KR20050052461A - 1,3-디옥솔란 뉴클레오사이드의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

화학식 I 및 II의 1,3-디옥솔란 뉴클레오사이드를 제조하기 위한 신규한 방법이 개시된다 : 여기에서 B는 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 그의 유사체 또는 유도체이다. 본 발명은 또한 이들 화합물의 제조에서 사용하기 위한 중간체를 제공한다.

Description

1,3-디옥솔란 뉴클레오사이드의 제조 방법{Processes for preparing 1,3-dioxolane nucleosides}
관련된 출원의 상호 참조
이 발명은 여기에 참조로서 포함된 개시인, 2002년 8월 6일 출원된 미국 가출원 제 60/401,655호의 우선권을 주장한다.
본 출원은 약제학적 화학 분야이며, 에난티오머적으로 순수한 D-및 L-형태를 포함하는 1,3-디옥솔란-뉴클레오사이드의 제조 방법을 제공한다.
후천성 면역결핍증(AIDS)은 엄청난 비율에 다다르는 파국적 질병이다. AIDS는 건장한 동성애자들이 면역결핍 환자들에게 일어나는 것으로 알려진 두 질병인 카포스 육종(KS) 및 폐포자충폐염(PCP)이 발병했을 때, 1981년에 처음으로 질병 제어 및 예방을 위한 US 센터(the US Center for Disease Control 및 Prevention(CDC))의 관심이 되었다. 그 후, AIDS의 원인성 병원체, 즉 현재 인간 면역결핍성 바이러스(HIV)라고 알려진 림포아데노파씨-관련 레트로바이러스가 파리에 있는 파스퇴르 연구소에서 동정되었으며 미국 국립 암 연구소에서 확인되었다.
중대한 인간의 건강 문제를 일으키는 다른 바이러스는 B형 간염 바이러스(HBV)이다. HBV는, 인간의 암의 원인으로 담배에 이어 2번째이다. HBV가 암을 유도하는 메카니즘은 알려져있지않다. 그것이 직접 암 발병을 유발할 수 있다거나, 또는 만성 염증, 간경변, 및 감염에 관련된 세포 재생산을 통해 간접적으로 유발할 수 있다는 것이 가정된다.
숙주가 전염을 대개 알지 못하는 2 내지 6개월의 잠복기 후, HBV 감염은 복통, 황달 및 특정 효소의 증가된 혈액 농도를 만들어내는, 급성 간염 및 간손상을 이끌 수 있다. HBV는 급속히 진행되며, 간장의 큰 섹션이 파괴되는 때때로 치명적인 형태의 병인 전격간염을 일으킬 수가 있다.
환자는 일반적으로 B형 간염 바이러스 감염의 급성 상태에서 회복된다. 그러나 일부 환자에서는, 만성 감염을 야기하는, 확대되거나 무제한적인 기간동안의 바이러스 병원체의 높은 농도가 지속된다. 만성 지속 HBV로 고통받는 환자들은 대개 개발도상국에 흔하다. 1991년 중반까지, 아시아에서만 대략 2억 2천 5백만의 HBV 만성 보균자들이 있었으며, 전세계적으로는 거의 3억의 보균자가 있었다. 만성지속간염은 피로, 간경변증, 및 간세포암종, 일차 간암을 일으킨다.
서양의 산업화된 국가에서, HBV 감염에 대한 높은 위험 그룹은 HBV 보균자 또는 그들의 혈액 샘플과 접촉한 이들이 포함한다. HBV의 역학은 HIV에 감염된 또는 AIDS로 고통받는 환자들 중에 일반적이라는 이유로, HIV/AIDS의 그것과 유사하다. 그러나, HBV가 HIV보다 더 전염적이다.
1985년, 합성 뉴클레오사이드 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(AZT, Zidovudine, Retrovir)이 HIV의 복제를 저해한다는 것이 보고되어, AIDS에 대항하는 싸움에서 사용되기 위한 처음으로 FDA- 공인된 약물이 되었다. 그 이후, 2',3'-디데옥시노신(ddt), 2',3'-디데옥시시티딘(ddC), 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로티미딘(d4T), (-)-2',3'-디데옥시-3'-티아시티딘(3TC), 및 (-)-카복실2',3'-디데하이드로-2', 3'-디데옥시구아노신(카보비르) 및 그의 프로드럭 아바카비르를 포함한 많은 다른 합성 뉴클레오사이드들이 AIDS에 효과적임이 증명되었다. 세포의 키나아제에 의한 5‘-트리포스페이트에의 인산화 후, 이들 합성 뉴클레오사이드들은 3’-하이드록실기가 결실되어 있기 때문에 쇄 종결을 일으키기위해 바이러스 DNA의 자라나는 쇄로 삽입된다. 그들은 또한 바이러스 역전사효소를 저해할 수 있다.
3TC 및 그의 5-플루오로사이토신 유사체 (FTC)는 HBV에 대해 활성을 저해한다. Furman 등, "The Anti-Hepatitis B Virus Activities, Cytotoxicities, and Anabolic Profiles of the (-) and (+) Enantiomers of cis-5-fluoro-1- [2- (Hydroxymethyl)-1,3-oxathiolane-5-yl]-Cytosine" Antimicrobial Agents and Chemotherapy, December 1992, pp. 2686-2692; and Cheng, etal., Journal of Biological Chemistry, Volume 267 (20), pp.13938-13942 (1992).
라세미 옥사티올란 뉴클레오사이드 BCH-189가 인간면역결핍 바이러스(HIV) 복제에 대항하는 잠재적 활성을 가진다는 발견(Belleau B. et al., 5th International Conference on AIDS, Montreal, Canada, June4-9, 1989, & num; T.C. O.I)은 Chu 등이 키랄 생산물 (+)- 및 (-)-BCH-189을 합성하는 것을 고무시켰다 (Tetrahedron Lett., 1991,32, 3791). 후에, 다르게는 3TC 또는 에피비르라고 알려진, 라미부딘은 현재 HIV 감염 및 B형 간염 바이러스(HBV) 감염 모두의 치료에서 임상적으로 사용되고 있다. 3TC 및 인터페론은 현재 HBV 감염의 치료를 위한 유일한 FDA-공인된 약물이다. 바이러스 저항성은 환자의 약 14%에서 3TC 치료의 6개월 내에 증진된다.
후에 5-플루오로시토신 유사체, (-)-FTC가 HIV에 대해 3TC보다 더욱 효과적이라는 것이 결정되었다(Choi W. et al., J. Am. Chem. Soc., 1991,113, 9377). 보다 최근에는, FTC의 라세미 형태 또는 라시비르가 HIV에 대해 유익한 효과를 보여줌이 밝혀졌다(SchinaziR. F. et al., Antimicrobial agents Chemotherapy 1992, 2423, US 특허 5,204,665, 5,210,085, 5,914,331, 5,639,814). 시스-2-하이드록시메틸-5-(5-플루오로시토신-1-일)-1,3-옥사티올란(FTC)는 최근 HIV 및 별개로 HBV의 치료를 위한 임상 실험 중에 있다. Schinazi 등의(1992) "Selective inhibition of human immunodeficiency viruses by racemates and enantiomers of cis-5-fluoro-1-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolane-5-yl]cytosine" Antimicrob. agents Chemother. 2423-2431 ; US 특허 5, 210,085, 5,914,331, 5,814,639 ; WO 91/11186; WO 92/14743 ;U.S. 특허 5,914,331 및 U. S. 특허. 5,814, 639. 참조.
이들 1,3-옥사티올란 뉴클레오사이드는 실릴화된 퓨린 또는 피리미딘 염기과 1,3-옥사티올란 중간체와의 축합에 의해 제조된다. US 특허 제5,204,466호는 루이스 산으로서 틴 클로라이드(tin chloride)를 사용하여 1,3-옥사티올란과 실릴화된 피리미딘을 축합하는 과정을 개시하고 있으며, 이는 사실상 완전한 β-입체선택성을 제공한다( Choi et al., loc.cit.를 또한 참조). 여러 미국특허들이 규소-기초의 루이스산의 존재하에 보호된 실릴화된 염기와 1,3-옥사티올란-2-에스테르와의 축합, 이에 이어 최종 생산물을 산출하기 위한 하이드록시메틸 그룹을 촉진하기 위한 에스테르의 환원을 통해 1,3-옥사티올란 뉴클레오사이드의 제조를 위한 방법을 개시하고 있다 (미국 특허 5,663,320, 5,693,787, 5,696,254, 5,744,596, 5,756,706, 5,864,164 참조). 또한, 이들 특허들은 상응하는 1,3-디옥솔란 중간체를 이용하여 유사한 방식으로 1,3-디옥솔란 뉴클레오사이드의 합성에 대한 일반적인 개시를 포함한다.
US 특허 5,272,151는 티타늄 촉매의 존재하에 실릴화된 퓨린 또는 피리미딘과의 축합에 의한 뉴클레오사이드의 제조를 위한 2-O-보호된-5-O-아실화된-1,3-옥사티올란을 사용하는 방법을 개시하고 있다 .
US 특허 5,466,806, 5,538,975 및 5,618,820는 온전한 당부분에의 염기의 커플링을 포함하는 1,3-옥사티올란 뉴클레오사이드를 제조하기위한 방법을 개시하고 있다.
