CN1968919A - 用于递送活性剂的8－（2－羟基苯氧基）辛基二乙醇胺和其盐 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了8－(2－羟基苯氧基)辛基二乙醇胺和其盐、包含它们和一种或多种活性剂的组合物以及用它们施用活性剂的方法。本发明的递送剂非常适合用于与活性剂一起形成用于口服、结肠内、肺和其它施用途径施用于动物的非共价混合物。
Description
本申请要求了于2004年5月28日提交的美国临时申请No.60/575,320和于2004年4月16日提交的美国临时申请No.60/563,281的优先权。在此将这些申请各自引入作为参考。
技术领域
本发明提供了8-(2-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺和其盐、包含它们和一种或多种活性剂的组合物以及用它们施用活性剂的方法。本发明的递送剂十分适合用于与活性剂一起形成用于口服、结肠内、肺和其它途径施用于动物的非共价混合物。
背景技术
用于递送活性剂的常规手段常常受到生物学、化学和物理学屏障的严重限制。通常，这些屏障是由通过其进行递送的环境、递送靶标的环境和/或靶标本身施加的。生物学和化学活性剂特别易于受该类屏障影响。
在将生物学活性和化学活性的药理学治疗剂递送给动物时，所述屏障由机体施加。物理屏障的实例有皮肤、脂质双分子层和对于某些活性剂而言较难渗透但是在达到靶标如循环系统之前必须穿越的各种器官膜。化学屏障包括但不限于胃肠(GI)道中的pH变化和降解酶。
在设计口服递送系统时这些屏障具有特别重要的意义。如果不是这些生物学、化学和物理学屏障，许多生物学或化学活性剂的口服递送将是施用于动物时所选择的施用途径。在通常不能口服施用的许多活性剂中，可提及的有生物学或化学活性肽，如降钙素和胰岛素；多糖，并且特别是粘多糖，其包括但不限于肝素；类肝素(heparinoid)；抗生素；和其它有机物质。这些物质在胃肠道中可以通过酸水解、酶等被迅速失效或破坏。此外，大分子药物的大小和结构也可能会阻止吸收。
用于口服施用易受损害的药理学物质的早期方法依赖于辅剂(例如，间苯二酚类物质和非离子表面活性剂如聚氧乙烯油基醚和正十六烷基聚乙烯醚)的共同施用以人为增加对小肠壁的渗透性以及酶抑制剂(例如，胰蛋白酶抑制剂、氟磷酸二异丙酯(DFF)和特斯乐)的共同施用以抑制酶降解。还描述了作为胰岛素和肝素的药物递送系统的脂质体。但是，不可能广泛应用该类药物递送系统，因为：(1)该类系统需要毒性量的辅剂或抑制剂；(2)没有适宜的低分子量荷载物(cargo)、即活性剂可利用；(3)该类系统的稳定性差且储存期短；(4)该类系统难以制造；(5)该类系统不能保护活性剂(荷载物)；(6)该类系统不利地改变活性剂；或(7)该类系统使得活性剂不能被吸收或者不能促进活性剂的吸收。
类蛋白微球体已经被用于递送药物。参见例如美国专利No.5,401,516；5,443,841；和Re.35,862。此外，某些修饰氨基酸也已经被用于递送药物。参见例如美国专利No.5,629,020；5,643,957；5,766,633；5,776,888；和5,866,536。
最近，已经将聚合物经由连接基团轭合到修饰氨基酸或其衍生物上以提供聚合物递送剂。该被修饰的聚合物可以是任何聚合物，但是优选的聚合物包括但不限于聚乙二醇(PEG)及其衍生物。参见例如国际专利公布No.WO 00/40203。
国际专利公布No.WO 01/32130和WO 01/32596公开了用于递送活性剂的特定的苯基胺羧酸化合物和苯氧基羧酸化合物。国际专利公布No.WO 00/50386也公开了胺递送剂。
于2002年11月13日提交的作为国际申请No.WO 03/045306公布的国际申请No.PCT/US02/36552和其优先权申请、即于2001年11月13日提交的美国临时申请No.60/350,488和于2002年2月15日提交的美国临时申请No.60/357,288公开了用于递送活性剂的苯氧基胺化合物和组合物。在此将上述各申请引入作为参考。
最近，一些文章已经对某些二膦酸盐用于治疗各种恶性疾病的用途进行了讨论。参见例如Brown等人，Endocr.Relat.Cancer，200411(2)：207-24)；Major Oncologist，20027：481-491；Tripathy等人，Ann.Oncol.2004(5)：743-50；Coleman，Oncologist，20005：463-470；Boissier等人，Cancer Res.，2000 60：2949-2954；和Jantunen，Eur J Haematol.200269(5-6)：257-64，将这些文献各自引入本文作为参考。
但是，仍然需要易于制备并且可以通过各种途径递送多种活性剂的简单、经济的递送系统。
发明概述
本发明提供了有助于递送活性剂的化合物和组合物。本发明的递送剂化合物包括具有下式结构的那些化合物和其盐：
8-(2-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺(“HPOD”)
化合物1
优选的递送剂化合物是化合物1的甲磺酸盐。
也可以使用这些递送剂化合物的混合物。
本发明还提供了包含至少一种上式的递送剂化合物和至少一种活性剂的组合物，如药物组合物。与不存在所述递送剂化合物的情况下进行的活性剂的施用相比，这些组合物以增加或提高的活性剂生物利用度将活性剂递送到所选择的生物学系统。
还提供了包含所述组合物的剂量单位形式。该剂量单位可以是液体或固体形式，如片剂、胶囊或颗粒，包括粉末或小药囊(sachet)。
另一个实施方案是将活性剂施用于动物、特别是需要该活性剂的动物的方法，其包括将包含至少一种上述递送剂化合物和活性剂的组合物施用于所述动物。优选的施用途径包括口服和结肠内途径。
另一个实施方案是通过施用有效量的本发明的组合物而在需要其的动物中治疗疾病或获得所需生理学作用的方法。
另一个实施方案是通过将至少一种上式的递送剂化合物和至少一种活性剂混合而制备本发明的组合物的方法。也可以将活性剂的混合物与HPOD一起使用。
另一个实施方案是通过施用有效量的包含本发明的递送剂化合物和二膦酸盐的药物组合物而在需要其的动物(例如，人或其它哺乳动物)中治疗骨质疏松和/或佩吉特病的方法。本发明优选的递送剂是化合物1的甲磺酸盐。优选的二膦酸盐包括但不限于阿仑膦酸盐、氯膦酸盐、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、伊卡膦酸盐、米诺膦酸盐、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、帕米膦酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐、唑来膦酸盐、EB1053和YH529。更优选的二膦酸盐是伊班膦酸盐。
