ES2298168T3 - Compuestos y composiciones para suministrar agentes activos. - Google Patents

Compuestos y composiciones para suministrar agentes activos. Download PDF

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Andrea Leone-Bay
Eric Wang
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Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos: y sales de éstos.

Description

Compuestos y composiciones para suministrar agentes activos.
La presente invención se relaciona con compuestos para suministrar agentes activos, tal como agentes, biológica o químicamente activos, a un objetivo. Estos compuestos son bien adecuados para formar mezclas no covalentes con agentes activos para las rutas oral, intracolónica y otras rutas de administración a los animales. También se describen los métodos para la preparación y administración de tales composiciones.
Antecedentes de la invención
Los medios convencionales para suministrar agentes activos son a menudo severamente limitados por barreras biológicas, químicas, y físicas. Típicamente, estas barreras son impuestas por el ambiente a través del cual ocurre el suministro, el ambiente del objetivo para suministro, y/o el objetivo mismo. Los agentes activos biológica y químicamente son particularmente vulnerables a tales barreras.
En el suministro a los animales de agentes farmacológicos y terapéuticos biológicamente activos y químicamente activos, las barreras son impuestas por el cuerpo. Ejemplos de barreras físicas son la piel, las bi-capas de lípidos y varias membranas de órganos que son relativamente impermeables a ciertos agentes activos pero se deben atravesar antes de alcanzar un objetivo, tal como el sistema circulatorio. Las barreras químicas incluyen, pero no están limitadas a, las variaciones de pH en el tracto gastrointestinal (GI) y enzimas degradantes.
Estas barreras son de particular significado en el diseño de sistemas de suministro oral. El suministro oral de muchos agentes biológica o químicamente activos será la ruta de elección para la administración a los animales si no para las barreras biológica, química, y física. Entre los numerosos agentes que no son típicamente adecuados para la administración oral están los péptidos biológicamente y químicamente activos, tales como la calcitonina y la insulina; los polisacáridos, y en particular los mucopolisacáridos, que incluyen, pero no están limitados a, heparina; heparinoides; antibióticos; y otras sustancias orgánicas. Estos agentes se pueden hacer rápidamente no efectivos o se destruyen en el tracto gastrointestinal mediante hidrólisis ácida, enzimas, y similares. Además, el tamaño y la estructura de drogas macromoleculares pueden prohibir la absorción.
Los métodos anteriores para administrar oralmente agentes farmacológicos vulnerables han confiado en la co-administración de adyuvantes (por ejemplo, resorcinoles y tensoactivos no iónicos tales como polioxietileno oleil éter y n-hexadecilpolietileno éter) para incrementar artificialmente la permeabilidad de las paredes intestinales, así como también la co-adminsitración de inhibidores enzimáticos (por ejemplo, inhibidores de tripsina pancreática, diisopropilfluorofosfato (DFF) y trasilol) para inhibir la degradación enzimática. Los liposomas también se han descrito como sistemas de suministro de droga para la insulina y la heparina. Sin embargo, el uso de amplio espectro de tales sistemas de suministro de droga está precluido porque: (1) los sistemas requieren cantidades tóxicas de adyuvantes o inhibidores; (2) cargas de bajo peso molecular adecuado, es decir, agentes activos, no están disponibles; (3) los sistemas exhiben pobre estabilidad e inadecuada vida de estante; (4) los sistemas son difíciles de elaborar; (5) los sistemas fallan en la protección del agente activo (carga); (6) los sistemas alteran adversamente el agente activo; o (7) los sistemas fallan al permitir o promover la absorción del agente activo.
Más recientemente, las microesferas proteinoides se han utilizado para suministrar farmacéuticos. Ver, por ejemplo, las Patentes US Nos. 5.401.516; 5.443.841; y Re. 35.862. Además, ciertos aminoácidos modificados se han utilizado para suministrar farmacéuticos. Ver, por ejemplo, las Patentes US Nos. 5.629.020; 5.643.957; 5.766.633; 5.776.888; 5.863.944 y 5.866.536.
La WO 96/12473 y WO 97/36480 describen compuestos de aminoácido modificados útiles en el suministro de agentes activos.
La WO 96/12474 describe composiciones y métodos para suministrar antígenos oralmente, en donde el antígeno y un adyuvante se combinan con un aminoácido o poliaminoácido acilatado y, un aminoácido o poliaminoácido sulfonatado o sal de los anteriores.
La WO 96/12475 describe los compuestos de aminoácido modificados útiles en los métodos para transportar un agente biológicamente activos a través de una membrana celular de una bicapa de lípido.
La WO 96/30036 describe compuestos de aminoácidos modificados útiles en el suministro de agentes activos.
La WO 00/07979 describe compuestos en composiciones para el suministro de agentes activos que están basados en compuestos de aminoácido modificados.
Sin embargo, subsiste aún la necesidad de sistemas de suministro simples, poco costosos que se preparen fácilmente y que puedan suministrar un amplio rango de agentes activos por varias rutas.
Resumen de la invención
La presente invención se define en las reivindicaciones.
La presente invención suministra compuestos y composiciones que facilitan el suministro de agentes activos.
Los compuestos de agentes de suministro de la presente invención incluyen aquellos que tienen las siguientes fórmulas:
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y sales de éstos y mezclas de éstos.
La invención también suministra una composición que comprende por lo menos uno de los compuestos de agente de suministro de las fórmulas listadas anteriormente, y por lo menos un agente activo. Estas composiciones suministran agentes activos para seleccionar sistemas biológicos en biodisponibilidad creciente o mejorada del agente activo comparado con la administración del agente activo sin el compuesto de agente de suministro.
También se suministran formas unitarias de dosis que comprenden las composiciones. La dosis unitaria puede estar en la forma de un líquido o un sólido, tal como una tableta, cápsula o partícula, que incluye un polvo o saco.
Otra modalidad es un método para administrar un agente activo a un animal que necesita el agente activo, al administrar una composición que comprende por lo menos uno de los compuestos de agente de suministro listados anteriormente y el agente activo al animal. Las rutas de administración preferidas incluyen las rutas, oral e intracolónica.
Aún otra modalidad es un método para tratar una enfermedad o para lograr un efecto fisiológico deseado en un animal al administrar la composición de la presente invención.
Aún otra modalidad es un método para preparar una composición de la presente invención al mezclar por lo menos un compuesto de agente de suministro de la fórmula anterior, y por lo menos un agente activo.
Descripción detallada de la invención Compuestos de agente de suministro
Los compuestos de agente de suministro pueden estar en la forma de ácido carboxílico o sales de éstos. Las sales adecuadas incluyen, pero no están limitadas a, sales orgánicas e inorgánicas, por ejemplo, sales de metal alcalino, tales como sodio, potasio y litio; sales de metal alcalino terreo, tales como magnesio, calcio, o bario; sales de amonio; aminoácidos básicos, tales como lisina o arginina; y aminas orgánicas, tales como dimetilamina o piridina. Preferiblemente, las sales son sales de sodio. Las sales pueden ser sales mono o multi-valentes, tales como sales de monosodio y sales de di-sodio. Las sales también pueden ser solvatos, que incluyen solvatos de etanol, e hidratos.
Las sales de los compuestos de agente de suministro de la presente invención se pueden preparar mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, las sales de sodio se pueden preparar al disolver el compuesto de agente de suministro en etanol y agregar hidróxido de sodio acuoso.
Además, se pueden utilizar los poliaminoácidos y los péptidos que comprenden uno o más de estos compuestos.
Un aminoácido es cualquier ácido carboxílico que tiene por lo menos un grupo amina libre e incluye aminoácidos de ocurrencia natural y sintética. Los poli aminoácidos son cualquier péptido (que son dos o más aminoácidos unidos por un enlace peptídico) o son dos o más aminoácidos ligados por un enlace formado por otros grupos que puede estar ligado por, por ejemplo, un enlace éster o uno anhídrido. Los péptidos pueden variar en longitud de dipéptidos con dos aminoácidos a polipéptidos con varios cientos de aminoácidos. Uno o más de los aminoácidos o unidades de péptido se puede acilar o sulfonatar.
Los compuestos descritos aquí se pueden derivar de aminoácidos y pueden ser fácilmente preparados de aminoácidos por métodos conocidos por los expertos en la técnica con base en la presente descripción y los métodos descritos en la WO 96/30036, WO 97/36480, US 5.643.957 y US 5.650.386. Por ejemplo, los compuestos se pueden preparar al hacer reaccionar el aminoácido único con el agente acilante o modificante de amina apropiado, que reacciona con una porción amino libre presente en el aminoácido para formar amidas. Los grupos protectores se pueden utilizar para evitar reacciones colaterales no deseadas como sería conocido por aquellos expertos en la técnica.
