ES2251976T3 - Compuestos y composiciones de oxadiazol para aportar agentes activos. - Google Patents
Compuestos y composiciones de oxadiazol para aportar agentes activos.Info
- Publication number
- ES2251976T3 ES2251976T3 ES00913480T ES00913480T ES2251976T3 ES 2251976 T3 ES2251976 T3 ES 2251976T3 ES 00913480 T ES00913480 T ES 00913480T ES 00913480 T ES00913480 T ES 00913480T ES 2251976 T3 ES2251976 T3 ES 2251976T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- alkenyl
- phenyl
- optionally substituted
- hormone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/727—Heparin; Heparan
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/23—Calcitonins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH] (Somatotropin)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/29—Parathyroid hormone (parathormone); Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
- A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula o una sal del mismo, en donde R1 es cicloalquilo C3-C10 o naftilo; opcionalmente substituido con alquilo o fluoroalquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alcoxi o fluoroalcoxi C1-C4, halógenos, -OH, -SH, fenilo, fenoxi, -CO2R3, -N(CH3)2, -NO2 o -NH2; R1 es adicionalmente 2-hidroxifenilo; opcionalmente substituido con -OH, -Cl, -CH3 o -OCH3; R2 es alquileno C1-C24, alquenileno C2-C24, cicloalquileno C3-C10, cicloalquenileno C3-C10, fenileno, naftileno, (alquil C1-C10)fenileno, (alquenil C2- C10)fenileno, (alquil C1-C10)naftileno, (alquenil C2- C10)naftileno, fenil(alquileno C1-C10), fenil(alquenileno C2-C10), naftil(alquileno C1-C10) o naftil(alquenileno C2- C10); R2 está opcionalmente substituido con alquilo o fluoroalquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alcoxi o fluoroalcoxi C1-C4, halógenos, -OH, -SH, fenilo, fenoxi, -CO2R3, -N(CH3)2, -NO2, -NH2, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C3-C10, arilo, (alc C1-C10)arilo, heterociclo que tiene 3-10 átomos de anillo en el queel heteroátomo es uno o más de N, O, S o cualquier combinación de los mismos, o cualquier combinación de los mismos; estando R2 opcionalmente interrumpido por oxígeno, nitrógeno, azufre o cualquier combinación de los mismos; y R3 es hidrógeno, alquilo C1-C4 o alquenilo C2-C4.
Description
Compuestos y composiciones de oxadiazol para
aportar agentes activos.
La presente invención se refiere a compuestos de
oxadiazol para aportar agentes activos, tales como agentes
biológicamente o químicamente activos, a un objetivo. Estos
compuestos son muy adecuados para formar mezclas no covalentes con
agentes activos para rutas de administración oral, intracolónica u
otras a animales. También se describen métodos para la preparación y
administración de tales composiciones.
Los medios convencionales para aportar agentes
activos a menudo están intensamente limitados por barreras
biológicas, químicas y físicas. Típicamente, estas barreras son
impuestas por el ambiente a través del cual se produce el aporte, el
ambiente del objetivo para el aporte y/o el propio objetivo. Los
agentes biológicamente y químicamente activos son particularmente
vulnerables a tales barreras.
En el aporte a animales de agentes farmacológicos
y terapéuticos biológicamente activos y químicamente activos son
impuestas barreras por el cuerpo. Ejemplos de barreras físicas son
la piel, las bicapas lipídicas y diversas membranas de órganos que
son relativamente impermeables a ciertos agentes activos pero deben
ser atravesadas antes de alcanzar un objetivo, tal como el sistema
circulatorio. Barreras químicas incluyen, pero no se limitan a,
variaciones del pH en el tracto gastrointestinal (GI) y enzimas
degradadoras.
Estas barreras son de particular significación en
el diseño de sistemas de aporte oral. El aporte oral de muchos
agentes biológicamente o químicamente activos sería la ruta de
elección para la administración a animales si no fuera por las
barreras biológicas, químicas y físicas. Entre los numerosos agentes
que no son típicamente propensos a la administración oral están los
péptidos biológicamente o químicamente activos, tales como
calcitonina e insulina; los polisacáridos y, en particular,
mucopolisacáridos, incluyendo, pero no limitados a, heparina;
heparinoides; antibióticos; y otras substancias orgánicas. Estos
agentes pueden volverse rápidamente ineficaces o ser destruidos en
el tracto gastrointestinal mediante hidrólisis ácida, enzimas y
similares. Además, el tamaño y la estructura de los fármacos
macromoleculares pueden impedir la absorción.
Métodos iniciales para administrar oralmente
agentes farmacológicos vulnerables se han basado en la
coadministración de adyuvantes (por ejemplo, resorcinoles y
tensioactivos no iónicos tales como éter oleílico de polioxietileno
y éter de n-hexadecilpolietileno) para incrementar
artificialmente la permeabilidad de las paredes intestinales, así
como la coadminsitración de inhibidores enzimáticos (por ejemplo,
inhibidores de tripsina pancreática, fluorofosfato de diisopropilo
(DFF) y Trasylol) para inhibir la degradación enzimática. Los
liposomas también se han descrito como sistemas de aporte de
fármacos para insulina y heparina. Sin embargo, el uso de amplio
espectro de tales sistemas de aporte de fármacos está dificultado
debido a que: (1) los sistemas requieren cantidades tóxicas de
adyuvantes o inhibidores; (2) no están disponibles cargamentos, es
decir agentes activos, de bajo peso molecular adecuados; (3) los
sistemas exhiben escasa estabilidad y vida útil inadecuada; (4) los
sistemas son difíciles de fabricar; (5) los sistemas no protegen al
agente activo (cargamento); (6) los sistemas alteran adversamente el
agente activo; o (7) los sistemas no permiten o promueven la
absorción del agente activo.
Más recientemente, se han usado microesferas
proteinoides para aportar productos farmacéuticos. Por ejemplo,
véanse US 5.401.516, US 5.443.841 y US RE35.862. Además, se han
usado ciertos aminoácidos modificados para aportar productos
farmacéuticos. Véanse, por ejemplo, US 5.629.020; US 5.643.957; US
5.766.633; US 5.776.888 y US 5.866.536.
WO 95/28920 describe un sistema de aporte y en
particular ácidos carboxílicos tales como ácido fenilpropanoico para
usar como un sistema de aporte de agentes sensibles tales como
péptidos bioactivos.
El problema subyacente a la presente invención es
proporcionar sistemas de aporte simples y económicos que se preparen
fácilmente y que puedan aportar una amplia gama de agentes activos
mediante diversas rutas.
El problema se resuelve mediante un compuesto de
la fórmula
o una sal del mismo, en
donde
R^{1} es cicloalquilo
C_{3}-C_{10} o naftilo; opcionalmente
substituido con alquilo o fluoroalquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alcoxi o fluoroalcoxi
C_{1}-C_{4}, halógenos, -OH, -SH, fenilo,
fenoxi, -CO_{2}R^{3}, -N(CH_{3})_{2},
-NO_{2} o -NH_{2};
R^{1} es adicionalmente
2-hidroxifenilo; opcionalmente substituido con -OH,
-Cl, -CH_{3} o -OCH_{3};
R^{2} es alquileno
C_{1}-C_{24}, alquenileno
C_{2}-C_{24}, cicloalquileno
C_{3}-C_{10}, cicloalquenileno
C_{3}-C_{10}, fenileno, naftileno, (alquil
C_{1}-C_{10})fenileno, (alquenil
C_{2}-C_{10})fenileno, (alquil
C_{1}-C_{10})naftileno, (alquenil
C_{2}-C_{10})naftileno,
fenil(alquileno C_{1}-C_{10}),
fenil(alquenileno C_{2}-C_{10}),
naftil(alquileno C_{1}-C_{10}) o
naftil(alquenileno C_{2}-C_{10});
R^{2} está opcionalmente substituido con
alquilo o fluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alcoxi o fluoroalcoxi
C_{1}-C_{4}, halógenos, -OH, -SH, fenilo,
fenoxi, -CO_{2}R^{3}, -N(CH_{3})_{2},
-NO_{2}, -NH_{2}, cicloalquilo C_{3}-C_{10},
cicloalquenilo C_{3}-C_{10}, arilo, (alc
C_{1}-C_{10})arilo, heterociclo que tiene
3-10 átomos de anillo en el que el heteroátomo es
uno o más de N, O, S o cualquier combinación de los mismos, o
cualquier combinación de los mismos;
estando R^{2} opcionalmente interrumpido por
oxígeno, nitrógeno, azufre o cualquier combinación de los mismos;
y
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o alquenilo
C_{2}-C_{4}.
Modalidades preferidas se indican en las
subreivindicaciones. Modalidades adicionales se indican en las
reivindicaciones.
Preferiblemente, si es aplicable, R^{1} es
alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo, fenilo o naftilo y
R^{1} está opcionalmente substituido con halógenos, -OH, -SH,
alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi
C_{1}-C_{4}. Más preferiblemente, R^{1} es un
fenilo o naftilo substituido o no substituido, -CH_{3} o
-CH_{2}OH. Lo más preferiblemente, R^{1} es
2-OH-fenilo, opcionalmente
substituido adicionalmente con -OH, Cl, -CH_{3} o -OCH_{3}.
