ES2321693T3 - Compuestos de acido cianofenoxi carboxilico y composiciones para la administracion de agentes activos. - Google Patents
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Abstract
Compuesto seleccionado del grupo que comprende los compuestos: ** ver fórmula** y las sales del mismo, en la que R 1 , R 2 , R 3 , R 4 y R 5 son independientemente H, -CN, -OH, OCH 3, o halógeno, siendo como mínimo uno de los R 1 , R 2 , R 3 , R 4 y R 5 -CN; y R 6 es alquileno, alquenileno, arileno, alquil(arileno) o aril(alquileno) C1-C12 lineal o ramificado, a condición de que cuando R l es -CN, R 4 es H o -CN, y R 2 , R 3 , y R 5 son H, entonces R 6 no es (CH 2) 1, cuando R 1 es -CN o H, R 3 es -CN, y R 2 , R 4 , y R 5 son H, entonces R 6 no es (CH 2) 1 o cuando R 1 es -OCH 3, R 4 es -CN, y R 2 , R 3 , y R 5 son H, entonces R 6 no es (CH2)1.
Description
Compuestos de ácido cianofenoxi carboxílico y
composiciones para la administración de agentes activos.
La presente invención se refiere a compuestos
ácido cianofenoxi carboxílicos para la administración de agentes
activos, tales como agentes biológica o químicamente activos, a una
diana. Estos compuestos están bien adaptados para formar mezclas no
covalentes con agentes activos para rutas de administración orales,
intracolónicas, pulmonares, y otras a animales. Se dan a conocer
además métodos para la preparación y la administración de
tales
composiciones.
composiciones.
Los medios convencionales para la administración
de agentes activos están a menudo seriamente limitados por las
barreras biológicas, químicas, y físicas. Típicamente, estas
barreras están impuestas por el ambiente a través del que tiene
lugar la administración, el ambiente de la diana para la
administración, y/o por la diana en sí misma. Los agentes biológica
y químicamente activos son particularmente vulnerables a tales
barreras.
En la administración a animales de agentes
farmacológicos y terapéuticos biológicamente activos y químicamente
activos, las barreras están impuestas por el cuerpo. Los ejemplos de
barreras físicas son la piel, las bicapas de lípidos y las
diferentes membranas de los órganos que son relativamente
impermeables a ciertos agentes activos pero que deben ser
atravesadas antes de alcanzar una diana, tal como el sistema
circulatorio. Entre las barreras químicas se incluyen, sin que
constituyan limitación, las variaciones de pH en el tracto
gastrointestinal (GI) y los enzimas de
degradación.
degradación.
Estas barreras tienen una especial importancia
en el diseño de sistemas orales de administración. La administración
oral de muchos de los agentes biológica o químicamente activos
sería la ruta elegida para la administración a animales si no fuera
por las barreras biológicas, químicas, y físicas. Entre los
numerosos agentes que típicamente no son favorables para la
administración oral son los péptidos biológica o químicamente
activos, tales como calcitonina e insulina; polisacáridos, y
particularmente mucopolisacáridos entre los que se incluyen, sin
que constituyan limitación, heparina; heparinoides; antibióticos; y
otras sustancias orgánicas. Estos agentes se pueden volver
ineficaces o destruir rápidamente en la zona gastrointestinal por
hidrólisis ácida, por enzimas, y similares. Además, el tamaño y la
estructura de fármacos macromoleculares pueden impedir su
absorción.
Métodos anteriores de administración oral de
agentes farmacológicos vulnerables se han basado en la
co-administración de coadyuvantes (por ejemplo,
resorcinol y surfactantes no iónicos tales como polioxietilen oleil
éter y n-hexadecil polietilen éter) para aumentar
artificialmente la permeabilidad de las paredes intestinales, así
como la co-administración de inhibidores
enzimáticos (por ejemplo, inhibidores pancreáticos de la tripsina,
diisopropilfluorofosfato (DFF) y trasilol) para inhibir la
degradación enzimática. Además, se han descrito liposomas como
sistemas de administración de fármacos para insulina y heparina.
Sin embargo, se descarta un amplio espectro de utilización de estos
sistemas de administración de fármacos dado que: (1) los sistemas
requieren cantidades tóxicas de coadyuvantes o de inhibidores; (2)
cargas de bajo peso molecular adecuadas, es decir, agentes activos,
no están disponibles; (3) los sistemas muestran una estabilidad
insatisfactoria y una vida útil inadecuada; (4) los sistemas son
difíciles de fabricar; (5) los sistemas no pueden proteger el agente
activo (carga); (6) los sistemas modifican de forma negativa al
agente activo; o (7) los sistemas no son capaces de permitir o
promover la absorción del agente
activo.
activo.
Las microesferas de Proteinoid se han utilizado
para la administración de productos farmacéuticos. Véanse, por
ejemplo, las patentes de EE.UU. Nos. 5.401.516; 5.443.841; y Re.
35.862. Además, se han utilizado ciertos aminoácidos modificados
para administración de productos farmacéuticos. Véanse, por ejemplo,
las patentes de EE.UU. Nos. 5.629.020; 5.643.957; 5.766.633;
5.776.888; y 5.866.536.
Más recientemente, se ha conjugado un polímero a
un aminoácido modificado o a un derivado del mismo mediante un
grupo de enlace para proporcionar agentes de administración
poliméricos. El polímero modificado puede ser cualquier polímero,
pero entre los polímeros preferentes se incluyen, sin que
constituyan limitación, polietilenglicol (PEG), y los derivados del
mismo. Véase, por ejemplo, la publicación de patente internacional
No. WO
00/40203.
00/40203.
Se da a conocer una síntesis del ácido
2,4-dicianofenoxiacético y sus análogos, con el
objetivo de desarrollar nuevos pesticidas, en Agricultural and
Biological Chemistry, Vol. 37, No. 12, págs.
2917-2919.
Milstein S. J. y otros, en Journal of Controlled
Release 53, (1998), 259-267 dan a conocer derivados
del ácido fenilpropílico utilizados para administración de
fármacos.
El problema subyacente en la presente invención
es dar a conocer sistemas de administración sencillos, baratos que
se preparen fácilmente y que puedan administrar una amplia gama de
agentes biológicamente activos por rutas diferentes.
\newpage
El problema se soluciona mediante un compuesto
seleccionado del grupo que comprende los siguientes compuestos
\vskip1.000000\baselineskip
y las sales del
mismo,
en el que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son
independientemente H, -CN, -OH, -OCH_{3}, o halógeno, siendo como
mínimo uno de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} -CN;
y
R^{6} es alquileno, alquenileno, arileno,
alquil(arileno) o el aril(alquileno)
C_{1}-C_{12} lineal o ramificado,
a condición de que cuando R^{l}
es -CN, R^{4} es H o -CN, y R^{2}, R^{3} y R^{5} son H,
entonces R^{6} no es ((CH_{2})_{1}), cuando R^{l} es
-CN o H, R^{3} es -CN, y R^{2}, R^{4} y R^{5} son H,
entonces R^{6} no es ((CH_{2})_{1}), o cuando R^{l}
es -OCH_{3}, R^{4} es -CN, y R^{2}, R^{3} y R^{5} son H,
entonces R^{6} no es
(CH_{2})_{1}.
En otra realización, la presente invención se
refiere a una composición que comprende:
- (A)
- un agente biológicamente activo; y
- (B)
- como mínimo, un compuesto seleccionado del grupo que comprende los compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
y las sales del
mismo,
en el que
- \quad
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son independientemente H, -CN, -OH, -OCH_{3}, o halógeno, siendo como mínimo uno de R^{1,} R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} -CN; y
- \quad
- R^{6} es alquileno, alquenileno, arileno, alquil(arileno) o aril(alquileno) C_{1}-C_{12} lineal o ramificado,
- \quad
- a condición de que cuando R^{l} es -CN, R^{4} es H o -CN, y R^{2}, R^{3} y R^{5} son H, entonces R^{6} no es (CH_{2})_{1}.
Los compuestos y composiciones de la presente
invención facilitan la administración de agentes activos.
En una realización preferente, R^{l} es H o
-CN. En otra realización preferente, R^{4} es H, -CN, o un
halógeno. En otra realización preferente, el halógeno es Cl.
Preferentemente, R^{6} es alquileno
C_{l}-C_{9}. Más preferentemente R es alquileno
C_{2}-C_{9}. Según una realización más
preferente, R^{6} es alquileno C_{4}-C_{7}.
Según otra realización preferente, R^{6} es
(CH_{2})_{1}, (CH_{2})_{3},
(CH_{2})_{4}, (CH_{2})_{5},
(CH_{2})_{7}, o (CH_{2})_{9}.
En una realización preferente, R^{1} es -CN.
Preferentemente, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son H o
halógeno, preferentemente Cl. Preferentemente, R^{6} es
(CH_{2})_{n} en el que n es 1-12,
preferentemente 2-9, más preferentemente
3-7, y más preferentemente 7 o R^{6} es
-(CH_{2})-para-fenileno.