另一个实施方案是通过施用有效量的包含本发明的递送剂化合物和二膦酸盐的药物组合物而在需要其的动物(例如，人或其它哺乳动物)中抑制破骨细胞的方法。本发明优选的递送剂是化合物1的甲磺酸盐。优选的二膦酸盐包括但不限于阿仑膦酸盐、氯膦酸盐、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、伊卡膦酸盐、米诺膦酸盐、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、帕米膦酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐、唑来膦酸盐、EB1053和YH529。更优选的二膦酸盐是伊班膦酸盐。
另一个实施方案是通过施用有效量的包含(a)至少一种选自8-(2-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺和其盐的化合物和(b)一种或多种二膦酸盐的药物组合物而在需要其的动物(例如，人或其它哺乳动物)中治疗恶性疾病的方法。所述的恶性疾病优选地选自乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、结肠癌、胰腺癌、子宫内膜癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、卵巢癌、宫颈癌、髓性白血病、淋巴细胞(lymphocyltic)白血病、淋巴瘤、肝脏肿瘤、髓样甲状腺癌、多发性骨髓瘤和黑素瘤视网膜母细胞瘤以及软组织和骨的肉瘤，即表达维生素D受体的赘生物。根据一个实施方案，所述的二膦酸盐是伊班膦酸盐。
另一个实施方案是通过施用有效量的包含(a)至少一种选自8-(2-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺和其盐的化合物和(b)一种或多种二膦酸盐的药物组合物而在需要其的动物(例如，人或其它哺乳动物)中治疗恶性疾病的高钙血症的方法。根据一个实施方案，所述的二膦酸盐是伊班膦酸盐。
另一个实施方案是通过施用有效量的(a)至少一种选自8-(2-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺和其盐的化合物和(b)一种或多种二膦酸盐的药物组合物而在需要其的动物(例如，人或其它哺乳动物)中治疗溶骨性骨转移(osteolytic bone mestastases)的方法。
附图简要说明
图1描述了在施用单独的(-◆-)或与四种递送剂中的任意一种(SNAC(-■-)、FSAA(-▲-)、HPOD甲磺酸盐(-x-)和SNAD(-*-))一起的伊班膦酸盐后尿中的平均伊班膦酸盐浓度。
图2描述了在施用单独的(-◆-)或与四种递送剂中的任意一种(SNAC(-■-)、FSAA(-▲-)、HPOD甲磺酸盐(-x-)和SNAD(-*-))一起的伊班膦酸盐后预测的伊班膦酸盐浓度。
发明详述
定义
(除非特别说明，否则)本文所用的术语“HPOD”指的是8-(2-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺和其盐。
本文所用的术语“递送剂”指的是本发明的苯氧基胺化合物，包括其结晶性多晶型形式。
“药物的有效量”指的是可有效治疗或预防在一段时间内被施用了活性剂的活体的病症、例如在所需的给药间隔期间提供治疗作用的活性剂(例如，肝素)的量。正如本领域技术人员所公认的那样，有效剂量当然将根据施用途径、赋形剂使用情况和与治疗病症的其它物质共同使用的可能性而进行变化。
术语“治疗”指的是为了医治、痊愈、减轻、缓解、改变、补救、改良、改善或影响病症(例如，疾病)、病症的症状或出现病症的倾向而施用活性剂。
“递送剂的有效量”是促进经由任意施用途径(如本申请中所讨论的那些途径，包括但不限于口服(例如，穿过胃肠道的生物膜)、鼻、肺、皮肤、阴道和/或眼途径)施用的活性剂的所需量的吸收的递送剂量。
本文所用的术语“约”指的是在给定值的10％、优选5％、更优选1％内。或者，术语“约”指的是数值能落入该类值的科学上可接受的误差范围内，所述误差范围将取决于可利用的工具能如何定性地给出量度。
递送剂化合物
递送剂化合物可以是游离碱或其盐的形式。适宜的盐包括但不限于有机盐和无机盐，例如铵盐、乙酸盐、柠檬酸盐、卤化物(优选盐酸盐)、氢氧化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、烷醇盐(alkoxy)、高氯酸盐、四氟硼酸盐、羧酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐(fumerate)、丙二酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、葡糖酸盐和马来酸盐。优选的盐包括但不限于柠檬酸盐和甲磺酸盐。所述盐也可以是溶剂合物，包括乙醇溶剂合物和水合物。
本发明的递送剂化合物的盐可以用本领域中已知的方法制备。例如，柠檬酸盐和甲磺酸盐可以在乙醇、甲苯和柠檬酸中制备。
可以通过重结晶或通过在单独的或串联的一种或多种固体色谱固定相上进行分级分离来对递送剂化合物进行纯化。适宜的重结晶溶剂系统包括但不限于乙醇、水、庚烷、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、甲醇和四氢呋喃(THF)以及它们的混合物。分级分离可以在适宜的色谱固定相如氧化铝上、用甲醇/正丙醇混合物作为流动相来进行；可以用三氟乙酸/乙腈混合物作为流动相通过反相色谱法来进行；可以用水或适宜的缓冲液作为流动相通过离子交换色谱法来进行。当进行阴离子交换色谱法时，优选地采用0-500mM的氯化钠梯度。
递送剂可以包含与之轭合的聚合物，例如，如国际公布No.WO03/045331中所述的那些，将该文献引入本文作为参考。例如，递送剂可以包含经由选自-NHC(O)NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)、-OOC-、-COO-、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-、-CH2NH -NHCH2-、-CH2NHC(O)O-、-OC(O)NHCH2-、-CH2NHCOCH2O-、-OCH2C(O)NHCH2-、-NHC(O)CH2O-、-OCH2C(O)NH-、-NH-、-O-和碳-碳键的连接基团与之轭合的聚合物，条件是该聚合物递送剂不是多肽或聚氨基酸。所述的聚合物可以是任何聚合物，包括但不限于交替共聚物、嵌段共聚物和无规共聚物，其对于在哺乳动物中的应用而言是安全的。优选的聚合物包括但不限于聚乙烯；聚丙烯酸酯；聚甲基丙烯酸酯；聚(氧乙烯)；聚(丙烯)；聚丙二醇；聚乙二醇(PEG)；以及其衍生物和其组合。聚合物的分子量通常为约100至约200,000道尔顿。聚合物的分子量优选地为约200至约10,000道尔顿。在一个实施方案中，聚合物的分子量为约200至约600道尔顿，更优选地为约300至约550道尔顿。
