CN101522627A - 用于递送活性剂的环丙基化合物和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于递送活性剂的化合物和组合物。还提供了施用和制备的方法。

Description

用于递送活性剂的环丙基化合物和组合物
本申请要求了于2005年8月19日提交的美国临时申请No.60/709,487的权益，将其完整引入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及用于向靶点递送活性剂如生物学或化学活性剂的药物化合物。还公开了制备和施用此类组合物的方法。
发明背景
用于递送活性剂的常规手段经常受到生物学、化学或物理学屏障的严重限制。通常，这些屏障是由递送发生所通过的环境、递送靶点的环境和/或靶点本身所造成的。生物学和化学活性剂特别易受此类屏障的影响。
在给动物递送具有生物学活性和化学活性的药理学活性剂和治疗剂时，屏障是由机体造成的。物理屏障的实例有皮肤、脂质双层和各种器官膜，这些屏障对于某些活性剂是相对不可渗透的，但是在到达靶点如循环系统之前必须穿过这些屏障。化学屏障包括但不限于胃肠(GI)道中的pH变化和降解酶。
这些屏障在口服递送系统的设计中特别重要。如果不是生物学、化学和物理屏障的原因，许多生物学或化学活性剂的口服递送将是将其施用于动物的选择途径。通常不适合口服施用的多种活性剂是生物学或化学活性肽，如降钙素和胰岛素；多糖，特别是粘多糖，包括但不限于肝素；类肝素；抗生素；和其它有机物质。这些活性剂在胃肠道中因酸水解、酶等可被快速失效或破坏。此外，大分子药物的大小和结构可能会阻止吸收。
口服施用易受影响的药理学活性剂的早期方法依赖于共同施用人为增加肠壁渗透性的辅剂(例如，间苯二酚类和非离子型表面活性剂如聚氧乙烯油基醚和正十六烷基聚乙烯醚(n-hexadecylpolyethylene ether))以及共同施用抑制酶降解的酶抑制剂(例如，胰蛋白酶抑制剂、异氟磷(DFF)和特斯乐)。脂质体也已经被描述作为胰岛素和肝素的药物递送系统。但是，此类药物递送系统无法广泛使用，因为：(1)该类系统需要毒性量的辅剂或抑制剂；(2)没有适宜的低分子量荷载物(cargo)、即活性剂可利用；(3)该类系统的稳定性差且储存期不够长；(4)该类系统难以制造；(5)该类系统不能保护活性剂(荷载物)；(6)该类系统不利地改变活性剂；或(7)该类系统使得活性剂不能被吸收或者不能促进活性剂的吸收。
类蛋白微球体已经被用于递送药物。参见例如美国专利No.5,401,516；5,443,841；和Re.35,862。此外，某些修饰氨基酸也已经被用于递送药物。参见例如美国专利No.5,629,020；5,643,957；5,766,633；5,776,888；和5,866,536。
最近，已经将聚合物经由连接基团轭合到修饰氨基酸或其衍生物上以提供聚合物递送剂。该被修饰的聚合物可以是任何聚合物，但是优选的聚合物包括但不限于聚乙二醇(PEG)及其衍生物。参见例如国际专利公布No.WO 00/40203。
但是，仍然需要易于制备的并且可以通过多种途径递送多种活性剂的简单、经济的递送系统。
发明概述
本发明提供了有助于递送活性剂的化合物和组合物。本发明的递送剂化合物包括具有下式的那些：
式I
及其药学上可接受的盐，其中
R、R1、R2和R5独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、卤素和取代的或未取代的芳基，
m、n和q是独立地选自0至18的整数，
X选自氧、氮和硫，且
R3和R4独立地选自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的芳氧基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环烷基，
X、R3和R4中的一个或多个任选地是碳环的环、芳基环、杂芳基、环烷基或杂环烷基的一部分(例如，X、R3和R4一起可形成碳环的环或芳基环，或者X可以是独立于R3和R4的环的一部分)。
根据一个优选的实施方案，R、R1和R2是氢，m是1，n和q是0，R5是氢，R3是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基或取代的或未取代的炔基。更优选地，R3是取代的或未取代的C5-C10烷基、取代的或未取代的C5-C10烯基或取代的或未取代的C5-C10炔基。
根据另一个优选的实施方案，R、R1和R2是氢，m、n和q是1，R3是取代的或未取代的C4-C10烷基，X是O，R4是取代的或未取代的C1-C3烷基，R5是氢。更优选地，R3是取代的或未取代的C4-C7烷基。
本发明其它的递送剂化合物包括具有下式的那些：
Figure A200680039025D00171
式II
及其药学上可接受的盐，其中
R、R1、R2和R5独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、卤素和取代的或未取代的芳基，
m、n和q是独立地选自0至18的整数，
s是0至2的整数，
X选自氧、氮和硫，且
R3和R4独立地选自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的芳氧基和取代的或未取代的芳基，
X、R3和R4中的一个或多个任选地是碳环的环、芳基环、杂芳基、环烷基或杂环烷基的一部分(例如，X、R3和R4一起可以形成碳环的环或芳基环，或者X可以是独立于R3和R4的环的一部分)。
根据一个优选的实施方案，
R、R1和R2是氢，
S是0或1，
m是1，
n和q是0或1，
R3是取代的或未取代的C2-C10烷基、取代的或未取代的C2-C10烯基、取代的或未取代的C2-C10炔基、取代的或未取代的C5-C7环烷基(例如，环己基)或取代的或未取代的C6-C10芳基(例如，苯基)，
R4是C1-C4烷基，
X是O或S，且
R5是氢或未取代或取代的C1-C3烷基。
根据一个实施方案，递送剂具有下式：
Figure A200680039025D00181
及其药学上可接受的盐，其中
R1选自：
(i)链长为4至20的取代的或未取代的烯基，
取代的或未取代的炔基，
取代的或未取代的芳基或杂芳基，或