En otra realización preferente, R^{3} es -CN.
Preferentemente, R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} son H o
halógeno, preferentemente Cl. Preferentemente, R^{6} es
(CH_{2})_{n} y n es 1-12, preferentemente
2-9, más preferentemente 3-7, y más
preferentemente 7.
En otra realización preferente, el compuesto
comprende los compuestos de la Tabla 1 o las sales de los mismos o
las mezclas de los mismos:
Las estructuras químicas de los compuestos
1-9 se muestran a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales de los mismos o mezclas de
los
mismos.
La presente invención da a conocer además una
composición que comprende, como mínimo, uno de los compuestos
agentes de administración de las fórmulas anteriores, y como mínimo
un agente biológicamente activo. Estas composiciones administran
agentes activos a sistemas biológicos seleccionados con una
biodisponibilidad aumentada o mejorada del agente activo, en
comparación con la administración del agente activo sin el compuesto
agente de administración.
Además, se dan a conocer formas unitarias de
dosificación que comprenden las composiciones. La unidad de
dosificación puede estar en forma de un líquido o sólido, tal como
una tableta, una cápsula o una partícula, incluyendo polvo o un
sobre.
Otra realización es la utilización de la
composición que comprende, como mínimo, un agente biológicamente
activo y un compuesto agente de administración de las fórmulas
anteriores, para la administración oral de un agente activo a un
animal en necesidad del agente.
Entre las rutas de administración preferentes se
incluyen las rutas orales, intracolónicas y pulmonares.
Aún otra realización es un método de preparación
de una composición de la presente invención mediante la mezcla de,
como mínimo un compuesto agente de administración de las fórmulas
anteriores, y como mínimo un agente activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se utiliza en la presente descripción,
los términos "alquilo" y "alquenilo" incluyen
sustituyentes alquilo y alquenilo lineales y ramificados,
respectivamente.
Los compuestos agente de administración pueden
estar en forma de ácido carboxílico o sales del mismo. Entre las
sales adecuadas se incluyen, sin que constituyan limitación, sales
orgánicas e inorgánicas, por ejemplo sales de metal alcalino, tales
como sodio, potasio y litio; sales de alcalinotérreo, por ejemplo
magnesio, calcio o bario; sales de amonio; aminoácidos básicos,
tales como lisina o arginina; y aminas orgánicas, tales como
dimetilamina o piridina. Preferentemente, las sales son sales de
sodio. Las sales pueden ser sales mono o multivalentes, tales como
sales monosódicas y sales disódicas. Además, las sales pueden ser
solvatos, incluyendo solvatos de etanol, e hidratos.
Las sales de los compuestos agente de
administración de la presente invención se pueden preparar por los
métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, las sales sódicas se
pueden preparar disolviendo el compuesto agente de administración
en etanol y añadiendo hidróxido sódico acuoso.
Además, se pueden utilizar poliaminoácidos y
péptidos que comprenden uno o más de estos compuestos agente de
administración.
Un aminoácido es cualquier ácido carboxílico que
tiene, como mínimo, un grupo amino libre e incluye los aminoácidos
naturales y sintéticos. Los poliaminoácidos son bien péptidos (que
son dos o más aminoácidos unidos por un enlace peptídico) o bien
son dos o más aminoácidos unidos por un enlace formado por otros
grupos que se puedan enlazar mediante, por ejemplo, un enlace éster
o anhídrido. Los péptidos pueden variar en longitud desde dipéptidos
con dos aminoácidos hasta polipéptidos con vario cientos
aminoácidos. Uno o más de los aminoácidos o de las unidades
peptídicas pueden estar aciladas o sulfonadas.
Los compuestos descritos en la presente memoria
descriptiva pueden derivar de aminoácidos y se pueden preparar
fácilmente a partir de aminoácidos por métodos dentro del
conocimiento de los técnicos en la materia, en base a la presente
invención y los métodos descritos en las publicaciones de patente
internacional Nos. WO 96/30036 y WO 97/36480 y las patentes de
EE.UU. Nos. 5.643.957 y 5.650.386. Por ejemplo, los compuestos
agente de administración se pueden preparar haciendo reaccionar el
aminoácido único con el agente de acilación o de modificación de
aminas apropiado, que reacciona con un fragmento de amina libre
presente en el aminoácido para formar amidas. Se pueden utilizar
grupos protectores para evitar reacciones secundarias indeseadas,
como sería conocido por los técnicos en la materia. Con respecto a
grupos protectores, se hace referencia a T. W. Greene, Grupos de
Protectores en Síntesis Orgánica, Wiley, Nueva York (1981), la
descripción del cual se incorpora en la presente memoria descriptiva
por referencia.
El compuesto agente de administración se puede
purificar por recristalización o por fraccionamiento en uno o más
soportes cromatográficos sólidos, solos o unidos en tándem. Entre
los sistemas disolventes de recristalización adecuados se incluyen,
sin que constituyan limitación, etanol, agua, heptano, acetato de
etilo, acetonitrilo, metanol, tetrahidrofurano y las mezclas de los
mismos. El fraccionamiento se puede realizar en un soporte
cromatográfico adecuado tal como alúmina, utilizando mezclas de
metanol/n-propanol como fase móvil; cromatografía
de fase inversa utilizando mezclas de ácido
trifluoroacético/acetonitrilo como fase móvil; y cromatografía de
intercambio iónico utilizando agua o una solución tampón apropiada
como fase móvil. Cuando se realiza la cromatografía de intercambio
de aniones, se utiliza preferentemente un gradiente de cloruro
sódico de 0-500 mM.
El compuesto agente de administración puede
contener un polímero conjugado al mismo mediante un grupo de enlace
seleccionado del grupo que comprende -NHC(O)NH-,
-C(O)NH-, -NHC(O), -OOC-, -COO-,
NHC(O)O-, -OC(O)NH-,
-CH_{2}NH-NHCH_{2}-,
-CH_{2}NHC(O)O-, -OC(O)NHCH_{2}-,
-CH_{z}NHCOCH_{z}O-, -OCH_{2}C(O)NHCH_{2}-,
-NHC(O)CH_{2}O-, -OCH_{2}C(O)NH-,
NH-, -O-, y enlace carbono-carbono. Según una
realización preferente, el agente polimérico de administración no
es un polipéptido ni un poliaminoácido. El polímero puede ser
cualquier polímero entre los que se incluyen, sin que constituyan
limitación, copolímeros alternados, copolímeros de bloques y
copolímeros al azar, que son seguros para su utilización en
mamíferos. Entre los polímeros preferentes se incluyen, sin que
constituyan limitación, polietileno; poliacrilatos;
polimetacrilatos; poli(oxietileno); poli(propileno);
polipropilenglicol; polietilenglicol (PEG); y derivados de los
mismos y combinaciones de los mismos. Típicamente, el peso
molecular del polímero varía de, aproximadamente, 100 a,
aproximadamente, 200.000 Dalton. Preferentemente, el peso molecular
del polímero varía de, aproximadamente, 200 a, aproximadamente,
10.000 Dalton. En una realización, el peso molecular del polímero
varía de, aproximadamente, 200 a, aproximadamente, 600 Dalton y,
preferentemente, varía de, aproximadamente, 300 a, aproximadamente,
550 Dalton.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los agentes biológicamente activos
adecuados para su utilización en la presente invención se incluyen
pesticidas, agentes farmacológicos, y agentes terapéuticos. Entre
los agentes activos adecuados se incluyen aquéllos que se vuelven
menos eficaces, ineficaces o que son destruidos en la zona
gastrointestinal por hidrólisis ácida, enzimas y similares. Además,
como agentes activos adecuados se incluyen aquellos agentes
macromoleculares cuyas características fisicoquímicas, tales como
tamaño, estructura o carga, descartan o impiden la absorción cuando
se dosifican oralmente.
Por ejemplo, entre los agentes biológicamente
activos adecuados para su utilización en la presente invención se
incluyen, sin que constituyan limitación, las proteínas;
polipéptidos; péptidos; hormonas; polisacáridos, y particularmente
mezclas de mucopolisacáridos; carbohidratos; lípidos; moléculas
orgánicas polares pequeñas (es decir, moléculas orgánicas polares
que tienen un peso molecular de 500 Dalton o menor); otros
compuestos orgánicos; y particularmente compuestos que por sí
mismos no pasan (o que solamente pasa una fracción de la dosis
administrada) a través de la mucosa gastrointestinal y/o son
susceptibles a la fragmentación química por los ácidos y los
enzimas en el aparato gastrointestinal; o cualquier combinación de
los mismos.
