JP5544169B2 - フェニルアルキルカルボン酸誘導体送達剤 - Google Patents
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Description
より最近では、連結基を介してポリマーを改変アミノ酸またはその誘導体とコンジュゲートさせてポリマー系送達剤が提供されている。改変したポリマーは、任意のポリマーであってよいが、好ましいポリマーには、これらに限定されないが、ポリエチレングリコール(PEG)、およびその誘導体が含まれる。例えば、国際出願公開第00/40203号を参照されたい。
R1〜R5は、独立に、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、ハロゲン、C1〜C4アルキルオキシ、ヒドロキシ、C6〜C14アリールオキシ、またはC1〜C6アルキルハロ(例えば、C1アルキルハロ)基である]。
用語「アルキル」は、二重-または三重炭素-炭素結合を全く含まない、直鎖状、分岐状、または置換された一価の脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、これらだけに限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチル、n-ペンチル、および1,1-ジメチルエチル(t-ブチル)が含まれる。
本発明の送達剤化合物には、下記式Iで表される化合物および医薬として許容可能なその塩が含まれる:
R1〜R5は、独立に、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、ハロゲン、C1〜C4アルキルオキシ、ヒドロキシ、C6〜C14アリールオキシ、またはC1〜C6アルキルハロ(例えば、C1アルキルハロ)基である]。
本発明での使用に適した活性剤には、生物学的活性剤および化学的活性剤(これらに限定されないが、殺虫剤、薬剤、および治療剤を含む)が含まれる。適切な活性剤には、酸加水分解、酵素などによって胃腸管において有効性が低下する、無効となる、あるいは破壊されるものが含まれる。さらに、適切な活性剤には、経口で投与されたとき、大きさ、構造、または電荷などの生理化学的特性が吸収を妨げるかまたは阻害する巨大分子剤が含まれる。
本発明の医薬組成物は、1種以上の本発明の送達剤化合物と、1種以上の活性剤(例えば、生物学的活性剤)とを含む。1つの実施態様において、1種以上の送達剤化合物、またはこれらの化合物の塩を、投与前に活性剤と混合して投与組成物を形成させることによって、送達剤として用いることができる。
不活性雰囲気(窒素ガス)下、磁気撹拌棒を装備した500 mLの丸底フラスコに、5.25 mL(48.3 mmol)のアニソール、4.83 g(48.3 mmol)の無水コハク酸、125 mLの1,1,2,2-テトラクロロエタン、および125 mLのニトロベンゼンを入れた。この反応容器を、氷浴で外部から30分間冷却した。この淡黄色溶液に、三塩化アルミニウム(14.2 g、106.4 mmol)を添加すると、赤みがかった暗褐色に変化した。氷浴を取り外し、反応を室温に戻して36時間撹拌した。反応物を、再び氷浴で外部から冷却した。1N塩酸溶液を、氷が一杯に入った100 mLのビーカに注ぐことによって、酸性溶液を調製した。この溶液を、反応混合物に、注意深く、最初に反応物の白色沈殿がなくなるまで滴下によって添加した。この時点で、反応性を試すために注意深く10 mL分を添加した後、残りの氷/酸混合物を添加した。第二の100 mLの氷/酸混合物を添加し、外部氷浴を取り除き、単白色のエマルジョンを2時間撹拌した。このエマルジョンから、吸引濾過によって白色沈殿を集めた。この固体を、300 mLの0.3 M水酸化ナトリウムに溶解し、100 mLの酢酸エチルで洗浄し、1 Mの塩酸で約pH 1に酸性化した。吸引濾過によって集めた白色結晶を、3×100 mLの脱塩水で洗浄し、次の工程に使用するために保存した。
50 mLの丸底フラスコに、4.77 g(86.1 mmol)のカットした亜鉛を入れた。これに、0.22 g(0.81 mmol)の塩化水銀(II)と、4 mLの水中の0.2 M mLの濃塩酸(37%)とを添加した。この混合物を室温で10分間撹拌した。液体を、デカントによって除去し、直ちに、2 mLの水中の10 mLの濃塩酸(37%)の新鮮な溶液に置換した。この亜鉛混合物に、3.00 g(14.4 mmol)の4-(4-メトキシフェニル)オキソブタン酸を添加し、次いで、追加の2 mLの水中の10 mLの濃塩酸(37%)を添加した。この反応物を加熱して、30分ごとに追加の0.4 mLの濃塩酸(37%)を添加しながら、3時間還流させた。この反応物を室温に冷却し、一晩撹拌した。この反応混合物に、10 mLのエチルエーテルを加え、30分間撹拌した。液体を固体からデカンテーションにより除去して125 mLの分液漏斗に移し、固体残渣を20 mLのエーテルで洗浄し、この液体もデカンテーションにより除去して分液漏斗に移した。水相を分離し、さらに30 mLのジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで無水にし、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残った固体を約250 mLの0.3 M水酸化ナトリウム溶液に溶解し、25 mLの酢酸エチルで洗浄した。この水性溶液を、約200 mLの1N塩酸溶液で酸性にし、一晩静置した。生成物(1.42 g、51%)を白色固体として単離した。融点57〜58℃。
燃焼分析:分析値:C 67.87, H 7.33%、理論値(C11H14O3):C: 68.02, H: 7.27 %。
1H NMR (d6-DMSO):δ 12.0, s, 1H (COOH); δ 7.2 d, 2H (アリールH); δ 6.8, d, 2H, (アリールH); δ 3.7, s, 3H (OMeのH); δ 2.5, t, 2H (アリール基に対してα位のCH2); δ 2.2, t, 2H (COOHに対してα位のCH2), δ 1.75, p, 2H (中央のCH2).
温度計と磁気撹拌棒とを備えた250 mLの三ツ口丸底フラスコに、16.0 mL(18.1 g、72.3 mmol)の4-ホスホクロトン酸トリエチルおよび20 mLのテトラヒドロフラン(THF)を入れた。この透明溶液を、ドライアイス/アセトン浴中で-78℃に冷却し、72.0 mL(72.0 mmol)の1.0 Mリチウムヘキサメチルジシラザン/THF溶液を10分間かけてゆっくりと添加して作用させた。この赤い溶液を、-78℃にて1時間撹拌した。このアニオン溶液の3分の1を、排管(cannula)を通して、3.28 g(24.1 mmol)の2-アニスアルデヒドおよび15 mLのTHFの溶液に移した。添加直後に、反応混合物が45℃に温まり、これをさらに25℃にて20時間撹拌した。2:1のメチルt-ブチルエーテル(MTBE)/ヘキサンで希釈した後、反応混合物を、水(4 x 40 mL)および塩水(1 x 40 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にし、シリカゲルで脱色し、濃縮した。このエチル5-(2-メトキシフェニル)ペンタジエノエートをそのまま使用した。
500 mLのパーシェーカー反応槽に、上で単離したエチル5-(2-メトキシフェニル)ペンタジエノエートおよびエタノールを入れた。この混合物に、0.25 gの10%の炭素担持パラジウムを作用させ、パールシェーカー装置内で、45 psigの水素ガス雰囲気下に置いた。水素ガスがもはや取り込まれなくなった後、水素を放散させた後に反応混合物をパールシェーカー装置から取り出し、セライトパッドを通して濾過して触媒を除去し、濃縮して、粗5-(2-メトキシフェニル)ペンタノエートを得た。
磁気撹拌棒を備えた125 mLの三角フラスコに、上で単離したエチル5-(2-メトキシフェニル)ペンタノエートおよびエタノールを入れた。この溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液を作用させ、加熱還流させた。5時間後に、この透明溶液を25℃に冷却し、MTBEで洗浄し、4%塩酸水溶液で酸性にして、赤-橙色の固体を得、これを濾過によって単離して、3.44 gの5-(2-メトキシフェニル)ペンタン酸を得た。
1H NMR (d6-DMSO): δ 11.9, bs, 1H (COOH); δ 7.03, t, 1H, (CH2に対してパラ位のアリールH、); δ 6.99, d, 1H (CH2に対してオルト位のアリールH); δ 6.80, d, 1H, (OMeに対してオルト位のアリールH); δ 6.72, t, 1H (OMeに対してパラ位のアリールH); δ 3.64, s, 3H (OCH3); δ 2.41, t, 2H, (アリールに対してα位のCH2); δ 2.09, t, 2H (COOHに対してα位のCH2); δ 1.38, m, 4H (アリールおよびCOOHに対してβ位のCH2).