取代的或未取代的环烷基或杂环烷基，
其任选被O、N、S、C＝O单次或多次中断，取代的或未取代的芳基或杂芳基，取代的或未取代的环烷基或杂环烷基；和
(ii)链长为4至20的取代的或未取代的烷基，其被O、N、S、C＝O单次或多次中断，取代的或未取代的芳基或杂芳基，取代的或未取代的环烷基或杂环烷基；
R2选自氢、卤素、取代的或未取代的烷基和取代的或未取代的芳基。
还可以使用这些递送剂化合物的混合物。
本发明还提供了包含至少一种本发明的递送剂化合物和至少一种活性剂的药物组合物。与不存在所述递送剂化合物的情况下进行的活性剂的施用相比，这些组合物以增加或提高的活性剂生物利用度将活性剂递送到所选择的生物学系统。
还提供了包含本发明的药物组合物的剂量单位形式。该剂量单位形式可以是液体或固体形式，如片剂、胶囊或颗粒，包括粉末或小药囊(sachet)。
另一个实施方案是通过将包含至少一种本发明的递送剂化合物和活性剂的组合物施用于动物而将活性剂施用于动物、特别是需要该活性剂的动物的方法。优选的施用途径包括口服和结肠内途径。
又一个实施方案是通过施用本发明的药物组合物而在动物中治疗疾病或获得所需生理学作用的方法。
又一个实施方案是通过将至少一种本发明的递送剂化合物和至少一种活性剂混合而制备本发明的药物组合物的方法。
附图简述
图1表示用递送剂化合物(1)(7-环丙基庚酸)(100mg/kg)施用胰岛素(0.25mg/kg)后0、5、10、20、40、60和90分钟大鼠的血糖水平变化。
图2表示用递送剂化合物(9)(100mg/kg)施用胰岛素(0.25mg/kg)后0、5、10、30、60和90分钟大鼠的血糖水平变化。
图3表示用递送剂化合物(9)(100mg/kg)施用胰岛素(0.25mg/kg)后0、5、10、30、60和90分钟大鼠的血中胰岛素水平。
发明详述
定义
术语“烷基”指不含有不饱和键并且具有1至20个碳原子的直链或支链的烃链基，其通过单键与分子的其余部分连接，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基和1，1-二甲基乙基(叔丁基)。
术语“烯基”指含有至少一个碳碳双键具有2至约20个碳原子的直链或支链的脂肪族烃基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。
术语“炔基”指含有至少一个碳碳三键并具有2至约12个碳原子的直链或支链的烃基，例如乙炔基、丙炔基和丁炔基。
术语“烷氧基”指通过氧与分子的其余部分连接的烷基。这些基团的代表性实例是-OCH3和-OC2H5。
术语“芳基”指具有6至14个碳原子的芳族基团，例如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和联苯基。
术语“芳氧基”指通过氧与分子的其余部分连接的芳基，例如-OC6H5。
术语“环烷基”指3至12个碳原子的非芳族的单环或多环。此类环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
除非另外说明，否则本文所用的术语“取代的”指被以下取代基中的任何一种或任何组合取代：羟基、C1-C4烷基、芳基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或异丁基、烷氧基或芳氧基。
术语“多次中断”指在链中的2至10个中断，其中沿着链每个中断可独立地位于任何其它键之前、之后或之间，并且可以以任何顺序或组合出现。
递送剂化合物
递送剂化合物可以为游离碱或其药学上可接受的盐的形式，如药学上可接受的酸加成盐。适合的盐包括但不限于有机盐和无机盐，例如铵盐、乙酸盐、柠檬酸盐、卤化物(优选盐酸盐)、氢氧化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、烷醇盐(alkoxy)、高氯酸盐、四氟硼酸盐、羧酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐(fumerate)、丙二酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、葡糖酸盐和马来酸盐。优选的盐包括但不限于柠檬酸盐和甲磺酸盐。所述盐还可以是溶剂合物，包括乙醇溶剂合物和水合物。
本发明的递送剂化合物的盐可以用本领域中已知的方法制备。例如，柠檬酸盐和甲磺酸盐可以在乙醇、甲苯和柠檬酸中制备。
可以通过重结晶或通过在单独的或串联的一种或多种固体色谱固定相上进行分级分离来对递送剂化合物进行纯化。适合的重结晶溶剂系统包括但不限于乙醇、水、庚烷、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、甲醇和四氢呋喃(THF)以及它们的混合物。分级分离可以在适合的色谱固定相如氧化铝上、用甲醇/正丙醇混合物作为流动相来进行；可以用三氟乙酸/乙腈混合物作为流动相通过反相色谱法来进行；可以用水或适宜的缓冲液作为流动相通过离子交换色谱法来进行。当进行阴离子交换色谱法时，优选地采用0-500mM的氯化钠梯度。
递送剂可以包含通过连接基团与之轭合的聚合物，所述连接基团选自由-NHC(O)NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)、-OOC-、-COO-、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-、-CH2NH、-NHCH2-、-CH2NHC(O)O-、-OC(O)NHCH2-、-CH2NHCOCH2O-、-OCH2C(O)NHCH2-、-NHC(O)CH2O-、-OCH2C(O)NH-、-NH-、-O-和碳-碳键组成的组，条件是该聚合物递送剂不是多肽或聚氨基酸。所述的聚合物可以是在哺乳动物中使用安全的任何聚合物，包括但不限于交替共聚物、嵌段共聚物和无规共聚物。优选的聚合物包括但不限于聚乙烯；聚丙烯酸酯；聚甲基丙烯酸酯；聚(氧乙烯)；聚(丙烯)；聚丙二醇；聚乙二醇(PEG)；以及其衍生物和其组合。聚合物的分子量通常为约100至约200,000道尔顿。聚合物的分子量优选地为约200至约10,000道尔顿。在一个实施方案中，聚合物的分子量为约200至约600道尔顿，更优选地为约300至约550道尔顿。
