CN104703962B - 用于递送活性剂的苯氧基烷基二乙醇胺和二异丙醇胺化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于将生物活性剂递送至目标的特定苯氧基烷基二乙醇胺和二异丙醇胺化合物。这些化合物非常适于与活性剂形成非共价混合物以用于经口、结肠内、肺及其它途径施用给动物。

Description

用于递送活性剂的苯氧基烷基二乙醇胺和二异丙醇胺化合物
本申请要求2012年8月23日提交的美国临时申请No.61/692,554的权益，该案据此通过引用并入。
发明领域
本发明涉及用于将生物活性剂递送至目标的特定苯氧基烷基二乙醇胺和二异丙醇胺化合物。这些化合物非常适于与活性剂形成非共价混合物以用于经口、结肠内、肺及其它途径施用给动物。
发明背景
用于递送活性剂的常规方式通常受到生物屏障、化学屏障以及物理屏障的严格限制。典型地，这些屏障是由发生递送的环境、递送目标的环境和/或目标本身强加的。生物活性剂和化学活性剂特别易受此类屏障的影响。
在向动物递送生物活性和化学活性药理学药剂以及治疗剂时，屏障是由身体强加的。物理屏障的实例有皮肤、脂质双层以及各种器官膜，它们对于某些活性剂来说相对不能透过，而必须穿过才能到达目标，如循环系统。化学屏障包括但不限于，胃肠(GI)道中的pH变化以及降解酶。
这些屏障对于设计口服递送体系特别重要。如果不存在生物屏障、化学屏障及物理屏障，那么口服递送许多生物活性剂或化学活性剂将是向动物施用的选择途径。在通常不适合口服施用的众多药剂中有生物活性肽或化学活性肽，如降钙素和胰岛素；多糖，特别是粘多糖，包括但不限于，肝素；类肝素；抗生素；及其它有机物质。这些药剂在胃肠道中可能因酸水解、酶等而迅速地失效或破坏。此外，大分子药物的大小和结构也会阻止吸收。
某些修饰的氨基酸已经被用于递送药物。参看例如，美国专利No.5,629,020、5,643,957、5,766,633、5,776,888及5,866,536。国际专利公布No.WO 01/32130和WO 01/32596公开了用于递送活性剂的特定苯胺羧酸化合物和苯氧基羧酸化合物。国际公布No.WO00/50386也公开了胺递送剂。美国专利No.7,297,794公开了用于递送活性剂的多种苯氧基胺化合物和组合物。
然而，仍然需要易于制备并且可通过各种途径递送宽范围的活性剂的简单、廉价并且安全的递送体系。
发明概要
本发明人已经发现了具有降低的hERG活性的含胺递送剂化合物。hERG抑制与QT延长(一种不希望的作用)相关联。本发明的递送剂化合物包括以下显示的那些化合物及其盐(包括其药学上可接受的盐)：
化合物1
(4-(2-氟-5-甲基苯氧基)丁基二乙醇胺或2-FPBD)
化合物2
(6-(2-羟基苯氧基)己基二乙醇胺或2-HPHD)
化合物3
(6-(4-羟基苯氧基)己基二乙醇胺或4-HPHD)
化合物4
(8-(4-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺或4-HPOD)
化合物5
(4-(2-氟-5-甲基苯氧基)丁基二异丙醇胺或2-FPBDIP)
化合物6
(6-(2-羟基苯氧基)己基二异丙醇胺或2-HPHDIP)
化合物7
(6-(4-羟基苯氧基)己基二异丙醇胺或4-HPHDIP)
化合物8
(8-(4-羟基苯氧基)辛基二异丙醇胺或4-HPODIP)
根据一个实施方案，所述化合物是4-(2-氟-5-甲基苯氧基)-丁基二乙醇胺或其药学上可接受的盐。
根据另一个实施方案，所述化合物是6-(2-羟基苯氧基)-己基二乙醇胺或其药学上可接受的盐。
根据另一个实施方案，所述化合物是6-(4-羟基苯氧基)-己基二乙醇胺或其药学上可接受的盐。
根据另一个实施方案，所述化合物是8-(4-羟基苯氧基)-辛基二乙醇胺或其药学上可接受的盐。
根据一个实施方案，所述化合物是4-(2-氟-5-甲基苯氧基)-丁基二异丙醇胺或其药学上可接受的盐。
根据另一个实施方案，所述化合物是6-(2-羟基苯氧基)-己基二异丙醇胺或其药学上可接受的盐。