13C NMR (d6-DMSO): 174.42, 157.00, 129.77, 129.49, 127.04, 120.15, 110.56, 55.17, 33.53, 29.18, 28.87, 24.30.
温度計と磁気撹拌棒とを備えた250 mLの三ツ口丸底フラスコに、16.0 mL(18.1 g、72.3 mmol)の4-ホスホクロトン酸トリエチルおよび20 mLのテトラヒドロフラン(THF)を入れた。この透明溶液を、ドライアイス/アセトン浴中で-78℃に冷却し、72.0 mL(72.0 mmol)の1.0 Mリチウムヘキサメチルジシラザン/THF溶液を10分間かけてゆっくりと添加して作用させた。この赤い溶液を、-78℃にて1時間撹拌した。このアニオン溶液の3分の1を、排管(cannula)を通して、3.28 g(24.1 mmol)の3-フルオロベンズアルデヒドおよび15 mLのTHFの溶液に移した。添加直後に、反応混合物が45℃に温まり、これをさらに25℃にて20時間撹拌した。2:1のメチルt-ブチルエーテル(MTBE)/ヘキサンで希釈した後、反応混合物を、水(4 x 40 mL)および塩水(1 x 40 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にし、シリカゲルで脱色し、濃縮した。このエチル5-(3-フルオロフェニル)ペンタジエノエートをそのまま使用した。
500 mLのパーシェーカー反応槽に、上で単離したエチル5-(3-フルオロフェニル)ペンタジエノエートおよびエタノールを入れた。この混合物に、0.25 gの10%の炭素担持パラジウムを作用させ、パールシェーカー装置内で、45 psigの水素ガス雰囲気下に置いた。水素ガスがもはや取り込まれなくなった後、水素を放散させた後に反応混合物をパールシェーカー装置から取り出し、セライトパッドを通して濾過して触媒を除去し、濃縮して、粗5-(3-フルオロフェニル)ペンタノエートを得た。
磁気撹拌棒を備えた125 mLの三角フラスコに、上で単離したエチル5-(3-フルオロフェニル)ペンタノエートおよびエタノールを入れた。この溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液を作用させ、加熱還流させた。5時間後に、この透明溶液を25℃に冷却し、MTBEで洗浄し、4%塩酸水溶液で酸性にして、赤-橙色の固体を得、これを濾過によって単離して、3.44 gの5-(3-フルオロフェニル)ペンタン酸を得た。
1H NMR (d6-DMSO):δ 12.0, bs, 1H (COOH); δ 7.29, q, 1H, (Fに対してメタ位のアリールH); δ 7.0, m, 3H (他のアリールH); δ 2.57, t, 2H, (アリールに対してα位のCH2); δ 2.22, t, 2H (COOHに対してα位のCH2); δ 1.5, m, 4H (アリールおよびCOOHに対してβ位のCH2).
13C NMR (d6-DMSO): 174.35, 162.2 (d), 145.0, 130.0, 124.36, 114.8, 112.4, 34.37, 33.40, 30.02, 23.98.
温度計と磁気撹拌棒とを備えた250 mLの三ツ口丸底フラスコに、16.0 mL(18.1 g、72.3 mmol)の4-ホスホクロトン酸トリエチルおよび20 mLのテトラヒドロフラン(THF)を入れた。この透明溶液を、ドライアイス/アセトン浴中で-78℃に冷却し、72.0 mL(72.0 mmol)の1.0 Mリチウムヘキサメチルジシラザン/THF溶液を10分間かけてゆっくりと添加して作用させた。この赤い溶液を、-78℃にて1時間撹拌した。このアニオン溶液の3分の1を、排管(cannula)を通して、3.28 g(24.1 mmol)の3-アニスアルデヒドおよび15 mLのTHFの溶液に移した。添加直後に、反応混合物が45℃に温まり、これをさらに25℃にて20時間撹拌した。2:1のメチルt-ブチルエーテル(MTBE)/ヘキサンで希釈した後、反応混合物を、水(4 x 40 mL)および塩水(1 x 40 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にし、シリカゲルで脱色し、濃縮した。このエチル5-(3-メトキシフェニル)ペンタジエノエートをそのまま使用した。
500 mLのパーシェーカー反応槽に、上で単離したエチル5-(3-メトキシフェニル)ペンタジエノエートおよびエタノールを入れた。この混合物に、0.25 gの10%の炭素担持パラジウムを作用させ、パールシェーカー装置内で、45 psigの水素ガス雰囲気下に置いた。水素ガスがもはや取り込まれなくなった後、水素を放散させた後に反応混合物をパールシェーカー装置から取り出し、セライトパッドを通して濾過して触媒を除去し、濃縮して、粗5-(3-メトキシフェニル)ペンタノエートを得た。
磁気撹拌棒を備えた125 mLの三角フラスコに、上で単離したエチル5-(3-メトキシフェニル)ペンタノエートおよびエタノールを入れた。この溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液を作用させ、加熱還流させた。5時間後に、この透明溶液を25℃に冷却し、MTBEで洗浄し、4%塩酸水溶液で酸性にして、赤-橙色の固体を得、これを濾過によって単離して、3.44 gの5-(3-メトキシフェニル)ペンタン酸を得た。
1H NMR (d6-DMSO): δ 11.9, bs, 1H (COOH); δ 7.07, t, 1H, (OMeに対してメタ位のアリールH); δ 6.64, m, 3H (アリールH); δ 3.63, s, 3H (OCH3); δ 2.44, t, 2H, (アリールに対してα位のCH2); δ 2.11, t, 2H (COOHに対してα位のCH2); δ 1.4, m, 4H (アリールおよびCOOHに対してβ位のCH2).
13C NMR (d6-DMSO): 174.39, 159.23, 143.58, 129.18, 120.50, 113.89, 111.05, 54.83, 34.81, 33.46, 24.08.