US 특허 6,215,004는 루이스산 촉매 없이, 실릴화된 5-플루오로시토신으로 2-O-보호된-메틸-5-클로로-1,3-옥사티올란을 축합하는 것을 포함하는 1,3-옥사티올란 뉴클레오사이드를 생산하는 방법을 개시하고 있다.
모든 경우에 있어서 1,3-옥사티올란 환은 : (i) 5-옥소-1,3-옥사티올란-2-카복시산를 제공하기 위해 p-톨루엔술폰산의 존재하에 톨루엔 중에서 머캅토아세트산으로 글리옥실레이트 또는 글리콜 산으로부터 유도된 알데히드의 환원 (Kraus J-L. et al., Synthesis, 1991,1046) ; (ii) 5-에톡시-1,3-옥사티올란 락톤을 제공하기 위해 톨루엔 중에서 환류에서 2-머캅토아세트알데히드 디에틸아세탈로 무수 글리옥실레이트의 사이클리제이션(US 특허5,047,407) ; (iii) 5-하이드록시-1,3-옥사티올란-2-카복실 에스테르를 제공하기 위해 머캅토아세트알데히드(이량체 형태)로 글리옥실산 에스테르를 축합 또는 (iv) 2-(아실옥시)메틸-5-하이드록시-1,3-옥사티올란을 형성하기 위해 2,5-디하이드록시-1,4-디티엔, 2-머캅토아세트알데히드의 이량체 형태로 아실옥시아세트알데히드를 커플링 등의 방법 중 하나로 제조된다. 락톤, 5-옥소 화합물은 뉴클레오사이드를 합성하기 위한 과정 동안에, 상응하는 락톨로 환원된다. 2-카복시산 또는 그의 에스테르 또한 보란-메틸설파이드 복합체와 함께 상응하는 2-하이드록시메틸 유도체로 환원된다.
중요한 중간체 알데히드는 : (i) 1, 4-디-O-벤조일 메소-에리트리톨(Ohle M., Ber., 1941,74, 291), 1, 6-디-O-벤조일 D-만니톨(HudsonC. S. et al., J. Am. Chem. Soc., 1939,61,2432) 또는 1,5-디-O-벤조일-D-아라비톨(HaskinsW. T. et. al., J. Am. Chem. Soc., 1943,65,1663)의 리드테트라아세테이트 산화 ; (ii) 알데히드의 산화가 뒤따르는 모노아실화된 에틸렌 글리콜의 제조 (Sheikh E. Tetrahedron Lett., 1972, 257 ; MancusoA. J. & Swern D. Synthesis, 1981, 165 ; BauerM., J. Org. Chem., 1975, 40, 1990 ; Hane βian S. et al., Synthesis, 1981,394) ; (iii) 디메틸설폭사이드 산화가 뒤따르는 에틸렌 클로로하이드린의 아실화 (Kornblum N. et al., J. Am. Chem. Soc., 1959, 81, 4113) ; (iv) 디아세토내이션 및 페리오데이트 산화가 뒤따르는 1,2-이소프로필리덴글리세롤의 아실화(Shao M-J. et al., Synthesis Commun., 1988, 18, 359 ; Hashiguchi S. et al., Heterocycles, 1986, 24, 2273) ; (v) 리드 테트라아세테이드 산화 (Wolf F. J. & Weijtard J. Org. Synth., Coll. Vol., 1963,4,124) ;(vi) 알릴 또는 3-메틸-2-부텐-1-올 아실레이트의 오존분해 (ChouT.-S. et al., J. Chin. Chem. Soc., 1997,44, 299 ; Hambeck R. & JustG. Tetra Lett., 1990,31,5445) ; (vii) 그리고 보다 최근에는, 오존분해가 뒤따른 2-부텐-1,4-디올의 아실화 (MarshallJ. A. et al. J. Org. Chem., 1998, 63, 5962) 등에 의한 여러 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한, US 특허6, 215, 004는 2,2-디에톡시에탄올의 아실화에 의한 아실옥시아세트알데히드 디에틸아세탈을 제조하기 위한 방법을 개시하고 있다.
α-아실옥시아세트알데히드는 이들 옥사티올란 및 디옥솔란 뉴클레오사이드의 합성 뿐만 아니라 메스카린(mescarine)(HopkinsM. H. et al., J. am. Chem. Soc., 1991,113, 5354), 옥세타노신(oxetanocin)(Hambalek R. & Just J., Tetrahedron Lett., 1990,3l, 5445), 칼로라이드 A(kallolide A)(MarshallJ. A. et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 5962), (±)-쿠마우살렌 및 (+)-에피-쿠마우살렌(GreseT. S. et al., J. Org. Chem., 1993,58, 2468), 및 1,3-디옥솔란 뉴클레오사이드와 같은 다른 생물학적 활성 화합물의 합성을 위한 중요한 중간체이다.
Norbeck, D. W. 등(Tetrahedron Letters 1989,30, 6263)은 C4' 원자에서 디아스테레오머의 라세미 혼합물로 생성되는 (±)-1-[2β,4β-2-(하이드록시메틸)-4-디옥솔라닐]티민 ("(+)-디옥솔란-T")의 합성을 보고했다. 산물은 C3' 원자가 03' 원자에 의해 대체된 3'-데옥시티미딘의 유도체이다. 산물은 벤질옥시알데히드 디메틸아세탈 및 (±)-메틸 글리세레이트로부터 5 단계로 합성되어 79% 수득율의 1 :1 디아스테레오머 혼합물로 생성된다. Norbeck은 (±)-디옥솔란-T의 라세미 혼합물이 ATH8 세포에서 온화한 항-HIV 활성을 보였음을 보고했다 (20 uM의 EC50 ; Tetrahedron Letters 1989,30, 6246).
Belleau 등(5th International Conference on AIDS ; Montreal, Canada ; June 4- 9,1990 ; Paper No.TCO1)은 3'-위치에서 산소 또는 황을 함유하는 사이티딘 뉴클레오사이드를 합성하는 방법을 보고했다. 디옥솔란 환은 RCO2CH2CHO를 글리세린으로 응축시켜 제조했다. Norbeck의 방법을 함께함으로써, Belleau 합성은 뉴클레오사이드의 C4' 탄소에 대한 디아스테레오머의 라세미 혼합물을 만들어냈다. Belleau는 (±)-BCH-189로 언급되는 황 유사체가 항-HIV 활성을 가짐을 보고했다.(±)-디옥솔란-T는 또한 Choi 등에 의해 유사한 방식으로 합성되었다(Choi, W.-B etal., J. Am. Chem. Soc. 1991,113, 9377-9378; Liotta, D. C. et al. U. S. 특허 5,852, 027).
디옥솔란 뉴클레오사이드의 비대칭적 합성은 Evans, C. A. 등에 의해 보고되었다(Tetrahedron: Asymmetry 1993,4, 2319-2322). 1,2-디메톡시에탄 중에서 SnCl2 의 존재 하에서 D-만니톨을 BnOCH2CH-(OCH3)2 과 반응시킨 후, RuCl 3/NaOCl 산화로 시스- 및 트랜스-디옥솔란-4-카복실산을 얻었으며, 그 후 이를 탈카복실화, 커플링 및 반응기의 탈보호에 의해 D- 및 L-디옥솔란 뉴클레오사이드로 전환시켰다. BnOCH2CH(OCH3)2 를 L-아스코르브산과 반응에 의한 이들 카복실산으로의 다른 보다 효율적 경로가 논문에 또한 보고되어 있다.
키랄 카복실산 (6)은 또한 산성 조건 하에서 벤조일옥시아세트알데히드와 같은 하이드록시-아세트알데히드의 보호된 유도체로 상업적으로 이용가능한 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-(S)-카복실산을 반응시켜 또한 제조할 수 있다(Mansour, T. et al, U. S. 특허 5,922,867; Nghe Nguyen-Ba, U. S. 특허 6,358, 963).
디옥솔란 뉴클레오사이드의 항바이러스 활성 (Corbett, A. H. & Rublein J. C., Curr. Opin. Investig. Drugs 2001,2, 348-353; Gu, Z., etal., Antimicrob. Agents Chemother. 1999,43, 2376-2382; Gu, Z., etal., Nucleosides Nucleotides 1999,18, 891- 892)은 Chu 등이 강력한 항바이러스제 및/또는 항암제에 대한 조사로 에탄티오머적 유사체 계열을 합성하도록 고무시켰다. 그들 중, (-)-(2'R, 4'R)-2,6-디아미노-9-[2-(하이드록시-메틸)-1',3'-디옥솔란-4'일]퓨린 (DAPD) (U. S. 특허 5,767, 122), (-)-(2S, 4R)-1-[2-(하이드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일] 사이토신) L-OddC) 및 (-)-(2'S,4'R)-1'-[2'-(하이드록시-메틸)-1',3'-디옥솔란-4'-일]-5-요오도우라실) L-IOddU (U. S. 특허 5,792, 773)과 같은 수 개의 화합물이 동정되었으며, 현재 전-임상 또는 임상연구에 있어 항바이러스제 또는 항암제로서의 그들의 가치를 평가받고 있다 (Kim, H. -O. etal., J. Med. Chem. 1993,36, 519-528 및 거기에서의 참고문헌; Corbett, A. H. & Rublein J. C. , Curr. Opin. Investig. Drugs 2001,2, 348-353; Gu, Z. , et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1999,43, 2376-2382; Mewshaw, J. P., etal., J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2002,29, 11-20 참조).
