JP4467889B2 - 広範囲2−アミノ−ベンズオキサゾールスルホンアミドhivプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
R1及びR8はそれぞれ独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、アリールC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルキル、アリール、Het1、Het1C1−6アルキル、Het2、Het2C1−6アルキルであり;
R1はまた式
ここで
R9、R10a及びR10bはそれぞれ独立して水素、C1−4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルあるいは場合によりアリール、Het1、Het2、C3−7シクロアルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、アミノスルホニル、C1−4アルキルS(O)t、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン又は場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができ、ここで置換基がそれぞれ独立してC1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、Het1、Het2、Het1C1−4アルキル及びHet2C1−4アルキルから選ばれるアミノで置換されていることができるC1−4アルキルであり;ここでR9、R10a及びそれらが結合している炭素原子はまたC3−7シクロアルキル基を形成することもでき;Lが−O−C1−6アルカンジイル−C(=O)−又は−NR8−C1−6アルカンジイル−C(=O)−の場合、R9はまたオキソであることもでき;
R11aは水素、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、アリール、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノカルボニル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノC1−4アルキルカルボニルオキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Het1オキシカルボニル、Het2オキシカルボニル、アリールオキシカルボニルC1−4アルキル、アリールC1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキルカルボニル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキルオキシカルボニル、C3−7シクロアルキルカルボニルオキシ、カルボキシルC1−4アルキルカルボニルオキシ、C1−4アルキルカルボニルオキシ、アリールC1−4アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、Het1カルボニル、Het1カルボニルオキシ、Het1C1−4アルキルオキシカルボニル、Het2カルボニルオキシ、Het2C1−4アルキルカルボニルオキシ、Het2C1−4アルキルオキシカルボニルオキシあるいは場合によりアリール、アリールオキシ、Het2又はヒドロキシで置換されていることができるC1−4アルキルであり;ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ独立してC1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、Het1、Het2、Het1C1−4アルキル及びHet2C1−4アルキルから選ばれ;
R11bは水素、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、Het1、Het2又は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルS(=O)t、アリール、C3−7シクロアルキル、Het1、Het2、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができ、ここで置換基がそれぞれ独立してC1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、Het1、Het2、Het1C1−4アルキル及びHet2C1−4アルキルから選ばれるアミノで置換されていることができるC1−4アルキルであり;
ここでR11bはスルホニル基を介して分子の残りの部分に結合していることができ;
tはそれぞれ独立してゼロ、1又は2であり;
R2は水素又はC1−6アルキルであり;
Lは−C(=O)−、−O−C(=O)−、−NR8−C(=O)−、−O−C1−6アルカンジイル−C(=O)−、−NR8−C1−6アルカンジイル−C(=O)−、−S(=O)2−、−O−S(=O)2−、−NR8−S(=O)2であり、ここでC(=O)基又はS(=O)2基のいずれかがNR2部分に結合しており;ここでC1−6アルカンジイル部分は場合によりヒドロキシ、アリール、Het1及びHet2から選ばれる置換基で置換されていることができ;
R3はC1−6アルキル、アリール、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル又はアリールC1−4アルキルであり;