温度計と磁気撹拌棒とを備えた250 mLの三ツ口丸底フラスコに、6.02 g(13.6 mmol)の4-カルボキシブチルトリフェニルホスホニウムブロマイドおよび40 mLのテトラヒドロフラン(THF)を入れた。このスラリーを、ドライアイス/アセトン浴中で-40℃に冷却し、28.5 mL(28.5 mmol)の1.0 Mリチウムヘキサメチルジシラザン/THF溶液を作用させた。この橙色溶液を、25℃に戻した。この反応混合物を-20℃に冷却し、1.40 mLの(1.65 g、13.3 mmol)の3-フルオロベンズアルデヒドを作用させ、次いで、25℃に戻した。20時間後、この反応液を、メチルt-ブチルエーテル(MTBE)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。相を分離させた。水相を、4%の塩酸水溶液で酸性にしてpH 2にし、MTBE(1 x 40 mL)で抽出した。有機相を塩水(1 x 30 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にし、濃縮した。この6-(3-フルオロフェニル)ヘキ-5-セン酸をそのまま使用した。
500 mLのパーシェーカー反応槽に、上で単離した6-(3-フルオロフェニル)ヘキ-5-セン酸、10 mLの酢酸エチル、および30 mLのエタノールを入れた。この混合物に、0.24 gの10%の炭素担持パラジウムを作用させ、パールシェーカー装置内で、58 psigの水素ガス雰囲気下に置いた。水素ガスがもはや取り込まれなくなった後、水素を放散させた後に反応混合物をパールシェーカー装置から取り出し、セライトパッドを通して濾過して触媒を除去し、濃縮して、副生成物であるトリフェニルホスフィンオキシドが混入した粗6-(3-フルオロフェニル)ヘキセン酸を得た。この生成物をMTBEに溶解して取り出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5 x 30 mL)への抽出によって精製し、4%塩酸水溶液で酸性にしてpH 2にし、再びMTBEに抽出して戻した。残ったホスフィンオキシドは、2部のMTBEに対して1部のヘキサンを加え、シリカゲルのプラグを通過させることによって除去した。濃縮後に、生成物、1,37 gの6-(3-フルオロフェニル)ヘキサン酸が、透明な液体として得られた。
1H NMR (d6-DMSO): δ 11.9, bs, 1H (COOH); δ 7.19, q, 1H, (Fに対してメタ位のアリールH); δ 6.9, m, 3H (他のアリールH); δ 2.47, t, 2H, (アリールに対してα位のCH2); δ 2.08, t, 2H (COOHに対してα位のCH2); δ 1.44, m, 4H (アリールおよびCOOHに対してβ位のCH2); δ 1.17, p, 2H (鎖の中央のCH2).
13C NMR (d6-DMSO): 174.42, 162.2 (d), 145.2, 130.0, 124.35, 114.9, 112.23, 34.61, 33.56, 30.33, 28.09, 24.25.
磁気撹拌棒を備えた125 mLの三角フラスコに、7.76 g(47.8 mmol)の4-t-ブチルベンズアルデヒド、5.28 g(50.7 mmol)のマロン酸、および2.2 mL(2.2 g、27.2 mmol)のピリジンを入れた。このスラリーを、80℃に加熱した。この温度で、透明な黄色溶液が形成された。2時間撹拌した後、この反応混合物を25℃に冷却した。得られた固体を濾過により単離し、水(2 x 30 mL)および2:1のメチルt-ブチルエーテル(MTBE)/ヘキサン(2 x 30 mL)で洗浄した。合計3.1 gの4-t-ブチル桂皮酸が単離された。
500 mLのパーシェーカー反応槽に、3.10 g(15.2 mmol)の4-t-ブチル桂皮酸、20 mLの酢酸エチル、および10 mLのエタノールを入れた。この混合物に、0.15 gの10%の炭素担持パラジウムを作用させ、パールシェーカー装置内で、51 psigの水素ガス雰囲気下に置いた。16時間の間に、合計15 psigの水素ガスが取り込まれた。水素を放散させた後でこの反応混合物をパールシェーカー装置から取り出し、セライトパッドを通して濾過して触媒を除去し、濃縮して、白色固体である3-(4-t-ブチルフェニル)プロパン酸(3.07 g)を得た。
1H NMR (d6-DMSO): δ 12.2, bs, 1H (COOH); δ 7.16, d, 2H, (アリールH); δ 7.01, d, 2H (アリールH); δ 2.65, t, 2H, (アリールに対してα位のCH2); δ 2.38, t, 2H (COOHに対してα位のCH2); δ 1.13, s, 9H (t-Bu).
13C NMR (d6-DMSO): 174, 148, 137, 127.8, 125.9, 35, 33, 31.2, 29.5.
磁気撹拌棒を備えた125 mLの三角フラスコに、7.76 g(47.8 mmol)の4-n-ブチルベンズアルデヒド、5.28 g(50.7 mmol)のマロン酸、および2.2 mL(2.2 g、27.2 mmol)のピリジンを入れた。このスラリーを、80℃に加熱した。この温度で、透明な黄色溶液が形成された。2時間撹拌した後、この反応混合物を25℃に冷却した。得られた固体を濾過により単離し、水(2 x 30 mL)および2:1のメチルt-ブチルエーテル(MTBE)/ヘキサン(2 x 30 mL)で洗浄した。合計3.1 gの4-n-ブチル桂皮酸が単離された。
500 mLのパーシェーカー反応槽に、3.10 g(15.2 mmol)の4-n-ブチル桂皮酸、20 mLの酢酸エチル、および10 mLのエタノールを入れた。この混合物に、0.15 gの10%の炭素担持パラジウムを作用させ、パールシェーカー装置内で、51 psigの水素ガス雰囲気下に置いた。16時間の間に、合計14 psigの水素ガスが取り込まれた。水素を放散させた後でこの反応混合物をパールシェーカー装置から取り出し、セライトパッドを通して濾過して触媒を除去し、濃縮して、白色固体である3-(4-n-ブチルフェニル)プロパン酸(3.07 g)を得た。
1H NMR (d6-DMSO): δ 12.0, bs, 1H (COOH); δ 7.00, d, 2H, (アリールH); δ 6.96, d, 2H (アリールH); δ 2.65, t, 2H, (COOHに対してβ位のCH2); δ 2.39, m, 4H (COOHに対してα位のCH2およびアリールに対してα位のCH2); δ 1.38, p, 2H (アリールに対してβ位のCH2); δ 1.16, hex, 2H (アリールに対してγ位のCH2); δ 0.77, t, 3H (CH3).
13C NMR (d6-DMSO): 173.79, 139.8, 137.98, 128.15, 128.03, 35.30, 34.40, 33.18, 29.94, 21.72, 13.74.
磁気撹拌棒を備えた125 mLの三角フラスコに、7.76 g(47.8 mmol)の4-n-プロピルベンズアルデヒド、5.28 g(50.7 mmol)のマロン酸、および2.2 mL(2.2 g、27.2 mmol)のピリジンを入れた。このスラリーを、80℃に加熱した。この温度で、透明な黄色溶液が形成された。2時間撹拌した後、この反応混合物を25℃に冷却した。得られた固体を濾過により単離し、水(2 x 30 mL)および2:1のメチルt-ブチルエーテル(MTBE)/ヘキサン(2 x 30 mL)で洗浄した。合計3.1 gの4-n-プロピル桂皮酸が単離された。
500 mLのパーシェーカー反応槽に、3.10 g(15.2 mmol)の4-n-プロピル桂皮酸、20 mLの酢酸エチル、および10 mLのエタノールを入れた。この混合物に、0.15 gの10%の炭素担持パラジウムを作用させ、パールシェーカー装置内で、51 psigの水素ガス雰囲気下に置いた。16時間の間に、合計14 psigの水素ガスが取り込まれた。水素を放散させた後でこの反応混合物をパールシェーカー装置から取り出し、セライトパッドを通して濾過して触媒を除去し、濃縮して、白色固体である3-(4-n-プロピルフェニル)プロパン酸(3.07 g)を得た。
1H NMR (d6-DMSO): δ 12.1, bs, 1H (COOH); δ 7.09, d, 2H, (アリールH); δ 7.05, d, 2H (アリールH); δ 2.75, t, 2H, (COOHに対してβ位のCH2); δ 2.47, m, 4H (COOHに対してα位のCH2およびアリールに対してα位のCH2); δ 1.52, hex, 2H (アリールに対してβ位のCH2); δ 0.85, t, 3H (CH3).