El compuesto de agente de suministro se puede purificar mediante recristalización o mediante fraccionamiento sobre uno o más soportes cromatográficos sólidos, solos o ligados en tanda. Los sistemas disolventes de recristalización adecuados incluyen, pero no están limitados a, acetonitrilo, metanol, y tetrahidrofurano.
El fraccionamiento se puede desarrollar sobre un soporte cromatográfico adecuado tal como alúmina, utilizando mezclas de metanol/n-propanol como la fase móvil; cromatografía de fase inversa utilizando ácido trifluoroacético/mezclas de acetonitrilo como la fase móvil; y cromatografía de intercambio de ión utilizando agua o un amortiguador apropiado como la fase móvil. Cuando la cromatografía de intercambio de anión se desarrolla, se emplea preferiblemente un gradiente de cloruro de sodio de 0-500 mM.
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Agentes activos
Los agentes activos adecuados para uso en la presente invención incluyen agentes biológicamente activos y agentes químicamente activos, que incluyen, pero no están limitados a, pesticidas, agentes farmacológicos, y agentes terapéuticos.
Por ejemplo, los agentes biológica y químicamente activos adecuados para uso en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, proteínas; polipéptidos; péptidos; hormonas; polisacáridos; y particularmente mezclas de mucopolisacáridos; carbohidratos; lípidos; moléculas orgánicas polares pequeñas (es decir, moléculas orgánicas polares que tienen un peso molecular de 500 daltons o menos); otros compuestos orgánicos; y particularmente compuestos que por ellos mismos no pasan (o que pasan solo una fracción de la dosis administrada) a través de la mucosa gastrointestinal y/o son susceptibles a división química mediante ácidos y enzimas en el tracto gastrointestinal; o cualquier combinación de éstos.
Ejemplos adicionales incluyen, pero no están limitados a, lo siguiente, incluyendo fuentes sintéticas, naturales o recombinantes de éstos; hormonas de crecimiento, que incluyen hormonas de crecimiento humano (hGH), hormonas de crecimiento humano recombinante (rhGH), hormonas de crecimiento bovino, y hormonas de crecimiento porcino; hormonas de liberación de hormona de crecimiento; factor de liberación de hormona de crecimiento, interferones, que incluyen \alpha, \beta y \gamma, interleuquinas, que incluyen interleuquina-1 e interleuquina-2; insulina, que incluyen porcinos, bovinos, humanos y recombinantes humanos, que tienen opcionalmente contraiones que incluyen que incluyen zinc, sodio, calcio y amonio; factor de crecimiento similar a insulina, que incluye IGF-1; heparina, que incluye heparina no fraccionada, heparinoides, dermatanos, condroitinas, heparina de bajo peso molecular, heparina de muy bajo peso molecular y heparina de ultra bajo peso molecular; calcitonina, que incluye salmón, anguila, porcino y humano; eritropoyetina; factor naturético atrial; antígenos; anticuerpos monoclonales; somatostatina; inhibidores de proteasa; adrenocorticotropina; hormona de liberación de gonadotropina; oxitocina; hormona de liberación de hormona leutinizante; hormona estimulatoria del folículo; glucocerebrosidasa; trombopoietina; filgrastim; prostaglandinas; ciclosporina; vasopresina; cromolin sodio (sodio o cromoglicato disodio); vancomicina; desferrioxamina (DFO); bisfosfonatos, que incluyen alendronato, tiludronato, etidronato, clodronato, pamidronato, olpadronato, e incadronato; hormona paratiroides (PTH), incluyendo sus fragmentos; antimicrobianos, que incluyen antibióticos (incluyendo acción gram positiva, bacteriocida, lipopeptídica y antibióticos peptídicos cíclicos y daptomicina), agentes anti-bacterianos y anti-fungosos; vitaminas; análogos, fragmentos, derivados miméticos o polietilenglicol (PEG) modificados de estos compuestos; o cualquier combinación de éstos.
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Sistemas de suministro
La composición de la presente invención comprende uno o más compuestos de agente de suministro de la presente invención, y uno o más agentes activos. En una modalidad, uno o más de los compuestos de agente de suministro, o las sales de estos compuestos, o los poli aminoácidos o péptidos de los cuales estos compuestos o sales forman una o más de las unidades de éstos, se puede utilizar como un agente de suministro al mezclar con el agente activo antes de la administración para formar una composición de administración.
Las composiciones de administración pueden estar en la forma de un líquido. El medio de solución puede ser agua (por ejemplo, por calcitonina salmón, hormona paratiroide, y eritropoyetina), 25% de propilenglicol acuoso (por ejemplo, heparina) o amortiguador de fosfato (por ejemplo, para rhGH). Otros vehículos de dosificación incluyen polietilenglicol. Las soluciones de dosificación se pueden preparar al mezclar una solución del compuesto de agente de suministro con una solución del agente activo, justo antes de la administración. Alternativamente, una solución del compuesto de agente de suministro (o agente activo) se puede mezclar con la forma sólida del agente activo (o el compuesto de agente de suministro). El compuesto del agente de suministro y el agente activo también se pueden mezclar como polvos secos. El compuesto del agente de suministro y el agente activo también se pueden mezclar durante el proceso de elaboración.
Las soluciones de dosificación pueden contener opcionalmente aditivos tales como sales del amortiguador de fosfato, ácido cítrico, glicoles, u otros agentes de dispersión. Los aditivos estabilizantes se pueden incorporar en la solución, preferiblemente a una concentración que varía entre aproximadamente 0,1 y 20% (p/v).
Las composiciones de administración pueden estar alternativamente en la forma de un sólido, tal como una tableta, cápsula o partícula, tal como un polvo o saco. Las formas de dosis sólidas se pueden preparar al mezclar la forma sólida del compuesto con la forma sólida del agente activo. Alternativamente, se puede obtener un sólido de una solución de compuesto y el agente activo mediante los métodos conocidos en la técnica, tal como secado por congelamiento (liofilización), precipitación, cristalización y dispersión de sólido.
Las composiciones de administración de la presente invención también pueden incluir uno o más inhibidores de enzima. Tales inhibidores de enzima incluyen, pero no están limitados a, los compuestos tales como actinonina o epiactinonina y derivados de éste. Otros inhibidores de enzima incluyen, pero no están limitados a, aprotinina (Trasilol) y el inhibidor Bowman-Birk.
La cantidad del agente activo utilizado en la composición de administración de la presente invención es una cantidad efectiva para lograr el propósito del agente activo particular para la indicación del objetivo. La cantidad del agente activo en las composiciones típicamente es una cantidad farmacológica, biológica, terapéutica, o químicamente efectiva. Sin embargo, la cantidad puede ser menor que la cantidad cuando la composición se utiliza en una forma de unidad de dosis porque la forma de unidad de dosis puede contener una pluralidad de las composiciones del compuesto de agente de suministro/agente activo o puede contener una cantidad farmacológica, biológica, terapéutica, o químicamente efectiva dividida. La cantidad efectiva total se puede entonces administrar en unidades acumuladas que contienen, en total, una cantidad efectiva del agente activo.
La cantidad total del agente activo a ser utilizada se puede determinar por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Sin embargo, en razón a que las composiciones de la invención pueden suministrar agentes activos más eficientemente que las composiciones que contienen el agente activo solo, cantidades más bajas de agentes biológica o químicamente activos que aquellos utilizados en las formas unitarias de dosis anterior o los sistemas de suministro se pueden administrar al sujeto, aunque logrando aún los mismos niveles en la sangre y/o efectos terapéuticos.
Los presentes compuestos de agente de suministro descritos facilitan el suministro de los agentes biológica y químicamente activos, particularmente en sistemas oral, intranasal, sublingual, intraduodenal, subcutáneo, bucal, intracolónico, rectal, vaginal, de mucosa, pulmonar, transdérmico, intradérmico, parenteral, intravenoso, intramuscular, y ocular, así como también atravesar la barrera sangre-cerebro.
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Las formas unitarias de dosis también pueden incluir una cualquiera o una combinación de excipientes, diluyentes, desintegrantes, lubricantes, plastificadores, colorantes, saborizantes, agentes enmascarantes del sabor, azúcares, endulzantes, sales, y vehículos de dosificación, que incluyen, pero no están limitados a, agua, 1,2-propanodiol, etanol, aceite de oliva, o cualquier combinación de éstos.
Los compuestos y composiciones de la invención objeto son útiles para la administración de agentes biológica o químicamente activos a cualquier animal, incluyendo pero no estando limitado a pájaros tal como pollos; mamíferos, tales como roedores, vacas, cerdos, perros, gatos, primates, y particularmente humanos; e insectos.
