RU2657749C2 - Способы лечения рака - Google Patents
Способы лечения рака Download PDFInfo
- Publication number
- RU2657749C2 RU2657749C2 RU2015114767A RU2015114767A RU2657749C2 RU 2657749 C2 RU2657749 C2 RU 2657749C2 RU 2015114767 A RU2015114767 A RU 2015114767A RU 2015114767 A RU2015114767 A RU 2015114767A RU 2657749 C2 RU2657749 C2 RU 2657749C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- agent
- tumor
- cancer
- therapeutic agent
- intracellular penetration
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 336
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 130
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 109
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 213
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 160
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 141
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims abstract description 130
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 102
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims abstract description 93
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 claims abstract description 52
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims abstract description 42
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 42
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 39
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical group [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- AIEMSTCGCMIJTI-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-6-phenylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(=O)C1=CC=CC=C1 AIEMSTCGCMIJTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims abstract description 8
- RDRFZPRBCJRPCU-UHFFFAOYSA-N 8-cyclohexyl-8-oxooctanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(=O)C1CCCCC1 RDRFZPRBCJRPCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 claims abstract description 4
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 16
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract 8
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims abstract 5
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 claims abstract 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 39
- -1 triplatin Chemical compound 0.000 claims description 35
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 16
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 13
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 13
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 13
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims description 12
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 12
- FMRHJJZUHUTGKE-UHFFFAOYSA-N Ethylhexyl salicylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C1=CC=CC=C1O FMRHJJZUHUTGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 10
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 9
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 8
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 8
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 8
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 8
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 8
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 8
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 7
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 7
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 claims description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 5
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 5
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 4
- 241000283707 Capra Species 0.000 claims description 4
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 claims description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 claims description 4
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 claims description 4
- 241001494479 Pecora Species 0.000 claims description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims description 4
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 4
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 claims description 2
- 229950005566 picoplatin Drugs 0.000 claims description 2
- IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L picoplatin Chemical compound N.[Cl-].[Cl-].[Pt+2].CC1=CC=CC=N1 IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 claims description 2
- 190014017285 satraplatin Chemical compound 0.000 claims description 2
- 125000003816 2-hydroxybenzoyl group Chemical group OC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 claims 6
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical group [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 claims 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 claims 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 claims 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 claims 1
- HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N oic acid Natural products C1CC2C3CC=C4CC(OC5C(C(O)C(O)C(CO)O5)O)CC(O)C4(C)C3CCC2(C)C1C(C)C(O)CC(C)=C(C)C(=O)OC1OC(COC(C)=O)C(O)C(O)C1OC(C(C1O)O)OC(COC(C)=O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims 1
- 201000010088 skin benign neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 112
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 62
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 57
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 49
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 47
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 46
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 46
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 41
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 40
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 38
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 33
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 33
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 30
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 25
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 21
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 21
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 21
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 20
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 20
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 19
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 19
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 19
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 18
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 18
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 18
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 18
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 18
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 17
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 16
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 16
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 15
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 15
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 15
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 14
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 14
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 13
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 13
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 13
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 13
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 13
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 12
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 12
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 12
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 11
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 11
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 10
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 9
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003169 alpha-Gal epitope group Chemical group [C@H]1([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](O[C@@H]([C@@H]1O)CO)O[C@H]1[C@@H]([C@H](C(O[C@@H]1CO)*)NC(C)=O)O)O 0.000 description 8
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 8
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 8
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 8
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 8
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 8
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 8
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101000718529 Saccharolobus solfataricus (strain ATCC 35092 / DSM 1617 / JCM 11322 / P2) Alpha-galactosidase Proteins 0.000 description 7
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 7
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 7
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 7
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 7
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 7
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 7
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 7
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- NNISLDGFPWIBDF-MPRBLYSKSA-N alpha-D-Gal-(1->3)-beta-D-Gal-(1->4)-D-GlcNAc Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC(=O)C)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 NNISLDGFPWIBDF-MPRBLYSKSA-N 0.000 description 6
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 6
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 6
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 6