根据另一个实施方案，所述化合物是6-(4-羟基苯氧基)-己基二异丙醇胺或其药学上可接受的盐。
根据另一个实施方案，所述化合物是8-(4-羟基苯氧基)-辛基二异丙醇胺或其药学上可接受的盐。
本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含生物活性剂以及至少一种选自以下的化合物：4-(2-氟-5-甲基苯氧基)丁基二乙醇胺、6-(2-羟基苯氧基)己基二乙醇胺、6-(4-羟基-苯氧基)己基二乙醇胺、8-(4-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺、4-(2-氟-5-甲基苯氧基)丁基二异丙醇胺、6-(2-羟基苯氧基)己基二异丙醇胺、6-(4-羟基-苯氧基)己基二异丙醇胺、8-(4-羟基苯氧基)辛基二异丙醇胺及其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述生物活性剂包含至少一种蛋白质、多肽、肽、激素、多糖、粘多糖、碳水化合物或脂质，及其任何组合。
在另一个实施方案中，所述生物活性剂选自：曲普坦(triptan)、BIBN-4096BS、生长激素人生长激素、重组人生长激素(rhGH)、牛生长激素、猪生长激素、生长激素释放激素、生长激素释放因子、干扰素、α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素、白细胞介素-1、白细胞介素-2、胰岛素、猪胰岛素、牛胰岛素、人胰岛素、人重组胰岛素、胰岛素样生长因子(IGF)、IGF-1、肝素、未分化肝素、类肝素、皮肤素、软骨素、低分子量肝素、极低分子量肝素、超低分子量肝素、降钙素、鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素(eel calcitonin)、人降钙素；促红细胞生成素(EPO)、心钠素、抗原、单克隆抗体、生长抑素、蛋白酶抑制剂、促肾上腺皮质激素、促性腺激素释放激素、催产素、促黄体激素释放激素、促卵泡激素、葡糖脑苷酯酶、促血小板生成素(thrombopoeitin)、非格司亭(filgrastim)、前列腺素、环孢霉素、加压素、色甘酸钠、色甘酸一钠(sodium chromoglycate)、色甘酸二钠(disodium chromoglycate)、万古霉素(vancomycin)、去铁胺(DFO)、甲状旁腺激素(PTH)、，PTH片段、抗微生物剂、抗真菌剂、维生素；这些化合物的类似物、片段、模拟物及聚乙二醇(PEG)修饰的衍生物；以及其任何组合。
在另一个实施方案中，生物活性剂包括胰岛素、BIBN-4096BS、降钙素、甲状旁腺激素、促红细胞生成素、生长激素及其任何组合。
在另一个实施方案中，生物活性剂包括胰岛素。
在另一个实施方案中，生物活性剂是双膦酸盐。举例来说，双膦酸盐可以选自阿伦膦酸盐(alendronate)、替鲁膦酸盐(tiludronate)、依替膦酸盐(etidronate)、氯膦酸盐(clodronate)、帕米膦酸盐(pamidronate)、奥帕膦酸盐(olpadronate)、英卡膦酸盐(incadronate)及其混合物。
在另一个实施方案中，生物活性剂是曲普坦，如舒马曲坦(sumatriptan)、利扎曲坦(rizatriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)、依立曲坦(eletriptan)、阿莫曲坦(almotriptan)、夫罗曲坦(frovatriptan)及阿维曲坦(avitriptan)。
在另一个实施方案中，生物活性剂是促红细胞生成素。
在另一个实施方案中，活性剂是促卵泡激素。