El sistema es particularmente ventajosos para suministrar agentes química o biológicamente activos que de otra manera se destruirían o se harían menos efectivos por las condiciones encontradas antes de que el agente activo alcance su zona objetivo (es decir, el área en la cual el agente activo de la composición de suministro sea liberado) y dentro del cuerpo del animal al cual ellos se administran. Particularmente, los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles en agentes activos oralmente administrados, especialmente aquellos que no son habitualmente suministrados oralmente, o aquellos para los que se desea un suministro mejorado.
Las composiciones que comprenden los compuestos y los agentes activos tienen utilidad en el suministro de los agentes activos a sistemas biológicos seleccionados y en una biodisponibilidad creciente o mejorada del agente activo comparada con la administración del agente activo sin el agente de suministro. El suministro se puede mejorar al suministrar más agente activo durante un período de tiempo, o en suministrar el agente activo en un período de tiempo particular (tal como efectuar un suministro más rápido o demorado) o durante un período de tiempo (tal como un suministro sostenido).
Otra modalidad de la presente invención es un método para el tratamiento o prevención de una enfermedad o para lograr un efecto fisiológico deseado, tal como aquellos listados en la tabla de adelante, en un animal al administrar la composición de la presente invención. Las indicaciones específicas para los agentes activos se pueden encontrar en el Physician's Desk Reference (54^{th} Ed., 2000, Medical Economics Company, Inc., Montvale, NJ), que se incorpora aquí como referencia. Los agentes activos en la tabla de adelante incluyen sus análogos, fragmentos, miméticos, y derivados de polietilenglicol modificado.
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Por ejemplo, una modalidad de la presente invención es un método para tratar un paciente que sufre de o es susceptible a diabetes al administrar insulina y por lo menos uno de los compuestos de agentes de suministro de la presente invención.
Luego de la administración, el agente activo presente en la composición o la forma de dosis unitaria se toma en la circulación. La biodisponibilidad del agente es fácilmente evaluada al medir una actividad farmacológica conocida en la sangre, por ejemplo, un incremento en el tiempo de coagulación de la sangre causado por la heparina, o una disminución en los niveles de calcio circulantes causada por la calcitonina. Alternativamente, los niveles circulantes del agente activo mismo se pueden medir directamente, por ejemplo, niveles de insulina en el suero.
Descripción de las modalidades preferidas
Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitación. Todas las partes se dan en peso a menos que se indique otra cosa.
Los análisis de resonancia magnética nuclear de protón (^{1}H RMN) para los compuestos listados adelante se condujo sobre un espectrómetro Broker de 300 MHz utilizando dimetil sulfóxido (DMSO-d_{6}) como el disolvente a menos que se indique otra cosa.
Ejemplo 1 Preparación del compuesto Preparación del compuesto 1
Ácido 5-metoxisalicílico (30,0 g, 0,1786 mol) y cloruro de metileno (350 ml) se colocaron en un recipiente de fondo redondo de 1 l ajustado con purga de argón y una barra de agitación magnética. La mezcla de reacción tostada resultante se enfrió a 0ºC en un baño de agua de hielo. Se agregó trietilamina (39,68 g, 0,3929 mol) en una porción, seguida por la adición gota a gota de cloruro de acetilo (15,42 g, 0,1964 mol) durante un período de treinta y cinco minutos. A la mezcla de reacción se le permitió llegar hasta temperatura ambiente durante toda la noche y luego se agregaron 350 ml de cloruro de metileno. La mezcla se lavó con dos porciones de 300 ml de HCl 0.5, y luego con dos porciones de 300 ml de agua. En este punto se notó que un sólido tostado había precipitado. Este sólido se aisló mediante filtración, se recristalizó de cloruro de metileno y se secó in vacuo. Se aislaron 26,24 g de ácido 5-metoxiacetilsalicílico.
El ácido 5-metoxiacetilsalicílico anteriormente preparado (26,24 g, 0,1250 mol) se colocó en un recipiente de fondo redondo de 500 ml ajustado con una purga de argón y una barra de agitación magnética. Se agregó entonces cloruro de metileno (125 ml) y varias gotas de dimetilformamida. Un embudo de adición de 60 ml se colocó en la parte superior del recipiente y se agregó cloruro de tionilo (22,30 g, 0,1874 mol) gota a gota durante un período de 25 minutos. El embudo de adición se remplazó con un condensador y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante un período de aproximadamente 1 hora. El calentamiento se detuvo y a la mezcla de reacción se le permitió enfriarse hasta temperatura ambiente. Se removió el exceso de cloruro de tionilo y de cloruro de metileno bajo vacío produciendo 29,00 g de cloruro de 5-metoxiacetilsaliciloilo.
Se trató una mezcla de ácido 8-aminocaprílico (23,89 g, 0,1503 mol) en cloruro de metileno (375 ml) con clorotrimetilsilano (32,76 g, 0,3005 mol) y se le permitió refluir durante 90 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y luego se trató con trietilamina (22,76 g, 0,2254 mol). Después esta mezcla se agitó durante aproximadamente 5 min, se agregó una solución de cloruro de 5-metoxiacetilsaliciloilo (29,00 g, 0,1503 mol) en cloruro de metileno (50 ml) gota a gota a la mezcla de reacción durante un período de 35 minutos. A la mezcla de reacción se le permitió agitarse durante 30 minutos a 0ºC y luego durante 18 horas a 25ºC. Se removió el cloruro de metileno in vacuo y se agregó una solución de NaOH 2N (200 ml) al residuo. A esta mezcla se le permitió agitarse durante 1 hora antes de que la mezcla se acidificara a un pH=1 con una solución de ácido sulfúrico (1N). La mezcla resultante se extrajo dos veces con porciones de 200 ml de acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se secaron con sulfato de sodio, y concentradas in vacuo. El sólido tostado resultante se recristalizó de una solución de etanol:agua 1:1 para producir 30,70 g del producto como un sólido blanco. Punto de Fusión=96-99ºC.
Preparación del compuesto 2, sal de sodio
En un recipiente de fondo redondeado de 250 ml, de 3 cuellos se midieron 9,0 g (131 mmol) de nitrato de sodio, 15,0 g (14 mmol) de 10-bromodecil ftalimida y 150 ml de DMSO. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 minutos, en cuyo momento se agregaron 24,36 ml (426 mmol) de ácido acético glacial gota a gota durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 65ºC durante aproximadamente 2 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en 200 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con dos porciones de 100 ml de ácido sulfúrico acuoso 0,5 N, luego se extrajo con dos porciones de 100 ml de 2 NaOH. La fase acuosa se enfrió a 0ºC, luego se acidificó a un pH=4 con HCl 2N. Los sólidos resultantes se recolectaron mediante filtración, y se recristalizaron de etanol:acetona:agua (aproximadamente 1:1:1).
En un recipiente Erlenmeyer de 500 ml se transfirieron 6,46 g (19,3 mmol) del sólido obtenido anteriormente. El sólido se disolvió en 120 ml de etanol caliente y la solución resultante se filtró a través de una almohadilla de celita. Al filtrado se agregaron 2,27 ml de 8,5 N de NaOH (19,6 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se concentró in vacuo hasta aproximadamente la mitad del volumen original, se diluyó con 200 ml de heptano, y el sólido resultante se recolectó mediante filtración. Este sólido se transfirió a un recipiente Erlenmeyer de 500 ml, se disolvió en 120 ml de etanol caliente, y la solución resultante se filtró a través de una almohadilla de celita. Al filtrado se le agregó 2,11 ml de 8,5 NaOH (18 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante una hora. Se agregaron hexanos y los sólidos resultantes se recolectaron mediante filtración, y se secaron in vacuo durante toda la noche para dar 9,53 (91%) del producto como una sal de sodio. Punto de fusión: 180-200ºC. Análisis de combustión: %C: 56,06 (calc.), 55,84 (encontrado); % de H: 6,16 (calc.), 6,11 (encontrado), % de N: 3,63 (calc.), 3,49 (encontrado) % de Na: 11,94 (calc.), 11,40 (encontrado). Análisis ^{1}H RMN: (d_{6}-DMSO); \delta 11,1, t, 1H (NH); \delta 7,7 dd, 1H. (H orto COONa); \delta 7,38-7,18, m, 3H (H resto aromático); ü 3,16, q, 2H (alfa CH_{2} a amida); ül. 89, t, 2H (alfa CH_{2} a COONa); ü 1,43, m, 4H (beta CH_{2} a amida, beta CH_{2} a COONa); ü 1,43, m, 6H (alifático restante CH_{2}).
