KR20040022417A - 광범위 2-아미노-벤즈옥사졸 설폰아미드 ｈｉｖ프로테아제 저해제 - Google Patents

광범위 2-아미노-벤즈옥사졸 설폰아미드 ｈｉｖ프로테아제 저해제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 염, 입체이성체 형태, 라세미 혼합물, 프로드럭, 에스테르 또는 대사산물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 광범위 HIV 프로테아제 저해제로서의 그의 용도, 그의 제조 방법 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 및 진단용 키트에 관한 것이다. 또한 또다른 항레트로바이러스제와 그의 배합물, 및 분석에서 참고 화합물 및 시약으로서의 용도에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1및 R8은 각각 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2이고; R1은 또한 (R11aR11b)NC(R10aR10b)CR9-의 라디칼일 수 있고: t는 0, 1 또는 2이고; R2는 수소 또는 C1-6알킬이고; L은 -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR8-C(=O)-, -O-C1-6알칸디일-C(=O)-, -NR8-C1-6알칸디일-C(=O)-, -S(=O)2-, -O-S(=O)2-, -NR8-S(=O)2이고; R3은 C1-6알킬, 아릴, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, 또는 아릴C1-4알킬이고; R4는 수소, C1-4알킬옥시카보닐, 카복실, 아미노카보닐, 모노-또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, C3-7사이클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 또는 임의로 치환된 C1-6알킬이고; R5및 R6은 수소 또는 C1-6알킬이다.

Description

광범위 2-아미노-벤즈옥사졸 설폰아미드 ＨＩＶ 프로테아제 저해제{Broadspectrum 2-amino-benzoxazole sulfonamide HIV protease inhibitors}
후천성 면역 결핍증(AIDS)을 유발하는 바이러스는 T-림프구 바이러스 III (HTLV-III) 또는 림프절병증 관련 바이러스 (LAV) 또는 AIDS-관련 바이러스 (ARV) 또는 인간 면역 결핍증 바이러스(HIV)를 포함하는 상이한 명칭으로 공지되어 있다. 현재까지, 두개의 상이한 패밀리, 즉 HIV-1 및 HIV-2가 동정되었다. 이하, HIV가 통상 이들 바이러스들을 명명하기 위해 사용될 것이다.
레트로바이러스 라이프 사이클에서 중요한 경로중 하나는 아스파틱 프로테아제에 의한 폴리단백질 전구체의 프로세싱이다. 예를 들면, HIV 바이러스로 gag-pol 단백질은 HIV 프로테아제에 의해 프로세싱된다. 아스파틱 프로테아제에 의해 전구체 폴리단백질이 올바르게 프로세싱되기 위해서는 감염 비리온가 어셈블리되어 아스파틱 프로테아제를 항바이러스 치료법에 대하여 더욱 관심의 대상이 되는 표적으로 하고 있다. 특히 HIV 치료법에서 HIV 프로테아제는 관심의 대상이 되는 표적이다.
HIV 프로테아제 (PIs) 통상 다른 항-HIV 화합물 예를 들면, 뉴클레오시드 역전사효소 저해제 (NRTIs), 비-뉴클레오시드 역전사효소 저해제 (NNRTIs), 뉴클레오티드 역전사효소 저해제 (NtRTIs) 또는 다른 프로테아제와 배합되어 AIDS 환자에게 투여된다. 이들 항레트로바이러스는 매우 유용하다는 사실에도 불구하고, 일반적으로 제한적이며, 즉, HIV 바이러스에서 표적되는 효소는 돌연변이화하여 공지된 약물이 이들 돌연변이 HIV 바이러스에 대하여 덜 유효하게 하거나, 심지어는 무효하게 할 수 있다. 또는 다시말해, HIV 바이러스는 유용한 약물에 대한 내성을 증가시킨다.
레트로바이러스, 특히 HIV 바이러스의 저해제에 대한 내성은 치료 실패의 주된 원인이다. 예컨대, 항-HIV 복합 요법을 받는 환자의 반은 사용된 하나 이상의 약물에 대한 바이러스의 내성 때문에 치료에 완전히 반응하지 않는다. 또한, 내성 바이러스가 새롭게 감연된 환자에 운반되면 이들 약물을 투약해보지 않은 환자에 대해 심하게 제한된 치료 선택을 유발한다. 따라서, 레트로바이러스 치료, 특히 AIDS을 위한 새로운 화합물에 대한 필요가 있다. 야생형 HIV 바이러스 뿐만 아니라 내성이 증가된 일반 HIV 바이러스에 활성인 화합물에 대한 필요가 특히 시급하다.
종종 병용 치료 요법에서 투여된, 공지의 항레트로바이러스제는 상기와 같이 결과적으로 내성을 유발한다. 이것은 종종 임상의가 상기 항레트로바이러스제를 돌연변이된 HIV 바이러스에 대해 다시 효과적으로 하기 위해 활성 약물의 혈장 농도를 올리게 한다. 그 결과로서 투여되는 알약의 높은 원치않는 증가가 나타난다. 증가된 혈장 농도는 또한 처방된 치료에 대한 비 순응도의 증가된 위험을 가져올 수 있다. 이와 같이, 넓은 범위의 HIV 돌연변이체에 대해 활성을 나타내는 화합물이 중요할뿐만 아니라 돌연변이 HIV 바이러스에 대한 활성 및 야생형 HIV 바이러스(또한 폴드 내성 또는 FR으로도 정의됨)에 대한 활성간의 비가 거의 없거나 변화가 없는 것이 또한 중요하다.
야생형 및 다양한 범위의 돌연변이체에 대한 높은 활성을 갖는 화합물을 발견하는 것은 또한 치료적 농도를 최소로 유지하면서 알약 부담을 줄일 수 있기 때문에 중요하다. 이러한 알약 부담을 감소하는 일 방법은 우수한 생체이용성 즉, 우수한 약물동력학적 및 대사적 프로파일을 갖는 항-HIV 화합물을 찾아 일일 용량을 최소화하고, 복용하는 알약의 수를 최소화 할 수 있다.
우수한 항-HIV 화합물의 다른 중요한 특성은 상기 저해제의 혈장 단백질 결합을 최소화 또는 그의 잠재력에 대해 효과가 없게 하는 것이다.
이와 같이, 넓은 범위의 HIV 바이러스의 돌연변이체를 내성을 꺽는데 변화가 거의 없이 싸울 수 있는 우수한 생체 이용성 및 혈장 단백질 결합에 기인한, 그의 잠재력에 거의 없거나 영향이 없는 프로테아제 저해제에 대한 높은 의학적 필요가 있다.
현재까지 여러 프로테아제 저해제가 시판되거나 개발중이다. 하나의 특정 코어 구조(하기)가 수많은 참고예에서 개시되었다. 예컨대, WO 95/06030, WO96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 및 WO 97/18205. 이들 개시된 화합물을 레트로바이러스 프로테아제 저해제라고 기술한다.
WO 99/67254에는 다중-약물 내성 레트로바이러스 프로테아제를 저해할 수 있는 4-치환된-페닐 설폰아미드가 기술되어 있다.
놀랍게도, 본 발명의 2-아미노-벤즈옥사졸 설폰아미드가 바람직한 약리학적 및 약동학적 프로파일을 갖는 것으로 밝혀졌다. 야생형 HIV 바이러스에 대하여 활성일뿐 아니라, 공지된 프로테아제에 대하여 내성을 나타내는 다양한 돌연변이체 HIV 바이러스에 대하여 광범위 활성을 나타낸다.
본 발명은 2-아미노-벤즈옥사졸 설폰아미드, 아스파틱 프로테아제 저해제, 특히 광범위 HIV 프로테아제 저해제로서의 용도, 그의 제조 방법 및 약제학적 조성물이 그를 포함하는 진단용 키트에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 2- (치환된-아미노)-벤즈옥사졸 설폰아미드와 또다른 항바이러스제와의 배합물에 관한 것이다. 추가로 분석에서 참고 화합물 또는 시약으로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식(I)의 2-아미노-벤즈옥사졸 프로테아제, 그의 N-옥사이드, 염, 입체이성체 형태, 라세미 혼합물, 프로드럭, 에스테르 및 대사산물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1및 R8은 각각 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 아릴C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-6알킬, 아릴, Het1, Het1C1-6알킬, Het2, Het2C1-6알킬이고;
R1은 또한 하기 식(II)의 라디칼일 수 있고:
여기에서, R9, R10a및 R10b는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬옥시카보닐, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, C3-7사이클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 또는 아릴, Het1, Het2, C3-7사이클로알킬, C1-4알킬옥시카보닐, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 아미노설포닐, C1-4알킬S(O)t, 하이드록시, 시아노, 할로겐, 또는 C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, Het1, Het2, Het1C1-4알킬 및 Het2C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노로 임의로 치환된 C1-4알킬이고; 여기에서, R9, R10a및 이들이 결합하는 탄소 원자는 또한 C3-7사이클로알킬 라디칼을 형성할 수 있고; L이 -O-C1-6알칸디일-C(=O)- 또는 -NR8-C1-6알칸디일-C(=O)-인 경우, R9는 또한 옥소일 수 있고;
R11a는 수소, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7사이클로알킬, 아릴, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노카보닐, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노C1-4알킬카보닐옥시, C1-4알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, Het1옥시카보닐, Het2옥시카보닐, 아릴옥시카보닐C1-4알킬, 아릴C1-4알킬옥시카보닐, C1-4알킬카보닐, C3-7사이클로알킬카보닐, C3-7사이클로알킬C1-4알킬옥시카보닐, C3-7사이클로알킬카보닐옥시, 카복실C1-4알킬카보닐옥시, C1-4알킬카보닐옥시, 아릴C1-4알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, Het1카보닐, Het1카보닐옥시, Het1C1-4알킬옥시카보닐, Het2카보닐옥시, Het2C1-4알킬카보닐옥시, Het2C1-4알킬옥시카보닐옥시 또는 아릴, 아릴옥시, Het2, 할로겐 또는 하이드록시로 임의로 치환된 C1-4알킬이고; 여기에서, 아미노 그룹상의 치환체는 각각 독립적으로 C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, Het1, Het2, Het1C1-4알킬 및 Het2C1-4알킬로부터 선택되고;
R11b는 수소, C3-7사이클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아릴, Het1, Het2또는 할로겐, 하이드록시, C1-4알킬S(=O)t, 아릴, C3-7사이클로알킬, Het1, Het2, C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, Het1, Het2, 또는 Het1C1-4알킬 및 Het2C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노로 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
여기에서, R11b는 설포닐 그룹을 통해 분자의 남은 부분과 결합될 수 있고;
각각 독립적으로 t는 0, 1 또는 2이고;
R2는 수소 또는 C1-6알킬이고;
L은 -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR8-C(=O)-, -O-C1-6알칸디일-C(=O)-, -NR8-C1-6알칸디일-C(=O)-, -S(=O)2-, -O-S(=O)2-, -NR8-S(=O)2이고, 여기에서, C(=O) 그룹 또는 S(=O)2그룹은 NR2부위에 결합되고; C1-6알칸디일 부위는 하이드록시, 아릴, Het1, Het2로 임의로 치환되고;
R3은 C1-6알킬, 아릴, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, 또는아릴C1-4알킬이고;
R4는 수소, C1-4알킬옥시카보닐, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, C3-7사이클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 또는 아릴, Het1, Het2, C3-7사이클로알킬, C1-4알킬옥시카보닐, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 아미노설포닐, C1-4알킬S(=O)t, 하이드록시, 시아노, 할로겐 및 C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, Het1, Het2, Het1C1-4알킬 및 Het2C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
R5는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R6은 수소 또는 C1-6알킬이다.
본 발명에서 생성되는 염기성 질소는 예를 들면, 저급 알킬 할라이드, 디알킬 설페이트, 장쇄 할라이드 및 아르알킬 할라이드와 같이 본 분야의 기술자에게 공지되어 있는 어느 제제를 사용하여 4급화될 수 있다.