本发明还提供了一种剂量单位形式(如固体剂量形式)，该剂量单位形式包含(a)至少一种选自以下的化合物：4-(2-氟-5-甲基苯氧基)丁基二乙醇胺、6-(2-羟基苯氧基)己基二乙醇胺、6-(4-羟基苯氧基)己基二乙醇胺、8-(4-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺、4-(2-氟-5-甲基苯氧基)丁基二异丙醇胺、6-(2-羟基苯氧基)己基二异丙醇胺、6-(4-羟基-苯氧基)己基二异丙醇胺、8-(4-羟基苯氧基)辛基二异丙醇胺，及其药学上可接受的盐；以及(b)以下的至少一种：赋形剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、增塑剂、着色剂、给药媒介物或其任何组合。所述剂量单位形式可以是例如片剂、胶囊、粉剂或液体。给药媒介物可以是液体，如水、1，2-丙二醇、乙醇或其任何组合。
本发明还提供了用于向需要所述药剂的动物(如哺乳动物，特别是人)施用生物活性剂的方法，该方法是通过向该动物施用本发明的药物组合物进行。在一个优选实施方案中，药物组合物经口施用。
本发明还提供了用于制备组合物的方法，该组合物包含(a)至少一种生物活性剂；(b)至少一种选自以下的化合物：4-(2-氟-5-甲基苯氧基)丁基二乙醇胺、6-(2-羟基苯氧基)己基二乙醇胺、6-(4-羟基-苯氧基)己基二乙醇胺、8-(4-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺、4-(2-氟-5-甲基苯氧基)丁基二异丙醇胺、6-(2-羟基苯氧基)己基二异丙醇胺、6-(4-羟基-苯氧基)己基二异丙醇胺、8-(4-羟基苯氧基)辛基二异丙醇胺及其药学上可接受的盐；及(c)任选地，给药媒介物。
发明详述
递送剂化合物
递送剂化合物可以呈其游离碱或盐形式。适合的盐包括但不限于，有机盐和无机盐，例如铵盐、乙酸盐、柠檬酸盐、卤化物(优选是盐酸盐)、氢氧化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、烷氧基、高氯酸盐、四氟硼酸盐、羧酸盐、甲磺酸盐、延胡索酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、葡糖酸盐及马来酸盐。在一个实施方案中，递送剂是柠檬酸盐或甲磺酸盐。
本发明的递送剂化合物的盐可以通过本领域中已知的方法制备。举例来说，柠檬酸盐和甲磺酸盐可以在乙醇、甲苯和柠檬酸中制备。
递送剂化合物可以通过用3倍过量的适当长度的未分支烷基二溴化物使相应的酚起始材料烷基化来制备。使所得到的单烷基溴化物苯氧基醚与过量的二乙醇胺反应，形成游离胺化合物，接着用适当的酸处理这些化合物，形成胺盐。
递送剂化合物可以通过重结晶或通过在单独或串联连接的一个或多个固体色谱载体上分级分离来纯化。适合的重结晶溶剂系统包括但不限于，乙醇、水、庚烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙腈、丙酮、甲醇及四氢呋喃(THF)，以及其混合物。分级分离可以在适合的色谱载体(如氧化铝)上，使用甲醇/正丙醇混合物作为流动相来进行；通过反相色谱法，使用三氟乙酸/乙腈混合物作为流动相来进行；及通过离子交换色谱法，使用水或适当的缓冲剂作为流动相来进行。当进行阴离子交换色谱法时，优选采用0-500mM的氯化钠梯度。
递送剂可以含有通过选自以下的连接基团与其偶联的聚合物：-NHC(O)NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)、-OOC-、-COO-、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-、-CH2NH-NHCH2-、-CH2NHC(O)O-、-OC(O)NHCH2-、-CH2NHCOCH2O-、-OCH2C(O)NHCH2-、-NHC(O)CH2O-、-OCH2C(O)NH-、-NH-、-O-及碳-碳键，条件是聚合物递送剂不是多肽或多聚氨基酸。聚合物可以是哺乳动物使用安全的任何聚合物，包括但不限于，交替共聚物、嵌段共聚物及无规共聚物。适合的聚合物包括但不限于，聚乙烯；聚丙烯酸酯；聚甲基丙烯酸酯；聚(氧乙烯)；聚(丙烯)；聚丙二醇；聚乙二醇(PEG)；以及其衍生物和其组合。聚合物的分子量可以在约100道尔顿至约200,000道尔顿的范围内。在一个实施方案中，聚合物的分子量在约200道尔顿至约10,000道尔顿的范围内。在另一个实施方案中，聚合物的分子量在约200道尔顿至约600道尔顿或约300道尔顿至约550道尔顿的范围内。