Preferiblemente, R^{2} es alquileno
C_{1}-C_{24} o (alquil
C_{1}-C_{10})fenileno. Más
preferiblemente, R^{2} es alquileno
C_{4}-C_{8}.
Los compuestos más preferidos incluyen, pero no
se limitan a, los que tienen las fórmulas:
en la
que
Compuesto Nº | X | R^{2} |
1 | 2-OH | (CH_{2})_{8} |
2 | 2-OH | (CH_{2})_{6} |
3 | 2-OH | (CH_{2})_{4} |
4 | 2-OH | (CH_{2})_{7} |
5 | 2-OH-5-Cl | (CH_{2})_{6} |
6 | 2-OH-3,5-di-Cl | (CH_{2})_{6} |
7 | 2-OH-4-metilo | (CH_{2})_{6} |
8 | 2-OH-4-OMe | (CH_{2})_{6} |
9 | 2-OH-4-OMe | (CH_{2})_{4} |
10 | H | (CH_{2})_{6} |
11 | 2-Cl | (CH_{2})_{6} |
en la
que
Compuesto Nº | R^{1} | R^{2} |
12 | CH_{3} | (CH_{2})_{6} |
13 | CH_{2}OH | (CH_{2})_{6} |
polimorfos de los mismos y sales de
los
mismos.
Esos compuestos pueden denominarse
oxadiazoles.
Las composiciones de la presente invención
comprenden al menos un agente activo, preferiblemente un agente
biológicamente o químicamente activo, y al menos uno de los
compuestos o las sales del mismo, según se indica en las
reivindicaciones, incluyendo todas las modalidades particulares
mencionadas anteriormente, e incluyendo también los compuestos
1-13. Estos compuestos pueden tener la fórmula
en la
que
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, fenilo, naftilo o heterociclo
aromático;
R^{1} está opcionalmente substituido con
alquilo o fluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alcoxi o fluoroalcoxi
C_{1}-C_{4}, halógenos, -OH, -SH, fenilo,
fenoxi, -CO_{2}R^{3}, -N(CH_{3})_{2},
-NO_{2} o -NH_{2};
R^{2} es alquileno
C_{1}-C_{24}, alquenileno
C_{2}-C_{24}, cicloalquileno
C_{3}-C_{10}, cicloalquenileno
C_{3}-C_{10}, fenileno, naftileno, (alquil
C_{1}-C_{10})fenileno, (alquenil
C_{2}-C_{10})fenileno, (alquil
C_{1}-C_{10})naftileno, (alquenil
C_{2}-C_{10})naftileno,
fenil(alquileno C_{1}-C_{10}),
fenil(alquenileno C_{2}-C_{10}),
naftil(alquileno C_{1}-C_{10}) o
naftil(alquenileno C_{2}-C_{10});
R^{2} está opcionalmente substituido con
alquilo o fluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alcoxi o fluoroalcoxi
C_{1}-C_{4}, halógenos, -OH, -SH, fenilo,
fenoxi, -CO_{2}R^{3}, -N(CH_{3})_{2},
-NO_{2}, -NH_{2}, cicloalquilo C_{3}-C_{10},
cicloalquenilo C_{3}-C_{10}, arilo, (alc
C_{1}-C_{10})arilo, heterociclo que tiene
3-10 átomos de anillo en el que el heteroátomo es
uno o más de N, O, S o cualquier combinación de los mismos, o
cualquier combinación de los mismos;
estando R^{2} opcionalmente interrumpido por
oxígeno, nitrógeno, azufre o cualquier combinación de los mismos;
y
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o alquenilo
C_{2}-C_{4}.
También se proporcionan métodos para la
preparación y la administración de tales composiciones.
También se proporcionan formas unitarias de
dosificación que comprenden la composición de la presente invención.
El vehículo de dosificación puede ser un sólido (tal como una
tableta, un polvo o una cápsula) o un líquido.
También se proporcionan métodos para administrar
un agente biológicamente activo a un animal que necesite el agente,
especialmente mediante las rutas oral o intracolónica, con las
composiciones de la presente invención.
Los compuestos pueden estar en la forma del ácido
carboxílico y/o sus sales. Sales incluyen, pero no se limitan a,
sales orgánicas e inorgánicas, por ejemplo sales de metales
alcalinos, tales como sodio, potasio y litio; sales de metales
alcalinotérreos, tales como magnesio, calcio o bario; sales
amónicas; aminoácidos básicos, tales como lisina o arginina; y
aminas orgánicas, tales como dimetilamina o piridina.
Preferiblemente, las sales son sales sódicas.
En general, los compuestos de la presente
invención pueden prepararse mediante ciclación deshidratante de
dihidrazidas, protegiendo cualesquiera grupos funcionales presentes
en la dihidrazida según sea necesario. La ciclación deshidratante
puede realizarse haciendo reaccionar dihidrazida con tetracloruro de
carbono y trifenilfosfeno en presencia de una base orgánica, tal
como trietilamina. El ácido se forma a partir de la hidrólisis
básica del éster resultante. Disolventes adecuados para la reacción
de ciclación incluyen, pero no se limitan a, acetonitrilo.
El compuesto puede purificarse mediante
recristalización o mediante fraccionación en uno o más soportes
cromatográficos sólidos, solos o conectados en tándem. Sistemas
disolventes de recristalización adecuados incluyen, pero no se
limitan a, acetonitrilo, metanol y tetrahidrofurano. La
fraccionación puede realizarse sobre un soporte cromatográfico
adecuado tal como alúmina, usando mezclas de
metanol/n-propanol como la fase móvil; cromatografía
en fase inversa usando mezclas de ácido
trifluoroacético/acetonitrilo como la fase móvil; y cromatografía de
intercambio iónico usando agua o un tampón apropiado como la fase
móvil. Cuando se realiza cromatografía de intercambio aniónico,
preferiblemente se emplea un gradiente de cloruro sódico
0-500 mM.
Agentes activos adecuados para usar en la
presente invención incluyen agentes biológicamente activos y agentes
químicamente activos, incluyendo, pero no limitados a, plaguicidas,
agentes farmacológicos y agentes terapéuticos.
Por ejemplo, agentes biológicamente o
químicamente activos adecuados para usar en la presente invención
incluyen, pero no se limitan a, proteínas; polipéptidos; péptidos;
hormonas; polisacáridos, y particularmente mezclas de
mucopolisacáridos; carbohidratos; lípidos; otros compuestos
orgánicos; y particularmente compuestos que por sí mismos no pasan
(o que pasan solo una fracción de la dosis administrada) a través de
la mucosa gastrointestinal y/o son suscep-
tibles de disociación química por ácidos y enzimas en el tracto gastrointestinal, o cualquier combinación de
tibles de disociación química por ácidos y enzimas en el tracto gastrointestinal, o cualquier combinación de
\hbox{los mismos.}
Ejemplos adicionales incluyen, pero no se limitan
a, los siguientes, incluyendo fuentes sintéticas, naturales o
recombinantes de los mismos: hormonas del crecimiento, incluyendo
hormonas del crecimiento humanas (hGH), hormonas del crecimiento
humanas recombinantes (rhGH), hormonas del crecimiento bovinas y
hormonas del crecimiento porcinas; hormonas liberadoras de hormonas
del crecimiento; interferones, incluyendo \alpha, \beta y
\gamma; interleuquina-1;
interleuquina-2; insulina, incluyendo porcina,
bovina, humana y humana recombinante, que tienen opcionalmente iones
conjugados incluyendo sodio, zinc, calcio y amonio; factor del
crecimiento similar a insulina, incluyendo IGF-1;
heparina, incluyendo heparina no fraccionada, heparinoides,
dermatanos, condroitinas, heparina de bajo peso molecular, heparina
de peso molecular muy bajo y heparina de peso molecular ultrabajo;
calcitonina, incluyendo de salmón, anguila y ser humano;
eritropoyetina; factor natriurético auricular; antígenos;
anticuerpos monoclonales; somatostatina; inhibidores de proteasas;
adrenocorticotropina, hormona liberadora de gonadotropina;
oxitocina; hormona liberadora de hormona luteinizante; hormona
estimulante de folículos; glucocerebrosidasa; trombopoyetina;
filgrastim; prostaglandinas; ciclosporina; vasopresina; cromolina
sódica (cromoglicato sódico o disódico); vancomicina;
desferrioxamina (DFO); hormona paratiroidea (PTH), incluyendo sus
fragmentos; antimicrobianos, incluyendo agentes antifúngicos;
vitaminas; análogos, fragmentos, miméticos o derivados modificados
con polietilenglicol (PEG) de estos compuestos; o cualquier
combinación de los mismos.
Las composiciones de la presente invención
comprenden un agente de aporte, por ejemplo un compuesto de la
presente invención, y uno o más agentes activos. En una modalidad,
uno o más de los compuestos de agente de aporte, o sales de estos
compuestos, pueden usarse como un agente de aporte mezclando con el
agente activo antes de la administración.
Las composiciones de administración pueden estar
en la forma de un líquido. El medio de la solución puede ser agua
(por ejemplo, para la calcitonina de salmón, la hormona paratiroidea
y la eritropoyetina), propilenglicol acuoso al 25% (por ejemplo para
la heparina) y tampón de fosfato (por ejemplo para la rhGH). Otros
vehículos de dosificación incluyen polietilenglicoles, sorbitol,
maltitol y sacarosa. Las soluciones de dosificación pueden
prepararse mezclando una solución del compuesto de agente de aporte
con una solución del agente activo, justo antes de la
administración. Alternativamente, una solución del agente de aporte
(o agente activo) puede mezclarse con la forma sólida del agente
activo (o agente de aporte). El compuesto de agente de aporte y el
agente activo también pueden mezclarse como polvos secos. El
compuesto de agente de aporte y el agente activo también pueden
mezclarse durante el procedimiento de fabricación.
