PL209029B1 - Pochodne 2-aminobenzoksazolo-sulfonamidów jako inhibitory proteazy HIV, oraz kompozycje zawierające te związki - Google Patents

Pochodne 2-aminobenzoksazolo-sulfonamidów jako inhibitory proteazy HIV, oraz kompozycje zawierające te związki

Info

Publication number
PL209029B1
PL209029B1 PL366780A PL36678002A PL209029B1 PL 209029 B1 PL209029 B1 PL 209029B1 PL 366780 A PL366780 A PL 366780A PL 36678002 A PL36678002 A PL 36678002A PL 209029 B1 PL209029 B1 PL 209029B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
compounds
chemical structure
hiv
nhch
Prior art date
Application number
PL366780A
Other languages
English (en)
Other versions
PL366780A1 (pl
Inventor
Dominique Louis Nestor Ghislain Surleraux
Sandrine Marie Helene Vendeville
Wim Gaston Verschueren
Bethune Marie-Pierre T.M.M.G. De
Kock Herman Augustinus De
Abdellah Tahri
Original Assignee
Tibotec Pharm Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tibotec Pharm Ltd filed Critical Tibotec Pharm Ltd
Publication of PL366780A1 publication Critical patent/PL366780A1/pl
Publication of PL209029B1 publication Critical patent/PL209029B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne 2-aminobenzoksazolosulfonamidów jako inhibitory proteazy HIV, oraz kompozycje zawierające te związki. Przedmiotowe związki znajdują zastosowanie jako inhibitora proteazy aspartylowej, w szczególności jako inhibitory proteazy HIV o szerokim zakresie działania.
Wirus wywołujący nabyty zespół niedoboru odpornościowego (AIDS) jest znany pod różnymi nazwami, takimi jak wirus limfocytów T typu III (HTLV-III) lub wirus związany z przewlekłym uogólnionym powiększeniem węzłów chłonnych (LAV) lub wirus związany z AIDS (ARV) lub ludzki wirus niedoboru odporności (HIV). Do chwili obecnej, zidentyfikowano dwie odmienne rodziny, tj. HIV-1 i HIV-2. Stosowany poniżej termin HIV w zamierzeniu dotyczy tych wirusów.
Jednym spośród krytycznych szlaków w cyklu życiowym retrowirusowym jest przetwarzanie prekursorów poliprotein białkowych przez proteazę asparaginową. Przykładowo, w przypadki wirusa HIV jego proteaza poddaje obróbce białko gag-pol. Prawidłowe przetwarzanie poliprotein prekursorowych przez proteazę asparaginową jest wymagane do zbudowania zakaźnych wirionów sprawiając, że proteaza asparaginową jest atrakcyjnym celem w leczeniu przeciwwirusowym. W szczególności w zwalczaniu HIV atrakcyjnym celem jest jego proteaza.
Inhibitory proteazy HIV (PI) powszechnie podaje się pacjentom z AIDS w połączeniu z innymi związkami anty-HIV takimi jak, na przykład nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI), nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI), nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NtRTI) lub inne inhibitory proteaz. Pomimo faktu, że te środki przeciw retrowirusowe są bardzo przydatne, mają wspólne ograniczenie, a mianowicie enzymy docelowe wirusa HIV są zdolne do mutacji w taki sposób, że znane leki stają się mniej skuteczne lub nawet nieskuteczne wobec tych zmutowanych wirusów HIV. Albo innymi słowy, oporność wirusa HIV na dostępne leki cały czas zwiększa się.
Oporność retrowirusów, a w szczególności wirusa HIV, na inhibitory jest główną przyczyną niepowodzenia leczenia. Na przykład, połowa pacjentów leczonych terapią skojarzoną anty-HIV nie odpowiedziała całkowicie na leczenie, głównie ze względu na oporność wirusa na jeden lub więcej zastosowanych leków. Ponadto, wykazano, że oporny wirus atakuje ostatnio zainfekowane osoby, prowadząc w efekcie do poważnego ograniczenia możliwości leczenia pacjentów nieotrzymujących wcześniej leku. Występuje, zatem, w dziedzinie zapotrzebowanie na nowe związki do leczenia przeciwretrowirusowego, dokładniej w celu leczenia AIDS. Szczególnie potrzebne są związki, które wykazują aktywność nie tylko w stosunku do wirusa HIV typu dzikiego, lecz także w stosunku do coraz bardziej powszechnych opornych wirusów HIV.
Jak stwierdzono powyżej, znane środki antyretrowirusowe, często podawane w reżimie terapii skojarzonej, mogą ostatecznie przyczynić się do powstania oporności. Może to często zmuszać lekarza do zwiększania poziomu substancji czynnych w osoczu, aby wymienione środki przeciwretrowirusowe odzyskały skuteczność przeciw zmutowanym wirusom HIV. Konsekwencją tego, jest bardzo niepożądany wzrost liczby przyjmowanych pigułek. Podwyższone stężenie w osoczu może także prowadzić do zwiększonego ryzyka niepodatności na zalecone leczenie. Zatem, istotne jest nie tylko posiadanie związków o aktywności w stosunku do szerokiego zakresu mutantów HIV, lecz ważne jest także żeby różnica w stosunku aktywności przeciw zmutowanemu wirusowi HIV a aktywnością przeciw wirusowi HIV typu dzikiego (określonym także jako krotność oporności lub FR) w szerokim zakresie zmutowanych szczepów HIV była mała lub żadna. Wówczas, pacjent może pozostawać w takim samym reżimie terapii skojarzonej przez dłuższy okres czasu, ponieważ zwiększy się szansa, że zmutowany wirus HIV będzie wrażliwy na aktywne składniki.
Ujawnione związki o dużej mocy w stosunku do typu dzikiego i w stosunku do szerokiego zakresu mutantów mają również znaczenie, ponieważ jeśli poziomy terapeutyczne utrzymują się na poziomie minimum, można zmniejszyć liczbę przyjmowanych pigułek. Jednym sposobem zmniejszenia liczby przyjmowanych pigułek jest przyjmowanie ujawnionych związków anty-HIV o dobrej dostępności biologicznej, tj. korzystnym profilu farmakokinetycznym i metabolicznym tak, aby można było zminimimalizować dawkę dzienną, a w konsekwencji także liczbę przyjmowanych pigułek.
Inną ważną cechą charakterystyczną dobrego związku anty-HIV jest to, że wiązanie inhibitora przez białka osocza ma minimalny lub nawet żaden wpływ na jego moc.
PL 209 029 B1
Zatem, w medycynie występuje duże zapotrzebowanie na inhibitory proteaz zdolne do zwalczania szerokiego zakresu mutantów wirusa HIV o małej różnicy w krotności oporności, dobrej dostępności biologicznej i w przypadku, których wiązanie przez białka osocza ma mały lub żaden wpływ na ich moc.
Do chwili obecnej, na rynku istnieje lub jest w trakcie opracowywania kilka inhibitorów proteaz. Jedną szczególną strukturę rdzeniową (przedstawioną poniżej) ujawniono w pewnej liczbie odsyłaczy literaturowych, takich jak zgłoszenie WO 95/06030, zgłoszenie WO 96/22287, zgłoszenie WO 96/28418, zgłoszenie WO 96/28463, zgłoszenie WO 96/28464, zgłoszenie WO 96/28465 i zgłoszenie
WO 97/18205. Związki ujawnione w niniejszym wynalazku opisano jako inhibitory proteaz retrowirusowych.
Publikacja WO 99/67254 ujawnia 4-podstawione-fenylo-sulfonoamidy zdolne do hamowania opornych na wiele leków proteaz retrowirusowych.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że pochodne 2-aminobenzoksazolo-sulfonamidów według niniejszego wynalazku, posiadają korzystny profil farmakologiczny i farmakokinetyczny. Nie tylko są one aktywne w stosunku do wirusa HIV typu dzikiego, lecz także wykazują szeroki zakres aktywności przeciwko różnym zmutowanym wirusom HIV, wykazującym oporność na znane inhibitory proteaz.
Niniejszy wynalazek dotyczy pochodnych 2-aminobenzoksazolo-sulfonamidów według niniejszego wynalazku, o wzorze
i N-tlenków, soli, form stereoizomerycznych, mieszanin racemicznych i estrów, w którym to wzorze, R6 oznacza H, CH3;
R5 oznacza H, CH3;
R4 oznacza -CH2-CH(CH3)2;
R3 oznacza fenylometyl;
R2 oznacza H;
L oznacza -(CO)-; -O(CO)-;
R1 oznacza następujące grupy;
PL 209 029 B1
PL 209 029 B1
Do użytku terapeutycznego, są to sole związków o wzorze (I), których przeciwjon jest farmaceutycznie lub fizjologicznie dopuszczalny. Jednakże, zastosowanie mogą znaleźć także sole mające farmaceutycznie niedopuszczalny przeciwjon, np. przy wytwarzaniu lub oczyszczaniu farmaceutycznie dopuszczalnego związku o wzorze (I). Wszystkie sole, bez względu na to czy są farmaceutycznie dopuszczalne, objęte są zakresem niniejszego wynalazku.
Farmaceutycznie dopuszczalne lub fizjologicznie tolerowane addycyjne formy soli, które mogą utworzyć związki według niniejszego wynalazku, można wytworzyć dogodnie, stosując odpowiednie kwasy, takie jak np. kwasy nieorganiczne takie jak kwasy fluorowcowodorowe, np. kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy; siarkowy; azotowy; fosforowy itp.; lub kwasy organiczne, takie jak np. octowy, propanowy, hydroksyoctowy, mlekowy, pirogronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cyklamowy, salicylowy, p-aminosalicylowy, pamowy, itp.
Odwrotnie, wymienione formy soli addycyjnych kwasu można przekształcić w formę wolnej zasady, traktując je odpowiednią zasadą.
Związki o wzorze (I) zawierające proton kwasowy można także poddać konwersji do ich form soli addycyjnych z nietoksycznym metalem lub aminą, traktując je odpowiednimi zasadami organicznymi i nieorganicznymi. Odpowiednie zasadowe formy soli obejmują, np. sole amoniowe, sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, np. sole litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia itp. sole zasad organicznych, np. sole benzatyny, N-metylu, -D-glukaminy, hydrabaminy i sole aminokwasów takich jak np. arginina, lizyna itp.
Odwrotnie, wymienione formy zasadowych soli addycyjnych można przekształcić w formę wolnego kwasu, traktując je odpowiednim kwasem.
PL 209 029 B1
Termin „sole” obejmuje także hydraty i solwaty, które mogą utworzyć związki według wynalazku. Przykładami takich form są np. hydraty, alkoholany, itp.
Formy N-tlenkowe związków według wynalazku w zamierzeniu obejmują związki o wzorze (I), w którym jeden lub kilka atomów azotu jest utlenionych do tak zwanego N-tlenku.