活性剂
适合用于本发明的活性剂包括生物学活性剂和化学活性剂，包括但不限于杀虫剂、药理学活性剂和治疗剂。适宜的活性剂包括由于酸水解、酶等原因在胃肠道中效力降低、失效或被破坏的那些物质。适宜的活性剂还包括当口服给药时其生理化学特性如大小、结构或电荷抑制或阻止吸收的那些大分子物质。
例如，适合用于本发明的生物学或化学活性剂包括但不限于蛋白质；多肽；肽；激素；多糖，并且特别是粘多糖的混合物；碳水化合物；脂类；小的极性有机分子(即分子量为500道尔顿或更低的极性有机分子)；其它有机化合物；并且特别是其本身不能通过(或者所施用的剂量仅有一部分能通过)胃肠道粘膜和/或易于被胃肠道中的酸和酶化学裂解的化合物；或其任意组合。
另一些实例包括但不限于以下物质(包括其合成、天然或重组来源)：生长激素，包括人生长激素(hGH)、重组人生长激素(rhGH)、牛生长激素和猪生长激素；生长激素释放激素；生长激素释放因子、干扰素，包括α(例如，干扰素α-1(可以Infergen的形式得自InterMune，Inc.of Brisbane，CA))、β和γ干扰素；白介素-1；白介素-2；胰岛素，包括猪、牛、人和人重组胰岛素，其任选地具有反荷离子，包括锌、钠、钙和铵；胰岛素样生长因子，包括IGF-1；肝素，包括未分级(unfractionated)肝素、类肝素、皮肤素、软骨素、低分子量肝素、极低分子量肝素和超低分子量肝素；降钙素，包括鲑、鳗、猪和人降钙素；红细胞生成素；心房肽；抗原；单克隆抗体；促生长素抑制素；蛋白酶抑制剂；促肾上腺皮质激素、促性腺激素释放激素；催产素；促黄体生成激素释放激素；促卵泡激素；葡糖脑苷脂酶；血小板生成素；非格司亭；前列腺素；环孢菌素；加压素；色甘酸钠(色甘酸钠或色甘酸二钠)；万古霉素；去铁胺(DFO)；甲状旁腺素(PTH)，包括其片段；抗偏头痛药如BIBN-4096BS和其它与降钙素基因相关蛋白拮抗剂；胰高血糖素样肽1(GLP-1)；抗微生物剂，包括抗生素、抗细菌剂和抗真菌剂；维生素；这些化合物的类似物、片段、拟似物或聚乙二醇(PEG)-修饰的衍生物；或它们的任意组合。抗生素的非限制性实例包括作用于革兰氏阳性菌的杀菌的脂肽(lipopeptidal)和环状肽(cyclic peptidal)抗生素，如达托霉素和其类似物。
另外的活性剂包括胰岛淀粉样多肽(amylin)和胰岛淀粉样多肽拮抗剂以及肽PYY和肽PYY激动剂，包括但不限于肽PYY[3-36]。
本发明的活性剂还包括二膦酸盐。本发明的二膦酸盐包括但不限于阿仑膦酸盐、氯膦酸盐、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、伊卡膦酸盐、米诺膦酸盐、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、帕米膦酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐、唑来膦酸盐、EB 1053和YH529。
递送系统
本发明的组合物包含一种或多种本发明的递送剂化合物和一种或多种活性剂。在一个实施方案中，可以通过在施用前与活性剂混合以形成施用组合物而将一种或多种递送剂化合物或这些化合物的盐或者这些化合物或盐与其形成其一种或多种单元的聚氨基酸或肽周作递送剂。
施用组合物可以是液体的形式。溶液的介质可以是水(例如，对于鲑降钙素、甲状旁腺素和红细胞生成素而言)、25％的丙二醇水溶液(例如，对于肝素而言)和磷酸盐缓冲液(例如，对于rhGH而言)。其它给药介质包括聚乙二醇。给药溶液可以通过在施用前即刻将递送剂化合物的溶液与活性剂的溶液进行混合来制备。或者，可以将递送剂化合物(或活性剂)的溶液与固体形式的活性剂(或递送剂化合物)进行混合。递送剂化合物和活性剂还可以以干粉的形式进行混合。还可以在制造过程中对递送剂化合物和活性剂进行混合。
给药溶液可以任选地包含添加剂如磷酸盐缓冲盐、柠檬酸、二醇或其它分散剂。可以向溶液中混入稳定剂，优选地其浓度为约0.1至20％(w/v)。
或者，施用组合物可以是固体的形式，如片剂、胶囊或颗粒，如粉末或小药囊。可以通过将固体形式的化合物与固体形式的活性剂进行混合来制备固体剂型。或者，可以用本领域已知的方法如冷冻干燥(冻干)、沉淀法、结晶法和固体分散法由化合物和活性剂的溶液来获得固体。
本发明的施用组合物还可以包含一种或多种酶抑制剂。该类酶抑制剂包括但不限于诸如放线酰胺素(actinonin)或表放线酰胺素(epiactinonin)和其衍生物之类的化合物。其它酶抑制剂包括但不限于抑肽酶(特斯乐)和Bowman-Birk抑制剂。
本发明的施用组合物中所用的活性剂的量是可有效实现对靶标适应征的特定活性剂目的的量。组合物中的活性剂量通常为药理学、生物学、治疗学或化学上有效的量。但是，该量可低于组合物以剂量单位形式被使用时的量，因为剂量单位形式可以包含多个递送剂化合物/活性剂组分或者可以包含被分割的药理学、生物学、治疗学或化学上有效的量。这样，可以以总计包含有效量活性剂的多个累积单位施用总有效量。
所用活性剂的总量可以用本领域技术人员已知的方法来确定。但是，因为本发明的组合物可以比仅包含活性剂的组合物更有效地递送活性剂，所以可以对个体施用比现有技术中的剂量单位形式或递送系统中所用的生物学或化学活性剂的量更低的量，同时仍然可以获得相同的血液水平和/或治疗作用。
目前所公开的递送剂化合物有助于生物学和化学活性剂的递送，特别是有助于口服、鼻内、舌下、十二指肠内、皮下、口腔、结肠内、直肠、阴道、粘膜、肺、经皮、皮内、胃肠外、静脉内、肌内和眼系统中的活性剂的递送，并且有助于穿越血脑屏障的递送。
剂量单位形式还可以包括赋形剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、增塑剂、着色剂、矫味剂、掩味剂、糖、甜味剂、盐和给药基质中的任何一种或其组合，所述的给药基质包括但不限于水、1，2-丙二醇、乙醇、橄榄油或它们的任意组合。
本发明的化合物和组合物可用于将生物学或化学活性剂施用于任何动物，包括但不限于鸟类如鸡；哺乳动物如啮齿动物、牛、猪、狗、猫、灵长类动物、特别是人；和昆虫。
