NO326883B1

NO326883B1 - Bredspektret 2-(amino)-benzoxazolsulfonamid HIV proteasehemmere

Info

Publication number: NO326883B1
Application number: NO20034988A
Authority: NO
Inventors: Wim Gaston Verschueren; Sandrine Marie Helene Vendeville; Marie-Pierre T M M G D Bethune; Herman Augustinus De Kock; Abdellah Tahri; Dominique Louis Nestor Ghislain Surleraux
Original assignee: Tibotec Pharm Ltd
Priority date: 2001-05-11
Filing date: 2003-11-10
Publication date: 2009-03-09
Also published as: HUP0400438A3; ATE429431T1; ZA200307799B; MXPA03010258A; DE60232067D1; HRP20031026A2; SK287952B6; HK1062912A1; CZ304524B6; NZ529250A; DK1387842T3; EE05307B1; IL158093A0; EA009590B1; KR100878853B1; AP1652A; EE200300547A; CY1109247T1; PL366780A1; WO2002092595A1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører 2-amino-benzoksazol-sulfonamider av formel (I) som angitt i krav 1, samt farmasøytiske sammensetninger som omfatter dem.

Viruset som forårsaker ervervet immunsviktsyndrom (AIDS) er kjent under forskjellige navn, bl.a. T-lymfocytt-virus III (HTLV-III) eller lymfadenopati-assosiert virus (LAV) eller AIDS-relatert virus (ARV) eller humant immunsviktvirus (HIV). Inntil idag har man identifisert to adskilte fami-lier, dvs. HIV-1 og HIV-2. I det følgende skal HIV brukes til å benevne disse vira generisk.

Én av de vesentlige baner i en retroviral levesyklus er asparaginproteasets prosessering av polyprotein-forløpere. F.eks. med HIV-virus prosesseres gag-pol-proteinet av HIV-protease. Asparaginproteasets korrekte prosessering av for-løperproteinene er nødvendig for sammensetningen av smit-tende virioner, hvilket gjør asparaginproteaset til et attraktivt mål for antiviral terapi. Spesielt for HIV-behandling er HIV-proteaset et attraktivt mål.

HIV-protease-inhibitorer (PI'er) administreres vanligvis til AIDS-pasienter i kombinasjon med andre anti-HIV-forbindelser så som f.eks. nukleosidrevers transkriptaseinhibi-torer (NRTI'er), ikke-nukleosidrevers transkriptaseinhi-bitorer (NNRTI'er), nukleotidrevers transkriptaseinhibi-torer (NtRTI'er) eller andre proteaseinhibitorer. Til tross for at disse antiretrovirale midler er meget nyttige, har de en felles begrensning, nemlig at de tilsiktede enzymer i HIV-virus har evnen til å mutere på en slik måte at de kjente legemidler blir mindre virksomme, eller t.o.m. uvirksomme, mot disse muterte HIV-vira. Eller med andre ord, utvikler HIV-virus en stadig økende resistens mot de tilgjengelige legemidler.

Resistensen av retrovira, og spesielt HIV-virus, mot inhibitorer er en hovedårsak til terapisvikt. F.eks. reagerer halvparten av pasientene som mottar anti-HIV-kombinasjonsterapi, ikke fullt ut på behandlingen, hovedsaklig pga. virusets resistens mot ett eller flere av de brukte legemidler. Videre er det blitt vist at resistent virus over-føres til nylig smittede individuer, hvilket fører til sterkt begrensede terapimuligheter for disse legemiddel-naive pasienter. Det finnes derfor et behov innen faget for nye forbindelser for retrovirusterapi, nærmere bestemt for AIDS-terapi. Behovet innen faget er spesielt akutt for forbindelser som ikke bare er aktive mot villtype-HIV-virus, men også mot de stadig vanligere resistente HIV-vira.

Kjente antiretrovirale midler, som ofte administreres i en kombinasjonsterapikur, vil eventuelt forårsake resistens som nevnt ovenfor. Dette kan ofte tvinge legen til å heve plasmanivåene av de aktive legemidler for at de nevnte antiretrovirale midler skal gjenvinne sin virkning mot de muterte HIV-vira. Konsekvensen av dette er en sterkt uønsket heving av tablettmengden. Heving av plasmanivået kan også føre til en hevet fare for at den foreskrevne terapi ikke etterfølges. Det er derfor ikke bare viktig å ha forbindelser som oppviser aktivitet mot et bredt utvalg av HIV-mutanter, det er også viktig at det er liten eller ingen variasjon i forholdet mellom aktiviteten mot mutant HIV-virus og aktiviteten mot villtype-HIV-virus (også definert som fold-resistens eller FR) over et bredt utvalg av mutante HIV-stammer. Dermed kan en pasient holdes på den samme kombinasjonsterapikur over et lengre tidsrom ettersom sjansen for at et mutant HIV-virus vil være følsomt for de aktive ingredienser, vil være større.

Det å finne forbindelser med høy potens mot villtype- og mot et bredt utvalg av mutanter er også viktig ettersom

tablettmengden kan nedsettes hvis de terapeutiske nivåer holdes på et minimum. Én måte å redusere denne tablett-mengde er å finne anti-HIV-forbindelser som har god biotilgjengelighet, dvs. som har en gunstig farmakokinetisk og metabolsk profil, slik at den daglige dose kan minimeres, og dermed også antallet tabletter som skal inntas.

En annen viktig egenskap av en god anti-HIV-forbindelse er at plasmaproteinbindingen av inhibitoren har liten eller ingen virkning på dens potens.

Det finnes dermed et sterkt medisinsk behov for protease-inhibitorer som har evnen til å bekjempe et bredt spekter av mutanter av HIV-virus med liten variasjon i resistensgrad, som har en god biotilgjengelighet og som erfarer liten eller ingen virkning på sin effekt som skyldes plasmaproteinbinding.

I dag finnes det flere proteaseinhibitorer på markedet, eller er under utvikling. Én bestemt kjernestruktur (avbildet nedenfor) er blitt beskrevet i et antall publikasjoner, så som WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 og WO 97/18205. Forbindelsene som beskrives deri, sies å være retrovirale proteaseinhibitorer .

WO 99/67254 beskriver 4-substituerte fenylsulfonamider som har evnen til å inhibere multi-legemiddel-resistente retrovirale proteaser.

På overraskende måte har man funnet at de 2-amino-benzoksa-zolsulfonamider ifølge foreliggende oppfinnelse har en gunstig farmakologisk og farmakokinetisk profil. De er ikke bare aktive mot villtype-HIV-virus, men de oppviser også en bredspektret aktivitet mot forskjellige mutante HIV-vira som oppviser resistens mot kjente proteaseinhibitorer.

Foreliggende oppfinnelse vedrører 2-amino-benzoksazol-protease-inhibitorer med formel

et N-oksid, et salt, en stereoisomer form, en racemisk blanding, eller en ester derav, hvor

Ri og R8 hver uavhengig er hydrogen, Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, arylCi-6alkyl, C3-7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi-6alkyl, aryl, Het1, Het^i-ealkyl, Het<2>, Het<2>Ci_6alkyl;

Ri også kan være et radikal med formel

hvor

R9, Rioa og Riob hver uavhengig er hydrogen, Ci-4alkyloksy-karbonyl, karboksyl, aminokarbonyl, mono- eller di (Ci-4al-kyl) aminokarbonyl, C3_7cykloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl eller Ci_4alkyl som valgfritt kan være substituert med aryl, Het<1>, Het<2>, C3-7cykloalkyl, Ci-4alkyloksykarbonyl, karboksyl, aminokarbonyl, mono- eller di (Ci_4alkyl) aminokarbonyl, aminosulfonyl, Ci-4alkylS (0) t, hydroksy, cyano, halogen eller amino som valgfritt kan være mono- eller disubstituert hvor substituentene hver uavhengig er valgt fra Ci-4alkyl, aryl, arylCi_4alkyl, C3-7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi-4alkyl, Het<1>, Het<2>, Het<1>Ci-4alkyl og Het<2>Ci_4alkyl; hvorved R9, Ri0a og karbonatomene som de er bundet til, også kan danne et C3_7-cykloalkylradikal; når L er -0Ci-6alkandiyl-C- (=0) - eller -NR8-Ci_6alkandiyl-C- (=0)-, da kan R9 også være okso;

Rna er hydrogen, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3_7cykloalkyl, aryl, aminokarbonyl som valgfritt kan være mono- eller disubstituert, aminoCi_4alkylkarbonyloksy som valgfritt kan være mono- eller disubstituert, Ci_4alkyloksykarbonyl, aryl-oksykarbonyl, Het<1>oksykarbonyl, Het<2>oksykarbonyl, aryloksy-karbonylCi-4alkyl, arylCi-4alkyloksykarbonyl, Ci-4alkylkarbo-nyl, C3_7cykloalkylkarbonyl, C3_7cykloalkylCi-4alkyloksykar-bonyl, C3-7cykloalkylkarbonyloksy, karboksylCi-4alkylkarbo-nyloksy, Ci-4alkylkarbonyloksy, arylCi-4alkylkarbonyloksy, arylkarbonyloksy, aryloksykarbonyloksy, Het<1>karbonyl, Het<1>karbonyloksy, Het<1>Ci_4alkyloksykarbonyl, Het<2>karbonylok-sy, Het<2>Ci-4alkylkarbonyloksy, Het<2>Ci-4alkyloksykarbonyloksy eller Ci-4alkyl som valgfritt kan være substituert med aryl, aryloksy, Het<2> eller hydroksy; hvor hver av substituentene på aminogruppene er uavhengig valgt fra Ci_4alkyl, aryl, arylCi_4alkyl, C3_7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi-4alkyl, Het<1>, Het2, Het<1>Ci_4alkyl og Het<2>Ci_4alkyl;

Riib er hydrogen, C3_7cykloalkyl, C2_6alkenyl, C2-6alkynyl, aryl, Het<1>, Het<2> eller Ci_4alkyl som valgfritt kan være substituert med halogen, hydroksy, Ci_4alkylS (=0) t, aryl, C3-7cykloalkyl, Het<1>, Het<2>, amino som valgfritt kan være mono- eller disubstituert hvor substituentene hver uavhengig er valgt fra Ci_4alkyl, aryl, arylCi_4alkyl, C3_7cykloal-kyl, C3-7cykloalkylCi_4alkyl, Het<1>, Het<2>, Het^i^alkyl og Het<2>Ci_4alkyl;

hvorved Rnb kan være bundet til resten av molekylet via en sulfonylgruppe;

t hver uavhengig er null, 1 eller 2;

R2 er hydrogen eller Ci_6alkyl;

L er -C-(=0)-, -0-C(=0)-, -NR8-C-(=0)-, -OCi-6alkandiyl-C-(=0)-, -NR8-Ci_6alkandiyl-C-(=0)-, -S(=0)2-, -0-S(=0)2-, -NR8-S(=0)2 hvorved enten C (=0)-gruppen eller S- (=0) -gruppen er bundet til NR2-enheten; hvorved Ci-ealkandiyl-enheten valgfritt kan være substituert med en substituent valgt fra hydroksy, aryl, Het<1> og Het<2>;

R3 er Ci_6alkyl, aryl, C3_7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi-4alkyl eller arylCi-4alkyl;

R4 er hydrogen, Ci-4alkyloksykarbonyl, karboksyl, aminokarbonyl, mono- eller di (Ci-4alkyl) aminokarbonyl, C3-7-cykloalkyl, C2-6alkenyl, C2_6alkynyl eller Ci_6alkyl som valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter som hver uavhengig er valgt fra aryl, Het<1>, Het<2>, C3-7cykloalkyl, Ci-4alkyloksykarbonyl, karboksyl, aminokarbonyl, mono- eller di (Ci-4alkyl) aminokarbonyl, aminosulfonyl, Ci_4alkylS (=0) t, hydroksy, cyano, halogen og amino som valgfritt kan være mono- eller disubstituert hvor substituentene hver uavhengig er valgt fra Ci-4alkyl, aryl, arylCi_4alkyl, C3-7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi-4alkyl, Het<1>, Het2, Het<1>Ci_4alkyl og Het<2>Ci_4alkyl;

R5 er hydrogen eller Ci_6alkyl;

R6 er hydrogen eller Ci_6alkyl;

"Het<1>" er en mettet eller delvis umettet monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterocyklus som har 3 til 14 ringelementer, fortrinnsvis 5 til 10 ringelementer og mer foretrukket 5 til 8 ringelementer, som inneholder ett eller

flere heteroatom-ringelementer, hver uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, og som valgfritt kan være substituert på ett eller flere karbonatomer med Ci_6alkyl, valgfritt mono- eller disubstituert aminoCi-6alkyl, hydrok-syCi_6alkyl, Ci_6alkyloksy, halogen, hydroksy, okso, valgfritt mono- eller disubstituert amino, nitro, cyano, halo-Ci_6alkyl, karboksyl, Ci_6alkoksykarbonyl, C3_7cykloalkyl, valgfritt mono- eller disubstituert aminokarbonyl, metyltio, metylsulfonyl, aryl og en mettet eller delvis umettet monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterocyklus som har 3 til 14 ringelementer som inneholder ett eller flere heteroatom-ringelementer, hver uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, og hvorved de valgfrie substituenter på hvilken som helst aminofunksjon er uavhengig valgt fra Ci_6alkyl, Ci_6alkyloksy-A-, Het<2->A-, Het<2>Ci_6alkyl, Het<2>Ci-6alkyl-A-, Het<2>oksy-A-, Het<2>oksyCi-4alkyl-A-, aryl-A-, aryloksy-A-, aryloksyCi_4alkyl-A-, arylCi_6alkyl-A-, Ci_6-alkyloksykarbonylamino-A-, amino-A-, aminoCi-6alkyl og aminoCi-6alkyl-A-, hvorved hver aminogruppe valgfritt kan være mono- eller hvor mulig disubstituert med Ci-4alkyl og hvorved A er Ci_6alkandiyl, -C-(=0)-, -C-(=S)-, -S(=0)2-, Ci-6alkandiyl-C- (=0)-, Ci_6alkandiyl-C-(=S) - eller Ci_6-alkandiyl-S(=0) 2- hvorved festepunktet av A til resten av molekylet er Ci-6alkandiylgruppen i de enhetene som inneholder denne gruppen; og

"Het<2>" er en aromatisk monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterocyklus som har 3 til 14 ringelementer, fortrinnsvis 5 til 10 ringelementer og mer foretrukket 5 til 6 ringelementer, som inneholder ett eller flere heteroatom-ringelementer hver uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, og som valgfritt kan være substituert på ett eller flere karbonatomer med Ci_6alkyl, valgfritt mono-eller disubstituert aminoCi-6alkyl, hydroksyCi-6alkyl, Ci_6-alkyloksy, halogen, hydroksy, valgfritt mono- eller disubstituert amino, nitro, cyano, haloCi_6alkyl, karboksyl, Ci-6alkoksykarbonyl, C3-7cykloalkyl, valgfritt mono- eller disubstituert aminokarbonyl, metyltio, metylsulfonyl, aryl,

Het<1> og en aromatisk monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterocyklus som har 3 til 12 ringelementer; hvorved de valgfrie substituenter på hvilken som helst aminofunksjon er uavhengig valgt fra Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy-A-, Het^-A-, Het^i-ealkyl, Het^Ci-ealkyl-A-, Het^ksy-A-, Het<1>oksyCi-4alkyl-A-, aryl-A-, aryloksy-A-, aryloksyCi-4-alkyl-A-, arylCi_6alkyl-A-, Ci_6alkyloksykarbonylamino-A-, amino-A-, aminoCi-6alkyl og aminoCi-6alkyl-A-, hvorved hver aminogruppe valgfritt kan være mono- eller hvor mulig disubstituert med Ci_4alkyl og hvorved A er Ci-6alkandiyl, -C-(=0)-, -C-(=S)-, -S(=0)2-, Ci_6alkandiyl-C-(=0)-, Ci_6-alkandiyl-C-(=S) - eller Ci_6alkandiyl-S (=0) 2~ hvorved festepunktet av A til resten av molekylet er Ci_6alkandiylgruppen i de enhetene som inneholder denne gruppen.

Et basisk nitrogen som foreligger i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan kvaterniseres med hvilket som helst middel som er kjent for fagmannen, omfattende f.eks. lavere alkylhalogenider, dialkylsulfater, langkjedede halogenider og aralkylhalogenider.

Når begrepet "substituert" brukes ved definering av forbindelsene med formel (I), skal dette bety at ett eller flere hydrogenatomer på atomet som angis i uttrykket som bruker "substituert", er erstattet med et utvalg fra den angitte gruppe, forutsatt at det oppgitte atoms normale valens ikke overskris, og at substitusjonen fører til en kjemisk stabil forbindelse, dvs. en forbindelse som er tilstrekkelig robust til å tåle isolasjon til en nyttig renhetsgrad fra en reaksjonsblanding, og formulering til et terapeutisk middel.

Anvendt heri er begrepet "halo" eller "halogen" som en gruppe eller en del av en gruppe generisk for fluor, klor, brom eller jod.

Begrepet "Ci-4alkyl" som en gruppe eller en del av en gruppe definerer rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 4 karbonatomer, så som for eksempel metyl, etyl, propyl, butyl og 2-metylpropyl.

Begrepet "Ci-6alkyl" som en gruppe eller en del av en gruppe definerer rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 6 karbonatomer, så som gruppene som ble definert for Ci-4alkyl og pentyl, heksyl, 2-metyl-butyl, 3-metylpentyl og lignende.

Begrepet "Ci-6alkandiyl" som en gruppe eller en del av en gruppe definerer bivalente rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 6 karbonatomer, så som for eksempel metylen, etan-1,2-diyl, propan-1,3-diyl, propan-1,2-diyl, butan-1,4-diyl, pentan-1,5-diyl, heksan-1,6-diyl, 2-metylbutan-l,4-diyl, 3-metylpentan-l,5-diyl og lignende.

Begrepet "C2-6alkenyl" som en gruppe eller en del av en gruppe definerer rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler som har fra 2 til 6 karbonatomer og som inneholder minst én dobbeltbinding, så som for eksempel etenyl, prope-nyl, butenyl, pentenyl, heksenyl og lignende.

Begrepet "C2-6alkynyl" som en gruppe eller en del av en gruppe definerer rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler som har fra 2 til 6 karbonatomer og som inneholder minst én trippelbinding, så som for eksempel etynyl, propy-nyl, butynyl, pentynyl, heksynyl og lignende.

Begrepet "C3-7Cykloalkyl" som en gruppe eller en del av en gruppe er generisk for cyklopropyl, cyklobutyl, cyklo-pentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl.

Begrepet "aryl" som en gruppe eller en del av en gruppe skal omfatte fenyl og naftyl, som begge valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra Ci_6alkyl, valgfritt mono- eller disubstituert aminoCi-6alkyl, d-6alkyloksy, halogen, hydroksy, hydroksy-Ci-6alkyl, valgfritt mono- eller disubstituert amino, nitro, cyano, haloCi-6alkyl, karboksyl, Ci_6alkoksykarbonyl, C3-7-cykloalkyl, Het<1>, valgfritt mono- eller disubstituert aminokarbonyl, metyltio, metylsulfonyl, og fenyl som valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter, hver uavhengig valgt fra Ci-6alkyl, valgfritt mono-eller disubstituert aminoCi-6alkyl, Ci_6alkyloksy, halogen, hydroksy, valgfritt mono- eller disubstituert amino, nitro, cyano, haloCi_6alkyl, karboksyl, Ci_6alkoksykarbonyl, C3_7-cykloalkyl, Het<1>, valgfritt mono- eller disubstituert aminokarbonyl, metyltio og metylsulfonyl; hvorved de valgfrie substituenter på hvilken som helst aminofunksjon er uavhengig valgt fra Ci_6alkyl, Ci_6alkyloksy-A-, Het<1->A-, Het^i-ealkyl, Het^i-ealkyl-A-, He^oksy-A-, Het^ksyCi-4-alkyl-A-, fenyl-A-, fenyloksy-A-, fenyloksyCi-4alkyl-A-, fenylCi-6alkyl-A-, Ci-6alkyloksykarbonylamino-A-, amino-A-, aminoCi_6alkyl og aminoCi_6alkyl-A-, hvorved hver aminogruppe valgfritt kan være mono- eller hvor mulig disubstituert med Ci-4alkyl og hvorved A er definert som Ci-6alkandiyl, -C-(=0)-, -C-(=S)-, -S(=0)2-, Ci_6alkandiyl-C-(=0)-, Ci_6-alkandiyl-C-(=S) - eller Ci_6alkandiyl-S (=0) 2- hvorved festepunktet av A til resten av molekylet er Ci-6alkandiylgruppen i de enhetene som inneholder denne gruppen.

En interessant undergruppe i definisjonen av "aryl" som en gruppe eller en del av en gruppe omfatter fenyl og naftyl, som begge valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra Ci_6alkyl, Ci-6alkyloksy, halogen, hydroksy, valgfritt mono- eller disubstituert amino, nitro, cyano, haloCi-6alkyl, karboksyl, Ci_6-alkoksykarbonyl, C3-7cykloalkyl, Het<1>, valgfritt mono- eller disubstituert aminokarbonyl, metyltio, metylsulfonyl, og fenyl som valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci_6alkyl, Ci-6alkyloksy, halogen, hydroksy, valgfritt mono- eller disubstituert amino, nitro, cyano, haloCi-6alkyl, karboksyl, Ci_6alkoksykarbonyl, C3_7-cykloalkyl, Het<1>, valgfritt mono- eller disubstituert aminokarbonyl, metyltio og metylsulfonyl; hvorved de valgfrie substituenter på hvilken som helst aminofunksjon er uavhengig valgt fra Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy-A-, Het<1->A-, Het^i-ealkyl, Het^i-ealkyl-A-, He^oksy-A-, He^oksyCi-4-alkyl-A-, fenyl-A-, fenyloksy-A-, fenyloksyCi-4alkyl-A-, fenylCi_6alkyl-A-, Ci_6alkyloksykarbonylamino-A-, amino-A-, aminoCi-6alkyl og aminoCi-6alkyl-A-, hvorved hver aminogruppe valgfritt kan være mono- eller hvor mulig disubstituert med Ci-4alkyl og hvorved A er som definert ovenfor.

Begrepet "haloCi-6alkyl" som en gruppe eller en del av en gruppe er definert som Ci_6alkyl substituert med ett eller flere halogenatomer, fortrinnsvis klor- eller fluoratomer, mer foretrukket fluoratomer. Foretrukne haloCi_6alkylgrupper omfatter f.eks. trifluormetyl og difluormetyl.

Begrepet "hydroksyCi-6alkyl" som en gruppe eller en del av en gruppe er definert som Ci_6alkyl substituert med én eller flere hydroksygrupper.

Begrepet "Het<1>" som en gruppe eller en del av en gruppe er definert som en mettet eller delvis umettet monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterocyklus som har 3 til 14 ringelementer, fortrinnsvis 5 til 10 ringelementer og mer foretrukket 5 til 8 ringelementer, som inneholder ett eller flere heteroatom-ringelementer, hver uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, og som valgfritt kan være substituert på ett eller flere karbonatomer med Ci_6alkyl, valgfritt mono- eller disubstituert aminoCi-6alkyl, hydroksyCi_6alkyl, Ci_6alkyloksy, halogen, hydroksy, okso, valgfritt mono- eller disubstituert amino, nitro, cyano, haloCi_6alkyl, karboksyl, Ci_6alkoksykarbonyl, C3-7cykloalkyl, valgfritt mono- eller disubstituert aminokarbonyl, metyltio, metylsulfonyl, aryl og en mettet eller delvis umettet monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterocyklus som har 3 til 14 ringelementer som inneholder ett eller flere heteroatomringelementer, hver uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, og hvorved de valgfrie substituenter på hvilken som helst aminofunksjon er uavhengig valgt fra Ci-6alkyl, Ci_6alkyloksy-A-, Het<2->A-, Het<2>Ci_6alkyl, Het<2>Ci_6-alkyl-A-, Het<2>oksy-A-, Het<2>oksyCi-4alkyl-A-, aryl-A-, aryloksy-A-, aryloksyCi_4alkyl-A-, arylCi_6alkyl-A-, Ci-6-alkyloksykarbonylamino-A-, amino-A-, aminoCi-6alkyl og aminoCi_6alkyl-A-, hvorved hver aminogruppe valgfritt kan være mono- eller hvor mulig disubstituert med Ci-4alkyl og hvorved A er som definert ovenfor.

En interessant undergruppe i definisjonen av "Het<1>" som en gruppe eller en del av en gruppe er definert som en mettet eller delvis umettet monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterocyklus som har fortrinnsvis 3 til 12 ringelementer, mer foretrukket 5 til 10 ringelementer og mer foretrukket 5 til 8 ringelementer, som inneholder ett eller flere heteroatom-ringelementer valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel og som valgfritt kan være substituert på ett eller flere karbonatomer med Ci_6alkyl, Ci_6alkyloksy, halogen, hydroksy, okso, valgfritt mono- eller disubstituert amino, nitro, cyano, haloCi-6alkyl, karboksyl, Ci-6~ alkoksykarbonyl, C3-7cykloalkyl, valgfritt mono- eller disubstituert aminokarbonyl, metyltio, metylsulfonyl, aryl og en mettet eller delvis umettet monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterocyklus som har 3 til 12 ringelementer som inneholder ett eller flere heteroatom-ringelementer valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel og hvorved de valgfrie substituenter på hvilken som helst aminofunksjon er uavhengig valgt fra Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy-A-, Het<2->A-, Het<2>Ci_6alkyl, Het<2>Ci_6alkyl-A-, Het<2>oksy-A-, Het<2>oksyCi_4-alkyl-A-, aryl-A-, aryloksy-A-, aryloksyCi_4alkyl-A-, aryl-Ci-6alkyl-A-, Ci-6alkyloksykarbonylamino-A-, amino-A-, aminoCi-6alkyl og aminoCi-6alkyl-A-, hvorved hver aminogruppe valgfritt kan være mono- eller hvor mulig disubstituert med Ci_4alkyl og hvorved A er som definert ovenfor.

Begrepet "Het<2>" som en gruppe eller en del av en gruppe er definert som en aromatisk monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterocyklus som har 3 til 14 ringelementer, fortrinnsvis 5 til 10 ringelementer og mer foretrukket 5 til 6 ringelementer, som inneholder ett eller flere heteroatom-ringelementer hver uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, og som valgfritt kan være substituert på ett eller flere karbonatomer med Ci-6alkyl, valgfritt mono-eller disubstituert aminoCi_6alkyl, hydroksyCi_6alkyl, Ci_6-alkyloksy, halogen, hydroksy, valgfritt mono- eller disubstituert amino, nitro, cyano, haloCi-^alkyl, karboksyl, Ci-6alkoksykarbonyl, C3-7cykloalkyl, valgfritt mono- eller disubstituert aminokarbonyl, metyltio, metylsulfonyl, aryl, Het<1> og en aromatisk monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterocyklus som har 3 til 12 ringelementer; hvorved de valgfrie substituenter på hvilken som helst aminofunksjon er uavhengig valgt fra Ci_6alkyl, Ci_6alkyloksy-A-, Het<1->A-, Het^i-ealkyl, Het<1>Ci_6alkyl-A-, Het<1>oksy-A-, Het<1>oksyCi_4alkyl-A-, aryl-A-, aryloksy-A-, aryloksyCi-4-alkyl-A-, arylCi-6alkyl-A-, Ci-6alkyloksykarbonylamino-A-, amino-A-, aminoCi_6alkyl og aminoCi_6alkyl-A-, hvorved hver aminogruppe valgfritt kan være mono- eller hvor mulig disubstituert med Ci-4alkyl og hvorved A er som definert ovenfor.