Związki według wynalazku mogą także występować w ich formach tautomerycznych. Takie formy, chociaż niewskazane wyraźnie w powyższym wzorze, w zamierzeniu objęte są zakresem niniejszego wynalazku.
Stosowany tu termin stereochemiczne izomeryczne formy związków według niniejszego wynalazku, określa wszystkie możliwe związki wytworzone z takich samych atomów powiązanych w taki sam sposób, lecz mających różną budowę trójwymiarową, który nie są wzajemnie wymienialne, które mogą utworzyć związki według niniejszego wynalazku. Jeśli nie wymieniono lub wskazano inaczej, wówczas chemiczne oznaczenie związku obejmuje mieszaninę wszystkich możliwych stereochemicznych form izomerycznych, które może posiadać wymieniony związek. Wspomniana mieszanina możne zawierać wszystkie diastereomery i/lub enancjomery podstawowej cząsteczki wymienionego związku. Wszystkie stereochemiczne formy izomeryczne związków według niniejszego wynalazku zarówno w czystej postaci lub w mieszaninie z każdym innym objęte są w zamierzeniu zakresem niniejszego wynalazku.
Wymienione tu czyste formy stereoizomeryczne związków i związki pośrednie określają izomery w znacznym stopniu wolne od innych enancjomerycznych lub diastereomerycznych form o takiej samej podstawowej budowie cząsteczkowej wymienionych związków lub związków pośrednich. W szczególności, termin „stereoizomerycznie czysty” dotyczy związków lub związków pośrednich mających stereoizomeryczny nadmiar, co najmniej 80% (tj. minimum 90% jednego izomeru i maksymalnie 10% drugiego możliwego izomeru) aż do stereoizomerycznego nadmiaru 100% (tj. 100% jednego izomeru i zero innego), a szczególnie, związków lub związków pośrednich mających stereoizomeryczny nadmiar 90% aż do 100%, nawet konkretniej mających stereoizomeryczny nadmiar 94% aż do 100% i jeszcze bardziej szczególnie mających stereoizomeryczny nadmiar 97% aż do 100%. Terminy „enancjomerycznie czysty” i „diastereomerycznie czysty” powinno rozumieć się w podobny sposób, lecz biorąc pod uwagę enancjomeryczny nadmiar odpowiadający diastereomerycznemu nadmiarowi danej mieszaniny.
Czyste stereoizomeryczne formy związków i związków pośrednich według wynalazku można otrzymać stosując metody znane w dziedzinie. Na przykład, enancjomery można oddzielać od innych metodą selektywnej krystalizacji ich diastereomerycznych soli z optycznie czynnymi kwasami. Alternatywnie, enancjomery można rozdzielać metodą technik chromatograficznych stosując chiralne fazy stacjonarne. Wymienione czyste stereochemiczne formy izomeryczne mogą także pochodzić od odpowiednich czystych stereochemicznych izomerycznych form odpowiednich substancji wyjściowych, pod warunkiem, że reakcja jest stereospecyficzna. Korzystnie, jeśli pożądany jest specyficzny stereoizomer, wówczas wymieniony związek zsyntetyzuje się stosując stereospecyficzne metody wytwarzania. W metodach tych korzystnie stosuje się enancjomerycznie czyste substancje wyjściowe.
Diastereomeryczne racematy o wzorze (I) można otrzymać oddzielnie przy zastosowaniu typowych metod. Odpowiednie fizyczne metody rozdzielania, które można korzystnie zastosować obejmują np. selektywną krystalizację i chromatografię, np. chromatografię kolumnową.
Dla fachowców w dziedzinie jasne jest, że związki o wzorze (I) zawierają, co najmniej jedno centrum asymetrii, a zatem mogą występować jako różne formy stereoizomeryczne. To centrum asymetrii wskazano gwiazdką (*) na rysunku poniżej.
PL 209 029 B1
Bezwzględna konfiguracja każdego centrum asymetrii, które może występować w związkach o wzorze (I) moż e być wskazana przez oznaczenie stereochemii R i S, ten zapis R i S odpowiada zasadom opisanym w Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30. Korzystnie atom węgla oznaczony gwiazdką (*) posiada konfigurację R.
Niniejszy wynalazek w zamierzeniu obejmuje wszystkie izotopy atomów występujących w zwią zkach według wynalazku. Izotopy obejmują te atomy, które mają taką samą liczbę atomową , lecz różną liczbę masową. Dla ogólnego przykładu i bez ograniczenia, izotopy wodoru obejmują tryt i deuter. Izotopy wę gla obejmują izotopy C-13 i C-14.
Tam gdzie zastosowano poniżej, termin „związki o wzorze (I)” lub „związki według niniejszego wynalazku” lub podobny termin rozumie się, że obejmuje on związki o wzorze ogólnym (I), ich N-tlenki, sole, formy stereoizomeryczne, mieszaniny racemiczne i estry.
Dokładniej, przedmiotem wynalazku są pochodne 2-aminobenzoksazolo-sulfonamidów, wybrane z grupy obejmującej związki o numerach 1-8, 10, 12, 13, 18-21, 23, 24, 34-37, 39, 42-50, 53, 56, 58, 59 i 61, o następujących strukturach chemicznych;
Związek. Nr. Struktura chemiczna
1 jOs ϊ?ρΌλνη2 Ach3 h3c
2 os ϊΓ(£(ΧΛΝΗ2 Ach3 H3C
3 <sy^AJ TlfCkr-2 Ach3 h3c
PL 209 029 B1
PL 209 029 B1
PL 209 029 B1
Związek. Nr. Struktura chemiczna
23 f X
ch3 A sX o A» 1 o
Ą AU V ^-0
j 1 OH —ΝΗ?
NC^ X xY X
ch3
HSC
24 f Y
ch3 0 f A / 0
N ΆΧ v •yT X- -0
ji □ H a OH l[ V< -nh2
h2n^ N Χ h3c CH 3 N
34 f Ί
ch3 0 i A > o
ff Λ A/ V X ^ss N 11 1 0 -0
Λ X A OH t y— N -nh2
h2n T NH2 ch3 HaC CH
35 ch3 0 f c λ
X S- Αγ V A ΐ o X- O
11 I A OH | λ -nh2
/\ ch3 A- N
HN
\-= i / CH,
h3o
36 X
ch3 ) 0 II
Λ AA X II V X ^O
U '''CHj η H L ó H Λ N
ch2oh h3c X3
37 A
h3c O II A 0 II
„A A n γΥ s. ii X Ov
Ί f V~N U Η * I OH l 0 \A ^ch3 y N — NH 2
h3c
PL 209 029 B1
Związek. Nr. Struktura chemiczna
39
V-NH OH / O ρτχ^
/^CH3 H3C
42
CH3 0 °A i? icpGc z™2 /'CHa K3C
43 f Ί]
OH ° pOCZ~NHCH·
/ch3 h3c 28%
rp,,oxi X—NH H OH ° 'pCcy-·
/ch3 h3c 72%
44 f
OH ' ° pXX y-nhch’
/ Y h3c 70%
Yl
ro,V \_-NH OH ii k£OPNHcH·
/ CH3 h3c 30%
PL 209 029 B1
Związek. Struktura chemiczna
Nr.
45
< ;h3 o u 0
y°\Yn Λ γΝ' II ,s^ II 0^
o'A I H 1 o | >—nh2
Ah3 OH N
ch3
h3c
46 X
CHg Y 'S o
Λ γ J N 11 1 o Ύ ,o
H i OH 1 'χΥ' V -nh2
ch3
ch3
h3c
47
Z~^i 0 0
w, Y /V II S. II 0 Ύ 0
O— y h 1 1 // —nh2
OH < V N
ch3
h3c
48 f
0 —i O Z' •V 0
<Y Y r OH X xL N II I o V Ύ-- o nhch3
N
CH 3
h3c
49 0- x o Z < λ.
OY l H r X zt N II 1 o X γ- 0
N
CH 3
h3c
50 f
O~ X o i J 0
Χο Λ|Λ r OH Tf Ύ O y N nhch3
CH3
h3c
PL 209 029 B1
Związek. Nr. Struktura chemiczna
53 Χτ-χ /Xh3 h3c
56 ch3 0 O h3c
58 n ch3 0 ° /Χ h3c
59 / ch3 h3c
61 <:7IsĄcc>· / ch3 h3c
także w postaci N-tlenku, soli, forma stereoizomerycznej, mieszaniny racemicznej, albo esteru.
PL 209 029 B1
Korzystny jest zwłaszcza związek o strukturze chemicznej
albo jego N-tlenek, sól, forma stereoizomeryczna, mieszanina racemiczna, albo ester.
Korzystny jest zwłaszcza związek o strukturze chemicznej
Korzystny jest zwłaszcza związek o strukturze chemicznej
Korzystny jest związek posiadający postać wolnej zasady, soli, hydratu, soli addycyjnej, albo w postaci N-tlenku.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna do leczenia AIDS, zespołu związanego z AIDS (ARC), uogólnione powiększenie węzłów chłonnych (PGL), lub przewlekłego schorzenia ośrodkowego układu nerwowego (CNS) wywołanego retrowirusem, zawierająca stałą dyspersję obejmującą (a) związek określony tak jak w zastrzeżeniu 1 oraz (b) jeden lub więcej farmaceutycznie akceptowalnych rozpuszczalnych w wodzie polimerów.
Interesującą grupę związków stanowią te związki o wzorze (I), które mają złożoną oporność określoną według opisanej w niniejszym zgłoszeniu metody, w zakresie od 0,01 do 100 przeciwko szczepom HIV mającym co najmniej jedną mutację w proteazie HIV, w porównaniu do sekwencji typu dzikiego (np. M38432, K03455, gi327742) na pozycjach wybranych pośród 10, 71 i 84, w szczególności co najmniej dwie mutacje wybrane pośród 10, 71 i 84 są obecne w proteazie HIV; w szczególności związki mają złożoną oporność w zakresie od 0,1 do 100, bardziej korzystnie w zakresie od 0,1 do 50, a jeszcze bardziej korzystnie w zakresie od 0,2 do 35. Interesującą grupę związków stanowią związki o numerach 1-18, 10, 12-13, 18-21, 23, 24, 34-37, 39, 42-50, 53, 56, 58-59 jak ujawniono w niniejszym wynalazku.
Odpowiednią grupę związków stanowią związki o numerach 1-3, 5-8, 18, 21, 23, 35, 46, 48-50 53, 59 i 61 jak ujawniono w niniejszym wynalazku.
Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznej zawierającej dyspersję w postaci stałej zawierająca (a) związek taki jak określono w dowolnym zastrzeżeniu 1-10, (b) jeden lub więcej farmaceutycznie akceptowalnych rozpuszczalnych w wodzie polimerów. W szczególności, związek jest wybrany z grupy obejmującej związki o numerach 1-3, 5-8, 18, 21, 23, 35, 46, 48-50 53, 59 i 61. Rozpuszczalny w wodzie polimer obejmuje hydroksypropylometylocelulozę, kopolimer poliwinylopirolidonu z octanem winylu (PVP-VA).