生物活性剂
适用于本发明中的生物活性剂包括药理学药剂和治疗剂。适合的活性剂包括在胃肠道中因酸水解、酶等而变得不太有效、无效或破坏的那些活性剂。还包括作为适合的活性剂的是当口服给药时其生理化学特征(如大小、结构或电荷)阻止或妨碍吸收的那些大分子药剂。
举例来说，适用于本发明中的生物活性剂包括但不限于，蛋白质；多肽；肽；激素；多糖，特别是粘多糖的混合物；碳水化合物；脂质；小的极性有机分子(即，分子量是500道尔顿或更低的极性有机分子)；其它有机化合物；并且特别是本身不能通过(或仅一部分施用剂量通过)胃肠粘膜和/或在胃肠道中易于通过酸和酶化学裂解的化合物；或其任何组合。
其它实例包括但不限于以下，包括其合成来源、天然来源或重组来源：生长激素，包括人生长激素(hGH)、重组人生长激素(rhGH)、牛生长激素及猪生长激素；生长激素释放激素；生长激素释放因子；干扰素，包括α干扰素(例如复合α干扰素-1(以从InterMune，Inc.，Brisbane，CA购得))、β干扰素和γ干扰素；白细胞介素-1；白细胞介素-2；胰岛素，包括猪胰岛素、牛胰岛素、人胰岛素以及人重组胰岛素，任选地具有包括锌、钠、钙及铵在内的平衡离子；胰岛素样生长因子，包括IGF-1；肝素，包括未分化肝素、类肝素、皮肤素、软骨素、低分子量肝素、极低分子量肝素及超低分子量肝素；降钙素，包括鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素、猪降钙素及人降钙素；促红细胞生成素；心钠素；抗原；单克隆抗体；生长抑素；蛋白酶抑制剂；促肾上腺皮质激素、促性腺激素释放激素；催产素；促黄体激素释放激素；促卵泡激素；葡糖脑苷酯酶；促血小板生成素；非格司亭；前列腺素；环孢霉素；加压素；色甘酸钠(色甘酸一钠或色甘酸二钠)；万古霉素；去铁胺(DFO)；双膦酸盐，包括阿伦膦酸盐、替鲁膦酸盐、依替膦酸盐、氯膦酸盐、帕米膦酸盐、奥帕膦酸盐及英卡膦酸盐；甲状旁腺激素(PTH)，包括其片段；抗偏头痛剂，如BIBN-4096BS和其它降钙素基因相关的蛋白质拮抗剂；胰高血糖素样肽1(GLP-1)；抗微生物剂，包括抗生素、抗细菌剂和抗真菌剂；维生素；这些化合物的类似物、片段、模拟物或聚乙二醇(PEG)修饰的衍生物；或其任何组合。抗生素的非限制性实例包括革兰氏阳性作用类抗生素、杀菌类抗生素、脂肽类抗生素及环肽类抗生素，如达托霉素(daptomycin)及其类似物。曲普坦的非限制性实例包括舒马曲坦、利扎曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲坦及阿维曲坦。
递送体系
本发明的组合物包含一种或多种本发明的递送剂化合物，以及一种或多种生物活性剂。在一个实施方案中，可以将一种或多种递送剂化合物，或这些化合物的盐用作递送剂，在施用前将其与活性剂混合，以形成施用组合物。
施用组合物可以呈液体形式。溶解介质可以是水(例如，对于鲑鱼降钙素、甲状旁腺激素及促红细胞生成素)、25％丙二醇水溶液(例如，对于肝素)及磷酸盐缓冲剂(例如，对于rhGH)。其它给药媒介物包括聚乙二醇。给药溶液可以通过在即将施用前将递送剂化合物的溶液与活性剂的溶液混合来制备。或者，可以将递送剂化合物(或活性剂)的溶液与固体形式的活性剂(或递送剂化合物)混合。递送剂化合物和活性剂也可以呈干粉形式混合。还可在制造过程期间使递送剂化合物和活性剂混合。
给药溶液可以任选含有添加剂，如磷酸盐缓冲剂盐、柠檬酸、二醇或其它分散剂。可以将稳定化添加剂并入溶液，优选浓度范围为约0.1％至20％(w/v)。
施用组合物可以另外地呈固体形式，如片剂、胶囊或颗粒，如粉剂或囊剂(sachet)。固体剂量形式可以通过将固体形式的化合物与固体形式的活性剂混合来制备。或者，可以通过本领域中已知的方法，如冷冻干燥(冻干)、沉淀、结晶及固态分散体，从化合物和活性剂的溶液获得固体。