Entre otros ejemplos se incluyen, sin que
constituyan limitación, las fuentes siguientes de los mismos,
incluyendo sintéticas, naturales o recombinantes: hormonas del
crecimiento, entre las que se incluyen las hormonas de crecimiento
humanas (hGH), hormonas de crecimiento humanas recombinantes (rhGH),
hormonas de crecimiento bovinas, y hormonas de crecimiento
porcinas; hormonas que liberan hormonas de crecimiento; factor que
libera hormonas de crecimiento, interferones, entre los que se
incluyen \alpha, \beta y \gamma;
interleuquina-1; interleuquina-2;
insulina, incluyendo porcina, bovina, humana, y humana recombinante,
que tiene opcionalmente contraiones entre los que se incluyen cinc,
sodio, calcio y amonio; factor de crecimiento de tipo insulina,
incluyendo IGF-1; heparina, incluyendo heparina no
fraccionada, heparinoides, dermatanos, condroitinas, heparina de
bajo peso molecular, heparina de muy bajo peso molecular y heparina
de peso molecular ultra bajo; calcitonina, que incluye de salmón,
anguila, porcina y humana; eritropoyetina; factor naturético atrial;
antígenos; anticuerpos monoclonales; somatostatina; inhibidores de
proteasa; adrenocorticotropina, hormona que libera gonadotropina;
oxitocina; hormona que libera la hormona luteinizante; hormona
estimuladora de folículos; glucocerebrosidasa; trombopoyetina;
filgrastima; prostaglandinas; ciclosporina; vasopresina; cromolina
sódica (sódica o cromoglicato disódico); vancomicina;
desferrioxamina (DFO); bisfosfonatos, que incluyen alendronato,
tiludronato, etidronato, clodronato, pamidronato, olpadronato, e
incadronato; hormona paratiroidea (PTH), que incluye sus fragmentos;
antimicrobianos, que incluyen antibióticos, antibacterianos y
agentes antifúngicos; vitaminas; análogos, fragmentos, miméticos o
derivados modificados con polietilenglicol (PEG) de estos
compuestos; o cualquier combinación de los mismos.
Entre los ejemplos de antibióticos se incluyen,
sin que constituyan limitación, los antibióticos que actúan sobre
las gram-positivas, bactericidas, lipopeptídicos y
peptídicos cíclicos, tales como daptomicina y análogos de
los
mismos.
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
La composición de la presente invención
comprende uno o más compuestos agente de administración de la
presente invención (que incluyen sus sales y derivados
poliméricos), y uno o más agentes activos. En una realización, uno
o más de los compuestos agente de administración, o las sales de
estos compuestos, o los poliaminoácidos o los péptidos de los
cuales estos compuestos o sus sales forman una o más de las unidades
de los mismos, se pueden utilizar como agente de administración
mezclándose con el agente activo antes de la administración para
formar una composición de administración.
Las composiciones de administración pueden estar
en forma de líquido. El medio de solución puede ser agua (por
ejemplo, para la calcitonina de salmón, la hormona paratiroidea, y
la eritropoyetina), propilenglicol acuoso al 25% (por ejemplo, para
la heparina) y solución tampón de fosfato (por ejemplo, para la
rhGH). Otros vehículos de dosificación incluyen el
polietilénglicol. Las soluciones de dosificación se pueden preparar
mezclando una solución del compuesto agente de administración con
una solución del agente activo, justo antes de la administración.
Alternativamente, una solución del compuesto agente de
administración (o el agente biológicamente activo) se puede mezclar
con la forma sólida del agente biológicamente activo (o compuesto
agente de administración). El compuesto agente de administración y
el agente biológicamente activo se pueden mezclar además como polvos
secos. Además, el compuesto agente de administración y el agente
biológicamente activo se pueden mezclar durante el proceso
de
fabricación.
fabricación.
Las soluciones de dosificación pueden contener
opcionalmente aditivos, tales como sales tampón de fosfato, ácido
cítrico, glicoles, u otros agentes de dispersión. Los aditivos
estabilizantes se pueden incorporar en la solución, preferentemente
en una concentración que varía entre 0,1 y 20% aproximadamente
(peso/volumen).
Las composiciones de administración pueden
alternativamente estar en forma sólida, tal como una tableta,
cápsula o partícula, tal como polvo o un sobre. Las formas de
dosificación sólidas se pueden preparar mezclando la forma sólida
del compuesto agente de administración con la forma sólida del
agente activo. Alternativamente, se puede obtener un sólido de una
solución del compuesto agente de administración y del agente activo
por los métodos conocidos en la técnica, tal como deshidratación
por congelación (liofilización), precipitación, cristalización y
dispersión sólida.
Las composiciones de administración de la
presente invención pueden incluir además uno o más inhibidores
enzimáticos. Entre estos inhibidores enzimáticos se incluyen, sin
que constituyan limitación, los compuestos tales como actinonina o
epiactinonina y los derivados de los mismos. Entre otros inhibidores
enzimáticos se incluyen, sin que constituyan limitación, aprotinina
(Trasilol) e inhibidor de Bowman-Birk.
La cantidad de agente biológicamente activo
utilizada en una composición de administración de la presente
invención es una cantidad efectiva para lograr el propósito del
agente activo particular para la indicación de la diana.
Típicamente, La cantidad de agente biológicamente activo en las
composiciones es una cantidad farmacológica, biológica, o
terapéuticamente efectiva. Sin embargo, la cantidad puede ser menor
que la cantidad cuando la composición se utiliza en una forma de
dosificación unitaria, porque la forma de dosificación unitaria
puede contener una variedad de composiciones de compuesto agente de
administración/agente activo o puede contener una cantidad
farmacológica, biológica, o terapéuticamente efectiva dividida. A
continuación, la cantidad efectiva total se puede administrar en
unidades acumulativas que contienen, en total, una cantidad efectiva
del agente activo.
La cantidad total de agente activo que se va a
utilizar se puede determinar por los métodos conocidos por los
técnicos en la materia. Sin embargo, dado que las composiciones de
la presente invención pueden administrar agentes biológicamente
activos más eficientemente que las composiciones que contienen el
agente biológicamente activo solo, se pueden administrar al
paciente cantidades más bajas de agentes biológicamente activos que
los utilizados en formas de dosificación unitaria o sistemas de
administración anteriores, a la vez que se consigue los mismos
niveles en sangre y/o efectos terapéuticos.
Los compuestos agente de administración dados a
conocer en la presente invención facilitan la administración de los
agentes biológicamente activos, particularmente en sistemas orales,
intranasales, sublinguales, intraduodenales, subcutáneos, bucales,
intracolónicos, rectales, vaginales, mucosales, pulmonares,
transdérmicos, intradérmicos, parenterales, intravenosos,
intramusculares y oculares, así como también atraviesan la barrera
hematoencefálica.
Las formas de dosificación unitaria pueden
incluir además cualquier combinación de excipientes, diluyentes,
desintegrantes, lubricantes, plastificantes, colorantes,
aromatizantes, agentes de enmascaramiento del sabor, azúcares,
dulcificantes, sales, y vehículos de dosificación, entre los que se
incluyen, sin que constituyan limitación, agua,
1,2-propanodiol, etanol, aceite de oliva, o
cualquier combinación de los mismos.
Los compuestos y las composiciones de la
presente invención son útiles para administrar agentes
biológicamente activos a cualquier animal, entre los que se
incluyen, sin que constituyan limitación, aves tales como pollos;
mamíferos, tales como roedores, vacas, cerdos, perros, gatos,
primates, y particularmente seres humanos; e insectos.
El sistema es particularmente ventajoso para la
administración de agentes biológicamente activos que de otra manera
se destruirían o mermarían su eficacia por las condiciones
encontradas antes de que el agente activo alcance su zona de diana
(es decir, el área en la que el agente activo de la composición de
administración debe ser liberado) y dentro del cuerpo del animal al
que se administran. Particularmente, los compuestos agente de
administración y las composiciones de la presente invención son
útiles en la administración oral de agentes biológicamente activos,
especialmente aquéllos que no sean administrables oralmente de forma
ordinaria, o aquéllos para los que se desea mejorar la
administración.
Las composiciones que comprenden los compuestos
agente de administración y los agentes biológicamente activos
tienen utilidad en la administración de agentes biológicamente
activos a sistemas biológicos seleccionados y con una
biodisponibilidad aumentada o mejorada del agente activo en
comparación a la administración del agente activo sin el agente de
administración.
La administración se puede mejorar administrando
un agente más activo biológicamente durante un periodo de tiempo, o
en la administración del agente biológicamente activo en un periodo
de tiempo particular (tal como para conseguir una administración
más rápida o retrasada), o en la administración del agente
biológicamente activo en un momento específico, o durante un
periodo de tiempo (tal como administración sostenida).
Los compuestos agente de administración de la
presente invención se pueden utilizar para la administración de un
agente biológicamente activo para el tratamiento o la prevención de
una enfermedad o para alcanzar un efecto fisiológico deseado, tal
como los enumerados en la tabla siguiente, en un animal.
Las indicaciones específicas para los agentes
activos se pueden encontrar en la Referencia del Escritorio del
Médico (54ª Ed., 2000, Medical Economics Company, Inc., Montvale,
NJ), que se incorpora en la presente memoria descriptiva como
referencia. Los agentes activos en la tabla siguiente incluyen sus
análogos, fragmentos, miméticos, y derivados modificados con
polietilenglicol.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Por ejemplo, una realización de la presente
invención es la utilización de, como mínimo, uno de los compuestos
agente de administración de la presente invención para administrar
insulina para tratar a un paciente que sufre diabetes o es
susceptible a la misma.
Después de la administración, el agente activo
presente en la composición o en la forma de dosificación unitaria
se absorbe en la circulación. La biodisponibilidad del agente se
determina fácilmente midiendo una actividad farmacológica conocida
en la sangre, por ejemplo un aumento en el tiempo de coagulación de
la sangre causada por la heparina, o una disminución de los niveles
de calcio que circulan causada por la calcitonina. Alternativamente,
se pueden medir directamente los niveles de circulación del agente
activo en sí mismos.
Los ejemplos siguientes ilustran la presente
invención sin que constituyan limitación. Todas las partes se dan
en peso a menos que se indique de otra manera.
Los análisis de resonancia magnética nuclear de
protón (RMN de ^{1}H) para los compuestos enumerados a
continuación se llevaron a cabo en un espectrómetro Bruker de 300
MHz utilizando dimetil sulfóxido (DMSO-d_{6}) como
disolvente, a menos que se indique lo contrario.
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Ejemplo
1
Se cargó un matraz de fondo redondo de 3 bocas
de 300 ml equipado con un condensador de reflujo, núcleo de
agitación magnético y una entrada de nitrógeno con 5 g (1 equiv.) de
2-hidroxibenzonitrilo, 150 ml de etanol absoluto, y
15,7 ml de etóxido sódico (1 equivalente). Esta mezcla se agitó a
25ºC durante 15 minutos. A continuación, se añadió bromoacetato de
etilo (4,6 ml, 1 equivalente) gota a gota durante 10 minutos. La
mezcla resultante se calentó a reflujo (75ºC) durante 72 horas.
La mezcla de reacción se enfrió y los sólidos se
filtraron. El disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio. El
residuo crudo se disolvió en cloruro de metileno (250 ml) y se lavó
con NaHCO_{3} saturado (3 x 100 ml), H_{2}O (1 x 100 ml) y
solución saturada de cloruro sódico (1 x 50 ml). La fase orgánica se
secó para dar el éster crudo. A continuación, el material crudo se
disolvió en etanol (150 ml) y agua (10 ml). LiOH (4 g) se añadió y
la mezcla resultante se calentó a reflujo (75ºC) durante 3
horas.
La solución se enfrió y el disolvente se
eliminó. Se añadieron 100 ml de H_{2}O y la solución acuosa se
acidificó a un pH de aproximadamente 2 con ácido clorhídrico
concentrado. La solución se enfrió en un refrigerador a 4ºC.
Precipitó un sólido de color marrón claro. Este material se recogió
por filtración a vacío y se secó a alto vacío durante una noche
para dar 6,71 g del producto, ácido
8-(2-cianofenoxi) acético (rendimiento del 90%).
Punto de fusión: 179-181ºC. Fórmula molecular:
C_{9}H_{7}NO_{3}. Análisis de combustión: % de C: 61,02
(calc.), 60,69 (encontrado); % de H: 3,98 (calc.), 3,98
(encontrado); % de N: 7,91 (calc.), 7,66 (encontrado).
Se cargó un matraz de fondo redondo de 3 bocas
de 300 ml equipado con un condensador de reflujo, núcleo de
agitación magnético y una entrada de nitrógeno con 5 g (1 equiv.) de
2-hidroxibenzonitrilo, 150 ml de etanol absoluto, y
15,7 ml de etóxido sódico (1 equivalente). Esta mezcla se agitó a
25ºC durante 15 minutos. A continuación, se añadió
4-bromobutirato de etilo (6,0 ml, 1 equivalente)
gota a gota durante 10 minutos. La mezcla resultante se calentó a
reflujo (75ºC) durante 72 horas.
La mezcla de reacción se enfrió y los sólidos se
filtraron. El disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio. El
residuo crudo se disolvió en cloruro de metileno (300 ml) y se lavó
con NaHCO_{3} saturado (2 x 100 ml), H_{2}O (1 x 100 ml) y
solución saturada de cloruro sódico (1 x 50 ml). La fase orgánica se
secó para dar el éster crudo. A continuación, el material crudo se
disolvió en etanol (150 ml) y agua (10 ml). Se añadió LiOH (5 g) y
la mezcla resultante se calentó a reflujo (75ºC) durante 3 horas. La
solución se enfrió y el disolvente se eliminó. Se añadieron 75 ml
de H_{2}O y la solución acuosa se acidificó a un pH de
aproximadamente 2 con HCl concentrado. La solución se enfrió en un
refrigerador a 4ºC. Precipitó un sólido de color marrón claro. Este
material se recogió por filtración a vacío y se secó a alto vacío
durante una noche para dar el producto, ácido
4-(2-cianofenoxi) butanoico (rendimiento del 71%).
Punto de fusión: 127-128ºC. Fórmula molecular:
C_{11}H_{11}NO_{3}. Análisis de combustión: % de C: 64,38
(calc.), 64,01 (encontrado); % de H: 5,4 (calc.), 5,2 (encontrado);
% de N: 6,83 (calc.), 6,74 (encontrado).
Se cargó un matraz de fondo redondo de 3 bocas
de 300 ml equipado con un condensador de reflujo, núcleo de
agitación magnético y una entrada de nitrógeno con 4 g (1
equivalente) de 2-hidroxibenzonitrilo, 150 ml de
etanol absoluto, y 12,5 ml de etóxido sódico (1 equivalente). Esta
mezcla se agitó a 25ºC durante 15 minutos. A continuación, se
añadió bromovalerato de etilo (5,3 ml, 1 equivalente) gota a gota
durante 10 minutos. La mezcla resultante se calentó a reflujo
(80ºC) durante 72 horas. La mezcla de reacción se enfrió y los
sólidos se filtraron. El disolvente se eliminó en un evaporador
rotatorio. El residuo crudo se disolvió en cloruro de metileno (200
ml) y se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 100 ml), H_{2}O (1 x
50 ml) y solución saturada de cloruro sódico (1 x 50 ml). La fase
orgánica se secó para dar el éster crudo. A continuación, el
material crudo se disolvió en etanol (150 ml) y agua (10 ml). Se
añadió LiOH (3,5 g) y la mezcla resultante se calentó a reflujo
(75ºC) durante 3 horas. La solución se enfrió y el disolvente se
eliminó. Se añadieron 100 ml de H_{2}O y la solución acuosa se
acidificó a un pH de aproximadamente 2 con HCl concentrado. El
matraz se enfrió colocándolo en un refrigerador a 4ºC. Precipitó un
sólido de color marrón claro. Este material se recogió por
filtración a vacío y se secó a alto vacío durante una noche para dar
6,2 g de material (rendimiento del 84%). Este material se
recristalizó adicionalmente de acetato de etilo/hexanos
(aproximadamente 95/5) para dar 5,3 g de ácido
5-(2-cianofenoxi) pentanoico. Punto de fusión:
87-89ºC. Análisis de combustión: % de C: 65,74
(calc.), 65,52 (encontrado); % de H: 5,98 (calc.), 5,86
(encontrado); % de N: 6,39 (calc.), 6,38 (encontrado). Análisis de
RMN deH: (DMSO-d_{6}): \delta 12,0, s, 1H (COOH);
\delta 7,73-7,62, m, 2H (CH aromáticos orto y
para a CN); \delta 7,25, d, 1H, J = 8,5 Hz (CH aromático para
aromático para a O); \delta 7,10, dt, 1H, J = 0,7 y 6,8 Hz (CH
aromático orto a O); \delta 4,16, t, 2H, J = 7,5 Hz (CH_{2} en
\alpha a O); \delta 2,33, t, 2H, J = 7,2 Hz (CH_{2} en
\alpha a COOH); \delta 1,80-1,64, m, 4H
(CH_{2} alifáticos restantes).
Se cargó un matraz de fondo redondo de 3 bocas
de 300 ml equipado con un condensador de reflujo, núcleo de
agitación magnético y una entrada de nitrógeno con 5 g (1
equivalente) de 2-hidroxibenzonitrilo, 150 ml de
etanol absoluto, y 15,7 ml de etóxido sódico (1 equivalente). Esta
mezcla se agitó a 25ºC durante 15 minutos. A continuación, se
añadió bromohexanoato de etilo (7,5 ml, 1 equivalente) gota a gota
durante 10 minutos. La mezcla resultante se calentó a reflujo
(75ºC) durante 72 horas.
La mezcla de reacción se enfrió y los sólidos se
filtraron. El disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio. El
residuo crudo se disolvió en cloruro de metileno (300 ml) y se lavó
con NaHCO_{3} saturado (2 x 100 ml), H_{2}O (1 x 100 ml) y
solución saturada de cloruro sódico (1 x 100 ml). La fase orgánica
se secó para dar el éster crudo. A continuación, el material crudo
se disolvió en etanol (150 ml) y agua (15 ml). Se añadió LiOH (7 g)
y la mezcla resultante se calentó a reflujo (75ºC) durante 2 horas.
La solución se enfrió y el disolvente se eliminó. Se añadieron 125
ml de H_{2}O y la solución acuosa se acidificó a un pH de
aproximadamente 2 con HCl concentrado. La solución se enfrió en un
refrigerador a 4ºC. Precipitó un sólido de color marrón claro. Este
material se recogió por filtración a vacío y se secó a alto vacío
durante una noche para dar el ácido crudo. Este material se
recristalizó adicionalmente de acetato de etilo/hexanos
(aproximadamente 95/5) para dar 6,81 g de ácido
6-(2-cianofenoxi) hexanoico (rendimiento del 70%).
Punto de fusión: 77-80ºC.
Karl-Fisher: 1,26% H_{2}O. Fórmula molecular con
agua: C_{13}H_{15}NO_{3}*0,1652. Análisis de combustión: % de
C: 66,09 (calc.), 66,19 (encontrado); % de H: 6,54 (calc.), 6,36
(encontrado); % de N: 5,93 (calc.), 5,9 (encontrado). Análisis de
RMN deH: (DMSO-d_{6}): \delta 12,0, s, 1H;
7,72-7,61, m, 2H; 7,25, d, 1H; 7,10, dt, 1H; 4,14,
t, 2H, 2,26, t, 2H; 1,80-1,41, m, 6H.
Se cargó un matraz de fondo redondo de 3 bocas
de 300 ml equipado con un condensador de reflujo, núcleo de
agitación magnético y una entrada de nitrógeno con 10 g (1 equiv.)
de 2-hidroxibenzonitrilo, 400 ml de etanol
absoluto, y 31,3 ml de etóxido sódico (1 equivalente). Esta mezcla
se agitó a 25ºC durante 15 minutos. A continuación, se añadió
bromooctanoacto de etilo (21 g, 1 equivalente) gota a gota durante
15 minutos. La mezcla resultante se calentó a reflujo (80ºC)
durante 72 horas.
La mezcla de reacción se enfrió y los sólidos se
filtraron. El disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio. El
residuo crudo se disolvió en cloruro de metileno (400 ml) y se lavó
con NaHCO_{3} saturado (3 x 100 ml), lejía (1 x 100 ml), H_{2}O
(1 x 50 ml) y solución saturada de cloruro sódico (1 x 50 ml). La
fase orgánica se secó para dar el éster crudo. A continuación, el
material crudo se disolvió en etanol (200 ml) y agua (20 ml). Se
añadió LiOH (8,6 g) y la mezcla resultante se calentó a reflujo
(80ºC) durante 3 horas. La solución se enfrió y el disolvente se
eliminó. Se añadieron 150 ml de H_{2}O y la solución acuosa se
acidificó a un pH de aproximadamente 2 con HCl concentrado. La
solución se enfrió en un refrigerador a 4ºC. Precipitó un sólido de
color marrón claro. Este material se recogió por filtración a vacío
y se secó a alto vacío durante una noche para dar 18 g de material
(rendimiento del 74%). Este material se recristalizó adicionalmente
de acetato de etilo/hexanos (aproximadamente 95/5) para dar 15 g de
ácido 8-(2-cianofenoxi) octanoico. Punto de fusión:
83-85ºC. Karl-Fisher: 1,1% de
H_{2}O. Fórmula molecular (con H_{2}O):
C_{15}H_{19}NO_{3}*0,1613. Análisis de combustión (con
H_{2}O incluida): % de C: 68,19 (calc.), 68,53 (encontrado); % de
H: 7,37 (calc.), 7,33 (encontrado); % de N: 5,30 (calc.), 5,34
(encontrado). Análisis de RMN deH: (DMSO-d_{6}):
\delta 12,0, s, 1H (COOH); \delta 7,71-7,60, m,
2H (CH aromáticos orto y para a CN); \delta 7,23, d, 1H, J = 8,5
Hz (CH aromático para a OR); \delta 7,10, dt, 1H, J = 0,7 y 6,7 Hz
(CH aromático orto a OR); \delta 4,13, t, 2H, J = 6,4 Hz
(CH_{2} \alpha a O); \delta 2,22, t, 2H, J = 7.2 Hz (CH_{2}
\alpha a COOH); \delta 1,73, m, 2H, (CH_{2} \alpha a COOH);
\delta 1,52-1,28, m, 8H (CH_{2} alifáticos
restantes).
Se cargó un matraz de fondo redondo de 3 bocas
de 300 ml equipado con un condensador de reflujo, núcleo de
agitación magnético y una entrada de nitrógeno con 4 g (1
equivalente) de 2-hidroxibenzonitrilo, 150 ml de
etanol absoluto, y 12,54 ml de etóxido sódico (1 equivalente). Esta
mezcla se agitó a 25ºC durante 15 minutos. A continuación, se
añadió 10-bromodecanoato de etilo (9,4 g, 1
equivalente) gota a gota durante 10 minutos. La mezcla resultante
se calentó a reflujo (75ºC) durante 72 horas.
La mezcla de reacción se enfrió y los sólidos se
filtraron. El disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio. El
residuo crudo se disolvió en acetato de etilo (300 ml) y se lavó con
NaHCO_{3} saturado (2 x 100 ml), H_{2}O (1 x 50 ml) y solución
saturada de cloruro sódico (1 x 50 ml). La fase orgánica se secó
para dar 10 g de éster crudo. A continuación, el material crudo se
disolvió en etanol (100 ml) y agua (20 ml). Se añadió LiOH (3,3 g)
y la mezcla resultante se calentó a reflujo (75ºC) durante 3 horas.
La solución se enfrió y el disolvente se eliminó. Se añadieron 20
ml de H_{2}O y la solución acuosa se acidificó a un pH de
aproximadamente 3 con HCl concentrado. La solución se transfirió a
un refrigerador a 4ºC para enfriarse. Comenzó a precipitar un
sólido de color marrón claro. Este material se recogió por
filtración a vacío y se secó a alto vacío durante una noche para
dar el ácido crudo. Este sólido se recristalizó adicionalmente de
acetato de etilo/hexanos (aproximadamente 95/5) para dar 7,1 g de
ácido 10-(2-cianofenoxi) decanoico (rendimiento del
78%). Punto de fusión: 82-84ºC. Fórmula molecular
con H_{2}O: C_{17}H_{23}NO_{3}*0,0532. Análisis de
combustión: % de C: 70,33 (calc.), 69,32 (encontrado); % de H: 8,02
(calc.), 7,89 (encontrado); % de N: 4,82 (calc.), 4,82
(encontrado).
Se cargó un matraz de fondo redondo de 3 bocas
de 300 ml equipado con un condensador de reflujo, núcleo de
agitación magnético y una entrada de nitrógeno con 5 g (1
equivalente) de
2-hidroxi-5-clorobenzonitrilo,
125 ml de etanol absoluto, y 12,16 ml de etóxido sódico (1
equivalente). Esta mezcla se agitó a 25ºC durante 15 minutos. A
continuación, se añadió 5-bromovalerato de etilo
(5,2 ml, 1 equivalente) gota a gota durante 10 minutos. La mezcla
resultante se calentó a reflujo (75ºC) durante 72 horas.
La mezcla de reacción se enfrió y los sólidos se
filtraron. El disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio. El
residuo crudo se disolvió en acetato de etilo (300 ml) y se lavó con
NaHCO_{3} saturado (2 x 75 ml), H_{2}O (1 x 100 ml) y solución
saturada de cloruro sódico (1 x 100 ml). A continuación, el material
crudo se disolvió en etanol (120 ml) y agua (10 ml). Se añadió LiOH
(4 g) y la mezcla resultante se calentó a reflujo (75ºC) durante 1
hora y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante una
noche. Se eliminó el disolvente y se añadieron 75 ml de H_{2}O.
La solución acuosa se acidificó a un pH de aproximadamente 3 con HCl
concentrado y el matraz se enfrió a 4ºC. Precipitaron sólidos de
color marrón claro. Este material se recogió por filtración a vacío
y se secó a alto vacío durante una noche para dar el ácido crudo.
Este sólido se recristalizó adicionalmente de acetato de
etilo/hexanos (95/5) (tres veces) para dar 2,88 g del producto,
ácido
5-(4-cloro-2-cianofenoxi)
pentanoico (rendimiento del 35%). Punto de fusión:
87-90ºC. Fórmula molecular:
C_{12}H_{12}ClNO_{3}. Análisis de combustión: % de C: 56,82
(calc.), 57,03 (encontrado); % de H: 4,77 (calc.), 4,71
(encontrado); % de N: 5,52 (calc.), 5,45 (encontrado) Cl 13,98
(calc.), 13,93 (encontrado).