PL 209 029 B1
Związkami posiadającymi interesujące właściwości farmakokinetyczne są takie związki o wzorze (I), które zawierają, co najmniej jeden podstawnik niezależnie wybrany z grupy obejmującej tiazol, imidazol i pirydynę.
Związki o wzorze (I), na ogół wytwarza się metodami analogicznymi do tych opisanych w publikacjach WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465, oraz WO 97/18205.
Poszczególne sposoby otrzymywania związków według niniejszego wynalazku opisano poniżej. W procedurach opisanych poniżej, produkty reakcji można wydzielić z medium i następnie, jeśli to konieczne, oczyścić zgodnie ze sposobami znanymi na ogół w dziedzinie, takimi jak np. ekstrakcja, krystalizacja, rozcieranie i chromatografia.
Schemat A
Wytworzono pochodną 2-amino-6-chlorosulfonylobenzoksazolu (związek pośredni a-2) według metody opisanej w publikacji EP-A-0 445 926. Związek pośredni a-4 wytworzono poprzez reakcję związku pośredniego a-3, otrzymanego według metody opisanej w publikacji WO 97/18205, a także przedstawionego na Schemacie B, ze związkiem pośrednim a-2 w obojętnym rozpuszczalniku takim jak dichlorometan, i w obecności zasady takiej jak trietyloamina, w niskiej temperaturze, na przykład 0°C. Grupa Boc w związku pośrednim a-3, oznacza grupę ochronną tzn. grupę tert-butylokarbonylową. Może być zastąpiona przez inną odpowiednią grupę ochronną taka jak ftalimido lub benzyloksykarbonyl. W związku pośrednim a-4 można usunąć grupę ochronną za pomocą kwasu takiego jak kwas chlorowodorowy w izopropanolu lub za pomocą kwasu trifluorooctowego, w zależności od charakteru grupy aminowej w pozycji 2 benzoksazolu, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak mieszanina etanolu i dioksanu, otrzymując tym samym związek pośredni a-5. Związek pośredni a-5 można poddać kolejnej reakcji ze związkiem pośrednim R1-L (grupa opuszczająca) w obecności zasady takiej jak trietyloamina (dla alkoholi do utworzenia karbaminianu) i ewentualnie w obecności 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylo-karbodiimidu kwasu chlorowodorowego (EDC) oraz 1-hydroksybenzotriazolu (HOBT) (dla kwasu karboksylowego do utworzenia amidu), albo w obecności alkoholu takiego jak tert-butanol, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak dichlorometan, otrzymując tym samym związek pośredni a-6. Zwłaszcza związek pośredni R1-C(=O)-OH jest odpowiedni do reakcji ze związkiem pośrednim a-5.
Odpowiedni sposób wytwarzania związków o wzorze (I), w którym oba podstawniki R5 i R6 stanowią atomy wodoru, jest analogiczny do sposobu opisanego na Schemacie A, i gdzie jeden z R5 lub R6
PL 209 029 B1 jest zastąpiony przez odpowiednią grupę ochronną, taka jak na przykład grupa acetylowa lub alkoksykarbonylowa. W takim przypadku, usuwanie grupy ochronnej może następować jednocześnie z usuwaniem grupy ochronnej atomu azotu na lewej stronie cząsteczki.
Pewną ilość związków pośrednich i substratów używanych w przykładach wykonania stanowią związki znane, inne związki można otrzymać metodami analogicznymi do znanych metod otrzymywania związków podobnych.
Schemat B
Związek pośredni b-2, odpowiadający związkowi a-3 na schemacie A, można otrzymać poprzez reakcję związku pośredniego b-1 z aminą H2H-R4 w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak izopropanol.
Zgodnie ze schematem B, enancjomerycznie czysty związek o wzorze b-2 można otrzymać tylko wtedy, gdy stosowany związek b-1 jest także enancjomerycznie czysty. Jeżeli b-1 jest mieszaniną stereoizomerów, wówczas b-2 jest także mieszaniną stereoizomerów.
Jeden z przykładów wytwarzania związku pośredniego R1-L-(grupa opuszczająca) stosowanego w metodzie według Schematu A, przedstawia Schemat C.
Związki o wzorze (I) można przekształcić w odpowiednie N-tlenki metodami znanymi ze stanu techniki, odpowiednimi do przekształcenia trójwartościowego atomu azotu w formę N-tlenku. Reakcję N-utleniania można na ogół prowadzić, poddając substrat o wzorze (I) reakcji z odpowiednim organicznym lub nieorganicznym nadtlenkiem. Odpowiednie nieorganiczne nadtlenki obejmują przykładowo nadtlenek wodoru, nadtlenki metali alkalicznych lub nadtlenki metali ziem alkalicznych, np. nadtlenek sodu, nadtlenek potasu. Odpowiednie organiczne nadtlenki obejmują kwasy nadtlenowe takie jak, na przykład kwas nadbenzoesowy lub fluorowco podstawiony kwas nadbenzoesowy np. kwas 3-chlorobenzenonadbenzoesowy, nadkwasy alkanokarboksylowe, np. kwas nadoctowy, alkilohydronadtlenki, np. hydronadtlenek tert-butylu. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują np. wodę, niższe alkanole, np. etanol itp., węglowodory, np. toluen, ketony, np. 2-butanon, chlorowcowane węglowodory, np. dichlorometan i mieszaniny takich rozpuszczalników.
Związki według niniejszego wynalazku można zatem stosować u zwierząt, korzystnie u ssaków i w szczególnoś ci u ludzi jako ś rodki farmaceutyczne jako takie, w mieszaninach z innym lub w postaci preparatów farmaceutycznych.
Ponadto, przedmiotem wynalazku są preparaty farmaceutyczne, które jako substancje czynne zawierają w skutecznej dawce, co najmniej jeden ze związków o wzorze (I) oprócz zazwyczaj farmaceutycznie nieszkodliwych rozczynników i środków wspomagających. Preparaty farmaceutyczne zawierają normalnie 0,1 do 90% wagowych związku o wzorze (I). Preparaty farmaceutyczne można wytworzyć metodami znanymi fachowcom w dziedzinie. W tym celu, co najmniej jeden związek o wzorze (I), razem
PL 209 029 B1 z jednym lub wię cej stał ymi lub ciekł ymi rozczynnikami farmaceutycznymi i/lub ś rodkami wspomagają cymi i, jeśli to pożądane, umieszcza się w odpowiedniej postaci do podawania lub postaci dawkowania, którą można następnie stosować jako preparat farmaceutyczny w medycynie lub weterynarii.
Środki farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku można podawać doustnie, pozajelitowo, np. dożylnie, doodbytniczo, inhalacyjnie lub miejscowo, korzystny sposób podawania zależy od konkretnego przypadku, np. indywidualny przebieg leczonego zaburzenia. Korzystne jest podawanie doustne.
Fachowcom w dziedzinie wiadomo na podstawie własnego doświadczenia ze środkami wspomagającymi, które z nich są odpowiednie dla pożądanego preparatu farmaceutycznego. Oprócz rozpuszczalników, środków żelotwórczych, bazy do czopków, środków ułatwiających tabletkowanie i innych nośników substancji czynnej przydatne są również antyutleniacze, dyspergatory, emulgatory, środki przeciwpieniące, środki korygujące smak, środki konserwujące, solubilizatory, środki zapewniające efekt depotu, substancje buforujące lub barwniki.
Z uwagi na korzystne wł a ś ciwoś ci farmakologiczne, szczególnie aktywność przeciw opornym na wiele leków proteaz HIV, związki według niniejszego wynalazku są przydatne w leczeniu pacjentów zainfekowanych HIV i w profilaktyce. Na ogół, związki według niniejszego wynalazku mogą być przydatne w leczeniu zwierząt ciepłokrwistych zainfekowanych wirusami, które namnażają się przy pośrednictwie proteazy lub są od niej zależne. Stany chorobowe, którym można zapobiegać lub, które można leczyć stosując związki według niniejszego wynalazku, szczególnie stany chorobowe związane z HIV i innymi patogennymi retrowirusami, obejmują AIDS, zespół związany z AIDS (ARC), postępujące uogólnione powiększenie węzłów chłonnych (PGL), jak również przewlekłe choroby OUN spowodowane przez retrowirusy, takie jak np. otępienie związane z HIV i stwardnienie rozsiane.
Związki według niniejszego wynalazku lub jakąkolwiek ich podgrupę można zatem stosować jako leki przeciw wymienionym powyżej stanom chorobowym. Wspomniane zastosowanie jako lek lub sposób leczenia obejmuje podawanie systemowe pacjentom zainfekowanym HIV w ilości skutecznej do zwalczenia stanów chorobowych związanych z HIV i innymi patogennymi retrowirusami, szczególnie HIV-1. W konsekwencji, związki według niniejszego wynalazku można stosować w wytwarzaniu leku przydatnego w leczeniu stanów chorobowych związanych z HIV i innymi patogennymi retrowirusami, w szczególności lekarstw przydatnych w leczeniu pacjentów zainfekowanych wirusem HIV opornym na wiele leków.
Przedmiotowe związki znajdują zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia lub zwalczania infekcji lub chorób związanych z infekcją opornym na wiele leków retrowirusem u ssaka, w szczególności infekcji HIV-1.
Dla doustnej postaci podawania, związki według niniejszego wynalazku miesza się z odpowiednimi dodatkami, takimi jak rozczynniki, stabilizatory lub obojętne rozcieńczalniki i przy pomocy typowych metod umieszcza w odpowiednich postaciach podawania, takich jak tabletki, tabletki powlekane, twarde kapsułki, roztwory wodne, alkoholowe lub olejowe. Przykłady odpowiednich obojętnych nośników obejmują gumę arabską, magnezję, węglan magnezu, fosforan potasu, laktozę, glukozę lub skrobię, w szczególności, skrobię kukurydzianą. W tym przypadku preparat można przygotować zarówno w postaci suchych jak i wilgotnych granulek. Odpowiednie rozczynniki lub rozpuszczalniki olejowe obejmują oleje roślinne lub zwierzęce, takie jak olej słonecznikowy lub tran dorszowy. Odpowiednie rozpuszczalniki do roztworów wodnych lub alkoholowych obejmują wodę, etanol, roztwory cukrów lub ich mieszaniny. Jako kolejne środki wspomagające w innych postaciach podawania przydatne są również glikole polietylenowe i glikole polipropylenowe.
Do podawania podskórnego lub dożylnego, substancje czynne, jeśli to pożądane, wraz z zazwyczaj stosowanymi substancjami takimi jak solubilizatory, emulgatory lub dalsze środki wspomagające, doprowadza się do roztworu, zawiesiny lub emulsji. Związki o wzorze (I) można także liofilizować, a otrzymane liofilizaty stosować, np. do wytwarzania zastrzyków lub wlewów. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują np. wodę, fizjologiczny roztwór solanki lub alkohole, np. etanol, propanol, glicerol, ponadto także roztwory cukru takiego jak glukoza lub roztwory mannitolu lub alternatywnie mieszaniny różnych wymienionych rozpuszczalników.