Las soluciones de dosificación pueden contener
opcionalmente aditivos tales como sales de tampón de fosfato, ácido
cítrico, glicoles u otros agentes dispersantes. Pueden incorporarse
aditivos estabilizantes en la solución, preferiblemente en una
concentración que varía entre aproximadamente 0,1 y 20% (p/v).
Las composiciones de administración pueden estar
alternativamente en la forma de un sólido, tal como una tableta, una
cápsula o un polvo. Las formas de dosificación sólidas pueden
prepararse mezclando la forma sólida del compuesto con la forma
sólida del agente activo. Alternativamente, puede obtenerse un
sólido a partir de una solución de compuesto y agente activo
mediante métodos conocidos en la técnica, tales como secado por
congelación, precipitación, cristalización y dispersión de
sólidos.
Las composiciones de administración de la
presente invención también pueden incluir uno o más inhibidores de
enzimas. Tales inhibidores de enzimas incluyen, pero no se limitan,
a, compuestos tales como actinonina, epiactinonina y derivados de
las mismas. Otros inhibidores de enzimas incluyen, pero no se
limitan a, aprotinina (Trasylol) e inhibidor de
Bowman-Birk.
La cantidad de agente activo usada en una
composición de administración de la presente invención es una
cantidad eficaz para lograr el propósito del agente activo
particular para la indicación buscada. La cantidad de agente activo
en las composiciones es típicamente una cantidad farmacológicamente,
biológicamente, terapéuticamente o químicamente eficaz. Sin embargo,
la cantidad puede ser menor que esa cantidad cuando la composición
se usa en una forma unitaria de dosificación debido a que la forma
unitaria de dosificación puede contener una pluralidad de
composiciones de compuesto/agente activo o puede contener una
cantidad farmacológicamente, biológicamente, terapéuticamente o
químicamente eficaz dividida. La cantidad eficaz total puede
administrarse a continuación en unidades acumulativas que contienen,
en total, una cantidad eficaz del agente activo.
La cantidad total de agente activo que ha de
usarse puede determinarse mediante métodos conocidos por los
expertos en la técnica. Sin embargo, debido a que las composiciones
pueden aportar agentes activos más eficazmente que las composiciones
anteriores, pueden administrarse al sujeto cantidades de agentes
biológicamente o químicamente activos inferiores que las usadas en
formas unitarias de dosificación o sistemas de aporte previos,
mientras que todavía se alcanzan los mismos niveles en sangre y/o
efectos terapéuticos.
Los compuestos actualmente descritos facilitan el
aporte de agentes biológicamente y químicamente activos,
particularmente en sistemas orales, intranasales, sublinguales,
intraduodenales, subcutáneos, bucales, intracolónicos, rectales,
vaginales, mucosales, pulmonares, transdérmicos, intradérmicos,
parenterales, intravenosos, intramusculares y oculares, así como
atravesando la barrera sangre/cerebro.
Las formas unitarias de dosificación también
pueden incluir uno cualquiera o una combinación de excipientes,
diluyentes, desintegrantes, lubricantes, plastificantes, colorantes,
saboreantes, agentes enmascarantes del gusto, azúcares,
edulcorantes, sales y vehículos de dosificación, incluyendo, pero no
limitados a, agua, 1,2-propanodiol, etanol, aceite
de oliva o cualquier combinación de los mismos.
Los compuestos y las composiciones de la presente
invención son útiles para administrar agentes biológicamente o
químicamente activos a cualquier animal, incluyendo, pero no
limitado a, aves tales como pollos; mamíferos tales como roedores,
vacas, cerdos, perros, gatos, primates y particularmente seres
humanos; e insectos.
La presente invención es particularmente
ventajosa para aportar agentes químicamente o biológicamente activos
que de otro modo serían destruidos o se volverían menos eficaces por
las condiciones encontradas antes de que el agente activo alcance su
zona buscada como objetivo(es decir, el área en la que el
agente activo de la composición de aporte ha de liberarse) y dentro
del cuerpo del animal al que se administra. Particularmente, los
compuestos y las composiciones de la presente invención son útiles
en agentes activos de administración oral, especialmente los que no
se aportan oralmente de forma normal, o aquellos para los que se
desea un aporte mejorado.
Las composiciones que comprenden los compuestos y
los agentes activos tienen utilidad en el aporte de agentes activos
a sistemas biológicos seleccionados y en una biodisponibilidad
incrementada o mejorada del agente activo en comparación con la
administración del agente activo sin el agente de aporte. El aporte
puede mejorarse aportando más agente activo durante un período de
tiempo, o al aportar agente activo en un período de tiempo
particular (tal como para efectuar un aporte más rápido o retardado)
o durante un período de tiempo (tal como aporte sostenido).
Después de la administración, el agente activo
presente en la composición o en la forma unitaria de dosificación se
recoge en la circulación. La biodisponibilidad del agente se
determina fácilmente midiendo una actividad farmacológica conocida
en sangre, por ejemplo un incremento en el tiempo de coagulación de
la sangre provocado por heparina o una disminución en niveles de
calcio en circulación provocada por calcitonina. Alternativamente,
pueden medirse directamente los niveles en circulación del propio
agente activo.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin
limitación. Todas las partes se dan en peso a no ser que se indique
otra cosa.
El compuesto 2 se preparó como sigue. Una
suspensión de 30,34 g (0,108 moles) de
N-(metilsuberoil)-N'-saliciloilhidrazida
y 138 ml de cloruro de metileno se enfrió hasta 0ºC en un baño de
hielo y se trató con 16,56 ml (12,0 g, 0,119 moles) de trietilamina,
seguido por 14,40 ml (12,3 g, 0,113 moles) de cloruro de
trimetilsililo 15 minutos más tarde. Después de calentar hasta 25ºC
y agitar durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentró a
vacío.
El residuo se recogió en 183 ml de acetonitrilo y
se trató con 45,16 ml (32,8 g, 0,324 moles) de trietilamina, 50,4 ml
(80,2 g, 0,522 moles) de tetracloruro de carbono y 63,88 g (0,243
moles) de trifenilfosfina. La suspensión naranja se agitó durante 18
horas. El sólido se retiró mediante filtración. El filtrado se
diluyó con 183 ml de acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico
acuoso al 2% (2 x 100 ml), se secó sobre sulfato sódico y se
concentró a vacío.
El sólido resultante se recogió en 60 ml de
hidróxido sódico acuoso 2N y se agitó a 65ºC durante tres horas. El
sólido no disuelto se retiró mediante filtración. El filtrado se
acidificó hasta pH 3 con ácido clorhídrico acuoso al 3%. El sólido
resultante se aisló mediante filtración y se recristalizó en
etanol/agua. Se recogió un total de 11,76 g, que tenían un punto de
fusión de 109-112ºC.
Los compuestos 1, 3-8, 10 y 12
también se prepararon mediante este método con los materiales de
partida apropiados. Los compuestos 9, 11 y 13 también pueden
prepararse mediante este método usando los materiales de partida
apropiados.
Se prepararon composiciones para dosificación
oral (PO) de compuesto de agente de aporte y calcitonina de salmón
(sCT) en agua. Típicamente, 450 mg de compuesto se añadieron a 2,0
ml de agua. Se usó la sal sódica del compuesto o el ácido libre se
convirtió en la sal sódica agitando la solución resultante y
añadiendo un equivalente de hidróxido sódico (1,0 N) y diluyendo con
agua. La solución se sometió a turbulencia, a continuación se
calentó (aproximadamente 37ºC) y se sometió a ultrasonidos. El pH se
ajustó hasta aproximadamente 7 (de 6,5 a 8,5) con hidróxido sódico o
ácido clorhídrico. Se añadieron a la solución 90 mg de sCT de una
solución de reserva. Se añadió a continuación agua para llevar el
volumen total hasta aproximadamente 3,0 ml (varía dependiendo de la
solubilidad del compuesto de agente de aporte) y se sometió a
turbulencia. Las cantidades finales de dosis de compuesto de agente
de aporte, dosis de sCT y dosis en volumen se listan posteriormente
en la Tabla 1.
Los procedimientos de dosificación y muestreo
típicos eran como sigue. Ratas Sprague-Dawley que
pesaban entre 200-250 g se mantuvieron en ayunas
durante 24 horas y se les administró ketamina (44 mg/kg) y
clorpromazina (1,5 mg/kg) 15 minutos antes de la dosificación. A un
grupo de dosificación de cinco ratas se le administró una de las
soluciones de dosificación. Para la dosificación oral, un catéter
Rusch de 8 french de 11 cm se adaptó a una jeringa de 1 ml con una
punta de pipeta. La jeringa se cargó con solución de dosificación
aspirando la solución a través del catéter, que a continuación se
secó. El catéter se introdujo en el esófago dejando 1 cm de tubo por
delante de los incisivos. La solución se administró presionando el
émbolo de la jeringa.