13C NMR (d6-DMSO): 173.76, 139.64, 138.01, 128.20, 128.02, 36.86, 35.28, 29.93, 24.11, 13.63.
磁気撹拌棒を備えた125 mLの三角フラスコに、7.76 g(47.8 mmol)の4-n-プロポキシベンズアルデヒド、5.28 g(50.7 mmol)のマロン酸、および2.2 mL(2.2 g、27.2 mmol)のピリジンを入れた。このスラリーを、80℃に加熱した。この温度で、透明な黄色溶液が形成された。2時間撹拌した後、この反応混合物を25℃に冷却した。得られた固体を濾過により単離し、水(2 x 30 mL)および2:1のメチルt-ブチルエーテル(MTBE)/ヘキサン(2 x 30 mL)で洗浄した。合計3.1 gの4-n-プロポキシ桂皮酸が単離された。
500 mLのパーシェーカー反応槽に、3.10 g(15.2 mmol)の4-n-プロポキシ桂皮酸、20 mLの酢酸エチル、および10 mLのエタノールを入れた。この混合物に、0.15 gの10%の炭素担持パラジウムを作用させ、パールシェーカー装置内で、51 psigの水素ガス雰囲気下に置いた。16時間の間に、合計14 psigの水素ガスが取り込まれた。水素を放散させた後でこの反応混合物をパールシェーカー装置から取り出し、セライトパッドを通して濾過して触媒を除去し、濃縮して、白色固体である3-(4-n-プロポキシフェニル)プロパン酸(3.07 g)を得た。
1H NMR (d6-DMSO): δ 12.0, bs, 1H (COOH); δ 7.00, d, 2H, (Oに対してメタ位のアリールH); δ 6.70, d, 2H (Oに対してオルト位のアリールH); δ 3.76, t, 2H, (OCH2); δ 2.63, t, 2H, (アリールに対してα位のCH2); δ 2.37, t, 2H (COOHに対してα位のCH2); δ 1.59, hex, 2H (Oに対してβ位のCH2); δ 0.85, t, 3H (CH3).
13C NMR (d6-DMSO): 173.76, 156.97, 132.59, 129.13, 114.22, 68.81, 35.55, 29.48, 22.05, 10.38.
磁気撹拌棒を備えた125 mLの三角フラスコに、7.76 g(47.8 mmol)の4-イソプロポキシベンズアルデヒド、5.28 g(50.7 mmol)のマロン酸、および2.2 mL(2.2 g、27.2 mmol)のピリジンを入れた。このスラリーを、80℃に加熱した。この温度で、透明な黄色溶液が形成された。2時間撹拌した後、この反応混合物を25℃に冷却した。得られた固体を濾過により単離し、水(2 x 30 mL)および2:1のメチルt-ブチルエーテル(MTBE)/ヘキサン(2 x 30 mL)で洗浄した。合計3.1 gの4-イソプロポキシ桂皮酸が単離された。
500 mLのパーシェーカー反応槽に、3.10 g(15.2 mmol)の4-イソプロポキシ桂皮酸、20 mLの酢酸エチル、および10 mLのエタノールを入れた。この混合物に、0.15 gの10%の炭素担持パラジウムを作用させ、パールシェーカー装置内で、51 psigの水素ガス雰囲気下に置いた。16時間の間に、合計14 psigの水素ガスが取り込まれた。水素を放散させた後でこの反応混合物をパールシェーカー装置から取り出し、セライトパッドを通して濾過して触媒を除去し、濃縮して、白色固体である3-(4-イソプロポキシフェニル)プロパン酸(3.07 g)を得た。
1H NMR (d6-DMSO): δ 12.0, bs, 1H (COOH); δ 7.00, d, 2H, (Oに対してメタ位のアリールH); δ 6.70, d, 2H (Oに対してオルト位のアリールH); δ 4.43, hept, 1H, (OCH); δ 2.63, t, 2H, (アリールに対してα位のCH2); δ 2.38, t, 2H (COOHに対してα位のCH2); δ 1.13, d, 6H (CH3).
13C NMR (d6-DMSO): 173.78, 155.69, 132.50, 129.18, 115.44, 68.98, 35.50, 29.47, 21.85.
磁気撹拌棒を備えた125 mLの三角フラスコに、7.76 g(47.8 mmol)の4-n-ブトキシベンズアルデヒド、5.28 g(50.7 mmol)のマロン酸、および2.2 mL(2.2 g、27.2 mmol)のピリジンを入れた。このスラリーを、80℃に加熱した。この温度で、透明な黄色溶液が形成された。2時間撹拌した後、この反応混合物を25℃に冷却した。得られた固体を濾過により単離し、水(2 x 30 mL)および2:1のメチルt-ブチルエーテル(MTBE)/ヘキサン(2 x 30 mL)で洗浄した。合計3.1 gの4-n-ブトキシ桂皮酸が単離された。
500 mLのパーシェーカー反応槽に、3.10 g(15.2 mmol)の4-n-ブトキシ桂皮酸、20 mLの酢酸エチル、および10 mLのエタノールを入れた。この混合物に、0.15 gの10%の炭素担持パラジウムを作用させ、パールシェーカー装置内で、51 psigの水素ガス雰囲気下に置いた。16時間の間に、合計14 psigの水素ガスが取り込まれた。水素を放散させた後でこの反応混合物をパールシェーカー装置から取り出し、セライトパッドを通して濾過して触媒を除去し、濃縮して、白色固体である3-(4-n-ブトキシフェニル)プロパン酸(3.07 g)を得た。
1H NMR (d6-DMSO): δ 12.0, bs, 1H (COOH); δ 7.00, d, 2H, (Oに対してメタ位のアリールH); δ 6.70, d, 2H (Oに対してオルト位のアリールH); δ 3.79, t, 2H, (OCH2); δ 2.62, t, 2H, (アリールに対してα位のCH2); δ 2.35, t, 2H (COOHに対してα位のCH2); δ 1.55, p, 2H (Oに対してβ位のCH2); δ 1.30, hex, 2H (COOHに対してβ位のCH2); δ 0.80, t, 3H (CH3).
13C NMR (d6-DMSO): 173.77, 156.98, 132.58, 129.12, 114.21, 66.98, 35.56, 30.77, 29.48, 18.73, 13.67.
