ES2657601T3 - Compuestos de fenoxi alquil dietanolamina y diisopropanolamina para la administración de agentes activos - Google Patents

Compuestos de fenoxi alquil dietanolamina y diisopropanolamina para la administración de agentes activos Download PDF

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Abstract

Un compuesto seleccionado de Compuesto 1**Fórmula** (4-(2-fluoro-5-metilfenoxi)butildietanolamina) Compuesto 2**Fórmula** (6-(2-hidroxifenoxi)hexildietanolamina) Compuesto 3**Fórmula** (6-(4-hidroxifenoxi)hexildietanolamina) Compuesto 4**Fórmula** (8-(4-hidroxifenoxi)octildietanolamina) Compuesto 5**Fórmula** (4-(2-fluoro-5-metilfenoxi)butildiisopropanolamina) Compuesto 6**Fórmula** (6-(2-hidroxifenoxi)hexildiisopropanolamina) Compuesto 7**Fórmula** (6-(4-hidroxifenoxi)hexildiisopropanolamina) Compuesto 8**Fórmula** (8-(4-hidroxifenoxi)octildiisopropanolamina) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

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Las composiciones de administración pueden estar en forma de un líquido. El medio de solución puede ser agua (por ejemplo, para calcitonina de salmón, hormona paratiroidea y eritropoyetina), propilenglicol acuoso al 25% (por ejemplo, para heparina) y solución reguladora de fosfato (por ejemplo, para rhGH). Otros vehículos de dosificación incluyen polietilenglicol. Las soluciones de dosificación se pueden preparar mezclando una solución del compuesto de agente de administración con una solución del agente activo, justo antes de la administración. Alternativamente, una solución del compuesto de agente de administración (o agente activo) se puede mezclar con la forma sólida del agente activo (o compuesto de agente de administración). El compuesto de agente de administración y el agente activo también se pueden mezclar como polvos secos. El compuesto de agente de administración y el agente activo también se pueden mezclar durante el proceso de fabricación.
Las soluciones de dosificación pueden contener opcionalmente aditivos tales como sales de solución reguladora de fosfato, ácido cítrico, glicoles u otros agentes dispersantes. Los aditivos estabilizantes se pueden incorporar a la solución, preferiblemente a una concentración que varía entre aproximadamente 0.1 y 20% (p/v).
Las composiciones de administración pueden estar alternativamente en forma de un sólido, tal como un comprimido, cápsula o partícula, tal como un polvo o bolsita. Se pueden preparar formas de dosificación sólidas mezclando la forma sólida del compuesto con la forma sólida del agente activo. Alternativamente, se puede obtener un sólido a partir de una solución de compuesto y agente activo por métodos conocidos en la técnica, tales como secado por congelación (liofilización), precipitación, cristalización y dispersión sólida.
Las composiciones de administración de la presente invención también pueden incluir uno o más inhibidores de enzimas. Tales inhibidores enzimáticos incluyen, pero no se limitan a, compuestos tales como actinonina o epiactinonina y derivados de los mismos. Otros inhibidores de enzimas incluyen, pero no se limitan a, aprotinina (Trasylol) e inhibidor de Bowman-Birk.
La cantidad de agente activo utilizada en una composición de administración de la presente invención es una cantidad eficaz para lograr el propósito del agente activo particular para la indicación diana. La cantidad de agente activo en las composiciones por lo general es una cantidad farmacológica, biológica, terapéutica o químicamente eficaz. Sin embargo, la cantidad puede ser menor que esa cantidad cuando la composición se usa en forma de unidad de dosificación porque la forma de unidad de dosificación puede contener una pluralidad de composiciones de compuesto de agente de administración/agente activo o puede contener una cantidad eficaz farmacológicamente, biológicamente, terapéuticamente o químicamente dividida. La cantidad eficaz total se puede administrar luego en unidades acumulativas que contienen, en total, una cantidad eficaz del agente activo.