Preparación del compuesto 3
Una suspensión de ácido 11-aminoundecanóico (5,00 g, 25 mmol) en cloruro de metileno (25 ml) se trató con clotrimetilsilano (6,35 ml, 5,43 g, 50 mmol) y se le permitió refluir durante 90 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se trató luego con trietilamina (5,23 ml, 3,79 g, 37,5 mmol). Después esta mezcla se agitó durante aproximadamente 5 minutos, se agregó una solución de cloruro o-anisoil (3,72 ml, 4,27 g, 25 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) gota a gota a la mezcla de reacción durante un período de 15 minutos. A la mezcla de reacción se le permitió agitarse durante 30 minutos a 0ºC y luego durante 18 horas a 25ºC. Se removió el cloruro de metileno in vacuo y se agregaron 100 ml de una solución de NaHCO_{3} saturado al residuo. A esta mezcla se le permitió agitarse durante 1 hr antes de que la mezcla se acidificara a un pH=1 con una solución de ácido clorhídrico (1N). El sólido blanco resultante se filtró y se secó in vacuo. El sólido blanco resultante se lavó en acetato de etilo y agua 1/1. Los insolubles y el acetato de etilo concentrado se combinaron y se secaron durante 24 horas in vacuo a 25ºC. El rendimiento del producto fue de 6,24 g (76,6%), punto de fusión= 88,5-91ºC.
Preparación del compuesto 4
Se agregaron anhídrido acético (7,10 ml, 7,69 g, 75,0 mmol. 1,04 eq), ácido 3,5-diclorosalicílico (15,0 g, 72,5 mmol, 1,00 eq), y xilenos (40 ml) a un recipiente de tres cuellos de 250 ml ajustado con una barra de agitación magnética, un termómetro, y una trampa Dean-Stark con condensador. El recipiente se colocó en un manto caliente, y se inició el calentamiento de la mezcla blanca turbia. La mezcla de reacción se volvió una solución clara alrededor de los 100ºC. La mayoría de los orgánicos volátiles (xilenos y ácido acético) se destiló en la trampa Dean-Start durante tres horas (135-146ºC). La destilación continuó durante otra hora (un total de 50 ml destilado), durante el cual la temperatura de recipiente lentamente subió hasta 165ºC y el destilado lentamente por goteo. El residuo se vertió aunque aún caliente en una bandeja de aluminio. Luego de enfriar se formó un vidrio amarillo quebradizo. El sólido se molió hasta un polvo fino. El oligo (3,5-diclorosalicilato) producido se utilizó sin purificación adicional.
Una suspensión de 3,0 g de (16,0 mmol, 1,1 eq) ácido 10-aminodecanóico, 9 ml(18,0 mmol, 1,13 eq) de hidróxido de sodio acuoso 2 N y 30 ml de dioxano se agregaron a la suspensión blanca de 3,97 g (20,8 mmol, 1,3 eq) de oligo (3,5-dicloro-rosalicilato) y 30 ml de dioxano en un recipiente de fondo redondeado de 250 ml equipado con una barra de agitación magnética y un condensador de reflujo. La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 20 horas (tiempo durante el cual no se observó ningún cambio adicional, mediante HPLC). La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y se acidificó a pH = 1 con ácido clorhídrico acuoso 2N. La mezcla se concentró in vacuo (60ºC, 50 mm). El sólido resultante se recristalizó dos veces de etanol-agua decolorada con carbón vegetal pero aún todavía no se limpió. La cromatografía de columna utilizando hexanos/etil acetato 5:1 ácido acético al 1% como eluyente dio una fracción como ácido y otra como etil éster. El etil éster se hidrolizó al ácido utilizando 4 ml de hidróxido de sodio acuoso 2N y se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 2N. El ácido se aisló mediante filtración. Las porciones de ácido combinadas se trituraron con cloruro de metileno y hexanos para dar 1,22 g de ácido N-(3,5-diclorosaliciloil)-10-aminodecanóico.
Preparación del compuesto 5, sal de sodio
Se agregó ácido sulfúrico (14,5 ml) lentamente a una solución de 3-fluoro-4-nitrotolueno (10,0 g, 64 mmol) en ácido acético (75 ml) a 5ºC. Se agregó trióxido de cromo (17,92 g, 180 mmol) lentamente durante 1 hora. La reacción se mantuvo por debajo de 10ºC durante 2 hora adicionales y luego se vertió en agua de hielo (700 ml) y los sólidos amarillo resultantes se filtraron. Los sólidos se agitaron en NaHCO_{3} al 2% durante 15 minutos, se filtraron, se secaron in vacuo, luego se calentaron hasta reflujo durante 15 minutos en una solución de: agua (60 ml), HCl concentrado (40 ml), y etanol (11 ml). Los sólidos amarillos se aislaron mediante filtración, 3,16 g de 4-nitro-2-fluorobenzaldehído (rendimiento 29,2%).
Una suspensión de 4-nitro-2-fluorobenzaldehído (3,16 g, 18,7 mmol), ácido malónico (2,14 g, 21 mmol) piridina (catalítico) y etanol (10 ml) se calentaron hasta reflujo durante 6 horas. La suspensión se volvió una solución clara luego de calentamiento. Luego de enfriar hasta temperatura ambiente se formaron sólidos y se aislaron mediante filtración. Los sólidos se lavaron con etanol frío (15ºC) y luego con HCl 1N y secados, dando 3,32 g, de ácido 4-nitro-2-fluorocinámico (rendimiento 90%).
Se disolvieron ácido 4-nitro-2-fluorocinámico (3,32 g, 17 mmol) en acetato de etilo (50 ml) y etanol (10 ml) en un recipiente de reacción de un reactor PAR. Se agregó Pd/C (100 mg) y el reactor se cargó con 100 psi de hidrógeno. El reactor se recargó con 100 psi después de 3 horas y la reacción se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celita y el producto se aisló in vacuo, 2,53 g, de ácido 3-(4-amino-2-fluorofenil) propiónico (81,2%).
Una suspensión de ácido 3-(4-amino-2-fluorofenil) propiónico (2,53 g, 13,8 mmol)en cloruro de metileno (100 ml) se trató con clorotrimetilsilano (3,50 ml, 2,99 g, 27,6 mmol) y luego se le permitió refluir durante 2,25 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y luego se trató con trietilamina (5,77 ml, 4,19 g, 41,4 mmol). Después esta mezcla se agitó durante aproximadamente 20 minutos, se agregó una solución de cloruro de acetilsaliciloilo (2,74 g, 13,8 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) gota a gota a la mezcla de reacción durante un período de 15 minutos. A la mezcla de reacción se le permitió agitarse durante 1 hora a 0ºC y luego durante 18 horas a 25ºC. Se removió el cloruro de metileno in vacuo y 100 ml de una solución de NaOH (2N) se agregaron al residuo y se agitó durante 1 hora antes de que la mezcla se acidificara a un pH=1 con solución de ácido clorhídrico concentrado. El sólido resultante se recristalizó de una mezcla de etanol/agua 1/1 produciendo un sólido blanco, que se secó in vacuo a 25ºC produciendo 1,88 g, 43,7%. Los sólidos se disolvieron en etanol (10 ml) con calor. Se agregó una solución de NaOH (0,25 g, NaOH en 0,75 ml de agua) a una solución de etanol caliente. El volumen se redujo a la mitad in vacuo. El concentrado se agitó en heptano a 0ºC y luego se concentró in vacuo produciendo 1,8 g de 3-(4-saliciloilamino-3-fluorofenil) propionato de sodio como un sólido tostado (rendimiento 82%).
Preparación de compuesto 6, sal de sodio
A una mezcla de ácido O-acetil-(5-fluoro-3-metil) salicílico (2,05 g, 9,8 mmol) y SOCl_{2} (0,8 ml, 10,97 mmol) en 12 ml de cloruro de metileno se le permitió refluir durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, luego se disolvió en THF (10 ml). La solución de cloruro ácido se agregó entonces gota a gota a una mezcla agitada enfriada de ácido 3-(4-aminofenil) propiónico (1,63 g, 9,87 mmol) en THF (35 ml) y NaOH (0,81 g, 20,2 mmol) en H_{2}O (16,2 ml). La mezcla resultante se agitó a 0ºC, luego a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó la solución de NaOH acuoso (2,0 N, 20 ml) y la mezcla se agitó durante 0,5 hora. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo resultante se acidificó. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó generosamente con agua, y se recristalizó de metanol/acetona/H_{2}O. Un sólido tostado ligero (ácido libre del compuesto) se aisló (12,1 g, 68%), punto de fusión 165-166ºC.
Se agregó una solución del derivado de ácido libre del compuesto (2,1 g, 6,62 mmol) en etanol (20 ml) gota a gota a una solución de NaHCO_{3} (0,59 g, 7,02 mmol) en H_{2}O (5 ml). La mezcla se agitó durante 0,5 h, luego se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en acetona. Se agregó acetato de etilo hasta que la solución se volvió turbia. La mezcla se mantuvo en el refrigerador durante toda la noche. Los cristales formados se filtraron, y se secaron para producir 2,2 g (98%) del producto como una sal de sodio, punto de fusión 240ºC, con descomposición; ^{1}H RMN (DMSO) \delta 2,05 (s, 3H), 2,46 (t, 2H), 2,76 (t, 2H), 6,86 (dd, 1H), 7,12 (d, 2H) 7,31 (dd, 1H) 7,58 (d, 2H).
