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Substituierte 2,5,7-Trioxan-bicyclo [2.2.2] octan-6-one
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und 3,6,8-Trioxan-bicyclo [3.2.1] octan-4-one und Verfahren zu deren
Herstellung Die Erfindung betrifft neue in 1-Stellung substituierte 2,5,7-Trioxan-bicyclo-
[2.2.2] octan-6-one bzw. in 5-Stellung substituierte 3, 6,8-Trioxa-bicyclo- -2.1]
octan-4-one und Verfahren zu deren Herstellung. Die Produkte gemäß der Erfindung
sind als Zwischenprodukte zur Synthese pharmazeutisch wirksamer Substanzen verwendbar.
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1-substituierte 2,5,7-Trioxa.bicyclo- [2.2.2] octan-6-one und 5-substituierte
3,6,8-Trioxa-bicyclo- [3.2.1] octan-4-one sind - mit Ausnahme der Methylverbindung
( J. Gelas und A. Thiallier, Carbohydrate Res. 30 (1973) 21 ) -.bislang nicht bekannt.
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Gegenstand der Erfindung sind 2,5,7-Trioxa-bicyclo-[2.2.2] octan-6-one
der Formel
und 3,6,8-Trioxa-bicyclo [3.2.1] octan-4-one der Formel
worin R einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenc--nfalls mit weiteren Gruppen
versehenen Alkylrest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, einen araliphatischen oder
aromatischen Rest, der gegebenenfalls mit weiteren Gruppen substituiert ist, bedeutet.
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Die neuen Stoffe sind im Gegensatz zu den o(-Ketocarbonsäuren völlig
stabil und unzersetz-t lagerbar.
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Als Alkylrest ist ein kurzkettiger Alkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatommen
bevorzugt und sehr bevorzugt ein solcher Rest, der dem Rest R einer essentiellen
Aminosaure; vorstufe der Formel R-CO-COOH entspricht. Als araliphatischer Rest kommt
vorzugsweise der Benzylrest und als aromatischer Rest kommt vorzugsweise der Phenylrest
in Frage.
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Weitere Gruppen. in Alkylresten und aromatischen Resten können bei
der Reaktion inerte Reste, besonders die in ent sprechenden Aminosäuren vorkommenden
Reste, beispielsweise die Methylmercaptogruppe des Methionus sein.
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Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellurg
der erfindungsgemäßßßen Verbindungen, dadurch, daß eine c -Ketocarbonsäure der Formel
R-CO-COOH, in der R die angegebene Bedeutung besitzt, oder deren Ester, Ketale,
Ketalester, Halogenide oder vergleichbare Derivate
mit Glycerin
oder einem den Glycerinrest liefernden Derivat bei einer eine ausreichende Reaktionsgeschwindigkeit
auslösenden Temperatur unterhalb 1600C und in Anwesenheit von sauren Eatalysatoren
umgesetzt wird.
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Die Herstellung der Substanzen erfolgt im allgemeinen durch Umsetzung
einer α-Ketocarbonsäure der Formel R-CO-COOH mit Glycerin unter Bedingungen,
welche die Wasserabspaltung aus den funktionellen Gruppen der beiden Reaktionspartner
fördern, wobei die Ketogruppe der α-Ketocarbonsäure mittels zweier Hydroxylgruppen
des Glycerins in das entsprechende Ketal und die Carboxylgruppe der Säure mittels
der dritten Hydroxylgruppe des Glycerins in den entsprechenden Ester überführt wird.
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Zur Beschleunigung der Reaktionsgeschwindigkeit kann die Umsetzung
bei erhöhter Temperatur vorgenommen werden.
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Binde obere C-renze ist jedoch durch die Labilität der α-Ketocarbonsäure
gegeben. So sind Reaktionstemperaturen oberhalb von ca. 160°C zu vermeiden, da sonst
zunehmend Zersetzungs- und Polymerprodukte entstehen. Ausreichende Reaktionsgeschwindigkeite
erhält man im allgemeinen im Temperaturbereich von 20 bis 120°C.
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Der Reaktionsdruck liegt bevorzugt bei Normaldruck, jedoc ist auch
verminderter Druck oder ueberdruck von 1 mbar bis 10 bar möglich.
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Das entstehende Reaktionswasser wird zweckmäßig, sofern die Flüchtigkeit
der Reaktionspartner dies erlaubt, durch Abdestillieren bei Normaldruck oder unter
vermindertem Druck entfernt. -Die Molverhältnisse der Reaktionspartner liegen allgemein
im Verhältnis 1 : 1, jedoch ist der Überschuß eines Partners bis 200 % möglich,im
allgemeinen aber nicht zweckmäßig.
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Anstelle der Ketocarbonsäuren können deren Derivate welche die Gruppierung
bei der Reaktion besteuern, beispielsweise die Ketale d.h Acetale
der Ketocarbonsäuren, besonders solche mit Acetalgruppen von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
die entsprechenden Ketalester mit Estergruppe von bevorzugt 1 bis 8, sehr bevorzugt
1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Halogenide, besonders Chloride der -Ketocarbonsäuren,
sowie weitere die genannte Gruppierung liefernde Derivate Verwendung finden.
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Auch anstelle des Glycerins können Glycerinderivate, die den Glycerinrest
in verkappter Form enthaiten,die trifunktionelle Gruppe - H2O- CH - C112- bzw. d.iese
Gruppe zusammen mit ein bis drei daran gebundenen Sauerstoffbrücken beisteuern,
beispielsweise Glycerinäther bzw.
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Glycerinester wie Isopropylidenglycerin, Epoxide wie Glycid oder Epichlorhydrin
oder weitere die genannte trifunktionelle Gruppe beisteuernde Glycerinderivate Verwendung
finden.
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Dabei braucht die jeweilige Sauerstoffbrücke - 0 - jeweils nur von
einem der Reaktionspartner geliefert zu werden, so daß der andere Reaktionspartner
z.B. eine abspaltbare Gruppe wie Halogene aufweisen kann.
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Die Durchführung der Cyclisierungsreaktion wird ferner durch den Einsatz
von Katalysatoren erleichtert. Geeignet sind saure Katalysatoren, welche sowohl
die Ketalisierungswie auch die Veresterungsreaktion güngstig beeinflussen.
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Bewährt haben sich beispielsweise Schwefelsäure, Alkyl oder Arylschwefelsäuren
wie p-Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure. Die Konzentration der Katalysatoren kann
0,01 bis 3 Gew.-%, vorzugsweise 0,05 bis X Gew.-%, bezogen auf die Menge der beiden
Reaktionspartner, betragen.
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Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, wobei es nicht erforderlich
ist, daß die Reaktionspartner vollkommen gelöst sind, oder ber auch ohne jede Verwendung
eines
Lösungsmi.ttels durchgeführt werden. Im Falle der Verwendung eines Lõsungsmittels
kann es zweckmäßig sein, dieses als Schleppmittel zum Ausdestillieren des Reaktionswassers
zu benutzen, um die Bildung des cyclischen Ketalesters zu beschleunigen.
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Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe
wie Benzol oder oluol, chlorierF te aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Tetrachlorkohlenstoff,
Chloroform, Methylenchlorid, Trichloräthan sowie beispielsweise Dimethylformamid.
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Soweit Derivate der Ketocarbonsäuren bzw. des Glycerins z.B. wegen
leichterer Zugänglichkeit Verwendung finden, werden beispielsweise durch Abspaltung
entstehende Alkohole oder Halogenwasserstoffsäuren während oder nach der Reaktion
zweckmäßig entfernt, beispielsweise durch Destillation.