Odpowiednie preparaty farmaceutyczne do podawania w postaci aerozoli lub spray obejmują np. roztwory, zawiesiny lub emulsje związków o wzorze (I) lub ich fizjologicznie tolerowanych soli w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku, takim jak etanol lub woda lub mieszaninę takich rozpuszczalników. Jeśli to wymagane, preparat może ponadto zawierać także inne farmaceutyczne środki wspomagające takie jak środki powierzchniowo-czynne, emulgatory i stabilizatory jak również
PL 209 029 B1 propelent. Taki preparat zwyczajowo zawiera substancję czynną w stężeniu od w przybliżeniu 0,1 do 50%, w szczególności od w przybliżeniu 0,3 do 3% wagowych.
W celu zwiększenia rozpuszczalności i/lub trwałości związków o wzorze (I) w kompozycjach farmaceutycznych, korzystne może być zastosowanie α-, β- lub γ-cyklodekstryn lub ich pochodnych. Także współrozpuszczalniki takie jak alkohole mogą poprawić rozpuszczalność i/lub trwałość związków o wzorze (I) w kompozycjach farmaceutycznych. W wytwarzaniu kompozycji wodnych, bardziej odpowiednie są oczywiście sole addycyjne związków według wynalazku, z uwagi na ich zwiększoną rozpuszczalność w wodzie.
Odpowiednie cyklodekstryny obejmują α-, β- lub γ-cyklodekstryny (CD) lub etery i ich mieszane etery, przy czym jedna lub więcej grup hydroksylowych anhydroglukozowych jednostek cyklodekstryny jest podstawionych przez C1-6alkil, szczególnie metyl, etyl lub izopropyl, np. losowo metylenowaną β-CD; hydroksyC1-6alkil, szczególnie hydroksyetyl, hydroksypropyl lub hydroksybutyl; karboksyC1-6alkil, szczególnie karboksymetyl lub karboksyetyl; C1-6alkilokarbonyl, szczególnie acetyl; C1-6alkilooksykarbonyloC1-6alkil lub karboksyC1-6alkiloksyC1-6alkil, szczególnie karboksymetoksypropyl lub karboksyetoksypropyl; C1-6alkilokarbonyloksyC1-6alkil, szczególnie 2-acetyloksypropyl. Szczególnie wartymi uwagi jako środki kompleksujące i/lub solubilizatory są β-CD, losowo metylenowana β-CD, 2,6-dimetylo-e-CD, 2-hydroksyetylo-β-CD, 2-hydroksyetylo-Y-CD, 2-hydroksypropylo-Y-CD i (2-karboksymetoksy)propylo-β-CD, a w szczególności 2-hydroksypropylo-β-CD (2-^^-00).
Termin mieszany eter oznacza pochodne cyklodekstryny, w których co najmniej dwie grupy hydroksylowe cyklodekstryny podstawiono różnymi grupami eterowymi, takimi jak np. hydroksypropyl i hydroksyetyl.
Interesujący sposób komponowanie związków według niniejszego wynalazku z cyklodekstryną lub jej pochodną ujawniono w EP-A-721331. Chociaż ujawnione tam preparaty występują w połączeniu z przeciwgrzybiczymi substancjami czynnymi, są równie interesujące do komponowania związków według niniejszego wynalazku. Ujawnione tu preparaty są szczególnie odpowiednie do podawania doustnego i zawieraj, jako substancje czynną środek przeciwgrzybiczy, wystarczającą ilość cyklodekstryny lub jej pochodnej jako solubilizatora, wodne medium kwasowe jako ciekły nośnik w masie i alkoholowy współrozpuszczalnik, które znacznie ułatwiają wytwarzanie kompozycji. Wspomniane preparaty mogą także być bardziej apetyczne po dodaniu farmaceutycznie dopuszczalnych środków słodzących i/lub środków smakowych.
Inne dogodne sposoby zwiększenia rozpuszczalności związków według niniejszego wynalazku w kompozycjach farmaceutycznych ujawniono w zgłoszeniu WO 94/05263, WO 98/42318, EP-A-499299 oraz zgłoszenie WO 97/44014 wprowadzono tu na zasadzie odsyłacza.
Dokładniej, związki według niniejszego wynalazku można przygotować w kompozycji farmaceutycznej zawierającej terapeutycznie skuteczną ilość cząstek obejmujących dyspersję stałą zawierającą (a) związek o wzorze (I) i (b) jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalnych w wodzie polimerów.
Termin „dyspersja stała” określa układ w stanie stałym (w przeciwieństwie do stanu płynnego lub gazowego) zawierający co najmniej dwa składniki, w którym jeden składnik rozprasza się bardziej lub mniej równomiernie w drugim składniku lub składnikach. Gdy wspomniane rozproszenie składników jest takie, że układ jest chemicznie i fizycznie jednorodny lub homogeniczny lub składa się z jednej fazy według definicji termodynamicznej, wówczas taka dyspersja stała nosi nazwę „roztwór stały”. Roztwory stałe są korzystnymi układami fizycznymi ponieważ ich składniki są zazwyczaj łatwo dostępne biologicznie dla organizmów, którym się je podaje.
Termin „dyspersja stała” obejmuje także dyspersje, które są mniej homogeniczne niż roztwory stałe. Takie dyspersje nie są chemicznie i fizycznie jednorodne lub zawierają więcej niż jedną fazę.
Rozpuszczalnym w wodzie polimerem w cząstkach jest dogodnie polimer o lepkości pozornej 1 do 100 mPa po rozpuszczeniu w 2% roztworze wodnym w temperaturze roztworu 20°C. Korzystne rozpuszczalne w wodzie polimery obejmują hydroksypropylometylocelulozy lub HPMC. HPMC o stopniu podstawienia metoksylowego od około 0,8 do około 2,5 i molowym podstawieniu hydroksypropylowym od około 0,05 do około 3,0 są na ogół rozpuszczalne w wodzie. Stopień podstawienia metoksylowego odnosi się do średniej liczby grup metyloeterowych występujących na jednostkę anhydroglukozy cząsteczki celulozy. Hydroksypropylowe molowe podstawienie odnosi się do średniej liczby moli tlenku propylenu, które przereagowały z każdą jednostką anhydroglukozy cząsteczki celulozy.
PL 209 029 B1
Cząstki zdefiniowane powyżej można wytworzyć przez przygotowanie składników dyspersji stałej, a następnie ewentualne zmielenie lub mielenie tej dyspersji. Do wytwarzania dyspersji stałych można zastosować różne techniki obejmujące wytłaczanie w stanie stopionym, suszenie rozpryskowe i odparowanie roztworu, korzystnie wytłaczanie w stanie stopionym.
Dogodne może być następnie wytworzenie związków według niniejszego wynalazku w postaci nanocząstek z zaadsorbowanym na powierzchni modyfikatorem powierzchniowym w ilości wystarczającej do utrzymania skutecznego średniego wymiaru cząstki poniżej 1000 nm. Przyjmuje się, że przydatne modyfikatory powierzchni obejmują te, który fizycznie przylegają do powierzchni środka przeciwretrowirusowego, lecz nie wiążą się z nim chemicznie.
Odpowiednie modyfikatory powierzchni można korzystnie wybrać spośród takich jak znane organiczne i nieorganiczne rozczynniki farmaceutyczne. Takie rozczynniki obejmują różne polimery, oligomery o małej masie cząsteczkowej, produkty naturalne i surfaktanty. Korzystne modyfikatory powierzchni obejmują związki powierzchniowo-czynne niejonowe i anionowe.
Jeszcze inny interesujący sposób komponowania związków według niniejszego wynalazku wymaga kompozycji farmaceutycznej, dzięki której związki według niniejszego wynalazku wprowadza się do hydrofilowych polimerów i nakłada tę mieszaninę w postaci otoczki na wiele małych kulek, co nadaje kompozycji dobrą dostępność biologiczną, można ją dogodnie wytwarzać i jest odpowiednia do wytwarzania farmaceutycznych postaci dawkowania do podawania doustnego.
Wspomniane kulki zawierają (a) rdzeń, zaokrąglony lub sferyczny, (b) warstwę pokrywającą z hydrofilowego polimeru i środek antyretrowirusowy i (c) uszczelniającą warstwę polimerową.
Jest wiele materiałów odpowiednich do zastosowania jako rdzenie w kulkach, pod warunkiem, że wspomniane materiały są farmaceutycznie dopuszczalne i mają odpowiednie wymiary oraz zwięzłość. Przykłady takich substancji obejmują polimery, substancje nieorganiczne, substancje organiczne i sacharydy oraz ich pochodne.
Droga podawania zależy od warunków osobnika, leczenia i tym podobnych uwarunkowań.
Związki według niniejszego wynalazku można stosować w testach monitorujących oporność fenotypową, takich jak znane testy rekombinacyjne, w postępowaniu klinicznym w przypadku chorób wywoływujących oporność takich jak choroba spowodowana HIV. Szczególnie przydatnym układem monitorującym oporność jest test rekombinacyjny znany jako Antivirogram™. AntivirogramTM jest wysoko zautomatyzowanym testem rekombinacyjnym drugiej generacji o dużej wydajności, który może mierzyć wrażliwość, szczególnie wrażliwość wirusów na związki według niniejszego wynalazku. (Hertogs K, de Bethune MP, Miller V i in. Antimicrob Agents Chemother, 1998; 42 (2):269-276, załączony na zasadzie odsyłacza).
Interesujące związki według wynalazku mogą obejmować chemicznie reaktywne reszty zdolne do utworzenia kowalencyjnych wiązań do miejsc, tak że wymienione związki mają zwiększoną retencje tkankową i okres połowicznego rozpadu. Stosowane w niniejszym opisie określenie „chemicznie reaktywna grupa oznacza chemiczną grupę zdolną do utworzenia kowalencyjnego wiązania. Reaktywne grupy będą na ogół stabilne w środowisku wodnym i są to zazwyczaj karboksyl, fosforyl, lub acyl, albo ester lub mieszany bezwodnik, albo imid, albo maleimid, zdolne do utworzenia wiązania kowalencyjnego z grupami funkcyjnymi takimi jak grupa aminowa, hydroksyl lub tiol na docelowym miejscu, przykładowo w składnikach krwi takich jak albumina. Związki według niniejszego wynalazku można także związać z maleimidem lub jego pochodnymi, uzyskując koniugaty.