Se cargó un matraz de fondo redondo de 3 bocas
de 300 ml equipado con un condensador de reflujo, núcleo de
agitación magnético y una entrada de nitrógeno con 5 g (1
equivalente) de 4-hidroxibenzonitrilo, 150 ml de
etanol absoluto, y 15,7 ml de etóxido sódico (1 equivalente). Esta
mezcla se agitó a 25ºC durante 15 minutos. A continuación, se
añadió 8-bromooctanoato de etilo (10,5 ml, 1
equivalente) gota a gota durante 10 minutos. La mezcla resultante
se calentó a reflujo (75ºC) durante 72 horas.
La mezcla de reacción se enfrió y los sólidos se
filtraron. El disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio. El
residuo crudo se disolvió en cloruro de metileno (200 ml) y se lavó
con NaHCO_{3} saturado (2 x 75 ml), H_{2}O (1 x 100 ml) y
solución saturada de cloruro sódico (1 x 100 ml). A continuación, el
material crudo se disolvió en etanol (125 ml) y agua (10 ml). Se
añadió LiOH (5 g) y la mezcla resultante se calentó a reflujo
(75ºC) durante 1 hora y a continuación se agitó a temperatura
ambiente durante una noche. Se eliminó el disolvente y se añadieron
75 ml de H_{2}O. La solución acuosa se acidificó a un pH de
aproximadamente 3 con HCl concentrado y el matraz se enfrió a 4ºC.
Precipitó un sólido de color blanco roto. Este material se recogió
por filtración a vacío y se secó a alto vacío durante una noche
para dar el ácido crudo. Este sólido se recristalizó adicionalmente
de acetato de etilo/hexanos (95/5) y de nuevo en cloroformo para dar
4,5 g del producto, ácido 8-(4-cianofenoxi)
octanoico (rendimiento del 41%). Punto de fusión:
137-140ºC. Fórmula molecular:
C_{15}H_{19}ClNO_{3}. Análisis de combustión: % de C: 68,94
(calc.), 68,57 (encontrado); % de H: 7,33 (calc.), 7,13
(encontrado); % de N: 5,36 (calc.), 5,28 (encontrado).
Se molturó hidróxido potásico (15,02 g, 268,4
mmol) en un mortero hasta pulverizarlo y, a continuación, se añadió
a un matraz erlenmeyer de 125 ml que contenía 50 ml de
dimetilsulfóxido (DMSO), 8 g (6,71 mmol) de
2-hidroxibenzonitrilo y 12,59 g (7,38 mmol) de ácido
4-(clorometil)benzoico. La reacción se agitó a temperatura
ambiente durante seis días. Se añadió agua destilada (200 ml) a la
mezcla de reacción marrón, y la solución resultante se enfrió a
4ºC. Una vez fría, la solución se acidificó con HCl concentrado. El
sólido resultante se recogió por filtración a vacío a través de un
embudo Buchner. Este material se purificó por recristalizaciones
repetidas de acetato de etilo para dar 5,71 g del producto, ácido
4-(2-cianofenoximetil)benzoico. Punto de
fusión: 199-203ºC. Análisis de combustión: % de C:
71,14 (calc.), 70,89 (encontrado); % de H: 4,38 (calc.), 4,35
(encontrado); % de N: 5,53 (calc.), 5,25 (encontrado); análisis RMN
de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 8,0, d, 2H;
\delta 7,8, d, 1H; \delta 7,75, t, 1H; \delta 7,65, d, 2H;
\delta 7,4, d, 1H; \delta 7,2, t, 1H; \delta 5,44, s, 2H.
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Ejemplo
2
Ejemplo
2A
Se prepararon soluciones de dosificación para
sondas de alimentación oral (PO) e intracolónica (IC) que contenían
el compuesto agente de administración USP y heparina sódica en
propilenglicol acuoso al 25%. Se utilizó bien la sal sódica del
compuesto agente de administración o bien se convirtió el ácido
libre en la sal sódica con un equivalente de hidróxido sódico.
Típicamente, el compuesto agente de administración y la heparina
(aproximadamente 166-182 IU/mg) se mezclaron
mediante un vórtice como polvos secos. Esta mezcla seca se disolvió
en propilenglicol acuoso al 25% v/v, se agitó en un vórtice y
colocó en un sonicador (37ºC aproximadamente). El pH se ajustó a
aproximadamente 7 (6,5 a 8,5) con NaOH acuoso (2N). La solución de
dosificación se sonicó para producir una solución clara. El volumen
final se ajustó a 3,0 ml. Las cantidades finales de dosis de
compuesto agente de administración, dosis de heparina y de volumen
de dosis se enumeran a continuación en la tabla 2.
Los protocolos de dosificación y de muestreo
típicos fueron tal como se describen a continuación. Ratas macho de
Sprague-Dawley que pesaban entre
275-350 g estuvieron en ayunas durante 24 horas y se
anestesiaron con clorhidrato de quetamina (88 mg/Kg)
intramuscularmente inmediatamente antes de la dosificación. Se
administró a un grupo de dosificación de cinco ratas una de las
soluciones de dosificación. Para dosificación mediante sonda de
alimentación oral (PO), se adaptó un catéter de 11 cm Rusch 8 French
a una jeringuilla de 1 ml con una punta de pipeta. La jeringuilla
se llenó con la solución de dosificación aspirando la solución a
través del catéter, que a continuación se limpió a sequedad. El
catéter se colocó dentro del esófago dejando 1 cm de tubo más allá
de los incisivos de la rata. La solución se administró presionando
el émbolo de la jeringuilla. Para dosificación intracolónica (IC),
se adaptó un catéter de 7,5 cm Rusch 8 fr a una jeringuilla de 1 ml
con una punta de pipeta. El catéter de dosificación se insertó en
el cólon a través del ano hasta que el tubo no fue visible. La
solución de dosificación se expresó lentamente en el cólon.
Las muestras de la sangre tratadas con citrato
se recogieron mediante punción cardíaca después de la administración
de quetamina (88 mg/Kg), típicamente a las 0,25, 0,5, 1,0 y 1,5
horas. La actividad de la heparina se determinó utilizando el
tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) según el método de
Henry, J. B., Diagnosis y Gestión Clínica por Métodos de
Laboratorio, Filadelfia, PA, W. B. Saunders (1979). Estudios
anteriores indicaban valores de línea de base de 20 s
aproximadamente. Los resultados de las cinco ratas en cada grupo se
promediaron para cada momento temporal. El máximo se muestra a
continuación en la tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2B
Se prepararon soluciones de dosificación para
sondas de alimentación oral (PO) del compuesto agente de
administración y rhGH en solución tampón de fosfato. Se preparó la
solución del compuesto agente de administración bien con la sal
sódica o bien convirtiendo el ácido libre en su sal sódica.
Típicamente, se preparó una solución del compuesto agente de
administración en solución tampón de fosfato y se agitó, añadiendo
un equivalente de hidróxido sódico (1,0 N) cuando se preparó la sal
sódica. La soluciones de dosificación finales se prepararon mediante
la mezcla del compuesto agente de administración con una solución
de almacenamiento de rhGH (15 mg rhGH/ml) y diluyendo al volumen
final (habitualmente 3,0 ml). Las cantidades finales de dosis de
compuesto agente de administración y de rhGH se enumeran a
continuación en la tabla 3.
\newpage
Los protocolos de dosificación y de muestreo
típicos fueron tal como se describen a continuación. Ratas macho de
Sprague-Dawley que pesaban entre
200-250 g estuvieron en ayunas durante 24 horas y se
les administró quetamina (44 mg/Kg) y clorpromazina (1,5 mg/Kg) 15
minutos antes de la dosificación. Se administró a un grupo de
dosificación de cinco ratas una de las soluciones de dosificación.
Para dosificación mediante sonda de alimentación oral (PO), se
adaptó un catéter de 11 cm Rusch 8 French a una jeringuilla de 1 ml
con una punta de pipeta. La jeringuilla se llenó con la solución de
dosificación aspirando la solución a través del catéter, que a
continuación se limpió a sequedad. El catéter se colocó dentro del
esófago dejando 1 cm de tubo más allá de los incisivos de la rata.
La solución se administró presionando el émbolo de la
jeringuilla.
Las muestras de sangre se recogieron de forma
consecutiva de la arteria de la cola, típicamente a los momentos
temporales = 0, 15, 30, 45, 60 y 90 minutos después de la
dosificación oral. Las cinco muestras de cada período de tiempo se
reunieron. Las concentraciones de rHGH del suero se cuantificaron
por un kit de inmunoensayo de prueba de rhGH (kit #K1F4015 de
Genzyme Corporation inc., de Cambridge, MA). Los estudios anteriores
indicaron valores de línea de base de aproximadamente cero.
La concentración máxima para cada grupo se
muestra a continuación en la tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2c
Se prepararon soluciones de dosificación que
contienen un compuesto agente de administración y cromolina, sal
disódica (cromolina) (de Sigma Chemicals de St. Louis, MO) en agua
desionizada. El ácido libre del compuesto agente de administración
se convirtió a la sal sódica con un equivalente de hidróxido sódico.
