應用於藥物之藥理作用的臨床設定。此原則也可在老鼠及狗上探討，藉著同時施用抑制Cyt-p450代謝酶的化合物。已知的阻隔劑是例如：理投納米爾（ritonavir)及奇投克納柔（ketoconazole)。施用單一口服劑量之5毫克/公斤 *85- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 1329639 A7 B7 五、發明說明（84 ) 的理投納米爾（ritonavir)劑量在老鼠及狗上，會造成系統有效性的增加。蚤白質鍵結分析：人類血清蛋白質，像是白蛋白（HSA)或α-l酸糖蛋白質（AAG)，被已知鍵結許多藥物，造成那些化合物有效性的可能減少。為了測量是否本化合物被此鍵結所負面地影響，該化合物的抗HIV活性在人類血漿存在下測量，因此評估蛋白酶抑制劑對那些蛋白質的鍵結效力。經薄膜塗覆的錠劑錠劑核心的製備經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 100克的活性原料、casw的式⑴化合物、570克的乳糖及200克澱粉的混合物被良好地混合，並之後以 5克十二烷基硫酸鈉及10克聚乙烯基四氫吡咯酮在約 200毫升水中的溶液濕潤化。濕潤的粉末混合物被過篩、乾燥並且再過篩。然而添加100克的微結晶纖維素及15克的氫化蔬菜油。整個被良好地混合並且壓成藥片，產生10,000個藥片，各包含10毫克的活性原料。塗層對在75毫升變性乙醇中的10克曱基纖維素溶液，添加150毫升二氯曱烷中的5克乙基纖維素溶液。然後添加75毫升的二氣曱烷及2.5毫升的1,2,3-丙三醇。10 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1329639 A7 B7 五、發明說明（85 克的聚乙二醇熔化，並且溶解於75毫升的二氣甲烷中。後者溶液被添加被前者，並且然後添加2.5克的十八烷酸鎂、5克的聚乙烯基四氫吡咯酮及30毫升的濃縮有色懸浮液，並且整個被均質化。藥片核心以因此獲得之混合物在塗層裝置中被塗覆。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 X 297公釐）

Claims

109639 A8 B8 C8 二ng 專利申請案第92105142號 ROC Patent Appln. No.92105142 修正後無劃線之申請專利範圍中文本-附件(二) 」六工―----^ — Amended Claims in Chinese - Enel,(II) F請專利範圍（民國99年4月9日送呈） (Submitted on April cj ,2010) 1. 一種具有下式的化合物：

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製及其鹽類或消旋混合物、其中 R!為氫、可選擇地經噻唑基或吡啶基取代之c,_6烷基；苯基，可選擇地經一或多個選自由CN6烷基、胺基、羥基及C 1 -6烧基胺基組成之群組的取代基取代；六氫夫°南并R，3-b]呋喃-3-基；吡咯啶基；或經（^_6烷基取代之異 π号0坐基； R2是氫； L 是-C(=0)-、-0-C(=0)-或-O-Cu 烷二基-C(=0)-; R3是苯基Cw烷基； 114是CU4烷基； Κ·5是氛； Κ·6是Ci-6院基氧基、D比σ各。定基、經C!_6烧基氧基取代之苯基、經Cm烷基取代之胺基Cm烷基胺基或經 C 1-4烧基取代之胺基.C! _4烧氧基； '. 心2是氫、-NH2、可選擇地經OH取代之-Ci.6烷基或-CN6 烷基-W-R14 ;或 R|2也可以是-n(r5)(ar6)，其中 A是Cw烷二基或-C(=0)-; W是氧羰基氧基； 88 Ϊ329639 A8 / B8 C8 ---------D8 ____ 六、申請專利範圍 R〗3是氫、可選擇地經苯基取代之Cu烧基、吡哈咬基、吡啶基 '或經C丨-6烷基取代之咪唑基； R〗4是六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基。 2. 根據申請專利範圍第丨項的化合物’其中Ri為Ci6烧基、苯基、六氫n夫喃并[2,3-b]°夫痛-3-基、。比η各咬基或經 Cl-6烷基取代之異 < 唑基。 3. 根據申請專利範圍第！或2項的化合物，其中l為_〇_ CH2-C(=〇)-、_〇_c(=0)_或 _c(=0)_。 4·根據申請專利範圍第1或2項的化合物，其令 Α為Ci·6烧一基或_c(=〇)_ ;其中在NR5部份所附點在含該基團的部份上為CN6烷二基團； R5是氫；並且在A為-C(=0)_的情況下，則是CM烷氧基、吡咯啶基或苯基；並且在A為烷二基的情況下，則R6是Ci 6烷基氧基或。比咯啶基。 5·根據申請專利範圍第1或2項的化合物，其中為Η、·ΝΗ2、_N(R5)(AR6)、{丨6烧基或々6烧基譽 R]4’其中該Cw烷基是可選擇地經羥基取代； A為Cl-6烧二基或-C(哪％是氫；心是一烧基氧基； W為氧羰基氧基；是六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3基。 6.根據申請專利範圍第1或^的化合物，其中 -89 , 六、申請專利範圍 R12 是-n(r5)(ar6); A疋Ci_6坑一基或-C(-O)- ; R5是氫；r6是cN6烧基氧基、吡咯啶基、Cm烷基氧基苯基、胺基Cl 4烷基胺基、胺基c】·4烷基氧基；其中各胺基團可選擇地以ci4 烷基取代。 7. 根據申請專利範圍第1或2項的化合物，其中 Ru為C!_4烷基，可選擇地以苯基取代；吡咯咬基，味 °坐基或吼σ定基。 8. 根據申請專利範圍第1或2項的化合物，其中 R12 是氫、-NH2、-N(R5)(AR6)、-Cw 烷基或-Cw 烷基 R14 ’其中該Cw烷基是可選擇地以羥基取代； A是C,_6烷二基或-C(=0)_ ; R5是氫；R6是Cl_6烷基氧基、吡咯啶基； R!3是Η、可選擇地經苯基取代之Cl·6烷基，吡略咬基’ °比啶基或經Cl-6烷基取代之咪唑基； R14是六氫呋喃并p，3-b]呋喃-3-基。 9-根據申請專利範圍第7項的[化合物，其中R13為甲基、乙基或異丁基。 10. —種在經該病毒感染之哺乳動物上抑制多重藥物抗藥性反轉錄病毒之蛋白酶的醫藥組成物，包含抑制蛋白酶量之根據申請專利範圍第丨至9項中任一項的化合物。 u·根據申請專利範圍第10項的醫藥組成物，其用於在哺乳動物上治療或對抗與多重藥物抗藥性反轉錄病毒感染相關之感染或疾病。 -90 - 1329639 as Βδ “ C8 _D8_ \ 六、申請專利範圍 12. 根據申請專利範圍第10項的醫藥組成物，其用於抑制多重藥物抗藥性反轉錄病毒複製。 13. —種根據申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物的用途，用於製造用來在哺乳動物上治療或對抗與多重藥物抗藥性反轉錄病毒感染有關感染或疾病的醫藥品。 -91 -