磁気撹拌棒を備えた125 mLの三角フラスコに、7.76 g(47.8 mmol)の3-フェノキシベンズアルデヒド、5.28 g(50.7 mmol)のマロン酸、および2.2 mL(2.2 g、27.2 mmol)のピリジンを入れた。このスラリーを、80℃に加熱した。この温度で、透明な黄色溶液が形成された。2時間撹拌した後、この反応混合物を25℃に冷却した。得られた固体を濾過により単離し、水(2 x 30 mL)および2:1のメチルt-ブチルエーテル(MTBE)/ヘキサン(2 x 30 mL)で洗浄した。合計3.1 gの3-フェノキシ桂皮酸が単離された。
500 mLのパーシェーカー反応槽に、3.10 g(15.2 mmol)の3-フェノキシ桂皮酸、20 mLの酢酸エチル、および10 mLのエタノールを入れた。この混合物に、0.15 gの10%の炭素担持パラジウムを作用させ、パールシェーカー装置内で、51 psigの水素ガス雰囲気下に置いた。16時間の間に、合計14 psigの水素ガスが取り込まれた。水素を放散させた後でこの反応混合物をパールシェーカー装置から取り出し、セライトパッドを通して濾過して触媒を除去し、濃縮して、白色固体である3-(3-フェノキシフェニル)プロパン酸(3.07 g)を得た。
1H NMR (d6-DMSO): δ 12.1, bs, 1H (COOH); δ 7.37, t, 2H, (非置換フェニル上のOに対してメタ位のアリールH); δ 7.27, t, 1H, (置換フェニル上のOに対してメタ位のアリールH); δ 7.12, t, 1H, (非置換フェニル上のOに対してパラ位のアリールH); δ 6.99, m, 3H (アリールH); δ 6.89, s, 1H (OおよびCH2の両方に対してオルト位のアリールH 、both O and CH2); δ 6.79, dd, 1H (置換フェニル上のOに対してオルト位のアリールH); δ 2.79, t, 2H, (アリールに対してα位のCH2); δ 2.51, t, 2H (COOHに対してα位のCH2).
13C NMR (d6-DMSO): 173.62, 156.65, 156.49, 143.22, 129.97, 129.80, 123.41, 123.27, 118.61, 118.44, 116.13, 34.98, 30.10.
磁気撹拌棒を備えた75 mLのミニブロックチューブ(mini-block tube)に、6.16 g(50.4 mmol)の3-ヒドロキシベンズアルデヒド、4.40 mL(8.58 g、55.0 mmol)のヨウ化エチル、30 mLのジメチルホルムアミド、および6.05 g(57.1 mmol)の炭酸ナトリウムを入れた。このスラリーを、50℃に加熱した。
40時間後、反応が50%だけ完結していたため、さらなる3 mL(5.85 g、37.4 mmol)のヨウ化エチルを添加した。さらに60時間の後、さらなる3 mL(5.85 g、37.4 mmol)のヨウ化エチルおよび3 g(28.5 mmol)の炭酸ナトリウムを添加した。この反応混合物を、25℃に冷却し、メチルt-ブチルエーテル(MTBE)および水で希釈した。有機相をデカンテーションにより除いた。水相を、MTBEで洗浄し、再びデカンテーションにより有機相を除いた。合わせた有機相を2N水酸化ナトリウム(3 x 30 mL)および塩水(1 x 30 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にし、3-エトキシベンズアルデヒドを得た。これを用いて、3-(4-t-ブチルフェニル)プロパン酸について上述した手順(実施例6)にしたがって、3-(3-エトキシフェニル)プロパン酸(1.31 g)を灰白色固体として得た。
1H NMR (d6-DMSO): δ 12.0, bs, 1H (COOH); δ 7.04, t, 1H, (OEtに対してメタ位のアリールH); δ 6.6, m, 3H (他のアリールH); δ 3.85, q, 2H, (OCH2); 2.65, t, 2H, (アリールに対してα位のCH2); δ 2.39, t, 2H (COOHに対してα位のCH2); δ 1.18, t, 3H (CH3).
13C NMR (d6-DMSO): 173.73, 158.49, 142.41, 129.25, 120.30, 114.40, 111.79, 62.72, 35.12, 30.35, 14.66.
磁気撹拌棒を備えた75 mLのミニブロックチューブ(mini-block tube)に、6.16 g(50.4 mmol)の3-ヒドロキシベンズアルデヒド、4.40 mL(8.58 g、55.0 mmol)のヨウ化イソプロピル、30 mLのジメチルホルムアミド、および6.05 g(57.1 mmol)の炭酸ナトリウムを入れた。このスラリーを、50℃に加熱した。
40時間後、反応が50%だけ完結していたため、さらなる3 mL(5.85 g、37.4 mmol)のヨウ化イソプロピルを添加した。さらに60時間の後、さらなる3 mL(5.85 g、37.4 mmol)のヨウ化イソプロピルおよび3 g(28.5 mmol)の炭酸ナトリウムを添加した。この反応混合物を、25℃に冷却し、メチルt-ブチルエーテル(MTBE)および水で希釈した。有機相をデカンテーションにより除いた。水相を、MTBEで洗浄し、再びデカンテーションにより有機相を除いた。合わせた有機相を2N水酸化ナトリウム(3 x 30 mL)および塩水(1 x 30 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にし、3-イソプロポキシベンズアルデヒドを得た。これを用いて、3-(4-t-ブチルフェニル)プロパン酸について上述した手順(実施例6)にしたがって、3-(3-イソプロポキシフェニル)プロパン酸(1.31 g)を灰白色固体として得た。
1H NMR (d6-DMSO): δ 12.0, bs, 1H (COOH); δ 7.03, t, 1H, (O-i-Prに対してメタ位のアリールH); δ 6.6, m, 3H (他のアリールH); δ 4.45, hept, 1H, (OCH); 2.65, t, 2H, (アリールに対してα位のCH2); δ 2.38, t, 2H (COOHに対してα位のCH2); δ 1.12, d, 6H (CH3).
13C NMR (d6-DMSO): 173.70, 157.40, 142.46, 129.26, 120.17, 115.54, 112.93, 68.77, 35.09, 30.31, 21.84.
磁気撹拌棒を備えた75 mLのミニブロックチューブ(mini-block tube)に、6.16 g(50.4 mmol)の3-ヒドロキシベンズアルデヒド、4.40 mL(8.58 g、55.0 mmol)のヨウ化n-ブチル、30 mLのジメチルホルムアミド、および6.05 g(57.1 mmol)の炭酸ナトリウムを入れた。このスラリーを、50℃に加熱した。
40時間後、反応が50%だけ完結していたため、さらなる3 mL(5.85 g、37.4 mmol)のヨウ化n-ブチルを添加した。さらに60時間の後、さらなる3 mL(5.85 g、37.4 mmol)のヨウ化n-ブチルおよび3 g(28.5 mmol)の炭酸ナトリウムを添加した。この反応混合物を、25℃に冷却し、メチルt-ブチルエーテル(MTBE)および水で希釈した。有機相をデカンテーションにより除いた。水相を、MTBEで洗浄し、再びデカンテーションにより有機相を除いた。合わせた有機相を2N水酸化ナトリウム(3 x 30 mL)および塩水(1 x 30 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にし、3-n-ブトキシベンズアルデヒドを得た。これを用いて、3-(4-t-ブチルフェニル)プロパン酸について上述した手順(実施例6)にしたがって、3-(3-n-ブトキシシフェニル)プロパン酸(1.31 g)を灰白色固体として得た。
1H NMR (d6-DMSO): δ 12.0, bs, 1H (COOH); δ 7.04, t, 1H, (O-i-Prに対してメタ位のアリールH); δ 6.6, m, 3H (他のアリールH); δ 3.82, t, 2H, (OCH2); 2.65, t, 2H, (アリールに対してα位のCH2); δ 2.38, t, 2H (COOHに対してα位のCH2); δ 1.56, p, 2H (Oに対してβ位のCH2); δ 1.30, hex, 2H (COOH に対してβ位のCH2); δ 0.81, t, 3H (CH3).
