DE60022663T2 - Verfahren zur herstellung von cox-2 inhibitoren - Google Patents

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DE60022663T2
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Laetitia Canali
Paul Cruciani
Gilles Oddon
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    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/19—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton

Description

  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (4-Alkylsulfonyl)-phenyl-2-(5H)-furanonen, die Cyclooxygenase-2 (COX-2)-Inhibitorverbindungen sind; sowie neue Zwischenverbindungen, die zur Herstellung dieser Verbindungen geeignet sind.
  • (4-Alkylsulfonyl)-phenyl-2-(5H)-furanonverbindungen, die als COX-2-Inhibitoren geeignet sind, sowie ihre pharmakologischen Anwendungen als Entzündungshemmer sind bekannt und in den folgenden Dokumenten beschrieben: WO 97/44027, WO 97/28121, WO 98/41516, WO 96/19469, WO 97/16435 und WO 97/14691.
  • Bei der Synthese dieser Verbindungen kommt ein mehrstufiges Verfahren unter Auftreten einer Zwischenstufe vom Typ 4-Alkylsulfonyl-α-bromisobutyrophenon vor.
  • Somit beschreibt die WO 97/45420 ein Verfahren zur Herstellung von (Methyl-4-sulfonyl)-phenyl-2-(5H)-furanonen, ausgehend von Thioanisol unter Anwendung von fünf Stufen.
  • Der zweite Schritt dieses Verfahrens besteht in der Bromierung von 4-Thiomethylisobutyrophenon, um 4-Thiomethyl-α-bromisobutyrophenon zu erhalten.
  • Im folgenden Schritt wird das 4-Thiomethyl-α-bromisobutyrophenyon zu 4-Methylsulfonyl-α-bromisobutyrophenon oxidiert, das eine stark allergene Verbindung ist, wobei diese Verbindung anschließend mit einer Carbonsäure verestert wird, um einen 2-Methyl-1-(4'-methylsulfonylphenyl)-1-oxo-prop-2-yl-ester zu bilden.
  • Diese Umsetzung geht ferner mit einer bestimmten Anzahl von Nebenprodukten, darunter ein Eliminierungsprodukt, 4-(4'-Methylsulfonylphenyl)-2-methyl-propenon, einher.
  • Das Ziel der Erfindung besteht darin, eine Alternative zu dem in WO 97/45420 beschriebenen Verfahren und insbesondere ein allgemeines Verfahren zur Herstellung von substituierten (4-Alkylsulfonylphenyl)-2-(5H)-furanonverbindungen unter Vermeidung des Problems, das von der Zwischenstufe vom Typ α-Bromisobutyrophenon hervorgerufen wird, vorzuschlagen, das leicht durchzuführen ist, die Bildung von Eliminierungs-Nebenprodukten vermeidet und eine annehmbare Ausbeute an Endprodukt liefert.
  • Auf Grund der von den Erfindern durchgeführten Arbeiten lässt sich nun ein Verfahren vorschlagen, das diese Erwartungen erfüllt und durch das sich insbesondere der Weg über ein toxisches Bromsulfonderivat und die Bildung des zuvor genannten Nebenprodukts vermeiden lasst.
  • Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I:
    Figure 00020001
    wobei
    • • R1 ausgewählt ist aus den Resten
    • (a) OR5, wobei R5 einen Rest darstellt, der ausgewählt ist aus (1) einem linearen, verzweigten oder cyclischen C1-C6-Alkylrest; (2) einem mono-, di- oder trisubstituierten Phenyl- oder Naphthylrest, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus: – Wasserstoff; – Halogen; – (C1-C3)-Alkoxy; – CN; – (C1-C3)-Fluoralkyl; – (C1-C3)-Alkyl; – -COOH; und
    • (b) mono-, di- oder trisubstituiertem Phenyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus: – Wasserstoff; – Halogen; – (C1-C3)-Alkoxy; – CN; – (C1-C3)-Fluoralkyl; – (C1-C3)-Alkyl; – -COOH;
    • • R2 einen (C1-C6)-Alkylrest bedeutet;
    • • R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Rest CHR6R7 bedeuten, wobei R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: – Wasserstoff; – (C1-C10)-Alkyl; – (C1-C10)-Alkoxy; – OH; – CN; – CH2CN; – OCOR8; – (C1-C6)-Fluoralkyl; – Halogen; – CON(R8)2; – mono-, di- oder trisubstituiertem Phenyl; – mono-, di- oder trisubstituiertem Heteroaryl; wobei die Substituenten ausgewählt sind aus: – Wasserstoff; – Halogen; – (C1-C6)-Alkyl; – (C1-C10)-Alkoxy; – CN; – CF3; – N3; – C(R9)(R10)-OH; – C(R9)(R10)-O-(C1-C4)-alkyl; – (C1-C6)-Fluoralkyl;
    • • R8 ausgewählt ist aus: – Wasserstoff; – (C1-C6)-Alkyl; – mono-, di- oder trisubstituiertem Phenyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylthio, CN oder CF3; und – mono-, di- oder trisubstituiertem Benzyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylthio, CN oder CF3;
    • • oder zwei Reste R8 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden, der 5 bis 7 Atome aufweist und gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S oder NR9, umfasst;
    • • R9 und R10 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: – Wasserstoff; und –(C1-C10)-Alkyl; oder zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls einem Stickstoffatom bilden;

    dadurch gekennzeichnet, dass es die folgenden Schritte umfasst:
    a) Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel II:
    Figure 00040001
    wobei R2, R3 und R4 wie vorstehend definiert sind und R12 einen C1-C6-Alkylrest bedeutet,
    mit einer Säure der allgemeinen Formel III:
    Figure 00050001
    wobei R1 wie vorstehend definiert ist, in wasserfreiem Medium unter Bildung einer Verbindung der Formel IV:
    Figure 00050002
    wobei R1, R2, R3 und R4 wie vorstehend definiert sind;
    b) Umsetzen der Verbindung der Formel IV mit einer starken Base in einem aprotischen Lösungsmittel, um eine cyclische Zwischenverbindung der Formel V zu erhalten:
    Figure 00050003
    welche nach Abspaltung eines Wassermoleküls eine Verbindung der allgemeinen Formel I bildet;
    c) Isolieren der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I.
  • Die Umsetzung von Schritt a) findet in einem wasserfreien Lösungsmittel, vorzugsweise in Ether, beispielsweise Diethylether oder Methyl-tert-butylether, statt. Die Umsetzungstemperatur liegt zweckmäßigerweise zwischen –20 und 40 °C. Am Ende von Schritt a) werden eine Verbindung der allgemeinen Formel IV sowie in geringerer Menge Sekundärprodukte erhalten. Es bildet sich jedoch kein zuvor erwähntes Eliminierungsprodukt.
  • Für die Umsetzung von Schritt b) wird die starke Base zweckmäßigerweise ausgewählt aus 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) und 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN).
  • Die Abspaltung eines Moleküls Wasser wird auf eine auf sich bekannte Weise, zweckmäßigerweise durch thermische Dehydrierung in Gegenwart eines Dehydrierungsmittels, durchgeführt.
  • Das Dehydrierungsmittel kann insbesondere aus Trifluoressigsäureestern, beispielsweise Isopropylfluoracetat, Trichloressigsäureestern und Alkyl- oder Arylsulfonsäureestern ausgewählt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, N-Methylsulfoxid, Propionitril und Nitromethan.
  • Die Dehydrierung wird durch Erhitzen unter Rückfluss durchgeführt.
  • Das Molverhältnis des Esters der Formel IV zu der starken Base liegt allgemein zwischen 1:1 und 1:2, wobei ein Verhältnis von 1:1,5 bevorzugt ist.
  • Das Molverhältnis des cyclischen Esters der Formel V zu dem Dehydrierungsmittel beträgt im Allgemeinen 1:1 bis 1:2, wobei ein Verhältnis von 1:1,2 bevorzugt ist.
  • Die Umsetzung wird bei einer Temperatur durchgeführt, die vorzugsweise zwischen 0 °C und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels liegt.