R4は水素、C1−4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルあるいは場合によりアリール、Het1、Het2、C3−7シクロアルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、アミノスルホニル、C1−4アルキルS(=O)t、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン及び場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができ、ここで置換基がそれぞれ独立してC1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−4アルキル、Het1、Het2、Het1C1−4アルキル及びHet2C1−4アルキルから選ばれるアミノからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−6アルキルであり;
R5は水素又はC1−6アルキルであり;
R6は水素又はC1−6アルキルである]
を有する2−アミノ−ベンズオキサゾールプロテアーゼ阻害剤ならびにそれらのN−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステル及び代謝産物に関する。
R9、R10a及びR10bがそれぞれ独立して水素、C1−4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルあるいは場合によりアリール、Het1、Het2、C3−7シクロアルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、アミノスルホニル、C1−4アルキルS(O)t、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン又は場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができ、ここで置換基がC1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、Het1、Het2、Het1C1−4アルキル及びHet2C1−4アルキルから選ばれるアミノで置換されていることができるC1−4アルキルであり;ここでR9、R10a及びそれらが結合している炭素原子はまたC3−7シクロアルキル基を形成することもでき;
R11bが水素、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、Het1、Het2又は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルS(=O)t、アリール、C3−7シクロアルキル、Het1、Het2、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができ、ここで置換基がC1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、Het1、Het2、Het1C1−4アルキル及びHet2C1−4アルキルから選ばれるアミノで置換されていることができるC1−4アルキルであり;
ここでR11bはスルホニル基を介して分子の残りの部分に結合していることができ;
tがゼロ、1又は2であり;
Lが−C(=O)−、−O−C(=O)−、−NR8−C(=O)−、−O−C1−6アルカンジイル−C(=O)−、−NR8−C1−6アルカンジイル−C(=O)−、−S(=O)2−、−O−S(=O)2−、−NR8−S(=O)2であり、ここでC(=O)基又はS(=O)2基のいずれかがNR2部分に結合しており;
R4が水素、C1−4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルあるいは場合によりアリール、Het1、Het2、C3−7シクロアルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、アミノスルホニル、C1−4アルキルS(=O)t、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン及び場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができ、ここで置換基がC1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、Het1、Het2、Het1C1−4アルキル及びHet2C1−4アルキルから選ばれるアミノから選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−6アルキルである
式(I)の化合物である。
R1が水素、Het1、Het2、アリール、Het1C1−6アルキル、Het2C1−6アルキル、アリールC1−6アルキルであり、さらに特定的にR1が窒素、酸素又は硫黄から選ばれる1個もしくはそれより多いヘテロ原子環メンバーを含有し且つ場合により置換されていることができる5〜8個の環メンバーを有する飽和もしくは部分的不飽和単環式もしくは二環式複素環あるいは場合により1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルであるか;
R2が水素であるか;
Lが−C(=O)−、−O−C(=O)−、−O−C1−6アルカンジイル−C(=O)−であり、さらに特定的にLが−O−C(=O)−又は−O−C1−6アルカンジイル−C(=O)−であり、ここでそれぞれの場合にC(=O)基がNR2部分に結合しているか;
R3がアリールC1−4アルキル、特にアリールメチル、さらに特定的にフェニルメチルであるか;
R4が場合により置換されていることができるC1−6アルキル、特に非置換C1−6アルキル又は場合によりアリール、Het1、Het2、C3−7シクロアルキル及び場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができ、ここで置換基がC1−4アルキル、アリール、Het1及びHet1から選ばれるアミノから選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−6アルキルであるか;
R5が水素又はメチルであるか;
R6が水素又はメチルである。
実験の部