本发明的施用组合物还可以包括一种或多种酶抑制剂。此类酶抑制剂包括但不限于，如放线酰胺素(actinonin)或表放线酰胺素(epiactinonin)的化合物及其衍生物。其它酶抑制剂包括但不限于，赫泰林(aprotinin)(屈来密多(Trasylol))和包曼-毕尔克抑制剂(Bowman-Birk inhibitor)。
用于本发明的施用组合物中的活性剂的量是有效实现特定活性剂用于目标适应症的目的的量。组合物中活性剂的量通常是药理学有效量、生物学有效量、治疗有效量或化学有效量。然而，所述量可以低于该组合物以剂量单位形式使用时的量，因为剂量单位形式可以含有多种递送剂化合物/活性剂组合物，或可以含有分开的药理学有效量、生物学有效量、治疗有效量或化学有效量。总有效量则可按总计包含活性剂的有效量的累积单位施用。
拟使用的活性剂的总量可以通过本领域技术人员已知的方法确定。然而，由于本发明的组合物对于活性剂的递送比仅含活性剂的组合物更有效，所以向受试者施用的生物活性剂或化学活性剂的量可低于先前剂量单位形式或递送体系中所使用的生物活性剂或化学活性剂的量，同时仍达到相同的血液水平和/或治疗效果。在一个实施方案中，递送剂与活性剂的摩尔比在约0.5∶1到约500∶1的范围内。在一个实施方案中，递送剂与活性剂的摩尔比是约250∶1。
本文所公开的递送剂化合物有助于生物活性剂的递送，特别是用于口服、鼻内、舌下、十二指肠内、皮下、颊、结肠内、直肠、阴道、粘膜、肺、透皮、皮内、胃肠外、静脉内、肌内和眼部系统，以及穿过血脑屏障。
剂量单位形式还可包括以下的任一种或其组合：赋形剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、增塑剂、着色剂、调味剂、掩味剂、糖、甜味剂、盐，及给药媒介物，所述给药媒介物包括但不限于，水、1，2-丙二醇、乙醇、橄榄油或其任何组合。
本发明的化合物和组合物适用于将生物活性剂施用到任何动物，包括但不限于，鸟类，如鸡；哺乳动物类，如啮齿动物、牛、猪、犬、猫、灵长类动物，特别是人；及昆虫类。
所述系统特别有利于递送化学活性剂，否则这些化学活性剂会因在到达其目标区(即，待释放递送组合物的活性剂的区域)之前遇到的条件以及在施用活性剂的动物体内被破坏或变得不太有效。确切地说，本发明的化合物和组合物适用于口服施用活性剂，尤其是平常不能口服递送的那些，或是需要改善递送的那些。
相较于在无递送剂情况下施用活性剂，本发明的组合物提供增强的或改善的活性剂的生物利用率。可通过在一段时间内递送较多活性剂，或在特定时间段内递送活性剂(以便实现更快或延迟的递送)，或在特定时间或在一段时间内递送(如持续递送)活性剂来改善递送。
本发明的另一个实施方案是一种用于治疗、抑制或预防动物疾病或用于在动物体内达到希望的生理作用(如下表中所列的那些)的方法，该方法是通过施用本发明的组合物进行。优选地，施用有效量的组合物用于治疗、抑制或预防希望的疾病或达到希望的生理作用。活性剂的具体适应症可见于Physicians’Desk Reference(第64版，2009，PDR Network，LLC)，该文献通过引用并入本文中。下表中的活性剂包括其类似物、片段、模拟物及聚乙二醇修饰的衍生物。
举例来说，本发明的一个实施方案是一种用于治疗患有或易患糖尿病的患者的方法，该方法是通过施用胰岛素和至少一种本发明的递送剂化合物进行。
在施用之后，组合物或剂量单位形式中存在的活性剂进入循环中。可通过测量血液中已知的药理学活性，例如由肝素引起的血液凝固时间增加，或由降钙素引起的循环钙水平降低，容易地评估该药剂的生物利用率。或者，可直接测量活性剂本身的循环水平。
实施例
以下实施例说明而非限制本发明。除非另外指示，否则所有份数都是以重量计给出。
除非另外指示，否则针对以下所列的化合物的质子核磁共振(1H NMR)分析在400MHz JEOL光谱仪上，使用二甲亚砜(DMSO-d6)作为溶剂进行。
