JPH08501086A - エナンチオマー的に純粋なβ‐Ｄ‐ジオキソラン−ヌクレオシド - Google Patents

エナンチオマー的に純粋なβ‐Ｄ‐ジオキソラン−ヌクレオシド

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JPH08501086A JP6506616A JP50661694A JPH08501086A JP H08501086 A JPH08501086 A JP H08501086A JP 6506616 A JP6506616 A JP 6506616A JP 50661694 A JP50661694 A JP 50661694A JP H08501086 A JPH08501086 A JP H08501086A
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Abstract

(57)【要約】 任意に薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤中の以下の式(I)を有するエナンチオマー的に純粋なβ-D-ジオキサニルプリンヌクレオシドのHIV治療量を投与することを包含する、HIVに感染したヒトの治療のための方法および組成物であり、ここで、Rは、OH、Cl、NH2、またはH、あるいはその化合物の薬学的に受容可能な塩または誘導体である。

Description

【発明の詳細な説明】 エナンチオマー的に純粋なβ-D-ジオキソラン−ヌクレオシド 政府は、国立アレルギー感染病研究所の公衆衛生局、および本発明に導く研に を一部資金を供給した退役軍人局の助成金により本発明の権利を有する。 発明の背景 本発明は、抗ウイルス活性を有する有機化合物の分野であり、特に、エナンチ オマー的に純粋なβ-D-ジオキソランヌクレオシドの調製プロセス、および１つ 以上の記載した化合物の有効量を投与する工程を含むウイルス性疾患の治療方法 を提供する。 多くの2',3'-ジデオキシヌクレオシドは、後天性免疫不全症候群(AIDS)を引き 起こす因子である、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に対する強力な抗ウイルス剤で あることが見いだされている。AZT（3'-アジド-2'-デオキシチミジン、Mitsuya, H.; Broder, S. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1986 83, 1911）は、AIDSま たはAIDS関連合併症患者の治療用に、米国食品医薬品庁に承認された最初の化合 物である。他の合成ヌクレオシドは、現在のところ、承認されているかまたは種 々のステージの臨床試験を実行中であり、これらには、2',3'-ジデオキシイノシ ン(DDI)、2',3'-ジデオキシシチジン(DDC) (Yarchoan, R.ら、Science, 1989, 245, 412を参照のこと）、および2'-フ ルオロ-アラビノフラノシル-2',3'-ジデオキシシチジン（Martin, T.A.ら、J. Med. Chem., 1990, 33, 2137;Watanabe, K.A.ら、J. Med. Chem., 19 90, 33, 2145;Sterzycki, R.Z.ら、J. Med. Chem., 1990, 33, 2150） が含まれる。 細胞キナーゼによる5'-トリホスフェートへの細胞リン酸化の後、これらの合 成ヌクレオシドは増殖中のウイルスのDNA鎖に取り込まれて、3'-ヒドロキシル基 がないために鎖の停止を引き起こし得る。 ヌクレオシド誘導体の立体化学は、それらの生物学的活性に重要な役割を果た す。ヌクレオシド中のリボースのC1'位（ヘテロ環塩基の窒素に結合した炭素） は、炭素が４つの異なる部分に結合するので、キラル中心である。同様に、ヌク レオシドのC4'位（ヌクレオチド中でリン酸化されているヒドロキシメチル基に 結合した環の炭素）に、光学活性中心がある。天然に存在するヌクレオシド中で 、C1'に結合する塩基およびC4'原子に結合するヒドロキシメチル基の両方ともβ 配置（糖の平面上）である。対応する天然に存在しないα異性体（その部分が糖 の平面の下である）はほとんど生物学的活性がなく、典型的には毒性である。 最近、６つの活性な抗HIVヌクレオシド剤および２つの不活性な抗HIVヌクレオ シド剤の固体状態のコンフォメーションの解析が行われ、ある立体化学的特徴の 存在または非存在を高HIV活性と関連づけることが試みられた。Van Roey, P.ら 、J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 2277；およびVan Roey, P.ら、Proc. N atl. Acad. Sci. U.S.A., 1989, 86, 3929。 ヌクレオシドの3'炭素がヘテロ原子と置換されているヌクレオシド誘導体の合 成が最近興味が持たれている。Tet. Lett., 1989, 30, 6263中でNorbeck, D .W.らは、（±）-1-[(2β，4β)-2-（ヒドロキシメチル）-4-ジオキソラニル］ チミン（以下（±）-ジオキソラン-Tという、図１を参照のこと）の合成を報告 し、C4'原子についてジアステレオマーのラセミ混合物を得ている。生成物は、C 3'原子がO3'原子に置換された3'-デオキシチミジンの誘導体である。この生成物 は、ベンジルオキシアルデヒドジメチルアセタールと（±）-メチルグリセレー トから５つの工程で合成され、１：１のジアステレオマー混合物を79％の収率で 得た。生成物のＸ線結晶解析により、ジオキソラン環は、エンド位にO3'原子を 有し、通常リボヌクレオシドで見られる3Ｔ4コンフォメーションを採っているこ とが明らかになった。Norbeckは、ジオキソラン-Tのラセミ混合物がATH8細胞で2 0μMの抗HIV活性を示し、ウイルスに対する低い有効性がO3'原子のエンドコンフ ォメーションの影響のためであることを報告した。Tetrahedron Letters 30 ( 46), 6246,(1989)。 IAF BioChem International, Inc.に譲渡されているヨーロッパ特許出願第 0 337 713号および米国特許第5,041,449号には、一般式2-置換-4-置換-1,3-ジオ キソランが抗ウイルス活性を示すことを開示している。 Belleauらは、AIDSについての第５回国際会議（モントリオール、カナダ、199 0年6月4〜9日、論文番号T.C.O.1.）において、3'位に酸素または硫黄を含むシチ ジンヌクレオシドの合成方法を報告した。ジオキソラン環はRCO2CH2CHOとグリセ リンとの縮合により調製された。Norbeckの合成と同様に、Belleauの合成は、ヌ クレオシドのC4'炭素についてジアステレオマーのラセミ混合物を生じる。Belle auは、NGBP-21または（±）BCH-189（図１を参照）と呼ばれる硫黄アナログが抗 HIV活性を有することを報告した。 Belleauのヨーロッパ特許出願第92300056.6号はＢ型肝炎ウイルス（HBV）の治 療のためのBCH-189の使用を開示している。BCH-189は現在米国食品医薬品庁の監 督下で臨床試験中である。 米国特許第5,047,407号およびヨーロッパ特許出願第0 382 526（これもまたIA F BioChem International, Inc.に譲渡されている）は、一般式2-置換-5-置 換-1,3-オキサチオランヌクレオシドが抗ウイルス活性を有することを開示して いる。 本出願の優先日当時には、エナンチオマー的に純粋なジオキソランヌクレオシ ドを生じ、そして天然に見いだされるヌクレオシド（β立体異性体）と同じ立体 化学を有する、3'位に酸素を有するヌクレオシドアナログの合成方法は報告され ていない。ヌクレオシド誘導体の抗ウイルス活性への立体化学の影響についての さらなる情報および新規な抗HIV剤を提供するための研究手段となるような合成 が必要とされている。 したがって、本発明の目的は、エナンチオマー的に純粋な ジオキソランヌクレオシドの合成方法を提供することである。 本発明の他の目的は、著しい抗HIV活性を有するエナンチオマー的に純粋なジ オキソランヌクレオシドを提供することである。 発明の要旨 HIVに感染したヒトの治療方法は、以下の式のエナンチオマー的に純粋なβ-D- ジオキソラニルプリンヌクレオシドのHIV治療量を投与する工程を含む： ここで、RはOH、Cl、NH2、またはH、あるいは薬学的に受容可能な塩または該化 合物の誘導体であり、任意に薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む。 Rがクロロである化合物は、特に、(-)-(2R,4R)-2-アミノ-6-クロロ-9-[(2-ヒド ロキシメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]プリンと称する。Ｒがヒドロキシであ る化合物は、(-)-(2R,4R)-9-[(2-ヒドロキシメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル] グアニンである。Ｒがアミノである化合物は、(-)-(2R,4R)-2-アミノ-9-[(2-ヒ ドロキ シメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]アデニンである。Ｒが水素である化合物は 、(-)-(2R,4R)-2-アミノ-9-[(2-ヒドロキシメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル] プリンである。 特に開示したβ-D-ジオキソランヌクレオシド、あるいはそれらの薬学的に受 容可能な誘導体または塩もしくはこれらの化合物を含む薬学的に受容可能な処方 物は、HIV感染および他の関連症状（例えば、AIDS関連合併症(ARC)、存続全身性 リンパ節症(PGL)、AIDS関連神経学的症状、抗HIV抗体ポジティブおよびHIVポジ ティブ症状、カポジ肉腫、血小板減少性紫斑病、および日和見感染）の治療に有 用である。さらに、これらの化合物または処方物は、予防的に用いられて、抗HI V抗体またはHIV抗原ポジティブである個体あるいはHIVに曝されている個体での 臨床病の進行を遅らせ得る。 他の実施態様によれば、本発明は、特に開示したエナンチオマー的に純粋なβ -D-ジオキソラニルプリンヌクレオシドのプロドラッグのHIV治療量を投与する工 程を包含する、HIVに感染したヒトの治療方法を含む。本明細書中で使用される プロドラッグとは、特に開示したヌクレオシドの薬学的に受容可能な誘導体を指 し、これは、インビボの投与でヌクレオシドに変換される。限定されない例は、 薬学的に受容可能な塩（代わりに「生理学的に受容可能な塩」と称す）、ならび に活性化合物の5'およびN6アシル化またはアルキル化誘導体（代わりに「生理学 的または薬学的に受容可能な誘導体」と称す）である。ある実施態様では、アシ ル基はカルボン酸エ ステルであり、そのエステル基の非カルボニル部分は、直線状、分枝状、または 環状C1〜C20アルキル、アルコキシアルキル（メトキシメチルを含む）；アラル キル（ベンジルを含む）；アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル ）；アリール（例えば、ハロゲン、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4アルコキシで任 意に置換されたフェニル）；ジカルボン酸（例えば、コハク酸）；スルホネート エステル（例えば、メタンスルホニルを含むアルキルまたはアラルキルスルホニ ル）；およびモノ、ジ、およびトリホスフェートエステルから選択される。 本明細書で用いられるように、アルキルという用語は、詳細には、メチル、エ チル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、se c-ブチル、t-ブチル、イソペンチル、アミル、t-ペンチル、シクロペンチル、お よびシクロヘキシルを含むが、これらには限定されない。本明細書中で用いられ るように、アシルという用語は、詳細にはアセチル、プロピオニル、ブチリル、 ペンタノイル、3-メチルブチリル、水素スクシネート(hydrogen succinate)、3- クロロベンゾエート、ベンゾイル、アセチル、ピバロイル、メシレート、プロピ オニル、バレリル、カプロイック、カプリリック、カプリック、ラウリック、ミ リスチック、パルミチック、ステアリック、およびオレイックを含むが、これら には限定されない。活性化合物の改変、特にN6および5'-O位における改変は、活 性種のバイオアベイラビリティーおよび代 謝速度に影響を与え、それ故活性種の送達にコントロールを提供し得る。 エナンチオマー的に純粋なβ-D-ジオキソラニルプリンヌクレオシドは、適当 なエステル化剤（例えば、酸ハライドまたは酸無水物）との反応により薬学的に 受容可能なエステルに変換され得る。ヌクレオシドまたはその薬学的に受容可能 な誘導体は、従来の方法で（例えば、適当な塩基との処理により）それらの薬学 的に受容可能な塩に変換され得る。エステルまたは塩は、例えば加水分解により 、親ヌクレオシドに変換され得る。 開示される本発明はまた、エナンチオマー的に純粋なβ-D-ジオキソラン-ヌク レオシドの調製について非対称プロセスを含む。このプロセスは、1,6-アンヒド ロマンノースからの(2R,4R)-および(2R,4S)-4-アセトキシ-2-(保護化オキシメチ ル)-ジオキソランを最初に調製することを含む。ここで糖は、エナンチオマー的 に純粋な最終生成物に必要な立体化学を含み、糖の１位（後に形成されるヌクレ オシドの4'位になる）について適切なジアステレオマー配置を含む。 (2R,4R)-および(2R,4S)-4-アセトキシ-2-(保護化オキシメチル)-ジオキソラン は、SnCl4、他のルイス酸、またはトリメチルシリルトリフレートの存在下、有 機溶媒（例えば、ジクロロエタン、アセトニトリル、または塩化メチレン）中で 、所望のヘテロ環塩基と縮合され、立体化学的に純粋なジオキソラン-ヌクレオ シドを得る。 いかなる所望のエナンチオマー的に純粋なβ-D-ジオキソランプリンまたはピ リミジンヌクレオシドも、本明細書中に開示されたプロセスに従って調製され得 る。生成物は、インビトロでのHIVの阻害を研究するための研究手段として用い られ得、またはインビボでHIVの増殖を阻害するための薬学的組成物で投与され 得る。 図面の簡単な説明 図１Ａは、（±）-1-[(2β,4β)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(1,3-チオキソラン )]チミン（ＢＣＨ−１８９）の化学構造の図である。 図１Ｂは、（±）-1-[(2β,4β)-2-(ヒドロキシメチル)-4-ジキソラニル]チミ ン(ジオキソラン-T)の化学構造の図である。 図２は、エナンチオマー的に純粋なβ-D-(-)-ジオキソラン-チミンの合成方法 の図である。 図３は、種々のエナンチオマー的に純粋なβ-D-(-)-ジオキソラニルプリンヌ クレオシドの調製方法の図である（試薬：(a)TMSOTf、CH2Cl2；(b)NH3、DME；(c )HSCH2CH2OH、NaOMe；(d)NH3、EtOH；(e)n-Bu4NF、THF）。 発明の詳細な説明 本明細書中で用いられるように、用語「エナンチオマー的に純粋な」は、ヌク レオシドの単一のエナンチオマーを少なくとも97％を含む、ヌクレオシド組成物 を指す。 Ｉ．エナンチオマー的に純粋なジオキソランヌクレオシドの調製 エナンチオマー的に純粋なジオキソランヌクレオシドの調製において、ジオキ ソラン環を開裂させる強酸性条件を避けるよう注意を払うべきである。可能であ れば、反応は塩基性または中性条件で行われるべきであり、そして酸性条件が必 要なときは、反応時間を最小にすべきである。 Ａ．エナンチオマー的に純粋なβ-D-ジオキソラン-ヌクレオシドの調製 エナンチオマー的に純粋なβ-D-ジオキソラン-ヌクレオシドの合成で重要な開 始物質は、1,6-アンヒドロマンノースである（化合物１、図２）。この糖はエナ ンチオマー的に純粋な最終生成物（例えば、化合物１１、図２を参照のこと）に 必要なすべての立体化学を含み、糖の１位（後に形成されるヌクレオシドの4'位 になる）について適切なジアステレオマー配置を含む。1,6-アンヒドロマンノー スは、Knauf,A.E.；Hann, R.M.；Hudson, C.S. J. Am. Chem. Soc., 194 1, 63,1447；およびZottola, M.A.；Alonso, R.；Vite, G.D.；Fraser-Reid ，B. J. Org. Chem., 1989, 54, 6123に記載された手順にしたがって調製 され得る。ジオキソランヌクレオシドの以前の合成は、リボース部分の調製に出 発物質のラセミ混合物を使用した。試薬のラセミ混合物を用いて合成を開始す ると、エナンチオマー性のヌクレオシド生成物の望ましくないラセミ混合物が生 成された。この混合物は、分離するのが非常に難しく、そして最終生成物の費用 を著しく増加させる。さらに、天然に存在しない異性体の含有は生成物の毒性を 増加させる。 1,6-アンヒドロマンノースは、ジメトキシプロパンとp-トルエンスルホン酸と でイソプロピリデン誘導体に変換され、単離することなく、化合物２の４位でベ ンゾイル化される（図２を参照のこと）。アシル基もまた４位を保護するために 用いられ得る。次いで、化合物２のイソプロピリデン基は、触媒量の酸（例えば 、硫酸、塩酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸、スルファミン酸）により、６０％のジ オキサン水溶液または他の適当な有機溶媒中で、約０〜50℃の温度範囲で除去さ れて、(-)-1,6-アンヒドロ-4-O-ベンゾイル-β-D-マンノピラノースを白色固体 として高収率で得る。 次の工程では、(-)-1,6-アンヒドロ-4-O-ベンゾイル-β-D-マンノピラノース のグリコールは、おおよそ室温で１時間、H2O/EtOH(1:1)中のNaIO4で処理するこ とにより、酸化的に開裂されて、対応するジアルデヒドを生成する。四酢酸鉛は またこの反応の酸化剤として用いられ得る。ジアルデヒドは、おおよそ室温また はそれ以下で、NaBH4、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（DIBAL-H）、水素化 ホウ素リチウム（LiBH4）、またはビス（２-メトキシエトキシ）-アルミニウム ヒドリドナトリウム（Red-Al）を含むすべての適当な還元剤で、その場で すぐに還元される。反応条件下で、化合物４は、２位から１位へのベンゾイルの 移動により異性体化して、(-)-(2R,4R)-4-(2-ベンゾキシ-1-ヒドロキシエチル)- 2-(ヒドロキシメチル)-ジオキソラン（化合物５、図２）を生成する。 次いで、ジオキソランの２位は、例えば、３置換シリル基（トリメチルシリル 、ジメチルヘキシルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリ ルなど）、トリチル、アルキル基、アシル基（アセチル、プロピオニル、ベンゾ イル、p-NO2ベンゾイル、またはトルイルなど）、メチルスルホニル、またはp- トルイルスルホニルなどの適当な酸素保護基で保護される。好ましい保護基はt- ブチルジフェニルシリルである。ジオキソランの２位を保護した後、ベンゾイル 基は、約０〜５０℃で、メタノール中のナトリウムメトキシドまたはアンモニア などの強塩基で、2-ヒドロキシエチル位から除去されて、(-)-(2R,4R)-2-(保護 化-O-メチル)-4-(1,2-ジヒドロキシエチル)-ジオキソラン（化合物６、図２）を 高収率で生成する。 次の工程では、ジオキソランの４位の1,2-ジヒドロキシエチル基は、おおよそ ０〜50℃で、NaIO4／RuO2または四酢酸鉛などの酸化剤で、カルボン酸に変換さ れて、(+)-(2R,4R)-2-（保護化オキシメチル）-4-カルボキシジオキソラン（化 合物７、図２を参照のこと）を生成する。 次いで、改変Hunsdiecker反応（Dhavale, D.ら、Tetrahedron Lett., 1988 , 29, 6163）を、酢酸エチル中でPb(OAc)4を 用いて行い、(+)-(2R,4R)-2-(保護化オキシメチル)-4-カルボキシジオキソラン を、対応する重要な中間体である(2R,4R)-および(2R,4S)-4-アセトキシ-2-(保護 化オキシメチル)ジオキソランに好収率で変換する（化合物８、図２を参照のこ と）。 Ｂ．ヘテロ環塩基のジオキソラン誘導体との縮合 本反応スキームの次の工程で、Ａ項での記載のように調製されたエナンチオマ ー的に純粋なジオキソランは、乾燥有機溶媒中でトリメチルシリルトリフレート （トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート）またはルイス酸の存在下 で、保護化塩基と縮合される。 あらゆる芳香族化合物、および特に電子欠乏中心と反応し得る窒素を含むプリ ンまたはピリミジンは、縮合反応に使用され得る。プリン塩基は、アデニン、ハ イポキサンチン、2,6-ジアミノプリン、6-アミノ-2-クロロプリン、2-アミノプ リン、N6-アルキルプリン、N6-ベンジルプリン、N6-ハロプリン、およびグアニ ンを含むが、これらに限定されない。ピリミジン塩基は、チミン、シトシン、6- アザプリミジン、2-メルカプトピリミジン、およびウラシルを含むが、これらに 限定されない。合成手順の間望ましくない副反応が起こる場合、ヘテロ環塩基上 の機能的酸素および窒素基は、糖との縮合の前に保護されるべきである。保護基 は、当業者に周知であり、そしてトリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、 t-ブチルジメチルシリル、およびt-ブチルジフェニルシリル、トリ チルメチル、アルキル基、アシル基（アセチルおよびプロピオニルなど）、メチ ルスルホニル、およびp-トルイルスルホニルを含む。 縮合反応に使用され得るFriedel-Crafts触媒（ルイス酸）は、SnCl4、ZnCl4、 TiCl4、AlCl3、FeCl3、BF3-ジエチルエーテル、およびBCl3を含む。水の存在が 活性を低減させるので、これらの触媒は無水条件が必要である。触媒はまた、ア ルコールおよび有機酸などの活性水素を有する有機溶媒の存在下で不活性化され る。触媒は、典型的には、二硫化炭素、塩化メチレン、ニトロメタン、1,2-ジク ロロエタン、ニトロベンゼン、テトラクロロエタン、クロロベンゼン、ベンゼン 、トルエン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、または アセトニトリルなどの溶媒中で用いられる。無水塩化アルミニウムは二硫化炭素 に不溶である。Niedballaら、J. Org. Chem. 39, 25 (1974)。好ましい触 媒はSnCl4である。好ましい溶媒は、1,2-ジクロロエタンである。トリメチルシ リルトリフレートは、上記と同じ条件下で、Friedel-Crafts触媒用に用いられ得 る。反応は−10℃〜200℃までの範囲の温度で行われる。縮合用触媒の選択は最 終生成物のα対βヌクレオシド生成物の比に影響を与える。例えば、CH2Cl2中で トリメチルシリルトリフレートの存在下、中間体(2R,4R)-および(2R,4S)-4-アセ トキシ-2-(t-ブチルジフェニルシリルオキシメチル）ジオキソラン（化合物８、 図２）のシリル化チミジンとの縮合により、(-)-1-[(2R,4R)-2-(t-ブチルジフェ ニルシリルオキシメチル)-4-ジオキソラニル］チミン 9-β（45％）および(+)- 1-[(2R,4S)-2-(t-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-4-ジオキソラニル］チ ミン 10-α（29％）を得た。しかし、SnCl4を用いる反応では、ＴＬＣで検出可 能な痕跡量のα異性体10とともに、独占的にβ異性体９を生成した。 2,6-二置換プリン誘導体は、シリル化6-クロロ-2-フルオロプリンとアセテー ト８との縮合により合成され、14および13の混合物（α/β＝１/1.3）を得た（ 図３）。最初に形成されたＮ7異性体は、室温で一晩の撹拌の間に再びＮ9異性体 に変換された。分析用サンプルは、展開溶媒としてCH2CL2-アセトン（19：１） を用いるプレパラティブTLCにより、α，β混合物を個々の異性体13および14に 分離することから得られた。しかし、最終生成物21〜24を調製する目的で、13お よび14の混合物をDME中でNH3で処理して（Robins, M.J. ; Vznanski,B. 核酸 関連化合物. 34. tert-ブチルニトリトを用いる非水性ジアゾ化. プリンヌク レオシドのC-2でのフッ素、塩素、および臭素の導入. Can. J. Chem. 1981, 2608）、21〜24の混合物を得、これを個々の異性体15（24％）、16（18.6％） 、17（25.8％）、および18（16％）に分離した。グアニン19および2,6-ジアミノ 20誘導体は、エタノール中で15をそれぞれ2-メルカプトエタノール／NaOMeおよ びアンモニアで処理して調製された。遊離のヌクレオシド21〜26は、対応する5' -シリル化ヌクレオシドをn-Bu4NFで処理して好収率で得られた。 α異性体23および24もまた、β異性体と同様の手順により調製された。 エナンチオマー的に純粋な(-)-β-D-ジオキソラン-ヌクレオシドの調製の本方 法の最終工程で、ヌクレオシドの5'-O位が脱保護化される。脱シリル化は、酢酸 、トリフルオロ酢酸、フッ化水素、n-テトラブチルアンモニウムフルオリド、フ ッ化カリウム、およびピリジニウムHClを含む種々の試薬を用いて行われ得る。 例えば、化合物９および10のテトラブチルアンモニウムフルオリドを用いた脱シ リル化により、それぞれ所望の遊離ヌクレオシド11および12を得た（図２）。酢 酸は、高価でないので、商業スケールでの使用に好ましい。脱シリル化用の他の 試薬は、当業者に公知である。脱アシル化は酸または塩基で行われる。5-O-エー テルはBCl3またはヨウ化トリメチルシリルで開裂され得る。 エナンチオマー的に純粋なβ-D-ジオキソラン-ヌクレオシドの調製方法は以下 の実施例によりさらに例示される。実施例１は(2R,4R)-および(2R,4S)-4-アセト キシ-2-(t-ブチルジフェニルシリルオキシメチル）ジオキソラン（化合物８、図 ２）の調製方法を詳細に記載している。実施例２は、(-)-β-D-ジオキソラン-Ｔ と称する、(-)-1-[(2β,4β)-2-(ヒドロキシメチル)-4-ジオキソラニル］チミン の調製を記載している。実施例２に列挙した化合物は図２に記載された構造を指 す。実施例３は、(-)-(2R,4R)-2-アミノ-6-クロロ-9-[(2-ヒドロキシメチル）-1 ,3-ジオキソラン-4-イル］プリン、(-)-(2R,4R)-9- [(2-ヒドロキシメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル］グアニン、および(-)-(2R,4 R)-2-アミノ-9-[(2-ヒドロキシメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル］アデニンを 含む、多くのエナンチオマー的に純粋なβ-D-ジオキソラニルヌクレオシドの調 製の詳細な例を提供する。 実施例１ (2R,4R)-および(2R,4S)-4-アセトキシ-2-(t-ブチルジフェニルシリル オキシメチル）ジオキソラン（化合物８）の調製。 (-)-1,6-アンヒドロ-2,3-イソプロピリデン-4-O-ベンゾイル-β-D-マンノピラノ ース 1,6,-アンヒドロ-β-D-マンノピラノース（化合物１）をアセトン(800ml)およ びメタノール(300ml)と混合し、そして流動性(free-flowing)固体のみが残るま で、約30分間撹拌した。次いで、ジメトキシプロパン(300ml)およびp-トルエン スルホン酸(5g)を添加し、そしてこの混合物を２時間撹拌した。 次いで、この反応混合物をトリエチルアミンで塩基性(pH８)にし、そして濾過 して白色の固体物質を除去した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を酢酸エチ ルに取り、次いで結晶化することにより、４グラムの2,3-イソプロピリデン化し た生成物を透明な針状物として得た。 1,6-アンヒドロ-2,3-イソプロピリデン-β-D-マンノピラノース(5.01g、0.025 モル）のピリジン(40ml)溶液に、０℃で塩 化ベンゾイル（3.74ml、0.062モル）を滴下した。混合物を０℃で45分間撹拌し た。次いで反応混合物に氷を加えて、過剰の塩化ベンゾイルを除去した。溶媒を 減圧下でエバポレートし、そして残渣を酢酸エチル(200ml)に溶解した。有機層 を水、飽和NaHCO3、および塩水で洗浄した。得られた物質を無水MgSO4で乾燥し 、濾過し、次いでエバポレートすることにより、(-)-1,6-アンヒドロ-2,3-イソ プロピリデン-4-O-ベンゾイル-β-D-マンノピラノースの粗生成物（化合物２、8 .7g）を黄色の固体として得た。 (-)-1,6-アンヒドロ-4-O-ベンゾイル-β-D-マンノピラノース（３） 60％のジオキサン(820ml)水溶液中の1,6-アンヒドロ-4-0-ベンゾイル-2,3-イ ソプロピリデン-β-D-マンノピラノース２（10.0g、32.6ミリモル）溶液に、濃H2 SO4(3.36ml)を加えた。この混合物を70〜80℃で１５時間撹拌し、次いで氷浴で 冷却し、NaHCO3で中和し、そして初めの容量の半分が残るまで濃縮した。次いで 、この溶液を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液およ び水で洗浄し、乾燥し、そしてエバポレートすることにより、３を白色固体とし て得た。この固体をCH2Cl2−ｎ-ヘキサンから結晶化して３を白色固体 （-）-（2R,4R）-4-（2-ベンゾキシ-１-ヒドロキシエチル）-2-（ヒドロキシメ チル）ジオキソラン（5） 3（7.4ｇ、27.8ミリモル）の95％エタノール（200ml）溶液にNaIO4（6.54ｇ、 30.7ミリモル）の水溶液（200ml）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し た。薄層クロマトグラフィーにより、ジオールがジアルデヒドに確実に完全に変 化したことを検査した後、反応混合物を初めの容積の半分まで濃縮した。メタノ ール（200ml）を残渣に加え、そして混合物を50℃まで冷却した。水素化ホウ素 ナトリウム（4.2ｇ、111.0ミリモル）を混合物に少しずつ５分間添加し、そして この混合物を50℃で10分間撹拌し、氷酢酸で中和し、そして濃縮することにより 、粗製の３を黄色の油として得た。この油をシリカゲルでのカラムクロマトグラ フィーにより精製することにより、純粋な３を無色の油として得、これをジエチ ルエーテル／ｎ-ヘキサンから結晶化することにより、５（6.12ｇ、82％）を白 色固体として得た： （-）-（2R,4R）-4-（2-ベンゾキシ-1-ヒドロキシエチル）-2-（ｔ-ブチルジフ ェニルシリルオキシ-メチル）-ジオキソラン 3（2.8ｇ、10.4ミリモル）およびイミダゾール（2.04ｇ、30.0ミリモル）のジ メチルホルムアミド（40ml）溶液に、ｔ-ブチルジフェニルシリルクロライド（3 ml、11.5ミリモル）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合 物をエバポレートすることにより、黄色の油が得られ、これをシリカゲルでのカ ラムクロマトグラフィーにより精製することにより、 （-）-（2R,4R）-2-（ｔ-ブチルジフェニルシリルオキシメチル）-4-（1,2-ジヒ ドロキシエチル）-ジオキソラン（６） （-）-（2R,4R）-4-（2-ベンゾキシ-1-ヒドロキシエチル）-2-（ｔ-ブチルジ フェニルシリルオキシ-メチル）-ジオキソラン（2.52ｇ、5.0ミリモル）のメタ ノール（40ml）溶液に、0.078Ｍのナトリウムメトキシド（7.3ml）のメタノール 溶液を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸で中和し、そ して濃縮した。ついで、残渣を酢酸エチルと水との間に分配し、そして水層を酢 酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液、次いで水で洗浄し、次 いで乾燥し、エバポレートし、そしてシリカゲルでのクロマトグラフィーにより 精製することにより、6（1.9ｇ、95％）を無色の油として得た： （+）-（2R,4R）-2-（ｔ-ブチルジフェニルシリルオキシメチル）-4-カルボキシ ルジオキソラン（７） 6（1.6ｇ、4.0ミリモル）のCH3CN（8ml）、CCl4（8ml）、およびH2O（12ml） の２層性溶液に、NaIO4（3.59ｇ、16.8ミリモル）およびRuO2水和物（8.5mg）を 加えた。この混合物を室温で５時間、激しく撹拌した。メチレンクロライド（40 ml）をこの混合物に加えた。有機層を分離した。水層をCH2Cl2で抽出した。合わ せた有機層を水で洗浄し、セライトパッドを通して濾過し、次いで濃縮すること により、粗製の７（1.2ｇ、77.4％）を黒色の油として得、これをさらに精製し ないで次の反応に用いた。分析用に、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー により粗製の７を精製することにより、７を白色の泡状物として得た： （2R,4R）−および（2R,4S）-4-アセトキシ-2-（ｔ-ブチルジフェニルシリルオ キシメチル）ジオキソラン（８） 7（0.46ｇ、1.14ミリモル）の酢酸エチル（10ml）溶液に、ピリ ジン（0.09ml，1.25ミリモル）およびPb（OAc）4（0.66ｇ、1.49ミリモル）を加 えた。この混合物をＮ2雰囲気下にて室温で１５時間撹拌し、次いでセライトパ ッドを通して濾過し、次いで濃縮し、そしてシリカゲルでのカラムクロマトグラ フィーにより精製することにより、8（0.29ｇ、63.5％）を無色の油として得た ： 実施例２ （-）-1-［（2R,4R）-2-（ヒドロキシメチル）-4-ジオキソラニル］ チミン（１１）の調製 （-）-1-［（2R,4R）-2-（ｔ-ブチルジフェニルシリルオキシメチル）-4-ジオキ ソラニル］チミン（９）および（＋）-1-［（2R,4S）-2-（ｔ-ブチルジフェニル シリルオキシメチル）-4-ジオキソラニル］ チミン（１０） チミン（0.15ｇ、1.2ミリモル）のヘキサメチルジシラザン（10ml）懸濁液に 、触媒量の（NH4）2SO4を加え、そしてこの混合物 を３時間還流した。得られた透明な溶液を濃縮することにより、シリル化された チミンを無色の油として得た。8（0.24ｇ、0.6ミリモル）のCH2Cl2（5ml）溶液 をシリル化チミンのCH2Cl2（5ml）溶液に加え、そしてこの混合物を５℃まで冷 却した。冷却した混合物に、トリメチルシリルトリフレート（0.23ml、1.2ミリ モル）を加え、そしてこの混合物を窒素雰囲気下にて室温で１時間撹拌した。飽 和NaHCO3溶液（20ml）をこの混合物に加え、そして混合物を再度室温で30分間撹 拌した。次いで有機層を分離し、そして水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機 層を飽和NaHCO3溶液および水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルでの カラムクロマログラフィーにより分離することにより、9（0.125ｇ、44.6％）を 白色の泡状物として、そして10（0.08ｇ、28.6％）を白色の泡状物として得た： （-）-1-［（2R,4R）-2-（ヒドロキシメチル）-4-ジオキソラニル］チミン（１ １） 9（93.3mg、0.2ミリモル）のテトラヒドロフラン（THF）（3ml）溶液に、1.0 Ｍのテトラ-n-ブチルアンモニウムフルォラィド（0.24ml、0.24ミリモル）THF溶 液を加え、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、この混合物を濃 縮し、そしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製することによ り、１１（42mg、92.1％）を白色の固体として得た： （＋）-1-［（2R,4S）-2-（ヒドロキシメチル）-4-ジオキソラニル］チミン（１ ２） １１について上記したのと同じ手順に従って、１０（60mg、0.13ミリモル）の 脱保護を行い、１２（26mg、87.6％）を白色の泡状物として得た： 実施例３ エナンチオマー的に純粋なβ-D-ジオキソラニルプリンヌクレオシド の調製 （2R,4R）および（2R,4S）-9-［［2-［（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ ］メチル］-1,3-ジオキソラン-4-イル］-6-クロロ-2-フルオロプリン（１３およ び１４） ヘキサメチルジシラザン（940mL）中の2-フルオロ-6-クロロプリン（4.05g、2 3.47ミリモル）と硫酸アンモニウム（触媒量）との混合物を２時間還流した。得 られた溶液を無水の条件下で濃縮することにより、シリル化された2-フルオロ-6 -クロロプリンを白色の固体として得た。シリル化2-フルオロ-6-クロロプリン（ 5.69g、23.69ミリモル）ｂおよび化合物8（7.84g、19.57ミリモル）の乾燥塩化 メチレン（175mL）溶液を冷却し（0℃）そして撹拌して、TMSOTf（4.41mL、23.4 4ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温まで加温し、そして16時間撹拌し た。撹拌の間に、最初に形成したＮ7縮合生成物はすべてＮ9異性体に転換した。 この反応混合物を飽和NaHCO3溶液（50mL）でクエンチし、そして室温でさらに20 分間撹拌し、減圧下で乾燥するまでエバポレートした。残渣を酢酸エチル（200m L）に溶解し、水および塩水で洗浄し、乾燥し（無水Na2SO4）、濾過し、そして シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中20％EtOAc）により精製することに より、β-アノマー１９とα-アノマー２０との混合物（１．３：１；β／α）（ 6.30g、62.8％）を白色の結晶性固体として得た。発展系としてCH2Cl2−アセト ン（19：1）を 用いたプレパラティブTLCにより分析用試料を精製することにより、NMRキャラク タリゼーション用の１３（Rf=0.5pO）および （-）-（2R,4R）-2-アミノ-9-［［2-［（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ ］メチル］-1,3-ジオキソラン-4-イル］-6-クロロプリン（１５）、（-）-（2R, 4R）-9-［［2-［（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］-1,3-ジオ キソラン-4-イル］-2-フルオロアデニン（１６）、（＋）-（2R,4S）-2-アミノ- 9-［［2-［（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］-1,3-ジオキソラ ン-4-イル］-6-クロロプリン（１７）、および（＋）-（2R,4S）-9-［［2-［（t ert-ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］-1,3-ジオキソラン-4-イル］-2 -フルオロアデニン（１８） 乾燥アンモニアガスを１３および１４（6.25g、12.18ミリモル）の撹拌したDM E（125mL）溶液中に１晩通じた。溶媒を減圧下でエバポレートし、そして残渣を シリカゲルカラム（ＣＨ2Ｃｌ2中20〜30％酢酸エチル）にかけて４種の化合物を クロマトグラフィー的に分離した。１５（Rt=0.35、1.49g、24％）：白色の結晶性 固体。 １６（Rf=0.21、1.12g、18.6％）：無色の針状物。 １７（Rf=0.43、1.60g、25.76％）：白色の結晶性固体。 １８（Rf=0.12、0.96g、16％）、微結晶性固体。 （-）-（2R,4R）-2-アミノ-6-クロロ-9-［（2-ヒドロキシメチル）-1,3-ジオキ ソラン-4-イル］プリン（１５） １５（0.46g、0.91ミリモル）のTHF（20mL）溶液を１Ｍのn-Bu4NF/THF（1.1mL 、1.1ミリモル）で処理することにより、２１（Rf=0.50、0.2Ig、84％）を結晶性 固体として得、これをＭｅＯＨから再結晶した。 （-）-（2R,4R）-2-フルオロ-9-［（2-ヒドロキシメチル）-1,3-ジオキソラン-4 -イル］アデニン（２８） １６（0.56g、1.12ミリモル）のTHF（20mL）溶液を１Ｍのn-Bu 4 NF/THF（1.35mL、1.35ミリモル）で処理することにより、２２（0.24g、85％） を白色の結晶性固体として得、これをMeOHから再結晶した。 （-）-（2R,4R）-9-［（2-ヒドロキシメチル）-1,3-ジオキソラン-4-イル］アデ ニン（２５） MeOH（20mL）中の１５（0.29g、0.57ミリモル）、HSCH2CH2OH（0.51mL）、お よび1.0MのNaOMe/MeOH（11.5mL）の混合物を３時間還流した。この反応混合物を 冷却し、そして氷酢酸で中和した。この溶液を乾燥するまでエバポレートし、次 いで残渣をCHCl3で粉砕し、濾過し、そして濾液を取って乾燥することにより１ ９の粗生成物（0.21g、75％）を得、この粗生成物を、さらに精製せずに、２３ の場合と同じ手順で脱シリル化して、化合物２５（0.07g、61％）を微結晶性固 体として得、この化合物をMeOHから再結晶した： （-）-（2R,4R）-2-アミノ-9-［（2-ヒドロキシメチル）-1,3-ジオキソラン-4- イル］アデニン（２６） 鋼鉄製の容器（bomb）を化合物１５（0.28g、0.55ミリモル）、NH3で飽和させ た無水エタノール（20mL）て充填し、そして９０℃で６時間加熱した。冷却後、 得られた化合物２０（0.26g、95%）を真空下でエバポレートして溶媒を除去し、 次いで２３の調製と同じ手順により脱シリル化することにより、２６（0.10g、7 5％）を白色の微小針状物として得、MeOHから再結晶した： （-）-（2R,4R）-2-アミノ-9-［（2-ヒドロキシメチル）-1,3-ジオキソラン-4 -イル］プリンは、炭素担持パラジウムおよび水素ガスまたは水素化トリブチル 錫およびアザビスイソブチロニトリルを包含する種々の還元剤を用いて、化合物 ２１を還元して調製され得る。 II． ジオキソランヌクレオシドの抗HIV活性 β-D-ジオキソラン−ヌクレオシドは、インビトロでのHIVの増殖を阻害する研 究手段として用いられ得、またはインビボでのHIVの増殖を阻害するために、薬 学的に人体に投与され得る。 β-D-ジオキソラン−ヌクレオシドがHIVを阻害する能力を、 種々の実験技法により測定し得る。本発明で用い、そして以下に詳細に説明する 技法により、フィトヘマグルチニン（PHA）刺激のHIV-1（LAV株）感染ヒト末梢 血液単核細胞（PBM）におけるウイルスの複製の阻害を測定する。産生されたウ イルスの量を、ウィルスがコードする逆転写酵素を測定することにより測定する 。産生された酵素の量を、HIVコントロールと比較する。この方法について、以 下詳細に説明する。 ヒト末梢血液単核細胞における抗ウイルスアッセイおよび細胞毒性アッセイ Ａ．Ｂ型肝炎およびHIV-1血清ネガティブの健常なドナーに由来する３日齢の フィトヘマグルチニン刺激PBM細胞（106細胞／ml）を、１ml当たり50％組織培養 物感染用量（ＴＩＣＤ50）の約10倍の濃度のHIV-1（LAV株）で感染させ、そして 種々の濃度の抗ウイルス性化合物の存在下または非存在下で培養した。 Ｂ．感染後約45分で、試験する化合物（培地における最終濃度の２倍）を有す るかまたは有さない培地をフラスコに加えた（5ml；最終容積10ml）。AZTをポジ ティブコントロールとして用いた。 Ｃ．細胞をウイルス（約２×105dpm/ml、逆転写酵素アッセイで測定）に曝し 、次いでCO2インキュベータ内に置いた。HIV-1（LAV株）を、疾病管理センター （the Center for Disease Control）、ジョージア州アトランタ、から入手した 。PBM細胞の培養、ウイルスの収穫（harvest）、そして逆転写酵素活性 の測定に用いた方法は、菌領域（fungizone）が培地に含まれなかったこと（Sch inaziら、Antimicrob. Agents Chemother.,32,1784-1787,（1988）を参照）以外 は、McDougalら（J.Immun.Meth.76,171-183,1985）およびSpiraら（J.Clin.Meth . 25,97-99,1987）により記載された方法であった。ウイルス感染コントロールの 逆転写酵素活性は、約２×105dpm/mlであった。ブランクおよび非感染コントロ ールの値は、それぞれ約300および1,000dpmであった。工程Ｃを工程Ｂの前に行 っても、同様の結果が得られる。 Ｄ． ６日目に、細胞及び上清を15mlチューブに移し、そして約900ｇで１０ 分間遠心分離を行った。5mlの上清を取り除き、そして40,000rpmで30分間遠心分 離する（Beckman 70.1 Tiローター）ことにより、ウイルスを濃縮した。溶解し たウイルスペレットを、逆転写酵素のレベルの測定にかけた。結果を、サンプリ ングした上清1mlあたりのdpmで表す。 逆転写酵素の測定から決定された、ウイルスの阻害百分率を化合物のマイクロ モル濃度に対してプロットする。EC50は、ウイルスの増殖を50％阻害する化合物 の濃度である。 このアッセイを用いて、少数のβ-D-ジオキソラニルプリンヌクレオシドが、 有効な抗HIV剤であることを見出した。特に、表１に示すように、化合物21、25、 および26は、0.027〜0.69μＭの範囲に低い有効メジアン濃度を示す。 ATH8細胞においては、β-D-（±）-ジオキソラン−チミンはHIVに対して効力 が低いという以前の報告とは対照的に、エナンチオマー的に純粋なβ型11は、大 きな抗HIV活性（EC50=0.3μＭ）を示した。エナンチオマー的に純粋なβ-D-（- ）-ジオキソラン-Tが、この化合物のラセミ混合物よりも顕著に大きな抗HIV活性 を有することを見出したのは、驚くべきことであった。この差異は、これらの系 における１１のリン酸化の速度に基づいて説明され得る。予想通り、α-異性体 １２は、何ら顕著な抗HIV活性を示さなかった。PBM細胞における（-）-1-［（２ β，４β）-2-（ヒドロキシメチル）-4-ジオキソラニル］チミンのEC50は、0.2 μＭと測定された。 III．ジオキソランヌクレオシドの毒性 化合物21、23、および26毒性を、非感染のヒトPBM細胞、CEM細胞（ATCC、Rock vllle、MDから入手したT-リンパ芽球様（Iymphoblastoid）細胞系）、およびVer o（アフリカミドリザルの腎臓）細胞において評価した。この３種の化合物は、 いずれの細胞系においても、濃度100μＭで毒性はなかった。 IV．薬学的組成物の調製 HIV感染にかかっているヒトは、その患者に効果的な量の（-）-（2R,4R）-2- アミノ-6-クロロ-9-［（2-ヒドロキシメチル）-1,3-ジオキソラン-4-イル］プリ ン：（-）-（2R,4R）-9-［（2-ヒドロキシメチル）-1,3-ジオキソラン-4-イル］ グアニン； （-）-（2R,4R）-2-アミノ-9-［（2-ヒドロキシメチル）-1,3-ジオキソラン-4- イル］アデニン；または（-）-（2R,4R）-2-アミノ-9-［（2-ヒドロキシメチル ）-1,3-ジオキソラン-4-イル］プリン、あるいは薬学的に受容可能な誘導体また はその塩を、必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤中で投与 することにより、治療され得る。活性物質は、あらゆる適切な経路、例えば、経 口、非経口、静脈内、皮内、皮下、または局所的に、液体、または固形の形態で 投与され得る。 活性化合物は、治療する患者に重大な毒性の影響を引き起こすことなく、治療 的に効果的な量を患者に送達するのに充分な量で、薬学的に受容可能なキャリア または希釈剤中に含有される。 上記の条件の全てについて活性化合物の好ましい投薬量は、１日当たり、体重 の約１mg/kg〜60mg/kg、好ましくは、1mg/kg〜20mg/kg、より一般的には、１日 当たり、受容者の体重１キログラムに対し、0.1mg/kg〜約100mg/kgの範囲である 。薬学的に受容可能な誘導体の有効な投薬量の範囲は、送達される親ヌクレオシ ドの重量に基づいて算出され得る。誘導体がそれ自身で活性を示す場合、有効な 投薬量は、誘導体の重量を用いて上記のように概算され得るか、または当業者に 公知の他の手段により概算され得る。 化合物は、あらゆる適切な単位投与形態で都合良く投与され、単位投与形態当 たり活性成分は7mg〜3000mg、好ましくは70mg〜1400mgを含有されるが、これら には限定されない。 50mg〜1000mgの経口投薬量が、通常好都合である。 理想的には、活性成分は、約0.2μM〜70μM、好ましくは約1.0μM〜10μMの活 性化合物の極大血漿濃度を達成するように投与されるべきである。これは、例え ば、活性成分の0.1％〜５％溶液（必要に応じて生理食塩水中）の静脈内注射に より達成され得るか、あるいは活性成分のボーラスとして投与され得る。 薬物組成物中の活性化合物の濃度は、薬物の吸収、不活性化、および排出速度 、ならびに当業者に公知の他の因子に依存する。投薬量の値はまた、軽減すべき 症状の重篤度で変化することに注目すべきである。あらゆる特定の目的について 、特定の投薬法が、個々の必要性、および投与し、または組成物の投与を管理す る人の専門的判断に従って、経時的に調節されるべきであり、そして本明細書中 に挙げた濃度範囲が単に例示であり、請求の範囲の組成物の範囲または実施の限 定を意図しないことがさらに理解されるべきである。活性成分は、一度に投与さ れ得るか、または異なる時間の間隔で投与される数多くのより少ない投薬量に分 けられ得る。 活性化合物の投与の好ましい態様は経口によるものである。経口組成物は、一 般に不活性の希釈剤または食用のキャリアを含む。それらはゼラチンカプセルに 納められ得るか、または錠剤に圧縮され得る。経口治療投与の目的のために、活 性化合物は賦形剤と共に取り込まれ得、そして錠剤、トローチ剤、またはカプセ ル剤の形態で用いられ得る。薬学的に適合 可能な結合剤、および／または補助物質が、組成物の一部として含まれ得る。 錠剤、ピル、カプセル剤、トローチ剤などは、任意の以下の成分、または類似 の性質を有する化合物を含有し得る：微結晶セルロース、トラガカントゴムまた はゼラチンのような結合剤；デンプンまたはラクトースのような賦形剤；アルギ ン酸、プリモゲル（Primogel）、またはトウモロコシデンプンのような分散剤（ disintegrating agent）；ステアリン酸マグネシウムまたはステロート（Sterot es）のような滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素のようなグリダント（glidant） ；ショ糖またはサッカリンのような甘味料；あるいはペパーミント、サリチル酸 メチル、またはオレンジ香料のような矯味料。投薬単位形態がカプセルである際 には、上記のタイプの物質に加えて、脂肪油のような液体のキャリアが含有され 得る。さらに、投薬単位形態は、投薬単位の物理的形態を改変する種々の他の物 質を含有し得る。これには、例えば、糖、シェラックまたは他の腸溶剤のコーテ ィングがある。 活性化合物または薬学的に受容可能な塩、あるいはその誘導体は、エリキシル （elixir）、懸濁液、シロップ、ウェーファ、チューインガムなどの構成成分と して投与され得る。シロップは、活性化合物に加えて、甘味料としてのショ糖、 ならびに特定の保存剤、染料、および着色剤、ならびに香料を含有し得る。 活性化合物または薬学的に受容可能な誘導体、あるいはそ の塩はまた、所望の作用を損なわない他の活性物質と、または他のヌクレオシド 抗HIV化合物を含む、抗生物質、抗菌剤、抗炎症薬、または他の抗ウィルス性化 合物のような所望の作用を供給する物質と混合され得る。 非経口、皮内、皮下、または局所適用のために用いられる溶液または懸濁液は 、以下の構成成分を含み得る：注射用水、生理食塩水、不揮発油、ポリエチレン グリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒のような 滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌剤；アスコ ルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミンテト ラ酢酸のようなキレート剤；アセテート、シトレート、またはホスフェートのよ うな緩衝剤；および塩化ナトリウムまたはデキストロースのような浸透圧を調節 するための物質。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチックから作られたアン プル、使い捨てシリンジ、または多用量バイアル中に納められ得る。 静脈内に投与される場合、好ましいキャリアは、生理食塩水またはリン酸緩衝 生理食塩水（PBS）である。 好ましい実施態様において、活性化合物は、制御された放出処方物のような身 体からの急速な排出に対して化合物を保護するキャリアと共に調製され、これは 、移植片およびマイクロカプセル化された送達系を包含する。生分解性、生体適 合性ポリマーが用いられ得る（例えば、エチレンビニルアセテート、ポリ無水物 、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリ オルトエステル、およびポリ乳酸）。そのような処方物の調製方法は、当業者に は明らかである。物質はまた、Alza CorporationおよびNova Pharmaceuticals, Inc.から市販により得られ得る。 リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体と共に感染細胞 を対象とするリポソームを含む）もまた、薬学的に受容可能なキャリアとして好 ましい。これらは、当業者に公知の方法、例えば、米国特許第4,522,811号（こ れはすべて、本明細書中に参考として援用されている）に記載のように調製され 得る。例えば、リポソームの処方物は、適切な１つまたは複数の脂質（例えば、 ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコ リン、アラカドイルホスファチジルコリン、およびコレステロール）を無機溶媒 中で溶解し、次いで、蒸発させ、容器表面上の乾燥した脂質の薄層フィルムを残 すことにより調製され得る。次いで、活性化合物、またはそのモノホスフェート 、ジホスフェート、および／またはトリホスフェート誘導体の水性溶液を、容器 に導入する。次いで、容器を、手でかき混ぜて容器の側面から脂質物質をなくし 、そして脂質凝集物を分散させ、それによりリポソーム懸濁液を形成させる。 V.β-D-ジオキソラン-ヌクレオシドのホスフェート誘導体の調製 β-D-ジオキソラン-ヌクレオシドのモノ、ジ、およびトリ ホスフェート誘導体は、以下のように調製され得る。 モノホスフェートは、Imaiら、J. Org. Chem.、34(6)、1547-1550（1969年6月 ）の手順により調製され得る。例えば、約100mgのβ-D-ジオキソラン-ヌクレオ シドおよび約280μlのホスホリルクロライドを、約8mlの乾燥酢酸エチル中で、 約0℃にて約４時間、撹拌して反応させる。反応を氷でクエンチする。水相を、 活性炭カラムで精製し、５％の水酸化アンモニウムを用いて、1:1のエタノール と水の混合物中で溶出させる。溶離液を蒸発させて、アンモニウム-（β-D-ジオ キソラン-ヌクレオシド）-5'-モノホスフェートを得る。 ジホスフエートは、Davissonら、J. Org.Chem.、52(9)、1794-1801 （1987） の手順により調製され得る。β-D-ジオキソラン-ヌクレオシドは、対応するトシ レートから調製され得、それは、例えば、ヌクレオシドをトシルクロライドとピ リジン中で、室温にて24時間反応させることにより、調製され得、通常の方法で （例えば、それを洗浄し、乾燥させ、および結晶化させることにより）生成物を 処理する。 トリホスフェートは、Hoardら、J. Am. Chem. Soc.、87(8)、1785-1788（1965 ）の手順により調製され得る。例えば、β-D-ジオキソラン-ヌクレオシドは、当 業者に公知の方法により、イミダゾリドを生成することにより）活性化され、そ してDMF中でトリブチルアンモニウムピロホスフェートで処理する。反応により 、いくらかの未反応のモノホスフェートおよびいくらかのジホスフェートと共に ヌクレオシドのトリホスフェ ートが主に得られる。DEAEカラムの陽イオン交換クロマトグラフィーによる精製 に続いて、トリホスフェートが例えば、テトラナトリウム塩として単離される。 本発明は、好ましい実施態様の参考例を用いて記載された。本発明の、エナン チオマー的に純粋なβ-D-ジオキソラン-ヌクレオシドの変更および改変は、先の 本発明の詳細な説明から当業者には明らかである。これらの変更および改変の全 てが、添付の請求の範囲内であることを意図する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｆ 9/6561 Ｚ 9155−4Ｈ (72)発明者 チュウ，チャン ケイ. アメリカ合衆国 ジョージア 30605，ア センス，オーチャード ノッブ レーン 120 (72)発明者 シナジ，レイモンド エフ. アメリカ合衆国 ジョージア 30033，デ カター，リージェンシー ウォーク ドラ イブ 1524

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．ヒトにおけるHIV感染の治療方法であって、HIV治療量の、以下の構造を有 するエナンチオマー的に純粋なβ-D-ジオキソラニルヌクレオシドを投与する工 程を包含する、方法： ここで、RはOHであり、そしてXは、水素、アルキル、アシル、モノホスフェート 、ジホスフェート、およびトリホスフェート、またはその薬学的に受容可能な塩 からなる群より選択され、そして該化合物は、対応するβ-L-エナンチオマーを9 7％含まない。 ２．ヒトにおけるHIV感染の治療方法であって、HIV治療量の、以下の構造を有 するエナンチオマー的に純粋なβ-D-ジオキソラニルヌクレオシドを投与する工 程を包含する、方法： ここで、RはNH2であり、そしてXは、水素、アルキル、アシル、モノホスフェー ト、ジホスフェート、およびトリホスフェート、またはその薬学的に受容可能な 塩からなる群より選択され、そして該化合物は、対応するβ-L-エナンチオマー を97％含まない。 ３．ヒトにおけるHIV感染の治療方法であって、HIV治療量の、以下の構造を有 するエナンチオマー的に純粋なβ-D-ジオキソラニルヌクレオシドを投与する工 程を包含する、方法： ここで、RはHまたはClであり、そしてXは、水素、アルキル、アシル、モノホス フェート、ジホスフェート、およびトリホスフェート、またはその薬学的に受容 可能な塩からなる群より選択され、そして該化合物は、対応するβ-L-エナンチ オマーを97％含まない。 ４．薬学的組成物であって、以下の構造を有するエナンチオマー的に純粋なβ -D-ジオキサニルヌクレオシドの効果的な量を、薬学的に受容可能なキャリアま たは希釈剤中に含有する、薬学的組成物： ここで、RはOHであり、そしてXは、水素、アルキル、アシル、モノホスフェート 、ジホスフェート、およびトリホスフェート、またはその薬学的に受容可能な塩 からなる群より選択され、そして該化合物は、対応するβ-L-エナンチオマーを9 7％含まない。 ５．薬学的組成物であって、以下の構造を有するエナンチオマー的に純粋なβ -D-ジオキサニルヌクレオシドの効果的な量を、薬学的に受容可能なキャリアま たは希釈剤中に含有する、薬学的組成物： ここで、RはNH2であり、そしてXは、水素、アルキル、アシル、モノホスフェー ト、ジホスフェート、およびトリホスフェート、またはその薬学的に受容可能な 塩からなる群より選択され、そして該化合物は、対応するβ-L-エナンチオマー を97％含まない。 ６．薬学組成物であって、以下の構造を有するエナンチオマー的に純粋なβ-D -ジオキサニルヌクレオシドの効果的な量を含有する、薬学的組成物： ここて、RはHまたはClであり、そしてXは、水素、アルキル、アシル、モノホス フェート、ジホスフェート、およびトリホスフェート、またはその薬学的に受容 可能な塩からなる群より選択され、そして該化合物は、対応するβ-L-エナンチ オマーを97％含まない。 ７．以下の構造を有するエナンチオマー的に純粋なβ-D-ジオキソラニルヌク レオシド： ここで、RはOHであり、そしてXは、水素、アルキル、アシル、モノホスフェート 、ジホスフェート、およびトリホスフェー トからなる群より選択され、そして該化合物は、薬学的に受容可能なキャリアま たは希釈剤中で、対応するβ-L-エナンチオマーを97％含まない。 ８．以下の構造を有するエナンチオマー的に純粋なβ-D-ジオキソラニルヌク レオシド： ここで、RはNH2であり、そしてXは、水素、アルキル、アシル、モノホスフェー ト、ジホスフェート、およびトリホスフェートからなる群より選択され、そして 該化合物は、薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤中で、対応するβ-Lエナ ンチオマーを97％含まない。 ９．以下の構造を有するエナンチオマー的に純粋なβ-D-ジオキソラニルヌク レオシド： ここでRはHまたはClであり、そしてXは、水素、アルキル、アシル、モノホスフ ェート、ジホスフェート、およびトリホスフェートからなる群より選択され、そ して該化合物は、対応するβ-L-エナンチオマーを97％含まない。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002533470A (ja) * 1998-12-23 2002-10-08 シャイアー・バイオケム・インコーポレイテッド 抗ウイルス性ヌクレオシド類似体
JP2006504703A (ja) * 2002-08-06 2006-02-09 フアーマセツト・インコーポレイテツド １，３−ジオキソランヌクレオシドの調製方法

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6903224B2 (en) 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
US6350753B1 (en) 1988-04-11 2002-02-26 Biochem Pharma Inc. 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US6642245B1 (en) 1990-02-01 2003-11-04 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US6346627B1 (en) 1990-02-01 2002-02-12 Emory University Intermediates in the synthesis of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US20020120130A1 (en) 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
CA2219132C (en) 1995-06-07 2007-03-06 Emory University Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
US6022876A (en) * 1996-11-15 2000-02-08 Yale University L-β-dioxolane uridine analogs and methods for treating and preventing Epstein-Barr virus infections
US5792773A (en) * 1996-11-15 1998-08-11 Yale University L-β-dioxolane uridine analog administration for treating Epstein-Barr virus infection
EA001920B1 (ru) 1997-03-19 2001-10-22 Эмори Юниверсити Синтез 1,3-оксаселеноланнуклеозидов, их активность против вируса иммунодефицита человека и против вируса гепатита-b
DE19739827B4 (de) * 1997-09-11 2007-05-10 Robert Bosch Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Steuerung einer Betriebsgröße eines Kraftfahrzeugs
IL142910A0 (en) 1998-11-02 2002-04-21 Triangle Pharmaceuticals Inc Combination therapy to treat hepatitis b virus
US6511983B1 (en) 1999-03-01 2003-01-28 Biochem Pharma Inc. Pharmaceutical combination of antiviral agents
US6653318B1 (en) 1999-07-21 2003-11-25 Yale University 5-(E)-Bromovinyl uracil analogues and related pyrimidine nucleosides as anti-viral agents and methods of use
WO2001032153A2 (en) * 1999-11-04 2001-05-10 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
WO2002031176A1 (fr) * 2000-10-12 2002-04-18 Mitsui Chemicals, Inc. Procédé permettant la production de nucléosides
JP5105689B2 (ja) 2001-03-01 2012-12-26 ギリード・サイエンシズ・インコーポレーテッド 多形型および他の結晶型のシス−ｆｔｃ
RU2344128C2 (ru) 2003-03-24 2009-01-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Бензилпиридазиноны как ингибиторы обратной транскриптазы
DE602004030369D1 (de) 2003-10-24 2011-01-13 Immunaid Pty Ltd Therapieverfahren
ES2568467T3 (es) * 2004-02-03 2016-04-29 Emory University Métodos para la fabricación de nucleósidos de 1,3-dioxolano
US7446234B2 (en) * 2005-09-27 2008-11-04 Council Of Scientific And Industrial Research Bisphenol compound and process for preparation thereof
WO2007045573A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl-acetamide nnrt inhibitors
ATE503744T1 (de) 2006-08-16 2011-04-15 Hoffmann La Roche Nicht-nukleosidische reverse-transkriptase-hemmer
KR101475091B1 (ko) 2006-12-13 2014-12-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 비뉴클레오시드 역전사 효소 억제제로서 2-(피페리딘-4-일)-4-페녹시- 또는 페닐아미노-피리미딘 유도체
CA2687747C (en) 2007-05-30 2015-11-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CA2709348C (en) 2007-12-21 2016-07-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors for treating human immunodeficiency virus (hiv-1) mediated diseases
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
MX2011006891A (es) 2008-12-23 2011-10-06 Pharmasset Inc Fosforamidatos de nucleosidos.
EA201100851A1 (ru) 2008-12-23 2012-04-30 Фармассет, Инк. Аналоги нуклеозидов
EP2671888A1 (en) 2008-12-23 2013-12-11 Gilead Pharmasset LLC 3',5'-cyclic nucleoside phosphate analogues
AU2010251880B2 (en) 2009-05-27 2015-07-30 Biotempus Pty Ltd Methods of treating diseases
WO2011077100A1 (en) 2009-12-24 2011-06-30 Cipla Limited Antiretroviral composition
EP2552931B1 (en) 2010-03-31 2014-07-23 Gilead Pharmasset LLC Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4000137A (en) * 1975-06-10 1976-12-28 American Home Products Corporation Antitumor derivatives of periodate-oxidized nucleosides
JPS5668674A (en) * 1979-11-08 1981-06-09 Shionogi & Co Ltd 5-fluorouracil derivative
JPH07116042B2 (ja) * 1985-05-15 1995-12-13 ザ ウエルカム フアウンデ−シヨン リミテツド ヌクレオシド化合物
WO1987001284A1 (en) * 1985-08-26 1987-03-12 United States Of America, Represented By The Unite Inhibition of in vitro infectivity and cytopathic effect of htlv-iii/lav by 2',3'-dideoxynosine, 2',3'-dideoxyguanosine, or 2',3'-dideoxyadenosine
US4879277A (en) * 1985-08-26 1989-11-07 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Antiviral compositions and methods
US4916122A (en) * 1987-01-28 1990-04-10 University Of Georgia Research Foundation, Inc. 3'-Azido-2',3'-dideoxyuridine anti-retroviral composition
US4963533A (en) * 1986-10-24 1990-10-16 Stichting Rega Vzw (Rega) Therapeutic application of dideoxycytidinene
US5011774A (en) * 1987-07-17 1991-04-30 Bristol-Myers Squibb Co. Dideoxyinosine by enzymatic deamination of dideoxyadenosine
US4880784A (en) * 1987-12-21 1989-11-14 Brigham Young University Antiviral methods utilizing ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimdine derivatives
NZ228645A (en) * 1988-04-11 1991-09-25 Iaf Biochem Int 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections
US5047407A (en) 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5041449A (en) * 1988-04-11 1991-08-20 Iaf Biochem International, Inc. 4-(nucleoside base)-substituted-1,3-dioxolanes useful for treatment of retroviral infections
US5270315A (en) * 1988-04-11 1993-12-14 Biochem Pharma Inc. 4-(purinyl bases)-substituted-1,3-dioxlanes
US5122517A (en) * 1988-06-10 1992-06-16 Regents Of The University Of Minnesota Antiviral combination comprising nucleoside analogs
DE68922903T2 (de) * 1988-12-19 1995-11-23 Wellcome Found Antivirale Pyrimidin- und Purinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate.
NZ233197A (en) * 1989-04-13 1991-11-26 Richard Thomas Walker Aromatically substituted nucleotide derivatives, intermediates therefor and pharmaceutical compositions
US5059690A (en) * 1990-03-01 1991-10-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Purinyl tetrahydrofurans
US5071983A (en) * 1989-10-06 1991-12-10 Burroughs Wellcome Co. Therapeutic nucleosides
IE904378A1 (en) * 1989-12-20 1991-07-03 Abbott Lab Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
WO1992010496A1 (en) * 1990-12-05 1992-06-25 University Of Georgia Research Foundation, Inc. ENANTIOMERICALLY PURE β-L-(-)-1,3-OXATHIOLANE NUCLEOSIDES
US5179104A (en) * 1990-12-05 1993-01-12 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for the preparation of enantiomerically pure β-D-(-)-dioxolane-nucleosides
US5248776A (en) * 1990-12-05 1993-09-28 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for enantiomerically pure β-L-1,3-oxathiolane nucleosides
AU653570B2 (en) 1990-12-14 1994-10-06 Henkel Corporation Substantially phosphate free mildly acidic cleaner for plastics
IL100502A (en) * 1991-01-03 1995-12-08 Iaf Biochem Int PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (-
ATE219366T1 (de) * 1991-03-06 2002-07-15 Univ Emory Verwendung von 5-fluoro-2'-deoxy-3'-thiacytidin zur behandlung von hepatitis b
GB9104740D0 (en) * 1991-03-06 1991-04-17 Wellcome Found Antiviral nucleoside combination
WO1992018517A1 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
GB9110874D0 (en) * 1991-05-20 1991-07-10 Iaf Biochem Int Medicaments
ZA923641B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9116601D0 (en) * 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002533470A (ja) * 1998-12-23 2002-10-08 シャイアー・バイオケム・インコーポレイテッド 抗ウイルス性ヌクレオシド類似体
JP2006504703A (ja) * 2002-08-06 2006-02-09 フアーマセツト・インコーポレイテツド １，３−ジオキソランヌクレオシドの調製方法

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US5767122A (en) 1998-06-16
CA2143107A1 (en) 1994-03-03
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