ジクロロメタン中の300mgの5−ヒドロキシメチルチアゾール及び789mgのトリエチルアミンの混合物に735mgのDSC(N,N’−ジスクシンイミジルカーボネート)を加えた。室温で6時間攪拌した後、有機相を飽和重炭酸塩溶液で洗浄した。MgSO4上の乾燥の後、溶媒を濾過し、その後525mgのトリエチルアミン及び1.1gの中間体a−5[R2、R5及びR6は水素であり、R4=−CH2−CH(CH3)2である]を加えた。終夜攪拌した後、溶媒を真空下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによる精製は800mgの化合物3を与えた。
120mlのジクロロメタン中の1gの中間体a−5[R2、R5及びR6は水素であり、R4=−CH2−CH(CH3)2である]、78mgのHOBT(ヒドロキシベンゾトリアゾール、488mgのEDC及び416mgの2−(2,6−ジメチルフェノキシ)酢酸の混合物を室温で終夜攪拌した。次いで反応混合物を5%HCl、飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。1.3gの化合物5が98%の収率で得られた。
ジクロロメタン中の259mgの中間体a−5[R2、R5及びR6は水素であり、R4=−CH2−CH(CH3)2である]及び60mgのトリエチルアミンの混合物に163mgの1−[[[[(3R,3aS,6aR)−ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル]オキシ]カルボニル]オキシ]−2,5−ピロリジン−ジオン(国際公開第9967417号パンフレットに記載されている)を加えた。この混合物を室温で12時間攪拌した。減圧下でジクロロメタンを蒸発させた後、粗生成物をシリカ上で精製し、340mgの化合物7(96%)を得た。
a)ジクロロメタン中の289mgの中間体a−5[R2及びR5は水素であり、R6はCH3であり、R4=−CH2−CH(CH3)2である]及び70mgのトリエチルアミンの混合物に176mgの1−[[[[(3R,3aS,6aR)−ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル]オキシ]カルボニル]オキシ]−2,5−ピロリジン−ジオン(国際公開第9967417号パンフレットに記載されている)を加えた。この混合物を室温で12時間攪拌した。減圧下でジクロロメタンを蒸発させた後、粗生成物をシリカ上で精製し、343mgの化合物8(94%)を得た。
b)1gの化合物8を加熱しながらテトラヒドロフラン中に溶解した。テトラヒドロフラン中の160mgのメタン−スルホン酸を加えた。5分後、沈殿が観察された。30分間攪拌し、室温に冷却した後、沈殿物を濾過した。減圧下における乾燥は889mgの化合物48(77%)を与えた。
a)1.7gの4−ニトロピリジン−3,5−ルチジンN−オキシド(国際公開第99/10326号パンフレット又は欧州特許出願第0103 553 A1号明細書に記載されている通りに製造)、2.1gのグリコール酸エチル及び1.4gの炭酸カリウムの混合物を4時間(h)60oに加温した。この粗材料を直接カラムクロマトグラフィーにより精製し、1.8g(80%)の3,5−ジメチル−ピリジン−N−オキシド−4−オキシ酢酸エチルを得た。この化合物を20mlのエタノール/水 1/1及び1.4gの炭酸カリウム中で1時間攪拌した。固体が生成し、それを濾過して1.5g(95%)の2,4−ジメチル−ピリジン−N−オキシド−3−オキシ−酢酸を得た(スキームCを参照されたい)。
b)10mlのN,N−ジメチルホルムアミド中の0.43gの中間体a−5[R2、R5及びR6は水素であり、R4=−CH2−CH(CH3)2である]、50mgのHOBT(ヒドロキシベンゾトリアゾール)、197mgのEDC及び197mgの3,5−ジメチル−ピリジン−N−オキシド−4−オキシ−酢酸の混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、次いで5%HCl、飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、300mgの化合物45(50%)を得た。
10mlのメタノール中の250mgの化合物45、250mgの水酸化パラジウム及び1gのギ酸アンモニウムの混合物を終夜還流において攪拌した。この粗生成物をデカライト上で濾過し、濾液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー上で精製し、72mg(28%)の化合物46を得た。
本発明の化合物を細胞アッセイにおいて抗−ウィルス活性に関して調べた。アッセイは、これらの化合物が野生型実験室HIV株(HIV−1株LAI)に対して有力な抗−HIV活性を示すことを示した。細胞アッセイは以下の方法に従って行なわれた。
細胞アッセイ実験法:
HIV−もしくは擬−感染MT4細胞を種々の濃度の阻害剤の存在下で5日間インキュベーションした。インキュベーション期間の最後に、阻害剤の不在下における標準培養中のすべてのHIV−感染細胞は複製ウィルスにより殺された。生存細胞のミトコンドリア中でのみ、紫色の水に不溶性のフォルマザンに転換される、黄色い水溶性のテトラゾリウム染料であるMTTの濃度の測定により、細胞の生存率を測定する。得られるフォルマザン結晶をイソプロパノールを用いて可溶化すると、溶液の吸光度が540nmにおいて監視される。値は5日間のインキュベーションの完了時に培養中に残る生存細胞の数に直接関連する。化合物の阻害活性をウィルス−感染細胞上で監視し、それをEC50及びEC90として表した。これらの値は、ウィルスの細胞変性効果から細胞のそれぞれ50%及び90%を保護するのに必要な化合物の量を示す。化合物の毒性を擬−感染細胞上で測定し、CC50として表し、それは細胞の成長を50%阻害するのに必要な化合物の濃度を示す。選択性指数(SI)(比率CC50/EC50)は阻害剤の抗−HIV活性の選択性の指標である。結果が例えばpEC50又はpCC50値として報告される場合は常に、結果はそれぞれEC50又はCC50として表される結果の負の対数として表される。