所述系统对于递送否则将在活性剂到达其靶区域(即递送组合物中的活性剂在其中被释放的区域)之前所遇到的和其被施用于的动物机体内的条件破坏或减效的化学或生物学活性剂而言是特别有利的。本发明的化合物和组合物特别是可用于口服施用活性剂，尤其是通常不能被口服递送的那些活性剂或者希望改善其递送的那些活性剂。
包含所述化合物和活性剂的组合物具有将活性剂递送到所选择的生物学系统并且与不存在递送剂的情况下施用活性剂相比可增加或提高活性剂生物利用度的效用。可以通过在一段时间中递送更多的活性剂或者在特定的时间段内递送活性剂(如以便实现更快的或被延迟的递送)或者在特定的时间或在一段时间中(如持续递送)递送活性剂来改善递送。
本发明的另一个实施方案是通过施用本发明的组合物而在动物中治疗或预防疾病或达到所需的生理学作用、如下表所列的那些疾病和生理学作用的方法。优选地，施用可治疗或预防所需疾病或达到所需生理学作用的有效量的组合物。在Physicians′Desk Reference(第54版，2000，MedicalEconomics Company，Inc.，Montvale，NJ)和(第58版，2004，MedicalEconomics Company，Inc.，Montvale NJ)中可以找到各活性剂的特定适应征，将其引入本文作为参考。也可以在Fauci，AS等人，Harrison′s Principlesof Internal Medicine(第14版，1998，McGraw-Hill Health ProfessionsDivision，纽约)中找到各活性剂的特定适应征。下表中的活性剂包括它们的类似物、片段、拟似物和聚乙二醇修饰的衍生物，并且可以与HPOD一起
施用以提高活性剂的生物利用度(与施用单独的活性剂相比)。
| 活性剂 | 疾病和生理学作用 |
| 胰岛淀粉样多肽和胰岛淀粉样多肽激动剂； | 肥胖 |
| 促肾上腺皮质激素； | 高胆固醇(以降低胆固醇) |
| 抗原； | 感染 |
| 抗微生物剂，包括抗生素、抗细菌剂和抗真菌剂；抗生素的非限制性实例包括作于用革兰氏阳性菌的杀菌的脂肽和环状肽抗生素，如达托霉素和其类似物； | 感染，包括革兰氏阳性菌感染 |
| 抗偏头痛药如BIB4096BS和其它降钙素基因相关蛋白拮抗剂、琥珀酸舒马曲坦； | 偏头痛 |
| 抗病毒药，包括阿昔洛韦、伐昔洛韦； | 病毒感染 |
| 心房肽； | 血管舒张 |
| 阿加曲班 | 患有肝素诱导的血小板病(throbocytoperia)(“HIT”)的患者的血栓形成的预防和治疗，以及患有HIT或经历经皮冠状动脉介入(“PCI”)的有患HIT风险的患者的抗凝治疗。阿加曲班还可用于治疗血栓性和缺血性卒中。 |
| 活性剂 | 疾病和生理学作用 |
| 二膦酸盐，包括阿仑膦酸盐、氯膦酸盐、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、伊卡膦酸盐、米诺膦酸盐、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、帕米膦酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐、唑来膦酸盐、EB1053和YH529； | 骨质疏松；佩吉特病；抑制破骨细胞和促进成骨细胞活性；治疗和/或预防骨矿物质密度(bmd)降低；乳腺癌，包括早期乳腺癌的辅助治疗；前列腺癌；睾丸癌；结肠癌；胰腺癌；子宫内膜癌；小细胞肺癌和非小细胞肺癌；卵巢癌；宫颈癌；髓性白血病；淋巴细胞白血病；淋巴瘤；肝脏肿瘤；髓样甲状腺癌；多发性骨髓瘤；黑素瘤视网膜母细胞瘤；软组织和骨的肉瘤；高钙血症，包括与恶性疾病有关的高钙血症；溶骨性骨转移和骨肿瘤；与恶性骨质溶解有关的骨并发症的预防；多发性骨髓瘤的溶骨性损害；纤维性结构不良；小儿成骨不全；高钙血症；尿道恶性疾病；反射交感性营养不良综合征；脊椎粉碎性骨折后的急性背痛；慢性炎性关节疾病；肾性骨病；extrosseous钙化；镇痛；维生素D中毒；关节周围骨化 |
| BIBN4096BS-(1-哌啶甲酰胺.N-[2-[[5-氨基-1-[[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]羰基]戊基]氨基]-1-[(3，5-二溴-4-羟基苯基)甲基]-2-氧代乙基]-4(1，4-二氢-2-氧代-3(2HO-喹唑啉基)-.[R-(R*，S*)]-) | 抗偏头痛；降钙素基因相关肽拮抗剂 |
| 活性剂 | 疾病和生理学作用 |
| 降钙素，包括鲑、鳗、猪和人降钙素； | 骨质疏松；骨疾病；骨痛；镇痛(包括与骨质疏松或癌症有关的疼痛) |
| 缩胆囊素(CCK)和CCK激动剂，包括CCK-8； | 肥胖 |
| 色甘酸钠(色甘酸钠或色甘酸二钠) | 哮喘；变态反应 |
| CPHPC | 减少常常(但不总是)与阿尔茨海默病、II型糖尿病和其它以淀粉状蛋白为基础的疾病有关系的淀粉样沉着物和全身性淀粉样变 |
| 环孢霉素； | 移植物排斥 |
| 去铁胺(DFO)； | 铁超负荷 |
| 红细胞生成素； | 贫血 |
| Exedin和Exedin激动剂，包括Exendin-3、Exendin-4； | 糖尿病；肥胖 |
| 非格司亭 | 减少化疗患者的感染 |
| 促卵泡激素(重组的和天然的)； | 调节生殖功能 |
| 活性剂 | 疾病和生理学作用 |
| 硝酸镓 | 骨质疏松；佩吉特病；抑制破骨细胞；促进成骨细胞活性；高钙血症，包括与癌症有关的高钙血症；尿道恶性疾病；抗肿瘤、癌症，包括尿道和膀胱癌；淋巴瘤；恶性疾病(包括膀胱癌)；白血病；骨转移(和相关疼痛)的控制；多发性骨髓瘤；减少免疫反应，包括同种异体移植物排斥；破坏铁代谢；促进细胞迁移；伤口修复；减少或治疗分支杆菌(mycobacterium)类的感染过程，所述的分支杆菌包括但不限于结核分支杆菌(mycobacterium tubercolosis)和鸟分支杆菌(mycobacteriumavium)复合体 |
| 胰高血糖素 | 改善糖血(glycemic)控制(例如治疗低血糖和控制低血糖反应)、肥胖；胃、十二指肠、小肠和结肠放射(radiogical)检查中的诊断助剂；治疗心血管药的急性中毒，所述的心血管药包括但不限于钙通道阻滞剂、β阻滞剂 |
| 胰高血糖素样肽1(GLP-1)、胰高血糖素和胰高血糖素样肽2(GLP-2)； | 糖尿病；肥胖 |
| 葡糖脑苷脂酶； | 戈谢病(以代谢脂蛋白) |
| 促性腺激素释放激素； | 排卵机能障碍(以刺激排卵) |
| 生长激素释放因子； | 生长障碍 |
| 活性剂 | 疾病和生理学作用 |
| 生长激素释放激素； | 生长障碍 |
| 生长激素，包括人生长激素(hGH)、重组人生长激素(rhGH)、牛生长激素和猪生长激素； | 生长障碍 |
| 肝素，包括未分级肝素、类肝素、皮肤素、软骨素、低分子量肝素、极低分子量肝素、超低分子量肝素和合成肝素，包括Fondiparinux； | 血栓形成；凝血的预防 |