라세미 뉴클레오사이드의 한 에난티오머는 대개 더 높은 생물학적 활성을 보이므로(Kim etal., J. Med. Chem. 1993,36, 519-528 및 거기에서의 참고 문헌 참조), Chu 등은 D- 및 L-디옥솔란 뉴클레오사이드 각각에 대해 D- 만노스 및 L-굴론 락톤로부터 디옥솔란 뉴클레오사이드의 비대칭적 합성을 위한 방법을 개발했다(U. S. 특허 5,767,122, 5,792,773). 그러나, 이들 방법은 많은 단계를 포함하며 대부분의 중간체가 실리카 겔 컬럼크로마토그래피에 의해 정제될 필요가 있었다(Kim et al. J. Med. Chem. 1993,36, 519-528 및 거기에서의 참고문헌 참조).
임상 시험을 위한 디옥솔란 뉴클레오사이드 약물 물질의 충분히 많은 양을 제조하기 위해서는, 키랄 2-아실옥시메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란이 중요 중간체로서 이용되어 왔다. 이는 ROCH2CHO 또는 그의 아세탈을 BF3의 존재 하에서 글리콜산으로 환화시킨 후, 키랄 수지에서의 컬럼 분리 또는 효소적 분해에 의해 제조될 수 있다. 키랄 수지 및 효소가 고가이기 때문에 이 과정에 의해 키랄 락톤을 제조하는 것은 매우 비싸다.
따라서, 디옥솔란 뉴클레오사이드의 생물학적 활성 이성체를 생산하기 위한 비용-효율적이고 입체선택적 방법에 대한 필요가 남아있다.
본 발명의 목적은 에난티오머적으로 순수한 디옥솔란 뉴클레오사이드의 합성에 대한 신규하고 비용-효율적인 방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 필요에 따라 기능기를 도입하는 선택을 갖는, 값싼 전구체로부터의 1,3-디옥솔란 뉴클레오사이드의 효율적인 합성 경로를 포함한다. 이들 방법은 이들 화합물의 생물학적 활성 이성체의 입체선택적 제조를 허용한다.
본 발명의 한 구체예에서, a) 화학식 (VII) 또는 (VIII)의 환화된 화합물을 제조하거나 얻은 후, b) 화학식 (VII) 또는 (VIII)의 화합물의 환을 열고, 필요하다면 보호시켜 화학식 6a 또는 6b의 화합물을 얻은 후, c) 화학식 6a 또는 6b의 화합물을 활성화시켜, 화학식 7a 또는 7b의 화합물을 얻은 후, d) 화학식 7a 또는 7b의 화합물을 활성화되고/거나 보호된 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 그의 유도체에 커플링시켜 화학식 8a 또는 8b의 화합물을 얻은 후, e) 필요하다면, 화학식 8a 또는 8b의 화합물을 탈보호시켜 1,3- 디옥솔란 뉴클레오사이드를 얻는 것을 포함하는, D- 또는 L-1,3-디옥솔란 뉴클레오사이드의 제조 방법이 제공된다:
여기에서, R7은 적합한 산소 보호기이고, L은 OAc과 같은 0-아실, 할로겐 (F, Br, Cl, I) 또는 OMs, OTs, 등과 같은 적합한 이탈기이며, B는 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 그의 유도체이다.
본 발명의 하나의 특정한 구체예에서, a) 화학식 1 또는 1'의 화합물 (D- 및 L-이성체를 둘다 포함)을 제조하거나 얻은 후, b) 화학식 1의 화합물을 산화시키거나 화학식 1'의 화합물을 가수분해하여 화학식 2 의 화합물(D- 및 L-이성체 포함)을 얻은 후, c) 화학식 2의 화합물을 X'-CH2CH(OR6)2와 커플링시켜, 화학식 3의 화합물(D- 및 L-이성체 포함)을 얻은 후, d) 화학식 3의 화합물을 가수분해시켜 화학식 4의 화합물 (D- 및 L-이성체 포함)을 얻은 후, e) 화학식 3 또는 4의 화합물을 환화시켜 화학식 VII 또는 VIII의 환화된 화합물을 얻는 것을 포함하는 화학식 VII 또는 VIII의 환화된 화합물을 제공한다:
여기에서, R3 및 R4는 독립적으로 알킬 또는 아르알킬이고; t5는=CR 5' 또는 CH(OH)R5' 이며; t5'는 알킬 또는 아르알킬이고 ; M은 금속이며, 바람직하게는 Na 또는 K와 같은 알칼리 금속이고; X'는 적합한 이탈기, 바람직하게는 할로겐 (F, Cl, Br,I) 또는 MsO,TsO 등이며, 가장 바람직하게는 Br이고, 각각의 R6는 독립적으로 알킬 또는 아르알킬이다.
보다 더 바람직한 구체예에서, 화학식 3 또는 4의 화합물의 환화는 산성 조건 중에서 달성된다.
그러므로, 본 발명의 방법은 화학식 III 내지 VI의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 에스테르를 제조하기 위해 이용될 수 있다:
여기에서:
R은 H, 할로겐 (F, Cl, Br, I), OH, OR' (R'은 C1-C4의 저급 알킬), OCH3 , SH, SR', SCH3, NH2, NHR', NR'2, C1-C4의 저급알킬, CH3, CH=CH2, N3C=CH2, C02H, C02R', CONH2, CONHR', CH20H, CH2CH2OH, CF 3, CH2CH2F, CH=CHC02H, CH=CHC02R', CH=CHCl, CH=CHBr, 또는 CH=CHI이고;
각각 X 및 Y는 독립적으로 H, 할로겐 (F,Cl, Br, I), OH, OR' (R'은 C1-C4의 저급 알킬), OCH3, SH, SR', SCH3, NH2, NHR', NR'2, 또는 CH 3 이며;
Z는 CH, C-X (X는 상기와 같이 정의됨)이다.
본 발명의 방법은 화학식 VII 및 VIII의 중간체를 제조하기 위해 이용될 수 있다:
도면의 간단한 설명
도 1은 바이사이클릭 에스테르 VII 또는 VIII를 통한 디옥솔란 뉴클레오사이드의 비대칭적 합성의 비제한적인 설명이다. 1 내지 9의 모든 중간체는 D- 및 L-이성체를 포함한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 필요에 따라 기능기를 도입하는 것을 선택을 갖는 값산 전구체로부터 1,3-디옥솔란 뉴클레오사이드로의 효율적인 합성 경로를 포함한다. 이들 방법은 이들 화합물의 생물학적 활성 이성체의 입체선택적 제조를 허용한다.
본 발명의 한 구체예에서, a) 화학식 (VII) 또는 (VIII)의 환화된 화합물을 제조하거나 얻은 후, b) 화학식 (VII) 또는 (VIII)의 화합물의 환을 열고, 필요하다면 보호시켜 화학식 6a 또는 6b의 화합물을 얻은 후, c) 화학식 6a 또는 6b의 화합물을 활성화시켜, 화학식 7a 또는 7b의 화합물을 얻은 후, d) 화학식 7a 또는 7b의 화합물을 활성화되고/거나 보호된 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 그의 유도체에 커플링시켜 화학식 8a 또는 8b의 화합물을 얻은 후, e) 필요하다면, 화학식 8a 또는 8b의 화합물을 탈보호시켜 1,3- 디옥솔란 뉴클레오사이드를 얻는 것을 포함하는, D- 또는 L-1,3-디옥솔란 뉴클레오사이드의 제조 방법이 제공된다:
여기에서, R7은 적합한 산소 보호기이고, L은 OAc과 같은 0-아실, 할로겐 (F, Br, Cl, I) 또는 OMs, OTs, 등과 같은 적합한 이탈기이며, B는 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 그의 유도체이다.
본 발명의 하나의 특정한 구체예에서, a) 화학식 1 또는 1'의 화합물 (D- 및 L-이성체를 둘다 포함)을 제조하거나 얻은 후, b) 화학식 1의 화합물을 산화시키거나 화학식 1'의 화합물을 가수분해하여 화학식 2 의 화합물(D- 및 L-이성체 포함)을 얻은 후, c) 화학식 2의 화합물을 X'-CH2CH(OR6)2와 커플링시켜, 화학식 3의 화합물(D- 및 L-이성체 포함)을 얻은 후, d) 화학식 3의 화합물을 가수분해시켜 화학식 4의 화합물 (D- 및 L-이성체 포함)을 얻은 후, e) 화학식 3 또는 4의 화합물을 환화시켜 화학식 VII 또는 VIII의 환화된 화합물을 얻는 것을 포함하는 화학식 VII 또는 VIII의 환화된 화합물을 제공한다:
여기에서, R3 및 R4는 독립적으로 알킬 또는 아르알킬이고; t5는=CR 5' 또는 CH(OH)R5' 이며; t5'는 알킬 또는 아르알킬이고 ; M은 금속이며, 바람직하게는 Na 또는 K와 같은 알칼리 금속이고; X'는 적합한 이탈기, 바람직하게는 할로겐 (F, Cl, Br,I) 또는 MsO,TsO 등이며, 가장 바람직하게는 Br이고, 각각의 R6는 독립적으로 알킬 또는 아르알킬이다.