抗ウィルス範囲:
薬物耐性HIV株の出現が増加しているので、本化合物を、いくつかの突然変異を宿している臨床的に単離されたHIV株に対するそれらの力価に関して調べた(表2及び3)。これらの突然変異はプロテアーゼ阻害剤に対する耐性と関連し、現在商業的に入手可能な薬剤、例えばサクイナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビル及びアンプレナビルに対する種々の程度の表現型交差−耐性を示すウィルスを生ずる。
本化合物の広範囲活性の尺度として、FR=EC50(突然変異株)/EC50(HIV−1株LAI)として定義されるフォールドレジスタンス(FR)を決定した。表3はフォールドレジスタンスに関する抗ウィルス試験の結果を示す。この表でわかる通り、本化合物は広範囲の突然変異株の阻害において有効である:A欄:突然変異株Aに対するFR値,B欄:突然変異株Bに対するFR,C欄:突然変異株Cに対するFR,D欄:突然変異株Dに対するFR,E欄:突然変異株Eに対するFR,F欄:突然変異株Fに対するFR。毒性(Tox)を擬トランスフェクション細胞を用いて決定されるpCC50値として表す。WT欄は野生型HIV−LAI株に対するpEC50値を示す。
種々の化合物の透過性をAugustijns et al.(Augustijns et al.(1998).Int.J.of Pharm,166,45−54)により記載されているCaco−2試験案に従って評価し、その方法では32〜45の細胞継代数におけるCaco−2細胞を24−ウェルのトランスウェル細胞培養プレート(transwell cell culture plates)中で21〜25日間生育させる。経上皮電気抵抗(transepithelial electrical resistance)(TEER)の測定により、細胞単層の一体性を調べる。試験はpH7.4及び100μMのドナー化合物濃度において行なわれる。連続的試料をレセプター側で採取し、累積量及び見掛けの透過性を算出する。
種々のpHレベルにおける水溶性
熱力学的条件下における模擬胃腸溶液中の平衡溶解度は、胃及び腸の種々の部分における化合物の溶解側面に関する優れた尺度である。模擬胃液(SGF)(ペプシンなし)を1.5のpHに設定する。模擬腸液(SIF)(胆汁酸塩なし)をpH5、pH6.5、pH7及びpH7.5に設定する。実験案は98−ウェルの平底ミクロプレートを用い、そこに1mgの化合物をウェル毎に加え(メタノール中の倍液)、蒸発させて乾燥する。化合物をSGF及びSIF中に再溶解し、水平震盪装置上で37℃において終夜インキュベーションする。濾過の後、UV−分光測光により化合物濃度を決定する。
ラット及びイヌにおける経口的アベイラビリティー
1系列の選ばれた化合物の経口的アベイラビリティーを1組の標準的な速度論的実験において、第1に雄及び雌のラットにおいて、第2に雄及び雌のイヌにおいて評価する。化合物をDMSO、PEG400又は水中のシクロデキストリン40%(CD40%)中の20mg/ml溶液又は懸濁液として調製する。ラットにおけるほとんどの実験のために、3つの投薬群を形成した:1/DMSO調剤を用い、20mg/kgにおいて1回の腹腔内投薬;2/PEG400調剤を用い、20mg/kgにおいて1回の経口的投薬及び3/シクロデキストリン調剤を用い、20mg/kgにおいて1回の経口的投薬。イヌの場合、経口的投与経路のみを用いる。投薬後の規則的な時間間隔で血液を試料採取し、LC−MS生物分析法を用いて血清薬剤濃度を決定する。
全身的バイオアベイラビリティーのブースティング(boosting)
記載されている型の化合物(プロテアーゼ−阻害剤)の場合、代謝分解プロセスの阻害が、肝臓における第1通過代謝(first−pass metabolism)及び血漿からの代謝的クリアランスを低下させることにより、全身的アベイラビリティーを顕著に向上させ得ることが知られている。この「ブースティング」の原理を臨床的背景において薬剤の薬理学的作用に適用することができる。Cyt−p45O代謝酵素を阻害する化合物の同時投与により、この原理をラット又はイヌの両方において調査することもできる。既知の遮断薬は例えばリトナビル及びケトコナゾール(ketoconazole)である。ラット及びイヌにおいて5mg/kgでリトナビル(RTV)を1回の経口的投薬で投薬することは、加えられる本発明の化合物の全身的アベイラビリティーを顕著に増加させることができる(AUCの向上により反映)。
タンパク質結合分析:
アルブミン(HSA)又はα−1酸糖タンパク質(AAG)のようなヒト血清タンパク質は多くの薬剤に結合し、それはこれらの化合物の有効性に影響し得ることが知られている。ヒト血清の存在下で化合物の抗−HIV活性を測定し、かくしてそれらのタンパク質へのプロテアーゼ阻害剤の結合の影響を評価した。
化合物3の調製
化合物3をエタノール、メタノール又は塩化メチレン、好ましくはエタノールと塩化メチレンの混合物のような有機溶媒中に溶解した。典型的には5mPa.sのポリマー、例えば酢酸ビニルとのポリビニルピロリドンコポリマー(PVP−VA)又はヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)をエタノール、メタノール、塩化メチレンのような有機溶媒中に溶解した。適切には、ポリマーをエタノール中に溶解した。ポリマー及び化合物の溶液を混合し、続いてスプレー乾燥した。化合物/ポリマーの比率は1/1〜1/6で選ばれた。中間の範囲は1/1.5及び1/3である。適した比率は1/6であった。スプレー乾燥された粉末、固体分散系を続いて投与のためのカプセル中に満たした。1個のカプセルに入れられる薬剤は、用いられるカプセルの寸法に依存して50〜100mgの範囲である。
フィルム−コーティング錠
錠剤芯の製造