Se recogieron en serie muestras de sangre de la
arteria de la cola, típicamente, 0, 10, 20, 30, 60 y 90 minutos
después de la administración. La sCT en suero se determinó probando
con un estuche de EIA (Estuche Nº EIAS-6003 de
Peninsula Laboratories, Inc., San Carlos, CA). Los números se
ajustaron de acuerdo con valores de la línea de base obtenidos a los
0 minutos. El límite del ensayo es 80 pg/ml. Los resultados de las
cinco ratas en cada grupo de dosificación se promediaron para cada
punto temporal. El máximo se presenta posteriormente en la Tabla
1.
Compuesto | Dosis en | Dosis de | Dosis | sCT en Suero |
Volumen | Compuesto | de sCT | Máxima Media | |
(ml/kg) | (mg/kg) | (\mug/kg) | (pg/ml \pm SD) (SE) | |
1 | 1 | 150 | 30 | 167 \pm 89 (39) |
2 | 1 | 150 | 30 | 260 \pm 146 (65) |
2 | 1 | 150 | 30 | 112 \pm 69 (31) |
2 | 1 | 150 | 30 | 165 \pm 136 (61) |
2 | 1 | 150 | 30 | 160 \pm 207 (93) |
2 | 1 | 150 | 30 | 492 \pm 830 (10) |
*3 | 1 | 150 | 30 | 271 \pm 503 (225) |
TABLA 1
(continuación)
Compuesto | Dosis en | Dosis de | Dosis | sCT en Suero |
Volumen | Compuesto | de sCT | Máxima Media | |
(ml/kg) | (mg/kg) | (\mug/kg) | (pg/ml \pm SD) (SE) | |
3 | 1 | 150 | 30 | 444 \pm 277 (124) |
3 | 1 | 150 | 30 | 108 \pm 115 (52) |
4 | 1 | 150 | 30 | 272 \pm 284 (127) |
4 | 1 | 150 | 30 | 253 \pm 374 (167) |
5 | 1 | 150 | 30 | 393 \pm 431 (193) |
6 | 1 | 150 | 30 | 306 \pm 339 (152) |
8 | 1 | 150 | 30 | 168 \pm 217 (97) |
8 | 1 | 150 | 30 | 204 \pm 227 (102) |
10 | 1 | 150 | 30 | 37 \pm 55 |
12 | 1 | 150 | 30 | 212 \pm 194 (433) |
12 | 1 | 150 | 30 | 155 \pm 134 (60) |
* \begin{minipage}[t]{155mm}En esta dosificación del compuesto 3, el procedimiento estándar se modificó a partir del estuche como sigue: se incubó con 50 ml de anticuerpo peptídico durante 2 horas con batimiento en la oscuridad, se lavó la placa, se añadió suero y péptido biotinilado y se diluyó con 4 ml de tampón y se batió durante la noche en la oscuridad.\end{minipage} |
Se prepararon soluciones de dosificación por
sonda oral (PO) y/o intracolónica (IC) que contenían un compuesto de
agente de aporte y heparina sódica USP en propilenglicol acuoso al
25%. Se usó la sal sódica del compuesto o el ácido libre se
convirtió en la sal sódica con un equivalente de hidróxido sódico.
Típicamente, el compuesto de agente de aporte y la heparina
(aproximadamente 166-182 UI/mg) se mezclaron
mediante turbulencia como polvos secos. Esta mezcla seca se disolvió
en propilenglicol acuoso al 25% v/v, se sometió a turbulencia y se
puso en un sonicador (aproximadamente 37ºC). El pH se ajustó hasta
aproximadamente 7 (de 6,5 a 8,5) con hidróxido sódico acuoso (2N).
La solución de dosificación se sometió a ultrasonidos para producir
una solución transparente. El volumen final se ajustó hasta
aproximadamente 3,0 ml. Las cantidades finales de dosis de compuesto
de agente de aporte, dosis de heparina y dosis en volumen se listan
posteriormente en la Tabla 2.
Los procedimientos de dosificación y muestreo
típicos eran como sigue. Ratas Sprague-Dawley que
pesaban entre 275-350 g se mantuvieron en ayunas
durante 24 horas y fueron anestesiadas con hidrocloruro de ketamina
(88 mg/kg) intramuscularmente inmediatamente antes de la
dosificación. A un grupo de dosificación de cinco ratas se le
administró una de las soluciones de dosificación. Para la
dosificación por sonda oral (PO) un catéter Rusch de 8 french de 11
cm se adaptó a una jeringa de 1 ml con una punta de pipeta. La
jeringa se cargó con solución de dosificación aspirando la solución
a través del catéter, que a continuación se secó. El catéter se
introdujo en el esófago dejando 1 cm de tubo por delante de los
incisivos de la rata. La solución se administró presionando el
émbolo de la jeringa. Para la dosificación intracolónica (IC), un
catéter Rusch 8 fr de 7,5 cm se adaptó a una jeringa de 1 ml con una
punta de pipeta. El catéter de dosificación se insertó en el colon a
través del ano hasta que el tubo ya no era visible. La solución de
dosificación se expulsó lentamente en el colon presionando el émbolo
de la jeringa.
Se recogieron muestras de sangre tratada con
citrato mediante punción cardíaca después de la administración de
ketamina (88 mg/kg), típicamente a las 0,25, 05, 1,0 y 1,5 horas
después de la administración. La actividad de heparina se determinó
utilizando el tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) de
acuerdo con el método de Henry, J.B., Clinical Diagnosis and
Management by Laboratory Methods, Philadelphia, PA, W.B. Saunders
(1979). Estudios previos indicaban valores de la línea de base de
aproximadamente 20 segundos. Los resultados a partir de las
cinco
ratas de cada grupo se promediaron para cada punto temporal. El máximo se presenta posteriormente en la Tabla 2.
ratas de cada grupo se promediaron para cada punto temporal. El máximo se presenta posteriormente en la Tabla 2.
Compuesto | Método de | Dosis en | Dosis de | Dosis de | APTT Máximo |
Administración | Volumen | Compuesto | Heparina | Medio (s) \pm SD | |
(ml/kg) | (mg/kg) | (mg/kg) | |||
1 | IC | 1 | 50 | 25 | 38,4 \pm 17,4 |
2 | IC | 1 | 50 | 25 | 52,8 \pm 31,9 |
Se prepararon soluciones de dosificación por
sonda oral (PO) y/o intracolónica (IC) de compuesto de agente de
aporte y rhGH en tampón de fosfato. Una solución del compuesto se
elaboró con la sal sódica del compuesto convirtiendo el ácido libre
en su sal sódica. Típicamente, una solución del compuesto se preparó
en tampón de fosfato y se agitó, añadiendo un equivalente de
hidróxido sódico (1,0 N) cuando se elaboraba la sal sódica. Las
soluciones de dosificación finales se prepararon mezclando la
solución de compuesto con una solución de reserva de rhGH (15 mg de
rgGH/ml) y diluyendo hasta el volumen deseado (habitualmente 3,0
ml). Los compuestos y las cantidades de dosis de rhGH se listan
posteriormente en la Tabla 3.
Los procedimientos de dosificación y muestreo
típicos eran como sigue. Ratas Sprague-Dawley macho
que pesaban entre 200-250 g se mantuvieron en ayunas
durante 24 horas y se les administraron ketamina (44 mg/kg) y
clorpromazina (1,5 mg/kg) 15 minutos antes de la dosificación. A un
grupo de dosificación de cinco ratas se le administró una de las
soluciones de dosificación. Para la sonda oral (PO), un catéter
Rusch de 8 french de 11 cm se adaptó a una jeringa de 1 ml con una
punta de pipeta. La jeringa se cargó con solución de dosificación
aspirando la solución a través del catéter, que a continuación se
secó. El catéter se introdujo en el esófago dejando 1 cm de tubo por
delante de los incisivos de la rata. La solución se administró
presionando el émbolo de la jeringa. Para la dosificación
intracolónica (IC), un tubo de catéter Rusch de 7,5 cm (french 8 ó
6) se adaptó a una jeringa con una punta de pipeta de Eppendorf. La
jeringa se cargó con la solución de dosificación aspirando la
solución a través del tubo del catéter. El tubo del catéter se secó.
Se aplicó gelatina K-Y a la punta, evitando el
contacto con la boca del tubo, y el tubo se insertó en el colon a
través del ano hasta que el tubo ya no era visible. La solución se
inyectó presionando el émbolo de la jeringa y el tubo se retiró.
Se recogieron muestras de sangre en serie desde
la arteria de la cola, típicamente, 0, 15, 30, 45, 60 y 90 minutos
después de la administración oral y 0, 10, 20, 30, 60 y 90 minutos
después de la administración IC. Las cinco muestras de cada período
temporal se reunieron (excepto cuando se dosificaba el compuesto 1).
Las concentraciones de rhGH en suero se cuantificaron mediante un
estuche de prueba de inmunoensayo de rhGH (estuche Nº K1F4015 de
Genzyme Corporation Inc., Cambridge, MA). Estudios previos indicaban
valores de la línea de base de aproximadamente cero.
La concentración máxima para cada grupo y el área
bajo la curva (AUC), cuando están disponibles, se presentan
posteriormente en la Tabla 3.
