ES2331257T3 - Sintesis de precursores de inhibidores de proteasas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula (I) o un éster isómero del mismo, **(Ver fórmula)** o una forma de sal del mismo.
Description
Síntesis de precursores de inhibodres de
proteasas.
La presente invención se refiere a compuestos y
procesos para su preparación, que son útiles en la producción de
inhibidores de proteasas, en particular inhibidores de la proteasa
de HIV de amplio espectro.
La infección por HIV sigue siendo un problema
médico muy importante. Los fármacos contra el HIV disponibles
actualmente incluyen inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa
inversa (RT), inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa
inversa, e inhibidores peptidomiméticos de la proteasa. Cada uno de
estos fármacos puede restringir sólo de modo transitorio la
replicación viral si se utiliza aisladamente. La potencia
insuficiente de los fármacos, el rechazo, la penetración
restringida en los tejidos y limitaciones específicas del fármaco
en ciertos tipos de células pueden explicar la incompleta supresión
de los virus sensibles.
Adicionalmente, el HIV es un virus
extremadamente heterogéneo. La importancia clínica de esta
heterogeneidad se pone de manifiesto por la capacidad del virus
para evadirse de la presión inmunológica, sobrevivir a la presión
selectiva de los fármacos, y adaptarse a una diversidad de tipos de
células y condiciones de crecimiento. Por esta razón, la diversidad
es un obstáculo principal para el control farmacológico o
inmunológico de la infección del virus de la inmunodeficiencia
humana.
Uno de los caminos críticos en el ciclo vital de
un retrovirus es el procesamiento de los precursores poliproteínicos
por la proteasa aspártica. Por ejemplo, en el caso del virus HIV la
proteína gag-pol es procesada por la proteasa de
HIV. El procesamiento correcto de las poliproteínas precursoras por
la proteasa aspártica se requiere para el ensamblaje de los
viriones infecciosos, haciendo así de la proteasa aspártica una
diana atractiva para la terapia antiviral. En particular, para el
tratamiento del HIV, la proteasa de HIV es una diana atractiva.
Los inhibidores de la proteasa de HIV (PIs) se
administran comúnmente a los pacientes de SIDA en combinación con
otros compuestos anti-HIV tales como, por ejemplo,
inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NRTIs),
inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NNRTIs),
inhibidores nucleotídicos de la transcriptasa inversa (NtRTIs) u
otros inhibidores de la proteasa. A pesar del hecho de que estos
antirretrovirales son muy útiles, los mismos tienen una limitación
común, a saber, que las enzimas direccionadas en el virus HIV son
capaces de mutar de tal manera que los fármacos conocidos se vuelven
menos eficaces, o incluso ineficaces contra estos virus HIV
mutantes. O, dicho de otro modo, el virus HIV crea una resistencia
continuamente creciente contra los fármacos disponibles.
En la búsqueda de compuestos que sean capaces de
satisfacer la necesidad médica en el tratamiento del HIV, se han
preparado derivados sulfonamídicos de fórmula general (A) y se ha
encontrado que tienen un amplio espectro virológico con poca
variación en multirresistencia, es decir diferencia en la actividad
inhibidora viral sobre las cepas de tipo salvaje de HIV y cepas
mutantes de HIV (WO 2004003817, WO 2003106461, WO 2003097616, WO
2003090691, WO 2003090690, WO 2003078438, WO 2003076413, WO
2003070976, WO 2003064406, WO 2003057173, WO 2003053435, WO
2003049746, EP 1265073, WO 2002092595, WO 2002083657, WO 2002081478,
WO 2001025240, WO 9967417, WO 9967254, Ohtaka et al. Protein
Science (2002), 11(8), 1908-1916, Gatanaga
et al. Journal of Biological Chemistry (2002),
277(8), 952-5961, Ghosh et al.
Antiviral Research (2002), 54(1), 29-36,
Yoshimura et al. Journal of Virology (2002), 76(3),
1349-1358, Ghosh et al. Farmaco (2001),
56(1-2), 29-32, Ghosh et
al. Bioorganic & Medicinal Chemistry-Letters
(1998), 8(6), 687-690).
A pesar de los resultados obtenidos en la
técnica, existe necesidad continuada de inhibidores mejorados de la
proteasa de HIV. Tales inhibidores mejorados de la proteasa de HIV
pueden obtenerse únicamente si el conocimiento de la química médica
permite la preparación de variantes químicas. Los compuestos de
fórmula general (A) se preparan en la técnica por una reacción de
acoplamiento que utiliza
hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol
como compuesto intermedio. La exploración ulterior del farmacóforo
hexahidro-furo[2,3-b]furano
como entramado para inhibidores de la proteasa de HIV nuevos y
mejorados se ha visto dificultada hasta ahora debido a una falta de
conocimiento del modo de preparación de variantes sustituidas de
hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol.
\newpage
De acuerdo con un primer aspecto de la presente
invención, se proporciona un compuesto que tiene la estructura (I)
con inclusión de sus estereoisómeros y sales:
De acuerdo con un segundo aspecto de la presente
invención, se proporciona un compuesto que tiene la fórmula (II) con
inclusión de sus estereoisómeros y sales:
en
donde
X e Y se seleccionan independientemente de Si y
C; y,
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por -H y
radicales hidrocarbonados monovalentes.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con un tercer aspecto de la presente
invención, se proporciona un compuesto que tiene la fórmula (III)
con inclusión de sus estereoisómeros y sales:
en
donde
X e Y se seleccionan independientemente de Si y
C; y,
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por -H y
radicales hidrocarbonados monovalentes.
\newpage
De acuerdo con un cuarto aspecto de la presente
invención, se proporciona un compuesto que tiene la fórmula (IV) con
inclusión de sus estereoisómeros y sales:
X e Y se seleccionan independientemente de Si y
C; y,
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por -H y
radicales hidrocarbonados monovalentes.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con un quinto aspecto de la presente
invención, se proporciona un proceso para la producción de un
compuesto que tiene la estructura (I) que comprende someter un
compuesto que tiene la fórmula (II) a condiciones de desprotección
del alcohol y el compuesto intermedio desprotegido así formado sufre
una ciclación intramolecular.
De acuerdo con un sexto aspecto de la presente
invención, se proporciona un proceso para la producción de un
compuesto que tiene la fórmula (II) que comprende oxidar un
compuesto que tiene la fórmula (III).
De acuerdo con un séptimo aspecto de la presente
invención, se proporciona un proceso para la producción de un
compuesto que tiene la fórmula (III), que comprende someter a
hidroboración un compuesto que tiene la fórmula (IV) y oxidar
subsiguientemente el compuesto intermedio hidroborado así
formado.
De acuerdo con un octavo aspecto de la presente
invención, se proporciona un proceso para la producción de un
compuesto que tiene la fórmula (IV), que comprende hacer reaccionar
un compuesto que tiene la fórmula (V) o un estereoisómero o sal del
mismo:
en
donde
X e Y se seleccionan independientemente de Si y
C; y,
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por -H y
radicales hidrocarbonados monovalentes; con un reactivo de tipo
Wittig.
\vskip1.000000\baselineskip
En los compuestos arriba mencionados de fórmula
(II), (III), (IV) y (V), R^{1} y R^{2} pueden considerarse
también juntos y formar un radical hidrocarbonado bivalente
representado por -R^{1}-R^{2}-. Análogamente,
R^{3} y R^{4} pueden considerarse también juntos y formar un
radical hidrocarbonado bivalente representado por
-R^{3}-R^{4}-.
El término "estereoisómero" hace referencia
a un miembro de una familia de compuestos que tienen la misma
fórmula molecular (mismo número y clase de átomos), y tienen la
misma conectividad, pero difieren en la disposición de los átomos
en el espacio. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y
diastereómeros.
\newpage
Como se utiliza en esta memoria, la expresión
"radicales hidrocarbonados monovalentes" hace referencia a
cualquier radical monovalente cíclico, heterocíclico, de cadena
lineal, de cadena ramificada, saturado o insaturado, que contiene
una cadena principal de carbonos que comprende uno o más átomos de
hidrógeno, opcionalmente con uno o más heteroátomos en la cadena
principal de carbonos. La expresión "radical hidrocarbonado
monovalente" debe considerarse que abarca los términos
"alquilo", "alquenilo", "alquinilo",
"cicloalquilo", "cicloalquenilo", "cicloalquinilo",
"alcoxialquilo", "alcoxiarilo",
"(cicloalquil)alquilo",
"(cicloalquenil)alquilo",
"(cicloalquinil)alquilo", "heterociclilalquilo",
"alquilhetero-ciclilo", "heterociclilo",
"alquilarilo", "arilalquilo" y "arilo" como se
definen más adelante.
Como se utiliza en esta memoria, el término
"alquilo" como grupo o parte de un grupo hace referencia a un
radical hidrocarbonado monovalente saturado lineal o ramificado, que
tiene el número de átomos de carbono que se indica, sustituido
opcionalmente con un halógeno. Por ejemplo,
alquiloC_{1-3} como grupo o parte de un grupo
define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o
ramificada que tienen de 1 a 3 átomos de carbono tales como metilo,
difluorometilo, etilo, 1-cloroetilo, propilo,
1-metiletilo y análogos;
alquiloC_{1-4} como grupo o parte de un grupo
define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o
ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como el
grupo definido por alquiloC_{1-3} y butilo,
2-bromobutilo y análogos;
alquiloC_{2-4} como grupo o parte de un grupo
define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o
ramificada que tienen de 2 a 4 átomos de carbono tales como etilo,
propilo, 2-cloropropilo,
1-metiletilo, butilo y análogos;
alquiloC_{1-6} como grupo o parte de un grupo
define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o
ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como los
grupos definidos para alquiloC_{1-4} y pentilo,
hexilo, 2-metilbutilo,
2-cloro-1-metilbutilo
y análogos; alquiloC_{1-9} como grupo o parte de
un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal
o ramificada que tienen de 1 a 9 átomos de carbono tales como los
grupos definidos para alquiloC_{1-6} y heptilo,
3-fluoro-heptilo, octilo, nonilo,
2-metilhexilo, 2-metilheptilo,
decilo (sic) y análogos; alquiloC_{H0} como grupo o parte de un
grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o
ramificada que tienen de 1 a 10 átomos de carbono tales como los
grupos definidos para alquiloC_{1-9} y decilo,
2-metilnonilo,
4-bromo-decilo y análogos;
alquiloC_{1-20} como grupo o parte de un grupo
define radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que
tienen de 1 a 20 átomos de carbono tales como los grupos citados
para alquiloC_{H0} y undecilo, dodecilo,
2-etil-3-clorododecilo
y análogos.
Como se utiliza en esta memoria, el término
"alquenilo" como grupo o parte de un grupo se refiere a un
radical hidrocarbonado monovalente insaturado o parcialmente
insaturado de cadena lineal o ramificada que tiene el número de
átomos de carbono que se indican y la característica distintiva de
un enlace doble carbono-carbono. Por ejemplo, el
término alqueniloC_{2-3} como grupo o parte de un
grupo define radicales hidrocarbonados que tienen 2 ó 3 átomos de
carbono y que contienen al menos un enlace doble tales como, por
ejemplo, etenilo, propenilo, y análogos; el término
"alqueniloC_{2-5}" como grupo o parte de un
grupo define radicales hidrocarbonados que tienen de 2 a 5 átomos
de carbono y que contienen al menos un enlace doble tales como los
grupos definidos para alqueniloC_{2-3}, butenilo,
pentenilo y análogos; el término
"alqueniloC_{2-6}" como grupo o parte de un
grupo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada
que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y que contienen al menos un
enlace doble tales como los grupos definidos para
alqueniloC_{2-5}, hexenilo y análogos;
alqueniloC_{2-20} es un radical hidrocarbonado
lineal o ramificado que tiene de 2 a 20 átomos de carbono y que
tiene al menos un enlace doble carbono-carbono.