100gの活性成分、570gのラクトース及び200gの澱粉の混合物を十分に混合し、その後約200mlの水中の5gのドデシル硫酸ナトリウム及び10gのポリビニルピロリドンの溶液で加湿した。湿潤粉末混合物を篩別し、乾燥し、再び篩別した。次いでそこに100gの微結晶セルロース及び15gの水素化植物油を加えた。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、それぞれ10mgの活性成分を含む10.000個の錠剤を得た。
コーティング
75mlの変性エタノール中の10gのメチルセルロースの溶液に、150mlのジクロロメタン中の5gのエチルセルロースの溶液を加えた。次いでそこに75mlのジクロロメタン及び2.5mlの1,2,3−プロパントリオールを加えた。10gのポリエチレングリコールを融解させ、75mlのジクロロメタン中に溶解した。後者の溶液を前者に加え、次いでそこに2.5gのオクタデカン酸マグネシウム、5gのポリビニルピロリドン及び30mlの濃厚色素懸濁液を加え、全体を均一化した。かくして得られる混合物をコーティング装置において錠剤芯にコーティングした。
Claims (32)
- 式
R1及びR8はそれぞれ独立して水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、アリールC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、Het1、Het1C1-6アルキル、Het2、Het2C1-6アルキルであり;
R1はまた式
ここで
R9、R10a及びR10bはそれぞれ独立して水素、C1-4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノカルボニル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-4アルキル、あるいはアリール、Het1、Het2、C3-7シクロアルキル、C1-4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノカルボニル、アミノスルホニル、C1-4アルキルS(O)t、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、アミノ又はモノ−もしくはジ置換されたアミノ(ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ独立してC1-4アルキル、アリール、アリールC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-4アルキル、Het1、Het2、Het1C1-4アルキル及びHet2C1-4アルキルから選ばれる)で置換されたC1-4アルキルであり;ここでR9、R10a及びそれらが結合している炭素原子はまたC3-7シクロアルキル基を形成することもでき;Lが−O−C1-6アルカンジイル−C(=O)−又は−NR8−C1-6アルカンジイル−C(=O)−の場合、R9はまたオキソであることもでき;
R11aは水素、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、アリール、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ置換されたアミノカルボニル、アミノC1-4アルキルカルボニルオキシ、モノ−もしくはジ置換されたアミノC1-4アルキルカルボニルオキシ、C1-4アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Het1オキシカルボニル、Het2オキシカルボニル、アリールオキシカルボニルC1-4アルキル、アリールC1-4アルキルオキシカルボニル、C1-4アルキルカルボニル、C3-7シクロアルキルカルボニル、C3-7シクロアルキルC1-4アルキルオキシカルボニル、C3-7シクロアルキルカルボニルオキシ、カルボキシルC1-4アルキルカルボニルオキシ、C1-4アルキルカルボニルオキシ、アリールC1-4アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、Het1カルボニル、Het1カルボニルオキシ、Het1C1-4アルキルオキシカルボニル、Het2カルボニルオキシ、Het2C1-4アルキルカルボニルオキシ、Het2C1-4アルキルオキシカルボニルオキシ、C1-4アルキル、あるいはアリール、アリールオキシ、Het2又はヒドロキシで置換されたC1-4アルキルであり;ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ独立してC1-4アルキル、アリール、アリールC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-4アルキル、Het1、Het2、Het1C1-4アルキル及びHet2C1-4アルキルから選ばれ;
R11bは水素、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、Het1、Het2、C1-4アルキル、又はハロゲン、ヒドロキシ、C1-4アルキルS(=O)t、アリール、C3-7シクロアルキル、Het1、Het2、アミノ、モノ−もしくはジ置換されたアミノ(ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ独立してC1-4アルキル、アリール、アリールC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-4アルキル、Het1、Het2、Het1C1-4アルキル及びHet2C1-4アルキルから選ばれる)で置換されたC1-4アルキルであり;
ここでR11bはスルホニル基を介して分子の残りの部分に結合していることができ;
tはそれぞれ独立してゼロ、1又は2であり;
R2は水素又はC1-6アルキルであり;