| 胰岛素，包括猪、牛、人和人重组胰岛素，任选地具有反荷离子，包括锌、钠、钙和铵； | 糖尿病；胰岛素抗性综合征 |
| 胰岛素样生长因子，包括IGF-1； | 糖尿病 |
| 干扰素，包括α(E.G.，InterferonAlfacon-1(可以以Infergen的形式得自Intermune，Inc.Of Brisbane，Ca))、α、β，ω和γ干扰素； | 病毒感染，包括慢性癌症和多发性硬化 |
| 白介素-1；白介素-2；白介素-11；白介素-21； | 病毒感染；癌症 |
| 促黄体生成激素和促黄体生成激素释放激素； | 调节生殖功能 |
| 瘦素(OB蛋白)； | 肥胖 |
| 哌甲酯盐 | ADHD、注意力缺陷病症、痴呆、AIDS痴呆综合征、HIV-AIDS的认识力下降 |
| 单克隆抗体，包括Retuxin、TNF-α可溶性受体； | 预防移植物排斥；癌症 |
| 催产素； | 生产机能障碍(以刺激收缩) |
| 活性剂 | 疾病和生理学作用 |
| 甲状旁腺素(PTH)，包括其片段，包括PTH 1-34和PTH 1-38； | 骨质疏松；骨疾病 |
| 肽YY(PYY)，包括PYY激动剂，片段3-36； | 肥胖；糖尿病；进食障碍；胰岛素抗性综合征 |
| 二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂 | 糖尿病；改善糖血控制(例如治疗低血糖)、肥胖 |
| 前列腺素； | 高血压 |
| 蛋白酶抑制剂； | AIDS |
| 促生长素抑制素； | 出血性溃疡；糜烂性胃炎；静脉曲张破裂出血；腹泻；肢端肥大症；促甲状腺激素垂体腺瘤；分泌性胰腺肿瘤；类癌综合征；减少眼球突出/与甲状腺有关的眼病；减少黄斑水肿/视网膜病变 |
| 血小板生成素 | 血小板减少 |
| 万古霉素 | 治疗或预防抗微生物剂-诱导的感染，包括但不限于methacillin抗药性金黄色葡萄球菌(Staphalococcusaureus)和表皮葡萄球菌(Staph.epidermiditis) |
| 维生素 | 维生素不足 |
| 疫苗，包括对抗Anthrax Or Y.Pestis、流感和疱疹的那些疫苗 | 预防疾病和将疾病最小化 |
例如，本发明的一个实施方案是通过施用胰岛素和至少一种本发明的递送剂化合物而治疗患有或易于罹患糖尿病的患者的方法。可以将其它活性剂(包括在上表中作为非限制性实例列出的那些活性剂)与本发明的递送剂联用。
在施用后，组合物或剂量单位形式中存在的活性剂被吸收到循环中。可以通过测量血液中的已知药理学活性、例如肝素导致的血液凝固时间增加或降钙素导致的循环钙水平降低来容易地对活性剂的生物利用度进行评估。或者，可以直接测量活性剂本身的循环水平。
本发明的一个实施方案是通过施用有效量的包含一种或多种本发明的递送剂化合物和一种或多种二膦酸盐的药物组合物而治疗需要其的患有骨质疏松(例如，绝经后女性的骨质疏松)的动物(例如，人(男性或女性)或其它哺乳动物)的方法。优选地，包含二膦酸盐的药物组合物被口服施用。适宜的二膦酸盐的实例包括但不限于阿仑膦酸盐、氯膦酸盐、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、伊卡膦酸盐、米诺膦酸盐、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、帕米膦酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐、唑来膦酸盐、EB1053和YH529。优选的二膦酸盐是伊班膦酸盐。
根据一个实施方案，用于治疗骨质疏松的二膦酸盐的日剂量为每天约0.5mg至约50mg，可以以单剂量或多个分剂量形式进行施用。根据另一个实施方案，用于治疗骨质疏松的日剂量为约1mg至约20mg/天或约2.5mg至10mg/天。
另一个实施方案是通过施用有效量的上述包含二膦酸盐的药物组合物而治疗需要其的患有恶性疾病的哺乳动物(例如，人(男性或女性)或其它哺乳动物)的方法，所述的恶性疾病如乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌或结肠癌，或者其它赘生物，如胰腺癌、子宫内膜癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌(包括鳞状上皮细胞、腺癌和大细胞型)、头颈鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、卵巢癌和宫颈癌、髓性白血病和淋巴细胞白血病、淋巴瘤、肝脏肿瘤、髓样甲状腺癌、多发性骨髓瘤、黑素瘤视网膜母细胞瘤以及软组织和骨的肉瘤，即表达维生素D受体的赘生物。例如，可以施用包含二膦酸盐的药物组合物来治疗恶性疾病，如乳腺癌或前列腺癌。
另一个实施方案是通过对需要其的患者施用有效量的上述包含二膦酸盐的药物组合物而在需要其的动物(例如，人(男性或女性)中治疗恶性疾病的高钙血症(“HCM”)(包括溶骨性HCM(具有骨转移的HCM)或体液性HCM(不涉及骨骼的HCM)的方法。例如，可以施用包含二膦酸盐的药物组合物来治疗患有乳腺癌或前列腺癌的患者的HCM。
另一个实施方案是通过施用有效量的上述包含二膦酸盐的药物组合物而在需要其的动物(例如，人(男性或女性)或其它哺乳动物)中治疗溶骨性骨转移的方法。例如，可以施用包含二膦酸盐的药物组合物来治疗患有乳腺癌或前列腺癌的患者的溶骨性骨转移。
另一个实施方案是通过施用有效量的上述包含二膦酸盐的药物组合物而在需要其的动物(例如，人(男性或女性)或其它哺乳动物)中治疗多发性骨髓瘤的方法。
另一个实施方案是通过施用有效量的上述包含二膦酸盐的药物组合物而在患有多发性骨髓瘤的动物(例如，人(男性或女性)或其它哺乳动物)中治疗溶骨性损害的方法。例如，可以施用包含二膦酸盐的药物组合物来减少与多发性骨髓瘤有关的溶骨性损害的发生，从而减少患者的疼痛和自发性骨折的发生。
可以用本领域技术人员已知的方法来确定用于治疗以上讨论的任何一种疾病和/或生理学作用的二膦酸盐的量。但是，因为本发明的组合物可以比不含本发明递送剂化合物的组合物更有效地递送二膦酸盐，所以可以对个体施用比现有技术的剂量单位形式或递送系统中所用的二膦酸盐量更低的二膦酸盐量，同时仍然可以获得相同的血液水平和/或治疗作用。
根据一个实施方案，用于治疗任何一种上述恶性疾病或用于与其有关的病症(例如恶性疾病的高钙血症和溶骨性骨转移)的二膦酸盐的日剂量为每天约1mg至约100mg，其可以以单剂量或多个分剂量形式被施用。根据另一个实施方案，二膦酸盐的日剂量为约5mg至约75mg/天，更优选地为约10mg至50mg/天。