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In einer weiteren, besonders schonenden Variante des Verfahrens kann
auf das Entfernen des Reaktionswassers ganz verzichtet werden. In diesem Fall ist
jedoch der Einsatz eines wasserbindenden Mittels, beispielsweise von Thionyl-# chlorid,
zweckmäßig. Unter diesen Bedingungen verläuft die Umsetzung auch schon bei Raumtemperatur
mit genügender Geschwindigkeit.
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Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Produkte nach einer der
beschriebenen Verfahrensvarianten wird zumeist ein Gemisch aus dem Isomerenpaar
2s5,7-Trioxa [2.2.2] oc-.
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tan-6-on und 3,6,8-Trioxa-bicyclo E3.2.lJ octan-4-on erhalten, das
auch gemeinsam verwendet werden kann. Das Gewichtsverhältnis der beiden Isomeren
wird zwar durch die Struktur der eingesetzten o(-Ketocarbonsäure beeinflußt, überwiegend
entsteht jedoch das symmetrische 2,5,?-Trioxa V2.2 octan-6-on. Durch Auftrennung
des Gemischs können gegebenenfalls auch die reinen Komponenten
isoliert
werden. Als Trennverfahren kommen zu diesem Zweck vorzugsweise fraktionierte Kristallisation
oder Destillation sowie chromatographische Trennmethoden, die den jeweiligen Gegebenheiten
entsprechend. anzupassen sind, in Betracht. Durch fraktionierte Kristallisation
aus geeigneten Lösungsmitteln läßt sich im allgemeinen schon nach einmaliger Kristallisation
das syrnmetri.sch gebaute, gut kristallierende Isomere vom Typ des 2,5,7-Trioxo-bicyclo
[2.2.2] octan-6-on in genügender Reinheit erhalten. Das weniger gut kristalliserende,
isomere 3,6,8-Trioxa-bicyclo [3.2.1]octan-4-on kann anschließend aus den eingdampften
Mutterlaugen, gegebenenfalls auch nach Abtrennung schwerer flüchtiger Begleitstoffe
nach Überdestillieren des Rohprodukts, kristallin erhalten und schließlich durch
Umkristallisieren gereinigt werden.
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Trennungen der beiden Isomeren sind beispielsweise auch an mit Kieselgel
beschichteten Platten oder durch Säulenchromatographie mit Kieselgel als stationärer
Phase mögsich.
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Die erfindungsgemäßen Produkte sind wertvolle Zwischenprodukte für
die Synthese pharmazeutisch wirksamer Sub -stanzen. Sie vereinigen in sich das Wirkungsprinzip
zweier biologisch aktiver Substanzen, nämlich den Rest einer α-Ketocarbonsäure,
die im Stoffwechsel i.n die entsprechende Aminosäure umgewandelt werden kann und
der, Rest des Glycerins, das mit dem Kohlenhydratstoffwechsel eng verknüpft ist.
Die erfindungsgemäßen Produkte sind überraschend stabil und lagerfähig. I)ie in
freier Form oxidationsempfindlichen und labilen α-Ketocarbonsäuren lassen
sich auf diese Weise in haltbare Produkte überführen, die gegebenenfalls durch Hydrolyse
wieder in die Komponenten aufgespalten werden können.
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Demgemäß ist schließlich weiterer Gegenstand der Erfindung die verwendung
der erfindungsgemäßen Stoffe als Arzneimittel
der Human- und Tiermedizin
im Rahmen des Aminow säurestoffwechsels sowie als Ernährungsbestandteil für Mensch,
Tier und Mikroorganismen.
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Eine weitere Verwendung ist die als stabile Lagerform der Aminosäuren.
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Beispiel 1 1-Benzyl-2,5,7-trioxa-bicyclo [2.2.2]octan-6-on Eine Mischung
aus 41 g (0,25 Mol) Phenylbrenztraubensäure, 27,5 g (0,) Mol) Glycerin, 0,5 g p-Toluolsulfonsäure
und 50 ml Benzol wurde unter Stickstoff allmählich auf 90 bis 1000C aufgeheizt.
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Druck im Reaktionsgefäß auf ca.
20 mbar erniedrigt. Die Temperatur der Reaktionsmischung wurde während des Überdestillierens
des Reaktionswassers unter intensivem Rühren für 2 Std. auf 1200C gehalten. Dabei
wurde die anfangs inhomogene Mischung gegen Ende der Reaktion transparent. Nach
Beendigung der Umsetzung wurde der Kolbeninhalt anf ca. 600C gekühlt und mit 100
ml Ethanol versetzt. Nach weiterem Abkühlen und Zugabe von 30 ml Diethylether wurde
bei ca. OOC durchkristallisiert.
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Es wurden 29 g 1-Benzyl-2,5,7-trioxa-bicyclo [2.2.2] octan-6-on, entsprechend
einer Ausbeute von 53 %, in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 16600 ( aus
Ethanol ) erhalten.
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Kennzahlen: SZ VZ OHZ berechnet 0 254 0 gefunden 0,2 252 0 IR (KBr):
3530, 1775 (Lacton gespannt), 1225/1185, 1095/1080 cm-1 1H-NMR (DMSO-d6): #= 3,09
(s, 2 H ); 4,05/5,06 (A2B2X-System, 4 HX 1 H ); 7,25 ( m, 5 H ) Massenspektrum m/e
220 (M+) Elementranalyse: C H berechnet (C12H12O4) 65,4-5 5,49 gefunden 55,60 5,62
Beispiel
2 Die Cyclisierungsreaktion nach Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei anstelle der
Phenylbrenztraubensäure die äquivalente Menge Phenylbrenztraubensäure-ethylester
eingesetzt wurde. Als Reaktionsprodukt wurde 1-Benzyl-2,5,7-trioxa-bicyclo E2.2.2J
octan-6-on in vergleichbarer Ausbeute und Reinheit erhalten.
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Bei.spiel 3 Die Cyclisierungsreaktion nach Beispiel 1 wurde mit der
äquivalenten Menge Is opropyl idenglycerin anstelle von Glycerin durchgeführt. Als
Reaktionsprod.ukt wurde 1-Benzyl-2,5,7-trioxa-bicyclo [2.2.2] octan-6-on in vergleichbarer
Ausbeute und Reinheit erhalten.
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Beispiel 4 5-Bnezyl-3,6,8-trioxa-bicyclo [3.2.1] octan-4-on Die bei
der Herstellung von 1-Benzyl-2,5,7-trioxa-bicyclo #2.2.2# octan-6-on nach Beispiel
1 angefallenen Mutterlan-# gen wurden eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform
aufgenommen und nach Abtrennung des ausgeschiedenen Glycerins und Neutralisation
mit festem Natriumhydrogencarbonat einer Kurzwegdestillation bei 0,3 mbar unterworden.
Der Rückstand wurde soweit wie möglich - die Kopf temperatur stieg gegen Ende der
Destilation bis auf 200°C- ausdestilliert. Es wurde ein intensiv gelb gefärbtes
Destillat erhalten, das bereite an den Kühlerflächen teilweise erstarrte. Es wurden
14 g 5-Benzyl,3,6,8 trioxa-bicyclo [3.2.1] octan-4-on .(Racemat), entsprechend einer
Ausbeute von 26 % erhalten, das nach Reinigung in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt
142-143°C (aus Ethanol ) anfiel.
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Das gleiche Produkt wurde in geringer Ausbeute auch bei der Umsetzung
won Phenylbrenztraubensäure mit Glycerin nach Beispiel 1, jedoch ohne die Verwendung
von p-Toluol-
sulfonsäure als Katalysator, anstelle des isomeren
1-Benzyl-2,5,7-trioxa-bicyclo [2.2.2] octan-6-on erhaltenW Kennzahlen: SZ VZ OHZ
berechnet 0 254 0 gefunden 1,8 250 0 IR(KBr): 1745, 1235, 1200/1180, 1100/1070 cm-1
1H-NMR (DMSO-d6): # = 3,27 (AB-System, 2 H); 3,95/4,92/ 4,47 (ABX/A'B'X-System,
2H/1H/2H); 7,29 (m, 5H) Massenspektrum: m/e 220 (M+) Element-aranalyse: C H berechnet
(C12H12O4) 65,45 5,49 gefunden 65,98 5,66 Beispiel 5 1-Isopropyl-2,5,7-trioxa-bicyclo
[2.2.2]octan-6-on Eine Mischung aus 116 g (1 Mol Dimethylbrenztraubensäure) und
101 g (1,1 Mol) Glycerin in 275 ml abs. Ether wurde unter Rihren bei 00C tropfenweise
(Dauer ca. 1 Std.j mit 170 g (1,4 Nol) Thionylchlorid versetzt. Nach 5 Std.
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Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel und der Übeschuß
an Thionylchlorid abdestilliert. Der Rückstand wurde in 200 ml Methanol aufgenommen
und mit festem Natriumhydrogencarbonat neutral gestellt. Nach Abdestillieren des
Lösungsmittels wurde im Vakuum fraktioniert. Neben einer geringen Menge an unveränderter
Dimethyibrenztraubensäure fielen in der Hauptfraktion 94 g 1-Isopropyl-2,5,7-trioxa-bicyclo
[2.2.2] octan-6-on, entsprechend einer Ausbeute von 55 %, im Siedebereich 82-89°C/,02-0,25
mbar an. Das flüssige Produkt wurde in wenig Di ethyl ether/Methanol (6:1) aufgenommen
und mit
Petrolether versetzt. Nach längerem Aufbewahren bei -10°C
wurde reines 1-Isopropyl-2,5,7-trioxa-bicyclo [2.2.2]octan-6-on in Form farbloder
Kristalle vom Schmelzpunkt 40-41°C erhalten.
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1H-NMR (CCl4): # = 0,88 (d, 6H); 1,99 (m, 1H); 3,93/4,61 (AA'BB'X-System,
4H/1H) Massenspektrum: m/e 144 (M+-28) Elementaranalyse: C H berechnet (C8H12O4)
55,-81 7,03 gefunden 55,72 6,82 Beispiel 6 1-sec-Butyl-2,5,7-trioxa-bicyclo [2.2.2]octan-6-on
Methylethylbrenztraubensäure wurde analog Beispiel 5 mit Glycerin umgestezt. Beim
Aufarbeiten des Reaktionsprodukts wurde 1-sec-Butyl-2,5,7-trioxa-bicyclo [2.2.2]
octan-6-on als wasserklares Destillat (Siedebereich 88-99°C/# 0,5 mbar) in vergleichbarer
Ausbeute erhalten. Das flüssige Produkt wurde in wenig DiethyletherAethanoI (50:1)
aufgenommen und mit Petrolether versetzt. Nach längerem Aufbewahren bei -10° wurde
reines 1-sec-Butyl-2,5,7-trioxa-bicyclo [2.2.2] octan-6-on in Form farbloser Kristalle
vom Schmelzpunkt 60-61°C erhalten.
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1H-NMR (CDCl3): # = 0,84-2,06 (m, 9H); 4,08-4,72 (AA'BB'X System,
5H) Elementaranalyse: C H berechnet (09111404) 58,05 7,58 gefunden 58,12 7,44
Beispiel
7 1-Isobutyl-2,5,7-trioxa-bicyclo [2.2.2] octan-6-on Isopropylbrenztraubensäure
wurde analog Beispiel 5 mit Glycerin umgesetzt. Nach entsprechender Aufarbeitung
wurde reines 1-Isobutyl-2,5,7-trioxa-bicyclo [2.2.2] octan-6-on in Form farbloser
Kristalle vom Schmelzpunkt 54-55°C erhalten.
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Massenspektrum: m/e 142 (M+-44) Elementaranalyse: C H berechnet (09111404)
58,05 7,58 gefunden 57,95 7,74