JP2006504703A - １，３−ジオキソランヌクレオシドの調製方法 - Google Patents

Abstract

一般式ＩおよびＩＩ（式中、Ｂはプリンまたはピリミジン塩基、またはこれの類似体または誘導体である）の１，３−ジオキソランヌクレオシドの新規調製方法が開示される。本発明はまた、これらの化合物の調製における使用のための中間体も提供する。
【化１】

Description

（関連出願への相互参照）
この出願は、２００２年８月６日に出願された米国仮出願第６０／４０１，６５５号の優先権を主張する。この特許出願の開示は、参照して本明細書に組み込まれる。

この出願は、製薬化学の分野に属し、特に鏡像異性体的に純粋なＤ−およびＬ−形態にあるものを包含する、１，３−ジオキソラン−ヌクオレオシドの調製方法を提供する。

エイズ、すなわち後天性免疫不全症候群は、世界的な規模に達した悲惨な病気である。エイズは、１９８１年に、見たところ健康な同性愛の男性が、カポジ肉腫（ＫＳ）およびニューモシスティス・カリニ肺炎（ＰＣＰ）に罹った時、初めて疾病対策センター（ＣＤＣ）の目に留まった。これらは、免疫不全患者が患うことでしか知られていない２つの日和見疾患である。その２、３年後、エイズの原因物質であるリンパアデノパシー関連レトロウイルス、すなわちヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）が、パリのパスツール研究所によって単離され、その後、米国の国立がん研究所の個人研究者（ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｓｏｕｒｃｅ）によって確認された。

重大なヒトの健康問題を引起こすもう１つのウイルスは、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）である。ＨＢＶは、ヒトのがんの原因としてタバコについで第２位である。ＨＢＶががんを誘発するメカニズムは知られていない。これが直接的に腫瘍の発生を引起こすか、または慢性的炎症、肝硬変、および感染に関連した細胞再生を通じて、間接的に腫瘍の発生を引起こすかもしれないと仮定されている。

宿主が感染に気が付かない２から６ヶ月の潜伏期間後に、ＨＢＶ感染は、急性肝炎および肝臓損傷につながり、その結果として腹痛、黄疸、およびあるいくつかの酵素の血液レベルの上昇を生じることがある。ＨＢＶは劇症肝炎を引起こすことがある。これは、肝臓の大きい部分が破壊される、多くの場合この病気の急速に進行する致命的な形態である。

患者は一般的には、ＨＢＶ感染の急性期から回復する。しかしながら、いくらかの患者の場合、高レベルのウイルス抗原が、長期間または不定な期間血液中に存在し続け、慢性感染を引起こす。慢性感染は、慢性の持続性肝炎につながることがある。慢性の持続性ＨＢＶに感染した患者は、発展途上国において最も多く見られる。１９９１年半ばまで、ＨＢＶの慢性的キャリヤーが、アジア単独で約２億２千５百万人、世界中ではほぼ３億人存在した。慢性の持続性肝炎は、疲労、肝硬変、および原発性肝臓がんである肝細胞がんを引起こすことがある。

西側工業国において、ＨＢＶ感染の高リスクグループは、ＨＢＶキャリヤーまたはこの人たちの血液サンプルと接触する人々を包含する。ＨＢＶの疫学は、エイズの疫学に非常に類似している。このことは、ＨＢＶ感染が、ＨＩＶまたはエイズに感染した患者の間で発症率が高い理由である。しかしながらＨＢＶは、ＨＩＶよりも伝染性が高い。

１９８５年に、合成ヌクレオシド３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ、ジドブジン、レトロビル）が、ＨＩＶの複製を阻害することが報告され、エイズとの闘いにおいて用いられる最初のＦＤＡ承認薬となった。それ以来、２’，３’−ジデオキシイノシン（ＤＤＩ）、２’，３’−ジデオキシシチジン（ＤＤＣ）、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロチミジン（Ｄ４Ｔ）、（−）−２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン（３ＴＣ）、および（−）−炭素環式２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシグアノシン（カルボビル）、およびそのプロドラッグのアバカビルは、ＨＩＶに対して有効であることが証明されている。細胞キナーゼによる５’−トリホスフェートへの細胞ホスホリル化後、これらの合成ヌクレオシドは、ウイルスＤＮＡの成長鎖中に組み込まれ、３’−ヒドロキシル基の不存在により連鎖停止を引起こす。これらはまた、ウイルス酵素逆転写酵素も阻害しうる。

３ＴＣおよびその５−フルオロシトシン類似体（ＦＴＣ）は、ＨＢＶに対して活性を示す。Ｆｕｒｍａｎら、「シス−５−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−シトシンの（−）および（＋）鏡像異性体の抗Ｂ型肝炎ウイルス活性、細胞毒性、および同化作用プロフィール（Ｔｈｅ Ａｎｔｉ−Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｖｉｒｕｓ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ，Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ，ａｎｄ Ａｎａｂｏｌｉｃ Ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ ｔｈｅ （−） ａｎｄ （＋）Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ ｏｆ ｃｉｓ−５−Ｆｌｕｏｒｏ−１−［２−（Ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）−１，３−ｏｘａｔｈｉｏｌａｎｅ−５−ｙｌ］−Ｃｙｔｏｓｉｎｅ）」、抗菌薬および化学療法（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １９９２、ｐｐ．２６８６−２６９２；およびＣｈｅｎｇら、生物化学ジャーナル（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｖｏｌｕｍｅ ２６７（２０）、ｐｐ．１３９３８−１３９４２（１９９２）。

ラセミオキサチオランヌクレオシドＢＣＨ−１８９がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の複製に対して強力な活性を有するという発見（Ｂｅｌｌｅａｕ，Ｂ．ら、「エイズに関する第５回国際会議（５ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ ＡＩＤＳ）」、カナダ国モントリオール、６月４−９日、１９８９、＃Ｔ．Ｃ．Ｏ．１）がきっかけになって、Ｃｈｕらはキラル生成物（＋）−および（−）−ＢＣＨ−１８９を合成した（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９１、３２、３７９１）。後者のものであるラミブジンは、あるいはまた３ＴＣまたはエピビルとしても知られているが、現在、ＨＩＶ感染およびＨＢＶ感染の両方の治療に臨床的に用いられている。３ＴＣおよびインターフェロンは現在、ＨＢＶ感染の治療のための唯一のＦＤＡ承認薬である。ウイルス耐性は一般的に、患者の約１４％において３ＴＣ治療の６ヶ月以内に発生する。

その後、５−フルオロシトシン類似体の（−）−ＦＴＣが、ＨＩＶに対してさらに一層活性であると決定された（Ｃｈｏｉ，Ｗ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９１、１１３、９３７７）。さらに最近になって、ＦＴＣまたはラシビルのラセミ形態は、単独の（−）−ＦＴＣよりも、ＨＩＶまたはＨＢＶに対してさらに有利な効果を示すことが発見された（Ｓｃｈｉｎａｚｉ，Ｒ．Ｆ．ら、抗菌薬化学療法１９９２、２４２３、米国特許第５，２０４，４６６５号；第５，２１０，０８５号；第５，９１４，３３１号；第６３９，８１４号）。シス−２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（ＦＴＣ）は現在、ＨＩＶの治療のため、および別個にＨＢＶのために臨床試験中である。Ｓｃｈｉｎａｚｉら、（１９９２）「シス−５−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］シトシンのラセメートおよび鏡像異性体によるヒト免疫不全ウイルスの選択的阻害（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓｅｓ ｂｙ ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ ｏｆ ｃｉｓ−５−ｆｌｕｏｒｏ−１−［２−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｙｌ）−１，３−ｏｘａｔｈｉｏｌａｎｅ−５−ｙｌ］ｃｙｔｏｓｉｎｅ）」、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２４２３−２４３１；米国特許第５，２１０，０８５号；第ＷＯ９１／１１１８６号；第ＷＯ９２／１４７４３号；米国特許第５，９１４，３３１号、および米国特許第５，８１４，６３９号参照。

これらの１，３−オキサチオランヌクレオシドは、シリル化プリンまたはピリミジン塩基と１，３−オキサチオラン中間体との縮合によって製造される。米国特許第５，２０４，４６６号は、ルイス酸として塩化錫を用いて、１，３−オキサチオランとシリル化ピリミジンとを縮合させる方法を開示している。これは、ほぼ完全なβ−立体選択性を与える（同様に、Ｃｈｏｉら、上記引用文中参照）。いくつかの米国特許は、ケイ素ベースのルイス酸の存在下における１，３−オキサチオラン−２−カルボン酸エステルと保護シリル化塩基との縮合を介し、ついでこのエステルの対応ヒロドキシメチル基への還元によって最終生成物を得ることによる、１，３−オキサチオランヌクレオシドの調製方法を開示している（米国特許第５，６６３，３２０号；第５，６９３，７８７号；第５，６９６，２５４号；第５，７４４，５９６号；第５，７５６，７０６号、および第５，８６４，１６４号参照）。さらにはこれらの特許は、対応１，３−ジオキソラン中間体を用いた、同様な方法での１，３−ジオキソランヌクレオシドの合成についての一般的な開示を含んでいる。

米国特許第５，２７２，１５１号は、チタン触媒の存在下のシリル化プリンまたはピリミジン塩基との縮合によるヌクレオシドの調製のための２−Ｏ−保護−５−Ｏ−アシル化−１，３−オキサチオランを用いる方法を開示している。

米国特許第６，２１５，００４号は、ルイス酸触媒を用いない、２−Ｏ−保護−メチル−５−クロロ−１，３−オキサチオランとシリル化５−フルオロシトシンとの縮合を含む、１，３−オキサチオランヌクレオシドの生成方法を開示している。

すべての場合、１，３−オキサチオラン環は、次の方法の１つにおいて調製される。すなわち、（ｉ）ｐ−トルエンスルホン酸の存在下における、トルエン中のメルカプト酢酸とグリオキシレートまたはグリコール酸に由来するアルデヒドとの反応により、５−オキソ−１，３−オキサチオラン−２−カルボン酸を生じる方法（Ｋｒａｕｓ，Ｊ−Ｌ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９１、１０４６）；（ｉｉ）還流下トルエン中で、２−メルカプトアセトアルデヒドジエチルアセタールでの無水グリオキシレートの環化により、５−エトキシ−１，３−オキサチオラン−ラクトンを生じる方法（米国特許第５，０４７，４０７号）；（ｉｉｉ）グリオキシル酸エステルとメルカプトアセトアルデヒド（ダイマー形態）との縮合により、５−ヒドロキシ−１，３−オキサチオラン−２−カルボン酸エステルを生じる方法；または（ｉｖ）アシルオキシアセトアルデヒドと２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジチアン、すなわち２−メルカプトアセトアルデヒドのダイマー形態とのカップリングにより、２−（アイロキシ（ａｙｌｏｘｙ））メチル−５−ヒドロキシ−１，３−オキサチオランを形成する方法である。ラクトン、すなわち５−オキソ化合物は、ヌクレオシドを合成するプロセスの間、対応ラクトールに還元されなければならない。２−カルボン酸またはそのエステルもまた、ボラン−メチルスルフィド錯体を用いて対応２−ヒドロキシメチル誘導体に還元されなければならない。

鍵（ｋｅｙ）中間体であるアルデヒドは、次のいくつかの方法を用いて調製することができる。すなわち、（ｉ）１，４−ジ−Ｏ−ベンゾイルメソ−エリトリトール（Ｏｈｌｅ，Ｍ．Ｂｅｒ．、１９４１、７４、２９１）、１，６−ジ−Ｏ−ベンゾイルＤ−マンニトール（Ｈｕｄｓｏｎ，Ｃ．Ｓ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９３９、６１、２４３２）、または１，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−アラビトール（Ｈａｓｋｉｎｓ，Ｗ．Ｔ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９４３、６５、１６６３）の鉛テトラアセテート酸化；（ｉｉ）モノアシル化エチレングリコールの調製、ついでアルデヒドへの酸化（Ｓｈｅｉｋｈ，Ｅ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９７２、２５７；Ｍａｎｃｕｓｏ，Ａ．Ｊ．およびＳｗｅｒｎ，Ｄ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１、１６５；Ｂａｕｅｒ，Ｍ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９７５、４０，１９９０；Ｈａｎｅｓｓｉａｎ，Ｓ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８１、３９４）；（ｉｉｉ）エチレンクロロヒドリンのアシル化、ついでジメチルスルホキシド酸化（Ｋｏｒｎｂｌｕｍ，Ｎ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５９、８１、４１１３）；（ｉｖ）１，２−イソプロピリデングリセロールのアシル化、ついで脱アセトンおよびペリオデート酸化（Ｓｈａｏ，Ｍ−Ｊ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎ．、１９８８、１８、３５９；Ｈａｓｈｉｇｕｃｈｉ，Ｓ．ら、ヘテロ環（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、１９８６、２４、２２７３）；（ｖ）鉛テトラアセテート酸化（Ｗｏｌｆ，Ｆ．Ｊ．、Ｗｅｉｊｌａｒｄ，Ｊ．、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．、１９６３、４、１２４）；（ｖｉ）アリルまたは３−メチル−２−ブテン−１−オルアシレート（Ｃｈｏｕ，Ｔ．−Ｓ．ら、Ｊ．Ｃｈｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９７、４４、２９９；Ｈａｍｂｅｃｋ，Ｒ．、Ｊｕｓｔ，Ｇ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９０、３１、５４４５）；（ｖｉｉ）およびさらに最近になって、２−ブテン−１，４−ジオールのアシル化、ついでオゾン分解（Ｍａｒｓｈａｌｌ，Ｊ．Ａ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９８、６３、５９６２）である。同様に米国特許第６，２１５，００４号は、２，２−ジエトキシエタノールのアシル化によるアシルオキシアセトアルデヒドジエチルアセタールの調製方法を開示している。

α−アシルオキシアセトアルデヒドは、これらのオキサチオランおよびジオキソランヌクレオシドの合成のためのみならず、生物活性化合物、例えばメスカリン（Ｈｏｐｋｉｎｓ，Ｍ．Ｈ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９１、１１３、５３５４）、オキセタノシン（Ｈａｍｂａｌｅｋ，Ｒ．，Ｊｕｓｔ，Ｊ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９０、３１、５４４５）、カロリド（ｋａｌｌｏｌｉｄｅ）Ａ（Ｍａｒｓｈａｌｌ，Ｊ．Ａ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９８、６３、５９６２）、（±）−クマウサレン（ｋｕｍａｕｓａｌｌｅｎｅ）および（＋）−エピ−クマウサレン（Ｇｒｅｓｅ，Ｔ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９３、５８、２４６８）、１，３−ジオキソランヌクレオシドの合成のための鍵中間体である。

Ｎｏｒｂｅｃｋ，Ｄ．Ｗ．ら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８９、３０、６２６３）は、（±）−１−［（２β，４β）−２−（ヒドロキシメチル）−４−ジオキソラニル］チミン（「（±）−ジオキソラン−Ｔ」）の合成を報告した。これは、結果として、Ｃ４’原子においてジアステレオマーのラセミ混合物を生じる。この生成物は、Ｃ３’原子がＯ３’原子によって置換されている３’−デオキシチミジンの誘導体である。この生成物は、ベンジルオキシアルデヒドジメチルアセタールおよび（±）−メチルグリセラートから５工程で合成され、その結果、１：１ジアステレオマー混合物の７９％収率を生じる。Ｎｏｒｂｅｃｋは、（±）−ジオキソラン−Ｔのラセミ混合物が、ＡＴＨ８細胞における中程度の抗−ＨＩＶ活性を示すことを報告した（２０μＭのＥＣ_５０；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８９、３０、６２４６）。

Ｂｅｌｌｅａｕら（エイズに関する第５回国際会議、カナダ国モントリオール；１９９０年６月４日−９日；論文番号ＴＣＯ１）は、３’位に酸素または硫黄を含有するシチジンヌクレオシドの合成方法を報告した。ジオキソラン環は、ＲＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨＯとグリセリンとの縮合によって調製された。Ｎｏｒｂｅｃｋの手順の場合のように、Ｂｅｌｌｅａｕ合成は結果として、ヌクレオシドのＣ４’炭素の周りにジアステレオマーのラセミ混合物を生じる。Ｂｅｌｌｅａｕは、（±）−ＢＣＨ−１８９と呼ばれる硫黄類似体が、抗−ＨＩＶ活性を有することを報告した。（±）−ジオキオラン−Ｔもまた、Ｃｈｏｉらによって同様な方法で合成された（Ｃｈｏｉ，Ｗ．−Ｂら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１、１１３、９３７７−９３７８；Ｌｉｏｔｔａ，Ｄ．Ｃ．ら、米国特許第５，８５２，０２７号）。

ジオキソランヌクレオシドの不斉合成が、Ｅｖａｎｓ，Ｃ．Ａ．らによって報告された（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９３、４、２３１９−２３２２）。１，２−ジメトキシエタン中のＳｎＣｌ_２の存在下におけるＤ−マンニトールとＢｎＯＣＨ_２ＣＨ−（ＯＣＨ_３）_２との反応、ついでＲｕＣｌ_３／ＮａＯＣｌ酸化は、シス−およびトランス−ジオキソラン−４−カルボン酸を生じた。これはついで、脱カルボキシル、カップリング、および脱保護反応によって、Ｄ−およびＬ−ジオキソランヌクレオシドに転換された。ＢｎＯＣＨ_２ＣＨ（ＯＣＨ_３）_２とＬ−アスコルビン酸との反応によるこれらのカルボン酸への、これに代わるより効率的な経路もまた、この論文において報告された。

キラルカルボン酸（６）もまた、酸性条件下に、商品として入手しうる２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−（Ｓ）−カルボン酸とヒドロキシ−アセトアルデヒドの保護誘導体、例えばベンゾイルオキシアセトアルデヒドとを反応させることによって調製することができる（Ｍａｎｓｏｕｒ，Ｔ．ら、米国特許第５，９２２，８６７号；Ｎｇｈｅ Ｎｇｕｙｅｎ−Ｂａ、米国特許第６，３５８，９６３号）。

ジオキソランヌクレオシドの抗ウイルス活性（Ｃｏｒｂｅｔｔ，Ａ．Ｈ．＆Ｒｕｂｌｅｉｎ Ｊ．Ｃ．、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ ２００１、２、３４８−３５３；Ｇｕ，Ｚ．ら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９９、４３、２３７６−２３８２；Ｇｕ，Ｚ．ら、ヌクレオシド・ヌクレオチド（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ）１９９９、１８、８９１−８９２）がきっかけとなって、Ｃｈｕらは、強力な抗ウイルスおよび／または抗がん剤を求めて一連の鏡像異性体的類似体を合成した。これらのうち、いくつかの化合物、例えば（−）−（２’Ｒ，４’Ｒ）−２，６−ジアミノ−９−［２−（ヒドロキシ−メチル）−１’，３’−ジオキソラン−４’イル］プリン（ＤＡＰＤ）（米国特許第５，７６７，１２２号）、（−）−（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１’，３’−ジオキソラン−４ −イル］シトシン）Ｌ−ＯｄｄＣ）および（−）−（２’Ｓ，４’Ｒ）−１’−［２’−（ヒドロキシ−メチル）−１’，３’−ジオキソラン−４’−イル］−５−ヨードウラシル）Ｌ−ＩＯｄｄＵ（米国特許第５，７９２，７７３号）が特定され、現在、抗ウイルスまたは抗がん剤としてのこれらの価値を評価するために、臨床前または臨床研究中である（Ｋｉｍ，Ｈ．−Ｏ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３、３６、５１９−５２８、およびその中の引例；Ｃｏｒｂｅｔｔ，Ａ．Ｈ．＆Ｒｕｂｌｅｉｎ Ｊ．Ｃ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ ２００１、２、３４８−３５３；Ｇｕ，Ｚ．ら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９９、４３、２３７６−２３８２；Ｍｅｗｓｈａｗ，Ｊ．Ｐ．ら、Ｊ．Ａｃｑｕｉｒ．Ｉｍｍｕｎｅ Ｄｅｆｉｃ．Ｓｙｎｄｒ．２００２、２９、１１−２０参照）。

ラセミヌクレオシドの１つの鏡像異性体が通常、より高い生物活性を示すので（Ｋｉｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３、３６、５１９−５２８、およびその中の引例参照）、Ｃｈｕらは、それぞれＤ−およびＬ−ジオキソランヌクレオシドのためのＤ−マンノースおよびＬ−グロンラクトンからのジオキソランヌクレオシドの不斉合成方法を開発した（米国特許第５，７６７，１２２号、第５，７９２，７７３号）。しかしながらこれらの方法は多くの工程を含み、大部分の中間体は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製される必要があった（Ｋｉｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３、３６、５１９−５２８、およびその中の引例参照）。

臨床試験用に十分に多量のジオキソランヌクレオシド製剤原料を調製するために、キラル２−アシルオキシメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソランが、鍵中間体として用いられてきた。これは、ＢＦ_３の存在下、ＲＯＣＨ_２ＣＨＯまたはそのアセタールのグリコール酸での環化、ついでキラル樹脂上でのカラム分離、または酵素分割によって調製された。キラル樹脂および酵素の高いコストのために、これらの方法によってキラルラクトンを調製することは非常に高価になる。

したがって、ジオキソランヌクレオシドの生物活性異性体を生成するための、費用効率が高い立体選択的方法へのニーズが依然として存在する。

鏡像異性体的に純粋なジオキソランヌクレオシドの合成のための、費用効率が高い新規方法を提供することが、本発明の１つの目的である。

本発明は、必要に応じて官能性（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）を導入するオプションをともなう、安価な先駆物質からの１，３−ジオキソランヌクレオシドの効率的な合成経路を包含する。これらの方法によって、これらの化合物の生物活性異性体の立体選択的調製が可能になる。

本発明の１つの実施態様において、次の工程を含む、Ｄ−またはＬ−１，３−ジオキソランヌクレオシドの調製方法が提供される：
ａ）式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）：

の環化化合物の調製または入手工程；およびついで
ｂ）式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物の環を開環し、必要であれば保護して、式６ａまたは６ｂ：

（式中、Ｒ^７は、適切な酸素保護基である）
の化合物を得る工程；およびついで
ｃ）式６ａまたは６ｂの化合物を活性化して、式７ａまたは７ｂ：

（式中、Ｌは適切な脱離基、例えばＯ−アシル、例えばＯＡｃ、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、またはＯＭｓ、ＯＴｓなどである）
の化合物を得る工程；およびついで
ｄ）式７ａまたは７ｂの化合物を、活性化および／または保護プリンまたはピリミジン塩基、またはその誘導体へカップリングして、式８ａまたは８ｂ：

（式中、Ｂは、プリンまたはピリミジン塩基、またはその誘導体である）
の化合物を得る工程；およびついで
ｅ）必要であれば、式８ａまたは８ｂの化合物を脱保護し、１，３−ジオキソランヌクレオシドを生じる工程。

本発明の１つの特別な実施態様において、次の工程を含む、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の環化化合物の調製方法が提供される：
ａ）式１または１’（どちらもＤ−およびＬ−異性体を含む）：

（式中、Ｒ^３およびＲ^４は独立して、アルキルまたはアラルキルであり；
Ｒ^５は＝ＣＲ^５’またはＣＨ（ＯＨ）Ｒ^５’であり；かつ
Ｒ^５’は、アルキルまたはアラルキルである）
の化合物の調製または入手工程；およびついで
ｂ）式１の化合物を酸化するか、または式１’の化合物を加水分解して、式２（Ｄ−およびＬ−異性体を含む）：

（式中、Ｍは、金属、好ましくはアルカリ金属、例えばＮａまたはＫである）
の化合物を得る工程；およびついで
ｃ）式２の化合物と、Ｘ’−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＲ^６）_２（式中、Ｘ’は、適切な脱離基、好ましくはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、またはＭｓＯ、ＴｓＯなど、最も好ましくはＢｒである）とをカップリングして、式３（Ｄ−およびＬ−異性体を含む）：

（式中、各Ｒ^６は独立して、アルキルまたはアラルキルである）
の化合物を得る工程；およびついで
ｄ）式３の化合物を加水分解して、式４（Ｄ−およびＬ−異性体を含む）：

の化合物を得る工程；およびついで
ｅ）式３または４の化合物を環化して、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの環化化合物を得る工程。

さらに一層好ましい実施態様において、式３または４の化合物の環化は、酸性条件において達成される。

したがって本発明の方法は、式ＩＩＩからＶＩ：

の化合物、およびこれらの医薬適合性の塩またはエステルの調製に用いられてもよい。上記式中、Ｒは、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＯＲ’（Ｒ’はＣ_１〜Ｃ_４の低級アルキルである）、ＯＣＨ_３、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’_２、Ｃ_１〜Ｃ_４の低級アルキル、ＣＨ_３、ＣＨ＝ＣＨ_２、Ｎ_３Ｃ＝ＣＨ_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｒ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ_２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ_２Ｒ’、ＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ＝ＣＨＢｒ、またはＣＨ＝ＣＨＩであり；
各ＸおよびＹは独立して、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＯＲ’（Ｒ’はＣ_１〜Ｃ_４の低級アルキルである）、ＯＣＨ_３、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’_２、またはＣＨ_３であり；かつ
Ｚは、ＣＨ、ＣからＸ（Ｘは、上記のように規定される）である。

本発明の方法は、式ＶＩＩおよびＶＩＩＩ：

の中間体の調製に用いられてもよい。

本発明は、必要に応じて官能性を導入するオプションをともなう、安価な先駆物質からの１，３−ジオキソランヌクレオシドの効率的な合成経路を包含する。これらの方法によって、これらの化合物の生物活性異性体の立体選択的調製が可能になる。

本発明の１つの実施態様において、次の工程を含む、Ｄ−またはＬ−１，３−ジオキソランヌクレオシドの調製方法が提供される：
ａ）式ＶＩＩまたはＶＩＩＩ：

の環化化合物の調製または入手工程；およびついで
ｂ）式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物の環を開環し、必要であれば保護して、式６ａまたは６ｂ：

（式中、Ｒ^７は、適切な酸素保護基である）
の化合物を得る工程；およびついで
ｃ）式６ａまたは６ｂの化合物を活性化して、式７ａまたは７ｂ：

（式中、Ｌは、適切な脱離基、例えばＯ−アシル、例えばＯＡｃ、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、またはＭｓＯ、ＴｓＯなどである）
の化合物を得る工程；およびついで
ｄ）式７ａまたは７ｂの化合物を、活性化および／または保護プリンまたはピリミジン塩基、またはその誘導体へカップリングして、式８ａまたは８ｂ：

（式中、Ｂは、プリンまたはピリミジン塩基、またはその誘導体である）
の化合物を得る工程；およびついで
ｅ）必要であれば、式８ａまたは８ｂの化合物を脱保護し、１，３−ジオキソランヌクレオシドを生じる工程。

本発明の１つの特別な実施態様において、次の工程を含む、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの環化化合物の調製方法が提供される：
ａ）式１または１’（どちらもＤ−およびＬ−異性体を含む）：

（式中、Ｒ^３およびＲ^４は独立して、アルキルまたはアラルキルであり；
Ｒ^５は＝ＣＲ^５’またはＣＨ（ＯＨ）Ｒ^５’であり；かつ
Ｒ^５’は、アルキルまたはアラルキルである）
の化合物の調製または入手工程；およびついで
ｂ）式１の化合物を酸化するか、または式１’の化合物を加水分解して、式２（Ｄ−およびＬ−異性体を含む）：

（式中、Ｍは、金属、好ましくはアルカリ金属、例えばＮａまたはＫである）
の化合物を得る工程；およびついで
ｃ）式２の化合物と、Ｘ’−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＲ^６）_２（式中、Ｘ’は、適切な脱離基、好ましくはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、またはＭｓＯ、ＴｓＯなど、最も好ましくはＢｒである）とをカップリングして、式３（Ｄ−およびＬ−異性体を含む）：

（式中、各Ｒ^６は独立して、アルキルまたはアラルキルである）
の化合物を得る工程；およびついで
ｄ）式３の化合物を加水分解して、式４（Ｄ−およびＬ−異性体を含む）：

の化合物を得る工程；およびついで
ｅ）式３または４の化合物を環化して、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの環化化合物を得る工程。

さらに一層好ましい実施態様において、式３または４の化合物の環化は、酸性条件において達成される。

したがって本発明の方法は、式ＩＩＩからＶＩ：

の化合物、およびこれらの医薬適合性の塩またはエステルの調製に用いられてもよい。上記式中、Ｒは、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＯＲ’（Ｒ’はＣ_１〜Ｃ_４の低級アルキルである）、ＯＣＨ_３、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’_２、Ｃ_１〜Ｃ_４の低級アルキル、ＣＨ_３、ＣＨ＝ＣＨ_２、Ｎ_３Ｃ＝ＣＨ_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｒ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ_２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ_２Ｒ’、ＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ＝ＣＨＢｒ、またはＣＨ＝ＣＨＩであり；
各ＸおよびＹは独立して、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＯＲ’（Ｒ’はＣ_１〜Ｃ_４の低級アルキルである）、ＯＣＨ_３、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’_２、またはＣＨ_３であり；かつ
Ｚは、ＣＨ、またはＣからＸ（Ｘは、上記のように規定される）である。

本発明の方法は、式ＶＩＩおよびＶＩＩＩ：

の中間体の調製に用いられてもよい。

この方法は、１，２−Ｏ−保護−グリセラール、またはその類似体または誘導体の、１，２−Ｏ−保護−グリセリン酸塩、例えばカリウム、ナトリウム、またはほかのアルカリ金属への酸化を包含する。これらの塩はまた、商品として入手しうる中間体、すなわちメチル（Ｒ）−または（Ｓ）−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−グリセレートを、塩基、例えば水性ＫＯＨ、ＮａＯＨなどで加水分解することによって調製することができる。この塩は、Ｘ’−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＲ^６）_２（式中、Ｘ’は、適切な脱離基、好ましくはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、例えばＢｒＣＨ_２ＣＨ（ＯＲ^６）_２またはその誘導体、またはＭｓＯ、ＴｓＯなどである）と反応し、ついで環化して、二環式中間体（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）を生じ、これはついで、鏡像異性体的に純粋なＤ−またはＬ−ジオキソランヌクレオシドの調製に用いることができる。

定義
本明細書において用いられている「実質的に含まない」、「実質的に不存在にある」、または「単離された」という用語は、そのヌクレオシドの指定された鏡像異性体を少なくとも９５重量％、好ましくは９９から１００重量％含むヌクレオシド組成物のことを言う。好ましい実施態様において、この方法は、反対の立体配置の鏡像異性体を実質的に含まない化合物を生成する。

本明細書において用いられているアルキルという用語は、ほかに特定されていなければ、Ｃ_１〜Ｃ_１０飽和直鎖、分岐鎖、または環状、第一、第二、または第三炭化水素のことを言い、具体的にはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、および２，３−ジメチルブチルを包含する。この用語は、置換および非置換の両方のアルキル基を包含する。アルキル基を置換することができる部分は、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、ホスホン酸、ホスフェート、またはホスホネートからなる群から選択され、これらは非保護であるか、または必要に応じて当業者に知られているように、例えばＧｒｅｅｎｅら、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１（参照して本明細書に組み込まれる）に教示されているように保護されている。

本明細書において用いられている低級アルキルという用語は、ほかに特定されていなければ、Ｃ_１〜Ｃ_４飽和直鎖、分岐鎖、または適切であれば、環状（例えばシクロプロピル）アルキル基のことを言い、これには置換または非置換の両方の形態が含まれる。この出願においてほかに具体的に記載されていなければ、アルキルが適切な部分である時、低級アルキルが好ましい。同様に、アルキルまたは低級アルキルが適切な部分である時、非置換アルキルまたは低級アルキルが好ましい。

本明細書において用いられているアリールという用語は、ほかに特定されていなければ、フェニル、ビフェニル、またはナフチルのことを言う。この用語は、置換および非置換の両方の部分を包含する。アリール基は、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、ホスホン酸、ホスフェート、またはホスホネートからなる群から選択される１つまたはそれ以上の部分で置換されていてもよく、これらは、非保護であるか、または必要に応じて当業者に知られているように、例えばＧｒｅｅｎｅら、「有機合成における保護基」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１に教示されているように保護されている。

アルカリールまたはアルキルアリールという用語は、アリール置換基を有するアルキル基のことを言う。アラルキルまたはアリールアルキルという用語は、アルキル置換基を有するアリール基のことを言う。

本明細書において用いられているハロという用語は、ブロモ、クロロ、フルオロ、およびヨードを包含する。

本明細書において用いられているヘテロ原子という用語は、酸素、硫黄、窒素、およびリンのことを言う。

アシルという用語は、エステル基の非カルボニル部分が、直鎖、分岐鎖、または環状アルキルまたは低級アルキル、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、ベンジルを含むアラルキル、アリールオキシアルキル、例えばフェノキシメチル、場合によりハロゲンで置換されたフェニルを含むアリール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ、スルホネートエステル、例えばメタンスルホニルを含むアルキルまたはアラルキルスルホニル、モノ、ジ、またはトリホスフェートエステル、トリチルまたはモノメトキシトリチル、置換ベンジル、トリアルキルシリル（例えばジメチル−ｔ−ブチルシリル）、またはジフェニルメチルシリルから選択されるカルボン酸エステルのことを言う。エステル中のアリール基は、最適にはフェニル基を含む。「低級アシル」という用語は、非カルボニル部分が低級アルキルであるアシル基のことを言う。

本明細書において用いられている「保護された」という用語は、ほかに規定されていなければ、さらなる反応を防ぐため、またはほかの目的のために、酸素、窒素、またはリン原子に付加される基のことを言う。非常に多様な酸素および窒素保護基が、有機合成の当業者に知られている。

プリンまたはピリミジン塩基という用語には、次のものが含まれるが、これらに限定されるわけではない。すなわち、アデニン、Ｎ^６−アルキル−プリン、Ｎ^６−アシルプリン（ここでアシルはＣ（Ｏ）（アルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルである））、Ｎ^６−ベンジルプリン、Ｎ^６−ハロプリン、Ｎ^６−ビニルプリン、Ｎ^６−アセチレンプリン、Ｎ^６−アシルプリン、Ｎ^６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ^６−チオアルキルプリン、Ｎ^２−アルキルプリン、Ｎ^２−アルキル−６−チオプリン、チミン、シトシン、５−フルオロ−シトシン、５−メチルシトシン、６−アザピリミジン（６−アザ−シトシンを含む）、２−および／または４−メルカプトピリミジン、ウラシル、５−ハロウラシル（５−フルオロウラシルを含む）、Ｃ^５−アルキルピリミジン、Ｃ^５−ベンジル−ピリミジン、Ｃ^５−ハロピリミジン、Ｃ^５−ビニルピリミジン、Ｃ^５−アセチレンピリミジン、Ｃ^５−アシルピリミジン、Ｃ^５−ヒドロキシアルキルプリン、Ｃ^５−アミド−ピリミジン、Ｃ^５−シアノピリミジン、Ｃ^５−ニトロ−ピリミジン、Ｃ^５−アミノピリミジン、Ｎ^２−アルキル−プリン、Ｎ^２−アルキル−６−チオプリン、５−アザシチジニル、５−アザ−ウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロ−ピリジニル、ピロロピリミジニル、およびピラゾロピリミジニルである。プリン塩基には、次のものが含まれるが、これらに限定されるわけではない。すなわち、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、２，６−ジアミノプリン、６位にアミノまたはカルボニル基を含む置換基を場合により有する２−（Ｂｒ、Ｆｌ、Ｃｌ、またはＩ）−プリン、および２位にアミノまたはカルボニル基を含む置換基を場合により有する６−（Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩ）−プリンである。この塩基上の官能性酸素および窒素基は、必要に応じて、または所望に応じて、保護されていてもよい。適切な保護基は当業者によく知られており、これには、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチル、アルキル基、およびアシル基、例えばアセチルおよびプロピオニル、メタンスルホニル、およびｐ−トルエンスルホニルが含まれる。

本明細書において用いられるヘテロアリールまたはヘテロ芳香族という用語は、芳香環に少なくとも１つの硫黄、酸素、窒素、またはリンを含む芳香族のことを言う。ヘテロ環式という用語は、環中に少なくとも１つのヘテロ原子、例えば酸素、硫黄、窒素、またはリンが存在する非芳香族環基のことを言う。ヘテロアリールおよびヘテロ環基の非限定例には、次のものが含まれる。すなわち、フリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、カルバゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソ−チアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、キナゾリニル、シノリニル、フタラジニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、チオフェン、フラン、ピロール、イソピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリミジン、またはピリダジン、およびプテリジニル、アジリジン、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、チアジン、ピリジン、ピラジン、ピペラジン、ピロリジン、オキサジラン、フェナジン、フェノチアジン、モルホリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノキサリニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、アデニン、Ｎ^６−アルキルプリン、Ｎ^６−ベンジルプリン、Ｎ^６−ハロプリン、Ｎ^６−ビニルプリン、Ｎ^６−アセチレンプリン、Ｎ^６−アシルプリン、Ｎ^６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ^６−チオアルキルプリン、チミン、シトシン、６−アザピリミジン、２−メルカプトピリミジン、ウラシル、Ｎ^５−アルキルピリミジン、Ｎ^５−ベンジルピリミジン、Ｎ^５−ハロピリミジン、Ｎ^５−ビニルピリミジン、Ｎ^５−アセチレンピリミジン、Ｎ^５−アシルピリミジン、Ｎ^５−ヒドロキシアルキルプリン、およびＮ^６−チオアルキルプリン、およびイソキサゾリルである。ヘテロ芳香族基は、場合によりアリールについて上に記載されているように置換されていてもよい。ヘテロ環式またはヘテロ芳香族基は場合により、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、アミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノから選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロ芳香族化合物は、所望に応じて一部または全部水素化されていてもよい。非限定例として、ジヒドロピリジンを、ピリジンの代わりに用いることができる。ヘテロ環式またはヘテロアリール基上の官能性酸素および窒素基は、必要に応じて、または所望に応じて保護されてもよい。適切な保護基は、当業者によく知られており、これには、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチルまたは置換トリチル、アルキル基、アシル基、例えばアセチルおよびプロピオニル、メタンスルホニル、およびｐ−トルエニルスルホニルが含まれる。

これらのプリンまたはピリミジン塩基、ヘテロ芳香族化合物およびヘテロ環は、アルキル基または芳香環で置換されていてもよく、単結合または二重結合を通して結合されるか、ヘテロ環式環系に縮合されてもよい。プリン塩基、ピリミジン塩基、ヘテロ芳香族、またはヘテロ環は、あらゆる利用可能な原子を通して糖部分に結合されていてもよい。これには、環窒素および環炭素（Ｃ−ヌクレオチドを生成する）が含まれる。

プロセス工程の詳細な説明
環化中間体を介したβ−Ｄ−またはβ−Ｌ−１，３−ジオキソランヌクレオシドの製造方法
工程１ − 環化中間体の調製
このプロセスのための鍵出発原料は、適切に置換されたＤ−またはＬ−環式中間体である。Ｄ−またはＬ−環式中間体は、購入することができ、または標準的脱離または酸化、および還元技術を包含するあらゆる既知の手段によって調製することができる。１つの実施態様において、Ｄ−またはＬ−環式中間体は、次のプロトコルにしたがって調製される。

（式中、Ｒ^３およびＲ^４は独立して、アルキルまたはアラルキルであり；
Ｒ^５は＝ＣＲ^５’またはＣＨ（ＯＨ）Ｒ^５’であり；
Ｒ^５’は、アルキルまたはアラルキルであり；かつ
Ｍは、金属、好ましくはアルカリ金属、例えばＮａまたはＫである）。

グリセロールは、１，２−Ｏ−保護−グリセロール（１）またはグリセロール類似体、例えばＤ−またはＬ−１，２−Ｏ−ジイソプロピリデングリセロール、または１，２：５，６−ジ−Ｏ−ジイソプロピリデン−Ｄ−マンニトール、またはほかの隣位保護ジオールを、相溶性溶媒中で、適温において、適切な酸化剤と反応させることによって、１，２−Ｏ−保護−グリセリン酸塩（２）に酸化され、対応する１，２−Ｏ−保護−グリセリン酸塩（２）を生じる。この保護グリセロールは、購入することができるか、または標準的保護技術を包含するあらゆる既知の手段によって調製することができる。このグリセロールは、あらゆる適切な保護基、例えばアシルまたはシリル基によって、好ましくはアシル基によって、当業者によく知られている方法によって、Ｇｒｅｅｎｅら、「有機合成における保護基」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１に教示されているように保護することができる。例えばアセトンをグリセロールと反応させ、室温において、対応するＤ−またはＬ−１，２−Ｏ−ジイソプロピリデングリセロールを形成することができる。

可能性のある酸化剤は、酸化を促進するあらゆる試薬であり、これには次のものが含まれるが、これらに限定されるわけではない。すなわち、ＮａＩＯ_４／ＲｕＣｌ_３水和物、ＮａＯＣｌ／ＲｕＣｌ_３水和物、またはＫＭｎＯ_４、またはＮａＩＯ_４、またはＫＩＯ_４ついでＫＭｎＯ_４である。

グリセリン酸塩形成は、所望の結果を達成する、すなわち反応が、分解または過剰な副生成物を促進することなく、許容しうる速度で進行するのに適したあらゆる温度で実施することができる。好ましい温度は−１０℃から１００℃である。

（式中、Ｒ^３およびＲ^４は独立して、アルキルまたはアラルキルであり；
Ｒ^５は＝ＣＲ^５’またはＣＨ（ＯＨ）Ｒ^５’であり；
Ｒ^５’は、アルキルまたはアラルキルであり；かつ
Ｍは、金属、好ましくはアルカリ金属、例えばＮａまたはＫである）。

化合物２は、１’を、塩基、例えば水性ＫＯＨまたはＮａＯＨで加水分解することによって調製することができる。

必要な温度を得ることができ、かつ反応成分を可溶化しうるあらゆる反応溶媒を選択することができる。非限定例は、あらゆる非プロトン性溶媒であり、これには次のものが含まれるが、これらに限定されるわけではない。すなわち、アルキル溶媒、例えばヘキサンおよびシクロヘキサン、トルエン、アセトン、エチルアセテート、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド、またはこれらのあらゆる組合わせ、または別の方法では水である。

化合物１、１’、および２は、Ｄ−およびＬ−異性体を包含する。

（式中、各Ｒ^６は独立して、水素、アルキル、またはアラルキルであり、多くとも１つのＲ^６が水素である）。

１，２−Ｏ−保護−グリセリン酸塩（２）をついで、Ｘ’−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＲ^６）_２（式中、Ｘ’は、適切な脱離基、好ましくはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、またはＭｓＯ、ＴｓＯなど、最も好ましくはＢｒである）と、相間移動触媒、例えばクラウンエーテルまたはテトラアルキルアンモニウムハロゲン化物を用いて、または用いずに、相溶性溶媒中で適温において反応させて、アセタールまたはヘミアセタール３（Ｄ−およびＬ−異性体を包含する）を生じうる。１つの実施態様において、グリセリン酸塩（２）は、先行工程から精製されない。

アセタールまたはヘミアセタール形成は、所望の結果を達成する、すなわち反応が、分解または過剰な副生成物を促進することなく、許容しうる速度で進行するのに適したあらゆる温度で実施することができる。好ましい温度は還流条件である。

必要な温度を得ることができ、かつ反応成分を可溶化しうるあらゆる反応溶媒を選択することができる。非限定例は、あらゆる非プロトン性溶媒であり、これには次のものが含まれるが、これらに限定されるわけではない。すなわち、アルキル溶媒、例えばヘキサンおよびシクロヘキサン、トルエン、ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド、またはこれらのあらゆる組合わせ、好ましくは無水ＤＭＦである。

アセタールまたはヘミアセタール３をついで、酸性条件下、相溶性溶媒中で適温において加水分解し、アルデヒド４（Ｄ−およびＬ−異性体を包含する）を生じる。加水分解に適した酸には次のものが含まれる。すなわち、酢酸、蟻酸、水性トリフルオロ酢酸、水性硫酸、水性塩酸、メタンスルホン酸、アルキルまたはアラルキルスルホン酸、またはルイス酸である。

アルデヒド形成は、所望の結果を達成する、すなわち反応が、分解または過剰な副生成物を促進することなく、許容しうる速度で進行するのに適したあらゆる温度で実施することができる。好ましい温度は−１０℃から室温である。

必要な温度を得ることができ、かつ反応成分を可溶化しうるあらゆる反応溶媒を選択することができる。非限定例は、あらゆるプロトン性または非プロトン性溶媒であり、これには次のものが含まれるが、これらに限定されるわけではない。すなわち、アルキル溶媒、例えばヘキサンおよびシクロヘキサン、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド、またはこれらのあらゆる組合わせ、または別の方法では水である。

Ｄ−およびＬ−アルデヒド４をついで、好ましくは酸の存在下、相溶性溶媒中で適温において環化し、鍵中間体ＶＩＩまたはＶＩＩＩを生じうる。好ましい酸は、ＢＦ_３エテレートである。

Ｄ−またはＬ−３を同様に、好ましくは酸の存在下、相溶性溶媒中で適温において環化し、鍵中間体ＶＩＩまたはＶＩＩＩを生じうる。好ましい実施態様において、この酸は、ＢＦ_３エテレートである。

環化は、所望の結果を達成する、すなわち反応が、分解または過剰な副生成物を促進することなく、許容しうる速度で進行するのに適したあらゆる温度で実施することができる。好ましい温度は−１０℃から１００℃である。

必要な温度を得ることができ、かつ反応成分を可溶化しうるあらゆる反応溶媒を選択することができる。非限定例は、あらゆる非プロトン性溶媒であり、これには次のものが含まれるが、これらに限定されるわけではない。すなわち、アルキル溶媒、例えばヘキサンおよびシクロヘキサン、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド、またはこれらのあらゆる組合わせ、好ましくはアセトニトリルである。

工程２ − ヌクレオシドの調製

（式中、Ｒ^７は、適切な酸素保護基である）。

この鍵中間体ＶＩＩまたはＶＩＩＩはついで、水性アルカリまたはアルカリ土類金属塩基、例えば水性ＮａＯＨまたは水性ＫＯＨの存在下、相溶性溶媒中で適温において加水分解し、カルボン酸を生じうる。これはついで必要であれば、標準的保護技術によって保護することができ、適切に保護されたカルボン酸６ａまたは６ｂを生じる。このカルボン酸は、あらゆる適切な保護基、例えばアシルまたはシリル基によって、好ましくはアシル基によって、当業者によく知られている方法によって、Ｇｒｅｅｎｅら、「有機合成における保護基」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１に教示されているように保護することができる。例えばアセトンをグリセロールと反応させ、室温において、対応するＤ−またはＬ−１，２−Ｏ−ジイソプロピリデングリセロールを形成することができる。

カルボン酸形成は、所望の結果を達成する、すなわち反応が、分解または過剰な副生成物を促進することなく、許容しうる速度で進行するのに適したあらゆる温度で実施することができる。好ましい温度は−１０℃から室温である。

必要な温度を得ることができ、かつ反応成分を可溶化しうるあらゆる反応溶媒を選択することができる。非限定例は、あらゆる非プロトン性溶媒であり、これには次のものが含まれるが、これらに限定されるわけではない。すなわち、アルキル溶媒、例えばヘキサンおよびシクロヘキサン、トルエン、エチルアセテート、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド、またはこれらのあらゆる組合わせ、または別の方法では水である。

（式中、Ｌは適切な脱離基、例えばＯ−アシル、例えばＯＡｃ、またはハロゲン（Ｆ，Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩ）、またはＯＭｓ、ＯＴｓなどである）。

適切に保護されたカルボン酸６ａまたは６ｂをついで、相溶性溶媒中、適温において活性化し、活性化された１，３−ジオキソラン７ａまたは７ｂを得ることができる。例えばこの適切に保護されたカルボン酸（６ａ）または（６ｂ）を、鉛テトラアセテートで脱カルボキシルして、１，３−ジオキソラン−４−アセテート７を生じうる。

脱カルボキシルは、所望の結果を達成する、すなわち反応が、分解または過剰な副生成物を促進することなく、許容しうる速度で進行するのに適したあらゆる温度で実施することができる。好ましい温度は−１０℃から１００℃である。

必要な温度を得ることができ、かつ反応成分を可溶化しうるあらゆる反応溶媒を選択することができる。非限定例は、あらゆる非プロトン性溶媒であり、これには次のものが含まれるが、これらに限定されるわけではない。すなわち、アルキル溶媒、例えばヘキサンおよびシクロヘキサン、トルエン、エチルアセテート、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ピリジン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド、またはこれらのあらゆる組合わせ、好ましくは無水アセトニトリルである。

（式中、Ｂは、プリンまたはピリミジン塩基、またはその誘導体である）。

活性化された１，３−ジオキソラン７ａまたは７ｂをついで、相溶性溶媒中、適温において、当分野で知られているあらゆる手段を用いて、プリンまたはピリミジン塩基、またはその誘導体とカップリングし、保護されたβ−Ｄ−またはβ−Ｌ−１，３−ジオキソランヌクレオシド８ａまたは８ｂを得ることができる。例えば、活性化されたプリンまたはピリミジン塩基を、好ましくは塩基のシリル化、例えばＨＭＤＳでシリル化された塩基を介して、ルイス酸、例えば錫テトラクロライド、チタンテトラクロライド、またはトリメチルシリルトリフレートを用いて、１，３−ジオキソランにカップリングすることができる。

このカップリングは、所望の結果を達成する、すなわち反応が、分解または過剰な副生成物を促進することなく、許容しうる速度で進行するのに適したあらゆる温度で実施することができる。好ましい温度は−５０℃から１００℃である。

必要な温度を得ることができ、かつ反応成分を可溶化しうるあらゆる反応溶媒を選択することができる。非限定例は、あらゆる非プロトン性溶媒であり、これには次のものが含まれるが、これらに限定されるわけではない。すなわち、アルキル溶媒、例えばヘキサンおよびシクロヘキサン、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ピリジン、またはこれらのあらゆる組合わせ、好ましくはジクロロメタンである。

その後このヌクレオシドは、当業者によく知られている方法によって、Ｇｒｅｅｎｅら、「有機合成における保護基」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１に教示されているように脱保護することができる。例えばｔ−ブチルジフェニルシリル保護された５’−ＯＨは、室温においてＴＨＦの１Ｎ ＴＢＡＦ溶液で脱保護することができる。あるいはまた、アシル基で保護された５’−ＯＨは、非限定的に、アルコールおよび水、例えばエタノールおよび水中のアンモニアまたは有機アミンで脱保護することができる。

本発明の化合物は、少なくとも２つのキラル中心を有し、光学的に活性なラセミ形態において存在してもよく、単離されてもよい。いくつかの化合物は、多形性を示しうる。本発明は、本発明の化合物のラセミ、光学的に活性、多形、キラル、ジアステレオマー、または立体異性体の形態、またはこれらの混合物を包含する。これらは、本明細書に記載されている有用な特性を有する。本発明のあるいくつかの化合物が、不斉置換された炭素原子を含有し、光学的に活性な形態またはラセミ形態で単離されうると理解される。光学的に活性な形態は、例えば、再結晶技術、光学的に活性な出発原料からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離、または酵素分割によるラセミ形態の分割によって調製することができる。特定の立体化学または異性体形態が具体的に指摘されていなければ、すべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態、および１つの構造のすべての幾何学的異性体形態が対象となる。

これらの化合物の光学的に活性な形態は、再結晶技術、光学的に活性な出発原料からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離によるラセミ形態の分割を包含する、当分野において知られているあらゆる技術を用いて調製することができる。

光学的に活性な材料を得るための方法の例には、少なくとも次のものが含まれる。

ｉ）結晶の物理的分離 − 個々の鏡像異性体の巨視的結晶が手動で分離される技術。この技術は、分かれた鏡像異性体の結晶が存在するならば、すなわち材料が集塊（ｃｏｎｇｌｏｍｅｒａｔｅ）であり、これらの結晶が外観上はっきりと識別されるならば、用いることができる；
ｉｉ）同時結晶化 − 個々の鏡像異性体が、ラセメートの溶液から別々に結晶化される技術であって、ラセメートが固体状態において集塊でありさえすれば可能である技術；
ｉｉｉ）酵素分割 − 酵素を用いた、鏡像異性体についての異なる反応速度によるラセメートの一部または完全分離が行なわれる技術；
ｉｖ）酵素不斉合成 − 合成の少なくとも１つの工程が、所望の鏡像異性体の鏡像異性体的に純粋であるかまたは濃縮された（ｅｎｒｉｃｈｅｄ）合成先駆物質を得るために酵素反応を利用する合成技術；
ｖ）化学的不斉合成 − 所望の鏡像異性体が、この生成物中に不斉性（すなわちキラリティー）を生成する条件下にアキラル先駆物質から合成される合成技術。これは、キラル触媒またはキラル助剤を用いて行なわれてもよい。

ｖｉ）ジアステレオマー分離 − 個々の鏡像異性体をジアステレオマーに転換する鏡像異性体的に純粋な試薬（キラル助剤）とラセミ化合物とを反応させる技術。この結果生じたジアステレオマーをついで、今やさらに明確になった構造差により、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離し、その後キラル助剤を除去して、所望の鏡像異性体が得られる；
ｖｉｉ）一次および二次不斉トランスフォーメーション − ラセメートからのジアステレオマーが平衡し、所望の鏡像異性体からのジアステレオマーの溶液中の優勢を生じるか、または所望の鏡像異性体からのジアステレオマーの優先的結晶化は、平衡をかき乱し、したがって場合によっては原則的に、すべての材料が、所望の鏡像異性体から結晶性ジアステレオマーに転換される技術。この所望の鏡像異性体はついで、ジアステレオマーから放出される；
ｖｉｉｉ）動的分割 − この技術は、動的条件下、キラル、非ラセミ試薬または触媒を用いての鏡像異性体の等しくない反応速度により、ラセメートの一部または全部分割（または一部分割された化合物のさらなる分割）の達成のことを言う；
ｉｘ）非ラセミ先駆物質からのエナンチオ特異的合成 − 所望の鏡像異性体が、非キラル出発原料から得られ、立体化学的統合性（ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）が、合成経路に対して妥協しないか、または最小限しか妥協しない合成技術；
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー − ラセメートの鏡像異性体が、固定相との異なる相互作用によって（キラルＨＰＬＣ経由も包含する）、液体移動相において分離される技術。固定相は、キラル材料から作製することができる。または移動相は、異なる相互作用を引起こすために追加のキラル材料を含有してもよい；
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー − ラセメートを揮発させ、鏡像異性体を、固定非ラセミキラル吸着相を含有するカラムとの、気体移動相における異なる相互作用によって分離させる技術；
ｘｉｉ）キラル溶媒での抽出 − 鏡像異性体を、特別なキラル溶媒中への１つの鏡像異性体の優先的溶解によって分離させる技術；
ｘｉｉｉ）キラル膜を通過する輸送 − ラセメートを薄膜バリヤとの接触下に置く技術。このバリヤは一般的に、１つがラセメートを含有する２つの混和性流体を分離し、駆動力、例えば濃度または圧力差が、膜バリヤを通る優先的輸送を引起こす。分離は、ラセメートの１つだけの鏡像異性体を通過させることができる、この膜の非ラセミキラル性の結果として生じる。

擬似移動床クロマトグラフィーを包含するキラルクロマトグラフィーを、１つの実施態様において用いる。非常に多様なキラル固定相が、商品として入手しうる。

本発明は、次の非限定例によってさらによく理解される。

（実施例）
融点を、メル・テンプ（Ｍｅｌ−ｔｅｍｐ）ＩＩ装置で測定し、修正しない。ＮＭＲスペクトルを、バリアン（Ｖａｒｉａｎ）４００ＡＭＸ分光計で、内部標準としてＴＭＳを用いて、^１ＨＮＭＲについては４００ＭＨｚ、^１３ＣＮＭＲについては１００ＭＨｚで記録した。化学シフト（δ）を、百万分の１（ｐｐｍ）で報告し、シグナルは、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、またはｂｓ（広幅一重項）として報告する。ＩＲスペクトルは、ニコレット（Ｎｉｃｏｌｅｔ）５１０Ｐ ＦＴ−ＩＲ分光計で測定した。質量スペクトルは、マイクロマス・オートスペック（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ａｕｔｏｓｐｅｃ）高解像質量分光計で記録した。ＴＬＣは、アナルテック社（Ａｎａｌｔｅｃｈ Ｃｏ．）から購入したユニプレーツ（Ｕｎｉｐｌａｔｅｓ）（シリカゲル）上で実施した。カラムクロマトグラフィーは、フラッシュクロマトグラフィー用のシリカゲル−６０（２２０−４４０メッシュ）、または真空フラッシュカラムクロマトグラフィー用のシリカゲルＧ（ＴＬＣグレード、＞４４０メッシュ）のどちらかを用いて実施した。ＵＶスペクトルは、ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）ＤＵ６５０分光光度計で得られた。元素分析は、ジョージア州ノルクロスのアトランティック・マイクロラブ社（Ａｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｌａｂ，Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，ＧＡ）、またはテネシー州ノックスビルのガルブレイス・ラボラトリーズ社（Ｇａｌｂｒａｉｔｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｋｎｏｘｖｉｌｌｅ，ＴＮ）によって実施した。ＨＰＬＣは、モデル６００コントローラー、モデル９９６光ダイオードアレイ検出器、およびモデル７１７プラスオートサンプラーを備えたウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）ＨＰＬＣ装置（マサチューセッツ州ミルフォードのミリポア社（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ））を用いて実施した。システム制御、データ収集、およびプロセシングのために、ミレニアム（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ）２０１０ソフトウエアを用いた。キラライザー（ｃｈｉｒａｌｙｓｅｒ）偏光検出器、パーキン−エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）モデル２４１ＭＣ偏光計（コネチカット州ウイルトン（Ｗｉｌｔｏｎ，ＣＴ））を、旋光度の決定のために用いた。

１．エステル（３）の調製
ＣＣｌ_４（６０ｍＬ）、ＣＨ_３ＣＮ（６０ｍＬ）、およびＨ_２Ｏ（９０ｍＬ）中の１，２：５，６−Ｏ−ジイソプロピリデン−Ｄ−マンニトール（１、１３．１ｇ、５０ミリモル）ＲｕＣｌ_３・Ｈ_２Ｏ（０．４ｇ）、ＮａＩＯ_４（０．２モル、４２．８ｇ）、およびＮａＨＣＯ_３（０．１１モル、９．２４ｇ）の混合物を、室温で３時間攪拌した。有機相を除去し、水性相を、減圧下、乾燥に至るまで濃縮した。残渣を、ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中で１時間還流し、濾過した。この濾過物を乾燥に至るまで濃縮し、トルエン（５０ｍＬ）と共蒸発させた。残渣を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（５０ミリモル、７．５２ｍＬ）と混合した。この混合物を、５時間還流した。溶媒を真空除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で処理し、混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を除去すると、化合物３を生じた（１３．５ｇ、５０％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ４．７０（ｔ、１Ｈ、ＣＨＯＥｔ）、４．６２（ｍ、１Ｈ、２−Ｈ）、４．１８（ｍ、４Ｈ、２ｘＣＨ_２）、３．５０−３．７５（ｍ、４Ｈ、２ｘＭｅＣＨ_２）、１．５０、１．４０（ｓｓ、６Ｈ、Ｃ（Ｍｅ）_２）、１．２０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ、２ｘＣＣＨ_３）。

２．化合物（５）の調製
蟻酸（Ｈ_２Ｏ中８０％、２０ｍＬ）中の化合物３（１．０ｇ、４．２ミリモル）の溶液を、室温で１時間２０分攪拌した。この溶液を３５℃以下で乾燥に至るまで濃縮した。残渣をトルエン（２×１０ｍＬ）と共蒸発させると、粗ジオールを油として生じた。これをアセトニトリル（５０ｍＬ、０．０１％のＨ_２Ｏを含有）中に溶解した。この溶液に、ＢＦ_３・ＯＥｔ_２（８．４ミリモル、１．０６５ｍＬ）を添加し、室温で２０時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、その結果生じた溶液を、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）および水性ＮａＨＣＯ_３（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製すると、化合物５を固体として生じた。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ５．２６（ｓ、１Ｈ、２−Ｈ）、４．９２（ｄ、Ｊ＝ １２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｄｄ、Ｊ＝１．２、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄｄ、Ｊ＝７．２、９．２Ｈｚ、１Ｈ）。