  • Besonders zweckmäßige Reaktionsbedingungen werden unter Verwendung eines Gemisches von 1,2 Äquivalenten Isopropylfluoracetat und 1,5 Äquivalenten DBU in Acetonitril unter Rückfluss realisiert. Unter diesen Bedingungen ist die Umsetzung nach 24 h beendet, und das Produkt kristallisiert durch Zugabe von Wasser nach teilweiser Entfernung des Acetonitrils aus. Für weitere Einzelheiten wird auf die Beschreibung der Patentanmeldung WO 97/45420 verwiesen.
  • Der Schritt c) wird auf an sich bekannte Weise, insbesondere durch Entfernen des Lösungsmittels, Ausfällung des Produkts, Umkristallisation, etc. durchgeführt.
  • Die Epoxyverbindung der allgemeinen Formel II kann durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI:
    Figure 00070001
    wobei R2, R3, R4 und R12 wie vorstehend definiert sind, mit einem Oxidationsmittel erhalten werden.
  • Als Oxidationsmittel können insbesondere die organischen Persäuren, wie Metachlorperbenzoesäure und Peressigsäure, oder die Dioxirane, wie Dimethyldioxiran, das in situ erzeugt wird oder nicht, genannt werden. Die Umsetzungstemperatur liegt zweckmäßigerweise zwischen –40 °C und 30 °C.
  • Das Oxidationsmittel wird bezüglich der Verbindung der allgemeinen Formel II im Überschuss verwendet (3 bis 40 Äquivalente), um einerseits die Olefinfunktion zum Epoxid andererseits die Schwefelfunktion zum Sulfon zu oxidieren.
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel VI kann durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
    Figure 00070002
    wobei R2, R3 und R4 wie zuvor definiert sind, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel VIII HOR12 (VIII) wobei R12 wie vorstehend definiert ist, in Gegenwart einer katalytischen Menge von Säure und einem Dehydratisierungsmittels erhalten werden.
  • Zweckmäßigerweise wird die Säure aus Sulfonsäuren, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, oder Mineralsäuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, ausgewählt. Als Dehydratisierungsmittel sind C1-C6-Alkylorthoformiate bevorzugt.
  • Die Umsetzung wird in einem Überschuss von Alkohol der allgemeinen Formel VII durchgeführt, wobei dieser als reaktives Lösungsmittel dient.
  • In der Verbindung der allgemeinen Formel VIII ist R12 zweckmäßigerweise eine Methylgruppe, wobei der Alkohol Methanol ist.
  • Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, wie zuvor definiert, dadurch gekennzeichnet, dass es die folgenden Schritte umfasst:
    • (1) Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel IX:
      Figure 00080001
      wobei R2 wie zuvor definiert ist, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Lewissäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X:
      Figure 00080002
      wobei X eine Abgangsgruppe, vorzugsweise ein Chloratom, ist, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII:
      Figure 00090001
      wobei R2, R3 und R4 wie zuvor definiert sind,
    • (2) Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel VII mit einem Alkohol der allgemeinen Formel VIII: R12-OH (VIII)wobei R12 einen (C1-C6)-Alkylrest bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI:
      Figure 00090002
      wobei R2, R3, R4 und R12 wie vorstehend definiert sind,
    • (3) Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einem Oxidationsmittel, um eine Verbindung der allgemeinen Formel II zu erhalten:
      Figure 00090003
      wobei R2, R3, R4 und R12 wie vorstehend definiert sind;
    • (4) Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel II, wie in Schritt (3) definiert, mit einer Säure der allgemeinen Formel III:
      Figure 00090004
      wobei R1 wie vorstehend definiert ist, in wasserfreiem Medium unter Bildung einer Verbindung der Formel IV:
      Figure 00100001
      wobei R1, R2, R3 und R4 wie vorstehend definiert sind,
    • (5) Umsetzen der Verbindung der Formel IV mit einer starken Base in einem aprotischen Lösungsmittel, um eine cyclische Zwischenverbindung der Formel V zu erhalten:
      Figure 00100002
      welche nach Abspaltung eines Wassermoleküls eine Verbindung der allgemeinen Formel I bildet;
    • (6) Isolieren der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I.