Preparación de compuesto 7, sal de sodio
En un recipiente de fondo redondeado de 250 ml se midieron 10 g (61 mmol) de anhídrido isatóico, 10,1 g (61 mmol) de ácido 3-(4-aminofenil) propiónico, 75 ml de 1,4-dixano, y 15 ml de agua. La mezcla de reacción se agitó y se calentó hasta reflujo durante aproximadamente siete horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC, luego se diluyó con 50 ml de agua. El sólido resultante se recolectó mediante filtración, se secó durante toda la noche en un horno al vacío, y se utilizó como en la siguiente reacción.
En un recipiente de fondo redondeado se transfirieron 3,0 g (11 mmol) del sólido obtenido anteriormente. Este se enfrió a 0ºC. Separadamente, se preparó un complejo de anhídrido acético-fórmico de la siguiente manera: se enfrió anhídrido acético (1,0 ml) hasta 0ºC. A éste se agregó 0,5 ml de ácido fórmico enfriado con hielo. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante una hora, tiempo durante el cual se agregó cloruro de metileno. El complejo de anhídrido acético-fórmico frío se agregó al sólido frío obtenido en la primera reacción. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 2-3 horas, luego se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente y se agitó durante tres días. Se agregó HCl 2N la mezcla de reacción, la cual entonces formó un sólido gomoso. Se agregó entonces acetato de etilo, formando una emulsión que se filtró a través de un embudo de separación. Los sólidos se aislaron y se recristalizaron de etanol:acetona:agua (aproximadamente 1:1:1) para dar el ácido libre (punto de fusión 200-204ºC).
En un recipiente Erlenmeyer de 250 ml se transfirieron 1,21 g (2,9 mmol) del sólido obtenido anteriormente. El sólido se disolvió en 100 ml de etanol caliente, y la solución resultante se filtró a través de una almohadilla de celita. Al filtrado se agregó 0,47 ml de 8,5 N de NaOH (4,0 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró in vacuo hasta aproximadamente la mitad del volumen original, se diluyó con 30-50 ml de heptano, y el sólido resultante se recolectó mediante filtración. El sólido se secó in vacuo durante toda la noche para dar 1,05 g (79%) del producto como una sal de sodio. Punto de fusión:>260ºC (límite superior del instrumento utilizado). Análisis de combustión: % C: 60,12 (calc.), 161,70 (encontrado); % H: 4,85 (calc.), 4,64 (encontrado); % N: 8,25 (calc.), 8,20 (encontrado); % Na: 6,77 (calc.), 5,78 (encontrado).
Preparación del compuesto 8
A una mezcla de ácido O-acetil-5-metoxisalicílico (2,47 g, 12,5 mmol) y SOCl_{2} (2,0 ml, 27,4 mmol) en 15 ml de cloruro de metileno se le permitió refluir durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, luego se disolvió en THF (15 ml). La solución de cloruro ácido se agregó entonces gota a gota a una mezcla agitada, enfriada de ácido 3-(4-aminofenil) propiónico (2,06 g, 12,47 mmol) en THF (50 ml) y NaOH (1,03 g, 25,75 mmol) en H_{2}O (20,0 ml). La mezcla resultante se agitó a 0ºC, luego a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó la solución de NaOH acuoso (2,0 N, 20 ml) y la mezcla se agitó durante 0,5 hora. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo resultante se acidificó. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó generosamente con agua, y se recristalizó de metanol/acetona/H_{2}O para producir el producto como un sólido amarillo pálido (2,0 g, 51%), punto de fusión 216-218ºC.
Preparación del compuesto 9
A una mezcla de ácido O-acetil-5-metoxisalicílico (2,20 g, 11,10 mmol) y SOCl_{2} (2,0 ml, 27,4 mmol) en 10 ml de cloruro de metileno se le permitió refluir durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, luego se disolvió en THF (10 ml). La solución de cloruro ácido se agregó entonces gota a gota a una mezcla agitada, enfriada de ácido 4-(4-aminofenil) butanóico (2,00 g, 11,16 mmol) en THF (50 ml) y NaOH (0,93 g, 23,25 mmol) en H_{2}O (19,0 ml). La mezcla resultante se agitó a 0ºC, luego a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó la solución de NaOH acuoso (2,0 N, 20 ml) y la mezcla se agitó durante 0,5 hora. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo resultante se acidificó. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó generosamente con agua, y se recristalizó de metanol/acetona/H_{2}O para producir el producto como un sólido naranja (2,3 g, 63%), punto de fusión 189-190ºC.
Preparación del compuesto 10
A una suspensión de 3,68 g (22,3 mmol) de ácido 3-(4-aminofenil) propiónico en 30 ml de cloruro de metileno, se agregaron 5,66 ml de clorotrimetilsilano (44,6 mmol) gota a gota por vía de jeringa. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante aproximadamente tres horas, luego se enfrió a 0ºC. Se agregó trietilamina (9,32 ml, 66,9 mmol) gota a gota a la mezcla de reacción fría, y se agitó durante aproximadamente 15 minutos. Una suspensión de 5,0 g (22,3 mmol) de anhídrido difenico en 30 ml de cloruro de metileno se agregó gota a gota a la mezcla de reacción fría. A la mezcla de reacción se le permitió agitarse durante 30 minutos a 0ºC y Luego durante toda la noche a temperatura ambiente. La fase orgánica se lavó dos veces con HCl 2N, una vez con agua, y una vez con solución salina, luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo. El sólido blanco apagado resultante se recristalizó de cloruro de metileno-hexanos para dar 1,61 g (18%) del producto. Punto de fusión: 165-170ºC. Análisis de combustión: % de C: 70,95 (calc.), 70,29 (encontrado); % de H: 4,88 (calc.), 4,99 (encontrado); % de N 3,59 (calc.), 3,51 (encontrado); Análisis ^{1}H RMN: (d_{6}-DMSO); \delta 12,5, s, 2H (COOH); \delta 9,85 t, 1H (NH); \delta 87,83-7,08, m, 12H (H aromático); 82,72, t, 2H (alfa CH_{2} a COOH); ü 2,46, t, 2H (beta CH_{2} a COOH).
Preparación del compuesto 11
Una suspensión de ácido 3-(4-aminofenil) propiónico (7,27 g, 44 mmol) en cloruro de metileno (100 ml) se trató con clorotrimetilsilano (11,17 ml, 88 mmol) y se le permitió refluir durante 90 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se trató entonces con trietilamina (18,4 ml, 132 mmol). Después de que esta mezcla se agitó durante aproximadamente 5 minutos se agregó una solución de 4-metoxi-2-acetilbenzoil cloruro (10,0 g, 44 mmol) en cloruro de metileno (20 M1) gota a gota a la mezcla de reacción durante un período de 15 minutos. A la mezcla de reacción se le permitió agitarse durante 30 min a 0º y luego durante 18 horas a 25ºC. Se removió el cloruro de metileno in vacuo y 100 ml de NaOH 2N se agregaron al residuo. A esta mezcla se le permitió agitarse durante 2 horas antes de que la mezcla se acidificara a un pH=1 con una solución de ácido clorhídrico concentrado. El sólido resultante se filtró y se secó in vacuo. Los sólidos se recristalizaron en etanol/agua 1/1 e in vacuo a 25ºC. El rendimiento del producto fue de 8,51 g, 61,3%.
Preparación del compuesto 12
Una suspensión de ácido 4-cloro-3-nitrocinámico (12,2 g, 53,2 mmol), alcohol etílico (50 ml) y acetato de etilo (20 ml) se trató con 5% de sulfuro de Platino sobre carbono (0,6 g) y se colocó en un autoclave Parr. El autoclave se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno y se calentó durante toda la noche a 50ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de celita, y se concentró in vacuo para producir 10,6 g de ácido 3-(4-cloro-3-aminofenil) propiónico.