在所有上述的方法中，包含二膦酸盐的药物组合物优选地被口服施用。
药物组合物
药物组合物优选地为固体形式并且可以被形成固体剂型。固体剂型可以为片剂、胶囊或颗粒，如粉末或小药囊。粉末可以为与液体混合的小药囊形式并被施用。固体剂型还可以为局部递送系统，如软膏、乳膏或半固体。所考虑的固体剂型可以包括缓释或控释系统。优选地，固体剂型用于口服施用。
粉末可以被包装入胶囊中或者被压缩成片剂、以粉末形式进行应用或者被掺入软膏、乳膏或半固体中。用于形成固体剂型的方法是本领域中众所周知的。
固体剂型中的递送剂的量是递送有效量，可以用本领域技术人员已知的方法针对任何特定的化合物或者生物学或化学活性剂来确定。在一个实施方案中，HPOD：活性剂的重量比为约1∶5或5∶1至约300∶1。更特定地，HPOD：活性剂的比例可以为约10∶1至约200∶1，或50∶1至约150∶1。所用的HPOD的量将随着活性剂以及施用该活性剂所针对的特定适应征而变化。
对于其中活性剂是伊班膦酸盐的实施方案而言，HPOD：伊班膦酸盐的比例为约5∶1至约300∶1，或约10∶1至约200∶1，或50∶1至约150∶1。
在施用后，剂量单位形式中的活性剂被吸收到循环中。可以通过测量血液中的已知的药理学活性、例如肝素导致的血液凝固时间增加或降钙素导致的循环钙水平降低来容易地对活性剂的生物利用度进行评估。或者，可以直接测量活性剂本身的循环水平。
固体剂型可以包含可药用的添加剂，如赋形剂、载体、稀释剂、稳定剂、增塑剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、填充剂(bulking agent)、润滑剂、增塑剂、着色剂、成膜剂、矫味剂、防腐剂、给药基质、表面活性剂以及任何上述物质的任意组合。这些添加剂优选地是可药用的添加剂，如在Remington′s，The Science and Practice of Pharmacy，(Gennaro，A.R.编辑，第19版，1995，Mack Pub.Co.)中所述的那些，将其引入本文作为参考。
适宜的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、糖类(如蔗糖、糖蜜和乳糖)、磷酸氢钙二水合物、天然和合成树胶(如阿拉伯胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乙基纤维素和蜡类。
适宜的助流剂包括但不限于滑石粉和二氧化硅(硅石)(例如，烟雾硅胶(fumed silica)和胶态二氧化硅)。
适宜的崩解剂包括但不限于淀粉类、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、粘土类、纤维素类(如精制纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)、藻酸盐、预胶化玉米淀粉和树胶类(如琼脂、瓜尔胶、角豆胶、刺梧桐树胶、果胶和西黄蓍胶)。优选的崩解剂是淀粉羟乙酸钠。
适宜的填充剂包括但不限于淀粉类(如米淀粉)、微晶纤维素、乳糖(例如，乳糖单水合物)、蔗糖、右旋糖、甘露醇、硫酸钙、硫酸二钙和硫酸三钙。
适宜的润滑剂包括但不限于硬脂酸、硬脂酸盐(如硬脂酸钙和硬脂酸镁)、滑石粉、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、富马酸钠、氯化钠、聚乙二醇、氢化棉子油和篦麻油。
适宜的表面活性剂包括但不限于十二烷基硫酸钠、羟基化大豆卵磷脂、聚山梨酯类以及氧化丙烯和氧化乙烯的嵌段共聚物。
优选实施方案描述
以下实施例用于对本发明进行非限制性说明。除非特别说明，否则所给出的所有份数都是重量份。
除非特别说明，否则以下所列的化合物的质子核磁共振(1H NMR)分析都是在300MHz Bruker光谱计上用二甲亚砜(DMSO-d6)作为溶剂进行的。
实施例1：化合物的制备
1a：8-(2-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺)游离酸的制备
HPOD的游离酸如下制备。HPOD的游离酸(即8-(2-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺)是通过国际公布No.WO 00/59863的实施例1中所述的方法用适宜的起始材料制备的，将该国际公布全文引入本文作为参考。
HPOD的游离酸是通过以下方法制备的：制备27.5ml(31.4g，157mmol)2-苄氧基苯酚、80.0ml(118.82g，434mmol)1，8-二溴辛烷和100ml乙醇的溶液，将其用23.18g(168mmol)碳酸钾处理并加热至回流达5.5小时。将冷却的反应混合物在25℃下搅拌20小时，过滤，浓缩。将残余物用100ml 2∶1己烷/乙酸乙酯稀释并用炭脱色。浓缩该溶液。将该残余物在98℃和0.5mm压力下通过Kugelrohr蒸馏进行纯化以除去过量的二溴化物。
将以上分离出来的溴化物(4.32g，11.0mmol)和2.80ml(3.07g，29.2mmol)二乙醇胺溶解于30ml四氢呋喃中，用5ml三乙胺处理。将该溶液加热至回流达3天。将所得的浆液冷却至25℃，在25℃下搅拌20小时并用20ml2N氢氧化钠水溶液处理。将该混合物用20ml乙酸乙酯稀释。分离各层。将有机相用水(3×30ml)和盐水(1×30ml)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。
将3.98g以上分离出来的苄醚溶解于20ml乙醇和20ml乙酸乙酯中，用0.22g 10％披钯炭处理并将其于58psig氢气下放置到Parr振动器中。使用约20psig的氢气达20小时以上。通过用硅藻土垫过滤除去催化剂。将滤液浓缩并放置在真空下20小时以上。
1b：8-(2-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺)甲磺酸盐的制备
HPOD的游离酸(即8-(2-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺)是通过国际公布No.WO 00/59863的实施例1中所述的方法用适宜的起始材料制备的，将该国际公布全文引入本文作为参考。
将27.5ml(31.4g，157mmol)2-苄氧基苯酚、80.0ml(118.82g，434mmol)1，8-二溴辛烷和100ml乙醇的溶液用23.18g(168mmol)碳酸钾处理并加热至回流达5.5小时。将冷却的反应混合物在25℃下搅拌20小时，过滤，浓缩。将残余物用100ml 2∶1己烷/乙酸乙酯稀释并将其用炭脱色。浓缩该溶液。将该残余物在98℃和0.5mm压力下通过Kugelrohr蒸馏进行纯化以除去过量的二溴化物。