实施例1：化合物的制备
1.化合物1的制备
4-(2-氟-5-甲基苯氧基)丁基二乙醇胺：用180.6g(1.31mol)碳酸钾处理150g(1.19mol)2-氟-5-甲基苯酚、770.4g(3.57mol)1，4-二溴丁烷及600mL乙醇的溶液，并加热回流，保持3小时。在冷却至25℃之后，通过过滤去除固体。除去滤液中的溶剂并且再过滤。对此滤液进行真空蒸馏以去除过量的二溴丁烷。产物以来自蒸馏罐的形式使用。
将粗的4-(2-氟-5-甲基苯氧基)丁基溴(295.0g)与1kg二乙醇胺混合，并缓慢加热至70℃。在70℃下3小时之后，将反应混合物冷却到25℃并用1.0L 1N氢氧化钠处理。用乙酸乙酯(3×330mL)洗涤此混合物。用水洗涤合并的有机相。
经硫酸钠干燥之后，用氯化氢气体处理有机层。除去溶剂并且由乙醇和甲基叔丁基醚结晶产物。在真空烘箱中干燥固体，得到4-(2-氟-5-甲基苯氧基)丁基二乙醇胺的盐酸盐。熔点：83-86℃。1H NMR分析：(d6-DMSO)：δ9.77，bs，1H(R3N+H)；δ7.01，d，1H(芳基H)；δ6.95，d，1H(芳基H)；δ6.69，dd，H(芳基H)；δ5.30，bs，2H(OH)；δ4.01，t，2H，(CH2α至ArO)；δ3.74，t，4H，(CH2α至OH)；δ3.20，m，6H，(CH2α至N)；δ2.23，s，3H，CH3)；δ1.84，m，2H(链中的CH2)；δ1.73，m，2H(链中的CH2)。13C NMR(d6-DMSO)：151.2，148.71，145.86，134.06，121.06，115.51，67.95，55.23，54.75，52.86，25.82，20.63，19.93。
2.化合物2的制备
6-(2-羟基苯氧基)己基二乙醇胺：用152g(1.10mol)碳酸钾处理200g(1.00mol)2-苯甲氧基苯酚、731g(3.00mol)1，6-二溴己烷及700mL乙醇的溶液，并加热回流，保持3小时。在冷却至25℃之后，通过过滤去除固体。除去滤液中的溶剂并且再过滤。对此滤液进行真空蒸馏以去除过量的二溴己烷。产物以来自蒸馏罐的形式使用。
将粗的6-(2-苯甲氧基苯氧基)己基溴(350g)与1kg的二乙醇胺混合，并缓慢加热至70℃。在70℃下3小时之后，将反应混合物冷却至25℃并用1.0L 1N氢氧化钠处理。用乙酸乙酯(3×330mL)洗涤此混合物。用水洗涤合并的有机相。经硫酸钠干燥之后，浓缩有机层并以原样使用。
将粗的6-(2-苯甲氧基苯氧基)己基二乙醇胺(150g，0.387mol)与150ml乙醇一起装入500ml Parr振荡瓶中。用0.65g 10％钯/碳处理此混合物并将其放在50-55psi氢气氛围下。在吸收了1当量氢气(典型地为20小时)之后，通过过滤去除催化剂，并迅速地用氯化氢气体处理滤液。添加甲基叔丁基醚，产生自由搅拌的浆液。通过过滤分离固体，并在真空烘箱中干燥，得到6-(2-羟基苯氧基)己基二乙醇胺的盐酸盐。熔点：95-97℃。1H NMR分析：(d6-DMSO)：δ9.63，bs，1H(R3N+H)；δ8.75，s，1H(芳基OH)；6.82，dd，1H(芳基H)；δ6.75，td，1H(芳基H)；δ6.62，m，2H(芳基H)；δ5.24，bs，2H(OH)；δ3.87，t，2H，(CH2α至ArO)；δ3.70，t，4H，(CH2α至OH)；δ3.16，m，4H，(CH2α至N)；δ3.12，m，2H，(CH2α至N)；δ1.64，m，4H(链中的CH2)；δ1.40，p，2H(链中的CH2)；δ1.29，p，2H(链中的CH2)。13C NMR(d6-DMSO)：146.85，146.85，120.90，119.10，115.65，113.73，68.05，55.28，54.66，53.11，28.54，25.8，25.00，22.7。
3：化合物3和化合物4的制备
化合物3和化合物4是通过与化合物2相同的方法，以4-苯甲氧基苯酚和适当的二烷基溴化物(分别是己基或辛基)为起始材料合成。