Dawka związków według wynalazku lub ich fizjologicznie tolerowanej (tolerowanych) soli do podawania, zależy od indywidualnego przypadku i jak zazwyczaj, w celu uzyskania optymalnego efektu ma być dostosowana do stanów chorobowych w konkretnym przypadku. Zatem, zależy ona oczywiście od częstotliwości podawania, mocy i czasu trwania działania związków stosowanych w każdym przypadku leczenia lub w profilaktyce, lecz także od charakteru i stanu zaawansowania infekcji i objawów oraz od płci, wieku, masy ciała i osobniczej wrażliwości ludzkiej lub zwierzęcej na leczenie i od tego czy leczenie jest ostre czy profilaktyczne. Typowo, dawka dzienna związku o wzorze (I) w przypadku podawania pacjentowi o masie ciała w przybliżeniu 75 kg wynosi 1 mg do 3 g, odpowiednio 1 mg do 3 g, korzystnie 3 mg do 0,5 g, korzystniej 5 mg do 300 mg. Dawkę można podawać w postaci dawki jednostkowej lub podzielonej na kilka, np. dwie, trzy lub cztery oddzielne dawki.
PL 209 029 B1
Część eksperymentalna
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie związku 3
Do mieszaniny 300 mg 5-hydroksymetylotiazolu i 789 mg trietyloaminy w dichlorometanie dodano 735 mg DSC (N,N'-sukcynoimidylo węglanu). Po 6 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej, fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem U wodorowęglanu. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu, roztwór przesączono, następnie dodano 525 mg trietyloaminy i 1,1 g związku pośredniego a-5 [R2, R5 i R6 oznaczają atomy wodoru, R4 oznacza grupę -CH2-CH(CH3)2] Po mieszaniu przez całą noc, rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Po oczyszczeniu za pomocą chromatografii kolumnowej otrzymano 800 mg związku 3.
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie związku 5
Mieszaninę obejmującą 1 g związku pośredniego a-5 [R2, R5 i R6 oznaczają atomy wodoru, R4 oznacza grupę -CH2-CH(CH3)2], 78 mg HOBT (hydroksybenzotriazol), 488 mg EDC i 416 mg kwasu 2-(2,6-dimetylofenoksy)octowego w 120 ml dichlorometanu, mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Następnie, mieszaninę reakcyjną przemyto 5% roztworem HCl, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Fazę organiczną oddzielono, wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej, otrzymano 1,3 g związku 5, wydajność 98%.
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie związku 7
Do mieszaniny obejmującej 259 mg związku pośredniego a-5 [R2, R5 i R6 oznaczają atomy wodoru, R4 oznacza grupę -CH2-CH(CH3)2] i 60 mg trietyloaminy w dichlorometanie dodano 163 65 mg 1-[[[[(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furano-3-ilo]oksy]karbonylo]oksy-2,5-pirolidynodionu (opisanego w publikacji WO9967417). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Po odparowaniu dichlorometanu pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymano surowy produkt, który oczyszczono na żelu krzemionkowym, otrzymano 340 mg związku 7, wydajność 96%.
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie związku 8
a) Do mieszaniny obejmującej 289 mg związku pośredniego a-5 [R2 i R5 oznaczają atomy wodoru, R6 oznacza metyl, R4 oznacza grupę -CH2-CH(CH3)2] i 70 mg trietyloaminy w dichlorometanie dodano 176 mg 1-[[[[(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furano-3-ilo]oksy]karbonylo]oksy-2,5-pirolidynodionu (opisanego w publikacji WO9967417). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Po odparowaniu dichlorometanu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano surowy produkt, który oczyszczono na żelu krzemionkowym, otrzymano 343 mg związku 8, wydajność 94%.
b) 1 g związku 9 rozpuszczono w tetrahydrofuranie podczas ogrzewania. Dodano 160 mg kwasu metanosulfonowego w tetrahydrofuranie. Po 5 minutach zaobserwowano wytrącanie osadu. Po 30 minutach mieszania i ochłodzeniu do w temperatury pokojowej, wytrącony osad odsączono. Po wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymano 889 mg związku 48, wydajność 77%.
Sole chlorowodorku (związek 49) i fumaranu (związek 50) otrzymano w analogiczny sposób.
P r z y k ł a d 5
Wytwarzanie związku 45
a) Mieszaninę obejmującą 1,7 g N-tlenku 4-nitropirydyny-3,5-lutydyny (wytworzonej jak opisano w publikacji WO 99/10326 lub EP 0103 553 A1), 2,1 g glikolanu etylu i 1,4 g M węglanu potasu ogrzewano w temperaturze 60°C przez 4 godziny. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej, otrzymano 1,8 g (80% wydajności) 3,5-dimetylopirydyno-N-tlenku-4-oksy-octanu etylu. Związek mieszano przez 1 godzinę w 20 ml mieszaniny etanol/woda 1/1 i 1,4 g węglanu potasu. Wytworzoną substancję stałą odsączono, otrzymano 1,5 g (wydajność 95%) 2,4-dimetylo-pirydyno-N-tlenku-3-oksy-octanu (patrz schemat C).
b) Mieszaninę obejmującą 0,43 g związku pośredniego a-5 [R2, R5 i R6 oznaczają atomy wodoru, R4 oznacza grupę -CH2-CH(CH3)2], 50 mg HOBT (hydroksybenzotriazol), 197 mg EDC i 197 mg 3,5-dimetylopirydyno-N-tlenku-4-oksy-octanu w 10 ml N,N-dimetyloformamidu, mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano, następnie pozostałość 9 przemyto 5% roztworem HCl, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Fazę organiczną oddzielono, wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej, otrzymano 300 mg związku 45, wydajność 50%.
PL 209 029 B1
P r z y k ł a d 6
Wytwarzanie związku 46
Mieszaninę obejmującą 250 mg związku 45, 250 mg wodorotlenku palladu i 1 g mrówczanu amonu w 10 ml metanolu mieszano przez całą noc w warunkach refluksu. Surowy produkt odsączono na celicie, przesącz odparowano i oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej, otrzymano 72 mg związku 46, wydajność 28%.
P r z y k ł a d 7
Mieszaninę 2,5 g 2-amino-fenolu (7-1) i 20 ml octanu etylu ogrzano do temperatury 45°C, do mieszaniny dodano 3 g bromku cyjanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 45-50°C przez 12 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 1,5 g wodorotlenku sodu w 15 ml. Fazę organiczną oddzielono i przemyto solanką aż do uzyskania obojętnego pH. Dodano toluen (5 ml), rozpuszczalnik usunięto, otrzymano 2,7 g 2-aminobenzoksazolu (7-2), wydajność 88%.
7,5 ml kwasu chlorosulfonowego mieszano w temperaturze pokojowej w obojętnej atmosferze (azot). Małymi porcjami dodano 5 g 2-aminobenzoksazolu (7-2). Podczas dodawania 7-2 temperaturę utrzymywano pomiędzy 30-60°C. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 2 godziny. Kroplami dodano 5,3 g chlorku tionylu utrzymując temperaturę 65°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Po oziębieniu do temperatury 0°C dodano 10 ml octanu etylu i 10 ml roztworu węglanu sodu (1N). Warstwę organiczną oddzielono od warstwy wodnej, po czym tę drugą ekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne osuszono nad chlorkiem wapnia, uzyskując 7,8 g (90%) 2- amino-6-chlorosulfonylobenzoksazolu (7-3).
P r z y k ł a d 8
Mieszaninę 1 g metanolanu sodu i 10 ml toluenu mieszano w temperaturze 0°C w atmosferze azotu. Kroplami dodano mieszaninę 1,9 g chloroetanu metylu (8-1) i 1,1 g mrówczanu metylu, utrzymując temperaturę pomiędzy 5-10°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze 0°C. Po przemyciu wodą, warstwę organiczną osuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując ester metylowy kwasu 2-chloro-3-oksopropionowego (8-2).
PL 209 029 B1
Mieszaninę 2,4 g estru metylowego kwasu 2-chloro-3-oksopropionowego (8-2), wody 20 ml i 1,75 g tiomocznika ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano 0,25 g noritu i przesączono. Do przesączu dodano roztwór 2,5 N wodorotlenku sodu aż do zobojętnienia pH. Po przesączeniu otrzymano 1,23 g (44%) estru metylowego kwasu 2-aminotiazol-5-karboksylowego (8-3).
Mieszaninę 2,15 g azotynu izoamylu i 10 ml dioksanu mieszano w temperaturze 80°C w atmosferze azotu. Kroplami dodano roztwór 1,23 g estru metylowego kwasu 2-aminotiazol-5-karboksylowego (8-3) w 20 ml dioksanu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej dodano 30 ml octanu etylu. Mieszaninę przemyto solanką, osuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono na krzemionce, uzyskując 0,54 g (48%) estru metylowego kwasu tiazolo-5-karboksylowego (8-4).
Mieszaninę 0,54 g estru metylowego kwasu tiazolo-5-karboksylowego (8-4) i 10 ml tetrahydrofuranu (THF) mieszano w temperaturze 0°C w atmosferze azotu. Kroplami dodano mieszaninę 0,16 g wodorku litowo-glinowego i 5 ml eteru. Po 1 godzinie w temperaturze 0°C dodano wodę i 20% wodorotlenek sodu i mieszano przez 30 minut. Mieszaninę przesączono przez dekalit i rozpuszczalnik usunięto metodą destylacji azeotropowej stosując toluen, uzyskując 0,3 g (69%) tiazolo-5-ylo-metanol (8-5).
P r z y k ł a d 9
PL 209 029 B1
Mieszaninę 1,15 g tiazolo-5-ylo-metanolu (9-1) i 1,2 g trietyloaminy (TEA) w 25 ml dichlorometanu (DCM) mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Następnie dodano 2,56 g węglanu N,N'-disukcynoimidylu i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10-15 minut. Roztwór mieszano przez dodatkowe 2 godziny. Uzyskany związek pośredni (9-2) użyto bezpośrednio w późniejszej reakcji z aminą (9-3). Zamiast aminy można stosować także jej sole. Do dichlorometanu 40 ml dodano trietyloaminę 2 g i aminę 5 g (9-3) i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej. Następnie, kroplami dodano część roztworu zawierającego związek 9-2. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, przemyto wodą i następnie osuszono uzyskując związek (9-4).
Niżej przedstawione związki wytworzono metodami analogicznymi do metod opisanych w powyż szych przykł adach.
T a b e l a 1
Związki wytworzono metodami wyżej opisanymi. Jeżeli nie wskazano stereochemii, to znaczy, że związek jest mieszaniną racemiczną
h3c
Związek Nr Ra Rb Schemat
1 O- -nh2 A
2 °'^Z -nh2 A
3 OO -nh2 Przykład 9
4 CD' -nh2 A
PL 209 029 B1
5 o ( -nh2 A
Ph,5
6 P r -nh2 A
T nh5 uH3
7 -nh2 A
8 pP -nhch3 A
10 1 0 PPzr -nhch3 Przykład 9
12 1 ę NH2 P -NHCHj A
13 CH3 Λ ,--0^ -nhch3 A
P,;
18 li ch3 P-- -nhch3 A
HJM 'b--CHj
19 P- -nh2 A
PL 209 029 B1
PL 209 029 B1
39 ϊ /Χ-- _Η_ __________ -nh2 A
42 CHj Ν. -X Hg - S, 0 \h, -nh2 A
43 <ν<\νΛ Co co A Β (28%A/72%B) -NHCH3 A
44 & CO A B (70%A730%B) -NHCH3 A
45 c H3 SZS# Ha X, -nh2 A
46 ch3 6 ''CHS -nh2 A
47 Yo. -νή2 A
48 2 O-. 0’X X -nhch3 A
49 3 O-. o^V L/ -NHCH3 A
PL 209 029 B1
50 4 Ο-_ί ο'Ό Μ -nhch3 A
53 NfT°' Vo -nh2 A
56 c H0-Y H3 ' Y -nh2 A
X o2n
58 c HO J H Y Nil· A
HjN β
59 i ;h3 V -nh2 A
61 CHj CC r -NH2 A
sól trifluorooctanu, sól metanosulfonianu, sól chlorowodorku, sól fumaranu
Analizy przeciwwirusowe:
Związki według niniejszego wynalazku badano na aktywność przeciwwirusową w teście komórkowym. Test pokazał, że związki te wykazują silną aktywność anty-HIV wobec dzikiego typu laboratoryjnego szczepu HIV (HIV-1 szczep LAI). Test komórkowy przeprowadzono według następującej procedury.
Metoda eksperymentalna testu komórkowego:
Komórki MT4 zainfekowane HIV lub mock inkubowano przez pięć dni stosując różne stężenia inhibitora. Pod koniec okresu inkubacji, wszystkie komórki zainfekowane HIV w hodowlach kontrolnych bez jakiegokolwiek inhibitora zostały uśmiercone przez replikującego się wirusa. Żywotność komórkową zmierzono określając stężenie MTT, żółtego, rozpuszczalnego w wodzie barwnika tetrazolowego, który jedynie w mitochondriach żywych komórek przekształca się w purpurowy, nierozpuszczany w wodzie formazan. Po rozpuszczeniu uzyskanych kryształów formazanu przy zastosowaniu
PL 209 029 B1 izopropanolu, monitorowano absorbancję roztworu przy 540 nm. Wartości korelują bezpośrednio z liczbą żywych komórek pozostałych w hodowli pod koniec piątego dnia inkubacji. Aktywność hamującą związku monitorowano na komórkach zainfekowanych wirusem i wyrażono jako EC50 i EC90. Wartości te oznaczają ilość związku wymaganą do zabezpieczania odpowiednio 50% i 90% komórek przed cytopatogennym działaniem wirusa. Toksyczność związku zmierzono na komórkach zainfekowanych mock i wyrażono jako CC50, co oznacza stężenie związku wymagane do hamowania wzrostu komórek o 50%. Wskaźnik selektywności (SI) (stosunek CC50/EC50) określa selektywność aktywności inhibitora anty-HIV. Tam gdzie wyniki przedstawiono jako np. wartości pEC50 lub pCC50, wynik przedstawiono jako ujemny logarytm wyniku przedstawionego odpowiednio jako EC50 lub CC50.
SI dla badanych związków mieści się w zakresie od 10 do 10000.
Zakres działania przeciwwirusowego:
Ze względu na wzrastającą liczbę pojawiających się opornych na leki szczepów HIV, związki według niniejszego wynalazku badano na ich moc w stosunku do klinicznie wyizolowanych szczepów HIV niosących kilka mutacji (Tablica 2 i 3). Mutacje te związane są z opornością na inhibitory proteaz i dają wirusy wykazujące różne stopnie fenotypowej oporności krzyżowej na obecnie dostępne w handlu leki takie jak na przykład sachinavir, ritonawir, nelfinawir, indinawir i am-prenawir.
T a b l i c a 2
Lista mutacji występujących w genie proteazy zastosowanych szczepów HIV (A do F).
A V003I, L010I, V032T, L033M, E035D, S037Y, S037D, M046I, R057R/K, Q058E, L063P, K070T, A071V, I072V, I084V, L089V
B V003I, L010I, K020R, E035D, M036I, S037N, Q058E, I062V, L063P, A071V, I072M, G073S, V077I, I084V, I085V, L090M
C V003I, L010I, I015V, L019I, K020M, S037N, R041K, I054V, Q058E, L063P, A071V, I084V, L090M, I093L
D V0031, L010L/I, I013V, L033I, E035D, M036I, M046L, K055R, R057K, L063P, I066F, A071V, I084V, N088D, L090M
E V003I, L010I, V011I, A022V, L024I, E035D, M036I, S037T, R041K, I054V, I062V, L063P, A071V, I084V
F L010F, M046I, M071V, I084V
Wyniki:
Jako miarę szerokiego zakresu aktywności związków według wynalazku, zastosowano krotność oporności (FR), określoną jako FR = EC50 (szczep zmutantowany)/EC50 (HIV-1 szczep LAI). Tablica 3 przedstawia wyniki testu przeciwwirusowego jako krotność oporności. Jak można zauważyć z tej Tablicy, związki według niniejszego wynalazku są skuteczne w hamowaniu szerokiego zakresu zmutantowanych szczepów: Kolumna A: wartość FR w stosunku do mutanta A, Kolumna B: FR w stosunku mutanta B, Kolumna C: FR w stosunku mutant C, Kolumna D: FR w stosunku mutanta D, Kolumna E: FR w stosunku mutanta E, Kolumna F: FR w stosunku mutanta F. Toksyczność wyrażono jako wartość pCC50 co określono stosując komórki transfekowane mock. Kolumna WT pokazuje wartości pEC50 przeciw dzikiemu szczepowi typu HIV-LAI.
T a b l i c a 3
Wyniki testu toksyczności i testu oporności w stosunku do szczepu A do F (wyrażone jako FR). „ND” oznacza, że nie określono
Zw. nr A B C D E F Toks. WT
1 2 3 4 5 6 7 8 9
1 17 3,1 2,2 1,9 1,2 21 4 8,12
2 0,27 0,19 0,19 0,17 0,17 1,3 4 7,48
3 3,1 1,3 1,4 2,5 1,5 14 4 8,18
4 14 1,7 2,2 9,5 2,5 50 4 7,81
5 2,3 0,78 1,6 1,7 1,62 8,5 4,26 7,8
PL 209 029 B1 cd. Tablicy 3
1 2 3 4 5 6 7 8 9
6 3,5 0,62 0,64 0,74 0,68 4,3 4 7,27
7 0,27 0,34 0,22 0,18 0,20 0,51 4 7,7
8 2,1 1,2 0,83 0,71 0,63 1,0 4 8,57
9 79 4,7 4,7 5,4 4,5 115 4 8,11
10 37 13 7,4 16,2 8,3 36 4 7,98
11 87 3,5 3,7 3,5 2,63 224 4,09 8,03
12 37 5,1 7,2 6,8 4,4 40 4 7,69
13 3,7 0,85 3,7 3,5 2,6 7,1 4,03 7,33
18 10 3,0 3,8 4,7 3,3 55 4,11 8,46
19 0,2 0,25 0,25 0,17 0,21 0,63 4,34 6,17
20 0,23 0,30 0,30 0,2 0,25 0,63 4,34 6,25
21 4,7 0,68 0,74 2,3 0,60 13,5 4,29 8,10
23 7,4 2,0 9,3 8,9 9,3 35 4 7,06
24 12,3 0,83 0,81 1,0 0,78 62 4,0 7,41
26 72 4,1 8,1 9,1 3,0 170 4 7,23
34 6,8 1,7 2,2 2,3 2,2 8,9 4,16 7,02
35 58 13,2 7,2 8,9 8,1 ND 3,74 8,88
36 ND ND 2,1 ND 2,2 ND 4,25 5,79
37 10 3,2 8,3 1 4,3 14 4 6,67
39 ND ND 2,6 3,5 4,6 ND 4,5 5,87
42 ND 1,7 1,6 5,5 4,8 ND 4,15 6,28
43 3,3 1,6 0,8 0,62 0,59 14 4 7,32
44 1,6 1,3 0,93 0,56 0,56 4,9 4 7,36
45 7,9 1,4 1,3 1,5 1,5 17 4 6,23
46 3,2 0,83 2,2 4,0 19 13 4 8,07
47 0,5 0,48 0,36 0,53 0,23 3,4 4 6,65
48 3,7 0,72 0,45 0,87 0,93 19 4 8,8
49 3,2 0,74 0,63 0,69 0,71 17 4 8,78
50 3,5 0,72 0,54 0,72 0,76 17 4 8,77
53 4,6 1,4 1,2 3, 1,2 13 4 8,14
56 2,6 0,76 1,1 3,8 1,4 6,6 4,3 7,49
58 0,60 0,45 0,46 0,52 0,44 0,98 < 4,49 6,45
59 19 0,87 1,32 4,4 0,98 28 < 4,49 8,11
61 83 5,9 2,1 3,2 0,78 24 4,3 7,97
Test przepuszczalności Caco-2 dla absorpcji jelitowej Przenikalność różnych związków oszacowano według protokołu testowego Caco-2 opisanego przez Augustijns'a i in. (Augustijns i in. (1998). Int. J. of Pharm, 166, 45-54) według którego komórki Caco-2 w pasażu komórkowym pomiędzy 32 a 45 hodowano w 24-studzienkwych płytkach do hodowli komórkowej transwell przez 21 do 25 dni. Integralność pojedynczej warstwy komórek zbadano mierząc przeznabłonkową oporność elektryczną
PL 209 029 B1 (TEER). Test przeprowadzono przy pH 7,4 i przy stężeniu danego związku 100 μΜ. Kolejne próbki pobierano z miejsca receptora w celu obliczenia skumulowanej ilości i widocznej przepuszczalności.
Rozpuszczalność w wodzie przy różnych wartościach pH
Równowaga rozpuszczalności w symulowanych roztworach żołądkowo-jelitowych w warunkach termodynamicznych jest dobrą miarą profilu rozpuszczalności związku w żołądku i różnych odcinkach jelita. Wartość pH symulowanego soku żołądkowego (SGF) (bez pepsyny) uregulowano do 1,5. Wartość pH symulowanego solu jelitowego (SIF) (bez soli kwasów żółciowych) uregulowano do 5, 6,5, 7 i 7,5. W procedurze doświadczalnej zastosowano 96-studzienkowe płaskodenne płytki do mikromiareczkowania, do których na studzienkę dodano 1 mg związku (roztwór podstawowy w metanolu) i odparowano do suchej masy. Związki rozpuszczono ponownie w SGF i SIF i inkubowano przez noc na poziomej wytrząsarce w temperaturze 37°C. Po filtracji, określono stężenia związku metodą spektrofotometrii UV.