Esta mezcla se agitó en un vórtice y se colocó en un sonicador
(37ºC aproximadamente). El pH se ajustó a aproximadamente
7-7,5 con NaOH acuoso. Se añadió NaOH adicional, en
caso de necesidad, para alcanzar la solubilidad uniforme, y el pH
se reajustó. La mezcla se agitó en un vórtice para producir una
solución uniforme, utilizando además sonicación y calentamiento en
caso de necesidad. La solución del compuesto agente de
administración se mezcló con la cromolina de una solución de
almacenamiento (175 mg cromolina/ml en agua desionizada, pH
ajustado, en caso de necesidad, con NaOH o HCl a 7,0
aproximadamente, la solución de almacenamiento almacenada congelada
envuelta en papel de aluminio, después descongelada y calentada a
30ºC aproximadamente antes de utilizar). La mezcla se agitó en un
vórtice para producir una solución uniforme, utilizando además
sonicación y calentamiento en caso de necesidad. El pH se ajustó a
aproximadamente 7-7,5 con NaOH acuoso. A
continuación, la solución se diluyó con agua al volumen
(generalmente 2,0 ml) y concentración deseados y se almacenó
envuelta en papel de aluminio antes de utilizar. Las dosis finales
de compuesto agente de administración y de cromolina, y el volumen
de dosis se muestran a continuación en la tabla
4.
4.
Los protocolos de dosificación y de muestreo
típicos fueron tal como se describen a continuación. Ratas macho de
Sprague-Dawley que pesaban entre
200-250 g estuvieron en ayunas durante 24 horas y se
anestesiaron con quetamina (44 mg/Kg) y clorpromazina (1,5 mg/Kg)
15 minutos antes de la dosificación y de nuevo si se necesita para
mantener la anestesia. Se administró a un grupo de dosificación de
cinco ratas una de las soluciones de dosificación. Para
dosificación mediante sonda de alimentación oral (PO), se adaptó un
catéter de 11 cm Rusch 8 French a una jeringuilla de 1 ml con una
punta de pipeta. La jeringuilla se llenó con la solución de
dosificación aspirando la solución a través del catéter, que a
continuación se limpió a sequedad. El catéter se colocó dentro del
esófago dejando 1 cm de tubo más allá de los incisivos de la rata.
La solución se administró presionando el émbolo de la
jeringuilla.
Las muestras de la sangre fueron recogidas vía
la arteria de la cola, típicamente a las 0,25, 0,5, 1,0 y 1,5 horas
después de dosificar. Las concentraciones de cromolina del suero se
midieron por HPLC. Las muestras se prepararon tal como se describe
a continuación: Se combinaron 100 \mul suero con 100 \mul de HCl
3N y 300 \mul de acetato de etilo en un tubo eppendorf. El tubo
se agitó en un vórtice durante 10 minutos y después se centrifugó
durante 10 minutos a 10.000 rpm. 200 \mul de la fase de acetato de
etilo se transfirieron a un tubo eppendorf que contenía 67 \mul
de solución tampón de fosfato 0,1 M. El tubo se agitó en un vórtice
durante 10 minutos y después se centrifugó durante 10 minutos a
10.000 rpm. A continuación, la fase de la solución tampón de
fosfato se transfirió a un vial de HPLC y se inyectó en el HPLC
(columna = Keystone Exsil Amino 150x2 mm i.d., 5 \mul, 100
\ring{A}; fase móvil = 35% solución tampón (68 mM KH_{2}PO_{4}
ajustado a pH 3,0 con H_{3}PO_{4} al 85%)/65% acetonitrilo;
volumen de inyección = 10 \mul. l; caudal = 0,30 ml/minuto;
tiempo de retención de cromolina = 5,5 minutos; absorbancia
detectada en 240 nm). Los estudios anteriores indicaron valores de
línea de base de aproximadamente cero. Los resultados de los
animales en cada grupo se promediaron para cada punto temporal y el
mayor de estos promedios (es decir, concentración de cromolina en
el suero pico media) se muestra a continuación en la tabla 4.
Se prepararon composiciones orales (PO) del
compuesto agente de administración e insulina humana de cinc (mínimo
26 IU/mg, disponible de Calbiochem-Novabiochem
Corp, La Jolla, CA) en agua desionizada. Típicamente, se añadieron
500 mg del compuesto agente de administración a 1,5 ml de agua. El
ácido libre del compuesto agente de administración se convirtió en
la sal sódica agitando la solución resultante y añadiendo un
equivalente de hidróxido sódico. La solución se agitó en un
vórtice, después se calentó (37ºC aproximadamente) y se sonicó. El
pH se ajustó de aproximadamente 7 a 8,5 con NaOH o HCl. Se añadió
NaOH adicional, si era necesario, para alcanzar una solubilidad
uniforme, y el pH se reajustó de 7 a 8,5 aproximadamente. A
continuación, se añadió agua para obtener un volumen total de 2,4
ml aproximadamente y se agitó en un vórtice. Se añadieron 1,25 mg
aproximadamente de insulina de una solución de almacenamiento de
insulina (15 mg/ml preparada a partir de 0,5409 g de insulina y 18
ml de agua desionizada, ajustando con HC1 y NaOH a pH 8,15, para
obtener una solución clara utilizando 40 ml de HC1 concentrado 25
ml de NaOH 10 N y 50 ml de NaOH 1N) a la solución y se mezcló por
inversión. La solución se puede utilizar en el protocolo de
dosificación inmediatamente, o alternativamente, la solución se
puede poner en un baño de agua a 37ºC durante una hora antes de la
dosificación. Las cantidades finales de dosis del compuesto agente
de administración, dosis de insulina y de volumen de dosis se
muestran a continuación en la tabla 5.
Los protocolos de dosificación y de muestreo
típicos fueron tal como se describen a continuación. Ratas macho de
Sprague-Dawley que pesaban entre
200-250 g estuvieron en ayunas durante 24 horas y se
les administró quetamina (44 mg/Kg) y clorpromazina (1,5 mg/Kg) 15
minutos antes de la dosificación y de nuevo si era necesario para
mantener la anestesia. Se administró a un grupo de dosificación de
cinco ratas una de las soluciones de dosificación. Para
dosificación mediante sonda de alimentación oral (PO), se adaptó un
catéter de 11 cm Rusch 8 French a una jeringuilla de 1 ml con una
punta de pipeta. La jeringuilla se llenó con la solución de
dosificación aspirando la solución a través del catéter, que a
continuación se limpió a sequedad. El catéter se colocó dentro del
esófago dejando 1 cm de tubo más allá de los incisivos de la rata.
La solución se administró presionando el émbolo de la
jeringuilla.
Las muestras de la sangre se recogieron
consecutivamente de la arteria de la cola, típicamente en los
momentos temporales = 15, 30, 60, 120 y 180 minutos. Los niveles de
insulina en el suero se determinaron con un kit de prueba de ELISA
de insulina (Kit #DSL-10-1600 de
Diagnostic Systems Laboratories, Inc., Webster, TX), modificando el
protocolo estándar para optimizar la sensibilidad y el intervalo
lineal de la curva estándar para los volúmenes y las
concentraciones de las muestras utilizadas en el protocolo de la
presente invención. Las concentraciones de insulina humanas en el
suero (\muU/ml) se midieron para cada momento temporal para cada
uno de los cinco animales en cada grupo de dosificación. Los cinco
valores para cada momento temporal se promediaron y se hizo un
gráfico con los resultados como concentración de insulina en el
suero frente al tiempo. (Los experimentos anteriores no mostraron
ningún nivel medible de insulina humana después de dosificación oral
con insulina humana sola). El máximo (pico) y el área debajo de la
curva (ADC) se muestran a continuación en la tabla 5.
A la luz de la anterior descripción detallada,
se les sugerirán a los técnicos en la materia muchas variaciones de
la presente invención. Todas estas variaciones obvias están dentro
del alcance completamente previsto de las reivindicaciones
adjuntas.
Claims (21)
1. Compuesto seleccionado del grupo que
comprende los compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y las sales del
mismo,
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son
independientemente H, -CN, -OH, OCH_{3}, o halógeno, siendo como
mínimo uno de los R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} -CN;
y
R^{6} es alquileno, alquenileno, arileno,
alquil(arileno) o aril(alquileno)
C_{1}-C_{12} lineal o ramificado, a condición
de que cuando R^{l} es -CN, R^{4} es H o -CN, y R^{2},
R^{3}, y R^{5} son H, entonces R^{6} no es
(CH_{2})_{1}, cuando R^{1} es -CN o H, R^{3} es -CN,
y R^{2}, R^{4}, y R^{5} son H, entonces R^{6} no es
(CH_{2})_{1} o cuando R^{1} es -OCH_{3}, R^{4} es
-CN, y R^{2}, R^{3}, y R^{5} son H, entonces R^{6} no es
(CH_{2})_{1}.
2. Composición que comprende:
- (A)
- un agente biológicamente activo; y
- (B)
- como mínimo, un compuesto seleccionado del grupo que comprende los compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y las sales del
mismo,
en la que
- \quad
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son independientemente H, -CN, -OH, OCH_{3}, o halógeno, siendo como mínimo uno de los R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} -CN; y
- \quad
- R^{6} es alquileno, alquenileno, arileno, alquil(arileno) o aril(alquileno) C_{1}-C_{12} lineal o ramificado, a condición de que cuando R^{1} es -CN, R^{4} es H o -CN, y R^{2}, R^{3}, y R^{5} son H, entonces R^{6} no es (CH_{2})_{1}.
3. Composición, según la reivindicación 2, en la
que el agente biológicamente activo comprende, como mínimo, una
proteína, polipéptido, péptido, hormona, polisacárido,
mucopolisacárido, carbohidrato, o lípido.
4. Composición, según la reivindicación 2, en la
que el agente biológicamente activo se selecciona del grupo que
comprende: hormonas de crecimiento, hormonas de crecimiento humanas
(hGH), hormonas de crecimiento humanas recombinantes (rhGH),
hormonas de crecimiento bovinas, hormonas de crecimiento porcinas,
hormonas que liberan hormonas de crecimiento, interferones,
interferón-\alpha,
interferón-\beta,
interferón-\gamma,
interleuquina-1, interleuquina-2,
insulina, insulina porcina, insulina bovina, insulina humana,
insulina humana recombinante, factor de crecimiento de tipo
insulina (IGF), IGF-1, heparina, heparina no
fraccionada, heparinoides, dermatanos, condroitinas, heparina de
bajo peso molecular, heparina de muy bajo peso molecular, heparina
peso molecular ultra bajo, heparina no fraccionada, heparinoides,
dermatanos, condroitina, heparina de bajo peso molecular, heparina
de muy bajo peso molecular, heparina de peso molecular ultra bajo,
calcitonina, calcitonina de salmón, calcitonina humana;
eritropoyetina (EPO), factor naturético atrial, antígenos,
anticuerpos monoclonales, somatostatina, inhibidores de proteasa,
adrenocorticotropina, hormona que libera gonadotropina, oxitocina,
hormona que libera hormona luteinizante, hormona que estimula
folículos, glucocerebrosidasa, trombopoyetina, filgrastima,
prostaglandinas, ciclosporina, vasopresina, cromolina sódica,
cromoglicato sódico, cromoglicato disódico, vancomicina,
desferrioxamina (DFO), hormona paratiroidea (PTH), fragmentos de
PTH, antimicrobianos, antibióticos, antibacterianos, agentes
antifúngicos, daptomicina, vitaminas; análogos, miméticos fragmentos
y derivados modificados con polietilenglicol (PEG) de estos
compuestos; y cualquier combinación de los mismos.
5. Composición, según la reivindicación 2, en la
que el agente biológicamente activo comprende hGH, cromolina
sódica, cromoglicato sódico, cromoglicato disódico, insulina,
insulina porcina, insulina bovina, insulina humana, insulina
recombinante humana, factor de crecimiento de tipo insulina (IGF),
IGF-1, antimicrobianos, antibióticos, agentes
antibacterianos, agentes antifúngicos, daptomicina, análogos,
miméticos fragmentos y derivados modificados con polietilenglicol
(PEG) de estos compuestos, o combinaciones de los mismos.
6. Composición, según la reivindicación 2, en la
que el agente biológicamente activo comprende cromolina sódica.
7. Composición, según la reivindicación 2, en la
que el agente biológicamente activo comprende heparina.
8. Composición, según la reivindicación 2, en la
que el agente biológicamente activo comprende insulina.
9. Composición, según la reivindicación 2, en la
que el agente biológicamente activo comprende hormona humana de
crecimiento.
10. Forma unitaria de dosificación que
comprende:
- (A)
- la composición, según la reivindicación 2; y
- (B)
- (a) un excipiente
- \quad
- (b) un diluyente,
- \quad
- (c) un desintegrante,
- \quad
- (d) un lubricante,
- \quad
- (e) un plastificante,
- \quad
- (f) un colorante,
- \quad
- (g) un vehículo de dosificación, o
- \quad
- (h) cualquier combinación de los mismos.
11. Forma unitaria de dosificación, según la
reivindicación 10, en la que el agente biológicamente activo
comprende, como mínimo, una proteína, polipéptido, péptido, hormona,
polisacárido, mucopolisacárido, carbohidrato, o lípido.
12. Unidad de dosificación, según la
reivindicación 10, en la que el agente biológicamente activo se
selecciona del grupo que comprende:
- \quad
- hormonas de crecimiento, hormonas de crecimiento humanas (hGH), hormonas de crecimiento humanas recombinantes (rhGH), hormonas de crecimiento bovinas, hormonas de crecimiento porcinas, hormonas que liberan hormonas de crecimiento, interferones, interferón-\alpha, interferón-\beta, interferón-\gamma, interleuquina-1, interleuquina-2, insulina, insulina porcina, insulina bovina, insulina humana, insulina humana recombinante, factor de crecimiento de tipo insulina (IGF), IGF-1, heparina, heparina no fraccionada, heparinoides, dermatanos, condroitina, heparina de bajo peso molecular, heparina de muy bajo peso molecular, heparina peso molecular ultra bajo, calcitonina, calcitonina de salmón, calcitonina humana; eritropoyetina (EPO), factor naturético atrial, antígenos, anticuerpos monoclonales, somatostatina, inhibidores de proteasa, adrenocorticotropina, hormona que libera gonadotropina, oxitocina, hormona que libera hormona luteinizante, hormona que estimula folículos, glucocerebrosidasa, trombopoyetina, filgrastima, prostaglandinas, ciclosporina, vasopresina, cromolina sódica, cromoglicato sódico, cromoglicato disódico, vancomicina, desferrioxamina (DFO), hormona paratiroidea (PTH), fragmentos de PTH, antimicrobianos, antibióticos, antibacterianos, agentes antifúngicos, daptomicina, vitaminas; análogos, miméticos fragmentos y derivados modificados con polietilenglicol (PEG) de estos compuestos; y cualquier combinación de los mismos.
13. Forma unitaria de dosificación, según la
reivindicación 10, en la que el agente biológicamente activo
comprende hGH, cromolina sódica, cromoglicato sódico, cromoglicato
disódico, insulina, insulina porcina, insulina bovina, insulina
humana, insulina recombinante humana, factor de crecimiento de tipo
insulina (IGF), IGF-1, antimicrobianos,
antibióticos, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos,
daptomicina, análogos, miméticos fragmentos y derivados modificados
con polietilenglicol (PEG) de estos compuestos, o combinaciones de
los mismos.
14. Forma unitaria de dosificación, según la
reivindicación 10, en la que la forma unitaria de dosificación está
en forma de una tableta, una cápsula, una partícula, polvo, un
sobre, o un líquido.
15. Forma unitaria de dosificación, según la
reivindicación 10, en la que el vehículo de dosificación es un
líquido seleccionado del grupo que comprende agua, propilenglicol
acuoso al 25%, solución tampón de fosfato,
1,2-propanodiol, etanol, y cualquier combinación de
los mismos.
16. Utilización de la composición, según la
reivindicación 2, para la preparación de un medicamento para
administración oral.
17. Método para preparar una composición que
comprende la mezcla de:
- (A)
- como mínimo un agente biológicamente activo;
- (B)
- un compuesto seleccionado del grupo que comprende los compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y las sales del
mismo,
en el que
- \quad
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R4 y R^{5} son independientemente H, - CN, -OH, -OCH_{3}, o halógeno, siendo como mínimo uno de los R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} -CN; y
- \quad
- R^{6} es alquileno, alquenileno, arileno, alquil(arileno) o aril(alquileno) C_{1}-C_{12} lineal o ramificado, a condición de que cuando R^{1} es -CN, R^{4} es H o -CN, y R^{2}, R^{3}, y R^{5} son H, entonces R^{6} no es (CH_{2})_{1}; y
- (C)
- opcionalmente, un vehículo de dosificación.
\newpage
18. Compuesto seleccionado del grupo que
comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales de los
mismos.
19. Composición que comprende:
- (A)
- un agente biológicamente activo; y
- (B)
- un agente de administración seleccionado del grupo que comprende
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
los compuestos, según la
reivindicación 18, las sales de los mismos, y de mezclas de los
mismos.
20. Composición, según la reivindicación 19, en
la que el agente activo comprende, como mínimo, una proteína,
polipéptido, péptido, hormona, polisacárido, mucopolisacárido,
carbohidrato, o lípido.
\newpage
21. Método para preparar una composición que
comprende la mezcla de:
- (A)
- como mínimo, un agente biológicamente activo;
- (B)
- un compuesto seleccionado del grupo que comprende
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- los compuestos, según la reivindicación 18, las sales de los mismos, y
- (C)
- opcionalmente, un vehículo de dosificación.
\global\parskip1.000000\baselineskip
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