将以上分离出来的溴化物(4.32g，11.0mmol)和2.80ml(3.07g，29.2mmol)二乙醇胺溶解于30ml四氢呋喃中，用5ml三乙胺处理。将该溶液加热至回流达3天。将所得的浆液冷却至25℃，在25℃下搅拌20小时并用20ml2N氢氧化钠水溶液处理。将该混合物用20ml乙酸乙酯稀释。分离各层。将有机相用水(3×30ml)和盐水(1×30ml)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。
将3.98g以上分离出来的苄醚溶解于20ml乙醇和20ml乙酸乙酯中，用0.22g 10％披钯炭处理并将其于58psig氢气下放置到Parr振动器中。使用约20psig的氢气达20小时以上。通过用硅藻土垫过滤除去催化剂。将滤液浓缩并放置在真空下20小时以上。
将8-(2-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺(13.38g，41.1mmol，如上所述分离得到)和40ml甲基叔丁基醚的溶液用2.60ml(3.85g，40.1mmol)甲磺酸处理。通过过滤将所得的固体分离出来，得到14.00g 8-(2-羟基苯氧基)辛基二乙醇甲磺酸铵。Karl Fisher：1.71％水；燃烧分析(具有水)：％C：53.21(计算值)，52.79(实测值)；％H：8.42(计算值)，9.40(实测值)；％N：3.27(计算值)，3.02(实测值)。1H NMR分析：(d6-DMSO)：δ12.4，bs，1H(COOH)；δ8.88，bs，1H(ArOH)；δ6.82，dd，1H(芳基H)；δ6.71，td，1H(芳基H)；δ6.66，m，2H(芳基H)；δ4.88，bs，2H(OH)；δ3.86，t，2H，(ArO的α位CH2)；δ3.68，t，4H，(OH的α位CH2)；δ3.17，m，4H，(N的α位CH2)；δ3.08，m，2H，(N的α位CH2)；δ2.27，s，3H，CH3SO3)；δ1.62，m，2H(链中的CH2)；δ1.25，m，8H(链中的CH2)。13C NMR(d6-DMSO)：146.88，146.84，120.90，119.12，115.63，113.75，68.20，55.19，54.44，53.06，28.76，28.56，28.46，25.91，25.35，22.77。
实施例2：伊班膦酸盐的口服吸收
概述
用大鼠进行口服吸收研究以对与本发明的递送剂化合物共同施用时二膦酸盐一伊班膦酸盐的递送进行评估。通过口服管饲法对Sprague-Dawley大鼠施用单独的或与递送剂化合物组合的伊班膦酸盐。收集尿样长达给药后16小时以进行伊班膦酸盐的定量。数据表明在与本发明的递送剂化合物经口服途径共同施用后获得的伊班膦酸盐的水平远远高于口服施用单独的伊班膦酸盐时获得的水平。与单独的伊班膦酸盐相比，包含HPOD甲磺酸盐的制剂导致尿中的伊班膦酸盐水平高5.7倍并且剂量低5倍。
材料和方法
给药和给药溶液
对四种递送剂：N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸单钠(“SNAC”)、8-(5-氟水杨酰基)氨基辛酸(“FSAA”)、8-(2-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺)甲磺酸盐(“HPOD”甲磺酸盐)和N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸单钠(“SNAD”)进行筛选以评价它们在雄性Sprague-Dawley大鼠(n＝12/剂量组)中递送单个口服剂量的伊班膦酸盐的能力。将动物禁食过夜(16-24小时)。给药后4小时将食物放回到动物身边达2小时。使动物自由进水。
给药溶液是在给药当天新制备的。载体溶液是在无菌水中制备的，浓度为200mg/ml，将pH调节至5.5-7.5。伊班膦酸盐是以得自F.Hoffinann-LaRoche(Nutley，N.J)的原料药粉末的形式被提供的。将伊班膦酸盐在磷酸盐缓冲的盐水(pH 7.4)中制备为5或15mg/ml的储备浓度并在施用前加入到适宜的载体溶液中。单独的伊班膦酸盐和伊班膦酸盐/递送剂溶液的给药体积为1ml/kg。
然后，采用交叉涉及用两个不同剂量对组中的一半动物进行给药。第1天，将每组中6只大鼠用低剂量进行处理，另外6只大鼠接受高剂量。在3天的洗脱期后，使之前接受低剂量的六只大鼠接受高剂量，使之前接受高剂量的动物接受低剂量。在每次给药后，将动物在代谢笼中饲养16小时以收集尿液。在下面的表1中总结了给药方案。
表1
| 组号 | 递送剂 | 伊班膦酸盐的剂量水平(mg/kg) | 递送剂水平(mg/kg) |
| 1 | 无 | 5和15 | 0 |
| 2 | SNAC | 1和3 | 200 |
| 3 | FSAA | 1和3 | 200 |
| 4 | HPOD甲磺酸盐 | 1和3 | 200 |
| 5 | SNAD | 1和3 | 200 |
样品收集
给药后将动物在代谢笼中进行饲养，收集尿液达给药后16小时。在收集期间，将样本容器保存在湿冰上。在收集期后，将尿样存储在-20℃下。
生物学分析方法
用GC/MS法测定得自被处理大鼠的尿伊班膦酸盐水平，标准校正范围为0-2000ng/mL，定量限(LOQ)为2.5ng/ml。每天都新制备质量控制(QC)样品并将其与得自被处理大鼠的样品一起进行分析。QC样品的浓度为7.5、400和1600ng/mL。
统计分析
尿中排泄的伊班膦酸盐的量是剂量响应性的，用其对伊班膦酸盐剂量作直线图(假设为线性剂量-响应关系)。用t检验计算与对照制剂(不含递送剂)相比四种包含递送剂的伊班膦酸盐制剂的相对效力。
结果和讨论
平均尿伊班膦酸盐浓度数据如图1所示。在下面的表2中也对结果进行了概括。图2反映了在用伊班膦酸盐或伊班膦酸盐/递送剂处理后所预测的尿伊班膦酸盐浓度，假定其是线性剂量-响应。图2中作图的数据是由表1中所列的平均数据外推获得的。
表2
本实施例的统计学显著(p≤0.05)结果
| 治疗组 | 平均值 | p-值(p≤0.05)与伊班膦酸盐(5mg/kg)相比 | 增加倍数 | p-值(p≤0.05)与伊班膦酸盐(15mg/kg)相比 | 增加倍数 |
| 伊班膦酸盐(5mg/kg)伊班膦酸盐(15mg/kg)SNAC+伊班膦酸盐(1mg/kg)SNAC+伊班膦酸盐(3mg/kg)FSAA+伊班膦酸盐(1mg/kg)FSAA+伊班膦酸盐(3mg/kg) | 426.84157.5730.73566.7894.73113.8 | ----0.0680.0002*0.0650.001* | 1.78.42.17.3 | ----Iban＞NSIban＞NS | -------- |