En interessant undergruppe i definisjonen av "Het<2>" som en gruppe eller en del av en gruppe er definert som en aromatisk monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterocyklus som har fortrinnsvis 3 til 12 ringelementer, mer foretrukket 5 til 10 ringelementer og mer foretrukket 5 til 6 ringelementer, som inneholder ett eller flere heteroatom-ringelementer valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel og som valgfritt kan være substituert på ett eller flere karbonatomer med Ci-6alkyl, Ci_6alkyloksy, halogen, hydroksy, valgfritt mono- eller disubstituert amino, nitro, cyano, haloCi-6alkyl, karboksyl, Ci-6alkoksykarbonyl, C3-7cykloalkyl, valgfritt mono- eller disubstituert aminokarbonyl, metyltio, metylsulfonyl, aryl, Het<1> og en aromatisk monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterocyklus som har 3 til 12 ringelementer; hvorved de valgfrie substituenter på hvilken som helst aminofunks jon er uavhengig valgt fra Ci-6alkyl, Ci_6alkyloksy-A-, Het^-A-, Het^Ci-ealkyl, Het^Ci-ealkyl-A-, Het<1>oksy-A-, Het<1>oksyCi_4alkyl-A-, aryl-A-, aryloksy-A-, aryloksyCi-4alkyl-A-, arylCi-6alkyl-A-, Ci-6alkyloksy-karbonylamino-A-, amino-A-, aminoCi-6alkyl og aminoCi_6alkyl-A-, hvorved hver aminogruppe valgfritt kan være mono- eller hvor mulig disubstituert med Ci_4alkyl og hvorved A er som definert ovenfor.

Anvendt heri danner begrepet (=0) en karbonylenhet med karbonatomet som det er bundet til. Begrepet (=0) danner et sulfoksid med svovelatomet atom som det er bundet til. Begrepet (=0)2 danner et sulfonyl med svovelatomet atom som det er bundet til.

Anvendt heri danner begrepet (=S) en tiokarbonylenhet med karbonatomet som det er bundet til.

Anvendt ovenfor dekker begrepet "ett eller flere" eller "én eller flere" muligheten for at alle de tilgjengelige atomer, hvor passende, er substituert, fortrinnsvis ett, to eller tre.

Når hvilken som helst variabel (f. eks. halogen eller Ci-4-alkyl) forekommer flere enn én gang i hvilken som helst bestanddel, er hver definisjon uavhengig av de øvrige.

For terapeutisk bruk er saltene av forbindelsene med formel (I) slike hvor motionet er farmasøytisk eller fysiologisk akseptabelt. Imidlertid kan også salter som har et farma-søytisk uakseptabelt motion, også finne anvendelse, for eksempel ved fremstilling eller rensing av en farmasøytisk akseptabel forbindelse med formel (I). Alle salter, være seg de er farmasøytisk akseptable eller ikke, er omfattet innen rammen for foreliggende oppfinnelse.

De farmasøytisk akseptable eller fysiologisk tolererbare addisjonssaltformer som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har evnen til å danne, kan bekvemt fremstilles ved bruk av de egnede syrer, så som for eksempel uorganiske syrer så som hydrohalogensyrer, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre; svovelsyre; hemisvovelsyre, salpetersyre; fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer så som for eksempel eddiksyre, asparaginsyre, dodekylsvovelsyre, heptansyre, heksansyre, nikotinsyre, propansyre, hydroksy-eddiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitron-syre, metan-sulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cyklamsyre, salicylsyre, p-amino-salicylsyre, "pamoic acid" og lignende syrer.

Omvent kan disse syreaddisjonssaltformer omdannes ved behandling med en egnet base, til den frie baseform.

Forbindelsene med formel (I) som inneholder et surt proton, kan også omdannes til sin ikke-toksiske metall- eller amin-addisjonssaltform ved behandling med egnede organiske og uorganiske baser. Egnede basesaltformer omfatter for eksempel ammoniumsaltene, alkali- og jordalkalimetallsaltene, f.eks. litium-, natrium-, kalium-, magnesium- og kalsium-salter og lignende, salter med organiske baser, f.eks. benzatin-, N-metyl-, -D-glukamin- og hydrabaminsalter, og salter med aminosyrer så som for eksempel arginin, lysin og lignende.

Omvendt kan disse baseaddisjonssaltformer omdannes ved behandling med en egnet syre, til den frie syreform.

Begrepet "salter" omfatter også hydratene og løsemiddel-addisjonsformene som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har evnen til å danne. Eksempler på slike former er f.eks. hydrater, alkoholater og lignende.

N-oksidformene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen skal omfatte forbindelsene med formel (I) hvor ett eller flere nitrogenatomer er oksidert til det såkalte N-oksid. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også foreligge i sine tautomere former. Slike former er, selv når de ikke uttrykkelig nevnes i de ovennevnte formler, ment å være omfattet innen rammen for foreliggende oppfinnelse.

Begrepet stereokjemisk isomere former av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, som ble anvendt ovenfor, definerer alle mulige forbindelser som er satt sammen av de samme atomer bundet sammen med den samme sekvens av bindinger men som har forskjellige tredimensjonale strukturer som ikke er utskiftbare, som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kunne tenkes å anta. Hvis intet annet er nevnt eller antydet, omfatter den kjemiske benevnelse av en forbindelse blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former som forbindelsen kunne tenkes å anta. Blandingen kan inneholde alle diastereomerer og/eller enantiomerer av den grunnleggende molekylære struktur av forbindelsen. Alle stereokjemisk isomere former av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse både i ren form eller blandet med hverandre skal være omfattet innen rammen for foreliggende oppfinnelse.

Rene stereoisomere former av forbindelsene og mellomproduk-tene som nevnes heri, defineres som isomerer som i det vesentlige er frie for andre enantiomere eller diastereomere former for den samme grunnleggende molekylstruktur av forbindelsene eller mellomprodukter. Spesielt vedrører begrepet "stereoisomert ren" forbindelser eller mellomprodukter som har et stereoisomert overskudd på minst 80%

(dvs. minst 90% av én isomer og maksimalt 10% av de øvrige mulige isomerer) opptil et stereoisomert overskudd på 100%

(dvs. 100% av én isomer og ikke noe av de øvrige), mer spesielt forbindelser eller mellomprodukter som har et stereoisomert overskudd fra 90% opptil 100%, enda mer spesielt som har et stereoisomert overskudd fra 94% opptil 100% og mest spesielt som har et stereoisomert overskudd fra 97% opptil 100%. Begrepene "enantiomert ren" og "diastereomert

ren" bør forstås på lignende måte, men da hva angår henholdsvis det enantiomere overskudd eller det diastereomere overskudd i den aktuelle blanding.

Rene stereoisomere former av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan erholdes ved anvendelse av fremgangsmåter som er kjent innen faget. F.eks. kan enantiomerene adskilles fra hverandre ved en selektiv krystallisasjon av deres diastereomere salter med optisk aktive syrer eller baser. Eksempler på dette er vinsyre, dibenzoylvinsyre, ditoluoylvinsyre og kamfersulfonsyre. Alternativt kan enantiomerene adskilles ved kromatografiske teknikker ved bruk av kirale stasjonære faser. Disse rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de egnede utgangsstoffer, forutsatt at omsetningen finner sted stereospesifikt. Hvis det ønskes en bestemt stereoisomer, vil denne forbindelse fortrinnsvis syntetiseres ved stereo-spesifikke fremstillingsmåter. Disse metoder vil med fordel benytte seg av enantiomert rene utgangsstoffer.

De diastereomere racemater med formel (I) kan erholdes adskilt ved konvensjonelle metoder. Egnede fysikalske sepa-rasjonsmetoder som med fordel kan brukes, er for eksempel selektiv krystallisasjon og kromatografi, f.eks. kolonnekromatografi.

For en fagmann er det klart at forbindelsene med formel (I) inneholder minst ett asymmetrisk sentrum og dermed kan foreligge som forskjellige stereoisomere former. Dette asymmetriske sentrum vises med en stjerne (<*>) i figuren nedenfor. ;Den absolutte konfigurasjon av hvert asymmetriske sentrum som kan finnes i forbindelsene med formel (I), kan oppgis ved hjelp av de stereokjemiske angivelser R og S, hvor denne R- og S-benevnelse tilsvarer reglene som beskrives i Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30. Karbonatomet som er mer-ket med stjerne (<*>), har fortrinnsvis R-konfigurasjon.

Foreliggende oppfinnelse skal også omfatte alle isotoper av atomer som forekommer i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Isotoper omfatter slike atomer som har samme atomtall men forskjellig massetall. Som et generelt eksempel og uten begrensning, omfatter isotoper av hydrogen tri-tium og deuterium. Isotoper av karbon omfatter C-13 og C-14.

Anvendt i det følgende skal begrepet "forbindelser med formel (I)", eller "forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse" eller lignende begrepet omfatte forbindelsene med den generelle formel (I), deres N-oksider, salter, stereoisomere former, racemiske blandinger, prodroger, estere og metabolitter, samt deres kvaterniserte nitrogenanaloger.

En interessant gruppe av forbindelser er slike med formel (I) hvor

R9, Rioa og Riob hver uavhengig er hydrogen, Ci-4alkyloksy-karbonyl, karboksyl, aminokarbonyl, mono- eller di (Ci-4-alkyl) aminokarbonyl, C3-7cykloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl eller Ci_4alkyl som valgfritt kan være substituert med aryl, Het<1>, Het<2>, C3-7cykloalkyl, Ci_4alkyloksykarbonyl, karboksyl, aminokarbonyl, mono- eller di (Ci-4alkyl) aminokarbonyl, aminosulfonyl, Ci_4alkylS (0) t, hydroksy, cyano, halogen eller amino som valgfritt kan være mono- eller disubstituert hvor substituentene er valgt fra Ci_4alkyl, aryl, arylCi_4alkyl, C3-7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi_4alkyl, Het<1>, Het<2>, Het^i-4-alkyl og Het<2>Ci-4alkyl; hvorved R9, Ri0a og karbonatomene som de er bundet til, også kan danne et C3-7cykloalkylradikal; Riib er hydrogen, C3_7cykloalkyl, C2_6alkenyl, C2_6alkynyl, aryl, Het<1>, Het<2> eller Ci-4alkyl som valgfritt kan være substituert med halogen, hydroksy, Ci_4alkylS (=0) t, aryl, C3-7cykloalkyl, Het<1>, Het<2>, amino som valgfritt kan være mono- eller disubstituert hvor substituentene er valgt fra Ci-4alkyl, aryl, arylCi-4alkyl, C3-7cykloalkyl, C3-7cykloalkyl-Ci-4alkyl, Het<1>, Het<2>, Het<1>Ci_4alkyl og Het<2>Ci-4alkyl;

hvorved Rnb kan være bundet til resten av molekylet via en sulfonylgruppe;

t er null, 1 eller 2;

L er -C-(=0)-, -0-C(=0)-, -NR8-C- (=0)-, -OCi-6alkandiyl-C-(=0)-, -NR8-Ci-6alkandiyl-C-(=0)-, -S(=0)2-, -0-S(=0)2-, -NR8-S(=0)2 hvorved enten C (=0)-gruppen eller S- (=0) -gruppen er bundet til NR2-enheten;

R4 er hydrogen, Ci-4alkyloksykarbonyl, karboksyl, aminokarbonyl, mono- eller di (Ci-4alkyl) aminokarbonyl, C3-7cyklo-alkyl, C2_6alkenyl, C2_6alkynyl, eller Ci_6alkyl som valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra aryl, Het<1>, Het<2>, C3-7cykloalkyl, Ci-4alkyloksykarbonyl, karboksyl, aminokarbonyl, mono- eller di (Ci-4alkyl) aminokarbonyl, aminosulfonyl, Ci-4alkylS (=0) t, hydroksy, cyano, halogen og amino som valgfritt kan være mono- eller disubstituert hvor substituentene er valgt fra Ci-4alkyl, aryl, arylCi-4alkyl, C3-7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi-4alkyl, Het<1>, Het2, Het<1>Ci_4alkyl og Het<2>Ci_4alkyl;

En spesiell gruppe av forbindelser er slike forbindelser med formel (I) hvor én eller flere av de følgende begrens-ninger gjelder: Ri er hydrogen, Het<1>, Het<2>, aryl, Het^i-ealkyl, Het<2>Ci_6-alkyl, arylCi-6alkyl, mer spesielt er Ri en mettet eller delvis umettet monocyklisk eller bicyklisk heterocyklus som har 5 til 8 ringelementer, som inneholder ett eller flere heteroatom-ringelementer valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel og som valgfritt kan være substituert, eller fenyl som valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter;

R2 er hydrogen;

L er -C-(=0)-, -0-C(=0)-, -OCi_6alkandiyl-C-(=0)-, mer spesielt er L -0-C(=0)- eller -OCi_6alkandiyl-C-(=0)-, hvorved i hvert tilfelle C(=0)-gruppen er bundet til NR2-enheten;

R3 er arylCi-4alkyl, spesielt arylmetyl, mer spesielt fenyl-metyl;

R4 er valgfritt substituert Ci_6alkyl, spesielt usubstituert Ci-6alkyl eller Ci_6alkyl som valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra aryl, Het<1>,

Het<2>, C3-7cykloalkyl og amino som valgfritt kan være mono-eller disubstituert hvor substituentene er valgt fra Ci-4-alkyl, aryl, Het<1> og Het<2>;

R5 er hydrogen eller metyl;

R6 er hydrogen eller metyl.

En spesiell gruppe av forbindelser er slike forbindelser med formel (I) hvor Ri-L er He^-O-C (=0) , Het<2->Ci_6alkandiyl-0-C(=0), aryl-0-Ci-6alkandiyl-C-(=0) eller aryl-C (=0) .

Også en spesiell gruppe av forbindelser er slike forbindelser med formel (I) hvor NR5R6 er amino, monometylamino eller dimetylamino.

Av spesiell interesse er slike forbindelser med formel (I) hvor Ri er hydrogen, Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, arylCi-6alkyl, C3-7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi-6alkyl, aryl, Het<1>, Het<1>Ci_6-alkyl, Het<2>, Het<2>Ci_6alkyl, spesielt Ri er hydrogen, Ci_6-alkyl, C2-6alkenyl, arylCi_6alkyl, C3-7cykloalkyl, C3_7-cykloalkylCi-6alkyl, aryl, Het<2>, Het<2>Ci-6alkyl.

En interessant gruppe av forbindelser er slike forbindelser med formel (I) hvor Ri er hydrogen, Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, arylCi-6alkyl, C3_7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi-6alkyl, aryl, Het<1>, Het^i-ealkyl, Het<2>, Het<2>Ci-6alkyl; hvor Het<1> er en mettet eller delvis umettet monocyklisk heterocyklus som har 5 eller 6 ringelementer, som inneholder ett eller flere heteroatom-ringelementer valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel og som valgfritt kan være substituert på ett eller flere karbonatomer.