式I的递送剂化合物的非限制性实例包括以下所示的那些及其药学上可接受的盐：
Figure A200680039025D00221
化合物(1)
Figure A200680039025D00222
化合物(2)
Figure A200680039025D00223
化合物(3)
Figure A200680039025D00224
化合物(4)
化合物(5)
Figure A200680039025D00231
化合物(6)
Figure A200680039025D00232
化合物(7)
Figure A200680039025D00233
化合物(8)
式II的递送剂化合物的非限制性实例包括以下所示的那些及其药学上可接受的盐：
Figure A200680039025D00234
化合物(9)
化合物(10)
Figure A200680039025D00241
化合物(11)
Figure A200680039025D00242
化合物(12)
Figure A200680039025D00243
化合物(13)
化合物(14)
化合物(15)
Figure A200680039025D00251
化合物(16)
化合物(17)
Figure A200680039025D00253
化合物(18)
Figure A200680039025D00254
化合物(19)
Figure A200680039025D00255
化合物(20)
Figure A200680039025D00261
化合物(21)
Figure A200680039025D00262
化合物(22)
活性剂
适合用于本发明的活性剂包括生物学活性剂和化学活性剂，包括但不限于杀虫剂、药理学活性剂和治疗剂。适合的活性剂包括由于酸水解、酶等原因在胃肠道中效力降低、失效或被破坏的那些。适合的活性剂还包括当口服给药时其生理化学特性如大小、结构或电荷抑制或阻止吸收的那些大分子物质。
例如，适合用于本发明的生物学或化学活性剂包括但不限于蛋白质；多肽；肽；激素；多糖，特别是粘多糖的混合物；碳水化合物；脂质；小的极性有机分子(即分子量为500道尔顿或更低的极性有机分子)；其它有机化合物；特别是其本身不能通过(或者所施用的剂量仅有一部分能通过)胃肠道粘膜和/或易于被胃肠道中的酸和酶化学裂解的化合物；或它们的任何组合。
另一些实例包括但不限于以下物质(包括其合成、天然或重组来源)：生长激素，包括人生长激素(hGH)、重组人生长激素(rhGH)、牛生长激素和猪生长激素；生长激素释放激素；生长激素释放因子、干扰素，包括α(例如，干扰素α-1(可以
Figure A200680039025D0026171656QIETU
的形式得自凯美隆公司(InterMune，Inc.ofBrisbane)，CA))、β和γ干扰素；白介素-1；白介素-2；胰岛素，包括猪、牛、人和人重组胰岛素，其任选地具有反荷离子，包括锌、钠、钙和铵；胰岛素样生长因子，包括IGF-1；肝素，包括未分级(unfractionated)肝素、类肝素、皮肤素、软骨素、低分子量肝素、极低分子量肝素和超低分子量肝素；降钙素，包括鲑、鳗、猪和人降钙素；促红细胞生成素；心房肽；抗原；单克隆抗体；促生长素抑制素；蛋白酶抑制剂；促肾上腺皮质激素、促性腺激素释放激素；催产素；促黄体生成激素释放激素；促卵泡激素；葡糖脑苷脂酶；血小板生成素；非格司亭；前列腺素；环孢菌素；血管升压素；色甘酸钠(色甘酸钠或色甘酸二钠)；万古霉素；去铁胺(DFO)；双膦酸盐，包括阿仑膦酸盐、替鲁膦酸盐、依替膦酸盐、氯膦酸盐、帕米膦酸盐、奥帕膦酸盐和英卡膦酸盐；甲状旁腺激素(PTH)，包括其片段；抗偏头痛药如BIBN-4096BS和其它降钙素基因相关蛋白拮抗剂；胰高血糖素样肽1(GLP-1)；阿加曲班；抗微生物剂，包括抗生素、抗细菌剂和抗真菌剂；维生素；这些化合物的类似物、片段、拟似物或聚乙二醇(PEG)-修饰的衍生物；或它们的任何组合。抗生素的非限制性实例包括作用于革兰氏阳性菌的、杀菌的、脂肽(lipopeptidal)和环状肽抗生素，如达托霉素和其类似物。
递送系统
本发明的药物组合物包含一种或多种本发明的递送剂化合物和一种或多种活性剂。在一个实施方案中，可以通过在施用前与活性剂混合以形成施用组合物而将一种或多种递送剂化合物或这些化合物的盐用作递送剂。
施用组合物可以是液体的形式。溶液的介质可以是水(例如，对于鲑降钙素、甲状旁腺激素和促红细胞生成素而言)、25％的丙二醇水溶液(例如，对于肝素而言)和磷酸盐缓冲液(例如，对于rhGH而言)。其它给药介质包括聚乙二醇。给药溶液可以通过在施用前即刻将递送剂化合物的溶液与活性剂的溶液进行混合来制备。或者，可以将递送剂化合物(或活性剂)的溶液与固体形式的活性剂(或递送剂化合物)进行混合。递送剂化合物和活性剂还可以以干粉的形式进行混合。还可以在制造过程中对递送剂化合物和活性剂进行混合。
给药溶液可以任选地包含添加剂如磷酸盐缓冲盐、柠檬酸、二醇或其它分散剂。可以向溶液中混入稳定添加剂，优选地其浓度为约0.1至20％(w/v)。
或者，施用组合物可以是固体的形式，如片剂、胶囊或颗粒，如粉末或小药囊。可以通过将固体形式的化合物与固体形式的活性剂进行混合来制备固体剂型。或者，可以用本领域已知的方法如冷冻干燥(冻干)、沉淀法、结晶法和固体分散法由化合物和活性剂的溶液来获得固体。
本发明的施用组合物还可以包含一种或多种酶抑制剂。该类酶抑制剂包括但不限于诸如放线酰胺素(actinonin)或表放线酰胺素(epiactinonin)和其衍生物之类的化合物。其它酶抑制剂包括但不限于抑肽酶(特斯乐)和Bowman-Birk抑制剂。
本发明的施用组合物中所用的活性剂的量是可有效实现对靶适应征的特定活性剂目的的量。组合物中的活性剂量通常为药理学、生物学、治疗学或化学上有效的量。但是，该量可低于组合物以剂量单位形式被使用时的量，因为剂量单位形式可以包含多个递送剂化合物/活性剂组合物或者可以包含被分割的药理学、生物学、治疗学或化学上有效的量。这样，可以以总计包含有效量活性剂的多个累积单位施用总有效量。
一般而言，组合物中的递送剂化合物的量是可有效有助于递送活性剂的量。所用活性剂和递送剂的总量可用本领域技术人员已知的方法来确定。但是，因为本发明的组合物可以比仅包含活性剂的组合物更有效地递送活性剂，所以可以对个体施用比现有技术中的剂量单位形式或递送系统中所用的生物学或化学活性剂的量更低的量，同时仍然可以获得相同的血液水平和/或治疗作用。一般而言，递送剂与活性剂的重量比为约800:1至约10:1，优选约400:1至约100:1。对于一些活性化合物的递送而言，预期其它范围也在可接受的范围内，如约100:1至约2.5:1或约60:1至约1:1。本领域技术人员可确定这类范围和比例。
目前所公开的递送剂化合物有助于生物学和化学活性剂的递送，特别是在口服、鼻内、舌下、十二指肠内、皮下、口腔、结肠内、直肠、阴道、粘膜、肺、透皮、皮内、胃肠外、静脉内、肌内和眼系统中，并且有助于穿越血脑屏障的递送。
剂量单位形式还可以包含赋形剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、增塑剂、着色剂、矫味剂、掩味剂、糖、甜味剂、盐和给药基质中的任何一种或组合，所述的给药基质包括但不限于水、1，2-丙二醇、乙醇、橄榄油或它们的任何组合。
本发明的化合物和组合物可用于将生物学或化学活性剂施用于任何动物，包括但不限于鸟类如鸡；哺乳动物如啮齿动物、牛、猪、狗、猫、灵长类动物、特别是人；和昆虫。
所述系统特别有利于递送否则将被活性剂到达其靶区域(即递送组合物中的活性剂在其中被释放的区域)之前所遇到的和其被施用于的动物机体内的条件破坏或减效的化学或生物学活性剂。本发明的化合物和组合物特别是可用于口服施用活性剂，尤其是通常不能被口服递送的那些活性剂或者希望改善其递送的那些活性剂。
包含所述化合物和活性剂的组合物具有将活性剂递送到所选择的生物学系统并且与不存在递送剂的情况下施用活性剂相比可增加或提高活性剂生物利用度的效用。可以通过在一段时间中递送更多的活性剂或者在特定的时间段内递送活性剂(如以便实现更快的或被延迟的递送)或者在特定的时间或在一段时间中(如持续递送)递送活性剂来改善递送。
本发明的另一个实施方案是通过施用本发明的组合物而在动物中治疗或预防疾病或达到所需的生理学作用、如下表所列的那些疾病和生理学作用的方法。优选地，施用可治疗或预防所需疾病或达到所需生理学作用的有效量的组合物。在Physicians′Desk Reference(第58版，2004，MedicalEconomics Company，Inc.，Montvale，NJ)和Fauci，AS等人，Harrison′sPrinciples of Internal Medicine(第14版，1998，McGraw-Hill HealthProfessions Division，纽约)中找到各活性剂的具体适应征。将这两篇文献完整引入本文作为参考。下表中的活性剂包括它们的类似物、片段、拟似物和聚乙二醇修饰的衍生物。
 
活性剂 疾病和生理学效应
生长激素(包括人重组生长激素和生长激素释放因子及其类似物)   生长障碍
干扰素，包括α、β和γ干扰素 病毒感染，包括慢性癌症、肝炎和多发性硬化                        
白介素(例如，白介素-1；白介素-2) 病毒感染；癌症；细胞介导的免疫性和移植物排斥反应                
胰岛素；胰岛素样生长因子IGF-1 糖尿病
免疫球蛋白，如IVIg 天花、狂犬病和白喉、阿尔茨海默病、原发性免疫缺陷；急性吉-巴综合征；慢性特发性脱髓鞘性多神经病(CIDP)；重症肌无力、多肌炎和皮肌炎；新生儿免疫性血小板减少、肝素诱发的血小板减少和抗磷脂抗体综合征；输血后紫癜                
肝素；低分子量肝素 治疗和预防血栓形成，包括(深静脉血栓形成)；预防凝血            
降钙素；鲑降钙素 骨质疏松；骨疾病；骨痛；镇痛(包括与骨质疏松或癌症有关的疼痛)  
促红细胞生成素α、促红细胞生成素β、聚乙二醇化促红细胞生成素；阿法达贝泊汀(darbepoietin α)，或其组合                           贫血；HIV/HIV-治疗相关的贫血；化疗诱发的贫血
心房肽 血管舒张
抗原 感染
CPHPC淀粉状蛋白清除剂(来自上个申请的列表) 减轻经常(但不总是)与阿尔茨海默病、II型糖尿病和其它基于淀粉状蛋白的疾病相关的淀粉样沉着物和系统性淀粉样变                    
 
活性剂 疾病和生理学效应
单克隆抗体 预防移植物排斥反应；癌症；用于分析以检测疾病                    
促生长素抑制素/奥曲肽 出血性溃疡；糜烂性胃炎；静脉曲张破裂出血；腹泻；肢端肥大症；促甲状腺激素垂体腺瘤；分泌性胰腺肿瘤；类癌综合征；减轻突出/与甲状腺相关的眼病；减轻黄斑水肿/视网膜病                            
蛋白酶抑制剂 HIV感染/AIDS
促肾上腺皮质激素 高胆固醇(降低胆固醇)
促性腺激素释放激素 排卵功能障碍(刺激排卵)
催产素 生产功能障碍(刺激收缩)
促黄化生成激素释放激素；促黄体生成激素；促卵泡激素           调节生殖功能
葡糖脑苷脂酶 戈谢病(代谢脂蛋白)
血小板生成素 血小板减少
非格司亭(粒细胞集落刺激因子)；GM-CSF，(沙莫司亭)和它们的聚乙二醇化形式 缩短化疗诱发的中性白细胞减少的持续时间，因此治疗或预防化疗患者的感染；抑制鸟胞内分枝杆菌(Mycobacterium Intracellular Avium)感染(MAC)的生长或将其杀灭       
RNAi 亨延顿舞蹈病、阿尔茨海默病、病毒感染(HIV，甲型肝炎、乙型肝炎或丙型肝炎，RSV)，癌症；黄斑变性  
前列腺素 高血压
环孢菌素 移植物排斥反应；银屑病；炎性脱发；舍格伦综合征；干燥性角结膜炎      
血管升压素 夜间遗尿症；抗利尿
色甘酸钠； 哮喘；变态反应
 
活性剂 疾病和生理学效应
万古霉素 治疗或预防抗微生物剂诱发的感染，包括但不限于甲氧西林(methacillin)抗药性金黄色葡萄球菌(Staphalococcus aureus)和表皮葡萄球菌(Staph.Epidermiditis)       
APO1(FAS基因) 编码对细胞凋亡-细胞通过其死亡的正常过程-重要的数种蛋白之一。已经在ALPS(自身免疫性淋巴细胞增生综合征)中发现了FAS基因的突变；自身免疫性障碍；癌症；    