보다 더 바람직한 구체예에서, 화학식 3 또는 4의 화합물의 환화는 산성 조건 중에서 달성된다.
그러므로, 본 발명의 방법은 화학식 III 내지 VI의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 에스테르를 제조하기 위해 이용될 수 있다:
여기에서:
R은 H, 할로겐 (F, Cl, Br, I), OH, OR' (R'은 C1-C4의 저급 알킬), OCH3 , SH, SR', SCH3, NH2, NHR', NR'2, C1-C4의 저급알킬, CH3, CH=CH2, N3C=CH2, C02H, C02R', CONH2, CONHR', CH20H, CH2CH2OH, CF 3, CH2CH2F, CH=CHC02H, CH=CHC02R', CH=CHCl, CH=CHBr, 또는 CH=CHI이고;
각각 X 및 Y는 독립적으로 H, 할로겐 (F,Cl, Br, I), OH, OR' (R'은 C1-C4의 저급 알킬), OCH3, SH, SR', SCH3, NH2, NHR', NR'2, 또는 CH 3 이며;
Z는 CH, C-X (X는 상기와 같이 정의됨)이다.
본 발명의 방법은 화학식 VII 및 VIII의 중간체를 제조하기 위해 이용될 수 있다:
본 방법은 1,2-O-보호된-글리세랄, 또는 그의 유사체 또는 유도체의 포타슘, 소듐 또는 기타 알칼리 금속과 같은 1,2-O-보호된-글리세르산 염으로의 산화를 포함한다.
이들 염은 또한 상업적으로 이용가능한 중간체, 메틸 (R)- 또는 (S)-1,2-O-이소프로필리덴-글리세레이트를 수성 KOH, NaOH 등과 같은 염기로 가수분해시켜 제조할 수 있다. 염을 X'-CH2CH(OR6)2과 반응시킨 후(여기에서 X'는 적합한 이탈기이고, 바람직하게는 BrCH2CH(OR6)2 또는 그의 유도체와 같은 할로겐 (F,Cl, Br,I), 또는 MsO, 또는 TsO 등이다), 환화시켜 바이사이클릭 중간체 (VII) 또는 (VIII)를 얻을 수 있으며, 이는 이후 에난티오머적으로 순수한 D- 또는 L-디옥솔란 뉴클레오사이드의 제조를 위해 이용될 수 있다.
정의
여기에서 사용된 바에 의하면, 용어 "실질상 없는", "실질상 부존재의" 또는 "단리된"은 그 뉴클레오사이드의 지정된 에난티오머의 적어도 95%, 및 바람직하게는 99% 내지 100 % 중량을 포함하는 뉴클레오사이드 조성물을 말한다. 바람직한 구체예에서, 방법은 반대 구조의 에난티오머가 실질상 없는 화합물을 생산한다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "알킬"은, 다르게 특정되지 않는다면, C1-C10의 포화된 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클릭의 일차, 이차, 또는 삼차 탄화수소를 말하며, 특별하게 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 사이클로펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸 및 2,3-디메틸부틸을 포함한다. 용어는 포화된 및 불포화된 알킬 그룹을 모두 포함한다. 알킬 그룹이 치환될 수 있는 부위는 당업자에게 공지인 바와 같이, 예를 들어, 본 명세서에 참고문헌으로 인용되는 Greene, et al., "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley and Sjons, Second Edition, 1991에서 교시한 바와 같이, 보호되지 않거나, 또는 필요한 경우 보호되는, 하이드록실, 아미노, 알킬 아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 설폰산, 설페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
여기에서 사용되는 용어 "저급 알킬"은 달리 특정하기 않는 한, 치환되거나 비치환된 형태를 둘다 포함하는, C1 내지 C4 포화 직쇄, 분지쇄, 또는 적당하다면, 사이클릭(예를 들어 사이클로프로필) 알킬 그룹을 말한다. 본 명세서 내에서 달리 특별하게 언급하지 않는 한, 알킬이 적합한 부위일 때, 저급 알킬이 바람직하다.
여기에서 사용된 용어 "아릴"은 달리 특정하지 않는 한, 페닐, 바이페닐 또는 나프틸을 말한다. 용어는 치환되거나 비치환된 부위를 모두 포함한다. 아릴 그룹은 당업자에게 공지인 바와 같이, 예를 들어, 본 명세서에 참고문헌으로 인용되는 Greene, et al., "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley and Sjons, Second Edition, 1991에서 교시한 바와 같이, 보호되지 않거나, 또는 필요한 경우 보호되는, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 설폰산, 설페이트, 포스폰산, 포스페이트, 또는 포스포네이트로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 부위로 치환될 수 있다.
용어 "알크아릴" 또는 "알킬아릴"은 아릴 치환체를 가진 알킬 그룹을 말한다. 용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 알킬치환체를 가진 아릴 그룹을 말한다.
여기에서 사용된 용어 "할로" 는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 말한다.
여기에서 사용된 용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소 및 인을 말한다.
용어 "아실"은 에스테르 그룹의 비-카보닐 부분이 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬 또는 저급 알킬, 알콕시알킬(메톡시메틸 포함), 아르알킬(벤질 포함), 페녹시메틸과 같은 아릴옥시알킬, 아릴(할로겐으로 임의로 치환된 페닐 포함), C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시, 알킬 또는 아르알킬 설포닐과 같은 설포네이트 에스테르(메탄설포닐 포함), 모노, 디 또는 트리포스페이트 에스테르, 트리틸 또는 모노메톡시트리틸, 치환된 벤질, 트리알킬실릴(예. 디메틸-t-부틸실릴) 또는 디페닐메틸실릴로부터 선택되는 카복시산 에스테르를 말한다. 에스테르 중의 아릴 그룹은 최적으로 페닐 그룹을 포함한다. 용어 "저급 아실"은 비-카보닐 부위가 저급 알킬인 아실 그룹을 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "보호된"은 달리 정의되지 않는 한 추가의 반응을 방지하거나 다른 목적을 위해 산소, 질소, 또는 인 원자에 첨가된 그룹을 의미한다. 다양한 산소 및 질소 보호 그룹이 유기 합성의 당업자들에게 공지되어 있다.
용어 "퓨린 염기" 또는 "피리미딘 염기"는, 이에 제한되는 것은 아니나, 아데닌, N6-알킬퓨린, N6-아실퓨린(여기서, 아실은 C(O)(알킬, 아릴, 알킬아릴 또는 아릴알킬이다), N6-벤질퓨린, N6-할로퓨린, N6-비닐퓨린, N6 -아세틸렌 퓨린, N6-아실 퓨린, N6-하이드록시알킬 퓨린, N6-티오알킬 퓨린, N2-알킬퓨린, N 2-알킬-6-티오퓨린, 티민, 사이토신, 5-플루오로사이토신, 5-메틸사이토신, 6-아자피리미딘(6-아자사이토신, 2- 및/또는 4-머캅토피리미딘 포함), 우라실, 5-할로우라실(5-플루오로우라실 포함), C5-알킬피리미딘, C5-벤질피리미딘, C5-할로피리미딘, C 5-비닐피리미딘, C5-아세틸렌 피리미딘, C5-아실 피리미딘, C5-하이드록시알킬 퓨린, C5-아미도피리미딘, C5-시아노피리미딘, C5-니트로피리미딘, C5-아미노피리미딘, N 2-알킬퓨린, N2-알킬-6-티오퓨린, 5-아자사이티디닐, 5-아자우라실릴, 트리아졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐, 피롤로피리미디닐 및 피라졸로피리미디닐을 포함한다. 퓨린 염기는 이에 제한되는 것은 아니나, 구아닌, 아데닌, 하이포산틴, 2,6-디아미노퓨퓨린, 6-위치에 아미노 또는 카보닐 그룹을 포함하는 치환기를 임의로 갖는 2-(Br, Fl, Cl 또는 I)-퓨린, 및 2-위치에 아미노 또는 카보닐 그룹을 포함하는 치환기를 임의로 갖는 6-(Br, Cl, 또는 I)-퓨린을 포함한다. 염기 상의 기능적 산소 및 질소 그룹는 필요에 따라 또는 원하는 바에 따라 보호될 수 있다. 적합한 보호기는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 트리메틸실릴, 디메틸헥실실릴, t-부틸디메틸실릴, 및 t-부틸디페닐실릴, 트리틸, 알킬 그룹, 및 아세틸 및 프로피오닐, 메탄술포닐과 같은 아실 그룹, 및 p-톨루엔술포닐을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 방향족 환 내에 적어도 하나의 황, 산소, 질소 또는 인을 포함하는 방향족을 말한다. 용어 "헤테로사이클릭"은 산소, 황, 질소, 또는 인과 같은 적어도 하나의 헤테로 원자가 환 내에 있는 비방향족 사이클릭 그룹을 말한다. 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 그룹의 비제한적 예는 푸릴, 푸라닐, 피리딜, 피리미딜, 티에닐, 이소티아졸일, 이미다졸일, 테트라졸일, 지라지닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴논일, 이소퀴논일, 벤조티에닐, 이소벤조푸릴, 피라졸일, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸일, 퓨린일, 카바졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 1,2,4-티아졸일, 이소옥사졸일, 피롤일, 퀴나졸린일, 신놀린일, 프날라진일, 잔틴일, 히폭산틴일, 티오펜, 푸란,피롤, 이소피롤, 피라졸, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 옥사졸, 이소아졸, 티아졸, 이소티아졸, 피리미딘 또는 피리다진, 및 프테리딘일,아지리딘,티아졸, 이소티아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 티아진, 피리딘, 피라딘, 피페라진, 피롤리딘,옥사지렌,페나진, 페노티아진,모르폴리닐, 피라졸일, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴노잘리닐, 잔티닐, 하이포산티닐, 프테리딘일, 5-아자사이티디닐, 5-아자우라일, 트리아졸로피리디닐, 이미드아졸로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 아데닌, N6-알킬퓨린, N6-벤질퓨린, N6-할로퓨린, N6-비니퓨린, N6-아세틸렌 퓨린, N6-아실 퓨린, N6-하이드록시알킬 퓨린, N6-티오알킬 퓨린, 티민, 시토신, 6-아자피리미딘, 2-머캅토피리미딘, 우라실, N5-알킬피리미딘, N5-벤질피리미딘, N5 -할로피리미딘, N5-비닐피리미딘, N5-아세틸렌 피리미딘, N5-아실 피리미딘, N 5-하이드록시알킬 퓨린, 및 N6-티오알킬 퓨린, 및 이소자졸릴을 포함한다. 헤테로방향족 그룹은 아릴에 대해 상기 설명된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 그룹은 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 카복실 유도체,아미도, 아미노,알킬아미노, 디알킬아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 선택될 수 있다. 헤테로방향족은 원하는 바에 따라 부분적 또는 전체적으로 수소화될 수 있다. 비제한적 예에 따르면, 디하이드로피리딘은 피리딘에 대신해 사용될 수 있다. 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 그룹 상의 기능적 산소 및 질소 그룹은 필요에 따라 또는 원하는 바대로 보호될 수 있다. 적합한 보호기는 당업자에게 알려져 있으며, 트리메틸실릴, 디메틸헥실실릴, t-부틸디메틸실릴, 및 t- 부틸디페닐실릴, 트리틸 또는 치환된 트리틸, 알킬 그룹, 아세틸 및 프로피오닐과 같은 아실 그룹, 메탄술포닐, 및 p-톨루엔술포닐을 포함한다.
이들 퓨린 또는 피리미딘 염기, 헤테로방향족 및 헤테로사이클은 단일 도는 이중 결합을 통해 결합되거나, 헤테로사이클 환 시스템에 융합된 알킬 그룹 또는 방향족 환으로 치환될 수 있다. 퓨린 염기, 피리미딘 염기, 헤테로방향족 또는 헤테로사이클은 환 질소 및 환 탄소(C-뉴클레오사이드를 생성하는)를 포함하는 임의의 이용가능한 원자를 통해 당 부위에 결합될 수 있다.
제조 단계의 상세한 설명
환화된 중간체를 통한 β-D- 또는 β-L-1,3-디옥솔란 뉴클레오사이드의 제조 방법
단계 1 - 환화된 중간체의 제조
이 과정에 대한 중요한 시작 물질은 적당하게 치환된 D- 또는 L- 사이클릭 중간체이다. D- 또는 L-사이클릭 중간체는 구매하거나 표준 제거 또는 산화 및 환원 기술을 포함하는 임의의 공지된 수단에 의해 제조할 수 있다. 한 구체예에서, D- 또는 L-사이클릭 중간체는 하기 프로토콜에 따라 제조할 수 있다.
여기에서, R3 및 R4 는 독립적으로 알킬 또는 아르알킬이고 ;
R5는 =CR5' 또는 CH(OH)R5'이며, R5'는 알킬 또는 아르알킬이고 ;
M은 금속, 바람직하게는 Na 또는 K와 같은 알칼리 금속이다.
글리세롤은 D- 또는 L-1,2-O-디이소프로필리덴글리세롤 또는 1,2: 5,6-디-O-디이소프로필리덴-D-만니톨 또는 다른 인접한-보호된 디올과 같은 1,2-0-보호된-글리세롤 (1) 또는 글리세롤 유사체를 양립가능한 용매 중에서 적합한 용매에서 상응하는 1,2-O-보호된-글리세르산 염 (2)을 얻기 위한 적당한 산화제와 반응시켜 1,2-O-보호된-글리세르산 염 (2)으로 산화된다. 보호된 글리세롤은 구매하거나 표준 포호 기술을 포함하는 임의의 공지된 수단에 의해 제조할 수 있다. 글리세롤은 Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley 및 Sons, Second Edition, 1991에서 교시하고 있는 바와 같이, 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 아실 또는 실릴 그룹과 같은 임의의 보호기, 바람직하게는 아실 그룹으로 보호될 수 있다.
예를 들어, 아세톤은 글리세롤과 반응하여 실온에서 상응하는 D- 또는 L-1,2-O-디이소프로필리덴글리세롤을 형성할 수 있다.
가능한 산화제는 이에 제한되는 것은 아니나, NaI04/RuCl3 하이드레이트, NaOCl/RuCl3 하이드레이트 또는 KMn04, 또는 NaI04 또는 KI04 이어서 KMn04를 포함하는 산화를 촉진하는 임의의 시약이다.
글리세르산 염 형성은 원하는 결과를 달성하는, 즉, 분해를 촉진시키거나 과량의 부산물 없이 허용되는 속도로 반응이 진행되기에 적합한 온도에서 수행될 수 있다. 바람직한 온도는 -10 ℃ 내지 100 ℃이다.
여기에서, R3 및 R4는 독립적으로 알킬 또는 아르알킬이고 ;
R5는 =C5' 또는 CH(OH)R5'이며;
R5'은 알킬 또는 아르알킬이고 ;
M은 금속, 바람직하게는 Na 또는 K와 같은 알칼리 금속이다.
화합물 2는 수성 KOH 또는 NaOH와 같은 염기로 1'를 가수분해하여 제조할 수 있다.
필요한 온도를 달성하고 반응 성분을 용해화시킬 수 있는 임의의 반응 용매를 선택할 수 있다. 비제한적 예는 이에 제한되는 것은 아니나, 헥산 및 사이클로헥산과 같은 알킬 용매, 톨루엔, 아세톤, 에틸 아세테이트, THF, 디옥산, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드(DMF), 디메탈설폭사이드(DMSO), 디메틸아세트아미드 또는 그의 임의의 배합, 또는 다르게는 물을 포함하는 임의의 비양자성 용매이다.
화합물 1, 1' 및 2는 D- 및 L-이성체를 포함한다.
여기에서, 각각의 R6는 독립적으로 수소, 알킬 또는 아르알킬이고 ; 여기에서 적어도 하나의 R6는 수소이다.
그 후 1,2-O-보호된-글리세르산 염 (2)을 , 크라운 에테르 또는 테트라알킬암모늄 할라이드와 같은 상 전이 촉매가 있거나 없는, 양립가능한 용매 중에서 적합한 온도에서 X'-CH2CH(OR6)2 (여기에서 X'는 적합한 이탈기, 바람직하게는 할로겐 (F,Cl, Br, I) 또는 MsO, TsO 등이며, 가장 바람직하게는 Br이다)와 반응시켜 아세탈 또는 헤미아세탈 3 (D- 및 L-이성체 포함)를 수득할 수 있다.
한 구체예에서, 글리세르산 염 (2)은 이전 단계로부터 정제되지 않는다.
아세탈 또는 헤미아세탈 형성은 원하는 결과를 달성하는, 즉, 분해의 촉진 또는 과량의 부산물 없이 허용되는 속도로 반응이 진행되기에 적합한 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직한 온도는 환류 조건이다.
필요한 온도를 달성하고 반응 성분을 용해화시킬 수 있는 임의의 반응 용매를 선택할 수 있다. 비제한적 예는 이에 제한되는 것은 아니나, 헥산 및 사이클로헥산과 같은 알킬 용매, 톨루엔, 디옥산, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디메틸포름아미드(DMF), 디메탈설폭사이드(DMSO), 디메틸아세트아미드 또는 그의 임의의 배합, 또는 바람직하게는 무수 DMF를 포함하는 비양자성 용매이다.
그 후, 아세탈 또는 헤미아세탈 3를 산성 조건 하에서 양립가능한 용매 중에서 적합한 온도에서 가수분해시켜 알데히드 4 (D- 및 L- 이성체를 포함)를 수득할 수 있다. 가수분해를 위해 적합한 산은 수성 아세트산, 포름산, 수성 트리플루오로아세트산, 수성 황산, 수성 염산, 메탄설폰산, 알킬 또는 아르알킬설폰산 또는 루이스 산을 포함한다.
알데히드 형성은 원하는 결과를 달성하는, 즉, 분해의 촉진 또는 과량의 부산물 없이 허용되는 속도로 반응이 진행되기에 적합한 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직한 온도는 -10 ℃ 내지 실온이다.
필요한 온도를 달성하고 반응 성분을 용해화시킬 수 있는 임의의 반응 용매를 선택할 수 있다. 비제한적 예는 이에 제한되는 것은 아니나, 헥산 및 사이클로헥산과 같은 알킬 용매, 톨루엔, THF, 디옥산, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드(DMF), 디메탈설폭사이드(DMSO), 디메틸아세트아미드 또는 그의 임의의 배합, 또는 다르게는 물을 포함하는 임의의 양자성 또는 비양자성 용매이다.
그 후, D- 또는 L-알데히드 4를 바람직하게는 산의 존재 하에서, 양립가능한 용매 중에서 적합한 온도에서 환화시켜 중요 중간체 VII 또는 VIII를 수득할 수 있다. 바람직한 산은 BF3 에테레이트이다.
또한 D- 또는 L-3를 바람직하게는 산의 존재하에서, 양립가능한 용매 중에서 적합한 온도에서 환화시켜 중요 중간체 VII 또는 VIII를 수득할 수 있다. 바람직한 구체예에서 산은 BF3 에테레이트이다.
환화는 원하는 결과를 달성하는, 즉, 분해의 촉진 또는 과량의 부산물 없이 허용되는 속도로 반응이 진행되기에 적합한 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직한 온도는 -10 ℃ 내지 100 ℃이다.
필요한 온도를 달성하고 반응 성분을 용해화시킬 수 있는 임의의 반응 용매를 선택할 수 있다. 비제한적 예는 이에 제한되는 것은 아니나, 헥산 및 사이클로헥산과 같은 알킬 용매, 톨루엔, THF, 디옥산, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디에틸 에테르, 디메탈설폭사이드(DMSO), 디메틸아세트아미드 또는 그의 임의의 배합, 바람직하게는 아세토니트릴을 포함하는 임의의 비양자성 용매이다.
단계 2 - 뉴클레오사이드의 제조
여기에서 R7은 적합한 산소 보호기이다.
그 후, 중요 중간체 VII 또는 VIII를 수성NaOH 또는 수성 KOH와 같은 수성 알칼리 또는 알칼리 토금속 염기의 존재 하에서, 양립가능한 용매 중에서 적합한 온도에서 가수분해시켜 카복실산을 수득한 후, 필요하다면 표준 보호 기술에 의해 보호시켜 적당하게 보호된 카복실산 6a 또는 6b를 수득할 수 있다. 카복실산은 아실 또는 실릴 그룹과 같은 임의의 적합한 보호기, 바람직하게는 아실 그룹을 통해, Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley 및 Sons, Second Edition, 1991에서 교시된 바와 같이, 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 보호시킬 수 있다. 예를 들어, 아세톤을 글리세롤과 반응시켜 상응하는 D- 또는 L-1,2-O-디이소프로필리덴글리세롤을 실온에서 형성시킬 수 있다.
카복실산 형성은 원하는 결과를 달성하는, 즉, 분해의 촉진 또는 과량의 부산물 없이 허용되는 속도로 반응이 진행되기에 적합한 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직한 온도는 -10 ℃ 내지 실온이다.
필요한 온도를 달성하고 반응 성분을 용해화시킬 수 있는 임의의 반응 용매를 선택할 수 있다. 비제한적 예는 이에 제한되는 것은 아니나, 헥산 및 사이클로헥산과 같은 알킬 용매, 톨루엔, 에틸 아세테이트, THF, 디옥산, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드(DMF), 디메탈설폭사이드(DMSO), 디메틸아세트아미드 또는 그의 임의의 배합, 또는 다르게는 물을 포함하는 임의의 비양자성 용매이다.
여기에서 L은 OAc과 같은 0-아실, 또는 할로겐 (F, Br, Cl 또는 I) 또는 OMs, OTs, 등과 같은 적합한 이탈기이다.
이 후, 적당하게 보호된 카복실산 6a 또는 6b를 양립가능한 용매 중에서 적합한 온도에서 활성화시켜 활성화된 1,3-디옥솔란 7a 또는 7b를 얻을 수 있다. 예를 들어, 적당하게 보호된 카복실산 (6a) 또는 (6b)를 납 테트라아세테이트로 탈카복실화시켜 1,3-디옥솔란 4-아세테이트 7를 얻을 수 있다.
탈카복실화는 원하는 결과를 달성하는, 즉, 분해의 촉진 또는 과량의 부산물 없이 허용되는 속도로 반응이 진행되기에 적합한 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직한 온도는 -10 ℃ 내지 100 ℃이다.
필요한 온도를 달성하고 반응 성분을 용해화시킬 수 있는 임의의 반응 용매를 선택할 수 있다. 비제한적 예는 이에 제한되는 것은 아니나, 헥산 및 사이클로헥산과 같은 알킬 용매, 톨루엔, 에틸 아세테이트, THF, 디옥산, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디에틸 에테르, 피리딘, 디메틸포름아미드(DMF), 디메탈설폭사이드(DMSO), 디메틸아세트아미드 또는 그의 임의의 배합을 포함하는 임의의 비양자성 용매, 바람직하게는 무수 아세토니트릴이다.
여기에서 B는 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 그의 유도체이다.
이 후, 활성화된 1,3-디옥솔란 7a 또는 7b를 양립가능한 용매 중에서 적합한 온도에서 당업계에 공지된 임의의 수단을 이용하여 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 그의 유도체에 커플링시켜 보호된 -D- 또는 -1-1,3-디옥솔란 뉴클레오사이드 8a 또는 8b를 얻을 수 잇다. 예를 들어, 활성화된 퓨린 또는 피리미딘 염기는, 바람직하게는 HMDS로 실릴화된 염기와같은 염기의 실릴화를 통해, 틴 테트라클로라이드, 티타늄 테트라클로라이드 또는 트리메틸실릴 트리플레이트와 같은 루이스 산을 이용하여 1,3-디옥솔란에 커플링될 수 있다.
커플링은 원하는 결과를 달성하는, 즉, 분해의 촉진 또는 과량의 부산물 없이 허용되는 속도로 반응이 진행되기에 적합한 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직한 온도는 -50 ℃ 내지 100 ℃이다.
필요한 온도를 달성하고 반응 성분을 용해화시킬 수 있는 임의의 반응 용매를 선택할 수 있다. 비제한적 예는 이에 제한되는 것은 아니나, 헥산 및 사이클로헥산과 같은 알킬 용매, 톨루엔, THF, 디옥산, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디에틸 에테르, 피리딘, 또는 그의 임의의 배합을 포함하는 임의의 비양자성 용매, 바람직하게는 디클로로메탄이다.
이어서, 뉴클레오사이드를 Greene, etal., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley 및 Sons, Second Edition, 1991에 교시된 바와 같이 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 탈보호시킬 수 있다. 예를 들어, t-부틸디페닐실릴 보호된 5'-OH는 실온에서 THF의 1N TBAF 용액으로 탈보호시킬 수 잇다. 다르게는 아실 그룹으로 보호된 5'-OH는, 이에 제한되는 것은 아니나, 에탄올 및 물과 같은 알콜 및 물 중의 암모니아 또는 유기 아민으로 탈보호시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 적어도 두 개의 키랄 중심을 가지며, 광학적 활성 및 라세미 형태로 존재하거나 분리될 수 있다. 몇몇 화합물은 다형을 보일 수 있다. 본 발명은 본 명세서에 기술된 바 유용한 성질을 갖는 본 발명의 화합물의 라세미, 광학-활성, 다형, 키랄, 디아스테레오머 또는 입체 이성체 형태 또는, 또는 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 특정 화합물이 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하며, 광학적 활성 또는 라세미 형태로 분리될 수 있음이 예상될 것이다. 광학 활성인 형태는 예를 들면 재결정화 기술에 의한 라세미 형태의 분할, 임의로 활성인 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성, 또는 키랄 정지상을 사용한 크로마토그래피 분리 또는 효소 분할에 의해 제조될 수 있다. 모든 키랄, 디아스테레오머, 라세미 형태 및 모든 구조 기하 이성체 형태는 특별한 입체화학 또는 이성체 형태를 특별하게 나타내지 않는 한 의도된다.