Como se utiliza en esta memoria, el término
"alquinilo" como grupo o parte de un grupo se refiere a un
radical hidrocarbonado monovalente insaturado o parcialmente
insaturado, lineal o ramificado, que tiene el número de átomos de
carbono que se indican y la característica distintiva de un enlace
triple carbono-carbono. Por ejemplo, el término
alquiniloC_{2-3} como grupo o parte de un grupo
define radicales hidrocarbonados que tienen 2 ó 3 átomos de carbono
y que contienen al menos un enlace triple tal como, por ejemplo,
etinilo, propinilo y análogos; el término
alquiniloC_{2-5} como grupo o parte de un grupo
define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que
tienen de 2 a 5 átomos de carbono y que contienen al menos un enlace
triple, tales como los grupos definidos para
alquiniloC_{2-3}, butinilo, pentinilo y análogos;
el término alquiniloC_{2-6} como grupo o parte de
un grupo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y
ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y que contienen al
menos un enlace triple tales como los grupos definidos para
alquiniloC_{2-5}, hexinilo y análogos;
alquiniloC_{2-20} es un radical hidrocarbonado
lineal o ramificado que tiene 2 a 20 átomos de carbono y que tiene
al menos un enlace triple carbono-carbono.
Como se utiliza en esta memoria, el término
"cicloalquilo" como grupo o parte de un grupo se refiere a un
radical hidrocarbonado monovalente saturado cíclico, que tiene el
número de átomos de carbono que se indican. Por ejemplo, el término
cicloalquiloC_{3-6} como grupo o parte de un grupo
es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo; el término cicloalquiloC_{3-7} como
grupo o parte de un grupo es genérico para ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo;
cicloalquiloC_{3-30} es un radical hidrocarbonado
monovalente saturado cíclico que tiene de 3 a 30 átomos de
carbono.
Como se utilizan en esta memoria, los términos
"cicloalquenilo" y "cicloalquinilo" como grupo o parte de
un grupo se refieren a radicales hidrocarbonados monovalentes
cíclicos insaturados o parcialmente insaturados. Un cicloalquenilo
se caracteriza por al menos un enlace doble
carbono-carbono y un cicloalquinilo se caracteriza
por al menos un enlace triple carbono-carbono. Por
ejemplo, cicloalqueniloC_{3-30} es un radical
hidrocarbonado monovalente insaturado cíclico que tiene de 3 a 30
átomos de carbono y que tiene al menos un enlace doble
carbono-carbono. También a modo de ejemplo,
cicloalquiniloC_{8-30} es un radical
hidrocarbonado monovalente insaturado o parcialmente insaturado
cíclico que tiene de 8 a 30 átomos de carbono y que tiene al menos
un enlace triple carbono-carbono.
Como se utiliza en esta memoria, el término
"arilo" como grupo o parte de un grupo hace referencia a un
radical hidrocarbonado monovalente aromático cíclico tal como
fenilo y naftilo, sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes tales como por ejemplo un grupo alquilo, un grupo
alquiloxi o un grupo alcanodiílo. Un ejemplo típico de un arilo
sustituido con un grupo alcanodiílo, definiéndose el último como un
grupo alquilo bivalente, es por ejemplo indano. Donde el grupo
arilo comprende más de un anillo, los anillos pueden ser
condensados, bicíclicos o sustituidos con fenilo, por ejemplo,
bifenilo debe entenderse incluido también en la definición de
arilo. A partir de la definición que antecede, debe quedar claro que
el grupo arilo entero no tiene que ser necesariamente aromático,
pero que contiene al menos un resto aromático, tal como, por
ejemplo, indano. También a modo de ejemplo,
ariloC_{6-30} es un radical hidrocarbonado
aromático cíclico que tiene de 6 a 30 átomos de carbono.
Como se utiliza en esta memoria, el término
"heterociclilo" como grupo o parte de un grupo hace referencia
a un radical hidrocarbonado monovalente cíclico saturado,
parcialmente saturado o aromático que tiene al menos un heteroátomo
en la cadena principal de dicho hidrocarburo cíclico, sustituido
opcionalmente con uno o más sustituyentes tales como por ejemplo un
grupo alquilo o un grupo alquiloxi. Ejemplos de heterociclos
incluyen, pero sin carácter limitante, dihidroisoxazolilo,
furanilo, piridilo, ftalimido, tienilo, pirrolilo, diazolilo,
pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolidinilo,
pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo,
tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo, pirazinilo, piridazinilo,
piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tionaftilo, benzofuranilo,
isobenzofurilo, indolilo, oxiindolilo, isoindolilo, indazolilo,
indolinilo, 7-azaindolilo, isoindazolilo,
benzopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo, quinolilo, isoquinolilo,
naftiridinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo,
benzoxazinilo, quinoxadinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo,
carbolinilo y análogos. Asimismo a modo de ejemplo,
heterocicliloC_{5-30} es un radical hidrocarbonado
monovalente cíclico aromático o no aromático, que tiene al menos un
heteroátomo en la cadena principal de dicho hidrocarburo cíclico y
que tiene de 5 a 30 átomos de carbono en el hidrocarburo
cíclico.
Como se indica en las definiciones, los términos
arriba definidos pueden utilizarse como parte de un grupo mayor.
Por ejemplo, como se utiliza en esta memoria, el
término "(cicloalquil)alquilo" hace referencia a un
grupo alquilo con un sustituyente cicloalquilo. La unión tiene
lugar a través del grupo alquilo. Tales grupos tienen el número de
átomos de carbono que se indica. Por ejemplo,
(cicloalquil)alquiloC_{4-30} se refiere a
un grupo alquilo con un sustituyente cicloalquilo, en donde el
número total de átomos de carbono en el grupo
(cicloalquil)alquilo está comprendido entre 4 y 30. Otro
ejemplo incluye
cicloalquilC_{5-11}-alquiloC_{1-6}
y hace referencia a un grupo alquiloC_{1-6} con
un sustituyente cicloalquiloC_{5-11}.
Como se utiliza en esta memoria, el término
"(cicloalquenil)alquilo" se refiere a un grupo alquilo
con un sustituyente cicloalquenilo. La unión tiene lugar a través
del grupo alquilo. Tales grupos tienen el número de átomos de
carbono que se indica. Por ejemplo,
(cicloalquenil)alquiloC_{4-30} se refiere a
un grupo alquilo con un sustituyente cicloalquenilo, en donde el
número total de átomos de carbono en el grupo
(cicloalquenil)alquilo está comprendido entre 4 y 30. Otro
ejemplo incluye
cicloalquenilC_{5-11}alquiloC_{1-6}
y se refiere a un grupo alquiloC_{1-6} con un
sustituyente cicloalqueniloC_{5-11}.
Como se utiliza en esta memoria, el término
"(cicloalquinil)alquilo" se refiere a un grupo alquilo
con un sustituyente cicloalquinilo. La unión tiene lugar a través
del grupo alquilo. Tales grupos tienen el número de átomos de
carbono que se indica. Por ejemplo,
(cicloalquinil)alquiloC_{9-30} se refiere a
un grupo alquilo con un sustituyente cicloalquinilo, donde el
número total de átomos de carbono en el grupo
(cicloalquinil)alquilo está comprendido entre 9 y 30. Otro
ejemplo incluye
cicloalquinilC_{8-11}alquiloC_{1-6}
y se refiere a un grupo alquiloC_{1-6} con un
sustituyente cicloalquiniloC_{8-11}.
Como se utiliza en esta memoria, el término
"alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene un
sustituyente alcoxi (denominado también alquiloxi). La unión tiene
lugar a través del grupo alquilo. El grupo alquilo y/o el grupo
alcoxi tienen el número de átomos de carbono que se indica. Por
ejemplo, alcoxialquiloC_{2-20} se refiere a un
grupo alquilo con un sustituyente alcoxi, en donde el número total
de átomos de carbono en el grupo alquiloxialquilo está comprendido
entre 2 y 20. Otro ejemplo incluye
alcoxiC_{1-6}alquiloC_{1-6} y
se refiere a un grupo alquiloC_{1-6} con un
sustituyente alcoxiC_{1-6}.
Como se utiliza en esta memoria, el término
"alcoxi-arilo" se refiere a un grupo arilo que
tiene un sustituyente alcoxi. La unión tiene lugar a través del
grupo arilo. El grupo arilo y/o el grupo alcoxi tienen el número de
átomos de carbono que se indica. Por ejemplo,
alcoxiariloC_{7-20} se refiere a un grupo arilo
con un sustituyente alcoxi, en donde el número total de átomos de
carbono en el grupo alquiloxiarilo está comprendido entre 7 y 20.
Otro ejemplo incluye alcoxiC_{1-6}
ariloC_{5-10} y se refiere a un grupo
ariloC_{5-10} con un sustituyente
alcoxiC_{1-6}.
Como se utiliza en esta memoria, el término
"alquil-arilo" se refiere a un grupo alquilo
con un sustituyente arilo. La unión tiene lugar a través del grupo
arilo. Tales grupos tienen el número de átomos de carbono que se
indica. Por ejemplo, alquilariloC_{7-30} se
refiere a un grupo arilo con un sustituyente alquilo, donde el
número total de átomos de carbono en el grupo alquilarilo está
comprendido entre 7 y 30. Otro ejemplo incluye
alquilC_{1-6} ariloC_{5-11} y se
refiere a un grupo ariloC_{5-11} con un
sustituyente alquiloC_{1-6}.
Como se utiliza en esta memoria, el término
"arilalquilo" se refiere a un grupo arilo con un sustituyente
alquilo. La unión tiene lugar a través del grupo alquilo. Tales
grupos tienen el número de átomos de carbono que se indica. Por
ejemplo, arilalquiloC_{7-30} se refiere a un grupo
alquilo con un sustituyente arilo, donde el número total de átomos
de carbono en el grupo arilalquilo está comprendido entre 7 y 30.
Otro ejemplo incluye
arilC_{5-11}alquiloC_{1-6} y se
refiere a un grupo alquiloC_{1-6} con un
sustituyente ariloC_{5-11}.
Como se utiliza en esta memoria, el término
"alquilheterociclilo" se refiere a un grupo alquilo con un
sustituyente heterociclilo. La unión tiene lugar a través del grupo
heterociclilo. Tales grupos tienen el número de átomos de carbono
que se indica. Por ejemplo, alquilheterociclilo
C_{2-30} se refiere a un grupo heterociclilo con
un sustituyente alquilo, donde el número total de átomos de carbono
en el grupo alquilheterociclilo está comprendido entre 2 y 30. Otro
ejemplo incluye alquilC_{1-6}
heterocicliloC_{H1} y se refiere a un grupo heterocicliloC_{H1}
con un sustituyente alquiloC_{1-6}.
Como se utiliza en esta memoria, el término
"heterociclilalquilo" se refiere a un grupo heterociclilo con
un sustituyente alquilo. La unión tiene lugar a través del grupo
alquilo. Tales grupos tienen el número de átomos de carbono que se
indica. Por ejemplo, heterociclilalquiloC_{2-30}
se refiere a un grupo alquilo con un sustituyente heterociclilo,
donde el número total de átomos de carbono en el grupo
heterociclilalquilo está comprendido entre 2 y 30. Otro ejemplo
incluye heterociclilC_{H1}alquiloC_{1-6} y se
refiere a un grupo alquiloC_{1-6} con un
sustituyente heterocicliloC_{1-11}.