| HPOD甲磺酸盐+伊班膦酸盐(1mg/kg)HPOD甲磺酸盐+伊班膦酸盐(3mg/kg)SNAD+伊班膦酸盐(1mg/kg)SNAD+伊班膦酸盐(3mg/kg) | 2451.36837.5353.52101.5 | 0.005*0.000002*NS0.006* | 5.716--4.9 | NS0.039*Iban＞Iban＞ | --1.6---- |
本发明的范围不受本文所述的特定实施方案的限制。实际上，除了本文所述的那些方案外，参照面的说明书和附图，本发明的各种变型对于本领域技术人员而言将是显而易见的。该类变型也落在所附权利要求的范围内。
本申请中引用了一些专利、专利申请、出版物、产品说明书和方案，为了所有目的，将其公开内容全文引入本文作为参考。
Claims (19)
1.在需要其的人中治疗恶性疾病的方法，其包括对所述的人施用有效量的包含(a)至少一种选自8-(2-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺和其盐的化合物和(b)一种或多种二膦酸盐的药物组合物，其中所述的恶性疾病选自乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、结肠癌、胰腺癌、子宫内膜癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、卵巢癌、宫颈癌、髓性白血病、淋巴细胞白血病、淋巴瘤、肝脏肿瘤、髓样甲状腺癌、多发性骨髓瘤、黑素瘤视网膜母细胞瘤以及软组织和骨的肉瘤。
2.权利要求1的方法，其中组分(a)中的化合物是8-(2-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺的甲磺酸盐。
3.权利要求1或2的方法，其中二膦酸盐选自阿仑膦酸盐、氯膦酸盐、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、伊卡膦酸盐、米诺膦酸盐、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、帕米膦酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐、唑来膦酸盐、EB1053、YH529或它们的混合物。
4.权利要求1或2的方法，其中二膦酸盐是伊班膦酸盐。
5.权利要求1的方法，其中恶性疾病是乳腺癌或前列腺癌。
6.在需要其的人中治疗恶性疾病的高钙血症的方法，其包括对所述的人施用有效量的包含(a)至少一种选自8-(2-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺和其盐的化合物和(b)一种或多种二膦酸盐的药物组合物。
7.权利要求6的方法，其中组分(a)中的化合物是8-(2-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺的甲磺酸盐。
8.权利要求6或7的方法，其中二膦酸盐选自阿仑膦酸盐、氯膦酸盐、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、伊卡膦酸盐、米诺膦酸盐、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、帕米膦酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐、唑来膦酸盐、EB1053、YH529或它们的混合物。
9.权利要求6或7的方法，其中二膦酸盐是伊班膦酸盐。
10.在需要其的人中治疗溶骨性骨转移的方法，其包括对所述的人施用有效量的包含(a)至少一种选自8-(2-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺和其盐的化合物和(b)一种或多种二膦酸盐的药物组合物。
11.权利要求10的方法，其中组分(a)中的化合物是8-(2-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺的甲磺酸盐。
12.权利要求10或11的方法，其中二膦酸盐选自阿仑膦酸盐、氯膦酸盐、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、伊卡膦酸盐、米诺膦酸盐、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、帕米膦酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐、唑来膦酸盐、EB1053、YH529或它们的混合物。
13.权利要求10或11的方法，其中二膦酸盐是伊班膦酸盐。
14.
的甲磺酸盐。
15.组合物，其包含：
(a)活性剂；和
(b)权利要求14的甲磺酸盐。
16.权利要求15的组合物，其中活性剂是二膦酸盐。
17.权利要求15的组合物，其中二膦酸盐选自阿仑膦酸盐、氯膦酸盐、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、伊卡膦酸盐、米诺膦酸盐、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、帕米膦酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐、唑来膦酸盐、EB1053、YH529或它们的混合物。
18.施用活性剂的方法，其包括施用权利要求15的组合物。
19.施用二膦酸盐的方法，其包括施用权利要求16的组合物。
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- 2005-04-18 CN CN 200580019305 patent/CN1968919A/zh active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112153979A (zh) * | 2018-05-07 | 2020-12-29 | 诺和诺德股份有限公司 | 包含glp-1激动剂和n-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的固体组合物 |
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
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| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |