SK14902003A3 - Širokospektrové 2-amino-benzoxazolové sulfónamidové inhibítory HIV proteázy - Google Patents

Description

ŠIROKOSPEKTROVÉ 2-AMINO-BENZOXAZOLOVÉ SULFÓNÄMIDOVÉ INHIBÍTORY HIV PROTEÁZY

Predkladaný vynález súvisí s 2-amino-benzoxazolovými sulfónamidmi, ich použitím ako inhibítorov aspartátovej proteázy, najmä ako širokospektrových inhibítorov HIV proteázy, postupov pre ich prípravu rovnako ako farmaceutických zmesí a diagnostických súprav, ktoré ich obsahujú. Predkladaný vynález sa tiež týka kombinácií predkladaných 2-amino-benzoxazolových sulfónamidov s ďalším antiretrovírusovým činidlom. Ďalej súvisí s ich použitím v testoch ako referenčných zlúčenín alebo činidiel.

Vírus, ktorý spôsobuje syndróm získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS) je známy pod odlišnými názvami, vrátane vírusu T-lymfocytov III (T-lymphocyte vírus III - HTLV-III) alebo vírusu spojeného s lymfoadenopatiou (lymphadenopathyassociated vírus - LAV) alebo vírusu spojeného s AIDS (AIDSrelated vírus - ARV) alebo vírusu ludskej imunitnej nedostatočnosti (HIV). Doposiaľ boli identifikované dve odlišné rodiny, t.j. HIV-1 a HIV-2. Nižšie, bude pre obecné označenie týchto vírusov použité skratky HIV.

Jedným z kritických krokov v životnom cykle retrovírusu je štiepenie polyproteínových prekurzorov aspartátovou proteázou. U vírusu HIV je napríklad proteín gag-pol štiepený HIV proteázou. Správne štiepenie polyproteínových prekurzorov aspartátovou proteázou je nezbytné pre skladanie infekčných

01-2139-03-Ma viriónov, čím sa aspartátová proteáza stáva atraktívnym cieľom pre antivírusovú terapiu. Najmä HIV proteáza je pri liečbe HIV atraktívnym cieľom.

Inhibítory HIV proteázy (PI) sú bežne podávané pacientom s AIDS v kombinácii s inými anti-HIV zlúčeninami, takými ako napríklad nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy, (NRTI), nenukleožidovými inhibítormi reverznej transkriptázy (NNRTI) alebo inými inhibítormi proteázy. Bez ohľadu na fakt, že tieto antiretrovírusové zlúčeniny sú velmi užitočné, majú spoločné obmedzenie, najmä v tom, že cieľové enzýmy v HIV víruse sú schopné mutovať takým spôsobom, že známe lieky sa stávajú menej účinné alebo sú dokonca neúčinné proti týmto mutantným vírusom HIV. Alebo, inými slovami, vytvára vírus HIV zvýšenú rezistenciu proti dostupným liekom.

Rezistencia retrovírusov a najmä vírusu HIV proti inhibítorom je hlavnou príčinou zlyhania terapie. Napríklad, polovina pacientov, ktorí prijímajú anti-HIV kombinačnú terapiu, nemajú úplnú odozvu na túto liečbu, hlavne kvôli rezistencii vírusu k jednému alebo viacej použitým liekom. Okrem toho, bolo ukázané, že rezistentný vírus je prenesený na nových infikovaných jedincov, čo vedie k značne obmedzeným možnostiam terapie pre týchto pacientov, naivných k lieku. Z týchto dôvodov je v odbore potreba nových zlúčenín pre retrovírusovú terapiu, najmä pre terapiu AIDS. Najmä akútnou potrebou v odbore sú zlúčeniny, ktoré sú aktívne nielen proti HIV vírusu divokého typu ale tiež proti stále viacej bežnejším rezistentným HIV vírusom.

Známe antiretrovírusové látky, často podávané v režime kombinovanej terapie, nakoniec spôsobujú rezistenciu, ako je konštatované vyššie. Toto môže často prinútiť ošetrujúceho lekára, aby zvýšil plazmatické hladiny aktívnych látok, za

01-2139-03-Ma účelom, aby spomínané antiretrovírusové látky znovu získali účinnosť proti mutantným vírusom HIV. Následkom tohoto je vysoko nežiadúce zvýšenie tabletovej záťaže. Zvýšenie plazmatických hladín môže tiež viesť k zvýšenému riziku nevyhovenia predpísanej terapie. Je teda dôležité, mať zlúčeniny vykazujúce nielen aktivitu proti širokému spektru HIV mutantov, je tiež dôležité, aby existoval malý alebo žiadny rozdiel v pomere medzi aktivitou proti mutantnému vírusu HIV a aktivitou proti HIV vírusu divokého typu (tiež definované ako násobná rezistencia alebo FR) cez široké spektrum mutantných kmeňov HIV. Pacient, ako taký, môže zostať na rovnakom režime kombinovanej terapie po dlhšie časové obdobie, pretože sa bude zvyšovať šanca, že mutantný HIV vírus bude citlivý k týmto aktívnym zlúčeninám.

Nalezenie zlúčenín s vysokou účinností proti divokému typu a proti širokej škále mutantov je tiež dôležité, pretože tabletová záťaž môže byť znížená, ak sú terapeutické hladiny držané na minimu. Jeden spôsob zníženia tejto tabletovej záťaže je nalezenie zlúčenín proti HIV, s dobrou biologickou dostupnosťou, t.j. s priaznivým farmakokinetickým a metabolickým profilom, takým, aby mohla byť minimalizovaná denná dávka a následne tiež počet prijímaných tabliet.

Ďalšou dôležitou charakteristikou dobrej anti-HIV zlúčeniny je, že väzba inhibítora plazmatickým proteínom musí mať minimálny alebo dokonca žiadny efekt na jeho účinnosti.

Je tu teda vysoká lekárska potreba inhibítorov proteázy, ktoré sú schopné byť aktívne pre široké spektrum mutantov HIV vírusu, s malým rozdielom v násobnej rezistencii, majú dobrú biodostupnosť a vykazujú malý alebo žiadny následok pre svoju účinnosť v dôsledku väzby plazmatického proteínu.

01-2139-03-Ma

Doposiaľ je na trhu alebo je vyvíjané niekoľko inhibítorov proteáz. Jedna konkrétna štruktúra jadra, (znázornená nižšie), bola uvedená vo veľa publikáciách, takých, ako WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28969, WO 96/28465 a

WO 97/18205. Z lucem ηλ iich uvedené su po^jisane ako inhibítory retrovírusové proteázy.

WO 99/67254 zahrnuje 4-substituované-fenylsulfónamidy, ktoré sú schopné inhibovať retrovírusové proteázy, rezistentné k viacej liekom.

Prekvapivo bolo zistené, že 2-aminobenzoxazolové sulfónamidy predkladaného vynálezu majú výhodnejší farmakologický a farmakokinetícký profil. Nielen, že sú aktívne proti HIV vírusu divokého typu, ale tiež vykazujú širokospektrovú aktivitu proti rôznym mutantným HIV vírusom, vykazujúcim rezistenciu proti známym proteázovým inhibítorom.

01-213 9-03-Ma

Predkladaný vynález zahrnuje 2-aminobenzoxazolové proteázové inhibítory, ktoré majú vzorec

a ich N-oxidy, soli, stereoizomerické formy, racemické zmesi, prolieky, estery a metabolity, kde

Ri a R₈ sú, každý nezávisle, vodík, Ci-s alkyl, C2-ealkenyl, arylCi_₆alkyl, C₃-7cykloalkyl, C₃-7cykloalkylCi-₆alkyl, aryl, Het¹, Het¹Ci-salkyl, Het², Het²Ci_6 alkyl;

Ri môže tiež byť radikál vzorca

kde R₉, Rioa a R_iOb sú, každý nezávisle, vodík, Ci₄alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- alebo di (Ci-₄ alkyl) aminokarbonyl, C3-7cykloalkyl, Cž-salkenyl, C2-6alkynyl alebo Ci-₄ alkyl, podľa voľby substituovaný arylom, Het¹, Het², C3-7cykloalkylom, Ci-₄ alkyloxykarbonylom, karboxylom, aminokarbonylom, mono- alebo di(Ci_₄alkyl)aminokarbonylom, aminosulfonylom, Ci_₄ alkylS(O)_tr hydroxy, kyano, halogén alebo amino, podía voľby mono- alebo disubstituovaný, kde substituenty sú každý nezávisle vybrané z C_X-₄alkylu, arylu, arylCi_₄alkylu, C3-7 cykloalkylu, C3-7 cykloalkylCi-₄ alkylu, Het¹,

01-2139-03-Ma

Het², Het¹Ci-4 alkylu a Het²Ci-4 alkylu; v ktorých R₉, R_10a a uhlíkové atómy, ku ktorým sú pripojené, môžu tiež vytvárať C3-7 cykloalkylový radikál; keď L je -O- Ci-_S alkandiyl-C(=0)- alebo -NRg- C1-6 alkandiyl-C (=0)-, potom R? môže byť tiež oxo;

Riia je vodík, C₂-6alkenyl, C₂.₆alkynyl, C₃-₇cykloalkyl, aryl, aminokarbonyl, podľa, voľby mono- alebo disubstituovaný, amino Ci-4alkyl-karbonyloxy, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný, Ci-₄alkyloxykarbonyl, aryloxykarbonyl, Het¹oxykarbonyl,

Het²oxykarbonyi, aryloxykarbonylCi-₄alkyl, arylCi_₄ alkyloxykarbonyl, C1-4 alkylkarbonyl·, C3-7 cykloalkylkarbonyl, C₃7 cykloalkyl C1-4 alkyloxykarbonyl, C3-7 cykloalkylkarbonyloxy, karboxyl Ci_₄ alkylkarbonyloxy, Ci-₄alkylkarbonyloxy, aryl C1-4 alkylkarbonyloxy, arylkarbonyloxy, aryloxykarbonyloxy,

Het¹karbonyl, Het¹karbonyloxy, Het¹ C1-4 alkyloxykarbonyl, Het²karbonyloxy, Het²Ci-4alkylkarbonyloxy, Het²Ci-4 alkyloxykarbonyloxy alebo Ci_₄ alkyl, podľa voľby substituovaný arylom, aryloxy, Het² alebo hydroxy; kde substituenty na aminoskupinách sú každý nezávisle vybrané z Cj._ ₄alkylu, arylu, arylCi-₄alkylu, C₃_₇ cykloalkylu, C3-7 cykloalkyl C1-4 alkylu, Het¹, Het², Het¹ C1-4 alkylu a Het² C1-4 alkylu;

Rub je vodík, C3-7 cykloalkyl, C₂-s alkenyl, C₂_s alkynyl, aryl, Het¹, Het² alebo C1-4 alkyl, podlá volby substituovaný halogénom, hydroxy, C1-4 alkylS(=O)_t, arylom, C3-7 cykloalkylom, Het¹, Het², amino, podľa volby mono- alebo disubstituovaným, kde substituenty sú každý nezávisle vybrané z Ci_4alkylu, arylu, aryl Ci_4alkylu, C3_7cykloalkylu, C3-7 cykloalkylCi_4alkylu, Het¹, Het², Het¹ Ci-4alkylu a Het² C1-4 alkylu;

kde Rub môže byť spojený s ostávajúcou časťou molekuly pomocou sulfonylovej skupiny;

01-2139-03-Ma t je, každé nezávisle, nula, 1 alebo 2;

R₂ je vodík alebo Ci_₆ aikyl;

L je -C(=O)-, -0-C(=0)-, -NR_g-C(=O)-, -O-Ci-6 alkandiyl-C (=0) NR₈-Ci-6 alkandiyl-C (=0)- S (=0) ₂-, -0-S(=0)₂-, -NR₈-S(=O)₂ kde buď C(=0) skupina alebo skupina S(=0)₂ je pripojená k NR₂ časti; a kde Ci__s alkandiylová časť je podlá volby substituovaná substituentom vybraným z hydroxy, arylu, Het¹ a Het² ;

R3 je C1-6 aikyl, aryl, C3-7 cykloalkyl, C3-₇cykloalkylCi-₄ aikyl alebo arylCi-₄ aikyl;

R₄ je vodík, Ci_₄ alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono alebo di(Ci-₄ aikyl) aminokarbonyl, C₃-7cykloalkyl, C_{2 6}alkenyl, C2-6 alkynyl alebo C1-6 aikyl, podlá volby substituovaný jedným alebo viacej substituentmi, každý nezávisle vybraný z arylu, Het¹, Het², C3-7 cykloalkylu, C1-4 alkyloxykarbonylu, karboxylu, aminokarbonylu, mono- alebo di (Ci-4alkyl) aminokarbonylu, aminosulfonylu, Ci-4 alkylS(O)tf hydroxy, kyano, halogén a amino, podlá volby mono alebo disubstituovaný, kde substituenty sú každý nezávisle vybrané z Ci-4 alkylu, arylu, aryl C1-4 alkylu, C3-7 cykloalkylu, C3-7 cykloalkyl Ci_4 alkylu, Het¹, Het², Het¹ Ci_4 alkylu a Het² Ci-₄ alkylu;

R₅ je vodík alebo Ci_₆ aikyl;

R6 je vodík alebo Ci_₆ aikyl.

Bázický dusík, vyskytujúci sa v predkladaných zlúčeninách, môže byť kvarternizovaný akýmkoľvek činidlom, ktoré je známe tým, ktorí sú orientovaní v odbore, vrátane napríklad nižších

01-2139-03-Ma alkylhalidov, dialkylsulfátov, halidov s dlhými reťazcami a araikylhalidov.

Kedykolvek je v definovaní zlúčenín vzorca (I) použitý termín substituovaný, mn to byť označenie, že jeden alebo viacej vodíkov na atóme, označenom v použitom výraze substituovaný, je nahradený výberom z označenej skupiny, za predpokladu, že nie je prekročená normálna valencia označených atómov a že substitúcia vedie k chemicky stabilnej zlúčenine, t.j. zlúčenine, ktorá je dostatočne silná, aby vydržala izoláciu na užitočný stupeň čistoty z reakčnej zmesi a vytvorenie terapeutického činidla.

Ako je použitý tu, termín halo” alebo halogén, ako skupina alebo časť skupiny, je obecne používaný pre fluoro, chloro, bromo alebo j odo.

Termín C1-4 alkyl, ako skupina alebo časť skupiny, definuje nerozvetvené a rozvetvené reťazce saturovaných uhľovodíkových radikálov, ktoré majú od 1 do 4 atómov uhlíkov, takých, ako napríklad metyl, etyl, propyl, butyl a 2-metylpropyl.

Termín ” Ci-₆alkyl, ako skupina alebo časť skupiny, definuje nerozvetvené a rozvetvené reťazce saturovaných uhľovodíkových radikálov, ktoré majú od 1 do 6 uhlíkových atómov, takých, ako skupiny definované pre C1-4 alkyl a pentyl, hexyl, 2-metybutyl, 3-metylpentyl a podobné.

Termín C1-6 alkandiyl, ako skupina alebo časť skupiny, definuje bivalentné nerozvetvené a rozvetvené reťazce saturovaných uhľovodíkových radikálov, ktoré majú od 1 do 6 uhlíkových atómov, takých ako napríklad metylén, etan-1,2diyl, propan-1,3-diyl, propan-1,2-diyl, butan-1,4-diyl,

01-2139-03-Ma pentani-1,5-diyl, hexan-1,6-diyl, 2-metylbutan-l,4-diyl, 3methylpentan-1,5-diyl a podobné.

Termín C₂-salkenyl ako skupina alebo časť skupiny, definuje nerozvetvené a rozvetvené reťazce uhľovodíkových radikálov, ktoré majú od 2 do 6 uhlíkových atómov, obsahujúcich aspoň jednu dvojitú väzbu, takých, ako napríklad etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl a podobné.

Termín C₂-₆alkynyl ako skupina alebo časť skupiny, definuje nerozvetvené a rozvetvené reťazce uhlovodíkových radikálov, ktoré majú od 2 do 6 uhlíkových atómov, obsahujúcich aspoň jednu trojitú väzbu, také ako napríklad etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl a podobné.

Termín C 3-7 cykloalkyl ako skupina alebo časť skupiny je obecne používaný pre cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl alebo cykloheptyl.