En annen interessant gruppe av forbindelser er slike forbindelser med formel (I) hvor L er -0Ci_6alkandiyl-C-(=0) -.

En foretrukket gruppe av forbindelser er slike forbindelser hvor sulfonamidgruppen er bundet til benzoksazolgruppen i 6-posisj on.

En egnet gruppe av forbindelser er slike forbindelser med formel (I) hvor Ri er aryl eller arylCi-6alkyl; spesielt hvor arylenheten av Ri-definisjonen ytterligere substituert på ett eller flere ringelementer, hvorved hver substituent er uavhengig valgt fra Ci_4alkyl, hydroksy, halogen, valgfritt mono- eller disubstituert amino, valgfritt mono-eller disubstituert aminoCi-4alkyl, nitro og cyanogen; fortrinnsvis er substituenten valgt fra metyl, etyl, klor, jod, brom, hydroksy og cyanogen, spesielt inneholder arylenheten 6 til 12 ringelementer, mer spesielt inneholder arylenheten i definisjonen av Ri 6 ringelementer.

En egnet gruppe av forbindelser er slike forbindelser med formel (I) hvor Ri er Het<2> eller Het<2>Ci_6alkyl, hvor Het<2> i definisjonen av Ri inneholder ett eller flere heteroatomer hver uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; spesielt er Het<2->enheten av Ri-def inis jonen ytterligere substituert på ett eller flere ringelementer, hvorved hver substituent er uavhengig valgt fra Ci_4alkyl, hydroksy, halogen, valgfritt mono- eller disubstituert amino og cyanogen; fortrinnsvis er substituenten valgt fra metyl, etyl, klor, jod, brom, hydroksy, amino og cyanogen.

En annen gruppe av forbindelser er slike med formel (I) hvor Ri er Het<2> eller Het<2>Ci_6alkyl, L er -C-(=0)-, -0-C(=0)-, -0-Ci-6alkandiyl-C-(=0)-; spesielt er Het<2->enheten i definisjonen av Rx en aromatisk heterocyklus som har 5 eller 6 ringelementer, som inneholder ett eller flere heteroatom-ringelementer hver uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, mer spesielt er Het<2->enheten en aromatisk heterocyklus som har 5 eller 6 ringelementer, som inneholder to eller flere heteroatom-ringelementer hver uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel.

En egnet gruppe av forbindelser er slike forbindelser med formel (I) hvor Ri er Het<1> eller Het^i-ealkyl, hvor Het<1> i definisjonen av Ri inneholder ett eller flere heteroatomer hver uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; spesielt er Het<1->enheten i definisjonen av Rx ytterligere substituert på ett eller flere ringelementer, hvorved hver substituent er uavhengig valgt fra Ci-4alkyl, hydroksy, halogen, valgfritt mono- eller disubstituert amino og cyanogen; fortrinnsvis er substituenten valgt fra metyl, etyl, klor, jod, brom, hydroksy, amino og cyanogen.

En egnet gruppe av forbindelser er slike forbindelser med formel (I) hvor Rx er Het^i-ealkyl, Het<1>, hvor Het<1> i definisjonen av Ri er monocyklisk som har 5 eller 6 ringelementer, hvor Het<1> inneholder ett eller flere heteroatomer hver uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; spesielt er Het<1->enheten av Rx-def inis jonen ytterligere substituert på ett eller flere karbonatomer, hvorved hver substituent er uavhengig valgt fra Ci_4alkyl, hydroksy, halogen, valgfritt mono- eller disubstituert amino og cyanogen; fortrinnsvis er substituenten valgt fra metyl, etyl, klor, jod, brom, hydroksy, amino og cyanogen.

En egnet gruppe av forbindelser er slike forbindelser med formel (I) hvor Ri er Het<1>,

hvor Het<1> er en bicyklus som har 8 to 10 ringelementer, hvor Het<1> inneholder ett eller flere heteroatomer hver uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; spesielt er Het<1->enheten av Ri-definisjonen ytterligere substituert på ett eller flere karbonatomer, hvorved hver substituent er uavhengig valgt fra Ci_4alkyl, hydroksy, halogen, valgfritt mono- eller disubstituert amino og cyanogen; fortrinnsvis er substituenten valgt fra metyl, etyl, klor, jod, brom, hydroksy, amino og cyanogener, spesielt inneholder Het<1->enheten 2 eller flere heteroatomer valgt fra nitrogen, svovel og oksygen.

En egnet gruppe av forbindelser er slike forbindelser med formel (I) hvor Rx er Het<1>, hvor Het<1> er en mettet bicyklisk gruppe som har 5 til 10 ringelementer, hvor Het<1> inneholder ett eller flere heteroatomer hver uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; spesielt er Het<1->enheten av Ri-definisjonen ytterligere substituert på ett eller flere karbonatomer, hvorved hver substituent er uavhengig valgt fra Ci-4alkyl, hydroksy, halogen, valgfritt mono- eller disubstituert amino og cyanogen; fortrinnsvis er substituenten valgt fra metyl, etyl, klor, jod, brom, hydroksy, amino og cyanogener; spesielt inneholder Het<1> 5 til 8 ringelementer; spesielt har Het<1->enheten 6 til 8 ringelementer hvor Het<1> inneholder 2 eller flere heteroatomer valgt fra nitrogen, svovel og oksygen.

En interessant gruppe av forbindelser er slike forbindelser med formel (I) hvor Ri er G eller G-Ci-6alkyl, hvor G er valgt fra tiazolyl, imidazolyl, oksazolyl, oksadiazolyl, dioksazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, imidazolinonyl, kino-linyl, isokinolinyl, indolyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyr-rolyl, pyranyl, pyrimidinyl, furanyl, triazolyl, tetra-zolyl, benzofuranyl, benzoksazolyl, isoksazolyl, isotia-zolyl, tiadiazolyl, tiofenyl, tetrahydrofurofuranyl, tetra-hydropyranofuranyl, benzotiofenyl, karbazoyl, imidazolonyl, oksazolonyl, indolizinyl, triazinyl, kinoksalinyl, piperi-dinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiamorfolinyl, pyrazinyl, tienyl, tetrahydrokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl, P~ karbolinyl, dioksanyl, ditianyl, oksolanyl, dioksolanyl, tetrahydrotiofenyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyranyl; hvor G er valgfritt benzokondensert; hvor G er valgfritt ytterligere substituert på ett eller flere ringelementer; fortrinnsvis er G valgt fra tiazolyl, imidazolyl, oksazolyl, oksadiazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, valgfritt substituert på ett eller flere ringelementer.

En egnet gruppe av forbindelser er slike forbindelser med formel (I), hvor R2 er hydrogen; R3 er alkylaryl; og R4 er Ci-4alkyl; spesielt, R2 er hydrogen; R3 er metylaryl; og R4 er isobutyl.

En egnet gruppe av forbindelser er forbindelser med formel (I) i form av et salt, hvor saltet er valgt fra trifluor-acetat, fumarat, kloracetat og metansulfonat.

En interessant gruppe av forbindelser er slike forbindelser med formel (I) som har en resistensgrad, bestemt i henhold til metodene som beskrives heri, i området fra 0,01 til 100 mot HIV-arter som har minst én mutasjon i HIV-proteaset sammenlignet med villtypesekvensen (f.eks. M38432, K03455, gi 327742) i en posisjon valgt fra 10, 71 og 84; spesielt minst to mutasjoner valgt fra 10, 71 og 84 som foreligger i HIV-proteaset; spesielt forbindelsene som har en resistensgrad i området fra 0,1 til 100, mer spesielt i området fra 0,1 til 50, med fordel i området fra 0,2 til 35. En interessant gruppe av forbindelser er forbindelsene nr. 1-8, 10, 12-13, 18-21, 23-24, 34-37, 39, 42-50, 53, 56, 58-59 som frembringes i foreliggende oppfinnelse.

En egnet gruppe av forbindelser er forbindelsene nr. 1-3, 5-8, 18, 21, 23, 35, 46, 48-50, 53, 59 og 61 som frembringes i foreliggende oppfinnelse.

Oppfinnelsen vedrører også en farmasøytisk sammensetning bestående av en fast dispersjon omfattende (a) en forbindelse ifølge et av kravene 1 til 10, og (b) én eller flere farmasøytisk akseptable vannløselige polymerer. Spesielt er forbindelsen valgt fra forbindelse nr 1-3, 5-8, 18, 21, 23, 35, 46, 48-50, 53, 59 og 61. Med fordel omfatter en vann-løselig polymer hydroksypropylmetylcellulose, polyvinylpyrrolidon-kopolymer med vinylacetat (PVP-VA).

Forbindelser som har interessante farmakokinetiske egenskaper, er slike med formel (I), som inneholder minst én substituent uavhengig valgt fra tiazol, imidazol og pyri-din.

Forbindelsene med formel (I) kan generelt fremstilles ved bruk av prosedyrer som er analoge med prosedyrene som beskrives i WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 og WO 97/18205.

Bestemte reaksjonsprosedyrer for å fremstille forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse skal beskrives i det føl-gende. I fremstillingene som skal beskrives i det følgende, kan reaksjonsproduktene isoleres fra mediet og, om nødven-dig, renses ytterligere i henhold til metoder som er generelt kjent innen faget, så som for eksempel ekstrahering, krystallisasjon, triturering og kromatografi.

Reaksjonsskjerna A

2-amino-6-klorsulfonylbenzoksazol-derivatet (mellomprodukt a-2) ble fremstilt i henhold til prosedyren som beskrives i EP-A-0.445.926. Mellomprodukter a-4 ble fremstilt ved å omsette et mellomprodukt a-3, fremstilt i henhold til prosedyren som beskrives i WO97/18205 og som også er avbildet på reaksjonsskjema B, med et mellomprodukt a-2 i et reak-sjonsinert løsemiddel så som diklormetan, og i nærvær av en base så som trietylamin og ved lav temperatur, for eksempel at 0°C. Boc-gruppen i mellomproduktet a-3 er en beskyttende tert-butyloksykarbonylgruppe. Den kan bekvemt erstattes med en annen egnet beskyttende gruppe så som ftalimido eller

benzyloksykarbonyl. Mellomprodukter a-4 kan avbeskyttes med en syre så som saltsyre i isopropanol eller med trifluor-eddiksyre avhengig av naturen av aminogruppen i 2-posisjon av benzoksazolet, i et egnet løsemiddel så som en blanding av etanol og dioksan, hvorved det fremstilles et mellomprodukt a-5. Dette mellomprodukt a-5 kan omsettes ytterligere med et mellomprodukt med formel Ri-L-(avgående gruppe) i nærvær av en base så som trietylamin (for alkoholer for å generere et karbamat) og valgfritt i nærvær av l-(3-

dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidsaltsyre (EDC) og 1-hydroksybenzotriazol (HOBT) (for karboksylsyrer for å generere et amid) eller en alkohol så som tert-butanol, og i et egnet løsemiddel så som diklormetan; hvorved mellomproduk-tene a-6 dannes. Spesielt er mellomprodukter med formel Ri-C-(=0)OH egnet til å omsettes ytterligere med et mellomprodukt a-5.

En beleilig måte å fremstille forbindelser med formel (I) hvor både R5 og R6 er hydrogen, er analogt med prosedyren som beskrives i reaksjonsskjema A, og hvor enten R5 eller R6 erstattes med en egnet beskyttende gruppe så som for eksempel en acetyl- eller en alkyloksykarbonylgruppe. I et slikt tilfelle kan avbeskyttelsen finne sted samtidig med avbeskyttelsen av nitrogenatomet på venstre side av molekylet .

Et antall mellomprodukter og utgangsstoffer som brukes i fremstillingene ovenfor, er kjente forbindelser, mens andre kan fremstilles i henhold til hva som er kjent innen faget for å fremstille disse eller lignende forbindelser.

Reaksjonsskjema B

Mellomprodukt b-2, som tilsvarer mellomprodukt a-3 i reaksjonsskjema A, kan fremstilles ved å tilsette et amin med formel H2N-R4 til et mellomprodukt b-1 i et egnet løse-middel så som isopropanol.

I reaksjonsskjema B erholdes enantiomert rene forbindelser med formel b-2 bare hvis b-1 er enantiomert ren. Hvis b-1 er en blanding av stereoisomerer, da vil b-2 også bestå av en blanding av stereoisomerer.

Et bestemt eksempel på fremstilling av mellomprodukter med formel Ri-L-(avgående gruppe) som brukes i reaksjonsskjema A, er avbildet på reaksjonsskjema C.

Reaksjonsskjerna C

Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til de tilsvarende N-oksidformer i henhold til fremgangsmåter som er kjent innen faget for å omdanne et treverdig nitrogen til sin W-oksidform. Denne N-oksidasjonsreaksjon kan generelt utføres ved å omsette utgangsstoffet med formel (I) med et egnet organisk eller uorganisk peroksid. Egnede uorganiske peroksider omfatter for eksempel hydrogenperoksid, alkali-metall- eller jordalkalimetall-peroksider, f.eks. natrium-peroksid, kaliumperoksid; egnede organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer så som for eksempel benzenkarboperoksosyre eller halogensubstituert benzenkarboperoksosyre, f.eks. 3-klor-benzenkarboperoksosyre, peroksoalkansyrer, f.eks. peroksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, f.eks. tert-butylhydroperoksid. Egnede løsemidler er for eksempel vann, lavere alkanoler, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, og blandinger av slike løsemidler.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan dermed brukes i dyr, fortrinnsvis i pattedyr, og spesielt i men-nesker som farmasøytiske midler i og for seg, i blandinger med hverandre eller i form av farmasøytiske preparater. Videre vedrører foreliggende oppfinnelse farmasøytiske preparater som aktiv bestanddel inneholder en virksom dose av minst én av forbindelsene med formel (I) i tillegg til vanlige farmasøytisk ufarlige tilsetningsstoffer og hjelpestoffer. De farmasøytiske preparater inneholder vanligvis 0,1 til 90% av en forbindelse med formel (I), beregnet på vekten. De farmasøytiske preparater kan fremstilles på en for fagmannen i og for seg kjent måte. Med denne hensikt bringes minst én forbindelse med formel (I), sammen med ett eller flere faste eller flytende farmasøytiske tilsetningsstoffer og/eller hjelpestoffer i en egnet administrasjonsform eller doseringsform som deretter kan brukes som et farmasøytisk middel innen humanmedisinen eller veterinærme-disinen .