La cantidad total de agente activo que se va a usar se puede determinar por métodos conocidos para los expertos en el arte. Sin embargo, debido a que las composiciones de la invención pueden administrar agentes activos más eficazmente que las composiciones que contienen el agente activo solo, se pueden administrar al sujeto cantidades menores de agentes biológica o químicamente activos que las usadas en formas de unidades de dosificación anteriores o sistemas de administración, mientras que todavía alcanza los mismos niveles sanguíneos y/o efectos terapéuticos. En una realización, la relación molar del agente de administración al agente activo varía desde aproximadamente 0.5:1 a aproximadamente 500:1. En una realización, la relación molar del agente de administración al agente activo es aproximadamente 250:1.
Los compuestos del agente de administración descritos en la presente facilitan la administración de agentes biológicamente activos, particularmente en administración oral, intranasal, sublingual, intraduodenal, subcutánea, bucal, intracolónica, rectal, vaginal, mucosa, pulmonar, transdérmica, intradérmica, parenteral, intravenosa, intramuscular y sistemas oculares, así como atravesar la barrera del cerebro.
Las formas de unidades de dosificación también pueden incluir uno o una combinación de excipientes, diluyentes, disgregantes, lubricantes, plastificantes, colorantes, aromatizantes, agentes de enmascaramiento del sabor, azúcares, edulcorantes, sales y vehículos de dosificación, que incluyen, pero no se limitan a, agua, 1,2-propanodiol, etanol, aceite de oliva o cualquier combinación de los mismos.
Los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles para la administración de agentes biológicamente activos a cualquier animal, que incluyen, pero no se limitan a aves tales como pollos; mamíferos, tales como roedores, vacas, cerdos, perros, gatos, primates y particularmente humanos; e insectos
El sistema es particularmente ventajoso para la administración de agentes químicamente activos que de otro modo serían destruidos o resultarían menos efectivos por las condiciones encontradas antes de que el agente activo alcance su zona diana (esto es, el área en la que se liberará el agente activo de la composición de administración) y dentro del cuerpo del animal al que se les administra. Particularmente, los compuestos y las composiciones de la presente invención son útiles para la administración oral de agentes activos, especialmente aquellos que normalmente no se pueden administrar por vía oral, o aquellos para los que se desea una administración mejorada.
Las composiciones de la presente invención proporcionan una biodisponibilidad aumentada o mejorada del agente activo en comparación con la administración del agente activo sin el agente de administración. La administración se
puede mejorar entregando más agente activo durante un período de tiempo, o entregando el agente activo en un período de tiempo particular (tal como, para efectuar una administración más rápida o retrasada), o entregando el agente activo en un momento específico, o durante un período de tiempo (como administración sostenida).
5 Otra realización de la presente invención es una composición farmacéutica para uso en el tratamiento, supresión o prevención de una enfermedad o para lograr un efecto fisiológico deseado, tal como los enumerados en la tabla a continuación, en un animal mediante la administración de la composición de la presente invención. Preferiblemente, se administra una cantidad eficaz de la composición para el tratamiento, supresión o prevención de la enfermedad deseada o para lograr el efecto fisiológico deseado. Las indicaciones específicas para los agentes activos se pueden
10 encontrar en Physicians’ Desk Reference (64th Ed., 2009, PDR Network, LLC). Los agentes activos en la tabla a continuación incluyen sus análogos, fragmentos, miméticos y derivados modificados con polietilenglicol.
Agente activo
Enfermedad y efecto fisiológico
Hormonas de crecimiento (incluida la hormona de crecimiento recombinante humana y los factores de liberación de la hormona de crecimiento y sus análogos)
Trastornos del crecimiento
Interferones, incluidos ,  y .
Infección viral, incluyendo cáncer crónico y esclerosis múltiple
Interleucina-1; interleucina-2.
Infección viral; cáncer
Insulina; Factor de crecimiento similar a la insulina IGF-1.
Diabetes
Heparina
Prevención de la coagulación sanguínea
Calcitonina.