  • Für die Umsetzung des Schrittes (1) wird die Lewis-Säure zweckmäßigerweise aus AlCl3, FeCl3, TiCl4 und SnCl4 ausgewählt, ohne jedoch auf diese beschränkt zu sein. Die nichtreaktiven Lösungsmittel umfassen halogenierte und polyhalogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Mono- oder Dihalogen(C1-C4)-alkyle, beispielsweise Dichlormethan; aromatische Lösungsmittel, wie Nitrobenzol oder aromatische halogenierte Verbindungen sowie lineare, verzweigte oder cyclische C6-C10-Kohlenwasserstoffe, die insbesondere Hexan, Cyclohexan, Methylcyclohexan oder CS2 umfassen. Für diesen Schritt kann insbesondere Cyclohexan oder Dichlorbenzol gewählt werden. Das Molverhältnis der Verbindung der allgemeinen Formel IX zu der Verbindung der allgemeinen Formel X liegt allgemein zwischen 1:1,5 und 1,5:1, wobei ein Verhältnis von 1:1 bis 1:1,5 bevorzugt ist. Die Umsetzung wird im Allgemeinen mit einem Überschuss der Verbindung der allgemeinen Formel X durchgeführt. Im Allgemeinen beträgt das Molverhältnis der Verbindung der allgemeinen Formel IX zu der Lewis-Säure 1:1,5 bis 1,5:1. Vorzugsweise liegt das Molverhältnis der Verbindung der allgemeinen Formel IX zu der Lewis-Säure zwischen 1:1 und 1:1,5. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in einem Temperaturbereich von 0 bis 25 °C, vorzugsweise von 5 bis 15 °C durchgeführt werden. Die Reaktanten werden bis zur vollständigen Umsetzung reagieren gelassen, die nach einem Zeitraum von 8 bis 4 h, im Allgemeinen von 1 bis 2 h erfolgt. Vorzugsweise wird die Umsetzung unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Die Schritte (2) bis (6) werden unter Bedingungen, wie zuvor beschrieben, durchgeführt.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX und X sind handelsübliche Verbindungen oder können unter Durchführung gut bekannter Routineverfahren vom Fachmann leicht hergestellt werden.
  • Bei einer ersten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist R1 eine Gruppe RO, wobei R wie zuvor für R5 definiert ist.
  • Demnach ergibt die Verbindung der allgemeinen Formel I eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia
  • Figure 00110001
  • In diesem Fall umfasst das erfindungsgemäße Verfahren die folgenden Schritte:
    • a) Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel II:
      Figure 00110002
      wobei R2, R3 und R4 wie vorstehend definiert sind und R12 einen C1-C6-Alkylrest bedeutet; mit einer Säure der allgemeinen Formel IIIa:
      Figure 00120001
      wobei R wie vorstehend definiert ist, in wasserfreiem Medium unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel IVa:
      Figure 00120002
      wobei R, R2, R3 und R4 wie vorstehend definiert sind;
    • b) Umsetzen der Verbindung der Formel IVa mit einer starken Base in einem aprotischen Lösungsmittel, um eine cyclische Zwischenverbindung der Formel Va zu erhalten:
      Figure 00120003
      welche nach Abspaltung eines Wassermoleküls eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia bildet; und
    • c) Isolieren der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel Ia. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel, wobei – R eine Cyclopropylmethylgruppe darstellt und – R2, R3 und R4 eine Methylgruppe darstellen.
  • Bei einer zweiten Ausführungsform der Erfindung ist die Gruppe R1 ein substituierter Phenylkern.
  • Demnach wird die Verbindung der allgemeinen Formel I zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib:
    Figure 00130001
    wobei R2 wie zuvor definiert ist und X ausgewählt ist aus:
    – Wasserstoff;
    – Halogen;
    – (C1-C3)-Alkoxy;
    – CN;
    – (C1-C3)-Fluoralkyl;
    – (C1-C3)-Alkyl;
    – COOH.
  • Demnach umfasst das erfindungsgemäße Verfahren die folgenden Schritte:
    • a) Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel II
      Figure 00130002
      wobei R2, R3 und R4 wie vorstehend definiert sind und R12 einen C1-C6-Alkylrest bedeutet, mit einer Säure der allgemeinen Formel IIIb:
      Figure 00140001
      wobei X wie vorstehend definiert ist, in wasserfreiem Medium unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel IVb:
      Figure 00140002
      wobei R2, R3 und R4 wie vorstehend definiert sind;
    • b) Umsetzen der Verbindung der Formel IVb mit einer starken Base in einem aprotischen Lösungsmittel, um eine cyclische Zwischenverbindung der Formel Vb zu erhalten:
      Figure 00140003
      welche nach Abspaltung eines Wassermoleküls eine Verbindung der allgemeinen Formel Ib bildet;
    • c) Isolieren der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel Ib.