甲型肝炎、乙型肝炎或丙型肝炎疫苗(例如，重组甲型肝炎、乙型肝炎或丙型肝炎疫苗，产生的无CsCl的纯化HBsAG)                    疫苗接种和/或对肝炎病毒的免疫性
伤寒菌苗(例如，Ty2菌株的Vi多糖)                          疫苗接种和/或对伤寒沙门氏菌(S.typhi)或其它伤寒杆菌(Typhoidbacilli)的免疫性                
甲状旁腺激素(PTH)，包括其片段 骨质疏松；骨疾病
抗微生物剂 感染，包括但不限于革兰氏阳性菌感染                              
维生素 治疗和预防维生素缺乏
 
活性剂 疾病和生理学效应
双膦酸盐 骨质疏松；佩吉特病；骨肿瘤和转移(以及相关的疼痛)；乳癌；包括早期乳癌的辅助治疗；控制骨转移(以及相关的疼痛)，包括与乳癌、前列腺癌和肺癌有关的骨转移；抑制破骨细胞；促进成骨细胞活性；治疗和/或预防骨矿物质密度(bmd)损失；多发性骨髓瘤；预防与恶性骨质溶解有关的骨并发症；纤维性结构不良；小儿成骨不全；高钙血症，尿道(泌尿道)恶性疾病；反射交感性营养不良综合征，脊椎粉碎性骨折后的急性背痛，慢性炎性关节疾病，肾性骨病，extrosseous钙化，镇痛，维生素D中毒，关节周围骨化              
BIBN4096BS-(1-哌啶甲酰胺.N-[2-[[5-氨基-1-[[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基)羰基]戊基]氨基]-1-[(3，5-二溴-4-羟基苯基)甲基]-2-氧代乙基]-4(1，4-二氢-2-氧代-3(2H0-喹唑啉基)-.[R-(R＊，S＊)]-)             抗偏头痛；降钙素基因相关肽拮抗剂
胰高血糖素 改善血糖控制(例如，治疗低血糖症和控制低血糖反应)，肥胖；胃、十二指肠、小肠和结肠放射检查的诊断辅助；治疗心血管药的急性中毒，所述心血管药包括但不限于钙通道阻滞剂、β阻滞剂                  
GLP-1，艾塞那肽(Exendin)-3，艾塞那肽-4，肥胖抑制素(Obestatin)；MCHR1受体拮抗剂；11-β羟基甾醇脱氢酶1型的选择性抑制剂        糖尿病；改善血糖控制(例如，治疗低血糖和控制低血糖反应)，肥胖
Figure A200680039025D00341
 
活性剂 疾病和生理学效应
APOA18 增加HDL；减少血管斑
凝血因子，如凝血因子IX 血友病
例如，本发明的一个实施方案是通过施用胰岛素和至少一种本发明的递送剂化合物来治疗患有或易患糖尿病的患者的方法。
在施用后，组合物或剂量单位形式中存在的活性剂被吸收到循环中。可以通过测量血液中的已知药理学活性、例如肝素导致的凝血时间增加或降钙素导致的循环钙水平降低来容易地对活性剂的生物利用度进行评估。或者，可以直接测量活性剂本身的循环水平。
实施例
以下实施例用于说明本发明，但不限制本发明。
实施例1-7-环丙基庚酸的制备
在本实施例报告的所有反应均在烘干的三颈圆底烧瓶中进行，烧瓶配备有具有特氟隆(Teflon)涂层的磁力搅拌棒、碘化铜和连接于充有氩气的气囊的T-接头。在加热的同时将烧瓶抽空，然后用来自气囊的氩气净化。在加入任何试剂或溶剂前将该操作重复三次。在氩气下于约-78℃通过注射器向搅拌着的碘化亚铜(2.38g，12.5mmol)在30ml干燥的THF中的混悬液中加入环丙基溴化镁的THF溶液(0.5M，50ml，25mmol)。加入完成后，将混合物搅拌30分钟，加入7-碘代庚酸乙酯(3.02g，10.63mmol)在10ml THF中的溶液。加入后，将反应温热至0℃并搅拌2小时。将其温热至环境温度并搅拌过夜。将反应倾入饱和氯化铵溶液中。将有机产物萃取入乙醚层，用盐水洗涤醚层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到残余物。1H NMR确认为所需的7-环丙基庚酸乙酯。GC显示为单峰物质。向残余物中加入25ml水和25ml NaOH溶液(2N)。在环境温度下搅拌混合物过夜。用乙醚洗涤碱溶液。分离水层，进行真空蒸发以除去任何残留的乙醚。用HCl水溶液(2N)酸化碱溶液，产生白色固体沉淀。继续搅拌另外30分钟，然后通过烧结玻璃漏斗抽滤出沉淀。将收集的固体相继使用水和两份50ml庚烷洗涤，在室温下真空干燥两天，得到0.72g(40％)为白色固体的7-环丙基庚酸。1H NMR(400MHz DMSO-d6)δ：0(m，2H)，0.37(m，2H)，0.66(m，1H)，1.16-1.18(m，2H)，1.34-1.50(m，6H)，1.78(m，2H)，2.20(m，2H)，12.0(s，1H)。13C NMR(100MHz DMSO-d6)δ：4.27，10.65，24.50，28.61，29.05，33.64，34.01，174.43。分析：C10H18O2计算值：C，70.22；H，10.66。实测值：C，70.05，H，10.34，Karl Fisher水含量％：0.46。
使用适宜的起始物质重复该方法制备了化合物2-8。
实施例2-在大鼠中口服递送胰岛素
如下对递送剂化合物1(7-环丙基庚酸)进行测试。
在麻醉室中用5％异氟烷诱发Sprague Dawley大鼠(250-350克)全身麻醉，使用2％异氟烷/98％氧载气保持麻醉状态直到研究结束。
为了采血，首先通过在右锁骨正上方造成切口进行颈静脉插管。使用钝镊子将结缔组织和脂肪组织拨开，暴露颈静脉。将暴露的颈静脉远端结扎，同时将其近端拉紧以暂时阻塞血流。将靠近远端的一部分血管夹住，向近端方向插入硅橡胶导管。在用缝合丝线系紧导管后，用外科手术钉闭合皮肤伤口。
如下制备空肠：首先确定近端空肠段。测定空肠血样的血浆胰岛素和血糖水平，用作基线。
打开动物的腹腔。在确定空肠后，用外科剪将一部分近端段夹住。将与1ml注射器连接的给药管引入切开的空肠中，小心地给药。在给药后，取出给药管。然后，将2-cm聚乙烯管插入空肠，使切口位于该管的中段。用缝合线将该管两端与空肠组织系在一起以固定空肠，在伤口变干后，用棉头拭子将兽用粘合剂(vet bond)涂于伤口上部。放置2cm的桥接管(bridgetubing)以保持肠液流动完整。