13C NMR (d6-DMSO): 173.75, 158.69, 142.44, 129.23, 120.28, 114.40, 111.84, 66.87, 35.15, 30.78, 30.36, 18.74, 13.68.
磁気撹拌棒を備えた75 mLのミニブロックチューブ(mini-block tube)に、6.16 g(50.4 mmol)の3-ヒドロキシベンズアルデヒド、4.40 mL(8.58 g、55.0 mmol)のヨウ化n-プロピル、30 mLのジメチルホルムアミド、および6.05 g(57.1 mmol)の炭酸ナトリウムを入れた。このスラリーを、50℃に加熱した。
40時間後、反応が50%だけ完結していたため、さらなる3 mL(5.85 g、37.4 mmol)のヨウ化n-プロピルを添加した。さらに60時間の後、さらなる3 mL(5.85 g、37.4 mmol)のヨウ化n-プロピルおよび3 g(28.5 mmol)の炭酸ナトリウムを添加した。この反応混合物を、25℃に冷却し、メチルt-ブチルエーテル(MTBE)および水で希釈した。有機相をデカンテーションにより除いた。水相を、MTBEで洗浄し、再びデカンテーションにより有機相を除いた。合わせた有機相を2N水酸化ナトリウム(3 x 30 mL)および塩水(1 x 30 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にし、3-n-プロポキシベンズアルデヒドを得た。これを用いて、3-(4-t-ブチルフェニル)プロパン酸について上述した手順(実施例6)にしたがって、3-(3-n-プロポキシフェニル)プロパン酸(1.31 g)を灰白色固体として得た。
1H NMR (d6-DMSO): δ 12.0, bs, 1H (COOH); δ 7.04, t, 1H, (O-i-Prに対してメタ位のアリールH); δ 6.6, m, 3H (他のアリールH); δ 3.77, t, 2H, (OCH2); 2.66, t, 2H, (アリールに対してα位のCH2); δ 2.39, t, 2H (COOHに対してα位のCH2); δ 1.59, hex, 2H (Oに対してβ位のCH2); δ 0.85, t, 3H (CH3).
13C NMR (d6-DMSO): 173.74, 158.67, 142.42, 129.25, 120.29, 114.42, 111.85, 68.68, 35.12, 30.34, 22.05, 10.40.
磁気撹拌棒を備えた75 mLのミニブロックチューブ(mini-block tube)に、6.16 g(50.4 mmol)の3-ヒドロキシベンズアルデヒド、4.40 mL(8.58 g、55.0 mmol)のヨウ化イソブチル、30 mLのジメチルホルムアミド、および6.05 g(57.1 mmol)の炭酸ナトリウムを入れた。このスラリーを、50℃に加熱した。
40時間後、反応が50%だけ完結していたため、さらなる3 mL(5.85 g、37.4 mmol)のヨウ化イソブチルを添加した。さらに60時間の後、さらなる3 mL(5.85 g、37.4 mmol)のヨウ化イソブチルおよび3 g(28.5 mmol)の炭酸ナトリウムを添加した。この反応混合物を、25℃に冷却し、メチルt-ブチルエーテル(MTBE)および水で希釈した。有機相をデカンテーションにより除いた。水相を、MTBEで洗浄し、再びデカンテーションにより有機相を除いた。合わせた有機相を2N水酸化ナトリウム(3 x 30 mL)および塩水(1 x 30 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にし、3-イソブトキシベンズアルデヒドを得た。これを用いて、3-(4-t-ブチルフェニル)プロパン酸について上述した手順(実施例6)にしたがって、3-(3-イソブトキシフェニル)プロパン酸(1.31 g)を灰白色固体として得た。
1H NMR (d6-DMSO): δ 12.0, bs, 1H (COOH); δ 7.03, t, 1H, (O-i-Prに対してメタ位のアリールH); δ 6.6, m, 3H (他のアリールH); δ 3.59, d, 2H, (OCH2); 2.65, t, 2H, (アリールに対してα位のCH2); δ 2.38, t, 2H (COOHに対してα位のCH2); δ 1.86, n, 1H, (CH); δ 0.84, d, 6H (CH3).
13C NMR (d6-DMSO): 173.74, 158.78, 142.43, 129.24, 120.31, 114.42, 111.92, 73.53, 35.13, 30.35, 27.71, 19.06.
磁気撹拌棒を備えた75 mLのミニブロックチューブ(mini-block tube)に、6.16 g(50.4 mmol)の4-ヒドロキシベンズアルデヒド、4.40 mL(8.58 g、55.0 mmol)のヨウ化イソブチル、30 mLのジメチルホルムアミド、および6.05 g(57.1 mmol)の炭酸ナトリウムを入れた。このスラリーを、50℃に加熱した。
40時間後、反応が50%だけ完結していたため、さらなる3 mL(5.85 g、37.4 mmol)のヨウ化イソブチルを添加した。さらに60時間の後、さらなる3 mL(5.85 g、37.4 mmol)のヨウ化イソブチルおよび3 g(28.5 mmol)の炭酸ナトリウムを添加した。この反応混合物を、25℃に冷却し、メチルt-ブチルエーテル(MTBE)および水で希釈した。有機相をデカンテーションにより除いた。水相を、MTBEで洗浄し、再びデカンテーションにより有機相を除いた。合わせた有機相を2N水酸化ナトリウム(3 x 30 mL)および塩水(1 x 30 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にし、4-イソブトキシベンズアルデヒドを得た。これを用いて、3-(4-t-ブチルフェニル)プロパン酸について上述した手順(実施例6)にしたがって、3-(4-イソブトキシフェニル)プロパン酸(1.31 g)を灰白色固体として得た。
1H NMR (d6-DMSO): δ 12.0, bs, 1H (COOH); δ 7.00, d, 2H, (Oに対してメタ位のアリールH); δ 6.70, d, 2H (Oに対してオルト位のアリールH); δ 3.60, d, 2H, (OCH2); 2.65, t, 2H, (アリールに対してα位のCH2); δ 2.38, t, 2H (COOHに対してα位のCH2); δ 1.89, n, 1H, (CH); δ 0.87, d, 6H (CH3).
13C NMR (d6-DMSO): 173.76, 157.06, 132.61, 129.12, 114.26, 73.67, 35.56, 29.47, 27.68, 19.04.
温度計と磁気撹拌棒とを備えた250 mLの三ツ口丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、4.01 g(61.3 mmol)の亜鉛紛および35 mLのジメチルホルムアミド(DMF)を入れた。このスラリーに、0.56 g(2.2 mmol)のヨウ素を作用させた。赤色が、90秒の間に消失した。この反応混合物に、6.00 mL(8.18 g、42.0 mmol)のエチル4-ブロモブチレートを作用させ、80℃にて4時間加熱した。この反応混合物を30℃に冷却し、4.98 g(21.5 mmol)の4-ヨードエチルベンゼンおよび0.48 g(0.9 mmol)のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(II)を作用させた。この反応混合物を45℃にて80時間加熱した。冷却した反応混合物に、4%塩酸水溶液を作用させて過剰の亜鉛をクエンチした。この混合物を、メチルt-ブチルエーテル(MTBE)(1 x 60 mL)で抽出した。有機相を、塩水(1 x 30 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にし、濃縮した。この粗エチル4-(4-エチルフェニル)ブチレートをエタノールで溶解して取り出し、20 mLの2N水酸化ナトリウム水溶液を作用させ、加熱して還流させた。4時間後、反応混合物を25℃に冷却し、MTBE(2 x 30 mL)で洗浄した。水相を4%塩酸水溶液で酸性にした。固体を濾過により単離して、1.99 gの4-(4-エチルフェニル)ブタン酸を得た。
1H NMR (d6-DMSO): δ 11.9, bs, 1H (COOH); δ 6.98, d, 2H, (アリールH); δ 6.95, d, 2H (アリールH); δ 2.41, m, 4H, (アリールに対してα位のCH2); δ 2.07, t, 2H (COOHに対してα位のCH2); δ 1.64, m, 2H (アリールおよびCOOHの両方に対してβ位のCH2); δ 1.03, t, 3H (CH3).