Una mezcla de ácido 3-(4-cloro-3-aminofenil) propiónico (4,85 g, 26,5 mmol) en cloruro de metileno (60 ml) se trató con clorotrimetilsilano (5,75 g, 53,0 mmol) y se le permitió refluir durante 90 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se trató luego con trietilamina (8,04 g, 79,5 mmol). En un recipiente de fondo redondo separado, se agregaron ácido 4-metoxi-2-acetilsalicílico (13,91 g, 66,3 mmol), cloruro de metileno (50 ml) y varias gotas de dimetil formamida. Se agregó entonces cloruro de oxalilo (11,55 g, 132,5 mmol) gota a gota a esta mezcla. Después de que se completó la adición, a la mezcla se le permitió agitarse durante aproximadamente 1 hora a temperatura ambiente antes de que el disolvente se removiera in vacuo. El residuo se tomó en cloruro de metileno y se agregó a la mezcla en el primer recipiente de fondo redondo gota a gota. A esta mezcla se le permitió llegar hasta temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se extrajo entonces con dos porciones de solución HCl 2N, y se lavó con una porción de agua y con una porción de solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se in vacuo, produciendo un sólido que se tomó hasta en una solución de NaOH 2N. Esta mezcla se agitó durante aproximadamente 1 hora antes de que se acidificara con una solución de H_{2}SO_{4} a 49% y luego se enfrió en un baño de agua de hielo. Los sólidos naranja resultantes se aislaron mediante filtración, y se recristalizaron de una solución de acetato de etilo y hexano. El producto deseado se aisló con un rendimiento de 3,54 g. Punto de fusión = 195-200ºC.
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Ejemplo 2 Suministro oral de calcitonina salmón (sCT)
Se prepararon las composiciones de dosificación oral (PO) del compuesto del agente de suministro y la calcitonina salmón (sCT) en agua. Típicamente 450 mg del compuesto se agregaron a 2,0 ml de agua. La sal de sodio de compuesto se utilizó o el ácido libre se convirtió a la sal de sodio al agitar la solución resultante y se agregó un equivalente de hidróxido de sodio (1,0 N) y se diluyó con agua. La solución se trabajó con vórtice, luego se calentó (aproximadamente 37ºC) y se sonicó. El pH se ajustó a aproximadamente 7 (6,5 a 8,5) con NaOH o HCl. 90 mg sCT de una solución madre se agregó a la solución. Se agregó entonces agua para llevar el volumen total a aproximadamente 3,0 ml (varía dependiendo de la solubilidad del compuesto del agente de suministro). La dosis del compuesto del agente de suministro final, la dosis sCT y las cantidades de dosis de volumen se listan adelante en la Tabla 1.
La dosificación típica y los protocolos de muestreo fueron como sigue. Rata macho Sprague-Dawley que pesan entre 200-250 g se mantuvieron en ayunas durante 24 horas y se les administró quetamina (44 mg/kg) y clorpromazina (1,5 mg/kg) 15 minutos antes de la dosificación. A un grupo de dosificación de cinco ratas se le administró una de las soluciones de dosificación. Para la dosificación oral, un catéter de 11 cm de Rusch 8 French se adaptó a una jeringa de 1 ml con una punta de una pipeta. La jeringa se llenó con una solución de dosificación al arrastrar la solución a través del catéter, que fue luego limpiada en seco. El catéter se colocó hacia abajo del esófago dejando 1 cm de tubería pasando los incisivos de la rata. La solución se administró al presionar el émbolo de la jeringa.
Se recolectaron muestras de sangre en serie de la arteria de la cola, típicamente en los tiempos = 0, 10, 20, 30, 60 y 90 minutos. El suero sCT se determinó al probar con un kit EIA (Kit # EIAS-6003 de Peninsula Laboratories, Inc., San Carlos, CA) modificando el protocolo estándar del kit como sigue: incubado con 50 \mul de anticuerpo de péptido durante 2 horas con agitación en la oscuridad, se lavó la placa, se agregó suero y péptido biotinilado y se diluyó con 4 ml de amortiguador, y se agitó durante toda la noche en la oscuridad. Los números se ajustaron de acuerdo con los valores de línea base obtenidos en el tiempo = 0. Los resultados de las cinco ratas en cada grupo de dosificación se promediaron para cada punto de tiempo. El máximo se reporta adelante en la Tabla 1.
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TABLA 1 Suministro oral de calcitonina salmón (sCT)
15 
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Suministro oral/intracolónico de suministro de heparina
Se prepararon soluciones de dosificación mediante intubación oral (PO) y/o intracolónica (IC) que contienen un compuesto de agente de suministro y heparina sodio USP en 25% de propilenglicol acuoso. La sal de sodio del compuesto se utilizó o el ácido libre se convirtió a la sal de sodio con un equivalente de hidróxido de sodio. Típicamente, el compuesto de agente de suministro y la heparina (aproximadamente 166-182 IU/mg) se mezclaron mediante un vórtice como polvos secos. Esta mezcla seca se disolvió en 25% v/v de propilenglicol acuoso, sometido a vórtice y colocado en un sonicador (aproximadamente 37ºC). El pH se ajustó a aproximadamente 7 (6,5 a 8,5) con NaOH acuoso (2N). La solución de dosificación se sonicó para producir una solución clara. El volumen final se ajustó a 3,0 ml. La dosis del compuesto de agente de suministro final, la dosis de heparina y las cantidades de dosis en volumen se listan adelante en la Tabla 2.
La dosificación típica y los protocolos de muestra fueron como sigue. Ratas macho Sprague-Dawley que pesan entre 275-350 g se mantuvieron en ayunas durante 24 horas y se anestesiaron con clorhidrato de quetamina (88 mg/kg) intramuscularmente inmediatamente antes de la dosificación. A un grupo de dosificación de cinco ratas se le administró una de las soluciones de dosificación. Para una dosificación con intubación oral (PO), se adaptó un catéter Rusch 8 French de 11 cm a una jeringa de 1 ml con una punta de pipeta. La jeringa se llenó con una solución de dosificación al arrastrar la solución a través del catéter, que fue luego limpiada en seco. El catéter se colocó hacia abajo del esófago dejando 1 cm de tubería pasando los incisivos de la rata. La solución se administró al presionar el émbolo de la jeringa. Para la dosificación intracolónica (IC), se adaptó un catéter 8 fr Rusch de 7,5 cm a una jeringa de 1 ml con una punta de pipeta. El catéter de dosificación se insertó dentro del colon a través del ano hasta que el tubo ya no era visible. La solución de dosificación se expresó lentamente hacia el colon.
Las muestras de sangre citadas se recolectaron mediante punción cardiaca luego de la administración de quetamina (88 mg/kg), típicamente en los tiempos - 0,25, 0,5 y 1,5 horas. La actividad de la heparina se determinó al utilizar el tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) de acuerdo con el método de Henry, J.B., Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, Philadelphia, PA, W.B. Saunders (1979). Estudios previos indicaron valores de línea base de aproximadamente 20 seg. Los resultados de las cinco ratas en cada grupo se promediaron para cada punto de tiempo. El máximo se reportó adelante en la Tabla 2.
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TABLA 2 Suministro oral/intracolónico de heparina
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Suministro oral/intracolónico de hormona del crecimiento humano recombinante (rhGH)
Las soluciones de dosificación con intubación oral (PO) y/o intracolónica (IC) del compuesto de agente de suministro y rhGH en amortiguador de fosfato se prepararon. Una solución del compuesto se hizo con una sal de sodio del compuesto o al convertir el ácido libre a su sal de sodio. Típicamente, una solución del compuesto se preparó en amortiguador de fosfato y se agitó, agregando un equivalente de hidróxido de sodio (1,0 N) cuando se hace la sal de sodio. Las soluciones de dosificación final se prepararon al mezclar el compuesto con una solución madre rhGH (15 mg rhGH/ml) y diluyendo al volumen deseado (usualmente 3,0 ml). Los compuestos y las cantidades de dosis rhGH se listan adelante en la Tabla 3.
La dosificación típica y los protocolos de muestreo fueron como sigue. Ratas Sprague-Dawley que pesan entre 200-250 g se mantuvieron en ayunas durante 24 horas y se les administró quetamina (44 mg/kg) y clorpromazina (1,5 mg/kg) 15 minutos antes de la dosificación. A un grupo de dosificación de cinco ratas se les administró una de las soluciones de dosificación. Para la dosificación con intubación oral (PO), se adaptó un catéter Rusch 8 French de 11 cm a una jeringa de 1 ml con una punta de una pipeta. La jeringa se llenó con la solución de dosificación al arrastrar la solución a través del catéter, la cual fue entonces limpiada en seco. El catéter se colocó hacia abajo del esófago dejando 1 cm de tubería pasando los incisivos de la rata. La solución se administró al presionar el émbolo de la jeringa. Para la dosificación intracolónica (IC), se adaptó un tubo de catéter Rusch de 7,5 cm (French 8 o 6) a una jeringa con una punta de pipeta Eppendorf. La jeringa se llenó con la solución de dosificación al arrastrar la solución a través del tubo del catéter. El tubo del catéter se limpió en seco. Se aplicó Gelatina K-Y a la punta evitando el contacto con el ojo del tubo, y el tubo se insertó en el colon a través del ano hasta que el tubo ya no era visible. La solución se inyectó al presionar el émbolo de la jeringa, y se removió el tubo.