在给药和安装桥接管后，将暴露的肠轻轻推回原位。用湿纱布(wetgauge)、然后用石蜡膜覆盖暴露的伤口以防止脱水。此后，在预定的时间点进行血样采集。
剂量：0.25mg/kg胰岛素，100mg/kg递送剂，浓度：0.25mg/ml，100mg/ml。剂量体积：1ml/kg。
将重组人胰岛素(ICN生物医学化学药品公司(ICN Biomedicals)，Aurora，OH)溶于去离子水(ph～6.5)中以获得浓度为15mg/ml的胰岛素储备溶液。将7-环丙基庚酸溶于去离子水中以获得200mg/ml的递送剂溶液。通过加入1当量氢氧化钠将游离酸形式的递送剂转化为钠盐。将溶液涡旋、声处理并加热。如果需要，另外加入μl量的氢氧化钠以获得溶解性一致的递送剂溶液。如果适合，通过加入盐酸或氢氧化钠调节溶液pH至7.5-8.5。然后将胰岛素储备溶液加至递送剂溶液中以获得最终胰岛素浓度为0.25mg/ml的施用溶液。在溶解和加入药物后，通过加入去离子水使施用溶液达到最终体积。
如下进行胰岛素测定。使用夹心ELISA试剂盒(实验室诊断系统有限公司(Diagnostic Systems Laboratories，Inc.)，Webster，TX)对大鼠血清中胰岛素浓度进行定量。将样品收集入含有凝结活化剂(clot activator)的Capiject管(红头，血清分离器管)中。使样品在4℃下凝结～20分钟。凝结后，将样品在6℃以10,000rpm离心4分钟以分离血清。将血清收集入Eppendorf管中并在-20℃冷冻，直至测定。
校正的测定范围为12.5-250.0μlU/mL。大鼠血清由留存动物(stockanimals)获得，用于制备校正标准以及低和高质量的对照样品。分别制备30和150μlU/mL的用于第二曲线的低和高质量对照样品。校正标准每天新鲜制备，质量对照样品在-20℃的标称温度下贮存。由标准曲线读取浓度值(测试样品)，对每个时间点进行平均(n＝5)，以胰岛素平均血清浓度(±SEM)对时间作图。
化合物(1)的结果如以下的图1和表1所示。
表1
在大鼠中用0.25mg胰岛素/kg和100mg化合物(1)/kg口服递送胰岛素
时间(分)                                血糖减少(％)平均值
0                                       0
5                                       -1.5
10                                      -15.3
20                                      -32.9
40                                      -38.7
60                                      -36.6
90                                      -21.8
实施例3
10-(环丙基氨基)-10-氧代癸酸(递送剂(9))的制备
利用Perkin-Elmer’s Series 200自动采样器和泵进行分析HPLC，Perkin-Elmer Series 200或Applied Biosystems 785A UV/V为检测器(均在λ＝220nm进行监测)。在3mL/分钟的流速下使用配备有Phenomenex’sC18(ODS，Octadecyl)安全保护短柱(securityguard cartridges)(4mm×3mm)的Phenomenex’s Kromasil 5微米C18柱(50mm×4.6mm)。溶剂系统的组成为乙腈和水的混合物，含有0.1％(v/v)三氟乙酸，历经10.5分钟梯度从5％乙腈开始增加至95％乙腈。
在配备有30-m5％聚苯基甲基硅氧烷毛细管柱(内径0.32mm)的Agilant 6890N GC系统上进行气相色谱。使用氦气作为载气，流速恒定保持在7.7ml/分钟。在以下条件下测量保留时间：进样器温度：250℃；初始柱温：150℃；增速为8℃/分钟，增至200℃。在200℃保持8.0分钟，以8℃/分钟的增速将温度升高至290℃。
在本实施例中报告的素有反应均在烘干的三颈圆底烧瓶中进行，圆底烧瓶配备有具有特氟隆涂层的磁力搅拌棒。将反应烧瓶用氩气净化，在整个操作期间，在氮气下进行反应。向搅拌着的环丙胺(0.615g，10.78mmol)在25ml干燥的THF中的溶液中一次性加入三乙胺(1.20g，11.90mmol)。反应冷却至约0℃后，通过加料漏斗滴加在5ml THF中的10-氯-10-氧代癸酸甲酯(2.53g，10.78mmol)。加入完成后，将反应温热至环境温度并搅拌过夜。将反应混合物进行旋转蒸发蒸馏以除去大部分溶剂，在搅拌下，将残余物倾倒入含有10ml 2N盐酸水溶液(20mmol)的冰水混合物中，立即产生白色固体沉淀。继续搅拌另外30分钟，然后通过烧结玻璃漏斗抽滤出沉淀。将收集的固体用两份50ml的水洗涤。该材料干燥样品的NMR分析确认为所需酯的结构。该酯的GC保留时间是12.79分钟。在室温下用20ml2N氢氧化钠溶液(40mmol)对酯进行皂化过夜。向反应中加入冰，用30ml2N盐酸水溶液(60mmol)酸化，立即产生白色固体沉淀。继续搅拌另外30分钟，然后通过烧结玻璃漏斗抽滤出沉淀。相继用三份50ml的水和两份25mL的己烷洗涤收集的固体。将收集的固体在环境温度下真空干燥两天，得到1.81g(70％)为白色固体的10-(环丙基氨基)-10-氧代癸酸。HPLC：Rt：3.52分钟。1H NMR(400MHz DMSO-d6)δ：0.25(m，2H)，0.48(m，2H)，1.14(m，9H)，1.37(m，4H)，1.89(m，2H)，2.09(m，2H)，7.70(br.s，1H)，1.850(s，1H)。13C NMR(100MHz DMSO-d6)δ：5.60(C2 & C3)，22.0(C8)，24.46(C13)，25.18(C1)，28.63(C9，C10，C11 & C12)，33.64(C14)，35.0(C7)，173.2(C5)，174.45(C15)。LC/MS m/z：242[(M+1)+]。
实施例4-在大鼠中口服递送胰岛素
分别用递送剂化合物(9)-(15)重复实施例2中所述的操作步骤。