13C NMR (d6-DMSO): 174.23, 141.08, 138.67, 128.20, 127.65, 33.97, 33.03, 27.73, 26.35, 15.65.
温度計と磁気撹拌棒とを備えた250 mLの三ツ口丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、4.01 g(61.3 mmol)の亜鉛紛および35 mLのジメチルホルムアミド(DMF)を入れた。このスラリーに、0.56 g(2.2 mmol)のヨウ素を作用させた。赤色が、90秒の間に消失した。この反応混合物に、6.00 mL(8.18 g、42.0 mmol)のエチル4-ブロモブチレートを作用させ、80℃にて4時間加熱した。この反応混合物を30℃に冷却し、4.98 g(21.5 mmol)の4-ヨードイソプロピルベンゼンおよび0.48 g(0.9 mmol)のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(II)を作用させた。この反応混合物を45℃にて80時間加熱した。冷却した反応混合物に、4%塩酸水溶液を作用させて過剰の亜鉛をクエンチした。この混合物を、メチルt-ブチルエーテル(MTBE)(1 x 60 mL)で抽出した。有機相を、塩水(1 x 30 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にし、濃縮した。この粗エチル4-(4-イソプロピルフェニル)ブチレートをエタノールで溶解して取り出し、20 mLの2N水酸化ナトリウム水溶液を作用させ、加熱して還流させた。4時間後、反応混合物を25℃に冷却し、MTBE(2 x 30 mL)で洗浄した。水相を4%塩酸水溶液で酸性にした。固体を濾過により単離して、1.99 gの4-(4-イソプロピルフェニル)ブタン酸を得た。
1H NMR (d6-DMSO): δ 11.9, bs, 1H (COOH); δ 7.01, d, 2H, (アリールH); δ 6.96, d, 2H (アリールH); δ 2.70, hept, 1H, (CH) δ 2.40, t, 2H, (アリールに対してα位のCH2); δ 2.07, t, 2H (COOHに対してα位のCH2); δ 1.63, p, 2H (アリールおよびCOOHの両方に対してβ位のCH2); δ 1.04, d, 6H (CH3).
13C NMR (d6-DMSO): 174.23, 145.75, 138.81, 128.18, 126.15, 33.97, 33.07, 32.99, 26.33, 23.93.
温度計と磁気撹拌棒とを備えた250 mLの三ツ口丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、4.01 g(61.3 mmol)の亜鉛紛および35 mLのジメチルホルムアミド(DMF)を入れた。このスラリーに、0.56 g(2.2 mmol)のヨウ素を作用させた。赤色が、90秒の間に消失した。この反応混合物に、6.00 mL(8.18 g、42.0 mmol)のエチル4-ブロモペンタノエートを作用させ、80℃にて4時間加熱した。この反応混合物を30℃に冷却し、4.98 g(21.5 mmol)の4-ヨードエチルベンゼンおよび0.48 g(0.9 mmol)のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(II)を作用させた。この反応混合物を45℃にて80時間加熱した。冷却した反応混合物に、4%塩酸水溶液を作用させて過剰の亜鉛をクエンチした。この混合物を、メチルt-ブチルエーテル(MTBE)(1 x 60 mL)で抽出した。有機相を、塩水(1 x 30 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にし、濃縮した。この粗エチル4-(4-エチルフェニル)ペンタノエートをエタノールで溶解して取り出し、20 mLの2N水酸化ナトリウム水溶液を作用させ、加熱して還流させた。4時間後、反応混合物を25℃に冷却し、MTBE(2 x 30 mL)で洗浄した。水相を4%塩酸水溶液で酸性にした。固体を濾過により単離して、1.99 gの4-(4-エチルフェニル)ペンタン酸を得た。
1H NMR (d6-DMSO): δ 11.9, bs, 1H (COOH); δ 6.98, d, 2H, (アリールH); δ 6.95, d, 2H (アリールH); δ 2.42, m, 4H, (アリールに対してα位のCH2); δ 2.09, t, 2H (COOHに対してα位のCH2); δ 1.4, m, 2H (アリールおよびCOOHに対してβ位のCH2); δ 1.03, t, 3H (CH3).
13C NMR (d6-DMSO): 174.38, 140.90, 139.11, 128.15, 127.57, 34.39, 33.49, 30.45, 27.73, 24.09, 15.66.
インスリンストック溶液(15mg/ml)(ヒト亜鉛インシュリンCalbiochem-Novabiochem Corp.社、La Jolla、カルフォルニア州)を脱塩水で調製した。下記表3に示した送達剤化合物を使用して、200 mg/kgの送達剤化合物と、0.5 mg/kgのインスリンとを水溶液中に含有する経口投与組成物を調製した。送達剤化合物のナトリウム塩を使用するか、あるいは1当量の水酸化ナトリウムで遊離の酸をナトリウム塩に変換した。
Claims (23)
- 前記送達剤が、4-(4-メトキシフェニル)ブタン酸、5-(2-メトキシフェニル)ペンタン酸、5-(3-フルオロフェニル)ペンタン酸、5-(3-メトキシフェニル)ペンタン酸、6-(3-フルオロフェニル)ヘキサン酸、3-(4-t-ブチルフェニル)プロパン酸、3-(4-n-ブチルフェニル)プロパン酸、3-(4-n-プロピルフェニル)プロパン酸、3-(4-n-プロポキシフェニル)プロパン酸、3-(4-イソプロポキシフェニル)プロパン酸、3-(4-n-ブトキシフェニル)プロパン酸、3-(3-フェノキシフェニル)プロパン酸、3-(3-エトキシフェニル)プロパン酸、3-(3-イソプロポキシフェニル)プロパン酸、3-(3-n-ブトキシフェニル)プロパン酸、3-(3-n-プロポキシフェニル)プロパン酸、3-(3-イソブトキシフェニル)プロパン酸、3-(4-イソブトキシフェニル)プロパン酸、4-(4-エチルフェニル)ブタン酸、4-(4-イソプロピルフェニル)ブタン酸、および5-(4-エチルフェニル)ペンタン酸、または医薬として許容可能なこれらの塩から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記生物学的活性剤が、アルガトロバン、BIBN-4096BS、成長ホルモン、ヒト成長ホルモン、組換えヒト成長ホルモン(rhGH)、ウシ成長ホルモン、ブタ成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン放出因子、グルカゴン、インターフェロン、α-インターフェロン、β-インターフェロン、γ-インターフェロン、インターロイキン-1、インターロイキン-2、インスリン、ブタインスリン、ウシインスリン、ヒトインスリン、ヒト組換えインスリン、インスリン様成長因子(IGF)、IGF-1、ヘパリン、未分画ヘパリン、ヘパリノイド、デルマタン、コンドロイチン、低分子量ヘパリン、極低分子量ヘパリン、超低分子量ヘパリン、カルシトニン、サケカルシトニン、ウナギカルシトニン、ヒトカルシトニン;エリスロポイエチン(EPO)、心房性ナトリウム利尿因子、抗原、モノクローナル抗体、ソマトスタチン、プロテアーゼインヒビター、アドレノコルチコトロピン、ゴナドトロピン放出ホルモン、オキシトシン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、卵胞刺激ホルモン、グルコセレブロシダーゼ、トロンボポイエチン、フィルグラスチム、プロスタグランジン、シクロスポリン、バソプレシン、バンコマイシン、デスフェリオキサミン(DFO)、副甲状腺ホルモン(PTH)、グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)、グルカゴン、ならびにこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項1または2に記載の組成物。