Termín aryl ako skupina alebo časť skupiny má zahrnovať fenyl a naftyl, ktoré oba môžu byť podía volby substituované jedným alebo viacej substituentmi nezávisle vybranými z Ci_6 alkylu, podía voľby mono- alebo disubstituované amino Ci-₆ alkylom, Ci-6alkyloxy, halogénom, hydroxy, hydroxyCi_₅alkylom, podía volby mono- alebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, haloCi-éalkyl, karboxyl, C1-5 alkoxykarbonyl, C3-7 cykloalkyl, Het¹; podía volby mono- alebo disubstituovaný aminokarbonyl, metyltio, metylsulfonyl a fenyl, podía volby substituovaný jedným alebo viacej substituentmi, každý nezávisle vybraný z Ci-15 alkylu, podlá volby mono- alebo disubstituovaný amino Ci_₆ alkylom, C1-6 alkyloxy, halogénom, hydroxy, podľa volby monoalebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, halo Ci-e alkyl, karboxyl, C1-6 alkoxykarbonyl, C3-7 cykloalkyl, Het¹, podía voľby mono- alebo disubstituovaný aminokarbonyl, metyltio a

01-2139-03-Ma metylsulfonyl; kde voliteľné substituenty na akejkoľvek amino skupine sú nezávisle vybrané z Ci_₆ alkylu, Ci_₆ alkyloxy-A-, Het¹-A-, Het¹ Ci-6 alkylu, Het¹ Ci_5 alkylu-Α-, Het¹-oxy-A-, Het¹oxy C1-4 alkyl-Α-, fenyl-A-, fenyl-oxy-Α-, fenyloxy Ci_₄ alkyl-Α-, fenyl Ci-s alkyl—A—, Ci-6 alkyloxykarbonylammo—A-, amino-Α-, amino Ci_₆ alkyl a amino Ci-6 alkyl-Α-, kde každá z aminoskupín môže byť podľa voľby mono- alebo kde je to možné, disubstituovaná C1-4 alkylom a kde A je definované ako Ci-₆ alkandiyl, C (=0) -, C (=S) -, -S (=0) ₂-, Ci-₆ alkandiyl-C (=0)

C1-6 alkandiyl-C (=S) - alebo Ci_₆ alkandiyl-S(=0) ₂-, kde bod pripojenia A k ostávajúcej časti molekuly je C1-6 alkandiylová skupina v tých častiach, obsahujúcich spomínanú skupinu.

Zaujímavou podskupinou v definícii arylu je skupina alebo časť skupiny zahrnujúca fenyl a naftyl, ktoré obaja môžu byť podľa voľby substituované jedným alebo viacej substituentmi nezávisle vybranými z Ci-₆ alkylu, Ci-₆ alkyloxy, halogénu, hydroxy, podľa voľby mono alebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, halo Ci_₆ alkyl, karboxyl, Ci_₆ alkoxykarbonyl, C3-7 cykloalkyl, Het¹, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný aminokarbonyl, metyltio, metylsulfonyl a fenyl, podľa voľby substituovaný jedným alebo viacej substituentmi, každý nezávisle vybraný z Ci_6 alkylu, Ci_6 alkyloxy, halogénu, hydroxylu, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, halo Ci_6 alkyl, karboxyl, Ci_6 alkoxykarbonyl, C3-7 cykloalkyl, Het¹, podľa voľby monoalebo disubstituovaný aminokarbonyl, metyltio a metylsulfonyl; kde voliteľné substituenty na akejkoľvek amino skupine sú nezávisle vybrané z Ci-6 alkylu, Ci-₆ alkyloxy-Α-, Het¹-A-, Het C1-6 alkylu, Het¹ Ci-5 alkylu-Α-, Het¹-oxy-A-, Het¹oxy C1-4 alkylA-, fenyl-A-, fenyl-oxy-Α-, fenyloxy C1-4 alkyl-Α-, fenyl Ci_6 alkyl-Α-, C1-6 alkyloxykarbonylamino-A-, amino-Α-, amino Ci-e alkyl a amino Ci_₆ alkyl-Α-, kde každá z aminoskupín môže byť

01-2139-03-Ma podlá voľby mono alebo kde je možné disubstituovaná C1-4 alkylom a kde A je také, ako je definované vyššie.

Termín halo Ci-₆ alkyl, ako skupina alebo časť skupiny, je definovaný ako C1-6 alkyl, substituovaný jedným alebo viacej halogénovými atómami, výhodne atómami chlóru alebo fluóru, výhodnejšie atómami fluóru. Prednostné haloCi-ealkyl skupiny zahrnujú napríklad trifluórmetyl a difluórmetyl.

Termín hydroxy C1-6 alkyl ako skupina alebo časť skupiny, je definovaný ako Ci-s alkyl, substituovaný jedným alebo viacej hydroxy skupinami.

Termín Het¹, ako skupina alebo ako časť skupiny je definovaný ako saturovaný alebo čiastočne nesaturovaný monocyklický, bicyklický alebo tricyklický heterocyklus, ktorý má výhodne 3 až 14 členné kruhy, výhodnejšie 5 až 10 členné kruhy a najvýhodnejšie 5 až 8 členné kruhy, ktoré, ako členy kruhu, obsahujú jeden alebo viacej heteroatómov, každý nezávisle vybraný z dusíka, kyslíka alebo síry a ktorý je podľa voľby substituovaný na jednom alebo viacej atómov uhlíka pomocou C1-6 alkylu, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný amino Ci_s alkylom, hydroxy Ci-6 alkylom, Ci-6 alkyloxy, halogénom, hydroxy, oxo, podlá volby mono- alebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, halo Ci_6 alkyl, karboxyl, C1-6 alkoxykarbonyl, C3-7 cykloalkyl, podlá volby mono- alebo disubstituovaný aminokarbonyl, metyltio, metylsulfonyl, aryl a saturovaný alebo čiastočne nesaturovaný monocyklický, bicyklický alebo tricyklický heterocyklus, ktorý má 3 až 14 členný kruh, ktorý obsahuje jeden alebo viacej heteroatómových členov kruhu, každý nezávisle vybraný z dusíka, kyslíka alebo síry a kde voliteľné substituenty na akejkoľvek amino skupine sú nezávisle vybrané z C1-6 alkylu, Ci_s alkyloxy-Α-, Het²-A~, Het² C1-6 alkylu, Het² Ci-s alkylu-Α-, Het^z-oxy-A-, Het²oxy Ci_4

01-213 9-03-Ma alkyl-Α-, aryl-Α-, aryloxy-Α-, aryloxy Ci-₄ alkyl-Α-, aryl C

1-6 alkyl-Α-, Ci_s alkyloxykarbonylamino-A, amino-Α-, amino Ci_₆ alkyl a amino Ci-6 alkyl-Α-, kde každá z aminoskupín môže byť podlá volby mono- alebo kde je to možné, disubstituovaná Ci_₄ alkylom a kde A je, ako definované vyššie.

čiastočne nesaturovaný tricyklický heterocyklus,

7cykloalkyl, aminokarbonyl,

Zaujímavou podskupinou v definícii Het¹, ako skupina alebo ako časť skupiny, je definovaný ako saturovaný alebo monocyklický, bicyklický alebo ktorý má výhodne 3 až 12 členné kruhy, výhodnejšie 5 až 10 členné kruhy a najvýhodnejšie 5 až 8 členné kruhy, ktoré, ako členy kruhu, obsahujú jeden alebo viacej heteroatómov, vybraných z dusíka, kyslíka alebo síry a ktorý je podľa volby substituovaný na jednom alebo viacej atómov uhlíka pomocou Ci-₆ alkylu, Ci-₅alkyloxy, halogén, hydroxy, oxo, podľa volby mono alebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, halo Ci-₆alkyl, karboxyl, Ci-₅alkoxykarbonyl, C₃.

podla volby mono- alebo disubstituovaný metyltio, metylsulfonyl, aryl a saturovaný alebo čiastočne nesaturovaný monocyklický, bicyklický alebo tricyklický heterocyklus, ktorý má 3 až 12 členný kruh, ktorý obsahuje jeden alebo viacej heteroatómových členov kruhu, každý nezávisle vybraný z dusíka, kyslíka alebo síry a kde voliteľné substituenty na akejkoľvek amino skupine sú nezávisle vybrané z Ci_₆alkylu, Ci-6alkyloxy-A-, Het²-A~, Het² Ci6alkylu, Het² Ci-salkylu-Α-, Het²-oxy-A-, Het²oxy Ci_4alkyl-A-, aryl-A-, aryloxy-Α-, aryloxy Ci-₄alkyl-A-, aryl Ci-₆alkyl-A-, Ci₆ alkyloxykarbonylamino-A-, amino-Α-, amino Ci_₆alkyl a amino Ci-6 alkyl-Α-, kde každá z aminoskupín môže byť podía volby mono alebo kde je to možné, disubstituovaná Ci-₄alkylom a kde A je také, ako je definované vyššie.

Termín Het² ako skupina alebo ako časť skupiny je definovaný ako aromatický monocyklický, bicyklický alebo

01-2139-03-Ma tricyklický heterocyklus, ktorý má 3 až 14 členné kruhy, výhodnejšie 5 až 10 členné kruhy a najvýhodnejšie 5 až 6 členné kruhy, ktoré, ako členy kruhu, obsahujú jeden alebo viacej heteroatómov, každý nezávisle vybraný z dusíka, kyslíka alebo síry a ktorý je podía volby substituovaný na jednom alebo viacej atómoch uhlíka pomocou Ci-₆alkylu, podlá volby mono- alebo disubstituovaný amino Ci-6alkyiom, hydroxy Ci₅alkylom, Ci-₆alkyloxy, halogénom, hydroxy, podlá volby monoalebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, halo Ci-β alkyl, karboxyl, Ci-6alkoxykarbonyl, C₃-7cykloalkyl, podía volby monoalebo disubstituovaný aminokarbonyl, metyltio, metylsulfonyl, aryl, Het¹ a aromatický monocyklický, bicyklický alebo tricyklický heterocyklus, ktorý má 3 až 12 členný kruh, kde voliteľné substituenty na akejkolvek amino skupine sú nezávisle vybrané z Ci-6alkylu, Ci-6alkyloxy-A-, Het¹-A-, Het¹ Cis alkylu, Het¹ Ci_6alkyl-A-, Heť-oxy-A-, Het^xoxy Ci-4alkyl-A-, aryl-A, aryloxy-Α-, aryloxy Ci-₄alkyl-A-, aryl Ci-6alkyl-A-, Ci-₆ alkyloxykarbonylamino-A-, amino-Α-, amino Ci-6alkylu a amino Ci₆alkyl-A-, kde každá z aminoskupín môže byť podía voľby mono alebo kde je to možné, disubstituovaná Ci-₄alkylom a kde A je také, ako je definované vyššie.

Zaujímavá podskupina v definovaní Het² ako skupina alebo časť skupiny je definovaná ako aromatický monocyklický, bicyklický alebo tricyklický heterocyklus, ktorý má výhodne 3 až 12 členný kruh, výhodnejšie 5 až 10 členné kruhy a najvýhodnejšie 5 až 6 členné kruhy, ktoré, ako členy kruhu, obsahujú jeden alebo viacej heteroatómov, vybraných z dusíka, kyslíka alebo síry a ktorý je podlá volby substituovaný na jednom alebo viacej atómoch uhlíka pomocou Ci-6alkylu, Ci_salkyloxy, halogénu, hydroxy, podľa volby mono- alebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, halo Ci-₆ alkyl, karboxyl, Ci-₆alkoxykarbonyl, C₃-7cykloalkyl, podía voľby mono- alebo disubstituovaný aminokarbonyl, metyltio, metylsulfonyl, aryl,

01-2139-03-Ma

Het¹ a aromatický monocyklický, bicyklický alebo tricyklický heterocyklus, ktorý má 3 až 12 členný kruh, kde volitelné substituenty na akejkoľvek amino skupine sú nezávisle vybrané z Ci_6alkylu, Ci-6alkyloxy-A-, Het^A-, Het¹ Ci-6 alkylu, Het¹ Ci— Ί _ 7\ = +-1 _ »_7\ Γ* -1 Ι,,τΊ _ A _ Ί _ 7\ 7\ ςαιλγιη, ílcu uAý~n , ncc uXy υ;-4αι\νΐΛ“·₍ αιγιη, a.r_y ±uXy aryloxy Ci-₄alkyl-A-, aryl Ci-_Salkyl-A-, Ci-₆ alkyloxykarbonylamino-A-, amíno-Α-, amino Ci-_Salkylu a amino Ci₆alkyl-A-, kde každá z aminoskupín môže byť podľa voľby mono alebo kde je to možné, disubstituovaná Ci-₄alkylom a kde A je také, ako je definované vyššie.

Ako je tu použitý, termín (=0) tvorí karbonylovú časť s atómom uhlíka, ku ktorému je pripojený. Termín (=0) tvorí sulfoxid s atómom síry, ku ktorej je pripojený. Termín (=0)₂ tvorí sulfonyl s atómom síry, ku ktorej je pripojený.

Ako je tu použitý, termín (=S) tvorí tiokarbonylovú časť s atómom uhlíka, ku ktorému je pripojený.

Ako je tu použité skoršie, termín jeden alebo viacej zahrnuje možnosť voľby zo všetkých dostupných C-atómov, kde je vhodné, aby bol substituovaný, výhodne jedným, dvomi alebo tromi.

Ak sa vyskytne akákoľvek variabilita (napr. halogén alebo Ci-4 alkyl) viacej ako jedenkrát v akejkoľvek časti, je každá definícia nezávislá.

Termín proliek” ako je použitý v tomto texte, označuje farmakologicky prijateľné deriváty, také, ako estery, amidy a fosforečnany, taký, že výsledná in vivo biotransformácia produktu derivátu je aktívny liek, ako je definované v zlúčeninách vzorca (I) . Odkaz, Goodman a Gilman (The Farmacological Basis of Therapeutics, 8^& ed, McGraw-Hill, Int.

01-2139-03-Ma

Ed. 1992, Biotransformation of Drugs, p 13-15), popisujúci obecne prolieky, je tu vložený. Prolieky zlúčeniny predkladaného vynálezu sú pripravené modifikáciou funkčných skupín prítomných v zlúčenine takým spôsobom, že modifikácie sú štiepené, buď bežnou manipuláciou alebo in vivo, na základnú zlúčeninu. Prolieky zahrnujú zlúčeniny predkladaného vynálezu, v ktorých je hydroxy skupina, napríklad hydroxy skupina na asymetrickom uhlíkovom atóme alebo aminoskupina je viazaná k akejkoľvek skupine tak, že ak je proliek podávaný pacientovi, štiepi sa hydroxy skupina za vytvorenia voľného hydroxylu alebo aminoskupina na volný amín.

Typické príklady proliekov sú popísané napríklad v WO 99/33795, WO 99/33815, WO 99/33793 a WO 99/33792, ktoré sú tu všetky zahrnuté odkazom.

Prolieky sú charakterizované výbornou rozpustnosťou vo vode, zvýšenou biodostupnosťou a sú ľahko metabolizované na aktívne inhibítory in vivo.

Pre terapeutické použitie sú vhodné tie soli zlúčenín vzorca (I), v ktorých je protiión farmaceutický alebo fyziologicky prijateľný. Avšak i soli, ktoré majú farmaceutický neprijateľný protiión, môžu byť tiež použiteľné napríklad, v príprave alebo purifikácii farmaceutický prijateľnej zlúčeniny vzorca (I). Všetky soli, nech sú farmaceutický prijateľné alebo nie, sú zahrnuté v rámci predkladaného vynálezu.

Farmaceutický prijateľné alebo fyziologicky tolerovatelné formy soli, ktoré sú zlúčeniny predkladaného vynálezu schopné vytvárať, môžu byť vhodne pripravené použitím príslušných kyselín, takých, ako napríklad, anorganických kyselín takých, ako halovodíkových kyselín, napr. kyselina chlorovodíková

01-2139-03-Ma alebo bromovodíková; sírová; tiosírová (hemisulphuric), dusičná; fosforečná a podobné kyseliny; alebo organických kyselín takých, ako napríklad, octová, asparágová, dodecylsírová, heptánová, hexánová, nikotínová, propánová, hydroxyoctová, mliečna, pyrohroznová, šťavelová, malónová, jantárová, maleínová, fumarová, jablčná, tartarová, citrónová, metánsulfónová, etánsulfénová, benzénsulfónová, ptoluénsulfónová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny.

Opačne môžu byť spomínané formy solí kyselín premenené pomocou úpravy príslušnou bázou na formu voľnej bázy.