递送剂化合物(9)的结果如图2和图3所示。递送剂化合物(9)-(15)的各自结果如以下表2所示。
表2
在大鼠中用递送剂化合物(9)-(15)口服递送胰岛素
 
递送剂 最大平均BG％减少(SE)             最大平均Cmax[uU/mL]
9 (-)33.6±26.3 142.7±62.7
10 (-)19.23±16.9 132.7.6±30.6
11 (-)12.1±17.0 84.93±57.8
12 (-)38.7±10.7 340.4±191.3
13 (-)7.5±6.2 167.38.6±135.5
14 (-)6.36±7.0 71.3±35.2
15 (-)13.96±22.4 71.2±33.7
实施例5
用递送剂化合物13重复实施例2中所述的操作步骤。
结果如以下表3所示。
表3
Figure A200680039025D00401
将以上提及的专利、申请、测试方法和出版物完整引入本文作为参考。
虽然已根据其优选的实施方案对本发明进行了详细描述，但是应当理解的氏，根据以上的详细描述本领域技术人员会想到本发明的许多变化和修改。所有此类变化和修改的实现均没有脱离本发明所附权利要求的精神和范围。

Claims (22)

1.下式的化合物：
Figure A200680039025C00021
或其药学上可接受的盐，
R、R1、R2和R5独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、卤素和取代的或未取代的芳基，
m、n和q是独立地选自0至18的整数，
X选自氧、氮和硫，且
R3和R4独立地选自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的芳氧基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环烷基，
X、R3和R4中的一个或多个任选地是碳环的环、芳基环、杂芳基、环烷基或杂环烷基的一部分(例如，X、R3和R4一起可形成碳环的环或芳基环，或者X可以是独立于R3和R4的环的一部分)。
2.下式的化合物：
Figure A200680039025C00022
或其药学上可接受的盐，其中
R、R1、R2和R5独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、卤素和取代的或未取代的芳基，
m、n和q是独立地选自0至18的整数，
s是0至2的整数，
X选自氧、氮和硫，且
R3和R4独立地选自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的芳氧基和取代的或未取代的芳基，
X、R3和R4中的一个或多个任选地是碳环的环、芳基环、杂芳基、环烷基或杂环烷基的一部分(例如，X、R3和R4一起可以形成碳环的环或芳基环，或者X可以是独立于R3和R4的环的一部分)。
3.选自以下的化合物：
Figure A200680039025C00031
             化合物(4)
Figure A200680039025C00032
             化合物(5)
Figure A200680039025C00033
             化合物(6)
Figure A200680039025C00034
             化合物(7)
Figure A200680039025C00041
             化合物(8)
Figure A200680039025C00042
             化合物(9)
             化合物(10)
Figure A200680039025C00044
             化合物(11)
             化合物(12)
Figure A200680039025C00046
             化合物(13)
Figure A200680039025C00051
             化合物(14)
Figure A200680039025C00052
             化合物(15)
             化合物(16)
Figure A200680039025C00054
             化合物(17)
Figure A200680039025C00055
             化合物(18)
Figure A200680039025C00056
             化合物(19)
             化合物(20)
Figure A200680039025C00062
             化合物(21)
或其药学上可接受的盐。
4.下式的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，
R1选自：
(i)链长为4至20的取代的或未取代的烯基，
取代的或未取代的炔基，
取代的或未取代的芳基或杂芳基，或
取代的或未取代的环烷基或杂环烷基，
其任选被O、N、S、C＝O单次或多次中断，取代的或未取代的芳基或杂芳基，取代的或未取代的环烷基或杂环烷基；和
(ii)链长为4至20的取代的或未取代的烷基，其被O、N、S、C＝O单次或多次中断，取代的或未取代的芳基或杂芳基，取代的或未取代的环烷基或杂环烷基；
R2选自氢、卤素、取代的或未取代的烷基和取代的或未取代的芳基。
5.组合物，其包含：
(A)活性剂；和
(B)至少一种权利要求1-4中任一项的化合物。
6.组合物，其包含：
(A)活性剂；和
(B)至少一种选自以下的化合物：
Figure A200680039025C00071
             化合物(1)
Figure A200680039025C00072
             化合物(2)
Figure A200680039025C00073
             化合物(3)
Figure A200680039025C00074
             化合物(4)
Figure A200680039025C00081
              化合物(5)
Figure A200680039025C00082
             化合物(6)