化合物3，即6-(4-羟基苯氧基)己基二乙醇胺盐酸盐的表征。1H NMR分析：(d6-DMSO)：δ9.75，bs，1H(R3N+H)；δ8.92，s，1H(芳基OH)；6.70，d，2H(芳基H)；δ6.65，d，2H(芳基H)；δ5.29，bs，2H(OH)；δ3.82，t，2H，(CH2α至ArO)；δ3.75，t，4H，(CH2α至OH)；δ3.20，m，4H，(CH2α至N)；δ3.12，m，2H，(CH2α至N)；δ1.66，m，4H(链中的CH2)；δ1.38，p，2H(链中的CH2)；δ1.31，p，2H(链中的CH2)。13CNMR(d6-DMSO)：151.39，151.13，115.67，115.28，67.65，55.31，54.70，53.12，28.57，25.8，25.07，22.7。
化合物4，即8-(4-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺盐酸盐的表征。1HNMR分析：(d6-DMSO)：δ9.69，bs，1H(R3N+H)；δ8.89，s，1H(芳基OH)；6.69，d，2H(芳基H)；δ6.64，d，2H(芳基H)；δ5.30，bs，2H(OH)；δ3.81，t，2H，(CH2α至ArO)；δ3.74，t，4H，(CH2α至OH)；δ3.20，m，4H，(CH2α至N)；δ3.12，m，2H，(CH2α至N)；δ1.63，m，4H(链中的CH2)；δ1.35，m，8H(链中的CH2)。13CNMR(d6-DMSO)：151.41，151.08，115.66，115.28，67.79，55.28，54.67，53.16，28.78，28.44，25.8，25.1，22.6。
化合物5-8可以使用与化合物1-4相同的方法，适当时，用二异丙醇胺替代二乙醇胺来制备。
实施例2：hERG亲和力实验
使用具有已知实验hERG值的化合物建立一系列计算模型。使用合并了三个不同模型的结果的共识模型来预测个别化合物的hERG活性。用于对化合物进行分类的IC50阈值提供如下：
·“＊＊＊＊”-＜2.0μM(高)
·“＊＊＊”-2.0-5.0μM(中等)
·“＊＊”-5.0-50.0μM(低)
·“＊”-＞50.0μM(极低)
化合物 预测的hERG活性
2-FPBD ＊＊
2-HPHD ＊＊
4-HPHD ＊
4-HPOD ＊
下表是各种化合物的预测的hERG活性和观测的hERG活性。
在哺乳动物细胞中的克隆hERG通道上使用膜片钳法测量hERG活性。测试制品的浓度是1μm，并且将其与阳性对照物(西沙必利(cisapride))和阴性对照物(媒介物)相比较。
实施例3：曲度奎明(Trodusquemine)的递送
使用本发明的递送剂化合物如下评价向大鼠(250-300g大鼠)口服递送曲度奎明。制备含有3.8mg曲度奎明和30mg递送剂的小型片剂。向每只大鼠施用两片小型片剂以提供总剂量25mg/kg的曲度奎明和200mg/kg的递送剂。通过眶后抽血连续地收集血液样品并且是在施用前以及在施用之后1、3、6、10、24小时进行。测定血浆中存在的曲度奎明的量。
结果(其中包括了标准差)示于下表中。
以上提到的专利、申请、测试方法及出版物据此通过引用整体并入。
本领域技术人员依据以上详细说明将了解本发明的许多变化。所有这些显而易见的变化都在所附权利要求书的充分预定范围内。

Claims (17)

1.一种化合物，其选自
化合物1
(4-(2-氟-5-甲基苯氧基)丁基二乙醇胺)
化合物2
(6-(2-羟基苯氧基)己基二乙醇胺)
化合物3
(6-(4-羟基苯氧基)己基二乙醇胺)
化合物4
(8-(4-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺)
及其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
化合物1
(4-(2-氟-5-甲基苯氧基)丁基二乙醇胺)
或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