  • Die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel VI ist neu und stellt einen weiteren Gegenstand der Erfindung dar.
  • Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel VI, wobei R2, R3 und R4 eine Methylgruppe darstellen und R12 wie vorstehend deiniert ist.
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung dieses Typs ist diejenige, wobei R12 Methyl darstellt.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren wird anhand des folgenden Beispiels erläutert:
  • Beispiel: Herstellung von 3-(Cyclopropylmethoxy)-[4-(4-methylsulfonyl)phenyl)]-5,5-dimethyl-5-H-furan-2-on
    Figure 00150001
  • 1) Herstellung von 1-Methoxy-2-methyl-1-(4'-methylthiophenyl)prop-1-en:
  • Einer Lösung von 2-Methyl-1-(4'-methylthiophenyl)propan-1-on (oder 4-Thiomethylisobutyrophenon (Verbindung 2; 10,11 g, 52 mmol, 1 Äquiv.)), erhalten, wie in Beispiel 1 von WO 97/45420 beschrieben durch Umsetzung von Thioanisol in Gegenwart einer Lewis-Säure mit Isobutyrylchlorid in einem Gemisch von Methanol (40 ml)/Methylorthoformiat (40 ml), wird p-Toluolsulfonsäure (1,2 g, 6,3 mmol, 0,12 Äquiv:) zugesetzt. Diese Lösung wird 1,5 h unter Rückfluss erhitzt, anschließend wird das Methanol abdestilliert. Sodann wird das Reaktionsmedium 41 h auf 115 °C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt, mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Kaliumcarbonat (50 ml), anschließend mit Salzlösung (50 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen der Lösungsmittel liefert ein Gemisch des gewünschten 1-Methoxy-2-methyl-1-(4'-methythiophenyl)prop-1-en mit 1,1-Dimethoxy-2-methyl-1-(4'-methylthiophenyl)propan in einem Molverhältnis von 83/17 (10,0 g).
    • • 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) ppm:
      Figure 00150002
    • • GC/IR/MS: m/z:208 IR (cm–1): C-H aromatisch, 3073; O-CH3 2872, 2840; C=C 1668, C-O-C 1143.
  • 2) Herstellung von 3,3-Dimethyl-2-methoxy-2-(4'-methylsulfonylphenyl)ogiran:
  • Einer Suspension von Natriumhydrogencarbonat (38,14 g, 454,0 mmol) in einem Gemisch von Aceton (126 ml)/Wasser (167 ml) bei 0 °C wird Oxon® (Dimethyldioxiran) (78,9 g, 128,3 mmol, 6,3 Äquiv.) in 5 Portionen in Zeitabständen von 3 min zugegeben. Dem Reaktionsgemisch wird eine Lösung von rohem 1-Methoxy-2-methyl-1-(4'-methylthiophenyl)prop-1-en (4,24 g, 20,3 mmol) in Dichlormethan (10 ml) zugesetzt. Das Eisbad wird entfernt, und das Gemisch wird 3,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch filtriert, und das Filtrat wird mit Dichlormethan (5 × 60 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um das gewünschte 3,3-Dimethyl-2-methoxy-2-(4'-methylsulfonylphenyl)oxiran zu ergeben (Verbindung 4; 3,80 g).
    • • 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) ppm:
      Figure 00160001
    • • GC/IR/MS: m/z:241 (M-15); 183 IR (cm–1): O-CH3 2845; SO2 1348, 1164
  • 3) Herstellung von [2-Methyl-1-(4'-methylsulfonylphenyl)-1-oro-prop-2-yl]-2-(cyclopropylmethoxy)acetat
  • Eine Lösung von rohem 3,3-Dimethyl-2-methoxy-2-(4'-methylsulfonylphenyl)oxiran (3,6 g, 14,1 mmol) und 2-(Cyclopropylmethoxyessigsäure (2,17 g, 16,7 mmol, 1,2 Äquiv.) in wasserfreiem tert-Butylmethylether (10 ml) wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch konzentriert, um einen gelben Feststoff (5,24 g) zu ergeben, der 65 % Gew./Gew. von [2-Methyl-1-(4'-methylsulfonylphenyl)-1-oxo-prop-2-yl-2-(cyclopropylmethoxy)acetat enthält. Die Gesamtausbeute, ausgehend von 2-Methyl-1-(4'-methylthiophenyl)propan-1-on beträgt 46 % rein/rein.