Compuesto | Método de | Dosis en | Dosis de | Dosis | [rgGH] en | AUC |
Administración | Volumen | Compuesto | de rhGH | Suero Máxima | ||
(ml/kg) | (mg/kg) | (mg/kg) | Media | |||
(ng/ml) | ||||||
1 | PO | 1 | 200 | 3 | 4,42 \pm 4,42 | 142,25 |
1 | PO | 1 | 200 | 3 | 11,1 \pm 8,9 | 218,7 |
2 | PO | 1 | 200 | 3 | 3,77 | 56,55 |
3 | PO | 1 | 200 | 3 | 88,9 | 133,5 |
TABLA 3
(continuación)
Compuesto | Método de | Dosis en | Dosis de | Dosis | [rgGH] en | AUC |
Administración | Volumen | Compuesto | de rhGH | Suero Máxima | ||
(ml/kg) | (mg/kg) | (mg/kg) | Media | |||
(ng/ml) | ||||||
3 | PO | 1 | 200 | 3 | 35,08 | 969,6 |
5 | PO | 1 | 200 | 3 | 14,64 | 219,6 |
6 | PO | 1 | 200 | 3 | 0 | 0 |
7 | PO | 1 | 200 | 3 | 0,045 | 60 |
8 | PO | 1 | 200 | 3 | 9,81 | 2187,7 |
8 | PO | 1 | 200 | 3 | 0 | 0 |
9 | PO | 1 | 200 | 3 | 14,25 | |
10 | PO | 1 | 200 | 3 | 14,25 | 802,725 |
12 | PO | 1 | 200 | 3 | 0 | 0 |
Se prepararon soluciones de dosificación por
sonda oral (PO) y/o intracolónica (IC) de compuesto de agente de
aporte y residuos de hormona paratiroidea humana
1-34 (PTH) en agua. Una solución del compuesto se
elaboró con la sal sódica del compuesto o convirtiendo el ácido
libre en su sal sódica. Típicamente, una solución del compuesto se
preparó en agua y se agitó, añadiendo un equivalente de hidróxido
sódico (1,0 N) cuando se elaboraba la sal sódica. Se prepararon
soluciones de dosificación finales mezclando la solución de
compuesto con una solución de reserva de PTH (que tenía típicamente
una concentración de 5 mg de PTH/ml) y diluyendo hasta el volumen
deseado (habitualmente 3,0 ml). Las cantidades finales de dosis de
compuesto, PTH y en volumen se listan posteriormente en la Tabla
4.
Los procedimientos de dosificación y muestreo
típicos eran como sigue. Ratas Sprague-Dawley macho
que pesaban entre 200-250 g se mantuvieron en ayunas
durante 24 horas y se les administraron ketamina (44 mg/kg) y
clorpromazina (1,5 mg/kg) 15 minutos antes de la dosificación. A un
grupo de dosificación de cinco ratas se le administró una de las
soluciones de dosificación. Para la sonda oral (PO), un catéter
Rusch de 8 french de 11 cm se adaptó a una jeringa de 1 ml con una
punta de pipeta. La jeringa se cargó con solución de dosificación
aspirando la solución a través del catéter, que a continuación se
secó. El catéter se introdujo en el esófago dejando 1 cm de tubo por
delante de los incisivos de la rata. La solución se administró
presionando el émbolo de la jeringa. Para la dosificación
intracolónica (IC), un tubo de catéter Rusch de 7,5 cm (french 8 ó
6) se adaptó a una jeringa con una punta de pipeta de Eppendorf. La
jeringa se cargó con la solución de dosificación aspirando la
solución a través del tubo del catéter. El tubo del catéter se secó.
Se aplicó gelatina K-Y a la punta, evitando el
contacto con la boca del tubo, y el tubo se insertó en el colon a
través del ano hasta que el tubo ya no era visible. La solución se
inyectó presionando el émbolo de la jeringa y el tubo se retiró.
Se recogieron muestras de sangre en serie desde
la arteria de la cola, típicamente, 0, 15, 30, 45, 60 y 90 minutos
después de la administración oral y 0, 10, 20, 30, 60 y 90 minutos
después de la administración IC. Las concentraciones de PTH en suero
se cuantificaron mediante un estuche de radioinmunoensayo de
(estuche Nº RIK 6101 de Península Laboratories, Inc., San Carlos,
CA). Estudios previos indicaban valores de la línea de base de
aproximadamente cero. Los resultados de las cinco ratas de cada
grupo se promediaron para cada punto temporal. El máximo se presenta
posteriormente en la Tabla 4.
Compuesto | Método de | Dosis en | Dosis de | Dosis | [PTH] en | AUC |
Administración | Volumen | Compuesto | de PTH | Suero Máxima | ||
(ml/kg) | (mg/kg) | (\mug/kg) | Media (pg/ml) | |||
\pm SD | ||||||
2 | PO | 1 | 100 | 200 | 498,55 \pm 237,83 | |
3 | PO | 1 | 100 | 200 | 57,8 \pm | 2717,51 |
4 | PO | 1 | 100 | 200 | 330,74 \pm 410,57 | 6852,12 |
5 | PO | 1 | 100 | 200 | 22,91 \pm | 509,20 |
6 | PO | 1 | 100 | 200 | 14,44 \pm | 716,46 |
7 | PO | 1 | 100 | 200 | 138,9 \pm 118,46 | 1790,10 |
Claims (37)
1. Un compuesto que tiene la fórmula
o una sal del mismo, en
donde
R^{1} es cicloalquilo
C_{3}-C_{10} o naftilo; opcionalmente
substituido con alquilo o fluoroalquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alcoxi o fluoroalcoxi
C_{1}-C_{4}, halógenos, -OH, -SH, fenilo,
fenoxi, -CO_{2}R^{3}, -N(CH_{3})_{2},
-NO_{2} o -NH_{2};
R^{1} es adicionalmente
2-hidroxifenilo; opcionalmente substituido con -OH,
-Cl, -CH_{3} o -OCH_{3};
R^{2} es alquileno
C_{1}-C_{24}, alquenileno
C_{2}-C_{24}, cicloalquileno
C_{3}-C_{10}, cicloalquenileno
C_{3}-C_{10}, fenileno, naftileno, (alquil
C_{1}-C_{10})fenileno, (alquenil
C_{2}-C_{10})fenileno, (alquil
C_{1}-C_{10})naftileno, (alquenil
C_{2}-C_{10})naftileno,
fenil(alquileno C_{1}-C_{10}),
fenil(alquenileno C_{2}-C_{10}),
naftil(alquileno C_{1}-C_{10}) o
naftil(alquenileno C_{2}-C_{10});
R^{2} está opcionalmente substituido con
alquilo o fluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alcoxi o fluoroalcoxi
C_{1}-C_{4}, halógenos, -OH, -SH, fenilo,
fenoxi, -CO_{2}R^{3}, -N(CH_{3})_{2},
-NO_{2}, -NH_{2}, cicloalquilo C_{3}-C_{10},
cicloalquenilo C_{3}-C_{10}, arilo, (alc
C_{1}-C_{10})arilo, heterociclo que tiene
3-10 átomos de anillo en el que el heteroátomo es
uno o más de N, O, S o cualquier combinación de los mismos, o
cualquier combinación de los mismos;
estando R^{2} opcionalmente interrumpido por
oxígeno, nitrógeno, azufre o cualquier combinación de los mismos;
y
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o alquenilo
C_{2}-C_{4}.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que
R^{1} es 2-hidroxifenilo;
opcionalmente substituido con -OH, -Cl, -CH_{3} o -OCH_{3}.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que
R^{1} es cicloalquilo
C_{3}-C_{10} o naftilo; opcionalmente
substituido con halógenos, -OH, -SH, alquilo
C_{1}-C_{4} o alcoxi
C_{1}-C_{4};
R^{1} es adicionalmente
2-hidroxifenilo; opcionalmente substituido con -OH,
-Cl, -CH_{3} o -OCH_{3};
R^{2} es alquileno
C_{1}-C_{24} o (alquil
C_{1}-C_{10})fenileno.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que
R^{1} es 2-hidroxifenilo;
opcionalmente substituido con -OH, -Cl, -CH_{3} o -OCH_{3};
R^{2} es alquilo
C_{4}-C_{8}.
5. Un compuesto que tiene la fórmula
o una sal del mismo, en
donde
R^{1} es alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, fenilo, naftilo o heterociclo
aromático;
R^{1} está opcionalmente substituido con
alquilo o fluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alcoxi o fluoroalcoxi
C_{1}-C_{4}, halógenos, -OH, -SH, fenilo,
fenoxi, -CO_{2}R^{3}, -N(CH_{3})_{2},
-NO_{2} o -NH_{2};
R^{2} es un alquileno
C_{4}-C_{8};
R^{2} está opcionalmente substituido con
alquilo o fluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alcoxi o fluoroalcoxi
C_{1}-C_{4}, halógenos, -OH, -SH, fenilo,
fenoxi, -CO_{2}R^{3}, -N(CH_{3})_{2},
-NO_{2}, -NH_{2}, cicloalquilo C_{3}-C_{10},
cicloalquenilo C_{3}-C_{10}, arilo, (alc
C_{1}-C_{10})arilo, heterociclo que tiene
3-10 átomos de anillo en el que el heteroátomo es
uno o más de N, O, S o cualquier combinación de los mismos, o
cualquier combinación de los mismos;
estando R^{2} opcionalmente interrumpido por
oxígeno, nitrógeno, azufre o cualquier combinación de los mismos;
y
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o alquenilo
C_{2}-C_{4},
con la condición de que R^{1} no
sea 4-carboxifenilo cuando R^{2} sea
-(CH_{2})_{4}-.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, en el que
R^{1} es alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo, fenilo o naftilo,
opcionalmente substituido con halógenos, -OH, -SH, alquilo
C_{1}-C_{4} o alcoxi
C_{1}-C_{4}.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, en el que
R^{1} es alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, fenilo, naftilo o heterociclo
aromático;
R^{1} está opcionalmente substituido con
alquilo o fluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alcoxi o fluoroalcoxi
C_{1}-C_{4}, halógenos, -OH, -SH, fenilo,
fenoxi, -CO_{2}R^{3}, -N(CH_{3})_{2} o
-NH_{2};
R^{2} es alquileno
C_{4}-C_{8}; y
R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{4} o alquenilo
C_{2}-C_{4}.