Como se utiliza en esta memoria, la expresión
"radicales hidrocarbonados bivalentes" se refiere a cualquier
radical bivalente cíclico, heterocíclico, de cadena lineal, de
cadena ramificada, saturado o insaturado, que contiene una cadena
principal de carbonos que comprende uno o más átomos de hidrógeno,
opcionalmente con uno o más heteroátomos en la cadena principal de
carbonos. La expresión "radical hidrocarbonado bivalente" debe
entenderse que abarca los términos "alcanodiílo",
"alquenodiílo", "alquinodiílo", "cicloalcanodiílo",
"cicloalquenodiílo" y "cicloalquinodiílo".
El término "alcanodiílo" se define
idénticamente al término "alquilo" pero es bivalente en lugar
de monovalente. El término "alquenodiílo" se define
idénticamente al término "alquenilo" pero es bivalente en lugar
de monovalente. El término "alquinodiílo" se define
idénticamente al término "alquinilo", pero es bivalente en
lugar de monovalente. El término "cicloalcanodiílo" se define
idénticamente al término "cicloalquilo" pero es bivalente en
lugar de monovalente. El término "cicloalquenodiílo" se define
idénticamente al término "alquenilo", pero es bivalente en
lugar de monovalente. El término "cicloalquinodiílo" se define
idénticamente al término "alquinilo" pero es bivalente en lugar
de monovalente.
Como se utiliza en esta memoria, el término
"sustituido" debe entenderse que incluye todos los
sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. En un aspecto
general, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes
acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y
heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos.
Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o más, e iguales o
diferentes para compuestos orgánicos apropiados. Para los
propósitos de esta invención, los heteroátomos tales como nitrógeno
pueden tener sustituyentes hidrógeno y/o cualesquiera sustituyentes
permisibles de compuestos orgánicos descritos en esta memoria que
satisfagan las valencias de los heteroátomos. Esta invención no
tiene por objeto estar limitada en modo alguno por los sustituyentes
permisibles de compuestos orgánicos.
Como se utiliza en esta memoria, el término
"hetero-átomo" incluye N, O y S.
Los compuestos y sus compuestos intermedios de
acuerdo con la presente invención pueden encontrarse en su forma de
base o en forma de sal. Todas las sales, sean farmacéuticamente
aceptables o no, están incluidas dentro del ámbito de la presente
invención.
Las formas de sal que pueden formar los
compuestos y sus compuestos intermedios de acuerdo con la presente
invención se pueden preparar convenientemente utilizando los ácidos
apropiados tales como, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como
hidrácidos halogenados, v.g. ácido clorhídrico o bromhídrico,
sulfúrico, nítrico, fosfórico y los ácidos análogos; o ácidos
orgánicos tales como, por ejemplo, acético, propanoico,
hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico,
maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico,
etanosulfónico, bencenosulfónico,
p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico,
p-aminosalicílico, pamoico y los ácidos análogos; o
utilizando bases orgánicas e inorgánicas para formar formas de sales
de bases tales como, por ejemplo, las sales de amonio, sales de
amonio cuaternario, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo,
v.g. las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y
análogas, sales con bases orgánicas, v.g. las sales de benzatina,
N-metil-D-glucamina,
hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo,
arginina, lisina y análogos. Dichas formas de sal de adición de
ácido pueden convertirse por tratamiento con una base apropiada en
la forma de base libre. Inversamente, dichas formas de sal de
adición de base pueden convertirse por tratamiento con un ácido
apropiado en la forma de ácido libre.
X e Y son preferiblemente iguales. X e Y son
preferente C.
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se
seleccionan preferiblemente de modo independiente del grupo
constituido por -H, alquiloC_{1-20},
alqueniloC_{2-20},
alcoxialquiloC_{2-20},
alcoxiariloC_{7-20},
alquiniloC_{2-20},
cicloalquiloC_{3-30},
(cicloalquil)alquiloC_{4-30},
(cicloalquenil)alquiloC_{4-30},
(cicloalquinil)alquiloC_{9-30},
cicloalqueniloC_{3-30},
cicloalquiniloC_{4-30},
arilalquiloC_{7-30},
alquilarilo
C_{7-30}, ariloC_{6-30}, heterociclilalquiloC_{6-30}, alquilheterocicliloC_{6-30} y heterocicliloC_{5-30}.
C_{7-30}, ariloC_{6-30}, heterociclilalquiloC_{6-30}, alquilheterocicliloC_{6-30} y heterocicliloC_{5-30}.
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se
seleccionan preferiblemente con carácter independiente del grupo
constituido por -H, alquiloC_{H6},
alqueniloC_{2-16},
alcoxialquiloC_{2-16},
alcoxiariloC_{7-16},
alquiniloC_{2-16},
cicloalquiloC_{3-20},
(cicloalquil)alquiloC_{4-20},
(cicloalquenil)alquiloC_{4-20},
(cicloalquinil)alquiloC_{9-20},
cicloalqueniloC_{3-20},
cicloalquiniloC_{4-20},
arilalquiloC_{7-20},
alquilarilo
C_{7-20}, ariloC_{6-20}, heterociclilalquiloC_{6-20}, alquilheterocicliloC_{6-20} y heterocicliloC_{5-20}.
C_{7-20}, ariloC_{6-20}, heterociclilalquiloC_{6-20}, alquilheterocicliloC_{6-20} y heterocicliloC_{5-20}.
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se
seleccionan preferiblemente con carácter independiente del grupo
constituido por -H, alquiloC_{1-6} primario o
secundario, alqueniloC_{2-6},
alcoxiC_{1-6}alquiloC_{1-6},
alcoxiC_{1-6} ariloC_{5-10},
cicloalquiloC_{5-7},
cicloalquilC_{5-11}
alquiloC_{1-6}, cicloalquenilC_{4-11}alquiloC_{1-6}, cicloalquinilC_{8-12}alquiloC_{1-6}, cicloalqueniloC_{5-7}, cicloalquiniloC_{5-7},
arilC_{6-11}alquiloC_{1-6}, alquilC_{1-6} ariloC_{6-H,} ariloC_{6-H,} heterociclilC_{5-12}alquiloC_{1-6}, alquilC_{1-6} heterocicliloC_{5-12} y hetero-
cicliloC_{5-12}.
alquiloC_{1-6}, cicloalquenilC_{4-11}alquiloC_{1-6}, cicloalquinilC_{8-12}alquiloC_{1-6}, cicloalqueniloC_{5-7}, cicloalquiniloC_{5-7},
arilC_{6-11}alquiloC_{1-6}, alquilC_{1-6} ariloC_{6-H,} ariloC_{6-H,} heterociclilC_{5-12}alquiloC_{1-6}, alquilC_{1-6} heterocicliloC_{5-12} y hetero-
cicliloC_{5-12}.
Preferiblemente, R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} son distintos de -H.
Preferiblemente R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} se seleccionan independientemente del grupo constituido por
-H, metilo, etilo, propilo, butilo, hexilo, ciclohexilo, octilo,
nonilo, dodecilo, eicosilo, norbornilo, adamantilo, vinilo,
propenilo, ciclohexenilo, feniletilo, fenilpropilo, metoxifenilo,
etoxifenilo, fenilo, tolilo, dimetilfenilo, trimetilfenilo,
etilfenilo, propilfenilo, bifenilo, naftilo, metilnaftilo, antrilo,
fenantrilo, bencilfenilo, pirenilo, tetrahidropiranilo, acenaftilo,
fenalenilo, aceantrilenilo, tetrahidronaftilo, indanilo,
metoxipropilo, etoxietilo, metoximetilo, amilo, tritilo,
metoxitritilo, dimetoxitritilo, trimetoxitritilo, alilo,
trimetilsililo, (t-butil)dimetilsililo, y
bencilo, con inclusión de isómeros de los mismos.
Preferiblemente R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} se seleccionan del grupo constituido por metilo, etilo,
n-propilo, s-propilo,
n-butilo, s-butilo,
t-butilo, bencilo, fenilo y metoxifenilo.
Preferiblemente R^{1} y R^{2} son iguales.
Preferiblemente R^{3} y R^{4} son iguales.
Preferiblemente R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} son iguales y se seleccionan del grupo constituido por
metilo, etilo, n-propilo, s-propilo
y t-butilo.
Preferiblemente R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} son todos ellos etilo.
Preferiblemente R^{1} y R^{2} se consideran
juntos para formar -R^{1}-R^{2}- y R^{3} y
R^{4} se consideran juntos para formar
-R^{3}-R^{4}-.
Preferiblemente R^{1} y R^{2} se consideran
juntos para formar -R^{1}-R^{2}- y R^{3} y
R^{4} se consideran juntos para formar
-R^{3}-R^{4}-, y
-R^{1}-R^{2}- y
-R^{3}-R^{4}-, cada uno independientemente, es
alcanodiíloC_{1-20},
alquenodiíloC_{2-20},
alquinodiíloC_{4-20},
cicloalcanodiíloC_{3-20},
cicloalquenodiíloC_{4-20} y
cicloalquinodiíloC_{8-20}.
Preferiblemente R^{1} y R^{2} se consideran
juntos para formar -R^{1}-R^{2}- y R^{3} y
R^{4} se consideran juntos para formar
-R^{3}-R^{4}-, y
-R^{1}-R^{2}- y
-R^{3}-R^{4}- son iguales y se seleccionan del
grupo constituido por alcanodiíloC_{1-20},
alquenodiíloC_{2-20},
alquinodiíloC_{4-20},
cicloalcanodiíloC_{3-20},
cicloalquenodiíloC_{4-20} y
cicloalquinodiíloC_{8-20}.
Preferiblemente X e Y son iguales y R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales.
Preferiblemente X e Y son C y R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} son iguales.
Preferiblemente X e Y son C y R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} son iguales y se seleccionan del grupo constituido
por alquiloC_{1-20},
alqueniloC_{2-20},
alcoxialquiloC_{2-20}, alcoxiarilo
C_{7-20}, alquiniloC_{2-20,}
cicloalquiloC_{3-30},
(cicloalquil)alquiloC_{4-30},
cicloalqueniloC_{3-30}, cicloalquiniloC_{4-30}, arilalquiloC_{7-30}, alquilariloC_{7-30}, ariloC_{6-30}, heterociclilalquiloC_{6-30}, alkhete-
rocicliloC_{6-30} y heterocicliloC_{5-30}.
cicloalqueniloC_{3-30}, cicloalquiniloC_{4-30}, arilalquiloC_{7-30}, alquilariloC_{7-30}, ariloC_{6-30}, heterociclilalquiloC_{6-30}, alkhete-
rocicliloC_{6-30} y heterocicliloC_{5-30}.
Preferiblemente X e Y son C y R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} son iguales y se seleccionan del grupo constituido
por alquiloC_{H6}, alqueniloC_{2-16},
alcoxialquiloC_{2-16},
alcoxiariloC_{7-16},
alquiniloC_{2-16},
cicloalquiloC_{3-20},
(cicloalquil)alquiloC_{4-20},
cicloalqueniloC_{3-20}, cicloalquiniloC_{4-20}, arilalquiloC_{7-20}, alquilariloC_{7-20}, ariloC_{6-20}, heterociclilalquiloC_{6-20}, alkhete-
rocicliloC_{6-20} y heterocicliloC_{5-20}.
cicloalqueniloC_{3-20}, cicloalquiniloC_{4-20}, arilalquiloC_{7-20}, alquilariloC_{7-20}, ariloC_{6-20}, heterociclilalquiloC_{6-20}, alkhete-
rocicliloC_{6-20} y heterocicliloC_{5-20}.