- 少なくとも1種の酵素阻害剤をさらに含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記生物学的活性剤が、インスリン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、ヘパリン、組換えヒト成長ホルモン、グルカゴン、カスポファンギンアセテート、カルシトニン、PTH、エリスロポイエチン、ならびにこれらの任意の組合せを含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記生物学的活性剤がインスリンである、請求項5に記載の組成物。
- 送達剤と活性剤との重量比が、1000:1〜1:10の範囲である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- 送達剤と活性剤との重量比が、800:1〜10:1の範囲である、請求項7に記載の組成物。
- 請求項1または2に規定された少なくとも1種の送達剤と、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、ホルモン、多糖類、ムコ多糖類、炭水化物、脂質及びこれらの組合せから選択される生物学的活性剤とを混合する工程を含む、医薬組成物の製造方法。
- 前記生物学的活性剤が、アルガトロバン、BIBN-4096BS、成長ホルモン、ヒト成長ホルモン、組換えヒト成長ホルモン(rhGH)、ウシ成長ホルモン、ブタ成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン放出因子、グルカゴン、インターフェロン、α-インターフェロン、β-インターフェロン、γ-インターフェロン、インターロイキン-1、インターロイキン-2、インスリン、ブタインスリン、ウシインスリン、ヒトインスリン、ヒト組換えインスリン、インスリン様成長因子(IGF)、IGF-1、ヘパリン、未分画ヘパリン、ヘパリノイド、デルマタン、コンドロイチン、低分子量ヘパリン、極低分子量ヘパリン、超低分子量ヘパリン、カルシトニン、サケカルシトニン、ウナギカルシトニン、ヒトカルシトニン;エリスロポイエチン(EPO)、心房性ナトリウム利尿因子、抗原、モノクローナル抗体、ソマトスタチン、プロテアーゼインヒビター、アドレノコルチコトロピン、ゴナドトロピン放出ホルモン、オキシトシン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、卵胞刺激ホルモン、グルコセレブロシダーゼ、トロンボポイエチン、フィルグラスチム、プロスタグランジン、シクロスポリン、バソプレシン、バンコマイシン、デスフェリオキサミン(DFO)、副甲状腺ホルモン(PTH)、グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)、グルカゴン、ならびにこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項9に記載の方法。
- (A) 請求項1または2に規定された送達剤、
(B) タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、ホルモン、多糖類、ムコ多糖類、炭水化物、脂質及びこれらの組合せから選択される生物学的活性剤、および
(C) (a) 賦形剤、(b) 希釈剤、(c) 崩壊剤、(d) 滑沢剤、(e) 可塑剤、(f) 着色剤、(g) 酵素阻害剤、及び(h) 投与ビヒクル、の一つ以上
を含む投与単位形態組成物。 - 前記生物学的活性剤が、アルガトロバン、BIBN-4096BS、成長ホルモン、ヒト成長ホルモン、組換えヒト成長ホルモン(rhGH)、ウシ成長ホルモン、ブタ成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン放出因子、グルカゴン、インターフェロン、α-インターフェロン、β-インターフェロン、γ-インターフェロン、インターロイキン-1、インターロイキン-2、インスリン、ブタインスリン、ウシインスリン、ヒトインスリン、ヒト組換えインスリン、インスリン様成長因子(IGF)、インスリン様成長因子-1、ヘパリン、未分画ヘパリン、ヘパリノイド、デルマタン、コンドロイチン、低分子量ヘパリン、極低分子量ヘパリン、超低分子量ヘパリン、カルシトニン、サケカルシトニン、ウナギカルシトニン、ヒトカルシトニン;エリスロポイエチン(EPO)、心房性ナトリウム利尿因子、抗原、モノクローナル抗体、ソマトスタチン、プロテアーゼインヒビター、アドレノコルチコトロピン、ゴナドトロピン放出ホルモン、オキシトシン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、卵胞刺激ホルモン、グルコセレブロシダーゼ、トロンボポイエチン、フィルグラスチム、プロスタグランジン、シクロスポリン、バソプレシン、バンコマイシン、デスフェリオキサミン、副甲状腺ホルモン(PTH)、グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)、グルカゴン、ならびにこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項11に記載の投与単位形態組成物。
- 前記生物学的活性剤が、インスリン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、ヘパリン、組換えヒト成長ホルモン、グルカゴン、カスポファンギンアセテート、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、エリスロポイエチン、またはこれらの任意の組合せから選択される、請求項12に記載の投与単位形態組成物。
- 前記活性剤がインスリンである、請求項13に記載の投与単位形態組成物。
- 前記活性剤がグルカゴンである、請求項13に記載の投与単位形態組成物。
- 錠剤、カプセル、粉末、または液体を含む投与ビヒクルを含む、請求項11〜15のいずれか一項に記載の投与単位形態組成物。
- 前記投与ビヒクルが、水、1,2-プロパンジオール、エタノール、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される液体である、請求項16に記載の投与単位形態組成物。
- 生物学的活性剤をその薬剤を必要としている動物に経口投与するための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- 生物学的活性剤をその薬剤を必要としている動物に経口投与するための、請求項11〜17のいずれか一項に記載の投与単位形態組成物。
- 生物学的活性剤をその薬剤を必要としている動物に投与するための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物であって、前記動物に、経鼻、舌下、十二指腸内、皮下、頬側、結腸内、直腸内、経膣、経粘膜、経肺、経皮、皮内、非経口、静脈内、筋肉内、眼球系、または血液脳関門の通過により投与するための組成物。
- 生物学的活性剤をその薬剤を必要としている動物に投与するための、請求項11〜17のいずれか一項に記載の投与単位形態組成物であって、前記動物に、経鼻、舌下、十二指腸内、皮下、頬側、結腸内、直腸内、経膣、経粘膜、経肺、経皮、皮内、非経口、静脈内、筋肉内、眼球系、または血液脳関門の通過により投与するための組成物。
- 生物学的活性剤の生物学的利用能を向上させるための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- (A) タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、ホルモン、多糖類、ムコ多糖類、炭水化物、脂質及びこれらの組合せから選択される、少なくとも1種の生物学的活性剤、
(B) 請求項1または2に規定された、少なくとも1種の送達剤、
(C) 場合により、酵素阻害剤、および
(D) 場合により、投与ビヒクル
を混合する工程を含む、組成物の調製方法。
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WO2000022909A2 (en) * | 1998-10-19 | 2000-04-27 | Biotech Australia Pty. Limited | Systems for oral delivery |
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