Lは−C(=O)−、−O−C(=O)−、−NR8−C(=O)−、−O−C1-6アルカンジイル−C(=O)−、−NR8−C1-6アルカンジイル−C(=O)−、−S(=O)2−、−O−S(=O)2−、−NR8−S(=O)2であり、ここでC(=O)基又はS(=O)2基のいずれかがNR2部分に結合しており;ここでC1-6アルカンジイル部分はヒドロキシ、アリール、Het1及びHet2から選ばれる置換基で置換されていてもよく;
R3はC1-6アルキル、アリール、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-4アルキル又はアリールC1-4アルキルであり;
R4は水素、C1-4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノカルボニル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルキル、あるいはアリール、Het1、Het2、C3-7シクロアルキル、C1-4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノカルボニル、アミノスルホニル、C1-4アルキルS(=O)t、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、アミノ及びモノ−もしくはジ置換されたアミノ(ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ独立してC1-4アルキル、アリール、アリールC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル−C1-4アルキル、Het1、Het2、Het1C1-4アルキル及びHet2C1-4アルキルから選ばれる)からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1-6アルキルであり;
R5は水素又はC1-6アルキルであり;
R6は水素又はC1-6アルキルであり;ここで
1つの基として又は基の一部としての「アリール」という用語は、フェニル及びナフチルを包含し、それらは両方とも未置換であるか或いはC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、モノ−もしくはジ置換されたアミノC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ置換されたアミノ、ニトロ、シアノ、ハロC1-6アルキル、カルボキシル、C1-6アルコキシカルボニル、C3-7シクロアルキル、Het1、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ置換されたアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、フエニル、ならびにC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、モノ−もしくはジ置換されたアミノC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換されたアミノ、ニトロ、シアノ、ハロC1-6アルキル、カルボキシル、C1-6アルコキシカルボニル、C3-7シクロアルキル、Het1、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ置換されたアミノカルボニル、メチルチオ及びメチルスルホニルからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたフェニルから独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ;ここでアミノ官能基上に存在し得る置換基はC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ−A−、Het1−A−、Het1C1-6アルキル、Het1C1-6アルキル−A−、Het1オキシ−A−、Het1オキシC1-4アルキル−A−、フェニル−A−、フェニ
ル−オキシ−A−、フェニルオキシC1-4アルキル−A−、フェニルC1-6アルキル−A−、C1-6アルキルオキシカルボニルアミノ−A−、アミノ−A−、アミノC1-6アルキル及びアミノC1-6アルキル−A−から独立して選ばれ、ここでアミノ基のそれぞれはC 1-4アルキルでモノ−もしくは可能な場合はジ−置換されていてもよく、且つここでAはC1-6アルカンジイル、−C(=O)−、−C(=S)−、−S(=O)2−、C1-6アルカンジイル−C(=O)−、C1-6アルカンジイル−C(=S)−又はC1-6アルカンジイル−S(=O)2−として定義され、ここで分子の残りの部分へのAの結合の点は、C1-6アルカンジイル基を含有する部分では該基であり;
1つの基として又は基の一部としての「Het1」という用語は、3〜14個の環メンバーの環メンバーを有する飽和もしくは部分的不飽和単環式、二環式又は三環式複素環として定義され、それは窒素、酸素又は硫黄からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多いヘテロ原子環メンバーを含有し且つそれは未置換であるか或いは1個もしくはそれより多い炭素原子上でC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、モノ−もしくはジ置換されたアミノC1-6アルキル、
ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ置換されたアミノ、ニトロ、シアノ、ハロC1-6アルキル、カルボキシル、C1-6アルコキシカルボニル、C3-7シクロアルキル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ置換されたアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、ならびに3〜14個の環メンバーを有し、窒素、酸素又は硫黄からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多いヘテロ原子環メンバーを含有する飽和もしくは部分的不飽和単環式、二環式又は三環式複素環により置換されていることができ、ここでアミノ官能基上に存在し得る置換基はC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ−A−、アリール−A−、アリールオキシ−A−、アリールオキシC1-4アルキル−A−、アリールC1-6アルキル−A−、C1-6アルキルオキシカルボニルアミノ−A−、アミノ−A−、アミノC1-6アルキル及びアミノC1-6アルキル−A−から独立して選ばれ、ここでアミノ基のそれぞれはC 1-4アルキルでモノ−もしくは可能な場合はジ−置換されていてもよく、且つここでAは上記で定義した通りであり;
1つの基として又は基の一部としての「Het2」という用語は、3〜14個の環メンバーの環メンバーを有する芳香族単環式、二環式又は三環式複素環として定義され、それは窒素、酸素又は硫黄からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多いヘテロ原子環メンバーを含有し且つそれは未置換であるか或いは1個もしくはそれより多い炭素原子上でC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、モノ−もしくはジ置換されたアミノC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換されたアミノ、ニトロ、シアノ、ハロC1-6アルキル、カルボキシル、C1-6アルコキシカルボニル、C3-7シクロアルキル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ置換されたアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリールならびに3〜12個の環メンバーを有する芳香族単環式、二環式又は三環式複素環により置換されていることができ;ここでアミノ官能基上に存在し得る置換基はC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ−A−、アリール−A−、アリールオキシ−A−、アリールオキシC1-4アルキル−A−、アリールC1-6アルキル−A−、C1-6アルキルオキシカルボニルアミノ−A−、アミノ−A−、アミノC1-6アルキル及びアミノC1-6アルキル−A−から独立して選ばれ、ここでアミノ基のそれぞれはC 1-4アルキルでモノ−もしくは可能な場合はジ−置換されていてもよく、且つここでAは上記で定義した通りである]
を有する化合物、それらの塩、立体異性体又はラセミ混合物。 - R9、R10a及びR10bがそれぞれ独立して水素、C1-4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノカルボニル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-4アルキル、あるいはアリール、Het1、Het2、C3-7シクロアルキル、C1-4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノカルボニル、アミノスルホニル、C1-4アルキルS(O)t、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、アミノ又はモノ−もしくはジ置換されたアミノ(ここでアミノ基上の置換基はC1-4アルキル、アリール、アリールC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-4アルキル、Het1、Het2、Het1C1-4アルキル及びHet2C1-4アルキルから選ばれる)で置換されたC1-4アルキルであり;ここでR9、R10a及びそれらが結合している炭素原子はまたC3-7シクロアルキル基を形成することもでき;
R11bが水素、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、Het1、Het2、C1-4アルキル、又はハロゲン、ヒドロキシ、C1-4アルキルS(=O)t、アリール、C3-7シクロアルキル、Het1、Het2、アミノ、モノ−もしくはジ置換されたアミノ(ここでアミノ基上の置換基はC1-4アルキル、アリール、アリールC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-4アルキル、Het1、Het2、Het1C1-4アルキル及びHet2C1-4アルキルから選ばれる)で置換されたC1-4アルキルであり;
ここでR11bはスルホニル基を介して分子の残りの部分に結合していることができ;
tがゼロ、1又は2であり;
Lが−C(=O)−、−O−C(=O)−、−NR8−C(=O)−、−O−C1-6アルカンジイル−C(=O)−、−NR8−C1-6アルカンジイル−C(=O)−、−S(=O)2−、−O−S(=O)2−、−NR8−S(=O)2であり、ここでC(=O)基又はS(=O)2基のいずれかがNR2部分に結合しており;
R4が水素、C1-4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノカルボニル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルキル、あるいはアリール、Het1、Het2、C3-7シクロアルキル、C1-4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノカルボニル、アミノスルホニル、C1-4アルキルS(=O)t、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、アミノ及びモノ−もしくはジ置換されたアミノ(ここでアミノ基上の置換基はC1-4アルキル、アリール、アリールC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-4アルキル、Het1、Het2、Het1C1-4アルキル及びHet2C1-4アルキルから選ばれる)から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1-6アルキルである