Figure A200680039025C00083
            化合物(7)
Figure A200680039025C00084
            化合物(8)
Figure A200680039025C00085
            化合物(9)
Figure A200680039025C00091
             化合物(10)
Figure A200680039025C00092
             化合物(11)
Figure A200680039025C00093
             化合物(12)
Figure A200680039025C00094
             化合物(13)
Figure A200680039025C00095
             化合物(14)
Figure A200680039025C00101
             化合物(15)
Figure A200680039025C00102
             化合物(16)
             化合物(17)
Figure A200680039025C00104
             化合物(18)
Figure A200680039025C00105
             化合物(19)
Figure A200680039025C00111
             化合物(20)
Figure A200680039025C00112
             化合物(21)
Figure A200680039025C00113
             化合物(22)
和其药学上可接受的盐。
7.权利要求5或6的组合物，其中活性剂选自由生物学活性剂、化学活性剂和其组合组成的组。
8.权利要求7的组合物，其中生物学活性剂包括至少一种蛋白质、多肽、肽、激素、多糖、粘多糖、碳水化合物或脂质。
9.权利要求7的组合物，其中生物学活性剂选自由下列物质组成的组：BIBN-4096BS、生长激素、人生长激素、重组人生长激素(rhGH)、牛生长激素、猪生长激素、生长激素释放激素、生长激素释放因子、胰高血糖素、干扰素、α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素、白介素-1、白介素-2、胰岛素、猪胰岛素、牛胰岛素、人胰岛素、人重组胰岛素、胰岛素样生长因子(IGF)、IGF-1、肝素、未分级肝素、类肝素、皮肤素、软骨素、低分子量肝素、极低分子量肝素、超低分子量肝素、降钙素、鲑降钙素、鳗降钙素、人降钙素、促红细胞生成素(EPO)、心房肽、抗原、单克隆抗体、促生长素抑制素、蛋白酶抑制剂、促肾上腺皮质激素、促性腺激素释放激素、催产素、促黄体生成激素释放激素、促卵泡激素、葡糖脑苷脂酶、血小板生成素、非格司亭、前列腺素、环孢菌素、血管升压素、色甘酸钠、色甘酸钠、色甘酸二钠、万古霉素、去铁胺(DFO)、甲状旁腺激素(PTH)、PTH的片段、胰高血糖素样肽1(GLP-1)、抗微生物剂、抗真菌剂、维生素；这些化合物的类似物、片段、拟似物和聚乙二醇(PEG)修饰的衍生物；和它们的任何组合。
10.权利要求7的组合物，其中生物学活性剂包括胰岛素、促黄体生成激素释放激素、GLP-1、肝素、重组人生长激素、胰高血糖素、阿加曲班、这些化合物的类似物、片段、拟似物和聚乙二醇(PEG)修饰的衍生物；或它们的任何组合。
11.权利要求7的组合物，其中生物学活性剂包括胰岛素。
12.剂量单位形式，其包含：
(A)权利要求5-11中任一项的组合物；和
(B)(a)赋形剂，
(b)稀释剂，
(c)崩解剂，
(d)润滑剂，
(e)增塑剂，
(f)着色剂，
(g)给药介质，或
(h)它们的任何组合。
13.权利要求12的剂量单位形式，其中活性剂选自由生物学活性剂、化学活性剂和其组合组成的组。
14.权利要求13的剂量单位形式，其中生物学活性剂包括至少一种蛋白质、多肽、肽、激素、多糖、粘多糖、碳水化合物或脂质。
15.权利要求13的剂量单位形式，其中生物学活性剂选自由下列物质组成的组：阿加曲班、BIBN-4096BS、生长激素、人生长激素(hGH)、重组人生长激素(rhGH)、牛生长激素、猪生长激素、生长激素释放激素、生长激素释放因子、干扰素、胰高血糖素、α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素、白介素-1、白介素-2、胰岛素、猪胰岛素、牛胰岛素、人胰岛素、人重组胰岛素、胰岛素样生长因子、胰岛素样生长因子-1、肝素、未分级肝素、类肝素、皮肤素、软骨素、低分子量肝素、极低分子量肝素、超低分子量肝素、降钙素、鲑降钙素、鳗降钙素、人降钙素、促红细胞生成素、心房肽、抗原、单克隆抗体、促生长素抑制素、蛋白酶抑制剂、促肾上腺皮质激素、促性腺激素释放激素、催产素、促黄体生成激素释放激素、促卵泡激素、葡糖脑苷脂酶、血小板生成素、非格司亭、前列腺素、环孢菌素、血管升压素、色甘酸钠、色甘酸钠、色甘酸二钠、万古霉素、去铁胺、甲状旁腺激素、PTH的片段、胰高血糖素样肽1(GLP-1)、抗微生物剂、抗真菌剂、维生素；这些化合物的类似物、片段、拟似物和聚乙二醇修饰的衍生物；和它们的任何组合。
16.权利要求13的剂量单位形式，其中生物学活性剂包括胰岛素、阿加曲班、LHRH、BIBN-4096BS、降钙素、甲状旁腺激素、促红细胞生成素、人生长激素、胰高血糖素或它们的组合。
17.权利要求12的剂量单位形式，其中活性剂包括胰岛素。
18.权利要求12的剂量单位形式，其中活性剂包括胰高血糖素。
19.权利要求12-18中任一项的剂量单位形式，其中剂量单位形式包含给药介质，包括片剂、胶囊、粉末或液体。
20.权利要求19的剂量单位形式，其中给药介质是选自由水、1，2-丙二醇、乙醇和它们的任何组合组成的组的液体。
21.在需要所述活性剂的动物中施用生物学活性剂的方法，该方法包括给动物口服施用权利要求5-11中任一项的组合物。
22.制备组合物的方法，其包括混合：
(A)至少一种活性剂；
(B)至少一种权利要求1-4中任一项的化合物；和
(C)任选地，给药介质。
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