３． ４−アセトキシジオキソラン（７）の調製
化合物５（２００ｍｇ、１．５ミリモル）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ、２ミリモル）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。この混合物に、ＮａＨＣＯ_３（３ミリモル、２５２ｍｇ）、ついで過剰ＢｚＣｌ（１．５ｍＬ）を添加し、混合物を、室温で２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、この溶液のｐＨを、６Ｎ ＨＣｌの添加によって１．５に調節した。有機溶液をＨ_２Ｏ（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を除去し、残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、ピリジン（１．５ミリモル、１１８ｍｇ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_４（３ミリモル、１．３３ｇ）を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＨ_２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、化合物７を生じた（３８％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．１０−７．４２（ｍ、５Ｈ、Ｂｚ）、６．４４、６．３８（ｄｄｄ、Ｊ＝２．０、４、４、４．０Ｈｚ、１Ｈ、４−Ｈ）、５．５５、５．４６（ｔｔ、Ｊ＝３．２、４．０Ｈｚ、１Ｈ、２−Ｈ）、４．４３（ｍ、２Ｈ、２−ＣＨ_２）、４．２４（ｍ、１Ｈ、５−Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ、５’−Ｈ）、２．１１、１．９９（ｓｓ、３Ｈ、Ａｃ）。

４． ２’−ヒドロキシメチル−１’３’−ジオキソラン−イル−２−アミノ−６−パラメトキシベンゼンメルカプトプリン（９）の調製
ＨＭＤＳ（１０ｍＬ）中２−アミノ−６−クロロプリン（２ミリモル、３３９ｍｇ）および（ＮＨ_４）_２ＳＯ_４（１０ｍｇ）の懸濁液を５時間還流し、透明溶液を乾燥に至るまで蒸発させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中のアセテート７（１３３ｍｇ、０．５ミリモル）の溶液、およびヨードトリメチルシラン（ＴＭＳＩ、２．６ミリモル、０．３７ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温で２０時間攪拌し、３時間還流した。その結果生じた混合物を室温まで冷却し、ｐＨ７に中和した。有機溶液を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラム（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製すると、生成物を、３／２の比（β−異性体の方が多い）のα／β−異性体、２’−ベンゾイルオキシメチル−１’，３’−ジオキソラン−４’−イル−２−アミノ−６−クロロプリン（１３２ｍｇ、７０％）の混合物を生じた。

ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｐ−メトキシベンゼンチオール（０．１４ｍＬ、１ミリモル）とＮａＨ（４８ｍｇ、２ミリモル）との混合物を、室温で１０分間攪拌した。この混合物に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の保護ヌクレオシドの溶液を添加し、混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、ブチルアミン（２ｍＬ）を添加した。溶液を２０時間還流した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムによって精製すると、最終ヌクレオチド、２’−ヒドロキシメチル−１’，３’−ジオキソラン−イル−２−アミノ−６−パラメトキシベンゼンメルカプトプリン（９）を生じた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．９１（ｓ、１Ｈ、８−Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ、Ｐｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ、Ｐｈ）、６．２４（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ、４’−Ｈ）、５．２５（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ、２’−Ｈ）、４．８６（ｂｒｓ、２Ｈ、ＮＨ_２）、４．４７、４．３０（ｍｍ、２Ｈ、５’−Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、２Ｈ、６’−Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ_３）。

本明細書に記載されている本発明の修正および好ましい調節は、当業者には明白である。これらの修正および調節のすべては、本発明の範囲内にあると考えられる。

図１は、中間体の二環式エステルＶＩＩまたはＶＩＩＩを通した、ジオキソランヌクレオシドの不斉合成の非限定的な図である。１から９のすべての中間体は、Ｄ−およびＬ−異性体を包含する。

Claims (19)

1. 

   １，２−Ｏ−保護−グリセロールの酸塩への酸化、またはメチル（Ｒ）−または（Ｓ）−１，２−Ｏ−保護−グリセレートの加水分解によって中間体１を形成する工程；
   式：Ｘ’ＣＨ_２ＣＨ（ＯＲ_６）_２（式中、Ｘ’は、ハロゲンまたはプソイドハロゲンであり、Ｒ_６は、アルキルまたはアラルキル（Ｃ_１〜２０）である）の化合物での中間体１のアルキル化工程；および
   場合によりアセタールの加水分解を伴った、酸触媒での環化工程
   を含む式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物の調製方法。
2. 式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物のエステル基の加水分解工程、ついでその結果生じたアルコールの、塩基性条件下、式６（Ｄ−およびＬ−異性体を含む）：
   

   

   （式中、Ｒ_７は保護基である）
   の化合物への保護工程もさらに含む、請求項１に記載の方法。
3. Ｒ_７は、アシル、シリル、アルキル、またはアラルキル基（Ｃ_１〜２０）である、請求項２に記載の方法。
4. 化合物６のカルボキシル基の脱カルボキシル工程、およびプリンまたはピリミジン塩基、またはその誘導体とのカップリング、ついで脱保護によって式：ＩＩＩ−ＶＩ：
   

   

   （式中、
   Ｒは、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’_２、Ｃ_１〜Ｃ_４の低級アルキル、ＣＨ＝ＣＨ_２、Ｎ_３Ｃ＝ＣＨ_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｒ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＮＨＲ’、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＮ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ_２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ_２Ｒ’、ＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ＝ＣＨＢｒ、またはＣＨ＝ＣＨＩであり；
   Ｒ’は、低級アルキル（Ｃ_１〜４）であり；
   各ＸおよびＹは独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＳＨ、ＳＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’_２、またはＣＨ_３であり；かつ
   Ｚは、ＣＨまたはＣ−Ｘである）
   のＤ−およびＬ−ジオキソランヌクレオシドを形成する工程
   もさらに含む、請求項２に記載の方法。
5. 式ＶＩＩおよびＶＩＩＩのエステルの加水分解に用いられる塩基は、有機または無機塩基またはこれらの組合わせである、請求項２に記載の方法。
6. この塩基が、水性アルカリまたはアルカリ土類金属塩基である、請求項５に記載の方法。
7. この塩基が、水性ＮａＯＨまたは水性ＫＯＨである、請求項６に記載の方法。
8. 酸化が、ＮａＩＯ_４／ＲｕＣｌ_３水和物、ＮａＯＣｌ／ＲｕＣｌ_３水和物、ＫＭｎＯ_４、ＮａＩＯ_４、およびＫＩＯ_４、およびこれらの組合わせからなる群から選択される酸化剤を用いて実施される、請求項１に記載の方法。
9. 脱カルボキシルが、約−１０℃から１００℃で、非プロトン性溶媒または水、またはこれらの組合わせ中で実施される、請求項４に記載の方法。
10. この溶媒が、非プロトン性溶媒である、請求項９に記載の方法。
11. この溶媒が、ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、エチルアセテート、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド、またはこれらの組合わせである、請求項１０に記載の方法。
12. この酸がルイス酸である、請求項１に記載の方法。
13. この酸がＢＦ_３エテレートである、請求項１に記載の方法。
14. 塩基またはその誘導体のシリル化；および
    このシリル化塩基またはその誘導体の、ルイス酸の存在下における式６の化合物へのカップリング
    による、プリンまたはピリミジン塩基、またはその誘導体のカップリング工程を含む、請求項４に記載の方法。
15. ルイス酸が、錫テトラクロライド、チタンテトラクロライド、またはトリメチルシリルトリフレートからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
16. この塩基またはその誘導体が、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）でシリル化される、請求項１４に記載の方法。
17. 式ＩＩ−ＶＩのヌクレオシドを光学的に活性な形態において単離する工程もさらに含む、請求項４に記載の方法。
18. この光学的に活性な形態は、再結晶化技術、光学的に活性な出発原料からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離によるラセミ形態の分割によって単離される、請求項１７に記載の方法。
19. このプリンまたはピリミジン塩基は、アデニン、Ｎ^６−アルキル−プリン、Ｎ^６−アシルプリン（ここでアシルは、Ｃ（Ｏ）（アルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルである））、Ｎ^６−ベンジルプリン、Ｎ^６−ハロプリン、Ｎ^６−ビニルプリン、Ｎ^６−アセチレンプリン、Ｎ^６−アシルプリン、Ｎ^６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ^６−チオアルキルプリン、Ｎ^２−アルキルプリン、Ｎ^２−アルキル−６−チオプリン、チミン、シトシン、５−フルオロ−シトシン、５−メチルシトシン、６−アザピリミジン（６−アザ−シトシンを含む）、２−および／または４−メルカプトピリミジン、ウラシル、５−ハロウラシル（５−フルオロウラシルを含む）、Ｃ^５−アルキルピリミジン、Ｃ^５−ベンジル−ピリミジン、Ｃ^５−ハロピリミジン、Ｃ^５−ビニルピリミジン、Ｃ^５−アセチレンピリミジン、Ｃ^５−アシルピリミジン、Ｃ^５−ヒドロキシアルキルプリン、Ｃ^５−アミド−ピリミジン、Ｃ^５−シアノピリミジン、Ｃ^５−ニトロ−ピリミジン、Ｃ^５−アミノピリミジン、Ｎ^２−アルキル−プリン、Ｎ^２−アルキル−６−チオプリン、５−アザシチジニル、５−アザ−ウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロ−ピリジニル、ピロロピリミジニル、およびピラゾロピリミジニルからなる群から選択される、請求項４に記載の方法。

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