    • • GC/IR/MS: m/z:238; 183 IR (cm–1): C=O 1752, 1711; SO2 1349, 1166; C-O-C 1124
  • 4) Herstellung von 3-(Cyclopropylmethoxy)-5,5-dimethyl-4-(4'-methylsulfonylphenyl)-5H-furan-2-on (Titelverbindung)
  • Eine Lösung von Isopropyltrifluoracetat (1,58 g, 10,1 mmol, 1,2 Äquiv.) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (2,6 g, 13,5 mmol, 1,6 Äquiv.) in wasserfreiem Acetonitril (20 ml) wird 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird [2-Methyl-1-(4'-methylsulfonylphenyl)-1-oxo-prop-2-yl]-2-(cyclopropylmethoxy)acetat (3,00 g, 8,4 mmol) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 18 h unter Rückfluss erhitzt. Nachdem die Temperatur von 40 °C wieder erreicht war, wird das Acetonitril teilweise eingedampft, und anschließend wird dem Reaktionsgemisch Wasser (20 ml) zugesetzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und einigen Stunden Kristallisation wird das Gemisch filtriert, um das gewünschte 3-(Cyclopropylmethoxy)-5,5-dimethyl-4-(4'-methylsulfonylphenyl)-5H-furan-2-on zu erhalten. Die Ausbeute an isoliertem Produkt beträgt 85%.
    • • 1H-HMR (200 MHz, CD3COOD3) ppm:
  • Figure 00180001

Claims (16)

  1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I:
    Figure 00190001
    wobei • R1 ausgewählt ist aus den Resten (a) OR5, wobei R5 einen Rest darstellt, der ausgewählt ist aus (1) einem linearen, verzweigten oder cyclischen C1-C6-Alkylrest; (2) einem mono-, di- oder trisubstituierten Phenyl- oder Naphthylrest, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus: – Wasserstoff; – Halogen; – (C1-C3)-Alkoxy; – CN; – (C1-C3)-Fluoralkyl; – (C1-C3)-Alkyl; – -COOH; und (b) mono-, di- oder trisubstituiertem Phenyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus: – Wasserstoff; – Halogen; – (C1-C3)-Alkoxy; – CN; – (C1-C3)-Fluoralkyl; – (C1-C3)-Alkyl; – -COOH; • R2 einen (C1-C6)-Alkylrest bedeutet; • R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Rest CHR6R7 bedeuten, wobei R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: – Wasserstoff; – (C1-C10)-Alkyl; – (C1-C10)-Alkoxy; – OH; – CN; – CH2CN; – OCOR8; – (C1-C6)-Fluoralkyl; – Halogen; – CON(R8)2; – mono-, di- oder trisubstituiertem Phenyl; – mono-, di- oder trisubstituiertem Heteroaryl; wobei die Substituenten ausgewählt sind aus: – Wasserstoff; – Halogen; – (C1-C6)-Alkyl; – (C1-C10)-Alkoxy; – CN; – CF3; – N3; – C(R9)(R10)-OH; – C(R9)(R10)-O-(C1-C4)-alkyl; – (C1-C6)-Fluoralkyl; • R8 ausgewählt ist aus: – Wasserstoff; – (C1-C6)-Alkyl; – mono-, di- oder trisubstituiertem Phenyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylthio, CN oder CF3; und – mono-, di- oder trisubstituiertem Benzyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylthio, CN oder CF3; • oder zwei Reste R8 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit 5 bis 7 Atomen bilden und gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S oder NR9, umfassen; • R9 und R10 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: – Wasserstoff; und – (C1-C10)-Alkyl; oder zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls einem Stickstoffatom bilden; dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Schritte umfaßt: a) Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel II:
    Figure 00210001
    wobei R2, R3 und R4 wie vorstehend definiert sind und R12 einen C1-C6-Alkylrest bedeutet, mit einer Säure der allgemeinen Formel III:
    Figure 00220001
    wobei R1 wie vorstehend definiert ist, in wasserfreiem Medium unter Bildung einer Verbindung der Formel IV:
    Figure 00220002
    wobei R1, R2, R3 und R4 wie vorstehend definiert sind; b) Umsetzen der Verbindung der Formel IV mit einer starken Base in einem aprotischen Lösungsmittel, um eine cyclische Zwischenverbindung der Formel V zu erhalten:
    Figure 00220003
    welche nach Abspaltung eines Wassermoleküls eine Verbindung der allgemeinen Formel I bildet; c) Isolieren der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel VI:
    Figure 00220004
    wobei R2, R3, R4 und R12 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Oxidationsmittel hergestellt wird.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel VI, wie in Anspruch 2 definiert, durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel VII:
    Figure 00230001
    wobei R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel VIII: HOR12 (VIII)wobei R12 wie vorstehend definiert ist, in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure und eines Dehydratisierungsmittels hergestellt wird.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R12 Methyl ist und die Verbindung der allgemeinen Formel VIII Methanol ist.
  5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Schritte umfaßt: (1) Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel IX:
    Figure 00230002
    wobei R2 wie in Anspruch 1 definiert ist, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Lewissäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X:
    Figure 00230003
    wobei X eine Abgangsgruppe, vorzugsweise ein Chloratom, ist, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII:
    Figure 00240001
    wobei R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, (2) Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel VII mit einem Alkohol der allgemeinen Formel VIII: R12-OH (VIII)wobei R12 einen (C1-C6)-Alkylrest bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI:
    Figure 00240002
    wobei R2, R3, R4 und R12 wie vorstehend definiert sind, (3) Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einem Oxidationsmittel, um eine Verbindung der allgemeinen Formel II zu erhalten:
    Figure 00240003
    wobei R2, R3, R4 und R12 wie vorstehend definiert sind; (4) Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel II, wie in Schritt (3) definiert, mit einer Säure der allgemeinen Formel III:
    Figure 00250001
    wobei R1 wie vorstehend definiert ist, in wasserfreiem Medium unter Bildung einer Verbindung der Formel IV:
    Figure 00250002
    wobei R1, R2, R3 und R4 wie vorstehend definiert sind, (5) Umsetzen der Verbindung der Formel IV mit einer starken Base in einem aprotischen Lösungsmittel, um eine cyclische Zwischenverbindung der Formel V zu erhalten:
    Figure 00250003
    welche nach Abspaltung eines Wassermoleküls eine Verbindung der allgemeinen Formel I bildet; (6) Isolieren der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I.
  6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia:
    Figure 00260001
    wobei R einen Rest R5, wie in Anspruch 1 definiert, bedeutet und R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Schritte umfaßt: a) Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel II:
    Figure 00260002
    wobei R2, R3 und R4 wie vorstehend defniert sind und R12 einen C1-C6-Alkylrest bedeutet; mit einer Säure der allgemeinen Formel IIIa:
    Figure 00260003
    wobei R wie vorstehend definiert ist, in wasserfreiem Medium unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel IVa:
    Figure 00260004
    wobei R, R2, R3 und R4 wie vorstehend definiert sind; b) Umsetzen der Verbindung der Formel IVa mit einer starken Base in einem aprotischen Lösungsmittel, um eine cyclische Zwischenverbindung der Formel Va zu erhalten:
    Figure 00270001
    welche nach Abspaltung eines Wassermoleküls eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia bildet; c) Isolieren der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel Ia.