용어 "치환된"이 화학식(I)의 화합물을 정의할 때 사용될 때, "치환된"이라는 표현이 사용된 지정된 원자상의 하나 이상 수소가 지정된 그룹으로부터 선택되는 것으로 치환되고, 단 지시된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않고, 치환이 화학적으로 안정한 화합물, 즉, 라세믹 혼합물로부터 순도의 유용한 정도의 단리 및 치료제로의 제제화에서 존속하기 위해 충분하게 강한 화합물을 나타나는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는, 그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C1-4알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 2-메틸-프로필 등의 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼로 정의된다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C1-6알킬"은 C1-4알킬에서 정의된 그룹 및 펜틸, 헥실, 2-메틸부틸, 3-메틸펜틸 등과 같은 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼로 정의된다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C1-6알칸디일"은 예컨대, 메틸렌, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 프로판-1,2-디일, 부탄-1,4디일, 펜탄-1,5-디일, 헥산-1,6-디일, 2-메틸부탄-1,4-디일, 3-메틸펜탄-1,5-디일 등과 같은 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 2가 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼로 정의된다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C2-6알케닐"은 예컨대, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등와 같은 적어도 하나의 2중 결합을 갖는 2 내지 6 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼로 정의된다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C2-6알키닐"은 예컨대, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등과 같은 적어도 하나의 3중 결합을 포함하는 2 내지 6 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼로 정의된다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C3-7사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸의 일반명이다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "아릴"은 C1-6알킬, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노, 니트로, 시아노, 할로C1-6알킬, 카복실, C1-6알킬옥시카보닐, C3-7사이클로알킬, Het1, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노카보닐, 메틸티오, 메틸설포닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐 및 나프틸, 및 C1-6알킬, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로겐, 하이드록시, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노, 니트로, 시아노, 할로C1-6알킬, 카복실, C1-6알킬옥시카보닐, C3-7사이클로알킬, Het1, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노카보닐, 메틸티오, 메틸설포닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 포함하는 것을 의미하고; 여기에서, 모든 아미노 작용기에 대한 임의의 치환체는 독립적으로 C1-6알킬, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노C1-6알킬, C1-6알킬옥시-A-, Het1-A-, Het1C1-6알킬, Het1C1-6알킬-A-, Het1옥시-A-, Het1옥시C1-4알킬-A-, 페닐-A-, 페닐-옥시-A-, 페닐옥시C1-4알킬-A-, 페닐C1-6알킬-A-, C1-6알킬옥시카보닐아미노-A-, 아미노-A-, 아미노C1-6알킬 및 아미노1-6알킬-A-로부터 선택되고, 여기에서, 각각의 아미노 그룹은 임의로 C1-4알킬로 모노- 또는 가능하다면 디-치환되고, 여기에서, A는 C1-6알칸디일, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)2-, C1-6알칸디일-C(=O)-, C1-6알칸디일-C(=S)-또는 C1-6알칸디일-S(=O)2-이고; 여기에서 질소 원자에의 결합부위는 상기 그룹을 포함하는 상기 부위내의 C1-6알칸디일 그룹이다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 "아릴"의 정의에서 관심의 대상이 되는 서브그룹은 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로겐, 하이드록시, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노, 니트로, 시아노, 할로C1-6알킬, 카복실, C1-6알콕시카보닐, C3-7사이클로알킬, Het1, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노카보닐, 메틸티오, 메틸설포닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 페닐 및 나프틸, 및 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로겐, 하이드록시, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노, 니트로, 시아노, 할로C1-6알킬, 카복실, C1-6알콕시카보닐, C3-7사이클로알킬, Het1,임의로 모노- 또는 디치환된 아미노카보닐, 메틸티오 및 메틸설포닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 페닐을 포함하고; 여기에서, 모든 아미노 작용기에 대한 임의의 치환체는 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알킬옥시-A-, Het1-A-, Het1C1-6알킬, Het1C1-6알킬-A-, Het1옥시-A-, Het1옥시C1-4알킬-A-, 페닐-A-, 페닐-옥시-A-, 페닐옥시C1-4알킬-A-, 페닐C1-6알킬-A-, C1-6알킬옥시카보닐아미노-A-, 아미노-A-, 아미노C1-6알킬 및 아미노1-6알킬-A-로부터 선택되고, 여기에서, 각각의 아미노 그룹은 임의로 C1-4알킬로 모노- 또는 가능하다면 디-치환되고, 여기에서, A는 상기 정의와 같다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "할로C1-6알킬"은 하나 이상 할로겐 원자, 바람직하게는, 클로로 또는 플루오로 원자, 더욱 바람직하게는 플루오로 원자로 치환된 C1-6알킬로 정의된다. 바람직한 할로C1-6알킬 그룹은 예컨대 트리플루오로메틸 및 디플루오로메틸을 포함한다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "하이드록시C1-6알킬"은 하나 이상의 하이드록시 그룹으로 치환된 C1-6알킬로서 정의된다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "Het1"는 질소, 산소, 또는 황으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상 헤테로원자 환 원을 갖고, C1-6알킬, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노, 니트로, 시아노, 할로C1-6알킬, 카복실, C1-6알콕시카보닐, C3-7사이클로알킬, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노카보닐, 메틸티오, 메틸설포닐, 아릴에 의해 하나 이상의 탄소 원자상에서 임의로 치환된 바람직하게는 3 내지 14개의 환 원, 더욱 바람직하게는 5 내지 10개의 환 원 및 더욱 바람직하게는 5 내지 8개의 환 원을 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클, 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상 헤테로원자 환 원을 갖는 3 내지 14개의 환 원을 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클을 의미하고; 여기에서, 모든 아미노 작용기에 대한 임의의 치환체는 독립적으로 C1-6알킬, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노C1-6알킬, C1-6알킬옥시-A-, Het2-A-, Het2C1-6알킬, Het2C1-6알킬-A-, Het2옥시-A-, Het2옥시C1-4알킬-A-, 아릴-A-, 아릴-옥시-A-, 아릴옥시C1-4알킬-A-, 아릴C1-6알킬-A-, C1-6알킬옥시카보닐아미노-A-, 아미노-A-, 아미노C1-6알킬 및 아미노1-6알킬-A-로부터 선택되고, 여기에서, 각각의 아미노 그룹은 임의로 C1-4알킬로 모노- 또는 가능하다면 디-치환되고, 여기에서, A는 상기 정의와 같다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 "Het1"의 정의에서 관심의 대상이 되는 서브그룹은 질소, 산소, 또는 황으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상 헤테로원자 환 원을 갖고, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노, 니트로, 시아노, 할로C1-6알킬, 카복실, C1-6알콕시카보닐, C3-7사이클로알킬, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노카보닐, 메틸티오, 메틸설포닐, 아릴에 의해 하나 이상의 탄소 원자상에서 임의로 치환된 바람직하게는 3 내지 12개의 환 원, 더욱 바람직하게는 5 내지 10개의 환 원 및 더욱 바람직하게는 5 내지 8개의 환 원을 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클, 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상 헤테로원자 환 원을 갖는 3 내지 12개의 환 원을 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클을 의미하고; 여기에서, 모든 아미노 작용기에 대한 임의의 치환체는 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알킬옥시-A-, Het2-A-, Het2C1-6알킬, Het2C1-6알킬-A-, Het2옥시-A-, Het2옥시C1-4알킬-A-, 아릴-A-, 아릴-옥시-A-, 아릴옥시C1-4알킬-A-, 아릴C1-6알킬-A-, C1-6알킬옥시카보닐아미노-A-, 아미노-A-, 아미노C1-6알킬 및 아미노1-6알킬-A-로부터 선택되고, 여기에서, 각각의 아미노 그룹은 임의로 C1-4알킬로 모노- 또는 가능하다면 디-치환되고, 여기에서, A는 상기 정의와 같다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "Het2"는 질소, 산소, 또는 황으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상 헤테로원자 환 원을 갖고, C1-6알킬, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로겐, 하이드록시, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노, 니트로, 시아노, 할로C1-6알킬, 카복실, C1-6알콕시카보닐, C3-7사이클로알킬, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노카보닐, 메틸티오, 메틸설포닐, 아릴, Het1에 의해 하나 이상의 탄소 원자상에서 임의로 치환된 바람직하게는 3 내지 14개의 환 원, 더욱 바람직하게는 5 내지 10개의 환 원 및 더욱 바람직하게는 5 내지 6개의 환 원을 포함하는 방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클, 및 3 내지 14개의 환 원을 포함하는 방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클을 의미하고; 여기에서, 모든 아미노 작용기에 대한 임의의 치환체는 독립적으로 C1-6알킬, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노C1-6알킬, C1-6알킬옥시-A-, Het1-A-, Het1C1-6알킬, Het1C1-6알킬-A-, Het1옥시-A-, Het1옥시C1-4알킬-A-, 아릴-A-, 아릴-옥시-A-, 아릴옥시C1-4알킬-A-, 아릴C1-6알킬-A-, C1-6알킬옥시카보닐아미노-A-, 아미노-A-, 아미노C1-6알킬 및 아미노1-6알킬-A-로부터 선택되고, 여기에서, 각각의 아미노 그룹은 임의로 C1-4알킬로 모노- 또는 가능하다면 디-치환되고, 여기에서, A는 상기 정의와 같다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 "Het2"의 정의에서 관심의 대상이 되는 서브그룹은 질소, 산소, 또는 황으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상 헤테로원자 환 원을 갖고, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로겐, 하이드록시, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노, 니트로, 시아노, 할로C1-6알킬, 카복실, C1-6알콕시카보닐, C3-7사이클로알킬, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노카보닐, 메틸티오, 메틸설포닐, 아릴, Het1에 의해 하나 이상의 탄소 원자상에서 임의로 치환된 바람직하게는 3 내지 12개의 환 원, 더욱 바람직하게는 5 내지 10개의 환 원 및 더욱 바람직하게는 5 내지 6개의 환 원을 포함하는 방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클, 및 3 내지 12개의 환 원을 포함하는 방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클을 의미하고; 여기에서, 모든 아미노 작용기에 대한 임의의 치환체는 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알킬옥시-A-, Het1-A-, Het1C1-6알킬, Het1C1-6알킬-A-, Het1옥시-A-, Het1옥시C1-4알킬-A-, 아릴-A-, 아릴-옥시-A-, 아릴옥시C1-4알킬-A-, 아릴C1-6알킬-A-, C1-6알킬옥시카보닐아미노-A-, 아미노-A-, 아미노C1-6알킬 및 아미노1-6알킬-A-로부터 선택되고, 여기에서, 각각의 아미노 그룹은 임의로 C1-4알킬로 모노- 또는 가능하다면 디-치환되고, 여기에서, A는 상기 정의와 같다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 (=O)는 결합하는 탄소 원자의 카보닐 부위를 형성한다. 용어 (=O)는 결합하는 황과 설폭시드를 형성한다. 용어 (=O)2는 결합하는황 원자에 설포닐을 형성한다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 (=S)는 결합하는 탄소 원자와 티오카보닐 부위를 형성한다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "하나 이상"는 모든 이용가능한 적합하게는 하나, 두개 또는 세개 바람직하게 치환된 C-원자를 포함한다.
모든 변수(예, 할로겐 또는 C1-4알킬)가 모든 구성체에서 한 번 이상 나타나면, 각각의 정의는 독립적이다.
본 명세서를 통해 사용된 용어 "프로드럭"은 약물학적으로 허용가능한 유도체, 예컨대, 에스테르, 아마이드 및 포스페이트 유도체를 의미하고, 상기 유도체의 생체내 생물학적 변환 생성물은 화학식(I)의 화합물에서 정의된 활성 화합물이다. Goodman 및 Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p 13-15)에서는 통상의 프로드럭을 기술하며, 본 명세서에 인용된다. 본 발명의 화합물의 프로드럭은 화합물에 존재하는 기능 그룹을 변형시켜 제조하며, 이와 같은 방법에서 생체 또는 일반적인 조작에서 변형물은 모체(parent) 화합물로 절단되어 전환된다. 프로드럭은 본 발명의 화합물을 포함하고, 여기에서, 하이드록시 그룹, 예컨대 비대칭 탄소 원자 또는 아미노 그룹상의 하이드록시 그룹은 어떤 그룹에 결합되고, 프로드럭이 환자에게 투여될 때, 유리 하이드록시 또는 유리 아미노로 각각 절단된다.
프로드럭의 일반적인 예는 예컨대 WO 99/33795, WO 99/33815, WO 99/33793및 WO 99/33792에 기술되고, 모두 참고문헌으로 인용된다.
프로드럭은 우수한 수용성, 증가된 생체이용성을 특징으로 하고, 생체에서 활성 저해제로서 쉽게 대사된다.
치료적 용도에서, 화학식(I)의 화합물의 염은 약제학적 또는 생리학적 허용가능한 카운터 이온이다. 그러나 약제학적으로 비허용가능한 카운터 이온을 갖는 염도 또한 약제학적으로 허용가능한 화학식(I)의 화합물의 조제 또는 정제의 용도를 발견할 수 있다. 모든 염은 약제학적으로 허용가능하거나 또는 가능하지 않거나 모두 본 발명의 목적 내에 포함된다.