Se recolectaron muestras de sangre en serie desde la arteria de la cola, típicamente en los tiempos = 0, 15, 30, 45, 60 y 90 minutos para la dosificación oral y 0, 10, 20, 30, 60 y 90 para la dosificación IC. Las cinco muestras de cada período de tiempo se agruparon. Las concentraciones de suero rHGH se cuantificaron mediante un kit de prueba de inmunoensayo rHGH (Kit #K1F4015 de Genzyme Corporation Inc., Cambridge, MA). Los estudios previos indicaron unos valores de línea de base de aproximadamente cero.
La concentración máxima para cada grupo se reporta adelante en la Tabla 3.
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TABLA 3 Suministro oral/intracolónico de rhGH en ratas
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Suministro oral/intracolónico del suministro de hormona paratiroide (PTH 1-34)
Las soluciones de dosificación con intubación oral (PO) y/o intracolónica (IC) del compuesto de agente de suministro y los residuos de hormona paratiroide humana 1-34 (PTH) en agua se prepararon. Una solución del compuesto se hizo con una sal de sodio del compuesto o al convertir el ácido libre a su sal de sodio. Típicamente, una solución del compuesto se preparó en agua y se agitó, agregando un equivalente de hidróxido de sodio (1,0 N) cuando se elabora la sal de sodio. Se prepararon unas soluciones de dosificación final al mezclar el compuesto con una solución madre PTH (que tiene típicamente una concentración de 5 mg PTH/ml) y diluyendo al volumen deseado (usualmente 3,0 ml). El compuesto final, PTH y las cantidades de dosis en volumen se listan adelante en la Tabla 4.
La dosificación típica y los protocolos de muestreo fueron como sigue. Ratas macho Sprague-Dawley que pesan entre 200-250 g se mantuvieron en ayunas durante 24 horas y se les administró quetamina (44 mg/kg) y clorpromazina (1,5 mg/kg) 15 minutos antes de la dosificación. A un grupo de dosificación de cinco ratas se les administró una de las soluciones de dosificación. Para la dosificación con intubación oral (PO), se adaptó un catéter Rusch 8 French de 11 cm a una jeringa de 1 ml con una punta de pipeta. La jeringa se llenó con la solución de dosificación al arrastrar la solución a través del catéter, la cual fue luego limpiada en seco. El catéter se colocó hacia abajo del esófago dejando 1 cm de tubo pasando los incisivos de la rata. La solución se administró al presionar el émbolo de la jeringa. Para dosificación intracolónica (IC), se adaptó un tubo de catéter Rusch de 7,5 cm (French 8 o 6) a una jeringa con una punta de pipeta Eppendorf. La jeringa se llenó con la solución de dosificación al arrastrar la solución a través del tubo del catéter. El tubo del catéter se limpió en seco. Se aplicó Gelatina K-Y a la punta evitando el contacto con el ojo del tubo, y el tubo se insertó en el colon a través del ano hasta que el tubo ya no era visible. La solución se inyectó al presionar el émbolo de la jeringa, y el tubo se removió.
Se recolectaron las muestras de sangre en serie de la arteria de la cola, típicamente en los tiempos = 0, 15, 30, 45, 60 y 90 minutos para la dosificación oral y 0, 10, 20, 30, 60 y 90 para la dosificación IC. Las concentraciones PTH en el suero se cuantificaron mediante un kit de prueba de radioinmunoensayo PTH (Kit # RIK 6101 de Peninsula Laboratories, Inc. San Carlos, CA). Estudios previos indicaron valores de línea de base de aproximadamente cero. Los resultados de las cinco ratas de cada grupo se promediaron para cada punto de tiempo. El máximo se reporta adelante en la Tabla 4.
TABLA 4 Suministro oral/intracolónico de PTH en ratas
18
Suministro oral - interferón
Las soluciones de dosificación del compuesto de agente de suministro y el interferón humano (IFN) se prepararon en agua desionizada. El ácido libre del compuesto de agente de suministro se convirtió en la sal de sodio con un equivalente de hidróxido de sodio. Típicamente, una solución del compuesto de agente de suministro se preparó en agua y se agitó, agregando un equivalente de hidróxido de sodio (1,0 N) cuando se hace la sal de sodio. Esta mezcla se sometió a vórtice y se colocó en un sonicador (aproximadamente 37ºC). El pH se ajustó a aproximadamente 7,0 a 8,5 con NaOH acuoso. La mezcla se sometió a vórtice para producir una solución o suspensión uniforme, utilizando también sonicación y calentando si es necesario. Se agregó NaOH adicional, si es necesario, para lograr una solubilidad uniforme, y el pH se reajustó a aproximadamente 7,0 a 8,5. La solución del compuesto de agente de suministro se mezcló con una solución madre IFN (aproximadamente 22,0 a 27,5 mg/ml en una solución salina amortiguada de fosfato) y diluyendo al volumen deseado (usualmente 3,0 ml). El compuesto de agente de suministro final y las dosis IFN, y los volúmenes de dosis se listan adelante en la Tabla 5.
Los protocolos de dosificación y muestreo típicos fueron como sigue. Ratas macho Sprague-Dawley que pesan entre 200-250 g se mantuvieron en ayunas durante 24 horas y se administró quetamina (44 mg/kg) y clorpromazina (1,5 mg/kg) 15 minutos antes de la dosificación y de nuevo según fuera necesario para mantener la anestesia. A un grupo de dosificación de cinco ratas se les administró una de las soluciones de dosificación. Se adaptó un catéter Rusch 8 French de 11 cm a una jeringa de 1 ml con una punta de pipeta. La jeringa se llenó con una solución de dosificación al arrastrar la solución a través del catéter, la cual fue luego limpiada en seco. El catéter se colocó hacia abajo del esófago dejando 1 cm de tubería pasando los incisivos. La solución de dosificación se administró al presionar el émbolo de la jeringa.
Se recolectaron en serie las muestras de sangre de la arteria de la cola, típicamente en los tiempos = 0, 15, 30, 45, 60 y 90 minutos. Las concentraciones IFN en el suero se cuantificaron utilizando un kit de inmunoensayo de Cytoscreen para IFN-alfa humano (catálogo # KHC4012 de Biosource Internacional, Camarillo, CA). Estudios previos indicaron valores de línea de base de aproximadamente cero. Los resultados de los animales en cada grupo se promediaron para cada punto de tiempo. El máximo de estos promedios (es decir, la concentración IFN de Pico Medio de Suero) se reporta adelante en la Tabla 5.
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TABLA 5 Suministro oral - interferón
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Ejemplo 6 Suministro oral - insulina
Las composiciones de dosificación oral (PO) del compuesto de agente de suministro e insulina de zinc humana (mínimo 26 IU/mg disponible de Calbiochem - Novabiochem Corp, La Jolla, CA) se prepararon en agua desionizada. Típicamente, se agregaron 500 mg del compuesto de agente de suministro a 1,5 ml de agua. El ácido libre del compuesto de agente de suministro se convirtió a la sal de sodio al agitar la solución resultante y agregar un equivalente de hidróxido de sodio. La solución se sometió a vórtice, se calentó entonces (aproximadamente 37ºC) y se sonicó. El pH se ajusto a aproximadamente 7 a 8,5 con NaOH o HCl. Se agregó NaOH adicional, si es necesario, para lograr una solubilidad uniforme, y el pH se reajustó a aproximadamente 7 a 8,5. Se agregó entonces agua para llevar el volumen total a aproximadamente 2,4 ml y se centrifugó. Se agregaron aproximadamente 1,25 mg de insulina proveniente de una solución madre de insulina (15 mg/ml hecha de 0,5409 g de insulina y 18 ml de agua desionizada, ajustando con HCl y NaOH con pH 8,15 para obtener una solución clara utilizando 40 ml de HCl concentrado, 25 ml de NaOH 10N y 50 ml de NaOH 1N) a la solución y se mezclaron mediante inversión. La solución se puede utilizar en el protocolo de dosificación inmediatamente, o alternativamente, la solución se puede colocar en un baño de agua a 37ºC durante una hora antes de la dosificación. La dosis del compuesto de agente de suministro final, la dosis de insulina y las cantidades de volumen de dosis se listan adelante en la Tabla 6.
Los protocolos de dosificación y muestreo típicos fueron como sigue. Ratas macho Sprague-Dawley que pesan entre aproximadamente 200-250 g se mantuvieron en ayunas durante 24 horas y se les administró quetamina (44 mg/kg) y clorpromazina (1,5 mg/kg) 15 minutos antes de la dosificación y de nuevo según fuera necesario para mantener la anestesia. A un grupo de dosificación de cinco animales se administró una de las soluciones de dosificación. Para la dosificación oral, se adaptó un catéter Rusch 8 French de 11 cm a una jeringa de 1 ml con una punta de pipeta. La jeringa se llenó con una solución de dosificación al arrastrar la solución a través del catéter, el cual se limpió entonces en seco. El catéter se colocó hacia abajo del esófago dejando 1 cm de tubería pasando los incisivos. La solución de dosificación se administró al presionar el émbolo de la jeringa.