Preferiblemente X e Y son C y R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} son iguales y se seleccionan del grupo constituido
por alquiloC_{1-6} primario o secundario,
alqueniloC_{2-6},
alcoxiC_{1-6}alquiloC_{1-6},
alcoxiC_{1-6} ariloC_{5-10},
cicloalquiloC_{5-7},
cicloalquilC_{5-11}
alquiloC_{1-6}, cicloalqueniloC_{5-7}, cicloalquiniloC_{5-7}, arilC_{6-11}alquiloC_{1-6}, alquilC_{1-6} ariloC_{6-H,} ariloC_{6-H,} heterociclil
C_{5-12}alquiloC_{1-6}, alquilC_{1-6} heterocicliloC_{5-12} y heterocicliloC_{5-12}.
alquiloC_{1-6}, cicloalqueniloC_{5-7}, cicloalquiniloC_{5-7}, arilC_{6-11}alquiloC_{1-6}, alquilC_{1-6} ariloC_{6-H,} ariloC_{6-H,} heterociclil
C_{5-12}alquiloC_{1-6}, alquilC_{1-6} heterocicliloC_{5-12} y heterocicliloC_{5-12}.
Preferiblemente X e Y son C y R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} son iguales y se seleccionan del grupo constituido
por metilo, etilo, propilo, butilo, hexilo, ciclohexilo, octilo,
nonilo, dodecilo, eicosilo, norbornilo, adamantilo, vinilo,
propenilo, ciclohexenilo, feniletilo, fenilpropilo, metoxifenilo,
etoxifenilo, fenilo, tolilo, dimetilfenilo, trimetilfenilo,
etilfenilo, propilfenilo, bifenilo, naftilo, metilnaftilo, antrilo,
fenantrilo, bencilfenilo, pirenilo, tetrahidropiranilo, acenaftilo,
fenalenilo, aceantrilenilo, tetrahidronaftilo, indanilo,
metoxipropilo, etoxietilo, metoximetilo, amilo, tritilo,
metoxitritilo, dimetoxitritilo, trimetoxitritilo, alilo,
trimetilsililo, (t-butil)dimetilsililo, y
bencilo, con inclusión de isómeros de los mismos.
Preferiblemente X e Y son C y R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} son iguales y se seleccionan del grupo constituido
por metilo, etilo, n-propilo,
s-propilo, n-butilo,
s-butilo, t-butilo, bencilo, fenilo
y metoxifenilo.
Preferiblemente X e Y son C y R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} son iguales y se seleccionan del grupo constituido
por metilo, etilo, n-propilo,
s-propilo y t-butilo.
Preferiblemente, R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} son etilo.
Preferiblemente X e Y son C y R^{1} y R^{2}
se consideran juntos para formar -R^{1}-R^{2}- y
R^{3} y R^{4} se consideran juntos para formar
-R^{3}-R^{4}-, y
-R^{1}-R^{2}- y
-R^{3}-R^{4}- son iguales y se seleccionan del
grupo constituido por alcanodiíloC_{1-20},
alquenodiíloC_{2-20},
alquinodiíloC_{4-20},
cicloalcanodiíloC_{3-20},
cicloalquenodiíloC_{4-20} y
cicloalquinodiíloC_{8-20}.
Cuando X o Y es Si, R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} son preferiblemente alquiloC_{1-20}, más
preferiblemente alquiloC_{1-6}, y aún más
preferiblemente t-butilo.
Para los propósitos de designar la
estereoquímica de los compuestos de fórmula (I), se utiliza a lo
largo del texto la numeración siguiente del sistema de anillos
bicíclico:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (I) tiene por objeto abarcar todos
los estereoisómeros preferiblemente termodinámicamente estables del
mismo. Los estereoisómeros con una configuración cis son aquellos
estereoisómeros que tienen el átomo de hidrógeno en el carbono 5 y
el átomo de hidrógeno en el carbono 1 en el mismo lado del sistema
de anillos formado por los dos anillos de tetrahidrofurano. Los
estereoisómeros con configuración trans son aquellos
estereoisómeros que tienen el átomo de hidrógeno en el carbono 5 y
el átomo de hidrógeno en el carbono 1 en el lado opuesto del
sistema de anillos formado por dos anillos de tetrahidrofurano. Se
prefieren los estereoisómeros que tienen configuración cis.
Basándose en la preparación de los compuestos de fórmula (I) en
condiciones de reacción termodinámicas y el análisis de rayos X de
los mismos, se observó que los estereoisómeros que tienen la
configuración trans son termodinámicamente menos estables que los
estereoisómeros cis. En particular, se prefieren los
estereoisómeros
(Ia), (Ib), (Ic) y (Id):
(Ia), (Ib), (Ic) y (Id):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) tienen una
relación enantiomérica. Los compuestos de fórmula (Ic) y (Id) tienen
una relación diastereomérica. Los compuestos de fórmula (Ic) y (Ia)
tienen una relación diastereomérica. Los compuestos de fórmula (Ic)
y (Ib) tienen una relación diastereomérica. Los compuestos de
fórmula (Ia) y (Id) tienen una relación diastereomérica. Los
compuestos de fórmula (Ib) y (Id) tienen una relación
diastereomérica.
\newpage
Un compuesto que tiene la fórmula (II) tiene por
objeto abarcar todos los estereoisómeros del mismo. Dependiendo de
la naturaleza de X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, la
estereogenicidad del átomo de carbono central que lleva el resto
aldehído puede ser diferente. En particular, se prefieren los
estereoisómeros utilizados en la preparación de los compuestos de
fórmula (Ia), (Ib), (Ic) y (Id), es decir el compuesto de fórmula
(Ia) se prepara a partir del compuesto (IIa), el compuesto (IIb) es
necesario para preparar el compuesto (Ib), una mezcla del compuesto
(IIc) y el compuesto (IId) conducirá a una mezcla de compuestos (Ic)
y (Id) en la cual el compuesto (IIc) puede conducir a la formación
del compuesto (Ic) y el compuesto (Id) y el compuesto (IId) puede
conducir a la formación del compuesto (Ic) y el compuesto (Id):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto que tiene la fórmula (III) tiene
por objeto abarcar todos los estereoisómeros del mismo. Dependiendo
de la naturaleza de X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, la
estereogenicidad del átomo de carbono central que lleva el grupo
hidroxialquilo puede ser diferente. En particular, se prefieren los
estereoisómeros utilizados en la preparación de los compuestos de
fórmula (Ia), (Ib), (Ic) y (Id), es decir el compuesto de fórmula
(Ia) se prepara finalmente a partir del compuesto (IIIa), el
compuesto (IIIb) es necesario para preparar finalmente el compuesto
(Ib), una mezcla del compuesto (IIIc) y el compuesto (IIId)
conducirá finalmente a una mezcla de compuestos (Ic) y (Id) en la
cual el compuesto (IIIc) conduce finalmente a la formación del
compuesto (Ic) y el compuesto (IIId) conduce finalmente a la
formación de (Id):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Un compuesto que tiene la fórmula (IV) tiene por
objeto abarcar todos los estereoisómeros del mismo. En particular,
se prefieren los estereoisómeros utilizados en la preparación de los
compuestos de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) y (Id), es decir el
compuesto de fórmula (Ia) se prepara finalmente a partir del
compuesto (IVa), el compuesto (IVb) es necesario para preparar
finalmente el compuesto (Ib), una mezcla del compuesto (IVc) y el
compuesto (IVd) conducirá finalmente a una mezcla de compuestos (Ic)
y (Id):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos interesantes que tienen la fórmula
(II) son aquellos compuestos de fórmula (II) en la cual
XR^{1}R^{2} e YR^{3}R^{4} son idénticos. Son también
compuestos interesantes que tienen la fórmula (II) aquellos
compuestos de fórmula (II) en la cual X e Y son C y R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4} son idénticos. Otros compuestos
interesantes que tienen la fórmula (II) son aquellos compuestos de
fórmula (II) en la cual X e Y son C y R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} son alquiloC_{1-20}. Otros compuestos
interesantes adicionales que tienen la fórmula (II) son aquellos
compuestos de fórmula (II) en la cual X e Y son C y R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4} son etilo.
Compuestos interesantes que tienen la fórmula
(III) son aquellos compuestos de fórmula (III) en la cual
XR^{1}R^{2} e YR^{3}R^{4} son idénticos. Son también
compuestos interesantes que tienen la fórmula (III) aquellos
compuestos de fórmula (III) en la cual X e Y son C y R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4} son idénticos. Otros compuestos
interesantes que tienen la fórmula (III) son aquellos compuestos de
fórmula (III) en la cual X e Y son C y R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} son alquiloC_{1-20}. Otros compuestos
interesantes adicionales que tienen la fórmula (III) son aquellos
compuestos de fórmula (III) en la cual X e Y son C y R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4} son etilo.
Compuestos interesantes que tienen la fórmula
(IV) son aquellos compuestos de fórmula (IV) en la cual
XR^{1}R^{2} e YR^{3}R^{4} son idénticos. Son también
compuestos interesantes que tienen la fórmula (IV) aquellos
compuestos de fórmula (IV) en la cual X e Y son C y R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4} son idénticos. Otros compuestos
interesantes que tienen la fórmula (IV) son aquellos compuestos de
fórmula (IV) en la cual X e Y son C y R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} son alquiloC_{1-20}. Otros compuestos
interesantes adicionales que tienen la fórmula (IV) son aquellos
compuestos de fórmula (IV) en la cual X e Y son C y R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4} son etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
En general, los compuestos de fórmula (I) se
pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción A:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
A
\vskip1.000000\baselineskip
Agentes de desprotección adecuados utilizados en
la desprotección y la ciclación intramolecular subsiguiente de los
compuestos que tienen la fórmula (II) para dar los compuestos que
tienen la fórmula (I) se seleccionan de reactivos de hidrogenólisis,
reactivos fluoruro, ácidos y bases, preferiblemente, ácidos
inorgánicos y orgánicos, muy preferiblemente ácidos sulfónicos o
ácidos carboxílicos.
Los ácidos adecuados se seleccionan del grupo
constituido por ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido fórmico, ácido
acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido
láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido trifluoroacético,
ácido glucónico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico,
ácido pirúvico, ácido fenilacético, ácido benzoico, ácido
4-aminobenzoico, ácido antranílico, ácido
4-hidroxibenzoico, ácido salicílico, ácido
4-aminosalicílico, ácido pamoico, ácido nicotínico,
ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido naftalenosulfónico, ácido
sulfanílico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido canfosulfónico, ácido
clorosulfónico, ácido
piridinio-para-toluenosulfónico y
ácido ascórbico.
La desprotección y ciclación intramolecular
subsiguiente de los compuestos que tienen la fórmula (II) tiene
lugar preferiblemente en solución acuosa. Con preferencia, la
solución acuosa comprende uno o más disolventes orgánicos. Un
disolvente orgánico preferido es diclorometano. Otros disolventes
orgánicos adecuados pueden seleccionarse del grupo constituido por
alcoholes, preferiblemente alcoholes
C_{1}-C_{10}. Alcoholes preferidos se
seleccionan de un grupo constituido por metanol, etanol, propanol,
butanol, pentanol, hexanol e isómeros del mismo. Pueden utilizarse
mezclas de uno o más disolventes.