Osteoporosis; enfermedades del hueso
Eritropoyetina
Anemia
Factor natriurético auricular
Vasodilatación
Antígenos
Infección
Anticuerpos monoclonales
Para prevenir el rechazo de injertos; cáncer
Somatostatina
Sangrado ulceroso; gastritis erosiva
Inhibidores de la proteasa
AIDS
Adrenocorticotropina
Colesterol alto (para reducir el colesterol)
Hormona liberadora de gonadotropina
Disfunción ovulatoria (para estimular la ovulación)
Oxitocina
Disfunción del trabajo (para estimular las contracciones)
Hormona liberadora de la hormona luteinizante; hormona estimulante del folículo
Regula la función reproductora
Glucocerebrosidasa
Enfermedad de Gaucher (para metabolizar lipoproteínas)
Trombopoyetina
Trombocitopenia
Filgrastim
Reduce la infección en pacientes de quimioterapia
Prostaglandinas
Hipertensión
Ciclosporina
Rechazo de trasplante
Vasopresina
Enuresis; antidiurético
Cromolina sódica; Vancomicina
Asma; alergias
Desferrioxamina (DFO)
Sobrecarga de hierro
Hormona paratiroidea (PTH), incluidos sus fragmentos.
Osteoporosis; Enfermedades del hueso
Antimicrobianos
Infección, incluida la infección por bacterias grampositivas
Vitaminas
Deficiencias vitamínicas
Bisfosfonatos
Osteoporosis; Enfermedad de Paget; Inhibe los osteoclastos
BIBN4096BS -(1-Piperidinacarboxamida. N-[2 -[[5amino-1 -[[4-(4-piridinil) -1-piperazinil) carbonil] pentil] amino] -1 -[(3,5-dibromo) -4-hidroxifenil) metil] -2-oxoetil] -4 (1,4-dihidro-2-oxo-3 (2H0-quinazolinil) -. [R-(R *, S *)] -)
Anti-migraña; antagonistas de péptidos relacionados con el gen de calcitonina
Triptanos (por ejemplo, sumatriptán, rizatriptán, naratriptán, zolmitriptán, eletriptán, almotriptán, frovatriptán y avitriptán)
Migrañas; Efecto anti-migraña; dolor
15 Por ejemplo, una realización de la presente invención es un compuesto de la invención para uso en un procedimiento para tratar a un paciente que padece o es susceptible a diabetes mediante la administración de insulina y al menos uno de los compuestos del agente de administración de la presente invención.
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una atmósfera de gas hidrógeno a 50-55 psi. Después de que se ha absorbido 1 equivalente de gas hidrógeno (por lo general 20 horas), el catalizador se eliminó por filtración, y el filtrado se trató rápidamente con cloruro de hidrógeno gaseoso. Se adicionó metil t-butil éter produciendo una suspensión de agitación libre. El sólido se aisló por filtración y se secó en un horno de vacío para producir la sal de clorhidrato de 6-(2-hidroxifenoxi)
5 hexildietanolamina. Punto de fusión: 95-97 °C. Análisis 1H RMN: (d6-DMSO): δ 9.63, bs, 1H (R3N+H); δ 8.75, s, 1H (arilOH); 6.82, dd, 1H (arilH); δ 6.75, td, 1H (arilH); δ 6.62, m, 2H (arilH); δ 5.24, bs, 2H (OH); δ 3.87, t, 2H, (CH2  a ArO); δ 3.70, t, 4H, (CH2’s  a OH); δ 3.16, m, 4H, (CH2’s  a N); δ 3.12, m, 2H, (CH2  a N); δ 1.64, m, 4H (CH2 en cadena); δ 1.40, p, 2H (CH2 en cadena); δ 1.29, p, 2H (CH2 en cadena). 13C RMN (d6-DMSO): 146.85, 146.85, 120.90, 119.10, 115.65, 113.73, 68.05, 55.28, 54.66, 53.11, 28.54, 25.8, 25.00, 22.7.
10
3: Preparación de los compuestos 3 y 4
Los compuestos 3 y 4 se sintetizaron por el mismo procedimiento que el compuesto 2 comenzando con 4benciloxifenol y el bromuro de dialquilo apropiado (hexilo u octilo, respectivamente).