Se recolectaron en serie las muestras de sangre de la arteria de la cola, típicamente en los tiempos = 15, 30, 60, 120 y 180 minutos. Los niveles de insulina del suero se determinaron con un Kit de Prueba ELISA de insulina (Kit # DSL-10-1600 de Diagnostic Systems Laboratories, Inc., Webster, TX), modificando el protocolo estándar con el fin de optimizar el rango de sensibilidad y lineal de la curva estándar para los volúmenes y concentraciones de las muestras utilizadas en el presente protocolo. Las concentraciones de insulina humana en el suero (\muU/ml) se midieron para cada punto de tiempo para cada uno de los cinco animales en cada grupo de dosificación. Los cinco valores para cada punto de tiempo se promediaron y los resultados se graficaron como una concentración de insulina en el suero versus tiempo. (Los experimentos previos revelaron niveles no medibles de insulina humana luego de la dosificación oral con insulina humana sola). El máximo (pico) y el área bajo la curva (AUC) se reportan adelante en la Tabla 6.
TABLA 6 Suministro oral - insulina
21 
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Las patentes, solicitudes, métodos de prueba, y publicaciones anteriormente mencionadas, se incorporan aquí como referencia en su totalidad.

Claims (29)

1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos:
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24 
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32 
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y sales de éstos.
2. Una composición que comprende:
(A)
un agente activo; y
(B)
el compuesto de la reivindicación 1, y mezclas de éste.
3. La composición de la reivindicación 2, en donde el agente activo se selecciona del grupo que consiste de un agente biológicamente activo, un agente químicamente activo, y una combinación de éstos.
4. La composición de la reivindicación 3, en donde el agente biológicamente activo comprende por lo menos una proteína, polipéptido, péptido, hormona, polisacárido, mucopolisacárido, carbohidrato, o lípido.
5. La composición de la reivindicación 3, en donde el agente biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste de: hormonas de crecimiento, hormonas de crecimiento humano recombinante de hormonas de crecimiento humano (rhGH), hormonas de crecimiento bovino, hormonas de crecimiento porcino, hormonas de liberación de hormona de crecimiento, factor de liberación de hormona de crecimiento, interferones, \alpha-interferón, \beta-interferón, \gamma-interferón, interleuquina-1, interleuquina-2, insulina, insulina porcina, insulina bovina, insulina humana, insulina recombinante humana, factor de crecimiento similar a insulina (IGF), IGF-1, heparina, heparina no fraccionada, heparinoides, dermatanos, condroitinas, heparina de bajo peso molecular, heparina de muy bajo peso molecular, heparina de ultra bajo peso molecular, calcitonina, calcitonina salmón, calcitonina de anguila, calcitonina humana; eritropoyetina (EPO), factor naturético atrial, antígenos, anticuerpos monoclonales, somatostatina, inhibidores de proteasa, adrenocorticotropina, hormona de liberación de gonadotropina, oxitocina, hormona de liberación de hormona leutinizante, hormona estimulante del folículo, glucocerebrosidasa, trombopoietina, filgrastim, postaglandinas, ciclosporina, vasopresina, cromolim sodio, cromoglicato de sodio, cromoglicato de disodio, vancomicina, desferrioxamina (DFO), hormona paratiroide (PTH), fragmentos de PTH, antimicrobianos, agentes anti-fungosos, vitaminas; análogos, fragmentos, derivados modificados de miméticos y polietilenglicol (PEG) de estos compuestos; y cualquier combinación de éstos.
6. La composición de la reivindicación 3, en donde el agente biológicamente activo comprende insulina, heparina, calcitonina, hormona paratiroides, eritropoyetina, hormonas de crecimiento o combinaciones de éstos.
7. La composición de la reivindicación 3, en donde el agente biológicamente activo comprende hormonas de crecimiento humano recombinante.
8. La composición de la reivindicación 3, en donde el agente biológicamente activo comprende hormona paratiroides.
9. La composición de la reivindicación 3, en donde el agente biológicamente activo comprende insulina.
10. La composición de la reivindicación 3, en donde el agente biológicamente activo comprende heparina.
11. La composición de la reivindicación 3, en donde el agente biológicamente activo comprende calcitonina.
12. La composición de la reivindicación 3, en donde el agente biológicamente activo comprende interferón.
13. Una composición que comprende:
(A)
un agente activo; y
(B)
un poli (amino ácido) que comprende un compuesto que tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste de los compuestos de reivindicación 1, sales de éstos y mezclas de éstos.
14. La composición de la reivindicación 13 en donde el poli (aminoácido) es un polipéptido.
15. Una forma de dosis unitaria que comprende:
(A)
la composición de la reivindicación 2; y
(B)
(a)
un excipiente,
(b)
un diluyente,
(c)
un desintegrante,
(d)
un lubricante,
(e)
un plastificador,
(f)
un colorante,
(g)
un vehículo de dosificación, o
(h)
cualquier combinación de éstos.
16. La forma de dosis unitaria de la reivindicación 15, en donde el agente activo se selecciona del grupo que consiste de un agente biológicamente activo, un agente químicamente activo, y una combinación de éstos.
17. La forma de dosis unitaria de la reivindicación 16, en donde el agente biológicamente activo comprende por lo menos una proteína, polipéptido, péptido, hormona, polisacárido, mucopolisacárido, carbohidrato, o lípido.
18. La forma de dosis unitaria de la reivindicación 16, en donde el agente biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste de:
hormonas de crecimiento, hormonas de crecimiento humano (rhGH), hormonas de crecimiento humano recombinante (rhGH), hormonas de crecimiento bovino, hormonas de crecimiento porcino, hormonas de liberación de hormona de crecimiento, factor de liberación de hormona de crecimiento, interferones, \alpha-interferón, \beta-interferón, \gamma-interferón, interleuquina-1, interleuquina-2, insulina, insulina porcina, insulina bovina, insulina humana, insulina recombinante humana, factor de crecimiento similar a insulina, factor-1 de crecimiento similar a insulina, heparina, heparina no fraccionada, heparinoides, dermatanos, condroitinas, heparina de bajo peso molecular, heparina de muy bajo peso molecular, heparina de ultra bajo peso molecular, calcitonina, calcitonina salmón, calcitonina de anguila, calcitonina humana; eritropoyetina, factor naturético atrial, antígenos, anticuerpos monoclonales, somatostatina, inhibidores de proteasa, adrenocorticotropina, hormona de liberación de gonadotropina, oxitocina, hormona de liberación de hormona leutinizante, hormona estimulante del folículo, glucocerebrosidasa, trombopoietina, filgrastim, postaglandinas, ciclosporina, vasopresina, cromolim sodio, cromoglicato sodio, cromoglicato disodio, vancomicina, desferrioxamina, hormona paratiroides, fragmentos de PTH, antimicrobianos, agentes anti-fungosos, vitaminas; análogos, fragmentos, miméticos y derivados modificados de polietilenglicol de estos compuestos; y cualquier combinación de éstos.
19. La forma de dosis unitaria de la reivindicación 16, en donde el agente biológicamente activo comprende insulina, heparina, calcitonina, hormona paratiroides, eritropoyetina, hormonas de crecimiento humano o combinaciones de éstos.
20. La forma de dosis unitaria de la reivindicación 15, en donde el agente activo comprende una hormona de crecimiento humano recombinante.
21. La forma de dosis unitaria de la reivindicación 15, en donde el agente activo comprende una hormona paratiroides.
22. La forma de dosis unitaria de la reivindicación 15, en donde el agente activo comprende insulina.
23. La forma de dosis unitaria de la reivindicación 15, en donde el agente activo comprende heparina.
24. La forma de dosis unitaria de la reivindicación 15, en donde el agente activo comprende calcitonina.
25. La forma de dosis unitaria de la reivindicación 15, en donde el agente activo comprende interferón.
26. La forma de dosis unitaria de la reivindicación 15, en donde la forma de dosis unitaria comprende un vehículo de dosificación que comprende una tableta, una cápsula, un polvo, o un líquido.
27. La forma de dosis unitaria de la reivindicación 15, en donde el vehículo de dosificación es un líquido seleccionado del grupo que consiste de agua, 1,2-propanodiol, etanol, y cualquier combinación de éste.
28. Uso de un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 o mezclas de éstos y un agente activo seleccionado de un agente biológicamente activo, un agente químicamente activo y una combinación de éstos para preparar una composición para la administración oral a un animal.
29. Un método para preparar una composición que comprende mezclar:
(A)
por lo menos un agente activo;
(B)
el compuesto de la reivindicación 1; y
(C)
opcionalmente, un vehículo de dosificación.
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