8. Un compuesto que tiene la fórmula
o una sal del mismo, en
donde
R^{1} es alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, fenilo, naftilo o heterociclo
aromático;
R^{1} está substituido con alquilo o
fluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, fluoroalcoxi
C_{1}-C_{4}, -OH, -SH, fenilo, fenoxi,
-CO_{2}R^{3} o -N(CH_{3})_{2};
R^{2} es alquileno
C_{1}-C_{24}, alquenileno
C_{2}-C_{24}, cicloalquileno
C_{3}-C_{10}, cicloalquenileno
C_{3}-C_{10}, naftileno, (alquil
C_{1}-C_{10})fenileno, (alquenil
C_{2}-C_{10})fenileno, (alquil
C_{1}-C_{10})naftileno, (alquenil
C_{2}-C_{10})naftileno,
fenil(alquileno C_{1}-C_{10}),
fenil(alquenileno C_{2}-C_{10}),
naftil(alquileno C_{1}-C_{10}) o
naftil(alquenileno C_{2}-C_{10});
R^{2} está opcionalmente substituido con
alquilo o fluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alcoxi o fluoroalcoxi
C_{1}-C_{4}, halógenos, -OH, -SH, fenilo,
fenoxi, -CO_{2}R^{3}, -N(CH_{3})_{2},
-NO_{2}, -NH_{2}, cicloalquilo C_{3}-C_{10},
cicloalquenilo C_{3}-C_{10}, arilo, (alc
C_{1}-C_{10})arilo, heterociclo que tiene
3-10 átomos de anillo en el que el heteroátomo es
uno o más de N, O, S o cualquier combinación de los mismos, o
cualquier combinación de los mismos;
estando R^{2} opcionalmente interrumpido por
oxígeno, nitrógeno, azufre o cualquier combinación de los mismos;
y
R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{4} o alquenilo
C_{2}-C_{4}.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
8, en el que
R^{1} es alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10} o fenilo o naftilo, substituido con
-OH, -SH o alquilo C_{1}-C_{4}; y
R^{2} es alquileno
C_{1}-C_{24} o (alquil
C_{1}-C_{10})fenileno.
10. Una composición que comprende:
(A) un agente biológicamente activo que comprende
al menos una proteína, un polipéptido, un péptido, una hormona, un
polisacárido, un mucopolisacárido, un carbohidrato o un lípido;
y
(B) un compuesto que tiene la fórmula
o una sal del mismo, en
donde
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, fenilo, naftilo o heterociclo
aromático;
R^{1} está opcionalmente substituido con
alquilo o fluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alcoxi o fluoroalcoxi
C_{1}-C_{4}, halógenos, -OH, -SH, fenilo,
fenoxi, -CO_{2}R^{3}, -N(CH_{3})_{2},
-NO_{2} o -NH_{2};
R^{2} es alquileno
C_{1}-C_{24}, alquenileno
C_{2}-C_{24}, cicloalquileno
C_{3}-C_{10}, cicloalquenileno
C_{3}-C_{10}, fenileno, naftileno, (alquil
C_{1}-C_{10})fenileno, (alquenil
C_{2}-C_{10})fenileno, (alquil
C_{1}-C_{10})naftileno, (alquenil
C_{2}-C_{10})naftileno,
fenil(alquileno C_{1}-C_{10}),
fenil(alquenileno C_{2}-C_{10}),
naftil(alquileno C_{1}-C_{10}) o
naftil(alquenileno C_{2}-C_{10});
R^{2} está opcionalmente substituido con
alquilo o fluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alcoxi o fluoroalcoxi
C_{1}-C_{4}, halógenos, -OH, -SH, fenilo,
fenoxi, -CO_{2}R^{3}, -N(CH_{3})_{2},
-NO_{2}, -NH_{2}, cicloalquilo C_{3}-C_{10},
cicloalquenilo C_{3}-C_{10}, arilo, (alc
C_{1}-C_{10})arilo, heterociclo que tiene
3-10 átomos de anillo en el que el heteroátomo es
uno o más de N, O, S o cualquier combinación de los mismos, o
cualquier combinación de los mismos;
estando R^{2} opcionalmente interrumpido por
oxígeno, nitrógeno, azufre o cualquier combinación de los mismos;
y
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o alquenilo
C_{2}-C_{4}.
11. La composición de acuerdo con la
reivindicación 10, en la que
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo, fenilo o naftilo,
opcionalmente substituido con halógenos, -OH, -SH, alquilo
C_{1}-C_{4} o alcoxi
C_{1}-C_{4}; y
R^{2} es alquileno
C_{1}-C_{24} o (alquil
C_{1}-C_{10})fenileno.
12. La composición de acuerdo con la
reivindicación 11, en la que
R^{1} es
2-OH-fenilo, opcionalmente
substituido con -OH, -Cl, -CH_{2} o -OCH_{3};
R^{2} es alquilo
C_{4}-C_{8}.
13. Una composición que comprende:
(A) un agente biológicamente activo; y
(B) un compuesto que tiene la fórmula
o una sal del mismo, en
donde
R^{1} es cicloalquilo
C_{3}-C_{10} o naftilo; opcionalmente
substituido con alquilo o fluoroalquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alcoxi o fluoroalcoxi
C_{1}-C_{4}, halógenos, -OH, -SH, fenilo,
fenoxi, -CO_{2}R^{3}, -N(CH_{3})_{2},
-NO_{2} o -NH_{2};
R^{1} es adicionalmente
2-hidroxifenilo; opcionalmente substituido con -OH,
-Cl, -CH_{3} o -OCH_{3};
R^{2} es alquileno
C_{1}-C_{24}, alquenileno
C_{2}-C_{24}, cicloalquileno
C_{3}-C_{10}, cicloalquenileno
C_{3}-C_{10}, fenileno, naftileno, (alquil
C_{1}-C_{10})fenileno, (alquenil
C_{2}-C_{10})fenileno, (alquil
C_{1}-C_{10})naftileno, (alquenil
C_{2}-C_{10})naftileno,
fenil(alquileno C_{1}-C_{10}),
fenil(alquenileno C_{2}-C_{10}),
naftil(alquileno C_{1}-C_{10}) o
naftil(alquenileno C_{2}-C_{10});
R^{2} está opcionalmente substituido con
alquilo o fluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alcoxi o fluoroalcoxi
C_{1}-C_{4}, halógenos, -OH, -SH, fenilo,
fenoxi, -CO_{2}R^{3}, -N(CH_{3})_{2},
-NO_{2}, -NH_{2}, cicloalquilo C_{3}-C_{10},
cicloalquenilo C_{3}-C_{10}, arilo, (alc
C_{1}-C_{10})arilo, heterociclo que tiene
3-10 átomos de anillo en el que el heteroátomo es
uno o más de N, O, S o cualquier combinación de los mismos, o
cualquier combinación de los mismos;
estando R^{2} opcionalmente interrumpido por
oxígeno, nitrógeno, azufre o cualquier combinación de los mismos;
y
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o alquenilo
C_{2}-C_{4}.
14. La composición de acuerdo con la
reivindicación 13, en la que
R^{1} es cicloalquilo
C_{3}-C_{10} o naftilo; opcionalmente
substituido con halógenos, -OH, -SH, alquilo
C_{1}-C_{4} o alcoxi
C_{1}-c_{4};
R^{1} es adicionalmente
2-hidroxifenilo; opcionalmente substituido con -OH,
-Cl, -CH_{3} o -OCH_{3};
R^{2} es alquileno
C_{1}-C_{24} o (alquil
C_{1}-C_{10})fenileno.
15. La composición de acuerdo con la
reivindicación 14, en la que
R^{1} es 2-hidroxifenilo;
opcionalmente substituido con -OH, -Cl, -CH_{3} o -OCH_{3};
R^{2} es alquilo
C_{4}-C_{8}.