Dostępność po podaniu doustnym psu
Dostępność po doustnym podaniu serii wybranych związków oceniano standardową metodą w doświadczeniach kinetycznych, w głównie na samcach i samicach szczurów, i drugorzędowo ma samcach i samicach psów. Związki komponowano jako 20 mg/ml roztwór lub zawiesinę w DMSO, PEG400 lub 40% cyklodekstryny (CD40%) w wodzie. Dla większości doświadczeń na szczurach, utworzono trzy grupy dawkowania: 1/ pojedyncza dawka 20 mg/kg podawana dootrzewnowo (IP) z zastosowaniem DMSO; 2/ pojedyncza dawka doustna 20 mg/kg z stosowaniem PEG400 i 3/ pojedyncza dawka doustna 20 mg/kg z zastosowaniem cyklodekstryny. Psom stosowano tylko podawanie drogą doustną. Próbki krwi pobierano w regularnych przedziałach czasu od podania leku i określono stężenia leku w osoczu stosując bioanalityczną metodę LC-MS.
Zwiększanie układowej dostępności biologicznej
W przypadku opisanego typu związków (inhibitory proteazy), wiadomo że hamowanie degradacji metabolicznej może znacznie zwiększyć dostępność układową poprzez obniżenie metabolizmu w wątrobie przy pierwszym przejściu i klirensu metabolicznego z osocza. Tę zasadę „zwiększania” można stosować w warunkach klinicznych w celu oceny farmakologicznego działania leku. Zasadę tę można także badać zarówno u szczura lub psa poprzez jednoczesne podawanie związku hamującego enzymy metaboliczne Cyt-p450. Znane blokery obejmują np. ritonawir i ketokonazol. Podawanie pojedynczej dawki doustnej ritonawiru 5 mg/kg u szczura i psa może prowadzić do zauważalnego wzrostu układowej dostępności (odzwierciedlonej przez wzrost AUC) związku według niniejszego wynalazku.
Analizy wiązania białka:
Wiadomo, że ludzkie białka surowicy, takie jak albumina (HSA) lub glikoproteina α-1 (kwas) (AAG) łączą się z wieloma lekami, prowadząc w efekcie do możliwego zmniejszenia skuteczności tych związków. W celu określenia czy wiązanie to upośledziłoby działanie związków według niniejszego wynalazku, zmierzono aktywność anty-HIV związków stosując surowicę ludzką, oceniając w ten sposób wpływ wiązania inhibitorów proteaz z tymi białkami. Komórki MT4 zainfekowano HIV-1 LAI przy krotności infekcja (MOI) 0,001-0,01 CCID50 (dawka infekcyjna dla 50% hodowli komórkowej na komórkę, CCID50). Po 1 godzinie inkubacji, komórki przemywa się i umieszcza w 96-studzienkowej płytce zawierającej seryjne rozcieńczenia związku stosując 10% PCS (płodowa surowica bydlęca), 10% PCS + 1 mg/ml AAG (glikoproteina α1 (kwas)), 10% PCS + 45 mg/ml HSA (albumina surowicy ludzkiej) lub 50% surowicy ludzkiej (HS). Po 5 lub 6 dniach inkubacji, obliczono EC50 (50% stężenia skutecznego w testach komórkowych) określając żywotność komórkową lub określając ilościowo poziom replikacji HIV. Żywotność komórkową zmierzono stosując opisany powyżej test. Do 96-studzienkowej płytki zawierającej seryjne rozcieńczenia związku stosując 10% PCS lub 10% PCS + 1 mg/ml AAG, dodaje się HIV (typ dziki lub szczep oporny) i komórki MT4 do końcowego stężenia odpowiednio 200-250 CCID50/studzienkę i 30000 komórek/studzienkę. Po 5 dniach inkubacji (37°C, 5% CO2), określono żywotność komórek stosując tetrazolową metodę kolorymetryczną MTT (bromek 3-[4,5-dimetylotiazol-2-ylo]-2,5-difenylotetrazolu) (Pauwels i in. J Virol. Methods 1988, 20, 309-321).
Wytwarzanie preparatu związku 3
Związek 3 rozpuszczono w organicznym rozpuszczalniku takim jak etanol, metanol lub chlorek metylenu, korzystnie w mieszaninie etanolu i chlorku metylenu. Polimery takie jak kopolimer poliwinylopirolidonu z octanem etylu (PVP-VA) lub hydroksypropylometylocelulozy (HPMC), typowo 5 mPa.s, rozpuszczono w organicznym rozpuszczalniku takim jak etanol, metanol lub chlorek metylenu. Odpowiedni polimer rozpuszczono w etanolu. Roztwory polimeru i związku zmieszano i następnie wysuszono metoda rozpyłową. Stosunek związek/polimer wybrano z przedziału od 1/1 do 1/6. Przedział
PL 209 029 B1 średni mieścił się w zakresie 1/1,5 do 1/3. Korzystny stosunek wynosił 1/6. Rozpyłowo wysuszony proszek, dyspersja w postaci stałej, umieszczono w kapsułkach do podawania. Ilość leku załadowanego do kapsułki mieściła się w zakresie od 50 do 00 mg, w zależności od rozmiaru kapsułki.
Tabletki powleczone powłoką.
Wytworzenie rdzenia tabletki
Mieszaninę obejmującą 100 g czynnego składnika, 570 g laktozy, 200 g skrobi dobrze wymieszano i zwilżono roztworem zawierającym 5 g siarczanu dodecylu i 10 g poliwinylopirolidonu w około 200 ml wody. Mokry proszek przesiano, wysuszono i ponownie przesiano. Następnie dodano 100 g mikrokrystalicznej celulozy i 15 g uwodornionego oleju roślinnego. Całość dobrze wymieszano i sprasowano w tabletki, otrzymując 10 000 tabletek, każda zawierająca 10 mg czynnego składnika.
Powleczenie
Do roztworu 10 g metylocelulozy w 75 ml skażonego etanolu dodano roztwór 5 g metylocelulozy w 150 ml dichlorometanu. Następnie dodano 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml 1,2,3-propanotriolu. 10 g glikolu polietylenowego stopiono i rozpuszczono w 75 ml dichlorometanu. Ostatni roztwór dodano do utworzonego wcześniej roztworu i następnie dodano 2,5 g oktadekanianu magnezu, 5 g poliwinylopirolidonu i 30 ml stężonej barwnej zawiesiny, całość homogenizowano. Rdzenie tabletek powleczono wyżej otrzymaną mieszaniną w aparacie do powlekania.

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne 2-aminobenzoksazolo-sulfonamidów, wybrane z grupy obejmującej związki o numerach 1-8, 10, 12, 13, 18-21, 23, 24, 34-37, 39, 42-50, 53, 56, 58, 59 i 61, o następujących strukturach chemicznych;
    Związek. Nr. Struktura chemiczna 1 XVYO;v·. /όη3 h3c 2 X Ą °'D^oXNXr^'N-N''<<vox H Ih i° /CH3 H3C 3 „ x8 Ζν^'Ο^Ν'Ο^Ν'πννΑ ί J H OH L 0 1 JL 7 NH2 /^ch3 h3c
    PL 209 029 B1
    PL 209 029 B1 Związek. Nr. Struktura chemiczna 12 Xc„; - ΗΛλ“· I ΧΧ NH2 H3C 13 XAlY> H A 1 0 J>—NHCHa OH k kXiu /Xh3 h3c 18 jO ch3 o ° XA H I i°LAAnhch· H2N CH3 X, N ,/ ch3 HaC 19 \ Λ Η A 1 o Xnh2 V—NH OH k \Xn /Xh3 h3c 20 Ο-, 0 o ΛΧ°Λβ'ϊ^ϊΪυΎΛΝΗ2 nh η L 0 XX A Xch3 h3c 21 . As ΧΛ H L puA· CH3 X. N Xch3 h3c
    PL 209 029 B1 Związek. Nr. . Struktura chemiczna 23 f Ί ch3 o A 0 Λ <ONO yi .-0 Η i , OH l JL Xnh2 NC ch3 h3c ch3 N 24 f Ί ch3 o / 0 A -°XNoz ·, ,k N II 1 o Ar o Λ X Η | \ OH l A ANH2 h2n n ch3 h3c ch3 N 34 f Ί ch3 o Λ / 0 Λ oAY A N II 1 o Ar o JO Η i OH ANH2 H2tr ch3 ch3 N nh2 h3c 35 f Ίι ch3 0 ° yf Λ •θονΧ OO- 0 H i ] I />—nh2 '„u, OH OO N HNXr \=N ch3 h3c ch3 36 ch3 0 o II s. u Ύ 0 <Y Yn/ A°V ^^ch3 y O AA —nh2 ch2oh , ^ch3 h3c 37 o H4 » A A On o ΟΥΟΑ O- 0 H 1 Ιό oh O OO' A ch3 y—NH N 2 h3c
    PL 209 029 B1 Związek. Nr. . Struktura chemiczna 39 0 { )„ N l V-NH γ £ OOY- Ych3 h3c 42 ch3 0 XX ΧΧΟΧ- Y ../-,-7 N^ ->2 ch3 Ych3 h3c 43 0 c X Y V-NH r OH wy Ych3 h3c 28% Ί 0 { A ' 0 rO NH ΆΑ r OH 'νΥΧΥηι YCH3 h3c 72% 44 0 f A ' 0 A \—NH •0-7/ r OH γχγ· Ych3 h3c 70% f Ί O—. /°’O \^NH Y OH W°\ oUY /-CH, H3C 30%
    PL 209 029 B1 Związek. Nr. . Struktura chemiczna 45 Πι ch3 0 Y U 0 Λ YxANA II y yX <·° o-O H i I X OH k CH, x o ~^N —nh2 ch3 h3c 46 ch3 o r X ΛαΑ 'Χ 1 N II 1 o y- 0 ll H N Ah3 A OH i y- Y N -nh2 ch3 h3c 47 r o Y 0 o Y> ΎΑ II Sx Ά ^O o—/ H C L i 3H o A X —nh2 ch3 H3C 48 o-~~ O < A X 0 X o—' yJ \ zt N II 1 o γ #— nhch3 IM ch3 H3C 49 O 1 T X X o— vJ X \ X N II 1 o γ Ύ D λ nhch3 A N CH 3 h3c 50 U 0 < A X 0 o—' vJ y xi H OH 1 o nhch3 A' Ί ch3 h3c
    PL 209 029 B1 Związek. Nr. Struktura chemiczna 53 „ χ Ρτγ- /Ph3 h3c 56 n ch3 o 0 ΧΡΐσχ / CH3 h3c 58 ń CH3 0 ° :XPba>... / ch3 h3c 59 /P h3c 61 xO ch3 o 0 ωγφ>- Xch3 h3c albo jego N-tlenek, sól, forma stereoizomeryczna, mieszanina racemiczna, albo ester.
    PL 209 029 B1
  2. 2. Związek według zastrz. 1 o strukturze chemicznej albo jego N-tlenek, sól, forma stereoizomeryczna, mieszanina racemiczna, albo ester.
  3. 3. Związek według zastrz. 2, o strukturze chemicznej
  4. 4. Związek według zastrz. 2, o strukturze chemicznej
  5. 5. Związek według zastrz. 2 albo 3 albo 4, posiadający postać wolnej zasady.
  6. 6. Związek według zastrz. 2 albo 3 albo 4, w postaci soli.
  7. 7. Związek według zastrz. 2 albo 3 albo 4, w postaci hydratu lub soli addycyjnej.
  8. 8. Związek według zastrz. 2 albo 3 albo 4, w postaci N-tlenku.
  9. 9. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia AIDS, zespołu związanego z AIDS (ARC), uogólnione powiększenie węzłów chłonnych (PGL), lub przewlekłego schorzenia ośrodkowego układu nerwowego (CNS) wywołanego retrowirusem, znamienna tym, że zawiera stałą dyspersję obejmującą (a) związek określony tak jak w zastrzeżeniu 1 oraz (b) jeden lub więcej farmaceutycznie akceptowalnych rozpuszczalnych w wodzie polimerów.
PL366780A 2001-05-11 2002-05-10 Pochodne 2-aminobenzoksazolo-sulfonamidów jako inhibitory proteazy HIV, oraz kompozycje zawierające te związki PL209029B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01201732 2001-05-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL366780A1 PL366780A1 (pl) 2005-02-07
PL209029B1 true PL209029B1 (pl) 2011-07-29

Family

ID=8180286

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL366780A PL209029B1 (pl) 2001-05-11 2002-05-10 Pochodne 2-aminobenzoksazolo-sulfonamidów jako inhibitory proteazy HIV, oraz kompozycje zawierające te związki

Country Status (32)

Country Link
US (2) US7622490B2 (pl)
EP (1) EP1387842B1 (pl)
JP (1) JP4467889B2 (pl)
KR (1) KR100878853B1 (pl)
CN (1) CN100549007C (pl)
AP (1) AP1652A (pl)
AR (1) AR035970A1 (pl)
AT (1) ATE429431T1 (pl)
AU (1) AU2002310818B2 (pl)
BG (1) BG66350B1 (pl)
BR (1) BR0209594A (pl)
CA (1) CA2444895C (pl)
CY (1) CY1109247T1 (pl)
CZ (1) CZ304524B6 (pl)
DE (1) DE60232067D1 (pl)
DK (1) DK1387842T3 (pl)
EA (1) EA009590B1 (pl)
EE (1) EE05307B1 (pl)
ES (1) ES2325809T3 (pl)
HK (1) HK1062912A1 (pl)
HR (1) HRP20031026B1 (pl)
HU (1) HUP0400438A3 (pl)
IL (1) IL158093A0 (pl)
MX (1) MXPA03010258A (pl)
NO (1) NO326883B1 (pl)
NZ (1) NZ529250A (pl)
OA (1) OA13134A (pl)
PL (1) PL209029B1 (pl)
PT (1) PT1387842E (pl)
SK (1) SK287952B6 (pl)
WO (1) WO2002092595A1 (pl)
ZA (1) ZA200307799B (pl)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1175205B1 (en) 1999-11-12 2006-06-14 Abbott Laboratories Solid dispersion comprising ritonavir, fenofibrate or griseofulvin
DE10026698A1 (de) 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US7109230B2 (en) 2002-01-07 2006-09-19 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Resistance-repellent retroviral protease inhibitors
US7157489B2 (en) 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
CN1860107B (zh) * 2003-09-30 2013-08-21 泰博特克药品有限公司 苯并*唑磺酰胺化合物的制备方法及其中间体
US8193227B2 (en) 2003-12-11 2012-06-05 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
US20050131042A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-16 Flentge Charles A. HIV protease inhibiting compounds
DK1725566T3 (da) 2003-12-23 2009-10-05 Tibotec Pharm Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af (3R,3AS, 6AR)-hexahydrofuro [2,3.B] furan-3-yl (1S,2R)-3-3[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat
US7772411B2 (en) 2003-12-23 2010-08-10 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl (1S,2R)-3[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamate
JP5073480B2 (ja) * 2004-05-07 2012-11-14 セコイア、ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド 耐性防止レトロウイルスプロテアーゼ阻害薬
WO2006089942A1 (en) 2005-02-25 2006-08-31 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Protease inhibitor precursor synthesis
AR053845A1 (es) * 2005-04-15 2007-05-23 Tibotec Pharm Ltd 5-tiazolilmetil[(1s,2r)-3-[[(2-amino-6-benzoxazolil)sulfonil)](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato como mejorador de farmacos metabolizados por el citocromo p450
US20120220520A1 (en) * 2006-10-17 2012-08-30 Van T Klooster Gerben Albert Eleutherius Bioavailable combinations for hcv treatment
WO2014194519A1 (en) 2013-06-07 2014-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazole derivatives and methods of use thereof for improving pharmacokinetics of drug

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8204879D0 (sv) 1982-08-26 1982-08-26 Haessle Ab Novel chemical intermediates
ATE141635T1 (de) 1990-03-09 1996-09-15 Milliken Res Corp Organische materialien, die sulfonamidogebundene poly(oxyalkylen)gruppen tragen und ihre herstellung
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
CA2142998C (en) * 1992-08-25 2008-01-29 Michael L. Vazquez N-(alkanoylamino-2-hydroxypropyl)-sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
PH30929A (en) 1992-09-03 1997-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Beads having a core coated with an antifungal and a polymer.
ES2127938T3 (es) * 1993-08-24 1999-05-01 Searle & Co Hidroxietilamino sulfonamidas utiles como inhibidores de proteasas retroviricas.
PT721331E (pt) 1993-10-01 2002-05-31 Astrazeneca Ab Processo i
ES2303337T3 (es) 1995-01-20 2008-08-01 G.D. Searle Llc Inhibidores de la proteasa retroviral de bis-hidroxietilamino sulfonamida.
US5756533A (en) * 1995-03-10 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6150556A (en) * 1995-03-10 2000-11-21 G. D. Dearle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
CZ297676B6 (cs) 1995-03-10 2007-03-07 G. D. Searle & Co. Deriváty hydroxyethylaminosulfonamidu jako inhibitory retrovirové proteázy, farmaceutická kompozice
US5705500A (en) * 1995-03-10 1998-01-06 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
AU7722296A (en) * 1995-11-15 1997-06-05 G.D. Searle & Co. Substituted sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
CA2240161C (en) 1996-05-20 2005-05-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Antifungal compositions with improved bioavailability
ID21477A (id) 1997-03-26 1999-06-17 Janssen Pharmaceutica Nv Pelet-pelet yang mempunyai inti yang dilapisi dengan suatu anti jamur dan suatu polimer
GB9717849D0 (en) 1997-08-23 1997-10-29 Seal Sands Chemicals Limited Preparation of pyridene derivatives
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
AU2012199A (en) 1997-12-24 1999-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
WO1999033792A2 (en) 1997-12-24 1999-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs os aspartyl protease inhibitors
EP1042280A2 (en) 1997-12-24 2000-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
AU771780B2 (en) 1998-06-23 2004-04-01 Board Of Trustees Of The University Of Illinois, The Fitness assay and associated methods
AU4828199A (en) * 1998-06-23 2000-01-10 Board Of Trustees Of The University Of Illinois, The Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and associated methods
AP1544A (en) * 2001-04-09 2006-01-12 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum 2- (substituted-amino) -benzoxazole sulfonamide HIV protease inhibitors.

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002310818B2 (en) 2007-12-13
CA2444895A1 (en) 2002-11-21
BG66350B1 (bg) 2013-08-30
CN1507446A (zh) 2004-06-23
AP2003002904A0 (en) 2003-12-31
PL366780A1 (pl) 2005-02-07
ES2325809T3 (es) 2009-09-18
NZ529250A (en) 2005-05-27
HUP0400438A3 (en) 2007-08-28
CA2444895C (en) 2011-02-15
CZ20033290A3 (cs) 2004-05-12
EP1387842A1 (en) 2004-02-11
JP4467889B2 (ja) 2010-05-26
HRP20031026B1 (en) 2012-07-31
BG108309A (bg) 2004-12-30
JP2004534757A (ja) 2004-11-18
US20040106661A1 (en) 2004-06-03
IL158093A0 (en) 2004-03-28
SK287952B6 (sk) 2012-06-04
SK14902003A3 (sk) 2004-07-07
HK1062912A1 (en) 2004-12-03
KR20040022417A (ko) 2004-03-12
HRP20031026A2 (en) 2005-10-31
BR0209594A (pt) 2004-03-30
US20100029632A1 (en) 2010-02-04
AR035970A1 (es) 2004-07-28
EP1387842B1 (en) 2009-04-22
EE200300547A (et) 2004-02-16
OA13134A (en) 2006-12-13
PT1387842E (pt) 2009-07-20
EA200301234A1 (ru) 2004-04-29
EA009590B1 (ru) 2008-02-28
US7863306B2 (en) 2011-01-04
DE60232067D1 (de) 2009-06-04
US7622490B2 (en) 2009-11-24
DK1387842T3 (da) 2009-08-10
HUP0400438A2 (hu) 2004-08-30
MXPA03010258A (es) 2005-03-07
WO2002092595A1 (en) 2002-11-21
KR100878853B1 (ko) 2009-01-15
CZ304524B6 (cs) 2014-06-18
EE05307B1 (et) 2010-06-15
ZA200307799B (en) 2005-03-30
CY1109247T1 (el) 2014-07-02
AP1652A (en) 2006-08-11
ATE429431T1 (de) 2009-05-15
CN100549007C (zh) 2009-10-14
NO20034988D0 (no) 2003-11-10
NO326883B1 (no) 2009-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4530612B2 (ja) 広域スペクトルの２−（置換−アミノ）−ベンゾチアゾールスルホンアミドｈｉｖプロテアーゼインヒビター
PL209029B1 (pl) Pochodne 2-aminobenzoksazolo-sulfonamidów jako inhibitory proteazy HIV, oraz kompozycje zawierające te związki
JP2011051999A (ja) 広域スペクトルの置換ベンズイソキサゾールスルホンアミドｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
KR100872029B1 (ko) 광범위 2-(치환된-아미노)-벤즈옥사졸 설폰아미드 ｈｉｖ프로테아제 저해제
KR100994759B1 (ko) 광역스펙트럼의 치환된 옥신돌 설폰아미드 ｈｉｖ프로테아제 저해제
KR20050025647A (ko) 광범위 2-아미노-벤조티아졸 설폰아미드 ｈｉｖ프로테아제 저해제
PL213645B1 (pl) Podstawione benzoimidazolosulfonoamidy, ich zastosowanie oraz kompozycja je zawierajaca
JP4879484B2 (ja) 広スペクトルの２−アミノ−ベンゾチアゾールスルホンアミドｈｉｖプロテアーゼ阻害剤