본 화합물의 광학 활성인 형태는 재결정화 기술에 의한 라세미 형태의 분할, 임의로 활성인 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성, 또는 키랄 정지상을 사용한 크로마토그래피 분리를 포함하는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
광학 활성 물질을 얻는 방법의 예는 적어도 하기를 포함한다.
i) 결정의 물리적인 분리- 각개 에난티오머의 미세 결정을 손으로 분리하는 기술. 분리된 에난티오머 결정이 존재, 즉, 물질이 고체 라세미 혼합물(conglomerate)이고, 상기 결정(의 성질)이 가시적으로 뚜렷한 경우, 이 기술을 사용할 수 있다.;
ii) 동시 결정화 - 각개 에난티오머는 용액 또는 라세미체(가능하게는 고체 상태의 고체 라세미 혼합물인 경우에만)로부터 따로따로 분리되는 기술;
iii) 효소 분할 - 에난티오머와 효소와의 상이한 반응 속도에 의한 라세미체의 완전 또는 부분 분리 기술;
iv) 효소 비대칭 합성 - 적어도 하나의 합성 단계에서 효소 반응을 사용하여 에난티오머적으로 순수하거나 원하는 에난티오머의 합성 전구체를 풍부하게 수득하는 합성 기술;
v) 화학적 비대칭 합성 - 키랄 촉매 또는 키랄 보조제를 사용하여 비대칭(즉, 키랄성) 산물을 제조하는 조건하에서 비키랄성 전구체로부터 원하는 에난티오머를 합성하는 합성 기술;
vi) 디아스테레오머 분리 - 각개 에난티오머를 디아스테레오머로 전환시키는 에난티오머적으로 순수한 시약(키랄 보조제)과 라세미 화합물을 반응시크는 기술. 이어서 생성된 디아스테레오머를 그의 더욱 상이한 구조적 차이에 의해 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리한 후 키랄 보조제를 제거하여 원하는 에난티오머를 수득한다;
vii) 제 1- 및 제 2-차 비대칭 형질변환 - 라세미체로부터의 디아스테레오머를 평형화시켜 다량의 원하는 에난티오머로부터의 디아스테레오머 용액을 수득하거나, 에난티오머로부터의 디아스테레오머를 바람직하게 결정화하여 평형화를 교란시킴으로써 결과적으로 대체로 모든 물질을 원하는 에난티오머로부터의 결정형의 디아스테레오머로 전환시키는 기술. 이어서 원하는 에난티오머는 디아스테레오머로부터 유리된다;
viii) 키네틱 분할 - 이 기술은 키네틱 조건하에서 키랄, 비-라세미성 시약 또는 촉매를 사용하여 에난티오머의 상이한 반응 속도에 의해 라세미체를 부분 또는 완전하게 분할(또는 부분적으로 분할된 화합물을 추가로 분할)하는 것을 언급한다;
ix) 비라세미 전구체로부터의 에난티오성 특이적 합성 - 원하는 에난티오머를 비키랄성 출발 물질로부터 수득하고 입체화학적 보존성(integrity)는 합성 과정을 거쳐 전혀 또는 단지 최소 한도로 손상되는 합성 기술;
x) 키랄 액체 크로마토그래피 - 라세미체의 에난티오머를 고정상과의 그의 상이한 상호작용에 의해 액체 이동상에서 분리하는 기술(키랄 HPLC 포함). 고정상은 키랄 물질로 제조될 수 있거나 이동상은 추가의 키랄 물질을 포함하여 상이한 상호작용을 유발할 수 있다;
xi) 키랄 가스 크로마토그래피 - 라세미체를 휘발시키고 에난티오머를 고정된 비라세미 키랄 흡착상을 포함하는 칼럼으로 가스 이동상에서 상이한 상호작용에 의해 분리하는 기술;
xii) 키랄 용매를 사용하는 추출 - 에난티오머를 특정 키랄 용매내로 하나의 에난티오머를 바람직하게 용해시켜 분리하는 기술;
xiii) 키랄 막을 가로지르는 수송 - 라세미체를 얇은 막 장벽과 접촉하도록 놓는 기술이다. 통상 장벽는 하나는 라세미체를 포함하는 두개의 혼화성 유액을 분리하고, 농도 또는 압력차와 같은 추진력(driving force)에 의해 막 장벽을 가로질로 바람직하게 수송된다. 라세미체중 단지 하나의 에난티오머가 통과할 수 있도록 하는 막의 비라세미성 키랄 성질의 결과로서 분리가 발생한다.
유사 이동상 크로마토그래피(simulated moving bed chromatography)를 포함하는 키랄 크로마토그래피가 일례에서 사용된다. 매우 다양한 키랄 고정상이 상업적으로 이용가능하다.
본 발명은 하기 비-제한적 실시에에 의해 추가로 이해될 것이다.
녹는 점은 Mel-temp II 장치 상에서 결정되고 부정확하다. NMR 스펙트럼은Varian 400 AMX 스펙트로미터 상에서 1H NMR에 대해 400 MHz 및 13C NMR에 대해 100 MHz에서 내부 표준으로서 TMS로 기록되었다. 화학적 변화(8)는 백만분의 일 (ppm)로 기록되었으며, 신호는 s(singlet), d(doublet), t(triplet), q(quartet), m(multiplet), 또는 bs(broad singlet)으로서 기록되었다. IR 스펙트럼은 Nicolet510P FT-IR 스펙트로미터 상에서 측정되었다. 질량 스펙트럼은 Micromass Autospec 고해상도 질량 스펙트로미터 상에서 기록되었다. TLC는 Analtech Co.로부터 구매한 Uniplates (실리카겔) 상에서 수행되었다. 컬럼 크로마토그래피는 플래쉬 크로마토그래피에 대해 실리카 겔-60 (220-440 메쉬) 또는 진공 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 대해 실리카 겔 G (TLC 단위, > 440 메쉬)를 이용하여 수행되었다. UV 스펙트럼은 Beckman DU 650 스펙트로포토미터 상에서 얻었다. 원소 분석은 Atlantic Microlab, Inc. , Norcross, GA, 또는 Galbraith Laboratories, Inc. , Knoxville, TN에 의해 수행되었다. HPLC는 Model 600 컨트롤러, Model 996 포토다이오드 어레이 디텍터(photodiode array detector) 및 Model 717 플러스 오토샘플러(plus autosampler)가 장착된 Waters HPLC 시스템 (Millipore Corporation, Milord, MA)으로 수행했다. 밀레니엄 2010 소프트웨거가 시스템 조절, 데이터 획득 및 가공을 위해 사용되었다. 키랄라이저 편광계 탐지기(chiralyser polarimetric detector), Perkin-Elmer Model 241MC 편광계(Wilton, CT)를 광학 회전의 결정을 위해 사용했다.
실시예 1
1. 에스테르 (3)의 제조.
CCl4 (60 mL), CH3CN (60 mL) 및 H20 (90 mL) 중의 1,2:5,6-O-디이소프로필리덴-D-만니톨 (1, 13.1g, 50 mmol) RuCl3.H20 (0.4 g), NaI04 (0.2 mol, 42.8g) 및 NaHCO3 (0.11 mol, 9.24 g)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 유기층을 제거하고, 수성층을 농축시켜 감압하에서 건조시켰다. 잔여물을 EtOH(300 mL) 중에서 1시간 동안 환류시키고 여과했다. 여액을 농축시켜 건조하고, 톨루엔(50 mL)으로 공-증발시켰다. 잔여물을 DMF (100 mL) 중에서 브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈 (50 mmol, 7.52 mL)과 혼합했다.
혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공하에서 제거했다. 잔여물을 EtOAc (200 mL)로 처리하고 혼합물을 H20 (50 mL x 2)로 세척했다. 유기층을 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 제거하여 화합물 3 (13.5g, 50%)를 얻었다. 1H-NMR (CDCl3) :1H-NMR (CDCl3) :δ 4.70 (t,1H,CHOEt), 4.62(m,1H, 2-H), 4.18(m, 4H, 2xCH 2), 3.50-3.75(m, 4H, 2xMeCH2), 1.50, 1.40 (ss, 6H, C(Me)2), 1.20 (t, J= 6.8Hz, 6H, 2xCCH3).
2. 화합물 (5)의 제조.
포름산 (H20 중 80%, 20 mL) 중의 화합물 3 (1.0 g, 4.2 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 20분 동안 교반했다. 용액을 35℃ 미만에서 농축시켜 건조시켰다. 잔여물을 톨루엔(2x10mL)으로 공-증발시켜 아세토 니트릴(50 mL, 0. 01% 의 H20 함유) 중에 용해된 오일로서 미정제 디올을 얻었다. 용액에 BF3.0Et2 (8.4 mmol, 1.065 mL)를 가하고 실온에서 20시간 동안 교반했다. EtOAc (100 mL)를 가하고 생성된 용액을 H20 (10 mL) 및 수성 NaHCO3(3x10 mL)로 세척했다. 유기 용액을 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 제거하고 잔여물을 실리카 겔 컬럼(5%MeOH/CH2Cl 2)에 의해 정제하여 고체로서 화합물 5를 얻었다.1H-NMR (CDCl3): δ 5.26 (s, 1H, 2-H), 4.92 (d, J=12.4Hz, 1H), 4.69 (dd, J=1.2, 6.8Hz, 1H), 4.49 (dd, J= 1.2, 8.8Hz, 1H), 4.19 (d,J= 12. 8Hz,1H), 4.05 (dd,J= 7.2, 9.2Hz,1H).
3. 4-아세트옥시디옥솔란 (7)의 제조.
화합물 5 (200 mg, 1.5 mmol)를 THF (20 mL) 중에서 용해시켰다. 용액에 1N NaOH(2 mL, 2 mmol)를 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 도안 교반했다. 혼합물에 NaHC03 (3 mmol, 252 mg), 그 후 과량의 BzCl (1.5 mL)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. EtOAc (50 mL)를 가하고 6N HCl을 가해 용액의 pH를 1.5 로 조정했다. 유기 용액을 H20 (2x5 mL)로 세척하고 건조시켰다(Na2S04). 용매를 제거하고 잔여물을 THF (20 mL) 중에서 용해시켰다. 용액에 피리딘(1.5 mmol, 118 mg) 및 Pd (OAc) 4 (3 mmol, 1.33 g)을 가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다.