16. Una composición que comprende:
(A) un agente biológicamente activo; y
(B) un compuesto que tiene la fórmula
o una sal del mismo, en
donde
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, fenilo, naftilo o heterociclo
aromático;
R^{1} está opcionalmente substituido con
alquilo o fluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alcoxi o fluoroalcoxi
C_{1}-C_{4}, halógenos, -OH, -SH, fenilo,
fenoxi, -CO_{2}R^{3}, -N(CH_{3})_{2},
-NO_{2} o -NH_{2};
R^{2} es un alquileno
C_{4}-C_{8};
R^{2} está opcionalmente substituido con
alquilo o fluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alcoxi o fluoroalcoxi
C_{1}-C_{4}, halógenos, -OH, -SH, fenilo,
fenoxi, -CO_{2}R^{3}, -N(CH_{3})_{2},
-NO_{2}, -NH_{2}, cicloalquilo C_{3}-C_{10},
cicloalquenilo C_{3}-C_{10}, arilo, (alc
C_{1}-C_{10})arilo, heterociclo que tiene
3-10 átomos de anillo en el que el heteroátomo es
uno o más de N, O, S o cualquier combinación de los mismos, o
cualquier combinación de los mismos;
estando R^{2} opcionalmente interrumpido por
oxígeno, nitrógeno, azufre o cualquier combinación de los mismos;
y
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o alquenilo
C_{2}-C_{4}.
17. La composición de acuerdo con la
reivindicación 16, en la que
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo, fenilo o naftilo,
opcionalmente substituido con halógenos, -OH, -SH, alquilo
C_{1}-C_{4} o alcoxi
C_{1}-C_{4}.
18. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 13-17, en la que el agente
biológicamente activo comprende al menos una proteína, un
polipéptido, un péptido, una hormona, un polisacárido, un
mucopolisacárido, un carbohidrato o un lípido.
19. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 10-18, en la que el agente
biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste en
hormonas del crecimiento, hormonas del crecimiento humanas (hGH),
hormonas del crecimiento humanas recombinantes (rhGH), hormonas del
crecimiento bovinas, hormonas del crecimiento porcinas, hormonas
liberadoras de hormonas del crecimiento, interferones, interferón
\alpha, interferón \beta, interferón \gamma,
interleuquina-1, interleuquina-2,
insulina, insulina porcina, insulina bovina, insulina humana,
insulina recombinante humana, factor del crecimiento similar a
insulina (IGF), IGF-1, heparina, heparina no
fraccionada, heparinoides, dermatanos, condroitinas, heparina de
bajo peso molecular, heparina de peso molecular muy bajo, heparina
de peso molecular ultrabajo, calcitonina, calcitonina de salmón,
calcitonina de anguila, calcitonina humana, eritropoyetina (EPO),
factor natriurético auricular, antígenos, anticuerpos monoclonales,
somatostatina, inhibidores de proteasas, adrenocorticotropina,
hormona liberadora de gonadotropina, oxitocina, hormona liberadora
de hormona luteinizante, hormona estimulante de folículos,
glucocerebrosidasa, trombopoyetina, filgrastim, prostaglandinas,
ciclosporina, vasopresina, cromolina sódica, cromoglicato sódico,
cromoglicato disódico, vancomicina, desferrioxamina (DFO), hormona
paratiroidea (PTH), fragmentos de PTH, antimicrobianos, agentes
antifúngicos, vitaminas; análogos, fragmentos, miméticos y derivados
modificados con polietilenglicol (PEG) de estos compuestos; y
cualquier combinación de los mismos.
20. La composición de acuerdo con la
reivindicación 19, en la que el agente biológicamente activo
comprende insulina, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso
molecular, heparina de peso molecular muy bajo, heparina de peso
molecular ultrabajo, calcitonina, PTH, EPO, hGH o combinaciones de
los mismos.
21. La composición de acuerdo con la
reivindicación 19, en la que el agente biológicamente activo
comprende calcitonina de salmón.
22. Un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en
y sales de los
mismos.
23. Una composición que comprende:
(A) un agente activo; y
(B) al menos un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 22.
24. La composición de acuerdo con la
reivindicación 23, en la que el agente activo se selecciona del
grupo que consiste en un agente biológicamente activo, un agente
químicamente activo y una combinación de los mismos.
25. La composición de acuerdo con la
reivindicación 24, en la que el agente biológicamente activo
comprende al menos una proteína, un polipéptido, un péptido, una
hormona, un polisacárido, un mucopolisacárido, un carbohidrato o un
lípido.
26. La composición de acuerdo con la
reivindicación 24, en la que el agente biológicamente activo se
selecciona del grupo que consiste en hormonas del crecimiento,
hormonas del crecimiento humanas (hGH), hormonas del crecimiento
humanas recombinantes (rhGH), hormonas del crecimiento bovinas,
hormonas del crecimiento porcinas, hormonas liberadoras de hormonas
del crecimiento, interferones, interferón \alpha, interferón
\beta, interferón \gamma, interleuquina-1,
interleuquina-2, insulina, insulina porcina,
insulina bovina, insulina humana, insulina recombinante humana,
factor del crecimiento similar a insulina (IGF),
IGF-1, heparina, heparina no fraccionada,
heparinoides, dermatanos, condroitinas, heparina de bajo peso
molecular, heparina de peso molecular muy bajo, heparina de peso
molecular ultrabajo, calcitonina, calcitonina de salmón, calcitonina
de anguila, calcitonina humana, eritropoyetina (EPO), factor
natriurético auricular, antígenos, anticuerpos monoclonales,
somatostatina, inhibidores de proteasas, adrenocorticotropina,
hormona liberadora de gonadotropina, oxitocina, hormona liberadora
de hormona luteinizante, hormona estimulante de folículos,
glucocerebrosidasa, trombopoyetina, filgrastim, prostaglandinas,
ciclosporina, vasopresina, cromolina sódica, cromoglicato sódico,
cromoglicato disódico, vancomicina, desferrioxamina (DFO), hormona
paratiroidea (PTH), fragmentos de PTH, antimicrobianos, agentes
antifúngicos, vitaminas; análogos, fragmentos, miméticos y derivados
modificados con polietilenglicol (PEG) de estos compuestos; y
cualquier combinación de los mismos.
27. La composición de acuerdo con la
reivindicación 24, en la que el agente biológicamente activo
comprende insulina, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso
molecular, heparina de peso molecular muy bajo, heparina de peso
molecular ultrabajo, calcitonina, PTH, EPO, hGH o combinaciones de
los mismos.
28. La composición de acuerdo con la
reivindicación 24, en la que el agente biológicamente activo
comprende calcitonina de salmón.
29. La composición de acuerdo con la
reivindicación 23, en la que el compuesto es
\newpage
o una sal del
mismo.
30. Una forma unitaria de dosificación, que
comprende:
(A) la composición de acuerdo con la
reivindicación 23; y
- (B)
- (a) un excipiente,
- \quad
- (b) un diluyente,
- \quad
- (c) un desintegrante,
- \quad
- (d) un lubricante,
- \quad
- (e) un plastificante,
- \quad
- (f) un colorante,
- \quad
- (g) un vehículo de dosificación, o
- \quad
- (h) cualquier combinación de los mismos.
31. La forma unitaria de dosificación de acuerdo
con la reivindicación 30, en la que el agente biológicamente activo
comprende al menos una proteína, un polipéptido, un péptido, una
hormona, un polisacárido, un mucopolisacárido, un carbohidrato o un
lípido.
32. La forma unitaria de dosificación de acuerdo
con la reivindicación 30, en la que el agente biológicamente activo
se selecciona del grupo que consiste en hormonas del crecimiento,
hormonas del crecimiento humanas (hGH), hormonas del crecimiento
humanas recombinantes (rhGH), hormonas del crecimiento bovinas,
hormonas del crecimiento porcinas, hormonas liberadoras de hormonas
del crecimiento, interferones, interferón \alpha, interferón
\beta, interferón \gamma, interleuquina-1,
interleuquina-2, insulina, insulina porcina,
insulina bovina, insulina humana, insulina recombinante humana,
factor del crecimiento similar a insulina (IGF),
IGF-1, heparina, heparina no fraccionada,
heparinoides, dermatanos, condroitinas, heparina de bajo peso
molecular, heparina de peso molecular muy bajo, heparina de peso
molecular ultrabajo, calcitonina, calcitonina de salmón, calcitonina
de anguila, calcitonina humana, eritropoyetina (EPO), factor
natriurético auricular, antígenos, anticuerpos monoclonales,
somatostatina, inhibidores de proteasas, adrenocorticotropina,
hormona liberadora de gonadotropina, oxitocina, hormona liberadora
de hormona luteinizante, hormona estimulante de folículos,
glucocerebrosidasa, trombopoyetina, filgrastim, prostaglandinas,
ciclosporina, vasopresina, cromolina sódica, cromoglicato sódico,
cromoglicato disódico, vancomicina, desferrioxamina (DFO), hormona
paratiroidea (PTH), fragmentos de PTH, antimicrobianos, agentes
antifúngicos, vitaminas; análogos, fragmentos, miméticos y derivados
modificados con polietilenglicol (PEG) de estos compuestos; y
cualquier combinación de los mismos.
33. La forma unitaria de dosificación de acuerdo
con la reivindicación 31, en la que el agente biológicamente activo
comprende insulina, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso
molecular, heparina de peso molecular muy bajo, heparina de peso
molecular ultrabajo, calcitonina, PTH, EPO, hGH o combinaciones de
los mismos.
34. La forma unitaria de dosificación de acuerdo
con la reivindicación 30, en la que el agente biológicamente activo
comprende calcitonina de salmón.
35. La forma unitaria de dosificación de acuerdo
con la reivindicación 30, en donde la forma unitaria de dosificación
está en la forma de una tableta, una cápsula, un polvo o un
líquido.
36. Uso de la composición de acuerdo con la
reivindicación 24, para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades.