  7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib:
    Figure 00270002
    wobei R2 wie in Anspruch 1 definiert ist und X ausgewählt ist aus: – Wasserstoff; – Halogen; – (C1-C3)-Alkoxy; – CN; – (C1-C3)-Fluoralkyl; – (C1-C3)-Alkyl; – -COOH; dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Schritte umfaßt: a) Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel II
    Figure 00280001
    wobei R2, R3 und R4 wie vorstehend definiert sind und R12 einen C1-C6-Alkylrest bedeutet, mit einer Säure der allgemeinen Formel IIIb:
    Figure 00280002
    wobei X wie vorstehend definiert ist, in wasserfreiem Medium unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel IVb:
    Figure 00280003
    wobei R2, R3 und R4 wie vorstehend definiert sind; b) Umsetzen der Verbindung der Formel IVb mit einer starken Base in einem aprotischen Lösungsmittel, um eine cyclische Zwischenverbindung der Formel Vb zu erhalten:
    Figure 00280004
    welche nach Abspaltung eines Wassermoleküls eine Verbindung der allgemeinen Formel Ib bildet; c) Isolieren der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel Ib.
  8. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (1):
    Figure 00290001
    umfassend die folgenden Schritte: – Umsetzen von Thioanisol in Gegenwart einer Lewissäure mit Isobutyrylchlorid, um die Verbindung der Formel (2) zu erhalten
    Figure 00290002
    – Umsetzen der Verbindung der Formel (2) mit Methanol in Gegenwart von para-Toluolsulfonsäure und Methylorthoformiat unter Bildung der Verbindung der Formel (3):
    Figure 00290003
    – Umsetzen der Verbindung (3) mit Dimethyldioxiran unter Bildung der Verbindung der Formel (4):
    Figure 00290004
    – Umsetzen der Verbindung (4) mit Cyclopropylmethyloxyessigsäure in einem wasserfreien Lösungsmittel, um die Verbindung (5) zu erhalten:
    Figure 00300001
    – Umsetzen der Verbindung (5) in einem aprotischen Lösungsmittel mit einer starken Base, um eine cyclische Zwischenverbindung (6) zu erhalten:
    Figure 00300002
    welche nach der Dehydratisierung in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels die Verbindung (1) bildet.
  9. Verfahren nach Anspruch 2 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Oxidationsmittel aus organischen Persäuren und Dioxiranen ausgewählt ist.
  10. Verfahren nach Anspruch 2 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur der Oxidationsreaktion zwischen –40°C und 30°C liegt.
  11. Verfahren nach Anspruch 2 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Oxidationsmittel im Überschuß, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel II, verwendet wird.
  12. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure aus Sulfonsäuren und Mineralsäuren ausgewählt ist.
  13. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Dehydratisierungsmittel ein C1-C6-Alkylorthoformiat verwendet wird.
  14. Verfahren nach Anspruch 3 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem Überschuß an Alkohol der allgemeinen Formel VIII, der als reaktives Lösungsmittel dient, durchgeführt wird.
  15. Verbindung der allgemeinen Formel VI:
    Figure 00310001
    wobei • R2 einen (C1-C6)-Alkylrest bedeutet; • R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Rest CHR6R7 bedeuten, wobei R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: – Wasserstoff; – (C1-C10)-Alkyl; – (C1-C10)-Alkoxy; – OH; – CN; – CH2CN; – OCOR8; – (C1-C6)-Fluoralkyl; – Halogen; – CON(R8)2; – mono-, di- oder trisubstituiertem Phenyl; – mono-, di- oder trisubstituiertem Heteroaryl; wobei die Substituenten asugewählt sind aus: – Wasserstoff; – Halogen; – (C1-C6)-Alkyl; – (C1-C10)-Alkoxy; – CN; – CF3; – N3; – C(R9)(R10)-OH; – C(R9)(R10)-O-(C1-C4)-Alkyl; – (C1-C6)-Fluoralkyl; • R8 ausgewählt ist aus: – Wasserstoff; – (C1-C6)-Alkyl; – mono-, di- oder trisubstituiertem Phenyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylthio, CN oder CF3; und – mono-, di- oder trisubstituiertem Benzyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylthio, CN oder CF3; • oder zwei Reste R8 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit 5 bis 7 Atomen bilden und gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S oder NR9, umfassen; • R9 und R10 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: – Wasserstoff; und – (C1-C10)-Alkyl; oder zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls einem Stickstoffatom bilden; und R12 einen C1-C6-Alkylrest bedeutet.
  16. Verbindung der Formel
    Figure 00320001
    wobei R12 wie in Anspruch 15 definiert, insbesondere Methyl, ist.
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