Farmasøytiske stoffer som inneholder en forbindelse i henhold til oppfinnelsen, kan administreres oralt, paren-teralt, f.eks. intravenøst, rektalt, ved inhalasjon eller topisk, hvor den foretrukne administrasjonsmåte er avhengig av enkelttilfellet, f.eks. det bestemte forløp av forstyr-relsen som skal behandles. Oral administrasjon er foretrukket .

Fagmannen er på grunnlag av sin ekspertise kjent med hjel-pestoffene som er egnet for den ønskede farmasøytiske formulering. I tillegg til løsemidler, geldannende midler, suppositoriebaser, tabletteringshjelpestoffer og andre bærere for den aktive forbindelse, er også antioksidanter, dispersjonsmidler, emulgeringsmidler, antiskummemidler, smakskorrigerende midler, konserveringsstoffer, løselig-gjørende midler, midler for å oppnå en depotvirkning, buf-fersubstanser eller fargestoffer nyttige.

På grunn av deres fordelaktige farmakologiske egenskaper, spesielt deres aktivitet mot multilegemiddelresistente HIV-proteaseenzymer, er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse nyttige i behandlingen av individer som er Hiv-smittet og for forebyggelse for disse individuer. Generelt kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse være nyttige ved behandling av varmblodsdyr som er smittet med vira hvis eksistens medieres av, eller avhenger av, pro-teaseenzymet. Tilstander som kan forebygges eller behandles med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, spesielt tilstander forbundet med HIV og andre patogene retrovira, omfatter AIDS, AIDS-relatert kompleks (ARC), progressiv generalisert lymfadenopati (PGL), samt kroniske CNS-sykdommer som forårsakes av retrovira, så som for eksempel HIV-mediert demens og multippel sklerose.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse eller hvilken som helst undergruppe derav kan derfor brukes som legemidler mot de ovennevnte tilstander. Denne anvendelse som legemiddel eller behandlingsmåte omfatter en systemisk administrasjon til HIV-smittede individuer av en mengde som virksomt bekjemper tilstandene forbundet med HIV og andre patogene retrovira, spesielt HIV-1. Dermed kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse brukes ved fremstilling av et legemiddel som er nyttig for å behandle tilstander forbundet med HIV og andre patogene retrovira, spesielt legemidler som er nyttige for å behandle pasienter som er smittet med multi-legemiddel-resistent HIV-virus.

I en foretrukket utførelse vedrører oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller hvilken som helst undergruppe derav ved fremstilling av et legemiddel for å behandle eller bekjempe infeksjon eller sykdom forbundet med infeksjon med multi-legemiddel-resistente retrovira i et pattedyr, spesielt HIV-l-infeksjon.

I en annen foretrukket utførelse vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelse av formel (I) eller hvilken som helst undergruppe derav ved fremstilling av et legemiddel for å inhibere et protease av et multi-legemiddel-resistent retrovirus i et pattedyr som er smittet med dette retrovirus, spesielt HIV-l-retrovirus.

I en annen foretrukket utførelse vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelse av formel (I) eller hvilken som helst undergruppe derav ved fremstilling av et legemiddel for å inhibere replikasjon av multi-legemiddel-resistente retrovira, spesielt HIV-l-replikasjon.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også finne anvendelse ved å inhibere ex vivo-prøver som inneholder HIV eller som man forventer at vil være utsatt for HIV. Dermed kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse brukes til å inhibere HIV som foreligger i en prøve av kroppsvæske som inneholder eller misstenkes å inneholde eller være utsatt for HIV.

Dessuten kan man bruke en kombinasjon av en antiretroviral forbindelse og en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som et legemiddel. For å bekjempe eller behandle HIV-infeksjoner, eller infeksjonen og sykdom forbundet med HIV-infeksjoner, så som pådratt immunsviktsyndrom (AIDS) eller AIDS-relatert kompleks (ARC) kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ko-administreres i kombinasjon med f.eks. bindingsinhibitorer, så som for eksempel dekstran-sulfat, suramin, polyanioner, løselig CD4, PRO-542, BMS-806; fusjonsinhibitorer, så som for eksempel T20, T1249, 5-helix, D-peptid ADS-J1; ko-receptor-bindingsinhibitorer, så som for eksempel AMD 3100, AMD-3465, AMD7049, AMD3451 (bicyklamer), TAK 779; SHC-C (SCH351125), SHC-D, PRO-140RT-inhibitorer, så som for eksempel foscarnet og prodroger; nukleosid-RTI'er, så som for eksempel AZT, 3TC, DDC, DDI, D4T, Abacavir, FTC, DAPD, dOTC, DPC 817; nukleotid-RTI'er, så som for eksempel PMEA, PMPA (tenofovir); NNRTI'er, så som for eksempel nevirapine, delavirdine, efavirenz, 8 og 9-C1 TIBO (tivirapine), loviride, TMC-125, dapivirine, MKC-442, UC 781, UC 782, Capravirine, DPC 961, DPC963, DPC082, DPC083, calanolide A, SJ-1366, TSAO, 4"-deaminert TSAO, MV150, MV026048; RNAse H-inhibitorer, så som for eksempel SP1093V, PD126338; TAT-inhibitorer, så som for eksempel RO-5-3335, K12, K37; integrase-inhibitorer, så som for eksempel L 708906, L 731988, S-1360; proteaseinhibitorer, så som for eksempel amprenavir og prodroge GW908, ritonavir, nelfinavir, sakinavir, indinavir, lopinavir, palinavir, BMS 186316, atazanavir, DPC 681, DPC 684, tipranavir, AG1776, mozenavir, GS3333, KNI-413, KNI-272, L754394, L756425, LG-71350, PD161374, PD173606, PD177298, PD178390, PD178392, PNU 140135, TMC114 "maslinic acid", U-140690; glycosylasjonsinhibitorer, så som for eksempel castanospermin, deoksynoj irimycin.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres i kombinasjon med immunomodulatorer (f.eks. bropirimine, anti-humant alfa-interferon-antistoff, IL-2, metionin-enkefalin, interferon-alfa, HE-2000 og naltrek-son), med antibiotika (f.eks. pentamidin-isotiorat), cytokiner (f.eks. Th2), modulatorer av cytokiner, kjemokiner eller receptorene for disse (f.eks. CCR5) eller hormoner (f.eks. veksthormon) for å lindre, bekjempe eller eliminere HIV-infeksjon og dennes symptomer. En slik kombinasjonsterapi i forskjellige formuleringer kan administreres samtidig, adskilt eller sekvensielt. Alternativt kan en slik kombinasjon administreres som én enkelt formulering, hvorved de aktive ingredienser frigis fra formuleringen samtidig eller adskilt.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres i kombinasjon med modulatorer av metaboliseringen i henhold til anvendelsen av legemidlet på et individ. Disse modulatorer omfatter forbindelser som forstyrrer metaboliseringen ved cytokromer, så som cytokrom P450. Enkelte modulatorer inhiberer cytokrom P450. Det er kjent at det finnes flere isoenzymer av cytokrom P450, hvorav én er cytokrom P450 3A4. Ritonavir er et eksempel på en modulator metaboliseringen via cytokrom P450. En slik kombinasjonsterapi i forskjellige formuleringer kan administreres samtidig, adskilt eller sekvensielt. Alternativt kan en slik kombinasjon administreres som én enkelt formulering, hvorved de aktive ingredienser frigis fra formuleringen samtidig eller adskilt.

En slik modulator kan administreres i samme eller en forskjellig mengde som forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse. Fortrinnsvis er vektforholdet mellom en slik modulator og forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse (modulator:forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse) 1:1 eller lavere, mer foretrukket er forholdet 1:3 eller lavere, med fordel er forholdet 1:10 eller lavere, mer foretrukket er forholdet 1:30 eller lavere.

For en oral administrasjonsform blandes forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse med egnede additiver, så som tilsetningsstoffer, stabilisatorer eller inerte tynnere, og bringes ved vanlige metoder i de egnede administrasjonsformer, så som tabletter, belagte tabletter, harde kapsler, vandige, alkoholske eller oljete oppløsninger. Eksempler på egnede inerte bærere er gummi arabicum, magnesia, magne-siumkarbonat, kaliumfosfat, laktose, glukose eller stivelse, spesielt maisstivelse. I dette tilfelle kan fremstillingen utføres både som tørre og som fuktige granuler. Egnede oljete tilsetningsstoffer eller løsemidler er vege-tabilske eller animalske oljer, så som solsikkeolje eller levertranolje. Egnede løsemidler for vandige eller alkoholske oppløsninger er vann, etanol, sukkeroppløsninger eller blandinger derav. Polyetylenglykoler og polypropylen-glykoler er også nyttige som ytterligere hjelpestoffer for andre administrasjonsformer.

For subkutan eller intravenøs administrasjon bringes de aktive forbindelser, om ønsket med substanser som er vanlige for dette formål så som løseliggjørende midler, emulgeringsmidler eller ytterligere hjelpestoffer, i oppløs-ning, suspensjon eller emulsjon. Forbindelsene med formel (I) kan også lyofiliseres og de erholdte lyofilisater kan f.eks. brukes for fremstilling av injeksjons- eller infu-sjonspreparater. Egnede løsemidler er for eksempel vann, fysiologisk salinoppløsning eller alkoholer, f.eks. etanol, propanol, glycerol, i tillegg også sukkeroppløsninger så som glukose- eller mannitol-oppløsninger, eller alternativt blandinger av de forskjellige nevnte løsemidler.

Egnede farmasøytiske formuleringer for administrasjon i form av aerosoler eller sprayer er for eksempel oppløs-ninger, suspensjoner eller emulsjoner av forbindelsene med formel (I) eller deres fysiologisk tolererbare salter i et farmasøytisk akseptabelt løsemiddel, så som etanol eller vann, eller en blanding av slike løsemidler. Om ønsket kan formuleringen i tillegg også inneholde andre farmasøytiske hjelpestoffer så som surfaktanter, emulgeringsmidler og stabilisatorer samt et drivstoff. Et slikt preparat inneholder vanligvis den aktive forbindelse i en konsentrasjon fra ca. 0,1 til 50%, spesielt fra ca. 0,3 til 3% beregnet på vekten.

For å forbedre løseligheten og/eller stabiliteten av forbindelsene med formel (I) i farmasøytiske sammensetninger, kan det være fordelaktig å bruke a-, P~ eller y-cyklodekstriner eller deres derivater. Også ko-løsemidler så som alkoholer kan forbedre løseligheten og/eller stabiliteten av forbindelsene med formel (I) i farmasøytiske sammensetninger. Ved fremstilling av vandige sammensetninger er addisjonssalter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen åpen-bart bedre egnet på grunn av deres hevede vannløselighet.

Egnede cyklodekstriner er a-, P~ eller y-cyklodekstriner (CD'er) eller etere og blandede etere derav hvor én eller flere hydroksygrupper av anhydroglukoseenhetene av cyklo-dekstrinet er substituert med Ci_6alkyl, spesielt metyl, etyl eller isopropyl, f.eks. vilkårlig metylert P~CD; hydroksyCi-6alkyl, spesielt hydroksyetyl, hydroksypropyl eller hydroksybutyl; karboksyCi-6alkyl, spesielt karboksy-metyl eller karboksyetyl; Ci-6alkylkarbonyl, spesielt acetyl; Ci-6alkyloksykarbonylCi-6alkyl eller karboksyCi_6-alkyloksyCi-6alkyl, spesielt karboksymetoksypropyl eller karboksyetoksypropyl; Ci_6alkylkarbonyloksyCi_6alkyl, spesielt 2-acetyloksypropyl. Spesielt bemerkelsesverdige som kompleksdannere og/eller løseliggjørende midler er (3-CD, vilkårlig metylert P~CD, 2,6-dimetyl-p-CD, 2-hydroksyetyl-P-CD, 2-hydroksyetyl-y-CD, 2-hydroksypropyl-y-CD og (2-karboksymetoksy)propyl-p-CD, og spesielt 2-hydroksypropyl-p-CD (2-HP-p-CD).

Begrepet blandet eter viser til cyklodekstrinderivater hvor minst to av cyklodekstrinets hydroksygrupper er eterifisert med forskjellige grupper så som for eksempel hydroksypropyl og hydroksyetyl.

En interessant måte å formulere forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i kombinasjon med et cyklodekstrin eller et derivat derav er blitt beskrevet i EP-A-721,331. Selv om formuleringer som beskrives deri, er med anti-fungale aktive ingredienser, er de like interessante for formulering av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Formuleringer som beskrives deri, er spesielt godt egnet for oral administrasjon og omfatter et antifungalt middel som aktiv ingrediens, en tilstrekkelig stor mengde av et cyklodekstrin eller et derivat derav som løselig-gj ørende middel, et vandig surt medium som flytende bulk-bærer og et alkoholsk ko-løsemiddel som sterkt forenkler fremstillingen av sammensetningen. Formuleringene kan også gjøres mer spiselige ved å tilsette farmasøytisk akseptable søtstoffer og/eller smakstoffer.

Andre beleilige måter å forbedre løseligheten av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i farmasøytiske sammensetninger beskrives i WO 94/05263, WO 98/42318, EP-A-499.299 og WO 97/44014.

Mer spesielt kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse formuleres i en farmasøytisk sammensetning omfattende en terapeutisk virksom mengde av partikler bestående av en fast dispersjon omfattende (a) en forbindelse med formel (I), og (b) én eller flere farmasøytisk akseptable vann-løselige polymerer.

Begrepet "en fast dispersjon" definerer et system som befinner seg i fast tilstand (i motsetning til en flytende eller gassformet tilstand) omfattende minst to bestanddeler, hvor én bestanddel er dispergert mer eller mindre jevnt i den eller de andre bestanddeler. Når dispersjonen av bestanddelene er slik at systemet er gjennomgående kjemisk og fysikalsk enhetlig eller homogent eller består av én fase som definert i termodynamikken, benevnes denne faste dispersjon "en fast oppløsning". Faste oppløsninger er foretrukne fysikalske systemer fordi bestanddelene deri vanligvis er lett biotilgjengelige for organismene som de administreres til.

Begrepet "en fast dispersjon" omfatter også dispersjoner som er gjennomgående mindre homogene enn faste oppløs-ninger. Slike dispersjoner er ikke gjennomgående kjemisk og fysikalsk enhetlige, eller omfatter flere enn én fase.

Den vannløselige polymer i partiklene er med fordel en polymer som har en tilsynelatende viskositet fra 1 til 100 mPa-s når den løses opp i en 2% vandig oppløsning ved 20°C oppløsning.

Foretrukne vannløselige polymerer er hydroksypropyl-metyl-celluloser eller HPMC. HPMC som har en metoksysubstitu-sjonsgrad fra ca. 0,8 til ca. 2,5 og en molar hydroksypropyl-substitusjon fra ca. 0,05 til ca. 3,0 er generelt vannløselige. Metoksy-substitusjonsgrad viser til det midlere antall metyletergrupper som foreligger per anhydroglukoseenhet av cellulosemolekylet. Molar hydroksypropyl-substitusjon viser til det midlere antall mol propylenoksid som har reagert med hver anhydroglukoseenhet av cellulosemolekylet .

Partiklene som ble definert ovenfor kan fremstilles ved å først fremstille en fast dispersjon av bestanddelene, og deretter valgfritt male eller kverne denne dispersjon. Det finnes forskjellige teknikker for å fremstille faste dispersjoner, omfattende smelteekstrudering, sprøytetørking og oppløsningsfordampning, hvor smelteekstrudering er å fore-trekke .

Det kan dessuten være beleilig å formulere forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i form av nanopartikler som har et overflatemodifiserende middel adsorbert på sin over-flate i en tilstrekkelig mengde for å opprettholde en effektiv midlere partikkelstørrelse på mindre enn 1000 nm. Nyttige overflatemodifiserende midler antas å omfatte slike som fysisk kleber fast på overflaten av det antiretrovirale middel men som ikke kjemisk bindes til det antiretrovirale middel.

Egnede overflatemodifiserende midler kan fortrinnsvis vel-ges fra kjente organiske og uorganiske farmasøytiske tilsetningsstoffer. Slike tilsetningsstoffer omfatter forskjellige polymerer, oligomerer med lav molekylvekt, natur-produkter og surfaktanter. Foretrukne overflatemodifiserende midler omfatter ikke-ioniske og anioniske surfaktanter.

Enda en annen interessant måte å formulere forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter en farmasøytisk sammensetning hvor forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse innlemmes i hydrofile polymerer og denne blanding påføres som en belegningsfilm over mange små kuler, hvilket gir en sammensetning som har god biotilgjengelighet og som bekvemt kan fremstilles og som er egnet for å fremstille farmasøytiske doseringsformer for oral administrasjon.

Disse kuler omfatter (a) en sentral, rundet eller sfærisk kjerne, og (b) en belegningsfilm av en hydrofil polymer og et antiretroviralt middel og (c) et omsluttende forseglende polymerersj ikt.

Materialer som er egnet for bruk som kjerner i kulene, er mangfoldige, forutsatt at materialene er farmasøytisk akseptable og har egnet størrelse og fasthet. Eksempler på slike materialer er polymerer, uorganiske substanser, organiske substanser og sakkarider og derivater derav.

Administrasjonsmåten kan avhenge av individets tilstand, ko-medisinering og lignende.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan brukes i overvåkningsassayer av den fenotypiske resistens, så som kjente rekombinante assayer, ved klinisk overvåkning av resistensutviklende sykdommer så som HIV. Et spesielt nyttig resistens-overvåkningssystem er et rekombinant assay som er kjent som Antivirogram™. The Antivirogram™ er et høyt automatisert, høykapasitets, andre generasjons, rekombinant assay som kan måle følsomheten, spesielt den virale følsomhet, for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. (Hertogs K, de Bethune MP, Miller V et al. Antimicrob Midler Chemother, 1998; 42 (2): 269-276.

På interessant måte kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatte kjemisk reaktive enheter som har evnen til å danne kovalente bindinger til lokaliserte seter slik at forbindelsen har hevet vevretensjon og halveringstid. Begrepet "kjemisk reaktiv gruppe" viser når det anvendes heri, til kjemiske grupper som har evnen til å danne en kovalent binding. Reaktive grupper vil generelt være sta-bile i et vandig miljø og vil vanligvis være karboksy, fos-foryl eller en beleilig acylgruppe, enten som en ester eller et blandet anhydrid, eller et imidat, eller et male-imidat som dermed har evnen til å danne en kovalent binding med funksjonaliteter så som en aminogruppe, et hydroksy eller en tiol på målsetet av for eksempel blodbestanddeler så som albumin. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfin-neise kan være bundet til maleimid eller derivater derav for å danne konjugater.

Dosen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller av det eller de fysiologisk tolererbare salter derav som skal administreres, avhenger av enkelttilfellet og bør, slik det er vanlig, tilpasses tilstanden av individuet for å oppnå en optimal virkning. Den er dermed så klart avhengig av administrasjonshyppigheten og av potensen og virknings-varigheten av forbindelsene som brukes i det aktuelle tilfelle for terapi eller forebyggelse, men også av naturen og alvoret av infeksjonen og symptomene, og av kjønnet, alderen, vekten, ko-medisinering, og den individuelle respons av mennesket eller dyret som skal behandles og av om terapien er akutt eller profylaktisk. Vanligvis vil den daglige dose av en forbindelse med formel (I) i tilfellet av en administrasjon til en pasient som veier ca. 75 kg, være fra 1 mg til 3 g, med fordel 1 mg til 1 g, fortrinnsvis 3 mg til 0,5 g, mer foretrukket 5 mg til 300 mg. Dosen kan administreres i form av en enkeltdose, eller oppdelt i flere, f.eks. to, tre eller fire, enkeltdoser.

Eksperimentell del

Eksempel 1: Fremstilling av forbindelse 3

Til en blanding av 300 mg 5-hydroksymetyltiazol og 789 mg trietylamin i diklormetan tilsatte man 735 mg DSC ( N, N'~ disuksinimidylkarbonat). Etter 6 timers omrøring ved romtemperatur ble den organiske fase vasket med mettet bikarbonatoppløsning. Etter tørking over MgS04 ble løsemid-let filtrert, hvoretter man tilsatte 525 mg trietylamin og 1,1 g mellomprodukt a-5 [R2, R5 og R6 er hydrogen, og R4 = -CH2-CH(CH3) 2] . Etter omrøring over natten ble løsemidlet inndampet under vakuum. Rensing ved kolonnekromatografi gav 800 mg av forbindelse 3.

Eksempel 2: Fremstilling av forbindelse 5

En blanding av 1 g av mellomprodukt a-5 [R2, R5 og R$ er hydrogen, og R4 = -CH2-CH (CH3) 2] , 78 mg HOBT (hydroksybenzotriazol), 488 mg EDC og 416 mg 2-(2,6-dimetylfenoksy)eddiksyre i 120 ml diklormetan ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket med 5% HC1, mettet NaHCC>3-oppløsning og saltvann. Det organiske sjikt ble separert og tørket, og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi. 1,3 g av forbindelse 5 ble erholdt i et utbytte på 98%.

Eksempel 3: Fremstilling av forbindelse 7

Til en blanding av 259 mg av mellomprodukt a-5 [R2, R5 og R6 er hydrogen, og R4 = -CH2-CH (CH3) 2] og 60 mg trietylamin i diklormetan tilsatte man 163 mg 1-[[[[(3R,3aS,6aR)heksa-hydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oksy]karbonyl]oksy]-2,5-pyrro-lidin-dion (som beskrives i W09967417). Denne blanding ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Etter inndamping av diklormetan under redusert trykk, ble råproduktet renset på kiselgel, hvilket gav 340 mg av forbindelse 7 (96%).

Eksempel 4: Fremstilling av forbindelse 8 og salter

a) Til en blanding av 289 mg av mellomprodukt a-5 [R2 og R5 er hydrogen, R6 er CH3 og R4 = -CH2-CH (CH3) 2 ] og 70 mg

trietylamin i diklormetan tilsatte man 176 mg 1-[[[[(3R,3aS,6aR)heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oksy]karbo-nyl] oksy] -2, 5-pyrrolidindion (som beskrives i W09967417). Denne blanding ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Etter inndamping av diklormetanet under redusert trykk, ble råproduktet renset på kiselgel, hvilket gav 343 mg av forbindelse 8 (94%).

b) 1 g av forbindelse 8 ble løst opp i tetrahydrofuran under oppvarming. 160 mg metan-sulfonsyre i tetrahydrofuran

ble tilsatt. Etter 5 minutter observerte man feining. Etter 30 minutters omrøring og avkjøling til romtemperatur, ble felningen filtrert. Tørking under redusert trykk gav 889 mg av forbindelse 48 (77%).

Hydroklorid- (forbindelse 49) og fumaratsaltene (forbindelse 50) ble fremstilt på analog måte.

Eksempel 5: Fremstilling av forbindelse 45

a) En blanding av 1,7 g 4-nitropyridin-3,5-lutidin-N-oksid (fremstilt som beskrevet i WO 99/10326 eller EP 0103

553 Al), 2,1 g etylglykolat og 1,4 g kaliumkarbonat ble oppvarmet til 60° i 4 timer (h). Dette råmateriale ble direkte renset ved kolonnekromatografi, hvilket gav 1,8 g (80%) etyl-3,5-dimetylpyridin-N-oksid-4-oksyeddiksyre. Denne forbindelse ble omrørt i 1 time i 20 ml etanol/vann 1/1 og 1,4 g kaliumkarbonat. Det dannedes et fast stoff, som ble avfiltrert, hvilket gav 1,5 g (95%) 2,4-dimetyl-pyridin-N-oksid-3-oksyeddiksyre (se reaksjonsskjema C).

b) En blanding av 0,43 g av mellomprodukt a-5 [R2, R5 og R6 er hydrogen, og R4 = -CH2-CH (CH3) 2] , 50 mg HOBT

(hydroksybenzotriazol), 197 mg EDC og 197 mg 3,5-dimetyl-pyridin-N-oksid-4-oksyeddiksyre i 10 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt over natten ved romtemperatur. Løsemidlet ble inndampet og deretter vasket med 5% HC1, mettet NaHC03-opp-løsning og saltvann. Det organiske sjikt ble separert, tør-ket og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi, hvilket gav 300 mg av forbindelse 45 (50%).

Eksempel 6: Fremstilling av forbindelse 46

En blanding av 250 mg av forbindelse 45, 250 mg palladium-hydroksid og 1 g ammoniumformat i 10 ml metanol ble omrørt over natten ved tilbakeløpstemperaturen. Råproduktet ble filtrert på dekalitt, og filtratet ble inndampet og renset ved kolonnekromatografi, hvilket gav 72 mg (28%) av forbindelse 46.

Eksempel 7

En blanding av 2,5 g 2-aminofenol (7-1) og 20 ml etylacetat ble oppvarmet til 45°C. 3 g cyanogenbromid ble tilsatt til blandingen. Blandingen ble omrørt ved 45-50°C i 12 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, tilsatte man 1,5 g natriumhydroksid i 15 ml vann. Det organiske sjikt ble separert og vasket med saltvann inntil man oppnådde nøytral pH. Toluen (5 ml) ble tilsatt, og løsemidlet ble fjernet for å gi 2,71 g (88%) 2-aminobenzoksazol (7-2).

7,5 ml klorsulfonsyre ble omrørt ved romtemperatur under en inert atmosfære (nitrogen). 5 g 2-aminobenzoksazol (7-2) ble tilsatt i små porsjoner. Temperaturen ble holdt mellom 30-60°C under tilsetningen av 7-2. Blandingen ble oppvarmet til 80°C i 2 timer. 5,3 g tionylklorid ble tilsatt dråpevis, idet man holdt temperaturen på 65°C. Blandingen ble omrørt i 2 timer. Etter avkjøling til 0°C, tilsatte man 10 ml etylacetat og 10 ml oppløsning av natriumkarbonat (IN). Det organiske sjikt ble separert fra det vandige sjikt, og sistnevnte ble ekstrahert med etylacetat. De sammenslåtte organiske sjikt ble tørket over kalsiumklorid, hvilket gav 7,8 g (90%) 2-amino-6-klorsulfonylbenzoksazol (7-3).

Eksempel 8

En blanding av 1 g natriummetoksid og 10 ml toluen ble omrørt ved 0°C under nitrogenatmosfære. En blanding av 1,9 g metylkloracetat (8-1) og 1,1 g metylformat ble tilsatt dråpevis idet man holdt temperaturen mellom 5-10°C. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved 0°C. Etter vasking med vann, ble det organiske sjikt tørket og inndampet under redusert trykk, hvilket gav 2-klor-3-oksopropionsyremetyl-ester (8-2).

En blanding av 2,4 g 2-klor-3-oksopropionsyremetylester (8-2), vann 20 ml og 1,75 g tiourea ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, 0,25 g noritt ble tilsatt, og det hele ble filtrert. En oppløsning av 2,5N natriumhydroksid ble tilsatt til filtratet inntil man oppnådde nøytral pH. Filtrering gav 1,23 g (44%) 2-aminotiazol-5-karboksylsyremetylester (8-3).

Blandingen av 2,15 g isoamylnitritt og 10 ml dioksan ble omrørt ved 80°C under en nitrogenatmosfære. En oppløsning av 1,23 g 2-aminotiazol-5-karboksylsyremetylester (8-3) i 20 ml dioksan ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble tilbake-løpsbehandlet i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, tilsatte man 30 ml etylacetat. Blandingen ble vasket med saltvann og tørket, og løsemidlet ble inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble renset på kiselgel, hvilket gav 0,54 g (48%) tiazol-5-karboksylsyremetylester (8-4).

En blanding av 0,54 g tiazol-5-karboksylsyremetylester (8-4) og 10 ml tetrahydrofuran (THF) ble omrørt ved 0°C under en nitrogenatmosfære. Blandingen av 0,16 g litiumaluminium-hydrid og 5 ml eter ble tilsatt dråpevis. Etter 1 time ved 0°C tilsatte man vann og 20% natriumhydroksid, og det hele ble omrørt i 30 minutter (min). Blandingen ble filtrert over decalitt, og løsemidlet ble fjernet ved azeotropisk destillasjon med toluen, hvilket gav 0,3 g (69%) tiazol-5-ylmetanol (8-5).

Eksempel 9

En blanding av 1,15 g tiazol-5-yl-metanol (9-1) og 1,2 g trietylamin (TEA) i 25 ml diklormetan (DCM) ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære. 2,56 g N,N'-disuksinimidylkarbonat ble deretter tilsatt, og den dannede blanding ble omrørt i 10-15 minutter. Oppløsningen ble omrørt i ytterligere 2 timer. Det dannede mellomprodukt (9-2) ble brukt direkte i den følgende omsetning med aminet (9-3). Istedenfor aminer kan man også bruke salter derav.

Trietylamin 2 g og aminet 5 g (9-3) ble tilsatt til diklormetan 4 0 ml, og den dannede blanding ble omrørt ved romtemperatur. Deretter tilsatte man dråpevis en porsjon av oppløsningen omfattende 9-2. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og deretter tørket for å gi forbindelse (9-4).

De tilsvarende forbindelser ble fremstilt analogt med eksemplene ovenfor:

Antivirale analyser:

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble undersøkt for sin antivirale aktivitet i et cellulært assay. Assayet viste at disse forbindelser oppviste potent anti-HIV-aktivitet mot en villtype-laboratorie-HIV-stamme (HIV-l-stamme LAI). Det cellulære assay ble utført i henhold til den føl-gende prosedyre.

Eksperimentell metode for det cellulære assay:

HIV- eller blindprøve-infiserte MT4-celler ble inkubert i fem dager i nærvær av forskjellige konsentrasjoner av inhibitoren. I slutten av inkubasjonsperioden var alle HIV-infiserte celler blitt drept av det repliserende virus i kontrollkulturene i fravær av inhibitor. Cellenes levedyktighet måles ved å måle konsentrasjonen av MTT, et gult, vannløselig tetrazolium-fargestoff som omdannes til et lillafarget, vann-uoppløselig formazan i mitokondria av utelukkende levende celler. Etter løseliggjøring av de dannede formazan-krystaller med isopropanol, registreres absorbansen av oppløsningen ved 540 nm. Verdiene korrelerer direkte med antallet levende celler som er igjen i kulturen i slutten av fem-dagers inkubasjonen. Den inhibitoriske aktivitet av forbindelsen ble registrert for de virus-infi-serte celler og ble uttrykt som henholdsvis EC50 og EC90. Disse verdier representerer den mengde av forbindelsen som er nødvendig for å beskytte henholdsvis 50% og 90% av cellene mot virusets cytopatogene virkning. Toksisiteten av forbindelsen ble målt på de blindprøve-infiserte celler og ble uttrykt som CC50, som representerer den konsentrasjon av forbindelse som er nødvendig for å inhibere cellenes vekst med 50%. Selektivitetsindeksen (SI) (forhold CC50/EC50) er en indikasjon på selektiviteten av inhibi-torens anti-HIV-aktivitet. Når resultatene oppgis som f.eks. pEC50- eller pCC50-verdier, uttrykkes resultatet som den negative logaritme av resultatet uttrykt som henholdsvis EC50 eller CC50.

SI-verdien for de testede forbindelser varierer mellom over 10 og over 10.000.

Antiviralt spektrum:

På grunn av den stadig hyppigere forekomst av legemiddel-resistente HIV-stammer, ble forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse testet for sin potens mot klinisk iso-lerte HIV-stammer som bar flere mutasjoner (tabell 2 og 3). Disse mutasjoner er forbundet med resistens mot protease-inhibitorer og fører til vira som oppviser forskjellige grader av fenotypisk kryssresistens mot legemidlene som er i handelen idag, så som f.eks. sakinavir, ritonavir, nelfinavir, indinavir og amprenavir.

Resultater:

Som et mål på bredspektrumsaktiviteten i forbindelsene ifølge oppfinnelsen, målte man resistensgraden (FR), definert som FR = EC50 (mutant stamme) /EC50 (HIV-l-stamme LAI) . Tabell 3 viser resultatene av den antivirale testing uttrykt som resistensgraden. Slik det fremgår fra denne tabell, er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse virksomme ved å inhibere et bredt utvalg av mutante stammer: Spalte A: FR-verdi mot mutant A, Spalte B: FR-verdi mot mutant B, Spalte C: FR mot mutant C, Spalte D: FR mot mutant D, Spalte E: FR mot mutant E, Spalte F: FR mot mutant F. Toksisiteten (Toks.) er uttrykt som pCC50-verdien som ble bestemt med blindprøvetransfiserte celler. Spalte WT viser pEC50-verdien mot villtype-HIV-stammen LAI.

Caco- 2- permeabilitetsassay for absorpsjon i tarmen

Permeabiliteten av forskjellige forbindelser bedømmes i henhold til en Caco-2-testprotokoll som beskrives av Augustijns et al. (Augustijns et al. (1998). Int. J. of Pharm, 166, 45- 54), hvorved Caco-2-celler med et cellepassasjetall mellom 32 og 45 dyrkes i 24-brønners transbrønncelle-kulturplater i 21 til 25 dager. Integriteten av celle-mono-sjiktet kontrolleres ved å måle den transepitelelektriske resistens (TEER). Testen utføres ved pH 7,4 og med 100 uM konsentrasjon av donorforbindelse. Suksessive prøver tas på receptorsetet for å beregne de kumulative mengder og den tilsynelatende permeabilitet.

Vannløselighet ved forskjellige pH- verdier

Likevektsløseligheten i simulerte gastrointestinale opp-løsninger under termodynamiske betingelser er et godt mål for forbindelsens løselighetsprofil i magen og de forskjellige deler av tarmen. Simulert magesaft (SGF) (uten pepsin) justeres til pH 1,5. Simulert tarmsaft (SIF) (uten galle-salter) justeres til pH 5, pH 6,5, pH 7 og pH 7,5. Eksperi-mentprotokollen benytter seg av 96-brønners flatbunnede mikroplater hvor man har plassert 1 mg forbindelse per brønn (stamoppløsning i metanol) og som er blitt inndampet til tørrhet. Forbindelsene gjenløseliggjøres i SGF og SIF og inkuberes over natten på en horisontal rysteanordning ved 37°C. Etter filtrering bestemmes forbindelsenes konsentrasjon ved UV-spektrofotometri.

Oral tilgjengelighet til rotte eller hund

Den orale tilgjengelighet av en rekke utvalgte forbindelser bedømmes i et standard sett av kinetiske eksperimenter, primært i rotter av hunn- og hannkjønn og sekundært i hunder av hunn- og hannkjønn. Forbindelsene formuleres som en 20 mg/ml oppløsning eller suspensjon i DMSO, PEG400 eller cyklodekstrin 40% (CD40%) i vann. For de fleste eksperimenter i rotte, dannet man tre grupper med forskjellige doseringer: 1/ én enkelt intraperitoneal dose med 20 mg/kg ved bruk av DMSO-formuleringen; 2/ én enkelt oral dose med 20 mg/kg ved bruk av PEG400-formuleringen og 3/ én enkelt oral dose med 20 mg/kg ved bruk av cyklodekstrin-formuleringen. I hunden brukte man kun den orale administrasjons-rute. Man tok blodprøver i regelmessige tidsintervaller etter doseringen, og legemiddelkonsentrasjonen i serum ble bestemt ved bruk av en LC-MS-bioanalytisk metode.

Heving av den systemiske biotilgjengelighet

Med den beskrevne type forbindelser (proteaseinhibitorer) er det kjent at en inhibering av de metabolske degrade-ringsprosesser kan heve den systemiske tilgjengelighet merkbart ved å redusere første-passerings-metabolismen i leveren og den metabolske klaring fra plasma. Dette "booster"-prinsipp kan anvendes i et klinisk miljø på lege-midlets farmakologiske virkning. Dette prinsipp kan også undersøkes i både rotte og hund ved samtidig administrasjon av en forbindelse som inhiberer de metabolske enzymer Cyt-p450. Kjente blokkerende midler er for eksempel ritonavir og ketokonazol. Dosering av én enkelt oral dose av ritonvir (RTV) med 5 mg/kg til rotte eller hund kan føre til en merkbar heving av den systemiske tilgjengelighet (som gjen-speiles ved en hevet AUC-verdi) av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse.

Proteinbindingsanalyser:

Humane serumproteiner så som albumin (HSA) eller a-1 surt glykoprotein (AAG) er kjent for å binde mange legemidler, hvilket kan påvirke disse forbindelser virkning. Man målte anti-HIV-aktiviteten av forbindelsene i nærvær av humant serum, hvorved man bedømte virkningen av protease-inhibi-torenes binding til disse proteiner.

MT4-celler smittes med HIV-1 LAI med en infeksjonsmultipli-sitet (MOI) på 0,001-0,01 CCID50 (50% cellekultur-infise-rende dose per celle, CCID50) . Etter 1 times inkubasjon vaskes cellene og strykes på en 96-brønners plate som inneholder serielle fortynninger av forbindelsen i nærvær av 10% FCS (føltalt kalveserum) , 10% FCS + 1 mg/ml AAG (<Xi-surt glykoprotein), 10% FCS + 45 mg/ml HSA (humant serum-albumin) eller 50% humant serum (HS). Etter 5 eller 6 dagers inkubasjon beregnes EC50 (50% effektiv konsentrasjon i celle-baserte assayer) ved å bestemme cellenes levedyktighet eller ved å kvantifisere HIV-replikasjonsnivået. Cellenes levedyktighet måles ved bruk av assayet som ble beskrevet ovenfor. Til en 96-brønners plate som inneholder serielle fortynninger av forbindelsen i nærvær av 10% FCS eller 10% FCS + 1 mg/ml AAG, tilsettes HIV (villtype- eller resistent stamme) og MT4-celler til den endelige konsentrasjon henholdsvis 200-250 CCID50/brønn og 30.000 celler/brønn. Etter 5 dagers inkubasjon (37°C, 5% C02) bestemmes cellenes levedyktighet ved metoden med tetrazolium-kolorimetrisk MTT (3-[4,5-dimetyltiazol-2-yl]-2,5-difenyl-tetrazoliumbromid) (Pauwels et al., J Virol. Methods 1988, 20, 309321) .

Formulering av forbindelse 3

Forbindelse 3 ble løst opp i et organisk løsemiddel så som etanol, metanol eller metylenklorid, fortrinnsvis en blanding av etanol og metylenklorid. Polymerer så som polyvinylpyrrolidon-kopolymer med vinylacetat (PVP-VA) eller hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), vanligvis 5 mPa-s, ble løst opp i et organisk løsemiddel så som etanol, metanol eller metylenklorid. Med fordel ble polymeren løst opp i etanol. Polymer- og forbindelsesoppløsningen ble blandet og deretter sprøytetørket. Forholdet mellom forbindelse/polymer ble valgt fra 1/1 til 1/6. Området for mellomprodukt var 1/1,5 og 1/3. Et egnet forhold var 1/6. Det sprøytetørkede pulver, en fast dispersjon, ble deretter fylt på kapsler for administrasjon. Legemiddelmengden i én kapsel varierte mellom 50 og 100 mg, avhengig av kapsel-størrelsen som ble brukt.

Film- belagte tabletter

Fremstilling av tablettkjernen

En blanding av 100 g aktiv ingrediens, 570 g laktose og 200 g stivelse ble blandet godt, og deretter fuktet med en opp-løsning av 5 g natriumdodekylsulfat og 10 g polyvinylpyrrolidon i ca. 200 ml vann. Den våte pulverblanding ble siktet, tørket og siktet på nytt. Deretter tilsatte man 100 g mikrokrystallinsk cellulose og 15 g hydrogenert vegetabilsk olje. Det hele ble blandet godt og komprimert til tabletter, hvilket gav 10.000 tabletter, hver omfattende 10 mg av den aktive ingrediens.

Belegg

Til en oppløsning av 10 g metylcellulose i 75 ml denaturert etanol tilsatte man en oppløsning av 5 g etylcellulose i 150 ml diklormetan. Deretter tilsatte man 75 ml diklormetan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 g polyetylenglykol ble smeltet og løst opp i 75 ml diklormetan. Sistnevnte oppløs-ning ble tilsatt til den førstnevnte, og deretter tilsatte man 2,5 g magnesiumoktadekanoat, 5 g polyvinylpyrrolidon og 30 ml konsentrert fargesuspensjon, og det hele ble homoge-nert. Tablettkjernene ble bestrøket med den således erholdte blanding i et belegningsapparat.

Claims

1. Forbindelse med formel et N-oksid, et salt, en stereoisomer form, en racemisk blanding eller en ester derav, hvor Ri og Re hver uavhengig er hydrogen, Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, arylCi-6alkyl, C3-7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi-6alkyl, aryl, Het1, Het^i-ealkyl, Het<2>, Het<2>Ci_6alkyl; Ri også kan være et radikal med formel hvor R9, Rioa og Riob hver uavhengig er hydrogen, Ci-4alkyloksy-karbonyl, karboksyl, aminokarbonyl, mono- eller di (Ci-4al-kyl) aminokarbonyl, C3-7cykloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl eller Ci-4alkyl som valgfritt kan være substituert med aryl, Het<1>, Het<2>, C3-7cykloalkyl, Ci-4alkyloksykarbonyl, karboksyl, aminokarbonyl, mono- eller di (Ci-4alkyl) aminokarbonyl, aminosulfonyl, Ci_4alkylS (0) t, hydroksy, cyano, halogen eller amino som valgfritt kan være mono- eller disubstituert hvor substituentene hver uavhengig er valgt fra Ci-4alkyl, aryl, arylCi_4alkyl, C3-7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi-4alkyl, Het<1>, Het<2>, Het<1>Ci_4alkyl og Het<2>Ci_4alkyl; hvorved R9, Ri0a og karbonatomene som de er bundet til, også kan danne et C3_7-cykloalkylradikal; når L er -0Ci-6alkandiyl-C- (=0) - eller -NR8-Ci-6alkandiyl-C- (=0)-, da kan R9 også være okso; Rna er hydrogen, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-7cykloalkyl, aryl, aminokarbonyl som valgfritt kan være mono- eller disubstituert, aminoCi-4alkylkarbonyloksy som valgfritt kan være mono- eller disubstituert, Ci-4alkyloksykarbonyl, aryl-oksykarbonyl, Het<1>oksykarbonyl, Het<2>oksykarbonyl, aryloksy-karbonylCi-4alkyl, arylCi-4alkyloksykarbonyl, Ci-4alkylkarbo-nyl, C3_7cykloalkylkarbonyl, C3_7cykloalkylCi-4alkyloksykar-bonyl, C3-7cykloalkylkarbonyloksy, karboksylCi-4alkylkarbo-nyloksy, Ci_4alkylkarbonyloksy, arylCi_4alkylkarbonyloksy, arylkarbonyloksy, aryloksykarbonyloksy, Het<1>karbonyl, Het<1>karbonyloksy, Het<1>Ci-4alkyloksykarbonyl, Het<2>karbonylok-sy, Het<2>Ci-4alkylkarbonyloksy, Het<2>Ci-4alkyloksykarbonyloksy eller Ci_4alkyl som valgfritt kan være substituert med aryl, aryloksy, Het<2> eller hydroksy; hvor hver av substituentene på aminogruppene er uavhengig valgt fra Ci-4alkyl, aryl, arylCi_4alkyl, C3-7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi-4alkyl, Het<1>, Het2, Het<1>Ci_4alkyl og Het<2>Ci_4alkyl; Ri ib er hydrogen, C3-7cykloalkyl, C2-ealkenyl, C2-6alkynyl, aryl, Het<1>, Het<2> eller Ci-4alkyl som valgfritt kan være substituert med halogen, hydroksy, Ci_4alkylS (=0) t, aryl, C3-7cykloalkyl, Het<1>, Het<2>, amino som valgfritt kan være mono- eller disubstituert hvor substituentene hver uavhengig er valgt fra Ci_4alkyl, aryl, arylCi_4alkyl, C3-7cykloal-kyl, C3-7cykloalkylCi_4alkyl, Het<1>, Het<2>, Het^i^alkyl og Het<2>Ci_4alkyl; hvorved Rnb kan være bundet til resten av molekylet via en sulfonylgruppe; t hver uavhengig er null, 1 eller 2; R2 er hydrogen eller Ci_6alkyl; L er -C-(=0)-, -0-C(=0)-, -NR8-C-(=0)-, -OCi_6alkandiyl-C-(=0)-, -NR8-Ci-6alkandiyl-C-(=0)-, -S(=0)2-, -0-S(=0)2-, -NR8-S(=0)2 hvorved enten C(=0)-gruppen eller S- (=0)2-gruppen er bundet til NR2-enheten; hvorved Ci-6alkandiyl-enheten valgfritt kan være substituert med en substituent valgt fra hydroksy, aryl, Het<1> og Het<2>; R3 er Ci-6alkyl, aryl, C3-7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi-4alkyl eller arylCi_4alkyl; R4 er hydrogen, Ci_4alkyloksykarbonyl, karboksyl, aminokarbonyl, mono- eller di (Ci-4alkyl) aminokarbonyl, C3-7-cykloalkyl, C2_6alkenyl, C2_6alkynyl eller Ci_6alkyl som valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter som hver uavhengig er valgt fra aryl, Het<1>, Het<2>, C3-7cykloalkyl, Ci-4alkyloksykarbonyl, karboksyl, aminokarbonyl, mono- eller di (Ci_4alkyl) aminokarbonyl, aminosulfonyl, Ci-4alkylS (=0) t, hydroksy, cyano, halogen og amino som valgfritt kan være mono- eller disubstituert hvor substituentene hver uavhengig er valgt fra Ci-4alkyl, aryl, arylCi_4alkyl, C3_7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi_4alkyl, Het<1>, Het<2>, Het<1>Ci_4alkyl og Het<2>Ci_4alkyl; R5 er hydrogen eller Ci_6alkyl; R6 er hydrogen eller Ci_6alkyl; "Het<1>" er en mettet eller delvis umettet monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterocyklus som har 3 til 14 ringelementer, fortrinnsvis 5 til 10 ringelementer og mer foretrukket 5 til 8 ringelementer, som inneholder ett eller flere heteroatom-ringelementer, hver uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, og som valgfritt kan være substituert på ett eller flere karbonatomer med Ci_6alkyl, valgfritt mono- eller disubstituert aminoCi-6alkyl, hydrok-syCi-6alkyl, Ci_6alkyloksy, halogen, hydroksy, okso, valgfritt mono- eller disubstituert amino, nitro, cyano, halo-Ci-6alkyl, karboksyl, Ci-6alkoksykarbonyl, C3_7cykloalkyl, valgfritt mono- eller disubstituert aminokarbonyl, metyltio, metylsulfonyl, aryl og en mettet eller delvis umettet monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterocyklus som har 3 til 14 ringelementer som inneholder ett eller flere heteroatom-ringelementer, hver uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, og hvorved de valgfrie substituenter på hvilken som helst aminofunksjon er uavhengig valgt fra Ci_6alkyl, Ci-6alkyloksy-A-, Het<2->A-, Het<2>Ci_6alkyl, Het<2>Ci_6alkyl-A-, Het<2>oksy-A-, Het<2>oksyCi_4alkyl-A-, aryl-A-, aryloksy-A-, aryloksyCi-4alkyl-A-, arylCi-6alkyl-A-, Ci_6-alkyloksykarbonylamino-A-, amino-A-, aminoCi-ealkyl og aminoCi-6alkyl-A-, hvorved hver aminogruppe valgfritt kan være mono- eller hvor mulig disubstituert med Ci_4alkyl og hvorved A er Ci_6alkandiyl, -C-(=0)-, -C-(=S)-, -S(=0)2-, Ci-6alkandiyl-C- (=0)-, Ci-6alkandiyl-C-(=S) - eller Ci-6-alkandiyl-S(=0) 2- hvorved festepunktet av A til resten av molekylet er Ci_6alkandiylgruppen i de enhetene som inneholder denne gruppen; og "Het<2>" er en aromatisk monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterocyklus som har 3 til 14 ringelementer, fortrinnsvis 5 til 10 ringelementer og mer foretrukket 5 til 6 ringelementer, som inneholder ett eller flere heteroatom-ringelementer hver uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, og som valgfritt kan være substituert på ett eller flere karbonatomer med Ci-6alkyl, valgfritt mono-eller disubstituert aminoCi-6alkyl, hydroksyCi-6alkyl, Ci-6-alkyloksy, halogen, hydroksy, valgfritt mono- eller disubstituert amino, nitro, cyano, haloCi_6alkyl, karboksyl, Ci-6alkoksykarbonyl, C3-7cykloalkyl, valgfritt mono- eller disubstituert aminokarbonyl, metyltio, metylsulfonyl, aryl, Het<1> og en aromatisk monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterocyklus som har 3 til 12 ringelementer; hvorved de valgfrie substituenter på hvilken som helst aminofunksjon er uavhengig valgt fra Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy-A-, Het<x->A-, Het^i-ealkyl, Het^i-ealkyl-A-, He^oksy-A-, Het<1>oksyCi-4alkyl-A-, aryl-A-, aryloksy-A-, aryloksyCi-4-alkyl-A-, arylCi-6alkyl-A-, Ci-6alkyloksykarbonylamino-A-, amino-A-, aminoCi_6alkyl og aminoCi_6alkyl-A-, hvorved hver aminogruppe valgfritt kan være mono- eller hvor mulig disubstituert med Ci-4alkyl og hvorved A er Ci-6alkandiyl, -C-(=0)-, -C-(=S)-, -S(=0)2-, Ci_6alkandiyl-C- (=0)-, Ci_6-alkandiyl-C-(=S) - eller Ci_6alkandiyl-S (=0) 2- hvorved festepunktet av A til resten av molekylet er Ci-6alkandiylgruppen i de enhetene som inneholder denne gruppen.

2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R9, Rioa og Riob hver uavhengig er hydrogen, Ci_4alkyloksykar-bonyl, karboksyl, aminokarbonyl, mono- eller di (Ci-4alkyl) - aminokarbonyl, C3-7cykloalkyl, C2-6alkenyl, C2_6alkynyl eller Ci-4alkyl som valgfritt kan være substituert med aryl, Het<1>, Het<2>, C3_7cykloalkyl, Ci_4alkyloksykarbonyl, karboksyl, aminokarbonyl, mono- eller di (Ci-4alkyl) aminokarbonyl, aminosulfonyl, Ci-4alkylS (0) t, hydroksy, cyano, halogen eller amino som valgfritt kan være mono- eller disubstituert hvor substituentene er valgt fra Ci-4alkyl, aryl, arylCi-4alkyl, C3-7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi-4alkyl, Het<1>, Het<2>, Het<1>Ci-4alkyl og Het<2>Ci-4alkyl; hvorved R9, Ri0a og karbonatomene som de er bundet til, også kan danne et C3-7-cykloalkylradikal; Riib er hydrogen, C3_7cykloalkyl, C2_6alkenyl, C2_6alkynyl, aryl, Het<1>, Het<2> eller Ci-4alkyl som valgfritt kan være substituert med halogen, hydroksy, Ci_4alkylS (=0) tr aryl, C3-7cykloalkyl, Het<1>, Het<2>, amino som valgfritt kan være mono- eller disubstituert hvor substituentene er valgt fra Ci-4alkyl, aryl, arylCi-4alkyl, C3-7cykloalkyl, C3-7cykloalkyl-Ci-4alkyl, Het<1>, Het<2>, Het^i^alkyl og Het<2>Ci-4alkyl; hvorved Rnb kan være bundet til resten av molekylet via en sulfonylgruppe; t er null, 1 eller 2; L er -C-(=0)-, -0-C(=0)-, -NR8-C-(=0)-, -OCi_6alkandiyl-C-(=0)-, -NR8-Ci-6alkandiyl-C-(=0)-, -S(=0)2-, -0-S(=0)2-, -NR8-S(=0)2 hvorved enten C(=0)-gruppen eller S- (=0)2-gruppen er bundet til NR2-enheten; R4 er hydrogen, Ci-4alkyloksykarbonyl, karboksyl, aminokarbonyl, mono- eller di (Ci_4alkyl) aminokarbonyl, C3_7cyklo-alkyl, C2_6alkenyl, C2_6alkynyl eller Ci-6alkyl som valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra aryl, Het<1>, Het<2>, C3-7cykloalkyl, Ci-4alkyloksykarbonyl, karboksyl, aminokarbonyl, mono- eller di (Ci_4alkyl)-aminokarbonyl, aminosulfonyl, Ci-4alkylS (=0) tr hydroksy, cyano, halogen og amino som valgfritt kan være mono- eller disubstituert hvor substituentene er valgt fra Ci_4alkyl, aryl, arylCi_4alkyl, C3_7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi_4alkyl, Het<1>, Het<2>, Het^i^alkyl og Het<2>Ci-4alkyl.

3. Forbindelse ifølge et av kravene 1 eller 2, hvor Ri er hydrogen, Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, arylCi-6alkyl, C3-7-cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi-6alkyl, aryl, Het<2>, Het<2>Ci_6-alkyl.

4. Forbindelse ifølge et av kravene 1 til 3, hvor Ri-L er He^-O-C (=0) -.

5. Forbindelse ifølge et av kravene 1 til 3, hvor Rx-L er Het2-Ci-6alkandiyl-0-C (=0) -, aryl-0-Ci-6alkandiyl-C- (=0) - eller aryl-C-(=0)-.

6. Forbindelse ifølge et av kravene 1 til 3, hvor Ri er Het<2> eller Het<2>Ci-6alkyl; hvor Het<2> omfatter minst ett heteroatom uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; og L er -C-(=0)-, -0-C(=0)- eller 0-Ci_6alkyl-C-(=0) -.

7. Forbindelse ifølge et av kravene 1 til 3, hvor Ri er Het<2> eller Het<2>Ci_6alkyl; hvor Het<2> omfatter minst to heteroatomer hver uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; og L er -C-(=0)-, -0-C(=0)- eller 0-Ci_6alkyl-C-(=0) -.

8. Forbindelse ifølge et av kravene 1 til 3, hvor, Ri er 2-tiazolylmetyl-; og L er -0-C(=0)-.

9. Forbindelse ifølge et av kravene 1 til 3, hvor Ri er Het<1> eller Het<1>Ci_6alkyl, hvor Het<1> omfatter minst ett heteroatom uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; og L er -C-(=0)-, -0-C(=0)- eller 0-Ci-6alkyl-C- (=0) -.

10. Forbindelse ifølge et av kravene 1 til 2, som har en fold-resistens bestemt i henhold til metodene som beskrives heri, i området fra 0,01 til 100 mot HIV-arter som har minst én mutasjon i HIV-proteaset i en posisjon valgt fra 10. 71 og 84, sammenlignet med villtype-sekvensen.

11. Forbindelse ifølge et av kravene 1 til 10 i form av et farmasøytisk tolererbart salt.

12. Farmasøytisk sammensetning egnet for anvendelse som et medikament eller som en antiviral substans, karakterisert ved at den omfatter en virksom mengde av minst én forbindelse ifølge et av kravene 1 til 11, og et farmasøytisk tolererbart tilsetningsstoff.

13. Farmasøytisk sammensetning egnet for anvendelse som et medikament eller som en antiviral substans, karakterisert ved at den omfatter en virksom mengde av minst én forbindelse ifølge et av kravene 1 til 11, og en modulator av forbindelsens metabolisering.

14. Anvendelse av en forbindelse ifølge et av kravene 1 til 11 ved fremstilling av et legemiddel for å behandle eller bekjempe infeksjon eller sykdom forbundet med retro-virusinfeksjon i et pattedyr, hvor retroviruset fortrinnsvis er humant immunsviktvirus (HIV), mer foretrukket en multiresistent stamme av HIV.

15. Anvendelse av en forbindelse ifølge et av kravene 1 til 11 ved fremstilling av et legemiddel for å inhibere et protease av et retrovirus i et pattedyr, fortrinnsvis et menneske, som er smittet med dette retrovirus, hvor retroviruset fortrinnsvis er humant immunsviktvirus (HIV), mer foretrukket en multiresistent stamme av HIV.

16. Anvendelse av en forbindelse ifølge et av kravene 1 til 11 ved fremstilling av et legemiddel for å inhibere retroviral replikasjon.

17. Forbindelse ifølge krav 1, hvor substituentene Ra og Rb har følgende strukturer og betydninger og hvor de øvrige substituenter har de betydninger som er angitt i krav 1.

18. Farmasøytisk sammensetning bestående av en fast dispersjon omfattende (a) en forbindelse ifølge et av kravene 1 til 11, og (b) én eller flere farmasøytisk akseptable vannløselige polymerer.