La desprotección y ciclación intramolecular
subsiguiente tiene lugar preferiblemente a una temperatura de 0ºC a
100ºC, preferiblemente 10ºC a 50ºC, y con preferencia a
aproximadamente 25ºC.
La desprotección y ciclación intramolecular
subsiguiente se efectúa usualmente en 10 minutos a 4 días,
dependiendo de las condiciones de reacción. En las condiciones
preferidas arriba indicadas la desprotección y la ciclación
intramolecular subsiguiente es sustancialmente completa al cabo de
aproximadamente 15 minutos.
Los agentes oxidantes utilizados en la oxidación
de un compuesto que tiene la fórmula (III) para dar un compuesto que
tiene la fórmula (II) incluyen cualquier agente oxidante capaz de
convertir un alcohol primario en un aldehído.
Métodos de oxidación preferidos utilizados en la
oxidación de los compuestos que tienen la fórmula (III) para dar
los compuestos que tienen la fórmula (II) incluyen oxidación mediada
por dimetilsulfóxido. El dimetilsulfóxido (DMSO) puede activarse
por reacción con una diversidad de reactivos electrófilos, con
inclusión de cloruro de oxalilo, diciclohexilcarbodiimida, trióxido
de azufre, anhídrido acético, y N-clorosuccinimida.
Se consignan varias revisiones de oxidación mediada por
dimetilsulfóxido (Lee, Comprehensive Organic Synthesis, Trost,
B. M.; Fleming, I., Eds., Pergamon Press: Nueva York, 1991, Vol. 7,
p. 291-303. Tidwell, T. T. Synthesis 1990,
857-870. Tidwell, T. T. Organic Reactions
1990, 39, 297-557.
Las oxidaciones de los compuestos que tienen la
fórmula (III) para dar compuestos que tienen la fórmula (II) se
llevan a cabo preferiblemente utilizando condiciones de Swern,
Pfitzner-Moffatt o Parikh-Doering,
más preferiblemente condiciones de
Parikh-Doering.
La reacción de Parikh-Doering
incluye la activación de dimetilsulfóxido con un complejo trióxido
de azufre-piridina y ha sido descrita por Parikh,
J.P.; Doering, W.E. J. Am. Chem. Soc., 1967, 89,
5505-5507.
La oxidación de Swern implica la activación de
dimetilsulfóxido utilizando trietilamina y cloruro de oxalilo o
anhídrido trifluoroacético. La oxidación de Swern ha sido presentada
por A.J. Mancuso, D. Swern, Síntesis 1981,
165-185.
La oxidación de Pfitzner-Moffatt
implica la activación de dimetilsulfóxido por un reactivo de
dialquilcarboimida tal como diciclohexil-, y diisopropil-; y ha sido
descrita por K.E. Pfitzner, J.G. Moffatt, J. Am. Chem. Soc. 85,
3027 (1963).
La oxidación mediada por dimetilsulfóxido
permite que la reacción se controle fácilmente y los alcoholes se
oxiden para dar los aldehídos correspondientes con rendimientos
elevados, dado que los aldehídos producidos se ven impedidos de la
oxidación ulterior al ácido carboxílico correspondiente.
La oxidación de los compuestos que tienen la
fórmula (III) a compuestos que tienen la fórmula (II) se lleva a
cabo preferiblemente en un disolvente orgánico, con preferencia un
disolvente inerte en la reacción. Disolventes adecuados se
seleccionan del grupo constituido por hidrocarburos, hidrocarburos
clorados, cetonas, disolventes apróticos polares, hidrocarburos
aromáticos, y mezclas de los mismos.
Disolventes preferidos inertes en la reacción se
seleccionan del grupo constituido por pentano, hexano, heptano,
ciclohexano, diclorometano, 1,2-dicloroetano,
1,1,2,2-tetracloroetano, acetona,
metil-etil-cetona, acetonitrilo,
propionitrilo, benceno, tolueno, clorobenceno, xileno, éter,
1,4-dioxano, tetrahidrofurano y mezclas de los
mismos.
La oxidación de los compuestos que tienen la
fórmula (III) para dar los compuestos que tienen la fórmula (II)
tiene lugar preferiblemente a una temperatura comprendida en el
intervalo de -50ºC a 50ºC, preferiblemente a temperatura inferior a
25ºC, muy preferiblemente en el intervalo de -10ºC a 5ºC.
La oxidación de los compuestos que tienen la
fórmula (III) para dar los compuestos que tienen la fórmula (II)
tiene lugar preferiblemente en 10 minutos a 2 días dependiendo de
las condiciones de reacción. En las condiciones preferidas arriba
indicadas, la reacción de oxidación se completa sustancialmente al
cabo de aproximadamente 4 horas. En las condiciones más preferidas
arriba mencionadas, la reacción de oxidación se completa
sustancialmente al cabo de aproximadamente 1,5 horas.
La hidroboración y oxidación subsiguiente de los
compuestos que tienen la fórmula (IV) puede llevarse a cabo en
cualesquiera condiciones capaces de convertir el alqueno en el
alcohol primario de fórmula (III).
Condiciones preferidas incluyen la reacción de
compuestos que tienen la fórmula (IV) con un reactivo adecuado que
contiene boro y la reacción subsiguiente utilizando un agente
oxidante.
Reactivos adecuados que contienen boro para la
hidroboración de los compuestos que tienen la fórmula (IV) se
seleccionan del grupo constituido por BH_{3}, mono- o
dialquilboranos C_{1-6}, bicicloalquilboranos
C_{6}-C_{18}, arilboranos
C_{6}-C_{18} y mezclas de los mismos. Reactivos
de hidroboración preferidos se seleccionan del grupo constituido
por BH_{3}, dimetilborano, dietilborano, dipropilborano,
9-borabiciclo[3.3.1]nonano
(9-BBN), catecolborano, pinilborano, borolano, y
mezclas de los mismos.
Un reactivo preferido que contiene boro incluye
tri-etilborano, que puede prepararse in situ
por combinación de BH_{3} y trietilborano.
La reacción de los compuestos que tienen la
fórmula (IV) con el o los reactivos que contienen boro tiene lugar
preferiblemente en presencia de un disolvente. Disolventes adecuados
se seleccionan del grupo constituido por hidrocarburos aromáticos y
éteres. Disolventes preferidos se seleccionan del grupo constituido
por benceno, tolueno, xileno, éter, 1,4-dioxano,
tetrahidrofurano y mezclas de los mismos. Es particularmente
preferido el tetrahidrofurano.
La reacción de los compuestos que tienen la
fórmula (IV) con el o los reactivos que contienen boro tiene lugar
preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 50ºC, con
preferencia aproximadamente 25ºC.
La reacción de los compuestos que tienen la
fórmula (IV) con el o los reactivos que contienen boro tiene lugar
preferiblemente en 5 minutos a 1 día dependiendo de las condiciones
de reacción. En las condiciones preferidas arriba indicadas, la
reacción se completa sustancialmente al cabo de aproximadamente 1
hora.
Después de la reacción de los compuestos que
tienen la fórmula (IV) con el o los reactivos que contienen boro,
los productos de reacción se convierten usualmente en el alcohol en
presencia de un agente de oxidación. Agentes de oxidación adecuados
incluyen peróxidos, particularmente peróxido de hidrógeno. La
oxidación tiene lugar preferiblemente en una solución acuosa
básica. Materiales básicos adecuados incluyen carbonatos de metal
alcalino e hidróxidos de metal alcalino. Una base particularmente
preferida es hidróxido de sodio.
La parte de oxidación de la reacción de
hidroboración tiene lugar preferiblemente a una temperatura
comprendida en el intervalo de -20ºC a 30ºC, con preferencia
aproximadamente 0ºC.
La parte de oxidación de la reacción de
hidroboración tiene lugar preferiblemente en 5 minutos a 1 día,
dependiendo de las condiciones de reacción. En las condiciones
preferidas arriba indicadas, la reacción de oxidación se completa
sustancialmente al cabo de aproximadamente 2 horas.
La reacción de tipo Wittig realizada sobre los
compuestos que tienen la fórmula (V) para producir los compuestos
que tienen la fórmula (IV) puede efectuarse por una reacción de
Wittig clásica o una reacción de Wittig modificada tal como la
reacción de Horner-Emmons o la reacción de
Wittig-Horner.
Reactivos preferidos para la reacción de Wittig
clásica incluyen iluros de fosfonio, que se pueden preparar por
combinación de una sal de fosfonio con una base. Las sales de
fosfonio pueden obtenerse por ejemplo a partir de una
triarilfosfina con un halometano. Se prefieren las
tri-arilfosfinas C_{6}-C_{20},
particularmente trifenilfosfina. El halometano es preferiblemente
bromometano o clorometano. La base es preferiblemente un reactivo
orgánico de metal alcalino tal como hexametildisilazano de sodio o
litio.
La reacción de Wittig para convertir los
compuestos que tienen la fórmula (V) en compuestos que tienen la
fórmula (IV) se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente
orgánico, preferiblemente un disolvente inerte en la reacción.
Disolventes adecuados se seleccionan del grupo constituido por
hidrocarburos, hidrocarburos clorados, éteres, disolventes polares
apróticos, hidrocloruros aromáticos, y mezclas de los mismos. Un
disolvente preferido es tetrahidrofurano.
La reacción de tipo Wittig de los compuestos que
tiene la fórmula (V) para dar compuestos que tienen la fórmula (IV)
tiene lugar preferiblemente a una temperatura en el intervalo de
-50ºC a 20ºC, preferiblemente a temperatura inferior a 25ºC, y muy
preferiblemente en el intervalo de -10ºC a 5ºC.
Otros reactivos de tipo Wittig en lugar de
iluros de fosfonio incluyen derivados de ácido fosfónico, reactivo
de Tebbe o reactivo de Petasis, y pueden utilizarse de acuerdo con
condiciones de reacción conocidas en la técnica.
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden
preparar utilizando un proceso idéntico o análogo a los procesos
descritos en Maleczka et al., Org. Lett. 2002, 4(17),
2841-2844.
Los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar
utilizando un proceso idéntico o análogo a los procesos descritos en
Linclau et al., (J. Org. Chem. 2003, 68,
1821-1826).
La totalidad de los procesos arriba descritos
pueden tener lugar por separado o como una serie de reacciones.
Las formas estereoisómeras puras de los
compuestos mencionados en esta memoria se definen como isómeros
sustancialmente exentos de otras formas enantiómeras o
diastereoisómeras de la misma estructura molecular básica de dichos
compuestos. En particular, el término "estereoisómeramente
puro" se refiere a compuestos que tienen un exceso de
estereoisómero de al menos 80% (es decir 90% como mínimo de un
isómero y 10% como máximo de los otros isómeros posibles) hasta un
exceso de estereoisómero de 100% (es decir 100% de un isómero y nada
del otro), de modo más particular, compuestos que tienen un exceso
de estereoisómero de 90% hasta 100%, aún más particularmente que
tienen un exceso de estereoisómero de 94% hasta 100% y de modo muy
particular que tienen un exceso de estereoisómero de 97% hasta
100%. Los términos "enantioméricamente puro" y
"diastereoméricamente puro" deben entenderse de manera
similar, pero refiriéndose entonces al exceso enantiomérico, o
respectivamente el exceso diastereomérico de la mezcla en
cuestión.
En el supuesto de que un procedimiento de
reacción dé como resultado una mezcla de enantiómeros, los
enantiómeros se pueden separar uno de otro por la cristalización
selectiva de sus sales diastereoméricas con ácidos o bases
ópticamente activos. Ejemplos de los mismos son ácido tartárico,
ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluiltartárico y ácido
canfosulfónico. Alternativamente, los enantiómeros se pueden separar
por técnicas cromatográficas utilizando fases estacionarias
quirales. Los diastereo-isómeros puros pueden
obtenerse a partir de una mezcla de diastereoisómeros por métodos
convencionales. Métodos de separación físicos apropiados que pueden
emplearse ventajosamente son, por ejemplo, cristalización selectiva
y cromatografía, v.g. cromatografía en columna.
\newpage
Las formas puras estereoquímicamente isómeras de
los compuestos de fórmula (I) pueden derivarse también de las formas
puras estereoquímicamente isómeras correspondientes de los
materiales de partida apropiados, con tal que la reacción transcurra
de modo estereoespecífico.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (Ia) se
puede preparar a partir de L-arabitol puro y se
representa en el esquema B. Un compuesto de fórmula (Ib) se puede
preparar a partir de D-arabitol puro. La utilización
de xilitol o ribitol (o adonitol) como material de partida conducirá
a una mezcla de diastereoisómeros de fórmulas (Ic) y (Id), pudiendo
separarse dicha mezcla utilizando métodos de separación conocidos en
la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
B
Los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse
para sintetizar nuevos candidatos de fármacos inhibidores de la
proteasa de HIV de acuerdo con procedimientos de síntesis conocidos
en la técnica. Así, la presente invención se refiere también al uso
de los compuestos de fórmula (I) en la producción de inhibidores de
la proteasa de HIV, y la invención se refiere también a inhibidores
de la proteasa de HIV obtenidos utilizando un compuesto de fórmula
(I) en la preparación química de dichos inhibidores de la proteasa
de HIV que exhiben una actividad antiviral contra HIV de tipo
salvaje y/o mutantes de HIV resistentes a los fármacos disponibles
actualmente.
Los ejemplos que siguen ilustran la preparación
de compuestos específicos de la invención.
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Preferiblemente, la síntesis de un compuesto (I)
comprende una síntesis multietápica, una ruta de síntesis de la
cual se describe en líneas generales a continuación. Los dos
primeros pasos se describen en detalle por Linclau et al.
(J. Org. Chem. 2003, 68, 1821-1826). De
acuerdo con ello, los dos primeros pasos descritos a continuación
se dan meramente para referencia. La síntesis se inicia
convenientemente con la protección regioselectiva de arabitol,
xilitol o ribitol, preferiblemente arabitol. El arabitol tiene
pseudo-simetría C2 (el carbono central no es
estereogénico), y esta simetría se mantiene en 1. Mientras que el
arabitol es quiral, xilitol y ribitol son formas meso. En el
segundo paso, la oxidación del arabitol protegido conduce a la
(2S,4S)-1,2:4,5-bis(3,3-pentilidenodioxi)-3-pentanona
con simetría C2. Preferiblemente se utiliza una temperatura baja
para este paso, dado que esto minimiza la epimerización a
(2S,4R)-1,2:4,5-bis(3,3-pentilidenodioxi)-3-pentanona.
Los términos utilizados más adelante son como
sigue:
- DCM:
- Diclorometano
- THF:
- Tetrahidrofurano
- Ph:
- Fenilo
- Py:
- Piridina
- DMSO:
- Dimetilsulfóxido
- min:
- Minuto
- h:
- Hora
- d:
- Día
- Me:
- Metilo
- Et:
- Etilo
- CSA:
- Ácido clorosulfónico
- PPTS:
- Ácido piridinio-paratoluenosulfónico
- NaHMDS:
- Hexametildisilazano de sodio
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Paso
1
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Una suspensión mantenida a reflujo de
L-arabitol (20,00 g, 131,5 mmol) y
3,3-dimetoxipentano (76,46 g, 578,4 mmol) en THF
(200 ml) se agitó durante 15 min. Se añadió CSA (9,16 g, 39,4 mmol)
y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante exactamente 5
min. La reacción se extinguió por adición de NaOH (acuosa, 2 M, 40
ml) a reflujo. Se añadieron dietiléter (50 ml) y agua (20 ml) y se
separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con dietiléter (3 x
50 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a
vacío para dar un aceite amarillo pálido. El producto bruto se
disolvió en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y se añadió trietilamina (20
ml). La mezcla se calentó a reflujo y se añadió anhídrido succínico
(3,40 g, 34,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante 1,5 h, y se escindió luego con NaHCO_{3} (acuoso
saturado, 200 ml) a temperatura de reflujo. Después de enfriar, se
separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml). Las fases orgánicas reunidas se
lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar un aceite amarillo
pálido. La purificación por cromatografía en columna
(hexano/acetona 80:20) dio
(2S,4S)-1,2:4,5-di-O-(3,3-pentilideno)arabitol
como un aceite amarillo pálido (28,18 g, 74%).
[\alpha]_{D} - 5,8 (c 2,50, CHCl_{3}, 25ºC). Los
espectros NMR ^{1}H ^{13}C correspondían a los datos
consignados en Linclau B. et al., J. Org. Chem. 2003,
68, 1821.
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Paso
2
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\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 500 ml y fondo redondo y dos
bocas (A), se agitó una solución del
1,2:4,5-di-O-isopentilideno-acetal
(10,00 g, 34,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y DMSO (50 ml) a
0ºC. En un matraz de 250 ml con fondo redondo y dos bocas (B) se
agitó una solución de complejo SO_{3}-piridina
(16,56 g, 104,0 mmol), y trietilamina (17,9 ml, 128,3 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y DMSO (50 ml) a 0ºC durante 10 min. El
contenido del matraz (B) se transfirió luego mediante una cánula al
matraz (A) durante un periodo de 10 min. La mezcla de reacción se
agitó luego a 0ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió
en una mezcla de NH_{4}Cl acuoso saturado:agua:dietiléter:pentano
(1:1:1:1, 600 ml). Se separaron las capas, y la capa acuosa se
extrajo con una mezcla dietiléter:pentano (1:1, 2 x 150 ml). Las
fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro,
se filtraron y se evaporaron para dar el producto bruto como un
aceite amarillo pálido. La purificación por cromatografía en columna
(hexano/acetato de etilo 90:10) dio
(2S,4S)-1,2:4,5-bis(3,3-pentilidenodioxi)-3-pentanona
como un aceite incoloro (9,20 g, 93%). [\alpha]_{D} -
68,9 (c 0,31, CHCl_{3}, 25ºC). Los espectros NMR ^{1}H y
^{13}C correspondían a los datos consignados en Linclau B. et
al., J. Org. Chem. 203, 68, 1821.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión agitada de bromuro de
metiltrifenilfosfonio (21,20 g, 59,36 mmol) en THF (100 ml) a 0ºC se
añadió NaHMDS (56,4 ml, 56,4 mmol, 1,0 M en THF). La suspensión
amarilla resultante se agitó durante 10 min. Se añadió luego gota a
gota una solución de la cetona con simetría C2 (8,50 g, 29,7 mmol)
disuelta en THF (20 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 4 h. Se
vertió la mezcla de reacción en agua (150 ml) y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml). Las fases orgánicas reunidas se
secaron luego sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se
evaporaron. La purificación por cromatografía en columna
(hexano/acetato de etilo 90:10) dio
(2R,4R)-di-O-(3,3-pentilideno)-3-desoxi-3-metilenoarabitol
como un aceite incoloro (8,30 mg, 98%) (Maleczka et al.,
Organic Letters, (2002), 4(17), 2841-2844).
R_{f} 0,16 (hexano/acetato de etilo 95:5).
[\alpha]_{D} -86,9 (c 1,33, CHCl3, 25ºC). ^{1}H
NMR (400 MHz, CDCl_{3}) 5,30 (2 H, d, J = 1,0 Hz), 4,52 (2
H, m), 4,19 (2 H, dd, J = 8,0, 6,0 Hz), 3,56 (2 H, t,
J = 8,0 Hz), 1,74-1,60 (8 H, m), 0,92 (6 H,
t, J = 7,5 Hz), y 0,90 (6 H, t, J = 7,5 Hz).
\newpage
Paso
4
Una solución de trietilborano (10,2 ml, 1,0 M en
THF) y borano (1,7 ml, 1,0 M en THF) se agitó a la temperatura
ambiente durante 1 h. Se añadió una solución del alqueno con
simetría C2 (968 mg, 3,40 mmol) en THF (7 ml) y la mezcla de
reacción se agitó durante 2 d. La mezcla de reacción se pipeteó
luego cuidadosamente gota a gota en una mezcla agitada de NaOH
(acuoso, 3 M): H_{2}O_{2} (acuoso, 27% peso): CH_{2}Cl_{2}
(1:1:1, 90 ml) a 0ºC y se agitó durante 2 h. Se separaron las
capas, y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30
ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar el producto bruto
como un aceite incoloro. La purificación por cromatografía en
columna (hexano/acetona 85:15) dio el
(2R,4R)-di-O-(3,3-pentilideno)-3-desoxi-3-hidroximetilarabitol
como un aceite incoloro (950 mg, 92%). R_{f} 0,28 (hexano/acetona
80:20). [\alpha]_{D} -9,7 (c 1,06, CHCL_{3},
23ºC), ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) 3
4,24-4,11 (2 H, m), 4,12 (1 H, dd, J = 8,1,
5,9 Hz), 3,96 (1 H, td, J = 8,8, 5,9 Hz),
3,74-3,66 (3 H, m), 3,61 (1 H, dd, J = 8,8,
8,1 Hz), 2,63 (1 H, br s), 1,84 (1 H, m), 1,67-1,54
(8 H, m), 0,897 (3 H, t, J = 7,35 Hz), 0,890 (3 H, t,
J = 7,35 Hz), 0,87 (3 H, t, J = 7,35 Hz), y 0,86 (3 H,
t, J = 7,35 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
5
En un matraz de 250 ml con fondo redondo y dos
bocas (A), se agitó una solución del alcohol primario con
"pseudo"-simetría C2 del Paso 4 (1,90 g, 6,28 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y DMSO (15 ml) a 0ºC. En un matraz de 100
ml con fondo redondo y dos bocas (B) se agitó una solución de
complejo SO_{3}-piridina (3,00 g, 18,9 mmol) y
trietilamina (3,2 ml, 23,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y DMSO
(15 ml) a 0ºC durante 10 min. El contenido del matraz (B) se
transfirió luego mediante una cánula al matraz (A) durante un
periodo de 10 min. La mezcla de reacción se agitó luego a 0ºC
durante 1,5 h. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de
NH_{4}Cl acuoso saturado:agua:dietiléter:pentano (1:1:1:1, 100
ml). Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con una
mezcla dietiléter:pentano (1:1, 2 x 100 ml). Las fases orgánicas
reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y
se evaporaron para dar un producto bruto como un aceite incoloro.
La purificación por cromatografía en columna (hexano/acetona 95:5)
dio
(2R,4R)-di-O-(3,3-pentilideno)-3-desoxi-3-formilarabitol
como un aceite incoloro (1,806 g, 96%). R_{f} 0,52
(hexano/acetona 80:20). [\alpha]_{D} +39,5 (c
0,40, CHCL_{3}, 23ºC), ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
9,83 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 4,37 (1 H, td, J = 7,7,
5,9 Hz), 4,28-4,18 (3 H, m), 3,82 (1 H, m), 3,54 (1
H, m), 2,60 (1 H, m), 1,69-1,50 (8 H, m),
0,90-0,82 (12 H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
6
A una solución agitada del aldehído
"pseudo"-simétrico C2 (6,9 g, 22,97 mmol) en 70 ml de
diclorometano, se añadieron a la temperatura ambiente 7,7 ml de una
mezcla de ácido trifluoroacético y agua (9:1; v/v). Después de 15
min, se eliminó el disolvente a vacío y el producto bruto se
coevaporó con tolueno. La purificación por cromatografía en columna
(diclorometano/metanol 9:1) dio
cis-(4R,6R)-2,8-dioxa-4,6-dihidroxibiciclo[3.3.0]-octano
como un sólido blanco (2,844 g, 85%), Rf 0,24
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90:10), [\alpha]_{D} +45,8
(c 0,61, MeOH, 24ºC), ^{1}H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) \delta 5,62 (1 H, d, J = 5,5 Hz),
5,22 (1 H, d, J = 4,5 Hz), 4,85 (1 H, d, J = 4,5 Hz),
4,43 (1 H, t, J = 4,0 Hz), 4,29 (1 H, m), 3,79 (1 H, d,
J = 9,5 Hz), 3,78 (1 H, dd, J = 9,0, 2,5 Hz), 3,68 (1
H, d, J = 9,5 Hz), 3,28 (1 H, m), y 2,57 (1 H, dd, J =
9,0, 5,0 Hz).
Los pasos 7-10 siguientes
(representados en el esquema 1 como pasos g-j)
describen la síntesis de
cis-(4R,6R)-4-benciloxi-2,8-dioxa-6-hidroxi-biciclo[3.3.0]-octano
(10) a partir de
cis-(4R,6R)-2,8-dioxa-4,6-dihidroxibiciclo[3.3.0]octano
(6).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
Síntesis del
(3R,3aR,4R,6aS)-3-bencil-hexahidrofuro[2,3-b]furan-4-ol
(10)
a. i. CSA (30% mol.), DMP (4,4
eq.), THF, reflujo, 5 min,; ii, anhídrido succínico,
CH_{2}Cl_{2}, Et_{3}N, reflujo, 1,5 h, 68%; b, S0_{3}, Py (3
eq.), DMSO, Et_{3}N, CH_{2}Cl_{2}, 0ºC, 5 h, 96%; c,
Ph_{3}PCH_{3}Br (2 eq.), NaHMDS (1,9 eq.), THF, 0ºC, 4 h, 95%;
d, Et_{3}B (3 eq.), B14_{3} (0,5 eq.), THF, t.a., 2 d, 81%; e,
S0_{3}, Py (3 eq.), DMSO, Et_{3}N, CH_{2}Cl_{2}, 0ºC, 1,5
h, 93%; f, TFA, CH_{2}Cl_{2}, H_{2}O, 85%; g, TBDPSCI (4 eq.),
DMAP (0,8 eq.), imidazol (8 eq.), DMF, t.a., 79%; h, NH_{4}Cl (4
eq.), CH_{3}OH, t.a., 40%; i, BnBr (3 eq.), NaH (3 eq.), TBAI
(0,2eq.), THF, 0ºC, 65%; j, TBAF (1,5 eq), THF, t.a.,
73%.
\vskip1.000000\baselineskip
- BnBr
- Bromuro de bencilo
- CSA
- Ácido canfosulfónico
- d
- Doblete
- dd
- Doblete de dobletes
- dt
- Doblete de tripletes
- DMAP
- 4-Dimetilaminopiridina
- DMF
- Dimetilformamida
- DMP
- Dimetoxipentano
- DMSO
- Dimetilsulfóxido
- EtOAc
- Acetato de etilo
- m
- Multiplete
- NaHMDS
- Hexametildisilazano de sodio
- t.a.
- Temperatura ambiente
- s
- Singulete
- t
- Triplete
- TBAF
- Fluoruro de tetrabutilamonio
- TBAI
- Yoduro de tetrabutilamonio
- TBDPSCl
- Cloruro de terc-butildifenilsililo
- TFA
- Ácido trifluoroacético
- THF
- tetrahidrofurano
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 7
A una solución del diol 6 (100 mg, 0,68 mmol),
imidazol (372 mg, 5,48 mmol), y DMAP (66 mg, 0,54 mmol) en DMF (10
ml) se añadió cloruro de terc-butildifenilsililo (0,72 ml,
2,74 mmol) a la temperatura ambiente durante 1 día. Se eliminó el
disolvente en un evaporador rotativo de alto vacío a 40ºC y se
purificó el residuo por cromatografía en columna (hexano/acetona
95/5). La purificación ulterior por HPLC preparativa (hexano/acetona
95:5) dio
cis-(4R,6R)-2,8-dioxa-4,6-bis(terc-butildifenilsilan-oxi)-biciclo[3.3.0]octano
como un aceite incoloro (337 mg, 79%). R_{f} 0,24 (hexano/acetona
95:5). [\alpha]_{D} -10,5 (c 4,24, CHCL_{3},
24ºC),^{1}H NMR (400 MI-1z, CDCl_{3}) \delta
7,73-7,70 (4 H, m), 7,57-7,52 (4 H,
m), 7,49-7,33 (12 H, m), 5,89 (1 H, d, J =
5,0 Hz), 4,96 (1 H, d, J = 2,5 Hz), 4,36 (1 H, dt, J =
9,5, 6,8 Hz), 4,01 (1 H, dd, J = 9,5, 1,0 Hz), 3,93 (1 H,
dd, J = 9,5, 3,0 Hz), 3,40 (1 H, dd, J = 9,5, 6,5
Hz), 3,34 (1 H, dd, J = 9,5, 7,0 Hz), 2,94 (1 H, dd, J
= 9,0, 5,0 Hz), 1,12 (9 H, s), 0,91 (9 H, s) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
8
Método
A
A una solución agitada de compuesto 7 (47 mg,
0,075 mmol) en metanol (1,5 ml) a la temperatura ambiente se añadió
NH_{4}F (22 mg, 0,6 mmol). Después de 4 días, se eliminó el
disolvente a vacío y la purificación por cromatografía en
columna (hexano/EtOAc 85:15) dio
cis-(4R,6R)-2,8-dioxa-4-hidroxi-6-(terc-butildifenilsilanoxi)-biciclo[3.3.0]octano
(8) como un aceite incoloro (13 mg, 45%). R_{f} 0,76
(hexano/acetona 5:5). [\alpha]_{D} +18 (c 0,25,
CHCl3, 27ºC), ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,71-7,62 (4 H, m), 7,49-7,39 (6 H,
m), 5,71 (1 H, d, J = 5,0 Hz), 4,83 (1 H, d, J = 3,5
Hz), 4,48 (1 H, dt, J = 7,0, 9,0 Hz), 4,12 (1 H, dd,
J = 4,0, 10,0 Hz), 3,97 (1 H, d, J = 10,0 Hz), 3,69 (1 H, dd,
J = 7,0, 9,0 Hz), 3,48 (1 H, t, J = 8,5 Hz), 2,61 (1
H, dd, J = 5,0, 9,0 Hz), 1,92 (1 H, s), 1,11 (9 H, s)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
B
A una solución del diol 6 (8,633 g, 0,059 mol),
imidazol (32,174 g, 0,472 mol), DMAP (5,773 g, 0,047 mol) en DMF
(200 ml) se añadió cloruro de terc-butildifenilsililo (66,18
ml, 0,236 mol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. Una
vez completada la reacción, se añadieron 200 ml de Et_{2}O y 500
ml de agua. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con
300 ml de agua y 300 ml de salmuera, se secó luego sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente a
vacío para dar el producto bruto como aceite incoloro. El producto
bruto se disolvió en 400 ml de metanol y se añadió NH_{4}F (8,752
g, 0,236 mol). La reacción se agitó a temperatura de reflujo
durante 2,5 h, y se eliminó luego el disolvente a vacío. La
purificación del producto bruto por cromatografía en columna
(hexano/acetona 90:10, 85:15 y luego 100% acetona) dio sucesivamente
el compuesto protegido 7 (que no se aisló puro),
cis-(4R,6R)-2,8-dioxa-4-hidroxi-6-(terc-butildifenil-silanoxi)-biciclo[3.3.0]octano
(8) como un aceite incoloro (10,03 g, 44%), y el compuesto
desprotegido 6 (1,59 g, 18%).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
9
A una suspensión agitada de NaH (268 mg, 7 mmol,
60% en aceite) en 3 ml de THF a 0ºC se añadió una solución de
alcohol 8 (900 mg, 2,34 mmol) en 9 ml de THF. Después de 10 min, se
añadieron bromuro de bencilo (0,84 ml, 7 mmol) y TBAI (177 mg, 0,47
mmol) y la reacción se agitó a 0ºC. Una vez completada al cabo de 4
h, se añadieron 2 ml de agua gota a gota para extinguir el exceso
de NaH y se eliminó el disolvente a vacío. La purificación del
producto bruto por cromatografía en columna (hexano/AcOEt 95:5) dio
cis-(4R,6R)-4-benciloxi-2,8-dioxa-6-(terc-butildifenil-silanoxi)-biciclo[3.3.0]octano
(9) como un aceite incoloro (725 mg, 65%). R_{f} 0,62
(hexano/AcOEt 7:3).
[\alpha]_{D} -10,6 (c 0,7,
CHCl3, 25ºC).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,58-7,50 (4 H, m), 7,39-7,18 (11 H,
m), 5,64 (1 H, d, J = 5,3 Hz), 4,56 (1 H, d, J= 3,4
Hz), 4,40 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 4,37 (1 H, m), 4,32 (1 H, d,
J= 11,7 Hz), 4,11 (1 H,J= 10,0 Hz), 3,98 (1 H, dd, 9,8, 10,2
Hz), 3,55 (1 H, dd, J= 8,7, 6,8 Hz), 3,36 (1 H, t, J=
8,7 Hz), 2,76 (1 H, dd, J= 5,3, 9,0 Hz), 0,98 (9 H, s)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
10
A una solución agitada de compuesto 9 (532 mg,
1,12 mmol) en 20 ml de THF a la temperatura ambiente se añadió TBAF
(1,68 ml, 1,68 mmol, 1 M en THF). Después de 10 min, se eliminó el
disolvente a vacío y la purificación del producto bruto por
cromatografía en columna (hexano/AcOEt 80:20) dio
cis-(4R,6R)-4-benciloxi-2,8-dioxa-6-hidroxi-biciclo[3.3.0]octano
(10) como un sólido blanco (194 mg, 73%). R_{f} 0,58
(hexano/acetona 5:5). [\alpha]_{D} +74 (c 0,15,
CHCL_{3}, 27ºC), ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,34-7,28 (5 H, m), 5,83 (1 H, d, J = 5,0
Hz), 4,55 (3 H, m), 4,48 (1 H, d, J = 3,8 Hz), 4,13 (1 H, d,
J = 10,0 Hz), 4,00 (2 H, m), 3,62 (1 H, dd, J = 7,0,
9,0 Hz), 2,93 (1 H, dd, J = 5,0, 8,0 Hz), 1,79 (1 H, bs)
ppm.
Además de la preparación del compuesto (10) como
se ha descrito arriba, se prepararon compuestos adicionales que
tenían la fórmula general:
en
donde
R = OBn (= compuesto 10), OPh, OCH_{2}CN,
o
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
11
A una solución mantenida en agitación de
trietilamina (43 mg, 423 \mumol) y éster
bis-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-ílico)
del ácido carbónico (11) (58 mg, 226 \mumol) en CH_{2}Cl_{2}
(5 ml) se añadió (10) (50 mg, 212 \mumol). La mezcla se agitó a
t.a. durante 4 horas. Se añadió luego de una vez
4-amino-N-(3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butil)-N-iso-butil-bencenosulfonamida
(12) (83 mg, 212 \mumol). La mezcla se agitó durante una noche a
TA. La mezcla se separó luego por cromatografía en columna
utilizando CH_{2}Cl_{2} \rightarrow
CH_{2}Cl_{2}/MeOH(NH_{3}) 97-3 como
eluyente. Después de la evaporación, se obtuvo (13) (53 mg, 81
\mumol, 38%) como un sólido blanco.
\newpage
LC-MS (M+H)^{+}: 654
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,54 (2 11 d, J =
8,68 Hz), 7,39-7,14 (10 H , m), 6,67 (2 H, d,
J = 8,61 Hz), 5,8 (1 H, d, J = 5,18 Hz), 5,12 (1 H,
ddd, J = 11,87 Hz, J = 6,06 Hz, J = 5,81 Hz),
4,95 (1 H, d, J = 8,54 Hz), 4,37 (1H, d, J = 11,8 Hz),
4,26 (1H, d, J = 11,8 Hz), 4,15 (2H, br s), 4,08 (1H, d,
J = 10,1 Hz) 3,98 (1 H, dd, J = 10,0, J = 6,1
Hz), 3,91-3,80 (3H, m), 3,75-3,50
(3H, m), 3,12 (1H, dd, J = 15,07, J = 8,43),
3,05-2,9 (4H, m), 2,84-2,74 (2H, m),
1,81 (1H, septuplete, J = 6,62), 0,87 (3H, d, J =
6,58), 0,45 (3 H, d, J = 6,58 Hz).
Los compuestos así obtenidos se testaron en un
ensayo biológico para actividad antiviral.
Como ejemplo, se proporciona a continuación el
resultado del test para el compuesto (13): éster
4-benciloxi-hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico
del ácido
{3-[(4-aminobencenosulfonil)-isobutil-amino]-1-bencil-2-hidroxi-propil}-carbámico,
mientras que, como compuesto de referencia, se ha utilizado el
compuesto denominado TMC 114 o darunavir, que tiene la estructura
química siguiente, un nuevo inhibidor de proteasa bajo investigación
clínica para el tratamiento de las infecciones de HIV.
Darunavir tiene el nombre químico siguiente:
N-[(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-(N-1-isobutilsulfanilami-dopropil]carbamato
de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ílico
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos se testaron en un ensayo celular
utilizando las células MT4-LTR-EGFP
para actividad antiviral. El ensayo demostró que los compuestos
exhiben actividad anti-HIV potente contra una cepa
de HIV de laboratorio de tipo salvaje (WT
IIIB-2-001) y varias cepas mutantes
de HIV, indicadas como mutantes 1, 2, 3 y 4 en las Tablas 1 y 2
respectivamente.
El ensayo celular se llevó a cabo de acuerdo con
el procedimiento siguiente. Se incubaron células
MT4-LTR-EGFP infectadas con HIV o
falsamente infectadas durante 3 días en presencia de diversas
concentraciones de los compuestos arriba mencionados. Después de la
infección, la proteína viral tat activa el informador GFP. Al final
del periodo de incubación, se midió la señal de GFP. En las muestras
de control de virus (en ausencia de cualquier inhibidor) se obtuvo
la señal fluorescente máxima. La actividad inhibidora del compuesto
se monitorizó en las células infectadas con el virus y se
calcularon los valores CE_{50}. Estos valores representan la
cantidad del compuesto requerida para proteger el 50% de las células
contra la infección por el virus. Los datos presentados en la Tabla
1 contienen los valores pCE_{50}, que es el logaritmo
negativo de los valores CE_{50}.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Las cepas mutantes virales 1-4
en las cuales se testaron los compuestos contienen las mutaciones
que se indican en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (21)
1. Un compuesto que tiene la fórmula (I) o un
éster isómero del mismo,
o una forma de sal del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde el compuesto es uno de los estereoisómeros
siguientes
3. Un proceso para la producción de un compuesto
como se describe en la reivindicación 1 ó 2, que comprende someter
un compuesto que tiene la fórmula (II)
en
donde
X e Y se seleccionan independientemente de Si y
C; y,
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por -H y
radicales hidrocarbonados monovalentes,
R^{1} y R^{2} pueden considerarse juntos
para formar un radical hidrocarbonado bivalente representado por
-R^{1}-R^{2}-;
R^{3} y R^{4} pueden considerarse juntos
para formar un radical hidrocarbonado bivalente representado por
-R^{3}-R^{4}-;
a condiciones de desprotección del alcohol y
someter el compuesto intermedio desprotegido así formado a una
ciclación intramolecular para obtener un compuesto de fórmula
(I).
\newpage
4. Un proceso como se describe en la
reivindicación 3, que comprende adicionalmente oxidar un compuesto
que tiene la fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
X e Y se seleccionan independientemente de Si y
C; y,
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por -H y
radicales hidrocarbonados monovalentes;
R^{1} y R^{2} pueden considerarse juntos
para formar un radical hidrocarbonado bivalente representado por
-R^{1}-R^{2}-;
R^{3} y R^{4} pueden considerarse juntos
para formar un radical hidrocarbonado bivalente representado por
-R^{3}-R^{4}-;
para obtener un compuesto de fórmula (II).
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un proceso como se describe en la
reivindicación 4 que comprende adicionalmente someter a
hidroboración un compuesto que tiene la fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
X e Y se seleccionan independientemente de Si y
C; y,
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por -H y
radicales hidrocarbonados monovalentes;
R^{1} y R^{2} pueden considerarse juntos
para formar un radical hidrocarbonado bivalente representado por
-R^{1}-R^{2}-;
R^{3} y R^{4} pueden considerarse juntos
para formar un radical hidrocarbonado bivalente representado por
-R^{3}-R^{4}-;
y oxidar subsiguientemente el compuesto
intermedio hidroborado así formado para obtener un compuesto de
fórmula (III).
\newpage
6. Un compuesto que tiene la fórmula (II) o un
estereoisómero del mismo,
en
donde
X e Y se seleccionan independientemente de Si y
C; y,
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por -H y
radicales hidrocarbonados monovalentes;
R^{1} y R^{2} pueden considerarse juntos
para formar un radical hidrocarbonado bivalente representado por
-R^{1}-R^{2}-;
R^{3} y R^{4} pueden considerarse juntos
para formar un radical hidrocarbonado bivalente representado por
-R^{3}-R^{4}-;
o una forma de sal del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6 en donde el compuesto es uno de los estereoisómeros siguientes
8. Un proceso para la producción de un compuesto
como se describe en la reivindicación 6 ó 7 que comprende oxidar un
compuesto que tiene la fórmula (III)
en
donde
X e Y se seleccionan independientemente de Si y
C; y,
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por -H y
radicales hidrocarbonados monovalentes;
R^{1} y R^{2} pueden considerarse juntos
para formar un radical hidrocarbonado bivalente representado por
-R^{1}-R^{2}-;
R^{3} y R^{4} pueden considerarse juntos
para formar un radical hidrocarbonado bivalente representado por
-R^{3}-R^{4}-;
para obtener un compuesto de fórmula (II).
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto que tiene la fórmula (III) o un
estereoisómero del mismo,
en
donde
X e Y se seleccionan independientemente de Si y
C; y,
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por -H y
radicales hidrocarbonados monovalentes;
R^{1} y R^{2} pueden considerarse juntos
para formar un radical hidrocarbonado bivalente representado por
-R^{1}-R^{2}-;
R^{3} y R^{4} pueden considerarse juntos
para formar un radical hidrocarbonado bivalente representado por
-R^{3}-R^{4}-;
o una forma de sal del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 9 en donde el compuesto es uno de los estereoisómeros
siguientes
11. Un proceso para la producción de un
compuesto como se describe en la reivindicación 9 ó 10 y que
comprende someter a hidroboración un compuesto que tiene la fórmula
(IV)
en
donde
X e Y se seleccionan independientemente de Si y
C; y,
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por -H y
radicales hidrocarbonados monovalentes;
R^{1} y R^{2} pueden considerarse juntos
para formar un radical hidrocarbonado bivalente representado por
-R^{1}-R^{2}-;
R^{3} y R^{4} pueden considerarse juntos
para formar un radical hidrocarbonado bivalente representado por
-R^{3}-R^{4}-;
y oxidar subsiguientemente el compuesto
intermedio sometido a hidroboración así formado para obtener un
compuesto de fórmula (III).
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 6, 7, 9 ó 10, o un proceso de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 3, 4, 5, 8 u H, en donde X e
Y son iguales.
13. Un compuesto o un proceso de acuerdo con la
reivindicación 12 en donde X e Y son C.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 6, 7, 9 ó 10, o un proceso de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 3, 4, 5, 8 u H, en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por -H,
alquiloC_{1-20},
alqueniloC_{2-20},
alcoxialquiloC_{2-20},
alcoxiariloC_{7-20},
alquiniloC_{2-20},
cicloalquiloC_{3-30},
(cicloalquil)alquiloC_{4-30},
(cicloalquenil)alquiloC_{4-30},
(cicloalquinil)alquiloC_{9-30},
cicloalqueniloC_{3-30},
cicloalquiniloC_{4-30},
arilalquiloC_{7-30},
alquil-ariloC_{7-30},
ariloC_{6-30},
heterociclilalquiloC_{6-30},
alquil-heterocicliloC_{6-30} y
heterocicliloC_{5-30}.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 6, 7, 9 ó 10, o un proceso de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 3, 4, 5, 8 u H, en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por -H,
alquiloC_{1-6} primario o secundario,
alqueniloC_{2-6},
alcoxiC_{1-6}alquiloC_{1-6},
alcoxiC_{1-6} ariloC_{5-10},
cicloalquiloC_{5-7},
cicloalquilC_{5-11}alquiloC_{1-6},
cicloalquenilC_{4-11}alquiloC_{1-6},
cicloalquinilC_{8-12}alquiloC_{1-6},
cicloalqueniloC_{5-7},
cicloalquiniloC_{5-7},
arilC_{6-11}alquiloC_{1-6},
alquilC_{1-6} ariloC_{6-11,}
ariloC_{6-11,}
heterociclilC_{5-12}alquilo
C_{1-6}, alquilC_{1-6} heterocicliloC_{5-12} y heterocicliloC_{5-12}.
C_{1-6}, alquilC_{1-6} heterocicliloC_{5-12} y heterocicliloC_{5-12}.
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 6, 7, 9 ó 10, o un proceso de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 3, 4, 5, 8 u 11, en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales.
17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 6, 7, 9 ó 10, o un proceso de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 3, 4, 5, 8 u 11 en donde X e
Y son C y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales y se
seleccionan del grupo constituido por metilo, etilo,
n-propilo, s-propilo,
n-butilo, s-butilo,
t-butilo, bencilo, fenilo y metoxifenilo.
18. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
3, en donde el agente de desprotección se selecciona del grupo
constituido por reactivos de hidrogenólisis, reactivos fluoruro,
ácidos y bases, preferiblemente ácidos inorgánicos y orgánicos, muy
preferiblemente ácidos sulfónicos o ácidos carboxílicos.
19. Un proceso de acuerdo con la
reivindicación 3, en donde la desprotección tiene lugar en una
solución acuosa, que comprende opcionalmente uno o más disolventes
orgánicos.
20. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
4 u 8, en donde la oxidación se lleva a cabo utilizando condiciones
de Swern, Pfitzner-Moffatt o
Parikh-Doering.
21. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2 en la producción de un inhibidor de la proteasa
de HIV.
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