請求項1に記載の化合物。 - R1が水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、アリールC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、Het2又はHet2C1-6アルキルである請求項1又は2に記載の化合物。
- R1−LがHet1−O−C(=O)−である請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R1−LがHet2−C1-6アルカンジイル−O−C(=O)−、アリール−O−C1-6アルカンジイル−C(=O)−又はアリール−C(=O)−である請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R1がHet2又はHet2C1-6アルキルであり;ここで該Het2は窒素、酸素及び硫黄から独立して選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を含み;
Lが−C(=O)−、−O−C(=O)−又はO−C1-6アルキル−C(=O)−である
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。 - R1がHet2又はHet2C1-6アルキルであり;ここで該Het2は窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選ばれる少なくとも2個のヘテロ原子を含み;
Lが−C(=O)−、−O−C(=O)−又はO−C1-6アルキル−C(=O)−である
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。 - R1が2−チアゾリルメチル−であり;
Lが−O−C(=O)−である
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。 - R1がHet1又はHet1C1-6アルキルであり、ここで該Het1は窒素、酸素及び硫黄から独立して選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を含み;
Lが−C(=O)−、−O−C(=O)−又はO−C1-6アルキル−C(=O)−である
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。 - 製薬学的に許容され得る塩の形態における請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物の有効量及び製薬学的に許容され得る賦形剤を含む製薬学的組成物。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物を有効成分として含有することを特徴とする、レトロウィルスに感染した哺乳類における該レトロウィルスのプロテアーゼの阻害剤。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物を有効成分として含有することを特徴とする、哺乳類におけるレトロウィルス感染と関連する感染もしくは疾患の処置もしくは防除剤。
- 哺乳類に、請求項1〜11のいずれか1項に記載の少なくとも1種の第1の化合物と、該第1の化合物の代謝を調節する少なくとも1種の第2の化合物とを組み合わせてなり、ここで該第2の化合物は該第1の化合物と同時に、別々に又は順次に投与することができる、哺乳類におけるレトロウィルス感染と関連する感染もしくは疾患の処置もしくは防除剤。
- 該哺乳類が人間である請求項13〜15のいずれか1項に記載の薬剤。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物を有効成分として含有することを特徴とするレトロウィルス複製の阻害剤。
- レトロウィルスがヒト免疫不全ウィルス(HIV)である請求項17に記載の薬剤。
- HIVウィルスが多剤耐性株である請求項18に記載の薬剤。
- 哺乳類におけるレトロウィルス感染と関連する感染又は疾患の処置もしくは防除のための薬剤の製造における請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- レトロウィルスに感染した哺乳類において該レトロウィルスのプロテアーゼを阻害するための薬剤の製造における請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- レトロウィルス複製の阻害のための薬剤の製造における請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- レトロウィルスがヒト免疫不全ウィルス(HIV)である請求項20〜22のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- レトロウィルスが多剤耐性株である請求項20〜23のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- (a)請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、(b)1種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る水溶性ポリマーを含む固体分散物から成る製薬学的組成物。
- 化合物がその遊離塩基形態である請求項27〜29いずれか1項に記載の構造を有する化合物。
- 請求項27〜29のいずれか1項に記載の構造を有する化合物の塩。
- 請求項27〜29のいずれか1項に記載の構造を有する化合物の水和物又は溶媒和物。
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