化合物2
(6-(2-羟基苯氧基)己基二乙醇胺)
或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
化合物3
(6-(4-羟基苯氧基)己基二乙醇胺)
或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
化合物4
(8-(4-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺)
或其药学上可接受的盐。
6.一种药物组合物，其包含：
(A)生物活性剂；及
(B)权利要求1-5中任一项所述的化合物。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述生物活性剂包含至少一种蛋白质、激素、碳水化合物或脂质，及其任何组合。
8.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述生物活性剂包含至少一种多肽或多糖，及其任何组合。
9.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述生物活性剂包含至少一种肽或粘多糖，及其任何组合。
10.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述生物活性剂选自：曲普坦、BIBN-4096BS、生长激素、干扰素、白细胞介素-1、白细胞介素-2、胰岛素、胰岛素样生长因子(IGF)、肝素、类肝素、皮肤素、软骨素、降钙素；促红细胞生成素(EPO)、心钠素、抗原、单克隆抗体、生长抑素、蛋白酶抑制剂、促肾上腺皮质激素、促性腺激素释放激素、催产素、促黄体激素释放激素、促卵泡激素、葡糖脑苷酯酶、促血小板生成素、非格司亭、前列腺素、环孢霉素、加压素、色甘酸钠、万古霉素、去铁胺(DFO)、甲状旁腺激素(PTH)、PTH片段、抗微生物剂、维生素；这些化合物的聚乙二醇(PEG)修饰的衍生物；以及其任何组合。
11.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述生物活性剂包括曲普坦、胰岛素、BIBN-4096BS、降钙素、甲状旁腺激素、促红细胞生成素、生长激素、抗真菌剂，及其任何组合。
12.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述生物活性剂包括人生长激素、牛生长激素、猪生长激素、生长激素释放激素、生长激素释放因子、α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素、猪胰岛素、牛胰岛素、人胰岛素、IGF-1、未分化肝素、低分子量肝素、极低分子量肝素、超低分子量肝素、鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素、人降钙素、色甘酸一钠、色甘酸二钠，及其任何组合。
13.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述生物活性剂包括重组人生长激素(rhGH)、人重组胰岛素，及其任何组合。
14.一种剂量单位形式，其包含：
(A)权利要求6-13中任一项所述的药物组合物；及
(B)以下中的至少一种
(a)赋形剂，
(b)崩解剂，
(c)润滑剂，
(d)增塑剂，
(e)着色剂，
(f)给药媒介物，或
(g)其任何组合。
15.如权利要求14所述的剂量单位形式，其中所述赋形剂为稀释剂。
16.权利要求6-13中任一项所述的药物组合物在制备用于向有需要的动物施用生物活性剂的药物中的用途。
17.一种用于制备组合物的方法，包括将以下混合：
(A)至少一种生物活性剂；
(B)至少一种如权利要求1-5中任一项所述的化合物；及
(C)任选地，给药媒介物。
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