본 발명의 화합물이 형성할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 또는 생리적으로 허용가능한 부가 염 형태는 적합한 산, 예컨대, 예, 염화수소산 또는 브롬화수소과 같은 할로수소산; 황산; 질산; 인산 등과 같은 무기산; 또는 예컨대, 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노-살리실산, 팜산 등의 유기산을 사용하에 편리하게 제조할 수 있다.
역으로 상기 산 부가 염 형태는 적합한 염기의 처리에 의해 유리 염기 형태로 전환될 수 있다. 산성 프로톤을 포함하는 화학식(I)의 화합물은 또한 적절한 유기 및 무기 염기를 처리함에 의해 그의 비독성 금속 또는 아민 부가 염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예컨대, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예, 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예, 벤자틴, N-메틸, -D-글루카민, 하이드라민 염, 및 아미노산과의 염 예컨대, 알키닌, 리신 등이다.
역으로 상기 염기 부가 염 형태는 적합산 산을 처리함에 의해 유리 산 형태로 전환될 수 있다.
용어 "염"은 또한 수화물 및 본 발명의 화합물이 형성할 있는 용매 부가 형태를 포함한다. 상기 형태의 예는 수화물, 알콜화물 등이다.
본 발명의 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 질소 원자가 소위, N-옥사이드로 산화된 화학식(I)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물은 또한 그의 토토머 형태로 존재할 수 있다. 비록 상기 화학식에서 명확하게 나타나지는 않지만, 상기 형태는 본 발명의 범위에 포함되는 것이 의도된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 본 발명의 화합물의 입체화학적 이성질 형태는 본 발명의 화합물이 갖고 있는, 상호 변경가능하지 않은 다른 3차원 구조를 갖는 같은 결합 순서에 의해 결합된 같은 원자로 형성된 모든 가능한 화합물을 정의한다. 다르게 언급되거나 지시되지 않는 한, 화합물의 화학적 명명은 상기 화합물이 갖고 있는, 모든 가능한 입체화학적 이성질 형태의 혼합물을 포함한다. 상기 혼합물은 상기 화합물의 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및/또는 에난티오머를 포함할 수 있다.
순수한 형태 또는 각각 혼합된 본 발명의 화합물의 모든 입체화학적 이성질 형태는 본 발명의 범위에 포함됨이 의도된다. 본 발명에서 언급되는 화합물의 순수한 입체 이성질 형태 및 중간체는 상기 화합물 또는 중간체의 같은 기본 분자 구조의 다른 에난티오머 또는 디아스테레오머 및/또는 에난티오머가 실질적으로 없는 이성질체를 정의한다. 특히, 용어 '입체화학적으로 순수한'은 적어도 80% 이상(즉, 최소 90% 의 하나의 이성질체 및 최대 10%의 다른 가능한 이성질체)에서 100%의 입체 이성질체(즉, 100%의 하나의 이성질체 및 다른 것이 없음)를 갖는, 보다 특히, 입체이성질체 90% 내지 100%를 갖는, 화합물 또는 중간체, 매우 보다 특히 94% 내지 100%의 입체이성질체를 갖는, 가장 특히 97% 내지 100%의 입체이성질체를 갖는 화합물 또는 중간체에 관한 것이다
용어 '에난티오머적으로 순수' 및 '디아스테레오머적 순수'는 유사한 방법으로 이해되어야 할 것이나, 문제의 혼합물에 각각 에난티오머적 과량, 디아스테레오머적 과량에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 중간체의 순수 입체이성질 형태는 공지의 방법을 적용하여 얻을 수 있다. 예컨대, 에난티오머는 광학적으로 활성 산과 그의 디아스테레오머적 염의 선택적 결정화에 의해 각각 분리할 수 있다. 또한 에난티오머는 키랄 정지상을 사용하여 크로마토그라피 기술에 의해 분리할 수 있다. 상기 순수 입체화학적 이성질 형태는 단 반응이 입체특이적으로 일어날 경우, 또한 적합한 출발 물질의 상응하는 순수 입체화학적 이성질 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 만일 특정 입체이성질체를 원한다면, 상기 화합물은 입체특이적 제조방법에 의해 제조할 수 있다. 이들 방법은 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 사용하여 이롭게 할 수 있다.
화학식(I)의 디아스테레오머적 라세메이트는 공지의 방법에 의해 분리할 수있다. 이롭게 적용될 수 있는 적합한 물리적 분리 방법은 예컨대, 선택적 결정화 및 크로마토그라피, 예, 컬럼 크로마토그라피이다.
적어도 하나의 비대칭 중심을 포함하고, 다른 입체이성질 형태로 존재할 수있다는 것은 당업자에게 명백하다. 상기 비대칭 중심은 하기 그림과 같이 별표(*)로 나타낸다.
화학식(I)의 화합물에 존재하는 각각의 비대칭 중심의 절대 배위는 입체화학적 기술자 R 및 S에 의해 나타날 수 있고, 상기 R 및 S 기호는 Pure Appl. Chem. 1976, 45,11-30에 기술된 규칙에 상응한다. 별표 (*)로 표시된 탄소원자는 바람직하게는 R 배위를 갖는다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물상에서 일어나는 원자의 모든 동위원소를 포함함이 의도된다. 동위원소는 같은 원자 수를 갖지만, 다른 질량 수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예에 의해, 제한 없이, 수소의 동위원소는 트리튬 및 듀테륨을 포함한다. 카본의 동위원소는 C-13 및 C-14을 포함한다..
본 명세서에 사용되는, 용어 "화학식(I)의 화합물", 또는 "본 발명의 화합물" 또는 유사한 용어는 일반 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 염, 입체이성질 형태, 라세믹 혼합물, 프로드럭, 에스테르 및 대사물, 및 그들의 4급화 질소 유사체를 포함함을 의미한다.
적절한 그룹의 화합물은
R9, R10a및 R10b는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬옥시카보닐, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, C3-7사이클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 또는 아릴, Het1, Het2, C3-7사이클로알킬, C1-4알킬옥시카보닐, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 아미노설포닐, C1-4알킬S(O)t, 하이드록시, 시아노, 할로겐 또는 C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, Het1, Het2, Het1C1-4알킬 및 Het2C1-4알킬로부터 선택되는 치환체로 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노로 임의로 치환된 C1-4알킬이고; 여기에서, R9, R10a및 이들이 결합하는 탄소 원자는 또한 C3-7사이클로알킬 라디칼을 형성할 수 있고;
R11b는 수소, C3-7사이클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아릴, Het1, Het2또는 할로겐, 하이드록시, C1-4알킬S(=O)t, 아릴, C3-7사이클로알킬, Het1, Het2, C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, Het1, Het2, Het1C1-4알킬 및 Het2C1-4알킬로부터 선택되는 치환체로 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노로 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
여기에서, R11b는 설포닐 그룹을 통해 분자의 남은 부분과 결합될 수 있고;
t는 0, 1 또는 2이고;
L은 -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR8-C(=O)-, -O-C1-6알칸디일-C(=O)-, -NR8-C1-6알칸디일-C(=O)-, -S(=O)2-, -O-S(=O)2-, -NR8-S(=O)2이고, 여기에서, C(=O) 그룹 또는 S(=O)2그룹은 NR2부위에 결합되고;
R4는 수소, C1-4알킬옥시카보닐, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, C3-7사이클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 또는 아릴, Het1, Het2, C3-7사이클로알킬, C1-4알킬옥시카보닐, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 아미노설포닐, C1-4알킬S(=O)t, 하이드록시, 시아노, 할로겐 및 C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, Het1, Het2, Het1C1-4알킬 및 Het2C1-4알킬로부터 선택되는 치환체로 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬인 화합물이다.
특정 그룹의 화합물은 하나 이상의 하기 조건에 적용되는 화학식(I)의 화합물이다:
R1은 수소, Het1, Het2, 아릴, Het1C1-6알킬, Het2C1-6알킬, 아릴C1-6알킬이고, 더욱 특히, R1은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 환 원을 포함하고 임의로 치환된 5 내지 8개의 환 원자를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이거나 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이거나;
R2는 수소이거나;
L은 -C(=O)-, -O-C(=O)-, -O-C1-6알칸디일-C(=O)-이거나, 특히, -O-C(=O)- 또는 -O-C1-6알칸디일-C(=O)-이거나(여기에서, 각각의 경우, C(=O) 그룹은 NR2부위에 결합한다);
R3은 아릴C1-4알킬, 특히, 아릴메틸, 더욱 특히 페닐메틸이거나;
R4는 임의로 치환된 C1-6알킬, 특히 비치환 C1-6알킬 또는 아릴, Het1, Het2, C3-7사이클로알킬 및 C1-4알킬, 아릴, Het1및 Het2로부터 선택되는 치환체로 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬이거나;
R5는 수소 또는 메틸이거나;
R6은 수소 또는 메틸이다.
특별한 그룹의 화합물은 R1-L이 Het1-O-C(=O)-, Het2-C1-6알칸디일-O-C(=O)-, 아릴-O-C1-6알칸디일-C(=O)- 또는 아릴-C(=O)인 화학식(I)의 화합물이다.
또한, 특별한 그룹의 화합물은 NR5R6가 아미노, 모노메틸아미노 또는 디메틸아미노인 화학식(I)의 화합물이다.
특히 관심의 대상이 되는 화합물은 R1은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 아릴C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-6알킬, 아릴, Het1, Het1C1-6알킬, Het2, Het2C1-6알킬이고, 특히, R1은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 아릴C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-6알킬, 아릴,Het2, Het2C1-6알킬인 화학식(I)의 화합물이다.
관심의 대상이 되는 그룹의 화합물은 R1은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 아릴C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-6알킬, 아릴, Het1, Het1C1-6알킬, Het2, Het2C1-6알킬(여기에서, Het1은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 환 원을 포함하고 임의로 하나 이상의 탄소 원자로 치환된 5 내지 6개의 환 원자를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클이다)인 화학식(I)의 화합물이다.
또다른 관심의 대상이 되는 그룹의 화합물은 L이 -O-C1-6알칸디일-C(=O)-인 화학식(I)의 화합물이다.
바람직한 그룹의 화합물은 설폰아미드 그룹이 6번 위치의 벤즈옥사졸 그룹에 결합되어 있는 화학식(I)의 화합물이다.
적절한 그룹의 화합물은 R1이 아릴 또는 아릴C1-6알킬(특히, R1의 정의에서 아릴 부위는 추가로 하나 이상의 환 원상에서 치환되고; 여기에서, 각 치환체는 독립적으로 C1-4알킬, 하이드록시, 할로겐, 임의로 치환된 모노- 또는 디치환된 아미노, 임의로 치환된 모노- 또는 디치환된 아미노C1-4알킬, 니트로 및 시아노겐으로부터 선택되고; 바람직하게, 치환체는 메틸, 에틸, 염소, 요오드, 브롬, 하이드록시 및 시아노겐으로부터 선택되고, 특히 아릴 부위는 6 내지 12개의 환 원을 포함하고, 더욱 특히 R1의 정의에서 아릴 부위는 6개의 환 원을 포함한다)인 화학식(I)의 화합물이다.
적절한 그룹의 화합물은 R1이 Het2또는 Het2C1-6알킬(여기에서, R1의 정의에서 Het2는 질소, 산소 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고; 특히 R1의 정의에서 Het2는 추가로 하나 이상의 환 원상에서 치환되고; 여기에서, 각 치환체는 독립적으로 C1-4알킬, 하이드록시, 할로겐, 임의로 치환된 모노- 또는 디치환된 아미노, 및 시아노겐으로부터 선택되고; 바람직하게, 치환체는 메틸, 에틸, 염소, 요오드, 브롬, 하이드록시, 아미노 및 시아노겐으로부터 선택된다)인 화학식(I)의 화합물이다.
또다른 적절한 그룹의 화합물은 R1이 Het2또는 Het2C1-6알킬이고, L은 -C(=O)-, -O-C(=O)-, -O-C1-6알칸디일-C(=O)-(여기에서, R1의 정의에서 Het2부위가 질소, 산소 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, 5 또는 6개의 환 원을 갖는 방향족 헤테로사이클이고, 더욱 특히 Het2부위는 질소, 산소 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택되는 두개 이상의 헤테로원자를 포함하는, 5 또는 6개의 환 원을 갖는 방향족 헤테로사이클이다)인 화학식(I)의 화합물이다.
적절한 그룹의 화합물은 R1이 Het1또는 Het1C1-6알킬(여기에서, R1의 정의에서 Het1은 질소, 산소 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고; 특히 R1의 정의에서 Het1은 추가로 하나 이상의 환 원상에서 치환되고; 여기에서, 각 치환체는 독립적으로 C1-4알킬, 하이드록시, 할로겐, 임의로 치환된 모노- 또는 디치환된 아미노, 및 시아노겐으로부터 선택되고; 바람직하게, 치환체는 메틸, 에틸, 염소, 요오드, 브롬, 하이드록시, 아미노 및 시아노겐으로부터 선택된다)인 화학식(I)의 화합물이다.
적절한 그룹의 화합물은 R1이 Het1또는 Het1C1-6알킬이고(여기에서, R1의 정의에서 Het1은 질소, 산소 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, 5 또는 6개의 환 원을 갖는 모노사이클릭이고, 더욱 특히 R1의 정의에서 Het1부위는 추가로 하나 이상의 환 원상에서 치환되고; 여기에서, 각 치환체는 독립적으로 C1-4알킬, 하이드록시, 할로겐, 임의로 치환된 모노- 또는 디치환된 아미노, 및 시아노겐으로부터 선택되고; 바람직하게, 치환체는 메틸, 에틸, 염소, 요오드, 브롬, 하이드록시, 아미노 및 시아노겐으로부터 선택된다)인 화학식(I)의 화합물이다.
적절한 그룹의 화합물은 R1이 Het1(여기에서, Het1은 질소, 산소 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, 8 또는 10개의 환 원을 갖는 바이사이클릭이고, 특히 R1의 정의에서 Het1부위는 추가로 하나 이상의 환 원상에서 치환되고; 여기에서, 각 치환체는 독립적으로 C1-4알킬, 하이드록시, 할로겐, 임의로 치환된 모노- 또는 디치환된 아미노, 및 시아노겐으로부터 선택되고; 바람직하게, 치환체는 메틸, 에틸, 염소, 요오드, 브롬, 하이드록시, 아미노 및 시아노겐으로부터 선택되고; 특히, Het1부위는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 2개 이상의 헤테로원자를 포함한다)인 화학식(I)의 화합물이다.
적절한 그룹의 화합물은 R1이 Het1(여기에서, Het1은 질소, 산소 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, 5 또는 10개의 환 원을 갖는 포화된 바이사이클릭 그룹이고, 특히 R1의 정의에서 Het1부위는 추가로 하나 이상의 환 원상에서 치환되고; 여기에서, 각 치환체는 독립적으로 C1-4알킬, 하이드록시, 할로겐, 임의로 치환된 모노- 또는 디치환된 아미노, 및 시아노겐으로부터 선택되고; 바람직하게, 치환체는 메틸, 에틸, 염소, 요오드, 브롬, 하이드록시, 아미노 및 시아노겐으로부터 선택되고; 특히, Het1은 5 내지 8개의 환 원을 포함하고; 특히 Het1부위는 6 내지 8개의 환 원을 갖고, 여기에서, Het1은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 2개 이상의 헤테로원자를 포함한다)인 화학식(I)의 화합물이다.
화학식(I)의 관심의 대상이 되는 그룹은 R1이 G 또는 G-C1-6알킬(여기에서, G는 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 디옥사졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 이미다졸리노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피롤릴, 피라닐, 피리미디닐, 푸라닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 티오페닐, 테트라하이드로푸로푸라닐, 테트라하이드로피라노푸라닐, 벤조티오페닐, 카바졸릴, 이미다졸로닐, 옥사졸로닐, 인돌리지닐, 트리아지닐, 튀녹살리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 피라지닐, 티에닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, β-카볼리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 옥솔라닐, 디옥솔라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐로부터 선택되고; 여기에서, G느 임의로 벤조융합되고; 여기에서, G는 추가로, 임의적으로 하나 이상의 환 원으로 치환되고; 바람직학게 G는 임의로 하나 이상의 환 원으로 치환된 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐로부터 선택되는 화학식(I)의 화합물이다.
적절한 그룹의 화합물은 R2는 수소이고; R3은 알킬아릴이고; R4는 C1-4알킬이고; 특히 R2는 수소이고; R3은 메틸아릴이고; R4는 이소부틸인 화학식(I)의 화합물이다.
적절한 그룹의 화합물은 트리플루오아세테이트, 푸마레이트, 클로로아세테이트 및 메탄설포네이트로부터 선택되는 염으로서 화학식(I)의 화합물이다.
관심의 대상이 되는 그룹의 화합물은 본 명세서에 기술하는 방법에 따라 측정된 바, 야생형 서열과 비교하여(예: M38432, K03455, gi 327742) 10, 71 및 84로부터 선택되는 위치에서 HIV 프로테아제에서 적어도 하나의 돌연변이; 특히 10, 71 및 84로부터 선택되는 적어도 두개의 돌연변이가 HIV 프로테아제에 존재하는 HIV종에 대하여 0.01 내지 100 범위의 폴드 내성을 갖는 화합물이고; 특히 상기 화합물은 0. 1 내지 100 범위, 더욱 바람직하게 0. 1 내지 50 범위, 적절하게 0. 2 내지 35 범위의 폴드 내성을 갖는다. 관심의 대상이 되는 화합물은 본 명세서에 기술되는 화합물 번호 1-8, 10,12-13,18-21,23, 24,34-37, 39, 42-50,53,56,58-59이다.
적절한 그룹의 화합물은 본 명세서에 기술되는 화합물 번호 1-3, 5-8,18,21,23,35,46,48-50, 53, 59 및 61이다.
본 발명은 또한 (a) 제 1항 내지 제 10항중 어느 한 항의 화합물, (b) 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 수용성 폴리머를 포함하는 고체 분산물로 구성된 약제학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 화합물 번호 1-3, 5-8, 18,21,23,35,46,48-50,53,59 및 61로부터 선택된다. 용이하게, 수용성 폴리머는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 비닐 아세테이트와의 폴리비닐피롤리돈 코폴리머(PVP-VA)를 포함한다.
관심의 대상이 되는 약동학적 성질을 갖는 화합물은 티아졸, 이미다졸 및 피리딘으로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환체를 포함하는 화학식(I)의 화합물이다.
화학식(I)의 화합물은 WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 및 WO 97/18205에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 통상 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 특정 반응 방법를 하기에 기술한다. 하기 방법에서, 반응 생성물은 매질로부터 분리될 수 있고, 필요하다면, 추가적으로 일반적으로알려진 방법, 예컨대, 추출, 결정화, 분쇄 및 크로마토그라피 등에 의해정제될 수 있다.
도식 A
2-아미노-6-클로로설포닐벤즈옥사졸 유도체(중간체 a-2)를 EP-A-0,445,926에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 디클로로메탄과 같은 반응-불활성 용매중에서 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에 0℃과 같은 저온에서 W097/18205에 기술된 방법에 따라 제조되고 도식 B에 도식된 중간체 a-3을 중간체 a-2와 반응시켜 중간체 a-4를 제조하였다. 중간체 a-3중 Boc 그룹은 보호 t-부틸옥시카보닐 그룹이다. 프탈리미도 또는 벤질옥시카보닐과 같은 또다른 보호 그룹에 의해 대체될 수 있다. 중간체 a-4를 에탄올 및디옥산의 혼합물과 같은 적절한 용매중 벤즈옥사졸의 2번 위치의 아미노 그룹의 성질에 따라 트리플루오로아세트산으로 또는 이소프로판올중 염산과 같은 산으로 탈보호화하여 중간체 a-5를 제조하였다. 상기 중간체 a-5를 추가로 염기, 예로서 트리에틸아민의 존재하에 임의로 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산 (EDC) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT)(아미드 생성을 위한 카복실산을 위해) 또는 알코올 예로서 t-부탄올의 존재하에 적절한 용매 예로서 디클로로메탄중에서 생성된 중간체를 추가로 화학식 R1-L-(이탈 그룹)과 반응시켜; 중간체 a-6을 형성할 수 있다. 특히 화학식 R1-C (=O)-OH의 중간체는 중간체 a-5와 추가로 반응시키기에 적절하다
R5및 R6모두 수소인 화학식(I)의 화합물을 제조하는 용이한 방법은 도식 A에 도시된 방법과 유사하게 제조할 수 있다(여기에서 R5또는 R6중 하나는 적절한 보호 그룹, 예를 들면, 아세틸 또는 알킬옥시카보닐 그룹으로 대체된다). 이러한 경우, 탈보호화는 분자의 좌측상의 질소 원자의 탈보호화와 함께 동시에 발생할 수 있다.
앞의 제조 방법에서 사용된 다수의 중간체 및 출발 물질은 공지된 화합물인 반면, 다른 것은 상기 또는 유사 화합물을 제조하는 본 분야에서 공지된 방법에 의해 제조할 있다.
도식 B
도식 A에서 중간체 a-3에 상응하는 중간체 b-2는 적절한 용매 이소프로판올중 화학식 H2N-R4의 아민을 중간체 b-1에 가하여 제조할 수 있다.
도식 B에서, 화학식 b-2의 에난티오머적으로 순수한 화합물은 b-1이 에난티오머적으로 순수한 경우에만 수득된다. b-1이 입체이성체의 혼합물인 경우, b-2 또한 입체이성체의 혼합물로 구성될 것이다.
도식 A에 사용된 바와 같은 식 R1-L-(이탈 그룹)의 중간체를 제조하는 특정 예를 도식 C에 도시화한다.
도식 C
화학식(I)의 화합물은 또한 공지의 방법에 따라 3급 질소를 N-옥사이드 형태로 전환하여 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식(I)의 출발 물질을 적합한 유기 또는 무기 퍼옥사이드와 반응시켜 수행될 수 있다. 적합한 무기 퍼옥사이드는 예컨대, 수소 퍼옥사이드, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 퍼옥사이드, 예, 소듐 퍼옥사이드, 포타슘 퍼옥사이드를 포함하고; 적합한 유기 퍼옥사이드는 퍼옥시 산 예컨대, 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예, 3-클로로-벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알칸산, 예, 퍼옥소아세트산, 알킬히드로퍼옥사이드, 예, tert-부틸 히드로퍼옥사이드을 포함할 수 있다. 적합한 용매는 예컨대, 물, 저급 알칸올, 예, 에탄올 등, 탄화수소, 예, 톨루엔, 케톤, 예, 2-부타논, 할로겐화 탄화수소, 예, 디클로로메탄, 및 상기 용매들의 혼합물을 포함한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 약제 그 자체로서, 서로의 혼합물 형태 또는 약제학적 제제의 형태로 동물, 바람직하게 포유동물, 및 특히 인간에서 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 약제학적으로 무해한 부형제 및 보조제외에 활성 성분으로서 유효량의 적어도 하나의 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다. 약제학적 제제는 통상 0.1 내지 90중량%의 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 약제학적 제제는 본 분야의 기술자에게 공지된 방법 그 자체로 제조될 수 있다. 이 목적을 위하여, 적어도 하나의 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 고체 또는 액상 약제학적 부형제 및/또는 부조제와 함께, 필요한 경우, 다른 약제학적 활성 화합물과 배합하여 적절한 투여형 또느 복용형으로 제조하여 의학 또는 수의학에서 약제로서 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제는 경구적으로, 비경구적으로, 예를 들면, 혈관내 투여, 직장투여, 흡입에 의해, 또는 국소적으로 투여될 수 있고, 바람직한 투여는 각자의 상태에 따라, 예를 들면, 치료되는 질환의 특정 경과 상태에 따라 달라진다.
본 분야의 기술자는 그의 전문 지식에 기초하여 원하는 약제학적 제형에 적절한 보조제에 대하여 잘 알고 있다. 용매외에, 겔-형성제(gel-forming agent), 좌약 베이스, 정제 보조제 및 다른 활성 화합물 담체, 항산화제, 분산제, 유화제, 소포제, 향교미제(flavor corrigents), 방부제, 가용화제, 데포 효능(depot effect)을 얻기 위한 제제, 완충 물질 또는 착색제 또한 유용하다.
바람직한 약물학적 성질, 특히 다중-약물 내성 HIV 프로테아제 효소에 대한 그의 작용에 기인하여, 본 발명의 화합물은 HIV에 의해 감염된 개인의 치료 및 개인의 예방을 위해 유용하다. 통상 본 발명의 화합물이 바이러스의 출현이 프로테아제 효소에 의해 매개되거나, 달라지는 바이러스로 감염된 온혈 동물의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물로 예방할 수 있거나 치료할 수 있는 이상, 특히 HIV 및 다른 병원성 레트로바이러스와 관련된 이상은 AIDS, AIDS-관련 증후군(ARC), 진행성 전신 림프절병증(PGL), 및 레트로바이러스에 의해 유발된 만성 CNS 질환, 예를 들면, HIV 매개성 치매 및 다중 경화증을 포함한다.
따라서, 본 발명의 화합물 또는 그의 어느 서브 그룹을 상기 언급된 이상에 대한 의약으로서 사용할 수 있다. 약제로서의 용도 또는 치료법은 HIV 및 다른 병원성 레트로바이러스, 특히 HIV-1과 관련된 증상을 퇴치(combat)하기 위하여 유효량을 HIV-감염 대상에게 전신 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물을 HIV 및 다른 병원성 레트로바이러스와 관련된 이상의 치료에 유용한 약제, 특히 다중-약물 내성 HVI 바이러스로 감염된 환자의 치료에 유용한 약제의 제조에 사용할 수 있다.
바람직한 일면으로, 포유 동물에서 감염 또는 다중-약물 내성 레트로바이러스 감염과 관련된 질환, 특히 HIV-1 감염의 치료 또는 퇴치용 약제의 제조에서 화학식(I)의 화합물 또는 그의 어느 서브 그룹의 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 추가로 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 어느 서브 그룹을 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는 감염, 또는 다중-약물 내성 레트로바이러스 감염과 관련된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또다른 바람직한 일면으로 본 발명은 레트로바이러스, 특히 HIV-1 레트로바이러스로 감염된 포유 동물에서 다중-약물 내성 레트로바이러스의 프로테아제를 저해하기 위한 약제의 제조에서 화학식(I)의 화합물 또는 그의 어느 서브 그룹의 용도에 관한 것이다.
또다른 바람직한 일면으로 본 발명은 레트로바이러스, 특히 HIV-1 레트로바이러스로 감염된 포유 동물에서 다중-약물 내성 레트로바이러스 복제를 저해하기 위한 약제의 제조에서 화학식(I)의 화합물 또는 그의 어느 서브 그룹의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 HIV를 포함하거나 HIV에 노출될 것으로 예측되는 생체외 샘플을 저해하는데 사용될 수 있음을 발견하였다. 그러므로, HIV를 포함하거나, 포함하거나 노출되었을 것으로 예측되는 체액 샘플에 존재하는 HIV를 저해하기 위하여 사용될 수 있다.
또한, 항레트로바이러스 화합물 및 본 발명의 화합물의 배합물을 약제로서 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 레트로바이러스 감염 치료, 특히, 다중-약물 내성 레트로바이러스로의 감염 치료에서 동시, 분리 또는 순차적으로 사용하기 위한 배합된 제제로서, (a)본 발명의 화합물 및 (b)또다른 항레트로바이러스 화합물을 함유하는 제품에 관한 것이다. 따라서, HIV 감염, 또는 HIV 감염과 관련된 감염및 질환, 예를 들면, 후천선 면역 결핍증(AIDS) 또는 AIDS-관련 증후군(ARC)을 퇴치하거나 치료하기 위해, 본 발명의 화합물을 예를 들면, 결합 저해제, 예로서 덱스트란 설페이트, 수라민, 폴리음이온, 가용성 CD4; 융합 저해제, 예로서, T20, T1249, SHC-C; 공-수용체 결합 저해제, 예로서, AMD 3100(Bycyclams), TAK 779; RT 저해제, 예로서, 포스카르네트(foscarnet) 및 프로드럭; 뉴클레오사이드 RTIs, 예로서, AZT, 3TC, DDC,DDI, D4T, 아바카비르, FTC,DAPD, dOTC; 뉴클레오타이드 RTIs, 예로서, PMEA, PMPA; NNRTIs, 예로서, 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈, 8 및 9-Cl TIBO(티비라핀), 로비라이드, TMC-125, TMC-120, MKC-442, UC 781, 카프라비린, DPC 961, DPC963, DPC082, DPC083, 카라노라이드 A, SJ-3366, TSAO, 4"-탈아민화된 TSAO; RNAse H 저해제, 예로서, SP 1093V, PD126338; TAT 저해제, 예로서, RO-5-3355 , K12, K37; 인테그라제 저해제(integrase inhibitor), 예로서, L-708906, L 731988; 프로테아제 저해제, 예로서, 암프레나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 사퀴노비르, 인디나비르, 로피나비르, BMS 232632, DPC 681, DPC 684, 티프라나비르, AG1776, DMP450, L756425, PD178390, PD178392, PNU 140135, maslinic acid, U-140690; 당화 저해제, 예로서, 카스타노스페르민, 데옥시노지리마이신과 배합하여 함께 투여할 수 있다.
배합물이 상승 효과를 제공함으로써 바이러스 감염 및 그와 관련된 증상을 예방, 실질적으로 감소시키거나, 완전히 제거할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 HIV 감염 및 그의 증상을 호전시키거나, 퇴치하거나 제거하기 위하여 면역조절제(예: 브로피리민, 항-인간 알파 인터페론 항체, IL-2, 메티오닌 엔케파린, 인터페론 알파, HE-2000 및 날트렉손), 항생제(예: 펜타아미딘 이소티오레이트) 사이토카인 (예: Th2), 사이토카인 조절제, 케모카인(예: CCR5) 또는 호르몬(예: 성장 호르몬)과 배합하여 투여될 수 있다. 그러한 배합 병용 치료법에서 상이한 제제들이 동시, 별개로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 다르게는 상기 배합물은 단일 제제으로 투여될 수 있는 반면 활성 성분은 동시 또는 별개로 제제로부터 방출된다.
본 발명의 화합물은 개체에 약물을 투여한 후 대사 조절제와 함께 배합하여 투여할 수 있다. 이들 조절제는 사이토크롬 P450과 같은 사이토크롬에서의 대사를 방해하는 화합물을 포함한다. 수개의 이소엔자임이 사이토크롬 P450에 존재하고 이중 하나는 사이토크롬 P450 3A4이다. 리토나비르가 사이토크롬 P450에 의한 대사 조절제의 예이다. 그러한 배합 병용 치료법에서 상이한 제제들이 동시, 별개로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 다르게는 상기 배합물은 단일 제제으로 투여될 수 있는 반면 활성 성분은 동시 또는 별개로 제제로부터 방출된다. 상기 조절제는 본 발명의 화합물과 동일하거나 상이한 비로 투여될 수 있다. 바람직하게 본 발명의 화합물에 대한 상기 조절제의 중량비(조절제: 본 발명의 화합물)는 1:1 이하, 더욱 바람직하게 비는 1:3 이하, 적절한 비는 1:10 이하, 더욱 적절한 비는 1:30 이하이다.
경구 투여용 제형을 위해, 본 발명의 화합물을 적절한 첨가제, 예를 들면, 부형제, 안정화제 또는 불활성 희석제와 혼합하고 통상의 방법에 의해 적절한 투여형, 예를 들면, 정제, 코팅된 정제, 경질 캡슐제, 수성, 알코올성, 또는 오일성 액제로 제형화한다. 적절한 불활성 담체의 예는, 아라비아 고무, 마그네시아, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토오즈, 글루코오즈, 또는 전분, 특히 옥수수 전분이다. 이러한 경우, 제제는 건성 및 습윤성 과립화제 모두로서 수득될 수 있다. 적절한 오일성 부형제 또는 용매는 식물 또는 동물유, 예로서, 해바라기 오일 또는 간유이다. 수성 또는 알코올성 액제를 위해 적절한 용매는 물, 에탄올, 당액, 또는 그의 혼합물이다. 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 또한 다른 투여형을 위한 추가의 보조제로서 유용하다.
피하 또는 정맥내 투여를 위해, 원하는 경우, 그를 위한 통상의 물질, 예를 들면 안정화제, 유화제 또는 추가의 보조제와 함께 활성 화합물을 액제, 현탁제 또는 유화제로 한다. 화학식(I)의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염 또한 동결건조시킬 수 있고, 수득된 동결건조물을 예를 들면, 주사제 또는 수액의 제조를 위해 사용할 수 있다. 적절한 용매는 예를 들면, 물, 생리학적 식염수 또는 알코올, 예로서, 에탄올, 프로판올, 글리세롤, 및 당액, 예로서 글루코오스 또는 만닛톨 용액, 또는 언급된 다양한 용매의 혼합물이다.
에어로졸 또는 분사제 형태로 투여하기 위한 적절한 약제학적 제형은 예를 들면, 에탄올 또는 물, 상기 용매의 혼합물과 같이 약제학적으로 허용되는 용매중화학식(I)의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 액제, 현탁제 또는 유화제가다. 필요한 경우, 제제는 또한 추가로 다른 약제학적 보조제, 예를 들면, 계면활성제, 유화제 및 안정화제 및 추진제(propellant)를 포함할 수 있다. 상기 제제는 통상 약 0.1 내지 50중량%, 특히 약 0.3 내지 3중량%의 농도로 활성 화합물을포함한다.
약제학적 조성물중 화학식(I)의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 증진시키기 위해, α-,β-,γ-사이클로덱스트린 또는 그의 유도체를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 알코올과 같은 공-용매가 약제학적 조성물중 화학식(I)의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 증진시킬 수 있다. 수성 조성물의 제조에서, 목적 화합물의 부가염이 그의 증가된 수용성에 기인하여 더욱 적절하다는 것은 분명하다.
적절한 사이클로덱스트린은 α-,β-,γ-사이클로덱스트린(CDs) 또는 그의 에테르 및 혼합된 에테르이고, 여기에서, 사이클로덱스트린의 안하이드로글루코우스 유니트중 하나 이상의 하이드록시 그룹은 C1-6알킬, 특히, 메틸, 에틸 또는 이소프로필(예: 무작위적으로 메틸화된 β-CD); 하이드록시C1-6알킬, 특히, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 또는 하이드록시부틸; 카복시C1-6알킬, 특히, 카복시메틸 또는 카복시에틸; C1-6알킬카보닐, 특히, 아세틸; C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬 또는 카복시C1-6알킬옥시C1-6알킬, 특히 카복시메톡시프로필 또는 카복시에톡시프로필; C1-6알킬카보닐옥시C1-6알킬, 특히 2-아세틸옥시프로필로 치환된다. 특히 복합체 및/또는 가용화제로서 특히 가치 있는 것은 β-CD, 무작위적으로 메틸화된 β-CD, 2,6-디메틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-γ-CD, 2-하이드록시프로필-γ-CD 및 (2-카복시메톡시)프로필-β-CD, 및 특히 2-하이드록시프로필-β-CD(2-HP-β-CD)이다.
용어 혼합된 에테르는 적어도 두개의 사이클로덱스트린 하이드록시 그룹이 상이한 그룹, 예를 들면 하이드록시-프로필 및 하이드록시에틸로 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체를 나타낸다.
본 화합물을 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체와 배합하여 제형화하는 흥미로운 방법인 EP-A-721,331에 기재되어 있다. 상기 문헌에 기재된 제제는 항진균성 활성 성분을 포함하지만, 이는 본 항레트로바이러스 화합물의 제형화에도 흥미롭다. 상기 문헌에 기재된 제제는 특히 경구 투여에 적절하고 활성 성분으로서 항진균제, 가용화제로서 충분한 양의 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체, 다량의 액상 담체로서 수용성 산성 배지 및 조성물의 제조를 매우 간소화시키는 알코올성 공-용매를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 감미제 및/또는 향미제를 가하여 상기 제제의 맛을 더욱 좋게 할 수 있다.
약제학적 조성물중 본 발명의 화합물의 용해도를 증진시키는 다른 방법은 WO 94/05263, WO 98/42318, EP-A-499,299 및 WO 97/44014에 기술되어 있고 이는 참고문헌으로서 인용된다.
더욱 특히, 본 화합물은 (a)화학식(I)의 화합물, 및 (b)하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 수용성 폴리머를 포함하는 고체 분산물을 구성하는 치료학적 유효량의 입자를 포함하는 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다.
용어 "고체 분산물"은 하나의 성분이 나머지 다른 성분 또는 성분들을 통해 다소 균일하게 분산되는 적어도 두개의 성분을 포함하는 고체 상태(액상 또는 기체 상태와는 대조적임)의 시스템을 정의한다. 성분들의 상기 분산물은 화학적 및 물리적으로 균일하거나 균질인 시스템이거나 열역학적으로 정의된 바와 같이 하나의 상으로 구성된 경우, 이하 고체 분산물을 "고체액"으로 명명할 것이다. 고체액은 그 안의 성분이 투여된 유기체에 대하여 통상 용이하게 생체이용될 수 있기 때문에 바람직한 물리적인 시스템이다.
용어 "고체 분산물"은 또한 전체적으로 고체액보다 덜 균질인 분산물을 포함한다. 그러한 분산물은 전체적으로 물리화학적으로 균일하지 않거나 하나 이상의 상을 포함한다.
입자중 수용성 폴리머는 유리하게 20℃에서 2% 수용액에 용해된 경우, 1 내지 100mPa.s의 겉보기 점도를 갖는 폴리머이다.
바람직한 수용성 폴리머는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 HPMC이다. 약 0.8 내지 약 2.5의 메톡시 치환도를 갖고 약 0.05 내지 약 3.0의 하이드록시프로필 분자 치환도를 갖는 HPMC가 일반적으로 수용성이다. 메톡시 치환도는 셀룰로오스 분자의 안하이드로글루코오스 유니트당 존재하는 메틸에테르 그룹의 평균 수를 언급한다. 하이드록시프로필 분자 치환도는 셀룰로오스 분자의 각 안하이드로글루코오스 유니트와 반응하는 프로필렌 옥사이드의 평균 몰수를 언급한다.
성분의 고체 분산물을 우선 제조한 후 임의로 상기 분산물을 분쇄하거나 밀링하여 본 발명에 따른 입자를 제조할 수 있다. 용융-압출법, 분무-건조법 및 용해-증발법을 포함하는 고체 분산물을 제조하는 다양한 기술이 존재하고, 용융-압출법이 바람직하다.
본 항레트로바이러스제를 1000nm 미만의 유효한 평균 입자 크기를 유지시키기 위해 충분한 양으로 그의 표면상에 흡착된 표면 변형제를 갖는 나노입자의 형태로 제형화하는 것이 유리할 수 있다. 유용한 표면 변형제는 항레트로바이러스제의 표면에 물리적으로 결합되지만 항레트로바이러스제에 화학적으로 결합하지 않는 거을 포함한다.
적절한 표면 변형제는 바람직하게 공지된 유기 및 무기 약제학적 부형제로부터 선택될 수 있다. 상기 부형제는 다양한 폴리머, 저분자 올리고머, 천연물 및 계면활성제를 포함한다. 바람직한 표면 변형제는 비이온성 및 음이온성 계면활성제를 포함한다.
본 화합물을 제형화하는 흥미로운 또다른 방법은 본 항레트로바이러스제를 친수성 중합체에 혼입시키고 상기 혼합물을 수개의 작은 비드(bead)상에 코트 필름으로서 적용시켜, 편리하게 제조될 수 있고 경구 투여용 약제학적 투여 형태로 제조하기에 적절한 조성물을 제조하여 수득된 우수한 생체이용율을 갖는 약제학적 조성물을 포함한다.
언급된 비드는 (a) 원형 또는 구형의 중심 코어(core), (b) 친수성 중합체 및 항레트로바이러스제의 코팅 필름 및 (c) 밀봉-코팅 중합체 층(seal-coating polymer layer)을 포함한다.
비드에서 코어로서 사용하기에 적절한 물질은 이 물질이 약제학적으로 허용가능하고 적절한 치수 및 견고함을 갖는다면 다양하다. 이러한 물질의 예는 중합체, 무기 물질, 유기 물질, 및 사카라이드 및 그의 유도체이다.
투여 경로는 대상자의 상태, 공-투약 등에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 또다른 일면은 HIV 프로테아제, HIV 성장, 또는 둘 모두를 저해하는 효능이 있는 약물의 능력을 측정하기 위한 시험 또는 에세이에서 표준 또는 시약으로서 사용하기 위한 유효량의 화학식(I)의 화합물을 포함하는 키트 또는 용기에 관한 것이다. 본 발명의 일면은 또한 약제학적 연구 프로그램에서의 사용을 발견할 수 있다.
본 발명의 화합물은 HIV와 같은 내성 발전 질환의 임상 관리에서 공지된 제조합 분석과 같은 표현형 내성 모니터링 에세이에서 사용될 수 있다. 특히 유용한 내성 모니터링 시스템은 Antivirogram로서 공지되어 있는 재조합 에세이이다. Antiarirogram은 본 발명의 화합물에 대한 감수성, 특히 바이러스 감수성을 측정할 수 있는, 고도로 자동화된 고출력의 제 2세대 재조합 에세이이다(Hertogs K, de Bethune MP, Miller V et al. Antirnicrob Ageyits Chemother, 1998; 42 (2): 269-276, 참고문헌으로 인용됨).
흥미롭게도, 본 발명의 화합물은 국한된 위치(localized site)에 공유 결합을 형성할 수 있는 화학적으로 반응성이 부위를 포함하여 상기 화합물이 조직 정체 및 반감기를 증가시키도록 할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "화학적 반응성 그룹"은 공유 결합을 형성할 수 있는 화학 그룹을 언급한다. 반응 그룹은 통상 수성 환경에서 안정성이고 예를 들면, 알부민과 같은 혈액 성분상의 표적 위치에서 아미노 그룹, 하이드록시 또는 티올과 같은 작용기와 공유 결합을 형성하는 말레이이미데이트 또는 이미데이트 또는 에스테르 또는 혼합 안하이드라이드로서 일반적으로 카복시, 포스포릴, 또는 용이하게 아실 그룹일 수 있다. 본 발명의 화합물은또한 말레이이미드 또는 그의 유도체와 결합하여 컨쥬게이트를 형성할 수 있다.
본 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염(들)의 투여되는 투여량은 통상 각 개인의 상태에 따르고, 최상의 효과를 위해 각 개인의 상태에 적합하도록 한다. 따라서, 투여 회수 및 치료 또는 예방용으로 각 경우에서 사용되는 화합물의 효능 및 작용 지속기간뿐만 아니라 감염 및 증상의 상태 및 경중도, 및 치료받는 인간 또는 동물의 성별, 나이, 체중 및 개개의 반응성 및 요법이 급성 또는 예방용인지에 따라 달라진다. 통상, 체중이 약 75kg인 환자에게 투여하는 경우, 화학식(I)의 1일 투여량은 1mg 내지 1g, 바람직하게 3mg 내지 0.5g이다. 투여량은 단일 투여 형태로 투여될 수 있거나, 수개, 예를 들면, 2, 3, 4회의 단일 투여 형태로 분리될 수 있다.
시험부
실시예 1: 화합물 3의 제조
디클로로메탄중 300mg의 5-하이드록시메틸티아졸 및 789mg의 트리에틸아민의 혼합물에 735mg의 DSC (N,N'-디숙신이미딜 카보네이트)을 가하였다. 6시간동안 실온에서 교반한 후 유기상을 중탄상 포화용액으로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시킨 후, 용매를 여과하고, 이어서 525mg의 트리에틸아민 및 1.1g의 중간체 a-5 [R2, R5및 R6은 수소이고 R4=-CH2-CH(CH3)2이다]를 가하였다. 밤새도록 교반한 후 용매를 진공하에서 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 800mg의 화합물 3을수득하였다.
실시예 2: 화합물 5의 제조
120ml의 디클로로메탄중 1g의 중간체 a-5 [R2, R5및 R6은 수소이고 R4=-CH2-CH(CH3)2이다], 78mg의 HOBT (하이드록시벤조트리아졸), 488mg의 EDC 및 416mg의 2- (2, 6-디메틸페녹시) 아세트산의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 5% HCl, NaHCO3포화 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 1.3g의 화합물 5를 수율 98%로 수득하였다.
실시예 3: 화합물 7의 제조
디클로로메탄중 259mg의 중간체 a-5 [R2, R5및 R6은 수소이고 R4=-CH2-CH(CH3)2이다], 및 60mg의 트리에틸아민의 혼합물에 163mg의 1-[[[[(3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로 [2,3-b]푸란-3-일]옥시]카보닐]옥시]-2,5-피롤리딘디온 (W09967417에 기재)을 가하였다. 이 혼합물을 12시간동안 실온에서 교반하였다. 감압하에 디클로로메탄을 증발시킨 후 조 생성물을 실리카상에서 정제하여 340mg의 화합물 7 (96%)을 수득하였다.
실시예 4: 화합물 8 및 염의 제조
a) 디클로로메탄중 289mg의 중간체 a-5 [R2및 R5는 수소이고, R6은 CH3이고 R4= -CH2-CH(CH3)2] 및 70mg의 트리에틸아민 혼합물에 176mg의 1-[[[[(3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로 [2,3-b] 푸란-3-일]옥시] 카보닐]옥시]-2,5-피롤리딘디온 (W09967417에 기재됨)을 가하였다. 이 혼합물을 12시간동안 실온에서 교반하였다. 디클로로메탄을 감압하에 증발시킨 후, 조 생성물을 실리카상에서 정제하여 343mg의 화합물 8 (94%)을 수득하였다.
b) 1g의 화합물 8을 가열하면서 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 테트라하이드로푸란중 160mg의 메탄설폰산을 가하였다. 5분 후 침전물이 관찰되었다. 30분동안 교반하고 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과하였다. 감압하에 건조시켜 889mg의 화합물 48 (77%)을 수득하였다.
하이드로클로라이드(화합물 49) 및 푸라레이트 염(화합물 50)을 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 5: 화합물 45의 제조
a) 1.7g의 4-니트로피리딘-3, 5-루티딘 N-옥시데(WO 99/10326 또는 EP 0103 553 A1에 기술된 바와 같이 제조됨), 2.1g의 에틸 글리콜레이트 및 1.4g의 탄산칼륨 혼합물을 60뽕에서 4시간(h)동안 가온시켰다. 이 조 물질을 직접 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.8 g (80%)의 에틸 3,5-디메틸피리딘-N-옥시데-4-옥시-아세틱을 수득하였다. 이 화합물을 1시간동안 20 ml 에탄올/물 1/1 및 1.4g의 탄산칼륨중에서 교반하였다. 고체가 형성되고 여과하여 1.5 g (95%)의 2, 4-디메틸-피리딘-N-옥시데-3-옥시-아세틱(도식 C 참조)을 수득하였다.
b) 10ml의 N, N-디메틸포름아미드중 0.43g의 중간체 a-5 [R2, R5및 R6은 수소이고 R4=-CH2-CH(CH3)2이다], 50mg의 HOBT (하이드록시벤조트리아졸), 197mg의 EDC 및 197mg의 3, 5-디메틸-피리딘-N-옥시데-4-옥시-아세틱의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 5% HCl, NaHCO3포화 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 300mg의 화합물 45 (50%)을 수득하였다.
실시예 6: 화합물 46의 제조
10 ml 메탄올중 250mg의 화합물 45,250mg의 팔라듐 하이드록시드 및 1g의 암모늄 포름에이트를 밤새도록 교반하고 환류시켰다. 이 조 생성물을 데칼라이드상에서 여과하고, 여액을 증발시키고 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 72mg의 (28%)의 화합물 46을 수득하였다.
실시예 7
2.5g의 2-아미노페놀 (7-1) 및 20 ml의 에틸 아세테이트의 혼합물을 45뽕으로 가열하였다. 3g의 시아노겐 브로마이드를 혼합물에 가하였다. 혼합물을 45-50뽕에서 12시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 15ml의 물중 1.5g의 수산화나트륨을 가하였다. 유기층을 분리하고 중성 pH까지 염수로 세척하였다. 톨루엔(5 ml)을 가하고 용매를 제거하여 2.71g (88%) 2-아미노벤즈옥사졸 (7-2)을 수득하였다.
7.5ml의 클로로설폰산을 실온에서 불활성 대기하에 (질소) 교반하였다. 5g의 2-아미노벤즈옥사졸 (7-2)을 소량 가하였다. 7-2를 가하는 동안 온도를 30-60뽕 사이로 유지시켰다. 혼합물을 80뽕으로 2시간동안 가열하였다. 온도를 65뽕으로 유지시키면서 5.3g의 티오닐 클로라이드를 적가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 0뽕으로 냉각시킨 후 1Oml의 에틸 아세테이트 및 10ml의 탄산 용액(1N)을 가하였다. 유기층을 수층으로부터 분리하고 후자의 것을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합 유기층을 염화칼슘상에서 건조시켜 7.8g (90%)의 2-아미노-6-클로로설폰벤즈옥사졸(7-3)을 수득하였다.
실시예 8
1g의 소듐 메톡시드 및 10ml의 톨루엔의 혼합물을 질소 대기하에 0뽕에서 교반하였다. 5-10뽕으로 온도를 유지시키면서 1.9g의 메틸 클로로아세테이트 (8-1) 및 1.1g의 메틸포름에이트 혼합물을 적가하였다. 혼합물을 2시간동안 0뽕에서 교반하였다. 물로 세척한 후, 유기층을 건조시키고 감압하에 증발시켜 2-클로로-3-옥소-프로피온산 메틸 에스테르 (8-2)를 수득하였다.
2.4g의 2-클로로-3-옥소-프로피온산 메틸 에스테르 (8-2), 물 20ml 및 1.75g의 티오우레아 혼합물을 2시간동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 0.25g의 활성탄(norit) 혼합물을 가하고 여과하였다. 2. 5N 수산화나트륨을 중성 pH까지 여액에 가하였다. 여과하여 1.23g (44%)의 2-아미노티아졸-5-카복실산 메틸 에스테르 (8-3)를 수득하였다.
2.15g의 이소아밀 니트라이트 및 10ml의 디옥산을 80뽕에서 질소 대기하에 교반하였다. 20ml의 디옥산중 1.23g의 2-아미노티아졸-5-카복실산 메틸 에스테르 (8-3) 용액을 적가하였다. 혼합물을 2시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 30ml의 에틸 아세테이트를 가하였다. 혼합물을 염수로 세척하고 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카상에서 정제하여 0.54g (48%)의 티아졸 5-카복실산 메틸 에스테르 (8-4)을 수득하였다.
0.54g의 티아졸 5-카복실산 메틸 에스테르 (8-4) 및 10ml 테트라하이드로- 푸란 (THF) 혼합물을 0뽕에서 질소 대기하에 교반하였다. 0.16g의 리튬 알루미늄 하이드라이드 및 5ml의 에테르 혼합물을 적가하였다. 0뽕에서 1시간 후 물 및 20% 수산화나트륨을 가하고, 30분(min)동안 교반하였다. 혼합물을 데칼라이드상에서 여과하고 용매를 톨루엔과 함께 공비 증류하여 0.3g (69%)의 티아졸-5-일-메탄올 (8-5)을 수득하였다.
실시예 9
25ml의 디클로로메탄 (DCM)중 1.15g의 티아졸-5-일-메탄올 (9-1) 및 1.2g 트리에틸아민 (TEA)의 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 교반하였다. 2.56g의 N, N'-디숙신이미딜 카보네이트를 가하고 생성된 혼합물을 10-15분동안 교반하였다. 용액을 추가의 2시간동안 교반하였다. 생성된 중간체 (9-2)를 아민(9-3)과의 연속적인 반응에 직접 사용하였다. 아민 대신 그의 염을 사용하였다.
트릴에틸아민 2g 및 아민 5g (9-3)을 디클로로메탄 40ml에 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이어서 9-2를 포함하는 용액 일부를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척한 후 건조하여 화합물 (9-4)을 수득하였다.
하기 화합물을 상기 실시예중 어느 하나와 유사하게 제조하였다:
표 1
상기 기술된 방법에 따라 제조된 본 발명의 화합물(화합물 번호). 입체화학물에 대하여 언급되지 않는다면 본 화합물은 라세미 화합물로 존재한다.
① 트리플루오로아세테이트 염
② 메탄설폰에이트 염
③ 클로로하이드레이트 염
④ 푸마레이트 염
① 트리플루오로아세테이트 염
항바이러스 분석:
본 발명의 화합물을 세포 분석에서 항-바이러스 활성에 대하여 조사하였다. 분석을 통해 본 화합물은 야생형의 실험실용 HIV 균주(HIV-1 균주 LAI)에 대항 강력한 항-HIV 활성을 나타낸다고 입증되었다. 하기 방법에 따라 세포 분석을 수행하였다.
세포 분석 실험 방법:
다양한 농도의 저해제의 존재하에 HIV- 또는 모의(mock)-감염된 MT4세포를 5일동안 배양하였다. 배양 말기에, 어느 저해제도 존재하지 않는 대조군 배양액에서 바이러스를 복제시켜 모든 HIV-감염된 세포를 치사시켰다. 단지 살아있는 세포의 미토콘드리아에서 보라색의 불수용성 포마잔으로 전환되는 황색의 수용성 테트라졸륨 염료인 MTT의 농도를 측정하여 세포 생존력을 측정하였다. 생성된 포마즌 결정을 이소프로판올을 사용하여 용해시켰을 때, 상기 용액의 흡광도를 540nm에서 측정하였다. 상기 값은 5일간의 배양 종결시 배양액에 잔존하는 살아있는 세포의 수와 직접적으로 관련되었다. 본 화합물의 저해 활성을 바이러스-감염된 세포상에서 측정하고 IC50및 IC90로서 나타내었다. 상기 값은 바이러스의 세포병변효과로부터 각각 50% 및 90%의 세포를 보호하기 위해 요구되는 화합물의 양을 나타낸다. 화합물의 독성을 모의-감염된 세포상에서 측정하고 세포의 성장을 50%으로 억제시키기 위하여 요구되는 화합물의 농도를 나타내는 CC50으로 나타내었다. 선택 지수(SI)(비 CC50/IC50)이 저해제의 항-HIV 활성중 선택성을 나타낸다. 결과가 예를 들면, pEC50또는 pCC50값으로 기록된 경우, 결과를 각각 EC50또는 CC50으로 표시되는 마이너스 로그값 결과로 나타낸다.
시험 화합물에 대한 SI의 범위는 10 이상 내지 10000 이상이다.
항바이러스 스펙트럼
약제내성 HIV 균주의 출현이 증가하기 때문에, 본 화합물을 수개의 돌연변이(표 2 및 3)를 포함(harbouring)하는 임상적으로 분리된 HIV 균주에 대하여 그의 효능을 시험하였다. 상기 돌연변이는 프로테아제 저해제에 대하여 내성인 것과 관련되고 이는 현재 상업적으로 이용가능한 약제(사퀴나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 인디나비르, 및 암파레나비르)에 대하여 다양한 수준의 표현 교차내성을 나타내는 바이러스를 초래한다.
표 2사용된 HIV 균주의 프로테아제 유전자에 존재하는 돌연변이 목록(A 내지 F)
결과:
본 발명의 화합물의 광범위 활성을 측정하여, 폴드 내성(FR)를 FR=EC50(돌연변이체 주) / EC50(HIV-1 주 LAI)로서 정의하였다. 표 3은 폴드 내성의 관점에서 항바이러스성 실험결과를 나타낸다. 하기 표를 보면, 본 발명의 화합물이 넓은 범위의 돌연변이체 주를 저해하는데에 유효하다: 칼럼 A 돌연변이 A에 대한 FR 값, 칼럼 A 돌연변이 A에 대한 FR 값, 칼럼 A: 돌연변이 A에 대한 FR 값, 칼럼 B: 돌연변이 B에 대한 FR 값, 칼럼 C: 돌연변이 C에 대한 FR 값, 칼럼 D: 돌연변이 D에 대한FR 값, 칼럼 E: 돌연변이 E에 대한 FR 값, 칼럼 F. 독성(Tox)을 모의 형질감염된 세포로 측정된 pCC50값으로 나타낸다. 칼럼 WT는 야생형 HIV-LAI 균주에 대한 pEC50 값을 나타낸다.
표 3. 균주 A 내지 F에 대한 독성 시험 및 내성 시험(FR로 나타냄) 결과. ND는 측정되지 않음을 나타낸다.
장흡수에 대한 Caco-2 투과성 에세이
상이한 화합물의 투과성을 Augustijns 등(Augustijns et aL (1998). 17it. J ofphariii, 166, 45-54)에 의해 기술된 Caco-2 시험 프로토콜에 따라 평가하고, 여기에서 세포 계대 수가 32 내지 45인 Caco-2 세포를 21 내지 25일동안 24-웰 트랜스웰 세포 배양 플레이트에서 성장시켰다. 세포 모노레이어의 무결성(integrity)을 결상피 전기 저항(transepithelial electrical resistance(TEER))을 측정하여 체크하였다. 시험을 pH 7.4 및 100μM 제공 화합물 농도에서 수행하였다. 수용체 측에서 다음의 샘플을 취하여 누적량 및 겉보기 투과성을 계산하였다.
상이한 pH 수준에서의 수용성
열역학적 조건하의 모의 위장관 용액중 평형 용해도는 위 및 소장의 다른 부위에서의 화합물의 용해도 프로파일에 대한 우수한 척도이다. 모의 위액(Simulated gastric fluid(SGF)(펩신 없음)을 pH 1.5로 세팅하였다. 모의 장액(Simulated intestinal fluids(SIF)(담즙산염 없음)을 pH 5, pH 6.5, pH 7 및 pH 7.5로 세팅하였다. 시험 프로토콜은 1 mg의 화합물을 웰(메탄올중 저장액)마다 가하고 증발건조시킨 96-웰 편평-바닥 마이크로플레이트를 사용하였다. 화합물을 SGF 및 SIF에 다시용해시키고 37℃에서 수평 진탕기상에서 밤새도록 인큐베이션시켰다. 여과한 후, 화합물 농도를 W-분광광도법에 의해 측정하였다.
래트 및 개에서의 경구적 이용가능성
일련의 선별된 화합물의 경구적 이용가능성을 첫번째로 수컷 및 암컷 래트 두번째로 수컷 및 암컷 개를 사용하여 운동 시험 표준 세트에서 평가하였다. 화합물을 물중 DMSO, PEG400 또는 사이클로덱스트린 40%중 20mg/ml 액제 또는 현탁제로서 제형화하였다. 래트(수컷 및 암컷 래트)에서의 시험을 위해 3개의 투여 그룹으로 구성하였다: 1/DMSO 제제를 사용하여 20 mg/kg으로 단일 복강내 (IP) 투여; 2/PEG400 제제를 사용하여 20 mg/kg으로 단일 경구 투여 및 3/사이클로덱스트린 제제를 사용하여 20 mg/kg으로 단일 경구 투여. 개에서는 단지 경구 투여만을 사용하였다. 투여후 일정한 시간간격으로 혈액을 샘플링하고 혈청중 약물의 농도를 LC-MS 생분석법을 사용하여 측정하였다.
전신계 생체이용성 증대
기재된 유형의 화합물 (프로테아제-저해제)로 대사 분해 과정을 저해하여 간에서의 1차 통과 대사 및 혈장으로부터의 대사클리어런스율을 저하시킴으로써 전신계 생체이용성을 현저하게 증가시킬 수 있다는 것이 공지되어 있다. '증대' 원리는 약물의 약물학적 작용에 대한 임상학적 세팅에 적용시킬 수 있다. 이 원리는 Cyt-p450 대사 효소를 저해하는 화합물을 동시 투여하여 래트 또는 개 모두에서 조사할 수 있다. 공지된 차단체는 예를 들면 리토나비르 및 케토코나졸이다. 래트 및 개에리토나비르(RTV)를 5 mg/kg의 단일 경구 투여량으로 투여하여 첨가된 본 발명의 화합물의 전신계 생체이용성을 증가(AUC 증가 반영됨)시킬 수 있다.
단백질 결합 분석 :
인간 혈청 단백질 유사 알부민(HSA) 또는 α-1 산 글리코단백질(AAG)은 많은 약물에 결합함이 알려져 있고, 본 발명의 화합물의 유효성에 작용할 수 있다. 화합물의 항-HIV 황성을 인간 혈청의 존해하에 측정하고, 상기 단백질에 대한 프로테아제 저해제의 결합에 대한 효가를 평가하였다.
MT4 세포를 0.001-0.01 CCID50(세포당 50% 세포 배양액 감염 투여량, CCID50)의 감염다중도 (MOI)로 HIV-1 LAI로 감염시켰다. 1시간 인큐베이션시킨 후, 세포를 세척하고 10% FCS (우태아혈청), 10% FCS + 1 mg/ml AAG (α1-산 당단백질), 10% PCS + 45 mg/ml HSA (인간 혈청 알부민) 또는 50% 인간 혈청(HS)의 존재하에 화합물의 연속 희석액을 포함하는 96-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 5 또는 6일동안 인큐베이션시킨 후, 세포 생육성을 측정하거나 HIV 복제 수준을 측량하여 EC50(세포-기초 에세이에서 50% 유효농도)을 계산한다. 세포 생육성은 상기 기술된 에세이를 사용하여 측정하였다.
10% FCS 또는 10% PCS + 1 mg/ml AAG의 존재하에 화합물의 연속 희석액을 포함하는 96 웰 플레이트에 HIV (야생형 또는 내성 균주) 및 MT4 세포를 각각 최농 농도 200-250 CCID50/웰 및 30,000 세포/웰로 가하였다. 5일동안 인큐베이션(37℃,5%CO2) 시킨 후, 테트라졸리움 비색 MTT (3- [4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드) 방법(Pauwels et al. J Virol. Methods 1988,20,309321)에 의해 세포 생육성을 측정하였다.
화합물 3의 제제
화합물 3을 유기 용매, 예로서 에탄올, 메탄올 또는 메틸렌 클로라이드, 바람직하게, 에탄올 및 메틸렌 클로라이드의 혼합물중에 용해시켰다. 폴리머, 예로서 5 mPa. s의 비닐 아세테이트와의 폴리비닐피롤리돈 코폴리머 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC)를 유기 용매, 예로서 에탄올, 메탄올 또는 메틸렌 클로라이드중에 용해시켰다. 적절하게 폴리머를 에탄올중에 용해시켰다. 폴리머 및 화합물 용액을 혼합한 후 분무 건조시켰다. 화합물/폴리머의 비를 1/1 내지 1/6로부터 선택하였다. 중간체 범위는 1/1.5 내지 1/3이었다. 적절한 비는 1/6이었다. 분무 건조된 분말, 고체 분산물을 연속하여 투여용 캡슐에 충진시켰다. 캡슐 한개당 약물의 적재량은 사용하는 캡슐 크기에 따라 50 내지 100mg이었다.
필름-코팅형 정제
정제 코어 제조
100g의 활성 성분, 570 g의 락토오즈 및 200 g 전분의 혼합물을 잘 혼합한 후 약 200ml의 물중 5 g 소듐 도데실 설페이트 및 10 g 폴리비닐피롤리돈 용액으로 습윤화시켰다. 습식 분말을 시빙하고 건조시키고 다시 시빙하였다. 이어서 100 g의 미세결정질 셀룰로오스 및 15 g 수소화 식물성 오일을 가하였다. 전체를 잘 혼합하고 정제로 압축하여 각각 10mg의 활성 성분을 포함하는 10.000개의 정제를 제조하였다.
코팅
75ml의 변성 에탄올중 10 g 메틸셀룰로오스 용액에 150ml의 디클로로메탄중 5g의 에틸셀룰로오스 용액을 가하였다. 이어서 75ml의 디클로로메탄 및 2.5ml 1,2,3-프로판트리올을 가하였다. 10g의 폴리에틸렌 글리콜을 융해시키고 75ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 후자의 용액을 전자의 것에 가한 후 2.5g의 마그네슘 옥타데카노에이트, 5g의 폴리비닐피롤리돈 및 30ml의 진한 컬러 현탁액을 가하고 전체를 균질화하였다. 정제 코어를 코팅 기기에서 상기와 같이 수득한 혼합물로 코팅하였다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 염, 입체이성체 형태, 라세미 혼합물, 프로드럭, 에스테르 또는 대사산물:
    상기 식에서,
    R1및 R8은 각각 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 아릴C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-6알킬, 아릴, Het1, Het1C1-6알킬, Het2, Het2C1-6알킬이고;
    R1은 또한 하기 식(II)의 라디칼일 수 있고:
    여기에서, R9, R10a및 R10b는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬옥시카보닐, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, C3-7사이클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 또는 아릴, Het1, Het2, C3-7사이클로알킬, C1-4알킬옥시카보닐, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 아미노설포닐, C1-4알킬S(O)t, 하이드록시, 시아노, 할로겐, 또는 C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, Het1, Het2, Het1C1-4알킬 및 Het2C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노로 임의로 치환된 C1-4알킬이고; 여기에서, R9, R10a및 이들이 결합하는 탄소 원자는 또한 C3-7사이클로알킬 라디칼을 형성할 수 있고; L이 -O-C1-6알칸디일-C(=O)- 또는 -NR8-C1-6알칸디일-C(=O)-인 경우, R9는 또한 옥소일 수 있고;
    R11a는 수소, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7사이클로알킬, 아릴, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노카보닐, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노C1-4알킬카보닐옥시, C1-4알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, Het1옥시카보닐, Het2옥시카보닐, 아릴옥시카보닐C1-4알킬, 아릴C1-4알킬옥시카보닐, C1-4알킬카보닐, C3-7사이클로알킬카보닐, C3-7사이클로알킬C1-4알킬옥시카보닐, C3-7사이클로알킬카보닐옥시, 카복실C1-4알킬카보닐옥시, C1-4알킬카보닐옥시, 아릴C1-4알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, Het1카보닐, Het1카보닐옥시, Het1C1-4알킬옥시카보닐, Het2카보닐옥시,Het2C1-4알킬카보닐옥시, Het2C1-4알킬옥시카보닐옥시 또는 아릴, 아릴옥시, Het2, 할로겐 또는 하이드록시로 임의로 치환된 C1-4알킬이고; 여기에서, 아미노 그룹상의 치환체는 각각 독립적으로 C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, Het1, Het2, Het1C1-4알킬 및 Het2C1-4알킬로부터 선택되고;
    R11b는 수소, C3-7사이클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아릴, Het1, Het2또는 할로겐, 하이드록시, C1-4알킬S(=O)t, 아릴, C3-7사이클로알킬, Het1, Het2, 또는 C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, Het1, Het2, Het1C1-4알킬 및 Het2C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노로 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
    여기에서, R11b는 설포닐 그룹을 통해 분자의 남은 부분과 결합될 수 있고;
    각각 독립적으로 t는 0, 1 또는 2이고;
    R2는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    L은 -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR8-C(=O)-, -O-C1-6알칸디일-C(=O)-, -NR8-C1-6알칸디일-C(=O)-, -S(=O)2-, -O-S(=O)2-, -NR8-S(=O)2이고, 여기에서, C(=O) 그룹 또는S(=O)2그룹은 NR2부위에 결합되고; C1-6알칸디일 부위는 하이드록시, 아릴, Het1, Het2로 임의로 치환되고;
    R3은 C1-6알킬, 아릴, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, 또는 아릴C1-4알킬이고;
    R4는 수소, C1-4알킬옥시카보닐, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, C3-7사이클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 또는 아릴, Het1, Het2, C3-7사이클로알킬, C1-4알킬옥시카보닐, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 아미노설포닐, C1-4알킬S(=O)t, 하이드록시, 시아노, 할로겐 및 C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, Het1, Het2, Het1C1-4알킬 및 Het2C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
    R5는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R6은 수소 또는 C1-6알킬이다.
  2. 제 1항에 있어서, R9, R10a및 R10b는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬옥시카보닐, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, C3-7사이클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 또는 아릴, Het1, Het2, C3-7사이클로알킬, C1-4알킬옥시카보닐, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 아미노설포닐, C1-4알킬S(O)t, 하이드록시, 시아노, 할로겐 또는 C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, Het1, Het2, Het1C1-4알킬 및 Het2C1-4알킬로부터 선택되는 치환체로 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노로 임의로 치환된 C1-4알킬이고; 여기에서, R9, R10a및 이들이 결합하는 탄소 원자는 또한 C3-7사이클로알킬 라디칼을 형성할 수 있고;
    R11b는 수소, C3-7사이클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아릴, Het1, Het2또는 할로겐, 하이드록시, C1-4알킬S(=O)t, 아릴, C3-7사이클로알킬, Het1, Het2, 또는 C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, Het1, Het2, Het1C1-4알킬 및 Het2C1-4알킬로부터 선택되는 치환체로 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노로 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
    여기에서, R11b는 설포닐 그룹을 통해 분자의 남은 부분과 결합될 수 있고;
    t는 0, 1 또는 2이고;
    L은 -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR8-C(=O)-, -O-C1-6알칸디일-C(=O)-, -NR8-C1-6알칸디일-C(=O)-, -S(=O)2-, -O-S(=O)2-, -NR8-S(=O)2이고, 여기에서, C(=O) 그룹 또는 S(=O)2그룹은 NR2부위에 결합되고;
    R4는 수소, C1-4알킬옥시카보닐, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, C3-7사이클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 또는 아릴, Het1, Het2, C3-7사이클로알킬, C1-4알킬옥시카보닐, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 아미노설포닐, C1-4알킬S(=O)t, 하이드록시, 시아노, 할로겐 및 C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, Het1, Het2, Het1C1-4알킬 및 Het2C1-4알킬로부터 선택되는 치환체로 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬인 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R1은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 아릴C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-6알킬, 아릴,Het2, Het2C1-6알킬인 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, L이 R1-L이 Het1-O-C(=O)-인 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, R1-L이 Het2-C1-6알칸디일-O-C(=O)-, 아릴-O-C1-6알칸디일-C(=O)- 또는 아릴-C(=O)인 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, R1은 Het2또는 Het2C1-6알킬(여기에서, Het2는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함한다)이고; L은 -C(=O)-, -O-C(=O)-, 또는 -O-C1-6알킬-C(=O)-인 화합물.
  7. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, R1은 Het2또는 Het2C1-6알킬(여기에서, Het2는 질소, 산소 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택되는 적어도 두개의 헤테로원자를 포함한다)이고;
    L은 -C(=O)-, -O-C(=O)-, 또는 -O-C1-6알킬-C(=O)-인 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, R1은 2-티아졸릴메틸-이고; L은 -O-C(=O)-인 화합물.
  9. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, R1은 Het1또는 Het1C1-6알킬(여기에서, Het1은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함한다)이고;
    L은 -C(=O)-, -O-C(=O)-, 또는 -O-C1-6알킬-C(=O)-인 화합물.
  10. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, HIV 프로테아제중 야생형 서열과 비교하여 10, 71 및 84로부터 선택되는 하나의 위치에서 적어도 하나의 돌연변이를 갖는 HIV 종에 대하여 본 명세서에 기술된 방법에 따라 측정된 0.01 내지 100배의 내성을 갖는 화합물.
  11. 제 1항 내지 제 10항중 어느 한 항에 있어서, 프로드럭 형태인 화합물.
  12. 제 1항 내지 제 10항중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 내성인 염 형태의 화합물.
  13. 유효량의 제 1항 내지 제 12항중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 및 약제학적으로 내성인 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 유효량의 제 1항 내지 제 12항중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 및 상기 화합물의 대사 조절제를 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 제 1항 내지 제 12항중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  16. 제 1항 내지 제 12항중 어느 한 항에 따른 화합물의 프로테아제 저해를 위한 양을 그를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 레트로바이러스로 감염된 포유동물에서 레트로바이러스의 프로테아제의 저해 방법.
  17. 유효량의 적어도 하나의 제 1항 내지 제 12항중 어느 한 항에 따른 화합물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 레트로바이러스 감염과 관련된 감염 또는 질환의 치료 방법 또는 퇴치 방법.
  18. 포유동물에 유효량의 적어도 하나의 제 1항 내지 제 12항중 어느 한 항에 따른 제 1의 화합물을 투여하고, 추가로 제 1 화합물과 동시, 별개로 또는 순차적으로 투여할 수 있는 적어도 하나의 제 2의 화합물을 투여하고, 제 1 화합물의 대사를 조절하는 것을 포함하는, 레트로바이러스 감염과 관련된 감염 또는 질환의 치료 방법 또는 퇴치 방법.
  19. 제 14항의 조성물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 레트로바이러스 감염과 관련된 감염 또는 질환의 치료 방법 또는 퇴치 방법.
  20. 제 16항 또는 제 19항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  21. 유효량의 적어도 하나의 제 1항 내지 제 12항중 어느 한 항에 따른 화합물을 레트로바이러스에 접촉하는 것을 포함하는 레트로바이러스 복제의 저해 방법.
  22. 제 20항 또는 제 21항에 있어서, 레트로바이러스가 인간 면역결핍 바이러스(HIV)인 방법.
  23. 제 22항에 있어서, HIV 바이러스가 다중-약물 내성 균주인 방법.
  24. 포유동물에서 레트로바이러스 감염과 관련된 감염 또는 질환의 치료 또는 퇴치를 위한 약제를 제조하기 위한 제 1항 내지 제 12항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  25. 레트로바이러스로 감염된 포유동물에서 레트로바이러스의 프로테아제를 저해하기 위한 약제를 제조하기 위한 제 1항 내지 제 12항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  26. 레트로바이러스 복제를 저해하기 위한 약제를 제조하기 위한 제 1항 내지 제 12항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  27. 제 24항 내지 제 26항중 어느 한 항에 있어서, 레트로바이러스가 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)인 화합물의 용도.
  28. 제 24항 내지 제 27항중 어느 한 항에 있어서, 레트로바이러스가 다중-약물 내성 균주인 화합물의 용도.
  29. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 화합물 번호 1 내지 8, 10, 12, 13, 18 내지 21, 23, 24, 34 내지 37, 39, 42 내지 50, 53, 56, 58, 59 및 61로부터 선택되는 화합물.
  30. (a) 제 1항 내지 제 12항중 어느 한 항에 따른 화합물, (b) 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 수용성 폴리머를 포함하는 고체 분산물로 구성된 약제학적조성물.
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