Zlúčeniny vzorca (I), obsahujúce kyslý protón, môžu byť tiež premenené na svoju netoxickú kovovú alebo amínovú formu soli úpravou príslušnými organickými a anorganickými bázami. Príslušné bázické formy solí zahrnujú, napríklad, amónne soli, alkalické soli a soli alkalických zemín, napr. lítne, sodné, draselné, horečnaté, vápenaté soli a podobné, soli s organickými bázami, napr. benzatínové, N-metylové, -Dglukamínové, hydrabaminové soli a soli s aminokyselinami, také, ako napríklad, arginín, lyzín a podobné.

Naopak môžu byť spomínané formy bázických solí premenené úpravou príslušnou kyselinou na formu voľnej kyseliny.

Termín soli tiež zahrnuje hydráty a solváty, ktoré sú zlúčeniny predkladaného vynálezu schopné tvoriť. Príklady takých foriem sú napr. hydráty, alkoholáty a podobné.

Formy N-oxidov zlúčeniny vzorca (I), predkladaných zlúčenín tiež zahrnujú v ktorých sú jeden alebo niekoľko atómov dusíka oxidované na takzvaný N-oxid.

01-2139-03-Ma

Predkladané zlúčeniny tautomérnych formách. Také označené v zhora uvedenom predkladaného vynálezu.

môžu tiež jestvovať v svojich formy, hoci nie sú explicitne vzorci, sú zahrnuté v rámci

Termín stereochemicky izomérne formy zlúčenín predkladaného vynálezu, ako je tu použité skoršie, definuje všetky možné zlúčeniny, vytvorené rovnakými atómami, viazané rovnakou sekvenciou väzieb, ale majúcou odlišné trojrozmerné štruktúry, ktoré nie sú zameniteľné, ktoré zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu zaujímať. Pokial nie je uvedené alebo ukázané inak, zahrnuje chemické označenie zlúčenín zmes všetkých možných stereochemicky izomérnych foriem, ktoré spomínané zlúčeniny môžu zaujať. Spomínaná zmes môže obsahovať všetky diastereoméry alebo enantioméry základnej molekulovej štruktúry spomínanej zlúčeniny. Všetky stereochemicky izomérne formy zlúčenín predkladaného vynálezu, ako čisté, tak vo vzájomnej zmesi, sú zahrnuté v rámci predkladaného vynálezu.

Čisté stereoizomérne formy zlúčenín a medziproduktov, ako je tu uvedené, sú definované ako izoméry, bez ďalších podstatných enantiomémych alebo diastereomérnych foriem rovnakej základnej molekulovej štruktúry spomínaných zlúčenín alebo medziproduktov. Termín 'stereoizomerický čistý’ sa najmä týka zlúčenín alebo medziproduktov, ktoré majú stereoizomerický prebytok aspoň 80% (t.j. minimum 90% jedného izoméru a maximum 10% ďalších možných izomérov) až do stereoizomerického prebytku 100% (t.j. 100% jedného izoméru a žiadny ďalší), obzvlášť sa týka zlúčenín alebo medziproduktov, ktoré majú stereoizomerický prebytok 90% až 100%, a ešte viacej sa týka tých, ktoré majú stereoizomerický prebytok 94% až 100% a najviac sa týka tých, ktoré majú stereoizomerický prebytok 97% až 100%. Termín ’enantiomericky čistý' a 'diastereomericky čistý' by mal byť chápaný podobným spôsobom,

01-2139-03-Ma ale s tým, že sa vzťahujú ku spomínanému enantiomerickému prebytku či k diastereomerickému prebytku.

Čisté stereoizomerické formy zlúčenín a medziproduktov vynálezu môžu byť získané aplikáciou postupov, známych v odbore. Enantioméry môžu byť napríklad od seba navzájom oddelené selektívnou kryštalizáciou ich diastereomérnych solí s opticky aktívnymi kyselinami alebo bázami. Ich príklady sú kyselina vínna, kyselina dibenzoylvínna, kyselina ditoluoylvínna a kyselina gáforsulfónová. Alternatívne, môžu byť enantioméry oddelené pomocou chromatografických techník, použitím chirálnych stacionárnych fáz. Spomínané čisté stereochemicky izomérne formy môžu byť tiež odvodené od odpovedajúcich čistých stereochemicky izomérnych foriem príslušných východzích materiálov, za predpokladu, že reakcia prebieha stereošpecificky. Výhodne, ak je žiadaný špecifický stereoizomér, bude spomínaná zlúčenina syntetizovaná stereošpecifickými spôsobmi prípravy.

Tieto spôsoby budú výhodne využívať enantiomericky čisté východzie materiály.

Diastereomérne racemáty vzorca (I) môžu byť získané oddelene bežnými spôsobmi. Je tu výhodne využité vhodných spôsobov fyzickej separácie, napríklad selektívnej kryštalizácie a chromatografie, napr. kolónovej chromatografie.

Osobe orientovanej v odbore je zrejmé, že zlúčeniny vzorca (I) obsahujú aspoň jedno asymetrické centrum a preto môžu jestvovať v rôznych stereoizomérnych formách. Toto centrum asymetrie je na obrázku nižšie označené hviezdičkou (*) .

01-2139-03-Ma

Absolútna konfigurácia každého centra asymetrie, ktoré môže byť prítomné v zlúčeninách vzorca (I), môže byť označené stereochemickými deskriptormi R a S, toto R a S označenie odpovedá pravidlom, popísaným v Pure Appl. Chem. 1976, 45,

1130. Atóm uhlíka, označený hviezdičkou (*) má výhodne R konfiguráciu.

Predkladaný vynález tiež zahrnuje všetky izotopy atómov, tie atómy, ktoré majú rovnaké atómové číslo ale odlišné hmotnostné čísla. Spôsobom obecného príkladu a bez obmedzenia, zahrnujú izotopy vodíka trítium a deutérium. Izotopy uhlíka zahrnujú C-13 a C-14.

Kedykoľvek je tu použitý termín zlúčeniny vzorca (1) alebo predkladané zlúčeniny alebo podobné termíny, má zahrnovať zlúčeniny obecného vzorca (I), ich N-oxidy, soli, stereoizomérne formy, racemické zmesi, prolieky, estery a metabolity, rovnako ako ich kvarternizované analógy.

Vhodnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny, podľa vzorca (I), kde:

R₉, Rio_a a Riob sú, každý nezávisle, vodík, Ci-4alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- alebo di (C1-4 alkyl) aminokarbonyl, C₃-7cykloalkyl, C₂-₆alkenyl, C₂-6alkynyl alebo C1-4 alkyl, podľa voľby substituovaný arylom, Het¹,

01-2139-03-Ma

Het², C₃-7cykloalkylom, C₄-₄ alkyloxykarbonylom, karboxylom, aminokarbonylom, mono- alebo di(Ci-₄alkyl)aminokarbonylom, aminosulfonylom, Ci_₄ alkylS(O)_t, hydroxy, kyano, halogén alebo amino, podlá volby mono- alebo disubstituovaný, kde

Si t Vs f“» 4— n 4-n zsv\ +· i f u.kj b u j- u ucn L γ nezávisle vybrané z Ci-₄alkylu, arylu, arylCi-₄alkylu, C₃_₇ cykloalkylu, C3-7 cykloalkylCi-₄ alkylu, Het¹, Het², Het¹Ci_4 alkylu a Het²Ci_4 alkylu; v ktorých R_g, Ri_Oa a uhlíkové atómy, ku ktorým sú pripojené, môžu tiež vytvárat C3-7 cykloalkylový radikál;

Riia je vodík, C₂-6alkenyl, C₂-6alkynyl, C₃-₇cykloalkyl, aryl, aminokarbonyl, podlá volby mono- alebo disubstituovaný, amino Ci-₄alkyl-karbonyloxy, podľa volby mono- alebo disubstituovaný, Ci-₄alkyloxykarbonyl, aryloxykarbonyl, Het¹oxykarbonyl, Het²oxykarbonyl, aryloxykarbonylCi-₄alkyl, arylCi-₄ alkyloxykarbonyl, C_x-₄ alkylkarbonyl, C3-7 cykloalkylkarbonyl, C₃-₇ cykloalkyl Ci_₄ alkyloxykarbonyl, C3-7 cykloalkylkarbonyloxy, karboxyl C1-4 alkylkarbonyloxy, Ci-₄alkylkarbonyloxy, aryl Ci_₄ kde Rub môže byť spojený s ostávajúcou časťou molekuly pomocou sulfonylovej skupiny;

t je nula, 1 alebo 2;

L je -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NRg-C(=O)-, -O-C1-6 alkandiyl-C (=0)

NRg-C1-6 alkandiyl-C (=0)-, -S(=O)₂-, -0-S(=0)₂-, -NR₈-S (=0) ₂ kde buď C(=0) skupina alebo skupina S(=0)₂ je pripojená k NR₂ časti;

R₄ je vodík, C_r-4 alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono alebo di (C1-4 alkyl) aminokarbonyl, C₃_₇cykloalkyl, C_{2 6}alkenyl, C₂-s alkynyl alebo C₄-₄ alkyl, podľa volby substituovaný jedným alebo viacej substituentmi, každý

01-2139-03-Ma alkyloxykarbonylu, karboxylu, aminokarbonylu, mono- alebo di (Ci-₄alkyl) aminokarbonylu, aminosulfonylu, C1-4 alkylS(O)_t, hydroxy, kyano, halogén alebo amino, podlá volby mono alebo disubstituovaný, kde substituenty sú každý nezávisle vybrané z Ci-₄ alkylu, arylu, aryl C1-4 alkylu, C3-7 cykloalkylu, C3-7 cykloalkyl C1-4 alkylu, Het¹, Het², Het¹ C1-4 alkylu a Het² C1-4 alkylu;

Špeciálnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde sú aplikované jedno alebo viacej obmedzení:

Ri je vodík, Het¹, Het², aryl, Het¹Ci-s alkyl, Het² Ci_₆ alkyl, aryl C1-6 alkyl, obzvlášť je R_x saturovaný alebo čiastočne nesaturovaný monocyklický alebo bicyklický heterocyklus, ktorý má 5 až 8 členný kruh, ktorý obsahuje jeden alebo viacej heteroatómových členov kruhu, vybraných z dusíka, kyslíka alebo síry a ktorý je, podlá volby, substituovaný alebo fenyl, podlá volby substituovaný jedným alebo viacej substituentmi.

R₂je vodík;

L je —C (=0) —, -O-C(=O)-, -0- C1-6-alkandiyl-C (=0)-, najmä je L 0-C(=0)- alebo -0- C1-6 -alkandiyl-C(=0)-, kde v každom prípade je C(=0) skupina pripojená k NR₂ časti;

R3 je aryl Ci-4alkyl, najmä arylmetyl, obzvlášť fenylmetyl;

R₄ je podlá volby substituovaný Ci_6alkyl, najmä nesubstituovaný Ci_₆alkyl nebo C1-6 alkyl, podlá volby substituovaný jedným alebo viacej substituentmi, vybranými z arylu, Het¹, Het², C₃-7cykloalkylu a amino, podľa volby mono- alebo disubstituovaný; kde substituenty sú vybrané z C1-4 alkylu, arylu, Het¹ a Het²;

01-2139-03-Ma

R₅ je vodík alebo metyl;

R₆ je vodík alebo metyl;

Špeciálnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde Ri-L je Het¹-O-C(=0)Het² Ci-6 alkendiyl-O-C(=0)aryl-0Ci_6 alkendiyl-C(=0)-aryl-C(=0) .

Zaujímavou skupinou zlúčenín sú tiež tie zlúčeniny vzorca (I), kde NR₅R₆ je amino, monometylamino alebo dimetylamino.

Obzvlášť zaujímavou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde Ri je vodík, (<-6 alkyl, C2-6 alkenyl, aryl Ci-₆ alkyl, C3-7 cykloalkyl, C3-7 cykloalkyl Ci-₆ alkyl, aryl, Het¹, Het¹ Ci_e alkyl, Het², Het² Ci-6 alkyl; najmä R¹ je vodík, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, aryl Ci-s alkyl, C3-₇ cykloalkyl, C_{3 7}cykloalkyl C1-6 alkyl, aryl, Het², Het² Ci_6 alkyl.

Zaujímavou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde R¹ je vodík, Ci_g alkyl, C2-s alkenyl, aryl Ci-6 alkyl, C3-7 cykloalkyl, C3-7 cykloalkyl Ci_6 alkyl, aryl, Het¹, Het¹ Ci_6 alkyl, Het², Het² Ci-₆ alkyl; kde Het¹ je saturovaný alebo čiastočne nesaturovaný monocyklický heterocyklus, ktorý má 5 alebo 6 členný kruh, ktorý obsahuje jeden alebo viacej členov heteroatómových kruhov, vybraných z dusíka, kyslíka alebo síry a ktorý je podlá voľby substituovaný na jednom alebo viacej uhlíkových atómoch.

Ďalšou zaujímavou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde L je -0- Ci-₆ alkandiyl-C (=0) -.

Prednostnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny, kde sulfónamidová skupina je pripojená k benzoxazolovej skupine v pozícii 6.

01-2139-03-Ma

Prednostnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny, kde sulfónamidová skupina je pripojená k benzoxazolovej skupine v pozícii 6.

Vhodnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde Ri je aryl alebo aryl Ci-6 alkyl, najmä arylová časť Ri definície je ďalej substituovaná na jednom alebo viacej členoch kruhu, kde každý substituent je nezávisle vybraný z Ci4 alkylu, hydroxy, halogénu, podlá volby mono- alebo disubstituovaný amino, podlá volby mono- alebo di substituovaný aminoCi-4alkyl, nitro a kyanogén; výhodne je substituent vybraný z metylu, etylu, chlóru, jódu, brómu, hydroxy a kyanogénu, najmä arylová časť obsahuje 6 až 12 členov, obzvlášť arylová časť v definícii R_x, obsahujúca 6 členný kruh.

Vhodnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde Ri je Het² alebo Het^zCi-6alkyl, kde Het² v definícii Rx obsahuje jeden alebo viacej heteroatómov, každý nezávisle vybraný z dusíka, kyslíka a síry; najmä časť Het² Rx definície je ďalej substituovaný na jednom alebo viacej členoch kruhu, kde každý substituent je nezávisle vybraný z C1-4 alkylu, hydroxy, halogén, podľa volby mono- alebo disubstituovaný amino a kyanogén; výhodne je substituent vybraný z metylu, etylu, chlóru, jódu, brómu, hydroxy, amino a kyanogénu.

Ďalšou zaujímavou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde R_x je Het² alebo Het² Ci_₅ alkyl, L je -C(=O)-, O-C(=O)-, -O- C1-6 alkandiyl-C(=0)-, najmä Het² časť v definícii Ri je aromatický heterocyklus, ktorý má 5 alebo 6 členný kruh, ktorý obsahuje jeden alebo viacej heteroatómových členov kruhu, nezávisle vybraných z dusíka, kyslíka alebo síry, obzvlášť Het² časť je aromatický heterocyklus, ktorý má 5 alebo 6 členný kruh, ktorý obsahuje dva alebo viacej heteroatómových členov kruhu, nezávisle vybraných z dusíka, kyslíka alebo síry.

01-2139-03-Ma

Vhodnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde Ri je Het¹ alebo Het¹ Ci-6 alkyl, kde Het¹ v definícii Ri obsahuje jeden alebo viacej heteroatómov, každý nezávisle vybraný z dusíka, kyslíka a síry; najmä kde časť Het¹ Rx definície je ďalej substituovaný na jednom alebo viacej členoch kruhu, kde každý substituent je nezávisle vybraný z Cý4 alkylu, hydroxy, halogén, podľa volby mono- alebo disubstituovaný amino a kyanogén; výhodne je substituent vybraný z metylu, etylu, chlóru, jódu, brómu, hydroxy, amino a kyanogénu.

Vhodnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde Ri je Het¹ alebo Het¹ Ci-₆ alkyl, kde spomínaný Het¹ v definícii Ri je monocyklický, ktorý má 5 alebo 6 členný kruh, kde Het¹ obsahuje jeden alebo viacej heteroatómov, každý nezávisle vybraný z dusíka, kyslíka a síry, obzvlášť Het¹ časť v definícii Ri je ďalej substituovaná na jednom alebo viacej uhlíkových atómoch, kde každý substituent je nezávisle vybraný z Ci-4 alkylu, hydroxy, halogén, podlá voľby mono- alebo disubstituovaný amino a kyanogén; výhodne je substituent vybraný z metylu, etylu, chlóru, jódu, brómu, hydroxy, amino a kyanogénu.

Vhodnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde Ri je Het¹, kde spomínaný Het¹ je bicyklický, ktorý má 8 až 10 členný kruh, kde Het¹ obsahuje jeden alebo viacej heteroatómov, každý nezávisle vybraný z dusíka, kyslíka a síry, obzvlášť Het¹ časť v definícii Ri je ďalej substituovaná na jednom alebo viacej uhlíkových atómoch, kde každý substituent je nezávisle vybraný z Ci-₄ alkylu, hydroxy, halogén, podľa volby mono- alebo disubstituovaný amino alebo kyanogén; výhodne je substituent vybraný z metylu, etylu, chlóru, jódu, brómu, hydroxy, amino a kyanogénu, najmä Het¹ časť obsahuje 2 alebo viacej heteroatómov, vybraných z dusíka, síry a kyslíka.

01-2139-03-Ma

Vhodnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde Ri je Het¹, kde spomínaný Het¹ je saturovaná bicyklické skupina, ktorá má 5 až 10 členný kruh, kde Het¹ obsahuje jeden alebo viacej heteroatómov, každý nezávisle vybraný z dusíka, kyslíka a síry, obzvlášť Het¹ časť v definícii R¹ je ďalej substituovaná na jednom alebo viacej uhlíkových atómoch, kde každý substituent je nezávisle vybraný z Ci_₄ alkylu, hydroxy, halogénu, podlá volby mono- alebo disubstituovaný amino a kyanogén; výhodne je substituent vybraný z metylu, etylu, chlóru, jódu, brómu, hydroxy, amino a kyanogénu, najmä Het¹ obsahuje 5 alebo 8 členné kruhy; najmä má Het¹ časť 6 až 8 členné kruhy, kde Het¹ obsahuje 2 alebo viacej heteroatómov, vybraných z dusíka, síry a kyslíka.

benzoxazolyl, tiofenyl,

Zaujímavou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde Ri je G alebo G- Ci-β alkyl, kde G je vybraný z tiazolyl, imidazoyl, oxazolyl, oxadiazolyl, dioxazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, imidazolinonyl, chinolinyl, izochinolinyl, indolyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyrrolyl, pyranyl, pyrimidinyl, furanyl, ťriazolyl, tetrazolyl, benzofuranyl, izoxazolyl, izotiazolyl, tiadiazolyl, tetrahydrofurofuranyl, tetrahydropyranofuranyl, benzotiofenyl, karbazoyl, imidazolonyl, oxazolonyl, indolizinyl, triazinyl, chinoxalinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiamorfolinyl, pyrazinyl, tienyl, tetrahydrochinolinyl, tetrahydroizochinolinyl, β-karbolinyl, dioxanyl, ditianyl, oxolanyl, dioxolanyl, tetrahydrotifenyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyranyl; kde G je podlá volby fúzovaný s benzénom; kde G je podlá volby ďalej substituovaný na jednom alebo viacej členoch kruhu; výhodne je G vybraný z tiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, podlá volby substituovaný na jednom alebo viacej členoch kruhu.

01-2139-03-Ma

Vhodnou skupinou zlúčenín R² je vodík; R³ je alkylaryl; vodík; R₃ je metylaryl; a R₄ je

Vhodnou skupinou zlúčenín sol, kde sol je vybraná chlóracetátu a metánsuifonátu.

sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde a R,_; je Ci-4 alkyl; najmä, R₂ je izobutyl.

sú tie zlúčeniny vzorca (I) ako z trifluóracetátu, fumarátu,

Zaujímavou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), ktoré majú násobnú rezistenciu, stanovenú podlá spôsobov tu popísaných, v rozmedzí od 0,01 do 100 proti druhom HIV, ktoré majú aspoň jednu mutáciu v HIV proteáze v porovnaní so sekvenciou divokého typu (napr. M38432, KO3455, gi 327742) v pozícii, vybranej z 10, 71 a 84; najmä sú v HIV proteáze prítomné aspoň dve mutácie, vybrané z 10, 71 a 84; najmä zlúčeniny majú násobnú rezistenciu v rozmedzí 0,1 až 100, najmä v rozmedzí 0,1 až 50, vhodne v rozmedzí 0,2 až 35. Zaujímavou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny č. 1-8, 10, 12-13,

18-21, 23-24, 34-37, 39, 42-50, 53, 56, 58-59, ako je uvedené v predkladanom vynáleze.

Vhodnou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny č. 1-3, 5-8, 18, 21, 23, 35, 46, 48-50, 53, 59 a 61, ako je uvedené v predkladanom vynáleze.

Vynález tiež zahrnuje farmaceutickú zmes vo forme pevnej •disperzie, zahrnujúci (a) zlúčeninu, ako je nárokované v akomkoľvek patentovom nároku 1 až 10, (b) jeden alebo viacej farmaceutický prijateľných, vo vode rozpustných polymérov. Najmä je zlúčenina vybraná zo zlúčenín č. 1-3, 5-8, 18, 21,

23, 35, 46, 48-50, 53, 59 a 61.

01-2139-03-Ma

Výhodne vo vode rozpustný polymér zahrnuje hydroxypropylmetylcelulózu, polyvinylpyrrolidónový kopolymér s vinylacetátom (PVP-VA).

Zlúčeniny, ktoré majú zaujímavé farmakokinetické vlastnosti, sú tie zlúčeniny vzorca (I), ktoré obsahujú aspoň jeden substituent, nezávisle vybraný z tiazolu, imidazolu a pyridínu.

Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť obecne pripravené použitím postupov, analogických tým postupom, ktoré sú popísané v WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 a WO 97/18205.

Nižšie sú popísané konkrétne reakční postupy pre vytvorenie predkladaných zlúčenín. V prípravách popísaných nižšie, môžu byľ reakčné produkty izolované z média a pokial je to nutné, môžu byť ďalej purifikované podľa spôsobov obecne známych v odbore, takými, ako napríklad extrakcia, kryštalizácia, triturácia a chromatografia.

01-2139-03-Ma

Schéma A

2-amino-6-chlórsulfonylbenzoxazolový derivát (medziprodukt a-2) bol pripravený podía postupu, popísaného v EP-A0,445,926. Medziprodukty a-4 boli pripravené reakciou medziproduktu a-3, pripraveného podľa postupu popísaného v WO 97/18205 a tiež znázorneného na schéme B, s medziproduktom a-2, v reakčne inertnom rozpúšťadle, takom, ako dichlórmetán a v prítomnosti takej bázy, ako trietylamin a pri nízkej teplote, napríklad pri 0 °C. Skupina boe v medziprodukte a-3 je chrániaca terc-butyloxykarbonylová skupina. Môže byť výhodne nahradená inou vhodnou chrániacou skupinou, takou, ako ftalimido alebo benzyloxykarbonyl. Medziprodukty a-4 môžu byť odchránené použitím takej kyseliny, ako chlorovodíková kyselina v izopropánole alebo trifluóroctovej kyseliny, v závislosti od povahy aminoskupiny v pozícii 2 benzoxazolu, vo

01-2139-03-Ma vhodnom rozpúšťadle, takom, ako zmes etanolu a dioxánu, čím sa pripraví medziprodukt a-5. Spomínaný medziprodukt a-5 môže ďalej reagovať s medziproduktom vzorca R_x-L-(odstupujúca skupina) v prítomnosti takej bázy, ako trietylamín (pre alkoholy za vytvorenia karbamátu) a pódia voľby v prítomnosti 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu kyseliny chlorovodíkovej (EDC) a 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) (pre karboxylové kyseliny za vytvorenia amidu) alebo v alkohole takom, ako terc-butanol a vo vhodnom rozpúšťadle, takom, ako dichlórmetán; za vytvorenia medziproduktov a-6. Medziprodukty vzorca Ri-C(=O)-OH sú najmä vhodné pre ďalšiu reakciu s medziproduktom a-5.

Výhodný spôsob prípravy zlúčenín vzorca (I), kde Rs a R6 sú vodík, môže byť pripravený postupom, analogickým postupu, popísanému v schéme A a kde jeden Rs alebo R₆ je nahradený vhodnou chrániacou skupinou, takou, ako napríklad, acetylová alebo alkyloxykarbonylová skupina. V takom prípade, môže byť odchránenie uskutočnené súčasne s odchránením dusíkového atómu na ľavej strane molekuly.

Celý rad medziproduktov a východzích materiálov použitých v nasledujúcich prípravách sú známe zlúčeniny, zatiaľ čo iné môžu byť pripravené podľa v odbore známych metodológií prípravy spomínaných alebo podobných zlúčenín.

Schéma B

01-2139-03-Ma

Medziprodukt b-2, odpovedajúci medziproduktu a-3 v schéme A, môže byť pripravený prídavkom amínu vzorca H₂N-R₄ k medziproduktu b-1 vo vhodnom rozpúšťadle, takom, ako izopropanol.

V schéme B sú enantiomericky čisté zlúčeniny vzorca b-2 získané iba vtedy, ak je b-1 enantiomericky čistá. Ak je b-1 zmes stereoizomérov, potom b-2 bude tiež zostávať zo zmesi stereoizomérov.

Jeden konkrétny príklad prípravy medziproduktov vzorca R₂L (odstupujúca skupina), znázornený v schéme C.

ako je použitý schéme A, je

Schéma C

>- 0—J

Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť tiež premenené na odpovedajúce formy N-oxidu, podlá postupov známych v odbore pre premenu trivalentného dusíka na jeho N-oxidovú formu. Spomínaná N-oxidačná reakcia môže byť obecne uskutočnená zreagovaním východzieho materiálu vzorca (I) s príslušným organickým alebo anorganickým peroxidom. Príslušné anorganické peroxidy zahrnujú napríklad, peroxid vodíka, peroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, napr. peroxid sodný, peroxid draselný; príslušné organické peroxidy môžu zahrnovať peroxokyseliny, také, ako napríklad, peroxobenzoová kyselina alebo halo substituovaná peroxobenzoová kyselina, napr. 3-chlórperoxobenzoová kyselina, peroxoalkánové kyseliny, napr. peroxooctová kyselina, napr.

01-2139-03-Ma alkylhydroperoxidy, napr. terc-butylhydroperoxid. Vhodné rozpúšťadlá sú napríklad, voda, nižšie alkanoly, napr. etanol a podobné, uhľovodíky, napr. toluén, ketóny, napr. 2-butanón, halogénované uhľovodíky, napr. dichlórmetán a zmesi takých rozpúšťadiel.

Predkladané zlúčeniny môžu byť teda použité v živočíchoch, výhodne v cicavcoch a obzvlášť v ľuďoch ako farmaceutiká ako taká, vo vzájomných zmesiach alebo vo forme farmaceutických prípravkov.

Okrem toho, predkladaný vynález súvisí s farmaceutickými prípravkami, ktoré ako aktívne časti obsahujú účinnú dávku aspoň jednej zo zlúčenín vzorca (I) okrem bežných farmaceutický neškodných excipientných a pomocných látok. Farmaceutické prípravky normálne obsahujú 0,1 až 90% váhových zlúčeniny vzorca (I) . Farmaceutické prípravky môžu byť pripravené spôsobom známym tomu, kto je orientovaný v odbore. Za týmto účelom je aspoň jedna zo zlúčenín vzorca (I), spoločne s jednou alebo viacej pevných alebo kvapalných farmaceutických excipientných alebo pomocných látok, pokial je to požadované, v kombinácii s ďalšími farmaceutickými aktívnymi zlúčeninami, prevedená do vhodnej podávacej formy alebo dávkovacej formy, ktoré môžu byť potom použité ako farmaceutikum v humánnej medicíne alebo veterinárnej medicíne.

Farmaceutiká, ktoré obsahujú zlúčeninu podlá vynálezu môžu byť podávané orálne, parenterálne, napr. intravenózne, rektálne, inhaláciou alebo topikálne, prednostné podávanie je závislé od individuálneho prípadu, napr. od konkrétneho priebehu poruchy, ktorá má byť liečená. Orálne podávanie je prednostné.

01-2139-03-Ma

Osobe orientovanej v odbore je známe, na základe jej odborných skúseností s pomocnými látkami, ktoré z nich sú vhodné pre žiadúce farmaceutické zloženie. Okrem rozpúšťadiel sú tiež užitočné činidlá tvoriace gél, základy čapíkov, pomocné látky tabliet a ďalšie nosiče aktívnych látok, antioxidanty, látky s disperznými účinkami, emulgátory, látky proti peneniu, látky upravujúce chuť, konzervačné látky, solubilizátory, činidlá pre dosiahnutie skladovacieho účinku, pufrové látky alebo farbivá.

Vďaka ich výhodným farmakologickým vlastnostiam, obzvlášť ich aktivite proti HIV proteázovým enzýmom, rezistentným proti viacej liekom, sú zlúčeniny predkladaného vynálezu užitočné pri liečbe jednotlivcov, infikovaných HIV a pre profylaxiu týchto jednotlivcov. Obecne môžu byť zlúčeniny predkladaného vynálezu užitočné pri liečbe teplokrvných živočíchov infikovaných vírusmi, ktorých existencia je sprostredkovaná alebo závislá od proteázovém enzýmu. Stavy, ktorým môže byť zabránené alebo ktoré môžu byť liečené zlúčeninami predkladaného vynálezu, najmä stavy spojené s HIV a ďalšími patogénnymi retrovírusmi, zahrnujú AIDS, komplex súvislý s AIDS (ARC), progresívnu generalizovanú lymfoadenopatiu (PGL), rovnako ako chronické ochorenia CNS spôsobené retrovírusmi, také, ako napríklad demencia a roztrúsená skleróza spôsobená HIV.

Zlúčeniny predkladaného vynálezu alebo akákoľvek ich podskupina môžu byť preto použité ako lieky proti zhora uvedeným stavom. Spomínané použitie ako lieku alebo spôsobu liečby zahrnuje systémové podávanie HlV-infikovaným subjektom množstvo účinné pre potlačenie stavov spojených s HIV a inými patogénnymi retrovírusmi, najmä HIV-1. Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu byť teda použité vo výrobe lieku, užitočného pre liečbu stavov, spojených s HIV a inými patogénnymi

01-2139-03-Ma retrovírusmi, najmä liekov užitočných pre liečbu pacientov infikovaných vírusom HIV, rezistentným k viacej liekom.

V prednostnej forme, súvisí vynález s použitím zlúčenín vzorca (I) alebo ich akejkoľvek podskupiny vo výrobe lieku pre liečbu alebo potlačenie infekcie alebo ochorenia, spojených s retrovírusom, rezistentným k viacej liekom, v cicavcovi, najmä s HIV-1 infekciou. Vynález teda tiež súvisí so spôsobom liečby retrovírusovej infekcie alebo ochorením spojeným s infekciou retrovírusom, rezistentným k viacej liekom, ktorý zahrnuje podávanie cicavcovi, ktorý to potrebuje, účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo jej podskupiny.

V ďalšej prednostnej forme súvisí predkladaný vynález s použitím vzorca (I) alebo jeho akejkoľvek podskupiny vo výrobe lieku pre inhibovanie proteázy retrovírusu, rezistentného k viacej liekom, u cicavca, infikovaného spomínaným retrovírusom, najmä HIV-1 retrovírusom.

V ďalšej prednostnej forme súvisí predkladaný vynález s použitím vzorca (I) alebo jeho akejkoľvek podskupiny vo výrobe lieku pre inhibovanie replikácie retrovírusu, rezistentného k viacej liekom, najmä replikácie HIV-1.

Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu tiež nájsť použitie v inhibovaní ex vivo vzoriek, obsahujúcich HIV alebo tých, u ktorých sa predpokladá, že boli vystavené HIV. Z tohoto dôvodu môžu byť predkladané zlúčeniny použité pre inhibíciu HIV, prítomného vo vzorke telovej tekutiny, ktorá obsahuje alebo je podozrivá, že obsahuje alebo bola vystavená HIV.

Ako lieku môže byť tiež použitá kombinácia antiretrovírusovej zlúčeniny a zlúčeniny predkladaného vynálezu. Predkladaný vynález teda tiež súvisí s produktom,

01-2139-03-Ma obsahujúcim (a) zlúčeninu predkladaného vynálezu a (b) ďalšiu antiretrovírusovú zlúčeninu, ako kombinovaný prípravok pre simultánne, oddelené alebo následné použitie pri liečbe retrovírusových infekcií, najmä pri liečbe infekcií retrovírusmi s rezistenciou k viacej liekom. Pre potlačenie alebo liečbu HIV infekcií alebo infekcie a ochorení spojených s infekciami HIV, takými ako Syndróm získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS) alebo komplexu spojeného s AIDS (ARC), môžu byť teda zlúčeniny tohoto vynálezu podávané spoločne v kombinácii s inhibítormi, napríklad inhibítormi väzby takými, ako napríklad, dextránsulfát, suramín, polyanióny, rozpustnými CD4, PRO-542, BMS-806; fúznymi inhibítormi, takými, ako napríklad, T20, T1249, 5-helix, D-peptid ADS-J1; inhibítormi viažucimi ko-receptor, takými, ako napríklad,

AMD3465, AMD7049, AMD3451 (Bicyklams), TAK (SCH351125), SHC-D, inhibítormi PRO-140RT takými, napríklad, foscarnet a proliekmi; nukleožidovými inhibítormi RT, takými, ako napríklad, AZT, 3TC, DDC, DDI, D4T, Abacavir, FTC, DAPD, dOTC, DPC 817; nukleotidovými inhibítormi RT, takými, ako napríklad, PMEA, PMPA, tenofovír; NNRTI, takými, ako napríklad, nevirapín, delavirdín, efavirenz, B a 9-Cl TIBO (tivirapín), lovirid, TMC-125, dapivirín, MKC-442, UC 781, UC 782, Capravirin, DPC 961, DPC963, DPCO82, DPCO83, calanolid A, SJ-1366, TSAO, 4^,,-deamínované TSAO, inhibítory RNAzy H, také, ako napríklad, SP1093V, PD126338;

inhibítory TAT, také, ako napríklad, RO-5-3335, K12, K37;

inhibítory integrázy, také, ako napríklad, L 708906, L 731988,

S-1360; inhibítory proteázy také, ako napríklad, amprenavír a proliek GW908, ritonavír, nelfinavír, saquinavír, indinavír, lopinavír, palinavír, BMS 186316, atazanavír, DPC 681, DPC 684, tipranavír, AG1776, mozenavír, GC3333, KNI-413, KNI-272,

L754394, L756425, LG-71350, PD161379, PD173606, PD177298,

PD178390, PD178392, PNU 140135, TMC114, kyselina maslinová, UAMD

779;

3100,

SHC-C ako

MV150, MV026048;

01-2139-03-Ma

140690; inhibítory glykosylácie také, ako napríklad, castanospermín, deoxynojirimycín.

Kombinácia môže v niektorých prípadoch poskytnúť synergický účinok, čím môže byť zabránené, podstatne znížená alebo celkom odstránená vírusová infektivita a s ňou spojené symptómy.

Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu byť tiež podávané v kombinácii s imunomodulátormi (napr. bropirimín, protilátka proti ľudskému alfa interferónu, IL-2, metionín enkefalín, interferon alfa, HE-2000 a naltrexon) s antibiotikami (napr. pentamidínizotiorát), s cytokínmi (napr. Th2), s modulátormi cytokínov, chemokínov alebo ich receptorov (napr. CCR5) alebo hormónov (napr. rastový hormón) pre zlepšenie priebehu, potlačenia alebo odstránenia HIV infekcie a jej symptómov. Taká kombinačná terapia rôznych zložení môže byť podávaná súčasne, oddelene alebo následne. Taká kombinácia môže byť alternatívne podávaná ako jedno zloženie, kde aktívne zložky sú zo zloženia uvoľňované súčasne alebo oddelene.

Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu byť tiež podávané v kombinácii s modulátormi metabolizmu po aplikácii lieku jednotlivcovi. Tieto modulátory zahrnujú zlúčeniny, ktoré interferujú s metabolizmom cytochrómov, takých, ako cytochróm P 450. Je známe, že existuje niekoľko izoenzýmov cytochrómu P 450, jedným z nich je cytochróm P 450 3A4. Príkladom modulátora metabolizmu cez cytochróm P 450 je Ritonavir. Taká kombinačná terapia rôznych zložení môže byť podávaná súčasne, oddelene alebo následne. Taká kombinácia môže byť alternatívne podávaná ako jedno zloženie, kde aktívne zložky sú zo zloženia uvoľňované súčasne alebo oddelene. Taký modulátor môže byť podávaný v rovnakom alebo odlišnom pomere ako zlúčenina predkladaného vynálezu. Výhodne je váhový pomer takého

01-2139-03-Ma modulátora vis-á-vis zlúčeniny predkladaného vynálezu (modulátor : zlúčenina predkladaného vynálezu) 1:1 alebo nižší, výhodnejšie je tento pomer 1:3 alebo nižší, vhodne je tento pomer 1:10 alebo nižší, vhodnejšie je tento pomer 1:30 alebo nižší.

Pre podávanie orálnou formou sú zlúčeniny predkladaného vynálezu zmiešané s vhodnými prísadami, takými, ako excipientné látky, stabilizátory alebo inertné riedidlá a bežnými spôsobmi sú prevedené do vhodných podávacích foriem, takých, ako tablety, potiahnuté tablety, tvrdé tobolky, vodné, alkoholové alebo olejové roztoky. Príklady vhodných inertných nosičov sú arabská guma, oxid horečnatý, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, laktóza, glukóza alebo škrob, najmä kukuričný škrob. V tomto prípade môže byť prípravok pripravený buď ako suchý alebo vlhký prášok. Vhodné olejové excipientné látky alebo rozpúšťadlá sú rastlinné alebo živočíšne oleje, také ako slnečnicový olej alebo olej z tresčej pečene. Vhodné rozpúšťadlá pre vodné alebo alkoholové roztoky sú voda, etanol, cukorné roztoky alebo ich zmesi. Polyetylénqlykoly a polypropylénglykoly sú tiež užitočné ako ďalšie pomocné látky pre ďalšie podávacie formy.

Ak je to požadované, sú pre subkutánne alebo intravenózne podávanie aktívne zlúčeniny prevedené do roztoku, suspenzie alebo emulzie s látkami, bežne používanými ako rozpúšťadlá, emulgátory alebo ďalšie pomocné látky. Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť tiež lyof ilizované a získaný lyofilizát môže byť použitý napríklad pre výrobu injekcií alebo infúznych prípravkov. Vhodné rozpúšťadlá sú napríklad voda, fyziologický roztok alebo alkoholy, napr. etanol, propanol, glycerol, okrem toho tiež cukorné roztoky, také, ako glukózové alebo manitolové roztoky alebo alternatívne zmesi rôznych spomínaných rozpúšťadiel.

01-2139-03-Ma

Vhodné farmaceutické zloženie pre podávanie vo forme aerosólov alebo sprejov sú napríklad roztoky, suspenzie alebo emulzie zlúčenín vzorca (I) alebo ich fyziologicky tolerované soli vo farmaceutický prijateľnom rozpúšťadle, takom, ako etanol alebo voda alebo zmes takých rozpúšťadiel. Ak je to nutné, môže zloženie tiež obsahovať ďalšie iné farmaceutické pomocné látky, také, ako surfaktanty, emulgátory a stabilizátory, rovnako ako hnaciu náplň. Taký prípravok bežne obsahuje aktívnu zlúčeninu o koncentrácii od približne 0,1 do 50 %, najmä od približne 0,3 do 3% váhových.

Za účelom zvýšiť rozpustnosť alebo stabilitu zlúčenín vzorca (I) vo farmaceutických zmesiach môžu byť výhodne použité α-, β- alebo γ-cyklodextríny alebo ich deriváty. Tiež pomocné rozpúšťadlá, taká, ako alkoholy, môžu zlepšiť rozpustnosť alebo stabilitu zlúčenín vzorca (I) vo farmaceutických zmesiach. V príprave vodných zmesí je zrejme vhodnejší prídavok solí zlúčenín predmetu, voči ich zvýšenej rozpustnosti vo vode.

Vhodné cyklodextríny sú α-, β- alebo y-cyklodextríny (CD) alebo étery a ich zmiešané étery, kde jeden alebo viacej hydroxyskupín anhydroglukózových jednotiek cyklodextrínu sú substituované Ci-ealkylom, najmä metylom, etylom alebo izopropylom, napr. náhodne metylovaným β-CD; hydroxy Ci-s alkylom, najmä hydroxyetylom, hydroxypropylom alebo hydroxybutylom; karboxy Ci-6 alkylom, najmä karboxymetylom alebo karboxyetylom; Ci-6alkylkarbonylom, najmä acetylom; Ci_₆ alkyloxykarbonylCi-salkylom alebo karboxyCi-₆alkyloxyCi_6 alkylom, najmä karboxymetoxypropylom alebo karboxyetoxypropylom; Ci-6 alkylkarbonyloxy Ci-6 alkylom, najmä 2-acetyloxypropylom. Ako komplexačné činidlá alebo rozpúšťadlá sú obzvlášť pozoruhodné β -CD, náhodne metylované β -CD, 2, 6dlmetyl- β -CD, 2-hydroxyetyl- β -CD₍ 2-hydroxyetyl- y -CD, 201-2139-03-Ma hydroxypropyl- y -CD a (2-karboxymetoxy)propyl-p-CD a najmä 2hydroxypropyl- β -CD (2 HP- β -CD) .

Termín zmiešané étery označuje cyklodextrínové deriváty, kde aspoň dve cyklodextrínové hydroxy skupiny rôznymi skupinami, takými, ako napríklad, hydroxyetyl.

su eterifikovane hydroxypropyl a

Zaujímavý spôsob vytvorenia predkladaných zlúčenín v kombinácii s cyklodextrínom alebo jeho derivátom bol popísaný v EP-A-721,331. Hoci v ňom popísané zmesi sú s protipliesňovými aktívnymi zložkami, sú tieto rovnako zaujímavé pre vytvorenie zlúčenín predkladaného vynálezu. Zmesi popísané v EP-A-721,331 sú obzvlášť vhodné pre orálne podávanie a zahrnujú protipliesňové činidlo ako aktívnu zložku, dostatočné množstvo cyklodextrínu alebo jeho derivátu ako solubilizátora, vodné kyslé médium ako objemný kvapalný nosič a alkoholové pomocné rozpúšťadlo, čo značne zjednodušuje prípravu zmesi. Spomínané zmesi môžu tiež byť prijateľnejšie prídavkom farmaceutický prijateľných sladidiel alebo látok na ochutenie.

Ďalšie vhodné spôsoby pre zvýšenie rozpustnosti zlúčenín predkladaného vynálezu vo farmaceutických zmesiach sú popísané vo WO-94/05263, WO/9842318, EP-A-499,299 a WO 97/44014, z ktorých všetky sú tu vložené citáciou.

Predkladané zlúčeniny môžu obzvlášť vytvárať farmaceutickú zmes, zahrnujúcu terapeuticky účinné množstvo častíc, obsahujúcich pevnú disperziu, ktorá zahrnuje (a) zlúčeninu vzorca (I) a (b) jeden alebo viacej farmaceutický prijateľných, vo vode rozpustných polymérov.

01-2139-03-Ma

Termín pevná disperzia definuje systém v pevnom stave (ako opak ku kvapalnému alebo plynnému stavu) , zahrnujúci aspoň dve zložky, kde jedna zložka je viac-menej dispergované rovnomerne v ďalšej zložke alebo zložkách. Ak je spomínaná disperzia zložiek taká, že tento systém je chemicky a fyzikálne jednotný alebo homogénny alebo sa skladá z jednej fázy, ako je definované v termodynamike, taká pevná disperzia je označená ako pevný roztok. Pevné roztoky sú prednostné fyzikálne systémy, pretože v nich obsiahnuté zložky sú zvyčajne lahko biologicky dostupné organizmom, ktorým sú podávané.

Termín pevná disperzia tiež zahrnuje disperzie, ktoré sú menej homogénne ako pevné roztoky. Také disperzie nie sú chemicky ani fyzikálne uniformné alebo zahrnujú viacej ako jednu fázu.

Vo vode rozpustný polymér v časticiach je vhodne polymér, ktorý má zdanlivú viskozitu 1 až 100 mPa, keď je rozpustený v 2% vodnom roztoku pri teplote roztoku 20°C.

Prednostné, vo vode rozpustné polyméry, sú hydroxypropylmetylcelulózy alebo HPMC. HPMC, ktoré majú metoxy stupeň substitúcie od približne 0,8 do približne 2,5 a hydroxypropyl molárnu substitúciu od približne 0,05 do približne 3,0, sú obecne vo vode rozpustné. Metoxy stupeň substitúcie označuje priemerný počet prítomných metyléterových skupín na anhydroglukózovou jednotku molekuly celulózy. Hydroxypropyl molárna substitúcia označuje priemerný počet molov propylénoxidu, ktorý reagoval s každou jednotkou anhydroglukózovej molekuly celulózy.

Častice, ako sú tu definované vyššie, môžu byť pripravené za prvé prípravou pevnej disperzie zložiek a potom podlá voľby

01-2139-03-Ma rozmliaždením alebo rozomletím tejto disperzie. Pre prípravu pevných disperzií jestvujú rôzne techniky, vrátane extrúzie tavením, sprejové sušenie a odparovanie roztoku, pričom extrúzia tavením je prednostná.

Ďalej môže byť výhodné, vytvoriť predkladané zlúčeniny vo forme nanočastíc, ktoré majú na svojom povrchu adsorbovaný povrchový modofíkátor, v množstve, ktoré je dostatočné pre udržanie účinnej priemernej veľkosti častíc menej ako 1000 nm. Má sa za to, že užitočné povrchové modifikátory zahrnujú tie, ktoré fyzicky adherujú k povrchu antiretrovírusového činidla, ale k antiretrovírusovému činidlu sa neviažu chemicky.

Vhodné povrchové modifikátory môžu byť výhodne vybrané zo známych organických a anorganických farmaceutických excipientných látok. Také excipientné látky zahrnujú rôzne polyméry, oligoméry o nízkej molekulovej hmotnosti, prírodné produkty a surfaktanty. Prednostné povrchové modifikátory zahrnujú neiónové a aniónové surfaktanty.

Ďalší zaujímavý spôsob vytvorenia predkladaných zlúčenín zahrnuje farmaceutickú zmes, kde sú predkladané zlúčeniny vložené v hydrofilných polyméroch a aplikovaním tejto zmesi, ako poťahového filmu, na veľa malých guličiek, čím sa získa zmes s dobrou biodostupnosťou, ktorá môže byť výhodne vyrobená a ktorá je vhodná pre prípravu farmaceutických dávkovacích foriem pre orálne podávanie.

Spomínané guličky zahrnujú (a) centrálne, guľaté alebo sférické jadro, (b) poťahový film hydrofilného polyméru a antiretrovírusového činidla a (c) ochrannú poťahovú vrstvu polyméru.

01-2139-03-Ma

Materiály, vhodné pre použitie ako jadra v guličkách, sú rozmanité, za podmienky, že spomínané materiály sú farmaceutický prijatelné a majú príslušné rozmery a pevnosť. Príklady takých materiálov sú polyméry, anorganické látky, organické látky a sacharidy a ich deriváty.

Spôsob podávania môže závisieť od stavu subjektu, od ďalších podávaných liekov a od podobných.

Ďalší aspekt predkladaného vynálezu zahrnuje kit alebo obal, obsahujúci zlúčeninu vzorca (I) v množstve, účinnom pre použitie ako štandardu alebo činidla pri teste alebo stanovení pre zistenie schopnosti silných farmaceutík inhibovať HIV proteázu, rast HIV alebo oboje. Tento aspekt vynálezu môže nájsť svoje použitie vo farmaceutických výskumných programoch.

Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu byť použité v testoch monitorovaní fenotypickej rezistencie, takých, ako sú známe rekombinantné testy, v klinickom riadení ochorení s vyvinutou rezistenciou, takých, ako HIV. Obzvlášť užitočný systém monitorovania rezistencie je rekombinantný test, známy ako Antivírusogram™. Antivírusogram™ je vysoko automatizovaný, vysoko výkonný rekombinantný test druhej generácie, ktorý môže merať citlivosť, najmä vírusovú citlivosť k zlúčeninám predkladaného vynálezu. (Hertogs K, de Bethune MP, Miller V et al. Ántimicrob Agents Chemother, 1998; 42 (2):269-276, vložené tu odkazom).

Je zaujímavé, že zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu zahrnovať chemicky kovalentných väzieb spomínaná zlúčenina rozpadu.

použitý, reaktívne časti, s lokalizovanými zvýši retenciu v

Termín chemicky reaktívna skupina, označuje chemické skupiny schopné schopné vytvorenia miestami tak, že tkanive a polčasy ako je tu vytvorenia

01-2139-03-Ma kovalentnej väzby. Reaktívne skupiny budú obecne stabilné vo vodnom prostredí a budú zvyčajne karboxy, fosforyl alebo vhodná acylová skupina, buď ako ester alebo zmesový anhydrid alebo imidát alebo maleimidát, čím sú schopné vytvoriť kovalentnú väzbu s takými skupinami, ako amino skupina, hydroxy alebo tiol na cieľovom mieste, napríklad na krvných zložkách, takých, ako albumín. Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu byť tiež pripojené k maleimidu alebo jeho derivátom za vytvorenia konjugátov.

Podávacia dávka predkladaných zlúčenín alebo ich fyziologicky tolerovateľné(ých) soli (í) závisí od individuálneho prípadu a, ako je bežné, je prispôsobená stavom jednotlivého prípadu, za účelom dosiahnuť optimálneho účinku. Je teda závislá, samozrejme, od frekvencie podávania a od sily a trvania pôsobenia použitých zlúčenín v každom prípade pre terapiu alebo profylaxiu, ale tiež od povahy a vážnosti infekcie a symptómov a od pohlavia, veku, hmotnosti a jednotlivej odozvy človeka alebo živočícha, ktorý je liečený a od toho, či terapie je akútna alebo profylaktická. Bežne je denná dávka zlúčeniny vzorca (I) v prípade podávania pacientovi, majúceho hmotnosť približne 75 kg, 1 mg až 3g, vhodne 1 mg až 1 g, výhodne 3 mg až 0,5 g, výhodnejšie 5 mg až 300 mg. Dávka môže byť podávaná vo forme jednotlivej dávky alebo môže byť rozdelená do niekoľkých, napr. dvoch, troch alebo štyroch jednotlivých dávok.

01-2139-03-Ma

Experimentálna časť

Príklad 1: Príprava zlúčeniny 3

K zmesi 300 mg 5-hydroxymetyltiazolu a 789 mg trietylamínu v dichlórmetáne bolo pridané 735 mg DSC (N,N'~ disukcinimidylkarbonát). Po 6 hodinovom miešaní pri laboratórnej teplote bola organická fáza premytá roztokom saturovaného hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení cez MgSO₄, bolo rozpúšťadlo filtrované, potom bolo pridané 525 mg trietylamínu a 1,1 g medziproduktu a-5 [R₂, Rs a Rs sú vodík a R₄ = -CH₂-CH (CH₃) ₂] · Po miešaní cez noc bolo rozpúšťadlo odparené za vákua. Purifikácia kolónovou chromatografiou poskytla 800 mg zlúčeniny 3.

Príklad 2: Príprava zlúčeniny 5

Zmes 1 g medziproduktu a-5 [R₂, Rs a R₆ sú vodík a R₄ = CH₂-CH (CH3) 2], 7θ mg HOBT (hydroxybenztriazol) , 488 mg EDC a

416 mg 2- (2,6-dimetylfenoxy)octovej kyseliny v 120 ml dichlórmetánu bola miešaná cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes bola potom premytá 5% HCl, roztokom nasýteného NaHC0₃ a solankou. Organická vrstva bola oddelená, vysušená a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný kolónovou chromatografiou. Bolo získané 1,3 g zlúčeniny 5 s výťažkom 98%.

01-2139-03-Ma

Príklad 3: Príprava zlúčeniny 7

K zmesi 259 mg medziproduktu a-5 [R₂, Rs a Rg sú vodík a R₄ = -CH₂-CH (CH₃) 2] a 60 mg trietylamínu v dichlórmetáne bolo pridané 163 mg 1-[[í t(3R,3aS,6aR)—hexahydrofuro[23-b]furan-3yl]oxy]karbonyl]oxy]-2, 5-pyrrolidin-diónu (popísaný v W09967417). Táto zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote po 12 hodín. Po odparení dichlórmetánu za zníženého tlaku bol surový produkt purifikovaný na oxide kremičitom, za zisku 340 mg zlúčeniny 7 (96%).

Príklad 4: Príprava zlúčeniny 8 a solí

a) K zmesi 289 mg medziproduktu a-5 [R₂, R5 a Rg sú vodík a R₄ = -CH₂-CH (CH₃) 2] a 70 mg trietylamínu v dichlórmetáne bolo pridané 176 mg 1-[[[[(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3yl]oxy]karbonyl]oxy]-2,5-pyrrolidin-diónu (popísaný v W09967417). Táto zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote po 12 hodín. Po odparení dichlórmetánu za zníženého tlaku bol surový produkt purifikovaný na oxide kremičitom, za zisku 343 mg zlúčeniny 8 (94%) .

b) 1 g zlúčeniny 8 bol rozpustený v tetrahydrofuráne za zohrievania. Bolo pridané 160 mg metánsulfónovej kyseliny v tetrahydrofuráne. Po 5 minútach bola pozorovaná precipitácia. Po 30 minútovom miešaní a ochladení na laboratórnu teplotu bol precipitát filtrovaný. Sušenie za zníženého tlaku poskytlo 889 mg zlúčeniny 48 (77%).

Chloridová sol (zlúčenina 49) a fumarátová soľ (zlúčenina 50) boli pripravené analogickým spôsobom.

01-2139-03-Ma

Príklad 5: Príprava zlúčeniny 45

a) Zmes 1,7 g 4-nitropyridin-3,5-lutidín N-oxidu (pripraveného, ako je popísané v WO 99/10326 alebo EP 0103 553 Al), 2,1 g etylglykolátu a 1,4 g uhličitanu draselného bola zohrievaná pri 60°po 4 hodiny (h) . Tento surový materiál bol priamo purifikovaný kolónovou chromatografiou, za zisku 1,8 g (80%) etyl-3, 5-dimetyl-pyridín-N-oxid-4-oxy-acetátu. Táto zlúčenina bola miešaná po jednu hodinu v 20 ml etanol/voda 1/1 a 1,4 g uhličitanu draselného. Bola vytvorená pevná látka a bola odfiltrovaná, za zisku 1,5 g (95%) 2,4-dimetyl-pyridín-Noxid-3-oxy-acetátu (viď schéma C).

b) Zmes 0,43 g medziproduktu a-5 [R₂, Es a R₆ sú vodík a R₄ = -CH2-CH (CH₃) 2], 50 mg HOBT (hydroxybenztriazol), 197 mg EDC a 197 mg 3,5-dimetyl-pyridín-N-oxid-4-oxy-acetátu v 10 ml N,N'dimetyl formamidu, bola miešaná cez noc pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo bolo odparené, potom premyté 5% HCl, saturovaným roztokom NaHCO3 a solankou. Organická vrstva bola oddelená, vysušená a odparená. Zvyšok bol purifikovaný kolónovou chromatografiou, za zisku 300 mg zlúčeniny 45 (50%).

Príklad 6: Príprava zlúčeniny 46

Zmes 250 mg zlúčeniny 45, 250 mg hydroxidu paládnatého a 1 g mravčnanu amónneho v 10 ml metanolu bola miešaná cez noc za refluxu. Tento surový produkt bol filtrovaný na decalite, filtrát bol odparený a purifikovaný kolónovou chromatografiou, za zisku 72 mg (28%) zlúčeniny 46.

01-2139-03-Ma

Príklad 7

Zmes 2,5 g 2-aminofenolu (7-1) a 20 ml etylacetátu bola zohriatá na 95°C. Ku zmesi bolo pridané 3 g brómkyánu. Zmes bola miešaná pri 45-50°C po 12 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu, bol pridaný 1,5 g hydroxidu sodného v 15 ml vody. Organická vrstva bola oddelená a premývaná solankou do neutrálneho pH. Bol pridaný toluén (5 ml) a rozpúšťadlo bolo odstránené, za zisku 2,71 g (88%) 2-aminobenzoxazolu (72) .

7,-5 ml chlórsulfónovej kyseliny bolo miešané pri laboratórnej teplote pod inertnou atmosférou (dusík). Po malých častiach bolo pridané 5 g 2-aminobenzoxazolu (7-2). Počas pridávania 7-2 bola teplota udržovaná medzi 30-60°C. Zmes bola zohrievaná na 80°C po 2 hodiny. Po kvapkách bolo pridané 5,3 g tionylchloridu, za udržovanie teploty pri 65°C. Táto zmes bola miešaná po 2 hodiny. Po ochladení na 0°C bolo pridané 10 ml etylacetátu a 10 ml roztoku uhličitanu sodného (IN) . Organická vrstva bola oddelená od vodnej vrstvy a táto vodná vrstva bola extrahovaná etylacetátom. Spojené organické vrstvy boli vysušené cez chlorid vápenatý, za zisku 7,8 g (90%) 2-amino-6chlórsulfonylbenzoxazolu (7-3).

01-2139-03-Ma

Príklad 8

KCCOCBj

NbQM.

Toluén o

Tíomočoyj

lO

Zmes 1 g metoxidu sodného a 10 ml toluénu bola miešaná pri 0°C pod dusíkovou atmosférou. Po kvapkách bola pridávaná zmes 1,9 g metylchlóracetátu (8-1) a 1,1 g metylformiátu, za udržovania teploty medzi 5-10°C. Táto zmes bola miešaná po 2 hodiny pri 0°C. Po premytí vodou bola organická vrstva vysušená a odparená za zníženého tlaku, za zisku metylesteru 2-chlór-3oxo-propiónovej kyseliny (8-2).

Zmes 2,4 g metylesteru 2-chlór-3-oxo-propiónovej kyseliny (8-2), vody 20 ml a 1,75 g tiomočoviny bola refluxovaná po 2 hodiny. Zmes bola ochladená na laboratórnu teplotu a bolo pridané 0,25 g noritu a zmes bola filtrovaná. K filtrátu bol pridávaný roztok 2,5 N hydroxidu sodného dokiaľ pH nedosiahlo neutrálnej hodnoty. Filtrácia poskytla 1,23 g (44%) metylesteru 2-amino-tiazol-5-karboxylovej kyseliny (8-3).

Zmes 2,15 g izoamylnitritu a 10 ml dioxánu bola miešaná pri 80°C pod dusíkovou atmosférou. Po kvapkách bol pridaný roztok 1,23 g metylesteru 2-aminotiazol-5-karboxylovej kyseliny (8-3) v 20 ml dioxánu. Zmes bola refluxovaná po 2 hodiny. Po ochladení na laboratórnu teplotu bolo pridané 30 ml etylacetátu. Zmes bola premytá soľankou a vysušená a

01-2139-03-Ma rozpúšťadlo bolo vysušené za zníženého tlaku. Surový produkt je purifikovaný na oxide kremičitom, za zisku 0,54 g (48%) metylesteru tiazol 5-karboxylovej kyseliny (8-4).

Zmes 0,54 g metylesteru tiazol 5-karboxylovej kyseliny (84) a 10 ml tetrahydrofuránu (THF) bola miešaná pri 0°C pod dusíkovou atmosférou. Po kvapkách bola pridaná zmes 0,16 g lítiumalumíniumhydridu a 5 ml éteru. Po 1 hodine pri 0°C boli pridané voda a 20% hydroxid sodný a zmes bola miešaná po 30 minút (min) . Zmes bola filtrovaná cez decalit a rozpúšťadlo bolo odstránené azeotropickou destiláciou s toluénom, za zisku 0,3 g (69%) tiazol-5-yl-metanolu (8-5).

Príklad 9

01-2139-03-Ma

Zmes 1,15 g tiazol-5-yl-metanolu (9-1) a 1,2 g trietylamínu (TEA) v 25 ml dichlórmetánu (DCM) bola miešaná pri laboratórnej teplote pod dusíkovou atmosférou. Potom bolo pridané 2,56 g N,N '-disukcínimidylkarbonátu a výsledná zmes bola miešaná po 10-15 minút. Roztok bol miešaný po ďalšie 2 hodiny. Výsledný medziprodukt (9-2) bol priamo použitý v následnej reakcii s amínom (9-3) . Namiesto amínov môžu byť tiež použité ich soli. K 40 ml dichlórmetánu bolo pridané 2 g trietylamínu a 5 g amínu (9-3) a výsledná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote. Následne bola po kvapkách pridaná časť roztoku obsahujúceho 9-2. Reakčná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote po 2 hodiny. Reakčná zmes bola premytá vodou a potom vysušená, za zisku zlúčeniny (9-4).

Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené analogicky, ako akýkoľvek zo zhora uvedených príkladov:

Tabulka 1

Zlúčeniny (Zl.č) predkladaného vynálezu pripravené podľa zhora popísaných spôsobov. Ak nie je naznačená stereochémia je zlúčenina prítomná ako racemická zmes.

HsČ

01-213 9-03-Má

Zl :č .	Ra	Rb	Sché rrva	Sl -č.	Ra	Rb	Sché ma
	____A
	Γχ \
1	X	1-NH2	A	33	i 1 vcX	-NH2	A
			©	'αΧΧ
					ch3
	1 X /°\				1 Vc
2	XX	-nh2	A	34	íy	-nh2	A
					NHj
	Ha				CH,
3 '	y-	-NH,	Ex.	35		-nh2	A
			9
					HNy^^
	H;				CH,
4	cy	-NH2	A	36	Χς	-nh2	A
					y, 1
					CHjOH
	CH, 1			1	xCH3 N 3
5	X/A,/	-nh2	A	37	^X |f	-nh2	A
	í T				s \ Jk
	ch3				Xz
	y				CH,
6	QC	nh2	A	38	Íl	-nhch3	A
	nr2
	/X '				y £
7	0>V	nh2	A '	39	Xv H	-nh2	A
8	,~A w	nhch3	A	40	Á>X HOH?C	-nh2	Ex. 9
					CH,
9	i /	NHCH3	A	41	Ay	-nh2	A
					H,
©					yy
					Ha
	Hj				CH3
10	,L.X'V'	nhch3	Ex 9	42	CvW	-νή2	A
©
					N. xX.
11	ι τ	nhch3	A	43 ί	1/1 L /	nhch3	A
©	X^j				x< o yx A B
I	OH				(28%Α772°/οΒ)

01-2139-03-Ma

r 21. č.	Ra	Rb	Sché ma	SI č.	Ra	Rt	Sché ma
12 ©	cx.	-NHCHj	A	44	cMYqT A B (70%A730°/oB)	-NHCH3	A
13 ©	CH, Xf	-nhch3	A	45	CH3 Ä/V (1 1 Ha	-nh2	A
14	Cl Aav	-NHCHj	A	46	Χχν	-nh2	A
					II
15	Qx CQ A B (50%A/50%B)	-NHCHj	A	47	Xx	-nh2	A
16		-NHCHj	A	48 ©	r<X	-nhch3	A
17	CH, Λχ	-NHCHj	A	49 ©	rO, ky 'r'	-NHCHj	A
18	PH, A/y XX' H,H CH,	-NHCH3	A	50 ©	xK^	-NHCH3	A
19	XX	-nh2	A	'51	c'v-\ Hj tAz	-nh2	Ex. 9
20 ©	XX	-nh2	A	53	X Hz 0-v —0	-nh2 ·	A
21	XX,	-nh2	A	54	OH	-nh2	A
22	Áx	-nh2	A	55	HO»—	-nh2	A
	mA^Xh,				HO .......... .

01-2139-03-Ma

Zl. č.	K,	Rc r Kí> Sché ma : ·—	S Ιό .	Ra	Rb	Sché ma
23 ©	CH, I I Hí JLÄ NC CH,	-nh2	L	56	čh3	-Wí2	A
24	CH, /VY Λ J HjN N CH,	-nh2	A	58	CK,	-nh2	A
26	CH, Xv CQ	-NH,	A	59	CH,	-nh2	A
27		-nh2	Ex 9	60	see top	see top	Ex. 9
S Θ	OO	-N%	A	61-	ch3 XX	-NH,	A
52	X -	N(CH3);	Ex. 9	62	rO. w V-	N(CH3)2

© Trifluóracetátová soľ ®. Metásulfonátová sol

! Zl. 'Č.	Ra	Schéma syntézy	Sl. č.	Ra	Schéma syntézy
25	r......O„ . O? R>-~	A	30 ©	CH3 co	A
28 Θ	Hí	A	31 ©	o;	A
			OH

01-2139-03-Ma

Zl. č.	Ra	Schéma syntézy	Zl. č.	Ra	Schéma syntézy
29 ©		Ex. 9	57 Φ	xo-- 0	A
63		A	64	CH»	A
65		Ex. 9	$6	„S? - 0	A
67		A

Φ trifluóracetátová sol

Antivírusové analýzy

Zlúčeniny predkladaného vynálezu boli testované pre antivírusovú aktivitu v bunkovom teste. Test preukazuje, že tieto zlúčeniny vykazujú silnú anti-HIV aktivitu proti laboratórnemu kmeni HIV divokého typu (HIV-1 kmeň LAI) . Bunkový test bol uskutočnený podía nasledujúceho postupu.

Experimentálny spôsob bunkového testu:

HIV- alebo kontrolné nie-infikované MT4 bunky boli inkubované päť dní v prítomnosti rôznych koncentrácií

01-2139-03-Ma inhibítora. Na konci inkubačnej periódy boli všetky HIVinfikované bunky zabité replikujúcim sa vírusom v kontrolných kultúrach za neprítomnosti akéhokoľvek inhibítora. Bunková životaschopnosť je meraná meraním koncentrácie MTT, žltého, vo vode rozpustného tetrazoliového farbiva, ktoré je premenené na purpurový, vo vode nerozpustný formazan, iba v mitochondriách živých buniek. Po rozpustení výsledných kryštálov formazanu izopropanolom je monitorovaná absorbancia roztoku pri 540 nm. Hodnoty priamo odpovedajú počtu živých buniek, ostávajúcich v kultúre, po dokončení päťdennej inkubácie. Inhibičná aktivita zlúčeniny bola monitorovaná na bunkách infikovaných vírusom a bola vyjadrená ako ÉC50 a ECg₀> Tieto hodnoty predstavujú množstvo zlúčeniny, ktoré je potrebné k ochrane 50% (EC50) a 90% (EC90) buniek pred cytopatogénnym účinkom vírusu. Toxicita zlúčeniny bola meraná na kontrolných neinfikovaných bunkách a bola vyjadrená ako CC₅₀, čo predstavuje koncentráciu zlúčeniny, ktorá je potrebná k 50 % inhibícii rastu buniek. Index selektivity (SI) (pomer CC₅o/ECs_o) je výrazom selektivity antiHIV aktivity inhibítora. Kedykoľvek sú výsledky uvedené ako napr. hodnoty pECso alebo pCC₅₀, je výsledok vyjadrený ako negatívny logaritmus výsledku, vyjadreného ako EC50, pre pECso, alebo CC50 pre pCCso·

SI pre testované zlúčeniny sa pohybuje medzi hodnotami viacej ako 10 až viacej ako 10000.

Antivírusové spektrum:

Voči zvyšujúcemu sa výskytu HIV kmeňov, rezistentných k liekom, boli testované predkladané zlúčeniny pre ich účinok proti klinicky izolovaným kmeňom HIV, nesúcim niekoľko mutácií (Tabulka 2 a 3) . Tieto mutácie sú spojené s rezistenciou k inhibítorom proteázy a vedú k vírusom, ktoré vykazujú rôzne

01-2139-03-Ma stupne fenotypickej krížovej-rezistencie v súčasnej dobe komerčne dostupným liekom, takým, ako napríklad saquinavír, ritonavír, nelfinavír, indinavír a amprenavír.

Tabulka 2 Zoznam mutácií prítomných v géne proteázy použitých kmeňov HIV (A až F).

Ϊ fZ003I, L010I, V032Tj LÔ33M, E035D, S037Y, Š037D,

MQ46I, R057R/K, Q058E, LQ63P, K070T, A071V, I072V, (XG84V, L089V

B (V003I, LOlGľ, K020R, E035D, M036I, S037N, Q058E, ttO62V, L063P, ÄÔ71V, I072M, G0733, VÔ77I, IĎ84V, &085V, LOSOM

Ô ÍV003I, LOIOÍ,IG15V, LQ19I, X020M, S037N, R041K, jlO54V_r Q058B, LG63P, A071V, 108 4V, L090M, I093L ^0031, L010L/I, I013V, L033I, E035D, M036I, M046L,

K05SR, R057X, LC63P, IQ6SF, AG71V, I084V, H088D, (L090M

B >70031, L010I, V011I, A022V, LG24Íľ~ E035D, MG36I, |SO37T, R04IK, X0S4V, I062V, L063P, A071V, IQ54V

F LOIOF, M046I, MG71V, I084V

Výsledky:

Ako miera širokého spektra aktivity predkladaných zlúčenín, bola stanovená násobná rezistencia (FR), definovaná ako FR = EC₅₀ (mutantného kmeňa) /EC₅₀ (HIV-1 kmeňa LAI) . Tabulka 3 ukazuje výsledky antivírusového testovania v zmysle násobnej rezistencie. Ako je vidno v tejto tabulke sú predkladané zlúčeniny účinné v inhibovaná širokého spektra mutantných kmeňov: stĺpec A: hodnota FR vzhladom na mutanta A, Stĺpec B: FR vzhladom na mutanta B, Stĺpec C: FR vzhladom na mutanta C, Stĺpec D: FR vzhladom na mutanta D, Stĺpec E: FR vzhladom na mutanta E, Stĺpec F: FR vzhladom na mutanta F. Toxicita (Tox) je vyjadrená ako hodnota pCC₅₀/ ako bolo stanovené s kontrolnými neinfikovanými bunkami. Stĺpec WT ukazuje hodnotu j^ECrq proti kmeňu divokého typu HIV-LAI.

01-2139-03-Ma

Tabulka 3. Výsledky testovanej toxicity a testovanej rezistencie proti kmeňu A a F (vyjadrené ako FR). ND označuje nestanovené.

ZI. uč. č.	A	B	C	D	E	F	Tox	WT
1	17	3,1	2,2	1,9	1,2	21	4	8,12
2	0,27	0,19	0, 19	0,17	0, 17	1,3	4	7,48
3	3,1	1,3	1,4	2,5	1,5	14	4	8,18
4	14	1,7	2,2	9,5	2,5	50	4	7,81 ,
5	2,3	0,78	1,6	1,7	1,62	8,5	4,26	7,8
6	3,5	0,62	0,64	0,74	0, 68	4,3	4	7,27
7	0,27	0,34	0,22	0,18	0,20	0,51	4	7,7
8	2,1	1,2	0,83	0,71	0,63	1,0	4	8, 57
9	79	4,7	4,7-	5,4	4,5	115	4	8,11
10	37	13	7,4	16,2	8,3	36	4	7, 98
11	87	3,5	3,7	3,5,	2, 63	224	4,09	8, 03
12	37	5,1	7,2	6, 8	4,4	40	4	7, 69
13	3,7	0,85	3,7	3,5	2,6	7,1	4,03	7,33
18	10	3,0	3, 8	4,7	3, 3	55	4,11	8, 46
19	0,2	0,25	0,25	0,17	0,21	0,63	4,34	6,17
20 .	0,23	0,30	0,30	0,20	0,25	0,63	4,34	6,25
21	4,7	0,68	0,74	2,3	0, 60	13,5	4,29	8,10
23	7,4	2,0	9,3	8,9	9,3	35	4	7,06
24	12,3	0,83	0,81	1,0	0,78	62	4,0	7,41
26	72	4,1	8,1	9,1	3,0	170	4	7,23
34	6, 8	1,7	2,2	2,3	2,2	8,9	4,1.6	7, 02
35	58	13,2	7,2	8,9	8,1	ND	3,74	8, 88
36	ND	ND	2,1	ND	2,2	ND	4,25	5,79
37	10	3,2	8,3	11	4,3	14	4	6, 67
39	ND	ND	2, 6	3,5	4, 6	N D	4,5 .	5, 87
42	N D	1,7	1, 6	5,5	4,8	ND	4,15	6,28
43	3,3	1,6	0, 8	0, 62	0, 59	14	4	7,32
44	1,6	1,3	0,93	0,56	0, 56	4,9	4	7,36
45	7,9	1,4	1,3	1,5	1,5	17	Δ	6,23
4 6	3,2	0,83	2,2	4,0	19	13	Δ	8,07
4 7	0,5	0,48	0, 36	0,53	0, 23	3,4	4	6,65
48	3,7	0,72	0,45	0, 87	0, 93	19	Δ	8, 8
49	3,2	0,74	0,63	0, 69	0,71	17	4	8,78
5 0	3,5	0,72	0,54	0,72	0,76	17	4	8, 77
5 3	4 , 6	1,4	1,2	3,	1,2	13	4	8,14
5 ň	2 6	0,76	1, 1	'7 Q j , O 1	1, 4	r Ό , Ό	/ H r	7,49

01-2139-03-Ma

Zl. c.	A	B	C	D	E	F	Tox	WT
58	0,60	0,45	0,46	0,52	0,44	0,9	<4,49	6,45
59	19	0,87	1,32	4,4	0,98	28	<4,49	8, 11
61 L	83	5,9	2,1	3,2	0,78	214	4,3	7,97

Test priestupnosti Caco-2 pre intestinálnu absorpciu

Priestupnosť rôznych zlúčenín je vyhodnotená podľa protokolu pre Caco-2 test, ako je popísaný v Augustijns et al (Augustijns et al. (1998). Int.J.of Pharm, 166, 45-54), kde Caco-2 bunky, z bunkovej pasáže čísiel medzi 32 a 45 rástli v 24 jamkovej kultivačnej miske pre tkanivové bunky po 21 až 25 dní. Celistvosť bunkovej monovrstvy je kontrolovaná meraním transepiteliálnej elektrickej rezistencie (TEER). Test je uskutočnený pri pH 7,4 a 100 μΜ koncentrácii donorovej zlúčeniny. Vzorky sú postupne odoberané na receptorovej strane pre výpočet kumulatívnych množstiev a zjavnej permeability.

Rozpustnosť vo vode pri rôznych hodnotách pH

Rovnovážna rozpustnosť v simulovaných gastrointestinálnych roztokoch za termodynamických podmienok je dobrou mierou pre profil rozpustnosti zlúčenín v žalúdku a rôznych častí čriev. Simulovaná žalúdočná šťava (símulated gastric fluid SGF) (bez pepsínu) je stanovená na pH 1,5. Simulované črevné tekutiny (SIF) (bez žlčových solí) sú stanovené na pH 5, pH 6,5, pH 7 a pH 7,5. Experimentálny protokol využíva 96 jamkovú mikromisku

01-2139-03-Ma s rovným dnom, do ktorej je pridaný 1 mg zlúčeniny na jamku (zásobný roztok v metanole) a je odparený do sucha. Zlúčeniny sú opäť solubilizované v SGF a SIF a inkubované cez noc v horizontálnej trepačke pri 37°C. Po filtrácii, je koncentrácia zlúčenín stanovená UV spektrofotometnou.

Orálna biodostupnosť v krysy a u psa

Orálna dostupnosť radu vybraných zlúčenín je vyhodnotená štandardným radom kinetických experimentov, primárne v samcoch a samiciach krýs a sekundárne v samcoch a samiciach psov. Zlúčeniny sú pripravené ako 20 mg/ml roztok alebo suspenzia v DMSO, PEG400 alebo v 40% cyklodextrínu (CD40%) vo vode. Pre väčšinu experimentov v kryse sú vytvorené tri dávkovacie skupiny: 1/ jediná intraperitoneálna dávka 20 mg/kg použitím DMSO prípravku; 2/ jediná orálna dávka 20 mg/kg použitím PEG400 prípravku a 3/ jediná orálna dávka 20 mg/kg použitím cyklodextrínového prípravku. U psa je používaný iba orálny spôsob podávania. Krv je odoberaná v pravidelných časových intervaloch po dávkovaní a koncentrácie lieku v séru sú stanovené použitím LC-MS bioanalytického spôsobu.

Podpora systémovej biodostupnosti

Je známe, že s popísaným typom zlúčenín (inhibítorov proteázy) môže inhibícia metabolických degradačných procesov značne zvýšiť systémovú dostupnosť pomocou zníženia efektu prvého priechodu v pečeni a metabolického odstránenia z plazmy. Tento podporný (boosting) princíp môže byť aplikovaný v klinickej príprave k farmakologickému pôsobeniu lieku. Tento princíp môže byť tiež preskúmaný ako v kryse alebo v psovi pomocou súbežného podávania zlúčeniny, ktorá

01-2139-03-Ma inhibuje metabolické enzýmy Cyt-p450. Známymi blokátormi sú napríklad ritonavír a ketoconazol. Podanie jednej orálnej dávky ritonavíru (RTV) 5 mg/kg v kryse a psovi môže viesť k značnému zvýšeniu systémovej dostupnosti (vyjadrenej zvýšeným AUC) pridanej zlúčeniny predkladaného vynálezu.

Analýzy väzby proteínu:

Ľudské sérové proteíny, ako albumín (HSA) alebo α-l kyslý glykoproteín (AAG), sú známe tým, že viažu veľa liekov, čo vedie k možnému zníženiu účinnosti týchto zlúčenín. Anti-HIV aktivita zlúčenín bola meraná v prítomnosti ludského séra, čím sa ohodnotí účinok väzby inhibítorov proteázy k týmto proteínom.

MT4 bunky sú infikované HIV-1 LAI s titrom (multiplicity of infection MOI) 0,001-0,01 CCID50 (50% infekčná dávka bunkovej kultúry na bunku, CCID₅₀) . Po 1 hodinovej inkubácii boli bunky premyté a umiestnené na 96 jamkovú misku, obsahujúcu sériové riedenia zlúčeniny v prítomnosti 10% FCS (fetálne telacie sérum), 10% FCS + 1 mg/ml AAG (ai-kyslý glykoproteín), 10% FCS + 45 mg/ml HSA (ludský sérový albumín) alebo 50% Zudské sérum (HS) . Po 5 alebo 6 dňoch inkubácie je vypočítaná ECso (50% účinná koncentrácia v bunkových testoch) stanovením bunkovej životaschopnosti alebo kvantifikovaním hladiny replikácie HIV. Bunková životaschopnosť je meraná použitím vyššie popísaného testu. Do 96 jamkovej misky obsahujúcej sériové riedenia zlúčeniny v prítomnosti 10% FCS alebo 10% FCS+ 1 mg/ml AAG sú pridané HIV (divoký typ alebo rezistentný kmeň) a MT4 bunky do finálnej koncentrácie 200-250 CCID₅₀/jamka (pre HIV) a 30 000 buniek/jamka (pre MT4 bunky) . Po 5 dňoch inkubácie (37°C, 5% CO2) je životaschopnosť buniek stanovená tetrazólium kolometrickým MTT (3-[4,5-dimetyltiazol01-2139-03-Ma

2-ylJ-2,5-difenyltetrazolium bromid) spôsobom (Pauwels et al. J Virol.Methods 1988, 20, 309-321) .

Zloženie zlúčeniny 3

Zlúčenina 3 bola rozpustená v takom organickom rozpúšťadle ako etanol, metanol alebo metylénchlorid, výhodne v zmesi etanolu a metylénchloridu. Také polyméry, ako polyvinylpyrrolidónový kopolymér s vinylacetátom (PVP-VA) alebo hydroxypropylmetylcelulózou (HPMC), typicky 5 mPa, boli rozpustené v takých organických rozpúšťadlách, ako etanol, metanol metylénchlorid. Vhodne bol polymér rozpustený v etanole. Roztoky polyméru a zlúčeniny boli zmiešané a následne sprejovo vysušené. Pomer zlúčenina/polymér bol vybraný z 1/1 až 1/6. Rozmedzí medziproduktov sú 1/1,5 a 1/3. Vhodný pomer je 1/6. Pevná disperzia sprejovo vysušeného prášku bola následne naplnená do kapsúl pre podávanie. Dávka lieku v jednej kapsule je v rozmedzí medzi 50 a 100 mg, v závislosti od použitej velkosti kapsuly.

Filmom potiahnuté tablety

Príprava jadra tablety

Zmes 100 g aktívnej zložky, 570 g laktózy a 200 g škrobu bola dobre zmiešaná a potom bola zvlhčená roztokom 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrrolidónu v približne 200 ml vody. Vlhká prášková zmes bola preosiata, vysušená a znovu preosiata. Potom k nej bolo pridané 100 g mikrokryštalickej celulózy a 15 g nasýteného rastlinného oleja. Celá zmes bola dobre zamiešaná a stlačená do tabliet,

01-2139-03-Ma za poskytnutia 10000 tabliet, z ktorých každá obsahuje 10 mg aktívnej zložky.

Potiahnutie

K roztoku 10 g metylcelulózy v 75 ml denaturovaného etanolu bol pridaný roztok 5 g etylcelulózy v 150 ml dichlórmetánu. Potom bolo pridané 75 ml dichlórmetánu a 2,5 ml 1,2,3-propántriolu. Bolo rozpustené 10 g polyetylénglykolu v 75 ml dichlórmetánu. Tento roztok bol pridaný k skoršie pripravenému roztoku metylcelulózy a bolo pridané 2,5 g oktadekanoátu horečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidónu a 30 ml koncentrovanej farebnej suspenzie a celá zmes bola homogenizovaná. Jadrá tabliet boli potiahnuté touto získanou zmesou v zariadení na poťahovanie.

Claims (28)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Zlúčenina, ktorá má vzorec a jej N-oxid, sol, stereoizomerická forma, racemická zmes, proliek, ester a metabolit, kde

   Ri a Rg sú, každý nezávisle, vodík, Ci-6 alkyl, C2-6alkenyl, arylCi-salkyl, C₃_₇cykloalkyl, C₃-₇cykloalkylCi-₆alkyl, aryl, Het¹, Het¹Ci-6alkyl, Het², Het²Ci-5 alkyl;

   Ri môže tiež byť radikál vzorca kde

   R₉, Rioa a Riob sú, každý nezávisle, vodík,

   Ci-ialkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, monoalebo di(Ci-₄ alkyl) aminokarbonyl, C₃-₇cykloalkyl, C₂01-2139-03-Ma ₆alkenyl, C₂-6alkynyl alebo Ci-₄ alkyl, podlá volby substituovaný arylom, Het¹, Het², C₃-7cykloalkylom, C₄_

   4 alkyloxykarbonylom, mono- alebo aminosulfonylom, Ci-₄ halogén alebo amino, karboxylom, aminokarbonylom, di (Ci_₄alkyl) aminokarbonylom, alkylS(O)_t, hydroxy, kyano, podlá volby mono- alebo disubstituovaný, kde substituenty sú každý nezávisle vybrané z Ci_₄alkylu, arylu, arylCi-₄alkylu, C3-7 cykloalkylu, C3-7 cykloalkylCi-₄ alkylu, Het¹, Het², Het¹C>4 alkylu a Het²Ci-4 alkylu; v ktorých R_g, R_10a a uhlíkové atómy, ku ktorým sú pripojené, môžu tiež vytvárat C₃-7 cykloalkylový radikál; keď L je -O- C1-6 alkandiyl-C (=0) - alebo -NRg- Ci-₆ alkandiyl-C (=0)-, potom R_g môže byť tiež oxo;

   Rlla je vodík, C₂-6alkenvl, C₂-6alkynyl, C₃-7cykloalkyl, aryl, aminokarbonyl, disubstituovaný, volby mono₄alkyloxykarbonyl, He t²oxykarbonyl, alkyloxykarbonyl, cykloalkylkarbonyl, alkyloxykarbonyl, karboxyl C1-4 aryl Ci_₄ podlá volby mono- alebo amino Ci-₄alkyl-karbonyloxy, podlá alebo disubstituovaný, Ciaryloxykarbonyl, Het¹oxykarbonyl, aryloxykarbonylCi-₄alkyl, arylCi-₄

   C1-4 alkylkarbonyl, C₃-7

   C3-7 cykloalkyl Ci-₄

   C₃-7 cykloalkylkarbonyloxy, alkyl karbonyloxy, Ci-₄ al ky lkarbonyloxy, alkylkarbonyloxy, arylkarbonyloxy, aryloxykarbonyloxy, Het¹karbonyl, Het¹karbonyloxy, Het¹ Ci-4 alkyloxykarbonyl, Het²karbonyloxy, Het²CL_ 4alkylkarbonyloxy, Het²Ci-4 alkyloxykarbonyloxy alebo C1-4 alkyl, podlá volby substituovaný arylom, aryloxy, Het² alebo hydroxy; kde substituenty na aminoskupinách sú každý nezávisle vybrané z Ci_ ₄alkylu, arylu, arylCi_₄alkylu, C3-7 cykloalkylu, C3-7

   01-2139-03-Ma cykloalkyl Cialkylu, Het¹, Het², Het¹ C1-4 alkylu a Het² C1-4 alkylu;

   Rub je vodík, C3-7 cykloalkyl, C2-6 alkenyl, C₂-6 alkynyl, podľa volby alkylS(=0) aryl, Het , Het alebo Ci_₄ alkyl, substituovaný halogénom, hydroxy, C1-4 arylom, C3-7 cykloalkylom, Het¹, Heť, amino, podlá voľby mono- alebo di substituovaným, kde substituenty sú každý nezávisle vybrané z Ci_4alkylu, arylu, aryl Ci-4alkylu, C3-7cykloalkylu, C3-7 cykloalkylCi-4alkylu, Het¹, Het², Het¹ Ci_4alkylu a Het² Ci_₄ alkylu;

   kde Rub môže byť spojený s ostávajúcou časťou molekuly pomocou sulfonylovej skupiny;

   t je, každé nezávisle, nula, 1 alebo 2;

   R₂ je vodík alebo Ci_₆ alkyl;

   L je -C(=0)-, -0-C(=0)-, -NR₈-C(=0)-, -O-Ci-₆ alkandiylC(=O)-; NRg-Ci-s alkandiyl-C(=0)-, -S(=0) -0-S(=0) ₂-,

   -NR₈-S(=O)₂ kde buď C(=0) skupina alebo skupina S(=0)₂ je pripojená k NR₂ časti; a kde C1-6 alkandiylová časť je podľa volby substituovaná substituentom vybraným z hydroxy, arylu, Het¹ a Het² ;

   R3 je C1-6 alkyl, aryl, C₃_₇ cykloalkyl, C₃-7CýkloalkylCi-₄ alkyl alebo arylCi-₄ alkyl;

   R₄ je vodík, C1-4 alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono alebo di(C1-4 alkyl) aminokarbonyl, C₃_7cykloalkyl, C₂-6alkenyl, C₂-s alkynyl alebo C1-6 alkyl, podľa volby substituovaný jedným alebo viacej substituentmi, každý nezávisle

   01-2139-03-Ma vybraný z arylu, Het¹, Het², C3-7 cykloalkylu, C1-4 alkyloxykarbonylu, karboxylu, aminokarbonylu, monoalebo di (Ci-4alkyl) aminokarbonylu, aminosulfonylu, C1-4 alkylS(O)t, hydroxy, kyano, halogén a amino, podlá volby mono alebo disubstituovaný, kde substituenty sú každý nezávisle vybrané z C1-4 alkylu, arylu, aryl Ci_4 alkylu, C3-7 cykloalkylu, C3-7 cykloalkyl Ci_4 alkylu, Het¹, Het², Het¹ Ci-4 alkylu a Het² Ci-₄ alkylu;

   Rs je vodík alebo C1-6 alkyl;

   R₆ je vodík alebo C1-6 alkyl.
2. 2. Zlúčenina patentového nároku 1, kde:

   R_g, Rioa a Riob sú, každý nezávisle, vodík,

   Ci-₄alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, monoalebo di (C1-4 alkyl) aminokarbonyl, C₃-7cykloalkyl, C₂. ₆alkenyl, C₂-6alkynyl alebo Ci-₄ alkyl, podía volby substituovaný arylom, Het¹, Het², C3-7cykloalkylom, Ci₄ alkyloxykarbonylom, mono- alebo aminosulfonylom, Ci_₄ halogénom alebo disubstituovaný, karboxylom, aminokarbonylom, di (Ci-₄alkyl) aminokarbonylom, alkylS(O)_t, hydroxy, kyano, amino, podlá volby mono- alebo kde substituenty sú vybrané z Ci₄alkylu, arylu, arylCi_₄alkylu, C3-7 cykloalkylu, C₃_₇ cykloalkylCi-₄ alkylu, Het¹, Het², Het¹Ci-4 alkylu a Het²Ci_4 alkylu; v ktorých R_g, Ri_Oa a uhlíkové atómy, ku ktorým sú pripojené, môžu tiež vytvárať C3-7 cykloalkylový radikál;

   Riib je vodík, C3-7 cykloalkyl, C₂-₅ alkenyl, C₂-6 alkynyl,

   01-2139-03-Ma aryl, Het¹, Het² alebo Ci_4 alkyl, podlá volby substituovaný halogénom, hydroxy, Ci_4 alkylS(=O)t, arylom, C3-7 cykloalkylom, Het¹, Het², amino, podlá volby mono- alebo disubstituovaným, kde substituenty sú každý nezávisle vybrané z Ci-4alkylu, arylu, aryl Ci-₄alkylu, C₃-7cykloalkylu, C3-7 cykloalkylCi-₄alkylu, Het¹, Het², Het¹ Ci_₄alkylu a Heť Ci-₄ alkylu;

   kde Rub môže byť spojený s ostávajúcou časťou molekuly pomocou sulfonylovej skupiny;

   t je nula, 1 alebo 2;

   L je -C(=0)-, -0-C(=0)-, -NR₈-C(=O)-, -O-Ci-₆ alkandiylC(=O)-; NR₈-Ci-₆ alkandiyl-C (=0)-S (=0) ₂-,-0-S (=0) ₂-, -NR₈-S(=O)₂ kde buď C(=O) skupina alebo skupina S(=0)₂ je pripojená k NR₂ časti;

   R₄ je vodík, Ci-₄ alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono alebo di (Ci-₄ alkyl) aminokarbonyl, C₃-7cykloalkyl, C₂-₆alkenyl, C₂-s alkynyl alebo Ci-₆ alkyl, podlá volby substituovaný jedným alebo viacej substituentmi vybranými z arylu, Het¹, Het², C3-7 cykloalkylu, Ci_4 alkyloxykarbonylu, karboxylu, aminokarbonylu, mono- alebo di(Ci4alkyl) aminokarbonylu, aminosulfonylu, C1-4 alkyis (0) t, hydroxy, kyano, halogén a amino, podlá volby mono alebo disubstituovaný, kde substituenty sú vybrané z Ci-4 alkylu, arylu, aryl Ci-4 alkylu, C3-7 cykloalkylu, C3_7 cykloalkyl Ci-4 alkylu, Het¹, Het^z, Het¹ Ci-4 alkylu a Het² Ci-₄ alkylu.

   01-2139-03-Ma
3. 3. Zlúčenina podlá akéhokolvek z patentových nárokov 1 až 2, kde Ri je vodík, Ci-6alkyl, C2-6 alkenyl, aryl Ci_₆ alkyl, C3-7 cykloalkyl, C₃_₇ cykloalkyl Ci-₆ alkyl, aryl, Het², Het² C1-6 alkyl.
4. 4. Zlúčenina podlá akéhokolvek z patentových nárokov 1 až 3, kde Ri-L je HeK-O-C (=0) -.
5. 5. Zlúčenina podlá akéhokolvek z patentových nárokov 1 až 3, kde Ri-L je Het²-Ci-6alkandiyl-0-C (=0)aryl-0-Ci-₆ alkandiyl-O-C(=0)- alebo aryl-C(=0)-.
6. 6. Zlúčenina podlá akéhokolvek z patentových nárokov 1 až 3, kde

   Ri je Het² alebo Het² Cx__s alkyl, kde spomínaný Het² zahrnuje aspoň jeden heteroatóm, nezávisle vybraný z dusíka, kyslíka alebo síry a;

   L je -C(=0)-, -0-C(=0)- alebo -0- C_x-₆ alkyl-C (=0) -.
7. 7. Zlúčenina podlá akéhokolvek z patentových nárokov 1 až 3, kde

   01-2139-03-Ma

   Ri je Het² alebo Het² Ci-₆ alkyl, kde spomínaný Het² zahrnuje aspoň dva heteroatómy, každý nezávisle vybraný z dusíka, kyslíka alebo síry a;

   L je -C (=0)-, -O-C(=0)- alebo -O- Ci-₆ alkyl-C (=0) -.
8. 8. Zlúčenina podlá akéhokolvek z patentových nárokov 1 až 3, kde

   Ri je 2-tiazolylmetyl-; a L je -0-C(=0)-.
9. 9. Zlúčenina podlá akéhokolvek z patentových nárokov 1 až 3, kde

   Ri je Het¹ alebo Het¹ Ci-₆ alkyl, kde spomínaný Het¹ zahrnuje aspoň jeden heteroatóm, nezávisle vybraný z dusíka, kyslíka alebo síry a;

   L je -C(=0)-, -0-C(=0)- alebo -O- Ci-₅ alkyl-C (=0) -.
10. 10. Zlúčenina podlá akéhokoľvek z patentových nárokov 1 až

    2, ktorá má násobnú rezistenciu stanovenú podlá spôsobov tu popísaných, v rozmedzí 0,01 až 100 proti HIV druhom, ktoré majú aspoň jednu mutáciu v HIV proteáze v pozícii vybranej z 10, 71 a 84, v porovnaní so sekvenciou divokého typu.

    01-2139-03-Ma
11. 11. Zlúčenina podlá akéhokoľvek z patentových nárokov 1 až 10, vo forme prolieku.
12. 12. Zlúčenina podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 1 až 10, vo farmaceutický tolerovanej forme soli.
13. 13. Farmaceutická zmes, zahrnujúca účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny, ako je nárokované v akomkoľvek z patentových nárokov 1 až 12 a farmaceutický tolerovanú excípientnú látku.
14. 14. Farmaceutické zloženie, zahrnujúce aspoň jednej zlúčeniny, ako je akomkoľvek z patentových nárokov modulátora metabolizmu spomínanej zlúčeniny.

    účinné množstvo nárokované v 1 až 12 a

    Zlúčenina, ako je nárokované v akomkoľvek z patentových nárokov 1 až 12, pre použitie ako lieku.
15. 16. Spôsob inhibovania proteázy retrovírusu v cicavcovi infikovanom spomínaným retrovírusom, zahrnujúci pre proteázu inhibičné množstvo zlúčeniny, podľa akéhokoľvek z

    01-2139-03-Ma patentových nárokov 1 až 12, spomínanému cicavcovi, ktorý ho potrebuje.
16. 17. Spôsob liečby alebo potlačenia infekcie alebo ochorenia, spojeného s retrovírusovou infekciou v cicavcovi, zahrnujúci podávanie účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny podlá akéhokoľvek z patentových nárokov 1 až 12, spomínanému cicavcovi.
17. 18. Spôsob liečby alebo potlačenia infekcie alebo ochorenia, spojeného s retrovírusovou infekciou v cicavcovi, zahrnujúci podávanie účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 1 až 12, ďalej zahrnujúci podávanie aspoň druhej zlúčeniny, modelujúcej metabolizmus spomínanej prvej zlúčeniny, spomínanému cicavcovi, spomínaná druhá zlúčenina môže byť podávaná súčasne, oddelene alebo následne so spomínanou prvou zlúčeninou.

    kde
18. 19. Spôsob liečby alebo potlačenia infekcie alebo ochorenia, spojeného s retrovírusovou infekciou v cicavcovi, zahrnujúci podávanie zmesi podlá patentového nároku 14, spomínanému cicavcovi.
19. 20. Spôsob podľa akéhokoľvek z patentového nároku 16 až 19, kde spomínaný cicavec je človek.

    01-2139-03-Ma

    Spôsob inhibovania zahrnujúci spojenie množstvom aspoň jednej patentových nárokov 1 až retrovirálnej retrovírusu zlúčeniny podľa 12.

    replikácie, s účinným akéhokoľvek z
20. 22. Spôsob akéhokoľvek z patentových nárokov 20 až 21, kde retrovírus je vírus ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV).
21. 23. Spôsob, ako je nárokované v patentovom nároku 22, kde HIV vírus je kmeň rezistentný k viacej liekom.
22. 24. Použitie zlúčeniny, ako je nárokované v akomkoľvek z patentových nárokov 1 až 12, vo výrobe lieku pre liečbu alebo potlačenie infekcie alebo ochorenia, spojeného s retrovírusovou infekciou v cicavcovi.
23. 25. Použitie zlúčeniny, ako je nárokované v akomkoľvek z patentových nárokov 1 až 12, vo výrobe lieku pre inhibovanie proteázy retrovírusu v cicavcovi, ktorý je infikovaný spomínaným retrovírusom.

    01-2139-03-Ma
24. 26. Použitie zlúčeniny, ako je nárokované v akomkoľvek z patentových nárokov 1 až 12, vo výrobe lieku pre mhibovanie retrovirusovej replikácie.
25. 27. Použitie zlúčeniny podía akéhokoľvek z patentových nárokov 24 až 26, kde retrovírus je vírus ludskej imunitnej nedostatočnosti (HIV).
26. 28. Použitie zlúčeniny, ako je nárokované v akomkoľvek z patentových nárokov 24 až 27, kde retrovírus je kmeň rezistentný k viacej liekom.
27. 29. Zlúčenina podľa patentového nároku 1 alebo 2, vybraná zo zlúčeniny číslo 1 až 8, 10, 12, 13, 18 až 21, 23, 24, 34 až 37, 39, 42 až 50, 53, 56, 58, 59 a 61.
28. 30. Farmaceutická zmes zostávajúca z pevnej disperzie zahrnujúca (a) zlúčeninu, ako je nárokované v akomkoľvek z patentových nárokov 1 až 12, (b) jeden alebo viacej farmaceutický prijateľných, vo vode rozpustných polymérov.