15 Caracterización del compuesto 3, la sal de clorhidrato de 6-(4-hidroxifenoxi) hexildietanolamina. Análisis 1H RMN: (d6-DMSO): δ 9.75, bs, 1H (R3N+H); δ 8.92, s, 1H (arilOH); 6.70, d, 2H (arilH); δ 6.65, d, 2H (arilH); δ 5.29, bs, 2H (OH); δ 3.82, t, 2H, (CH2  a ArO); δ 3.75, t, 4H, (CH2’s  a OH); δ 3.20, m, 4H, (CH2’s  a N); δ 3.12, m, 2H, (CH2  a N); δ 1.66, m, 4H (CH2 en cadena); δ 1.38, p, 2H (CH2 en cadena); δ 1.31, p, 2H (CH2 en cadena). 13C RMN (d6
20 DMSO): 151.39, 151.13, 115.67, 115.28, 67.65, 55.31, 54.70, 53.12, 28.57, 25.8, 25.07, 22.7.
Caracterización del compuesto 4, la sal de clorhidrato de 8-(4-hidroxifenoxi) octildietanolamina. Análisis 1H RMN: (d6-DMSO): δ 9.69, bs, 1H (R3N+H); δ 8.89, s, 1H (arilOH); 6.69, d, 2H (arilH); δ 6.64, d, 2H (arilH); δ 5.30, bs, 2H (OH); δ 3.81, t, 2H, (CH2  a ArO); δ 3.74, t, 4H, (CH2’s  a OH); δ 3.20, m, 4H, (CH2’s  a N); δ 3.12, m, 2H, (CH2 
25 a N); δ 1.63, m, 4H (CH2 en cadena); δ 1.35, m, 8H (CH2 en cadena). 13C RMN (d6-DMSO): 151.41, 151.08, 115.66, 115.28, 67.79, 55.28, 54.67, 53.16, 28.78, 28.44, 25.8, 25.1,22.6.
Los compuestos 5-8 se pueden preparar usando los mismos métodos que los compuestos 1-4, sustituyendo la dietanolamina por diisopropanolamina, según sea apropiado.
30 Ejemplo 2: Experimentos de afinidad hERG
Se construyó una serie de modelos computacionales usando compuestos con valores hERG experimentales conocidos. Se usó un modelo de consenso que combina los resultados de tres modelos diferentes para predecir la
35 actividad hERG de un compuesto individual. Los umbrales IC50 usados para clasificar los compuestos se dan a continuación:
• "****" -< 2.0 M (Alto)
• "***" -2.0-5.0 M (Medio) 40 • "**" -5.0-50.0 M (Bajo)
• "*" -> 50.0 M (Muy bajo)
Compuesto
Actividad pronosticada de hERG
2-FPBD
**
2-HPHD
**
4-HPHD
*
4-HPOD
*
45 A continuación, se muestra una tabla de las actividades pronosticadas y observadas de hERG de diversos compuestos.
Compuesto
Actividad pronosticada de hERG Actividad experimental de hERG
****
****
****
****
****
****
****
No determinado
***
***
La actividad de hERG se midió usando un procedimiento de pinzamiento de parche en clones de canales de hERG en células de mamífero. La concentración de artículos de prueba fue de 1 m y se hizo una comparación tanto para control positivo (cisaprida) como negativo (vehículo).
5 Ejemplo 3: Administración de trodusquemina
La administración oral de trodusquemina en ratas (ratas de 250-300 g) usando los compuestos del agente de administración de la presente invención se evaluó de la siguiente manera. Se prepararon minicomprimidos que
10 contenían 3.8 mg de trodusquemina y 30 mg de agente de administración. A cada rata se le administraron dos minicomprimidos para proporcionar una dosis total de 25 mg/kg de trodusquemina y 200 mg/kg de agente de administración. Las muestras de sangre se recogieron en serie por sangrado retroorbital y se tomaron antes de la administración y a 1, 3, 6, 10, 24 horas después de la administración. El plasma se analizó para determinar la cantidad de trodusquemina presente.
15 Los resultados (con las desviaciones estándar incluidas) se muestran en la tabla a continuación.
Agente de administración
Cmax (ng/mL) AUCfinal (ng * hr/mL) Tmax (horas)
Ninguna
274 ± 71.2 2419 ± 2487 7.6 ± 2.2
2-FPBD
1508 ± 1715 20839 ± 22436 3.4 ± 2.5
2-HPHD
853 ± 954 13747 ± 12781 3.3 ± 2.1

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