EtOAc (100 mL)를 가하고 혼합물을 H20(3x20 mL)로 세척했다. 유기층을 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 제거하고 잔여물을 실리카 겔 컬럼(10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 화합물 7(38%)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3) :δ 8.10-7.42(m,5H, Bz), 6.44, 6.38 (ddd, J= 2.0, 4,4, 4.0Hz, 1H, 4-H), 5.55, 5.46 (tt, J = 3.2, 4.0Hz, 1H, 2-H), 4.43(m, 2H, 2-CH2), 4.24(m,1H, 5-H), 4.02(m,1H, 5'-H), 2.11, 1.99 (ss, 3H, Ac).
4. 2'-하이드록시메틸-1'3'-디옥솔란-일-2-아미노-6-파라-메톡시벤젠머캅토퓨린 (9)의 제조.
HMDS (10 mL) 중의 2-아미노-6-클로로퓨린 (2 mmol, 339 mg) 및 (NH4)2SO4 (10 mg)의 현탁액을 5시간 동안 환류시키고, 맑은 용액을 증발시켜 건조시켰다. 잔여물을 CH2Cl2 (10 mL) 중에서 용해시켰다. 용액에 CH2Cl2 (5 mL) 및 요오도트리메틸실란(TMSI, 2.6 mmol, 0.37 mL) 중의 아세테이트 7 (133 mg, 0.5 mmol)의 용액을 0℃에서 가했다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고 3시간 동안 환류시켰다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 pH 7로 중성화시켰다. 유기 용액을 건조시키고(Na2S04) 용매를 제거했다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼(5% MeOH/CH2Cl 2)으로 정제하여 β-이성체를 위해 3/2의 비율로 α/β-이성체, 2'-벤조일옥시메틸-1',3'-디옥솔란-4'-일-2-아미노-6-클로로퓨린 (132 mg, 70%)의 혼합물로서 산물을 얻었다.
DMF (5 mL) 중의 p-메톡시벤젠티올 (0.14 mL,1 mmol) 및 NaH(48 mg, 2 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반했다. 혼합물에 DMF (2 mL) 중의 보호된 뉴클레오사이드의 용액을 가하고 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고 잔여물을 MeOH(20 mL) 중에서 용해시키고 부틸아민(2 mL)을 가했다. 용액을 20시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거하고 잔여물을 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 최종 뉴클레오사이드, 2'-하이드록시메틸-1'3'-디옥솔란-일-2-아미노-6-파라-메톡시벤젠머캅토퓨린 (9)을 얻었다. NMR(CDCl3) :δ 7.91 (s, 1H, 8-H), 7.50 (d,J = 8.4Hz, 2H, Ph), 6.95 (d,J = 8.4Hz, 2H, Ph), 6.24 (dd, J= 2.8, 8.4Hz, 1H, 4'-H), 5.25 (t, J = 2.4Hz,1H, 2'-H), 4.86 (brs, 2H, NH2), 4.47, 4.30 (mm, 2H, 5'-H), 3.91 (d, J =1. 2Hz, 2H, 6'-H), 3.85 (s, 3H, OCH3).
여기에서 기술된 본 발명의 수정 및 바람직한 조정은 당업자에게 자명할 것이다. 수정 및 조정의 모든 것은 본 발명의 범위 내로 여겨진다.

Claims (19)

1,2-O-보호된-글리세롤을 산 염으로 산화시키거나 메틸 (R)- 또는 (S)-1,2-O-보호된-글리세레이트를 가수분해시켜 중간체 1을 형성하고, 중간체 1을 화학식 X'CH2CH(OR6)2의 화합물로 알킬화시키고(여기에서, X'는 할로겐 또는 슈도할로겐(pseudohalogen)이며, R6는 알킬 또는 아르알킬(C1-20)이다), 임의로 아세탈을 가수분해시키면서, 산 촉매로 환화시키는 단계를 포함하는 화학식 (VII) 또는 (VIII)의 화합물의 제조 방법:
.
제 1항에 있어서, 화학식 VII 또는 VIII의 화합물의 에스테르 그룹을 가수분해시킨 후, 생성된 알콜을 염기 조건 하에서 화학식 6의 화합물(D- 및 L-이성체 포함)로 보호하는 것을 추가로 포함하는 방법:
여기에서, R7은 보호기이다.
제 2항에 있어서, R7이 아실, 실릴, 알킬 또는 아르알킬 그룹(C1-20)인 방법.
제 2항에 있어서, 화합물 6의 카복실 그룹을 탈카복실화시키고, 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 그의 유도체와 커플링시킨 후 탈보호시켜, 화학식 III-VI의 D- 또는 L-디옥솔란 뉴클레오사이드를 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법:
여기에서:
R은 H, 할로겐, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, C1-C4 의 저급알킬, CH=CH2, N3C=CH2, C02H, C02R', CONH2 , CN, CONHR', CH20H, CH2CN, CH2CH2OH, CF3 , CH2CH2F, CH=CHC02H, CH=CHC02R', CH=CHCl, CH=CHBr, 또는 CH=CHI이고;
R'는 저급 알킬(C1-C4)이며;
각각 X 및 Y는 독립적으로 H, 할로겐, OH, OCH3, SH, SCH3, NH2, NHR', NR'2, 또는 CH3 이고;
Z는 CH 또는 C-X이다.
제 2항에 있어서, 화학식 VII 또는 VIII의 에스테르의 가수분해를 위해 이용되는 염기가 유기 또는 무기 염기 또는 그의 배합인 방법.
제 5항에 있어서, 염기가 수성 알칼리 또는 알칼리 토금속 염기인 방법.
제 6항에 있어서, 염기가 수성 NaOH 또는 수성 KOH인 방법.
제 1항에 있어서, 산화가 NaI04/RuCl3 하이드레이트, NaOCl/RuCl3 하이드레이트, KMn04, NaI04 및 KI04 및 그의 배합으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 산화제을 이용하여 수행되는 방법.
제 4항에 있어서, 탈카복실화가 비양자성 용매 또는 물, 또는 그의 배합 중에서 약 -10℃ 내지 100℃에서 수행되는 방법.
제 9항에 있어서, 용매가 비양자성 용매인 방법.
제 10항에 있어서, 용매가 헥산, 사이클로헥산, 톨루엔, 에틸 아세테이트, THF, 디옥산, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸아세트아미드 또는 그의 배합인 방법.
제 1항에 있어서, 산이 루이스 산인 방법.
제 1항에 있어서, 산이 BF3 에테레이트인 방법.
제 4항에 있어서, 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 그의 유도체를 염기 또는 그의 유도체의 실릴화와; 루이스산의 존재하에서 실릴화된 염기 또는 그의 유도체를 화학식 6의 화합물에 커플링시키는 것을 포함하는 방법.
제 14항에 있어서, 루이스 산이 테트라클로라이드, 티타늄 테트라클로라이드 또는 트리메틸실릴 트리플레이트로부터 선택되는 방법.
제 14항에 있어서, 염기 또는 그의 유도체가 헥사메틸디실라잔(HMDS)으로 실릴화되는 방법.
제 4항에 있어서, 광학적 활성 형태의 화학식 II-VI의 뉴클레오사이드를 분리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제 17항에 있어서, 광학적 활성 형태가 재결정화 기술에 의한 라세미 형태의 분리, 광학적 활성 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성 또는 키랄 정지상을 이용한 크로마토그래피 분리에 의해 분리되는 방법.
제 4항에 있어서, 퓨린 또는 피리미딘 염기가 아데닌, N6-알킬-퓨린, N6-아실퓨린(여기서, 아실은 C(O)(알킬, 아릴, 알킬아릴 또는 아릴알킬이다), N6-벤질퓨린, N6-할로퓨린, N6-비닐퓨린, N6-아세틸렌 퓨린, N6-아실 퓨린, N6-하이드록시알킬 퓨린, N6-티오알킬 퓨린, N2-알킬퓨린, N2-알킬-6-티오퓨린, 티민, 사이토신, 5-플루오로-사이토신, 5-메틸사이토신, 6-아자피리미딘(6-아자사이토신, 2- 및/또는 4-머캅토피리미딘 포함), 우라실, 5-할로우라실(5-플루오로우라실 포함), C5-알킬피리미딘, C5-벤질-피리미딘, C5-할로피리미딘, C5-비닐피리미딘, C5 -아세틸렌 피리미딘, C5-아실 피리미딘, C5-하이드록시알킬 퓨린, C5-아미도-피리미딘, C 5-시아노피리미딘, C5-니트로-피리미딘, C5-아미노피리미딘, N2-알킬-퓨린, N2 -알킬-6-티오퓨린, 5-아자사이티디닐, 5-아자-우라실릴, 트리아졸로피리디닐, 이미다졸로-피리디닐, 피롤로피리미디닐 및 피라졸로피리미디닐으로부터 선택되는 방법.
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