37. Un método para preparar una composición, que
comprende mezclar:
a) al menos un agente activo;
b) el compuesto de acuerdo con la reivindicación
22;
c) opcionalmente, un vehículo de
dosificación.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11963899P | 1999-02-11 | 1999-02-11 | |
US119638P | 1999-02-11 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2251976T3 true ES2251976T3 (es) | 2006-05-16 |
Family
ID=22385472
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES00913480T Expired - Lifetime ES2251976T3 (es) | 1999-02-11 | 2000-02-11 | Compuestos y composiciones de oxadiazol para aportar agentes activos. |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1156787B1 (es) |
JP (1) | JP4854855B2 (es) |
AT (1) | ATE311373T1 (es) |
AU (1) | AU3492100A (es) |
CA (1) | CA2360220C (es) |
DE (1) | DE60024414T2 (es) |
ES (1) | ES2251976T3 (es) |
WO (1) | WO2000047188A1 (es) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6461643B2 (en) | 1993-04-22 | 2002-10-08 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral drug delivery compositions and methods |
ES2614603T3 (es) | 2002-02-20 | 2017-06-01 | Emisphere Technologies, Inc. | Procedimiento de administración de moléculas GLP-1 |
KR101201572B1 (ko) * | 2003-03-05 | 2012-11-14 | 도레이 카부시키가이샤 | 방향족 고분자, 필름, 전해질막 및 격리판 |
CA2532026C (en) | 2003-08-20 | 2012-04-17 | Eli Lilly And Company | Compounds, methods and formulations for the oral delivery of a glucagon like peptide (glp)-1 compound or an melanocortin 4 receptor (mc4) agonist peptide |
US20070293423A1 (en) * | 2003-08-20 | 2007-12-20 | Eli Lilly And Company | Compounds, Methods and Formulations for the Oral Delivery of a Glucagon-Like Peptide (Glp)-1 Compound or a Melanocortin-4 Receptor (Mc4) Agonist Peptide |
CN1894225A (zh) | 2003-12-17 | 2007-01-10 | 默克公司 | 作为鞘氨醇1-磷酸(内皮分化基因)受体激动剂的(3,4-二取代)丙酸酯 |
US20060286129A1 (en) | 2003-12-19 | 2006-12-21 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral GLP-1 formulations |
WO2005107773A2 (en) | 2004-05-06 | 2005-11-17 | Emisphere Technologies, Inc. | Solid dosage form of wetted heparin |
KR101299707B1 (ko) | 2004-05-14 | 2013-08-28 | 에미스페어 테크놀로지스, 인코포레이티드 | 활성제 전달용 화합물 및 조성물 |
CA2566161C (en) | 2004-05-14 | 2013-10-01 | Emisphere Technologies, Inc. | Aryl ketone compounds and compositions for delivering active agents |
NZ551597A (en) | 2004-05-19 | 2010-11-26 | Emisphere Tech Inc | Topical cromolyn formulations |
CN1968699B (zh) | 2004-05-19 | 2010-12-15 | 爱密斯菲尔科技公司 | 阿昔洛韦制剂 |
EP2248531A1 (en) | 2004-08-03 | 2010-11-10 | Emisphere Technologies, Inc. | Antidiabetic oral insulin-biguanide combination |
CA2591515C (en) | 2004-12-29 | 2010-06-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Pharmaceutical formulations of gallium salts |
WO2006076692A1 (en) | 2005-01-12 | 2006-07-20 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for buccal delivery of parathyroid hormone |
US8975227B2 (en) | 2005-07-15 | 2015-03-10 | Emisphere Technologies, Inc. | Intraoral dosage forms of glucagon |
US8927015B2 (en) | 2006-04-12 | 2015-01-06 | Emisphere Technologies, Inc. | Formulations for delivering insulin |
US8771712B2 (en) | 2006-05-09 | 2014-07-08 | Emisphere Technologies, Inc. | Topical administration of acyclovir |
EP2040718B1 (en) | 2006-06-28 | 2017-12-27 | Emisphere Technologies, Inc. | Gallium nitrate formulations |
PL2134351T3 (pl) | 2007-03-13 | 2017-10-31 | Jds Therapeutics Llc | Sposoby i kompozycje do przedłużonego uwalniania chromu |
WO2009002867A2 (en) | 2007-06-26 | 2008-12-31 | Nutrition 21, Inc. | Multiple unit dosage form having a therapeutic agents in combination with a nutritional supplement |
JP5985985B2 (ja) | 2009-08-03 | 2016-09-06 | エミスフィアー テクノロジーズ インコーポレイテッドEmisphere Technologies,Inc. | 胃腸への影響が減少した即効型ナプロキセン組成物 |
JP6152346B2 (ja) | 2011-03-01 | 2017-06-21 | ジェーディーエス セラピューティックス、エルエルシーJDS Therapeutics,LLC | 糖尿病、低血糖、および関連障害の治療および予防のためのインスリンとクロムの組成物 |
CN103265538B (zh) * | 2013-02-19 | 2015-08-05 | 中国人民解放军南京军区南京总医院 | 一种氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用 |
CR20160279A (es) | 2013-12-20 | 2016-08-31 | Novartis Ag | Derivados de ácido heteroaril butanóico como inhibidores de lta4h |
MX2018009748A (es) | 2016-02-11 | 2019-02-07 | Nutrition 21 Llc | Composiciones que contienen cromo para mejorar la salud y el estado físico. |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2765304A (en) * | 1952-05-21 | 1956-10-02 | Ciba Ltd | New ox-diazole compounds and process for their manufacture |
US3964896A (en) * | 1971-08-09 | 1976-06-22 | Uniroyal, Inc. | Oxadiazole benzoic acid derivatives as herbicides |
JPS5182393A (ja) * | 1974-12-30 | 1976-07-19 | Furukawa Electric Co Ltd | Shinkinaamidoimidojushinoseizoho |
DE2651386A1 (de) * | 1976-11-11 | 1978-05-18 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
EP0109362A1 (de) * | 1982-11-16 | 1984-05-23 | Ciba-Geigy Ag | Heterocyclylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren |
US5714167A (en) * | 1992-06-15 | 1998-02-03 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
US5541155A (en) * | 1994-04-22 | 1996-07-30 | Emisphere Technologies, Inc. | Acids and acid salts and their use in delivery systems |
FR2672050A1 (fr) * | 1991-01-30 | 1992-07-31 | Atochem | Diaryl-2,5 oxadiazoles-1,3,4 hydroxyester, hydroxyacide et acetoxyacide, leur procede de synthese. |
DE4302051A1 (de) * | 1993-01-26 | 1994-07-28 | Thomae Gmbh Dr K | 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
RU2165423C2 (ru) * | 1994-10-07 | 2001-04-20 | Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. | Полипептидное соединение, способ его получения и фармацевтическая композиция |
US5668159A (en) * | 1996-05-08 | 1997-09-16 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | 1,3,4-thiadiazoles and 1,3,4-oxadiazoles as IIb/IIIa antagonists |
-
2000
- 2000-02-11 AU AU34921/00A patent/AU3492100A/en not_active Abandoned
- 2000-02-11 DE DE60024414T patent/DE60024414T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-11 AT AT00913480T patent/ATE311373T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-02-11 EP EP00913480A patent/EP1156787B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-11 JP JP2000598141A patent/JP4854855B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-11 ES ES00913480T patent/ES2251976T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-11 CA CA002360220A patent/CA2360220C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-11 WO PCT/US2000/003899 patent/WO2000047188A1/en active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE311373T1 (de) | 2005-12-15 |
WO2000047188A1 (en) | 2000-08-17 |
EP1156787A4 (en) | 2002-04-24 |
CA2360220A1 (en) | 2000-08-17 |
AU3492100A (en) | 2000-08-29 |
EP1156787B1 (en) | 2005-11-30 |
DE60024414D1 (de) | 2006-01-05 |
EP1156787A1 (en) | 2001-11-28 |
JP2002536400A (ja) | 2002-10-29 |
CA2360220C (en) | 2009-09-08 |
DE60024414T2 (de) | 2006-06-14 |
JP4854855B2 (ja) | 2012-01-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2251976T3 (es) | Compuestos y composiciones de oxadiazol para aportar agentes activos. | |
ES2321693T3 (es) | Compuestos de acido cianofenoxi carboxilico y composiciones para la administracion de agentes activos. | |
ES2267283T3 (es) | Compuestos y composiciones para la administracion de agentes activos. | |
ES2306719T3 (es) | Compuestos y composiciones para la administracion de principios activos. | |
ES2242412T3 (es) | Compuestos que permiten administrar agentes activos y composiciones a base de estos compuestos. | |
JP4637365B2 (ja) | 活性剤デリバリーのための化合物及び組成物 | |
ES2298168T3 (es) | Compuestos y composiciones para suministrar agentes activos. | |
JP2004501057A (ja) | フェニルアミンカルボン酸化合物及び活性剤を送達するための組成物 | |
PT817643E (pt) | Compostos e composições para distribuir agentes activos. | |
AU2001273153A1 (en) | Compounds and compositions for delivering active agents | |
US20030225300A1 (en) | Compounds and compositions for delivering active agents | |
US7417061B2 (en) | Oxadiazole compounds and compositions for delivering active agents | |
MXPA01000924A (es) | Compuestos y composiciones para administrar agentes activos |