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 6
- VQFKFAKEUMHBLV-BYSUZVQFSA-N 1-O-(alpha-D-galactosyl)-N-hexacosanoylphytosphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CCCCCCCCCCCCCC)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQFKFAKEUMHBLV-BYSUZVQFSA-N 0.000 description 5
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 5
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 5
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 5
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 5
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 5
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 5
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 5
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 5
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 5
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 5
- FHIVAFMUCKRCQO-UHFFFAOYSA-N diazinon Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OC1=CC(C)=NC(C(C)C)=N1 FHIVAFMUCKRCQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 5
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 5
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 5
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical group CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 5
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 5
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 5
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 4
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- OFNFROPLKWQRQD-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)OC(CCCCCCC=O)=O.[Na] Chemical compound C1(CCCCC1)OC(CCCCCCC=O)=O.[Na] OFNFROPLKWQRQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 4
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 4
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 4
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 4
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 4
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 4
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 4
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 4
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 4
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 description 4
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- ZSWVADAIGMSQBB-UHFFFAOYSA-L cyclobutane-1,1-dicarboxylate;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 ZSWVADAIGMSQBB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 210000001808 exosome Anatomy 0.000 description 4
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 4
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 4
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 4
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 4
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 4
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 4
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 4
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003921 octisalate Drugs 0.000 description 4
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L pemetrexed(2-) Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L 0.000 description 4
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 4
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 4
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 4
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODDPRQJTYDIWJU-UHFFFAOYSA-N 3'-beta-D-galactopyranosyl-lactose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)OC(CO)C1O ODDPRQJTYDIWJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIWOLBQTYSVLNZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methylcyclohexyl)oxypropanoic acid Chemical compound CC1CCCC(OCCC(O)=O)C1 IIWOLBQTYSVLNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 3
- QGCYUEIWRLWOSH-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methylcyclohexyl)oxybutanoic acid Chemical compound CC1CCCC(OCCCC(O)=O)C1 QGCYUEIWRLWOSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YFJPWCSWYQDNGQ-UHFFFAOYSA-N 4-cyclobutyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C1CCC1 YFJPWCSWYQDNGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISZLFKWEBSKHTO-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopropyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C1CC1 ISZLFKWEBSKHTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YQKCZJRLIOVJPZ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methylcyclohexyl)oxypentanoic acid Chemical compound CC1CCCC(OCCCCC(O)=O)C1 YQKCZJRLIOVJPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BRBJICIEJBXXJQ-UHFFFAOYSA-N 5-cyclobutyl-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC(=O)C1CCC1 BRBJICIEJBXXJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHDNXBQUOFVFDF-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC(=O)C1CC1 GHDNXBQUOFVFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLISLBQFNDTLMV-UHFFFAOYSA-N 6-(3-methylcyclohexyl)oxyhexanoic acid Chemical compound CC1CCCC(OCCCCCC(O)=O)C1 ZLISLBQFNDTLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIRYFHPBAWKZBA-UHFFFAOYSA-N 6-cyclobutyl-6-oxohexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(=O)C1CCC1 NIRYFHPBAWKZBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ITWAGYWPYYIURG-UHFFFAOYSA-N 6-cyclohexyl-6-oxohexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(=O)C1CCCCC1 ITWAGYWPYYIURG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYYSWLBWCYNGQX-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-6-oxohexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(=O)C1CC1 CYYSWLBWCYNGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GPEPRRMJQZGFFB-UHFFFAOYSA-N 7-cyclobutyl-7-oxoheptanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(=O)C1CCC1 GPEPRRMJQZGFFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPYUQMVVPZHXIK-UHFFFAOYSA-N 7-cyclohexyl-7-oxoheptanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(=O)C1CCCCC1 KPYUQMVVPZHXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NCMFHVOZSIOSMD-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-7-oxoheptanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(=O)C1CCCC1 NCMFHVOZSIOSMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TXAAUKKBIMJGHY-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopropyl-7-oxoheptanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(=O)C1CC1 TXAAUKKBIMJGHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DEGYUOUBWNZATP-UHFFFAOYSA-N 8-(2,5-dichlorophenyl)-8-oxooctanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl DEGYUOUBWNZATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XRTHAPZDZPADIL-UHFFFAOYSA-N 8-[(5-chloro-2-hydroxybenzoyl)amino]octanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1O XRTHAPZDZPADIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVTINBMJKAORHL-UHFFFAOYSA-N 8-cyclopentyl-8-oxooctanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(=O)C1CCCC1 QVTINBMJKAORHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KQOVMVZQORRTLN-UHFFFAOYSA-N 8-cyclopropyl-8-oxooctanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(=O)C1CC1 KQOVMVZQORRTLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 3
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 3
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 3
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 3
- 208000021309 Germ cell tumor Diseases 0.000 description 3
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 3
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 3
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 3
- 102100021592 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 3
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 3
- 206010073338 Optic glioma Diseases 0.000 description 3
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 3
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 3
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 3
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 3
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 3
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 3
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 3
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030239 cerebral astrocytoma Diseases 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 3
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 3
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 3
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 3
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 3
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 3
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 3
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 3
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 3
- 238000002594 fluoroscopy Methods 0.000 description 3
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 3
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 3
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 3
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 3
- FABUFPQFXZVHFB-PVYNADRNSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-PVYNADRNSA-N 0.000 description 3
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 3
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 3
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 3
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 3
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 3
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 3
- 208000030883 malignant astrocytoma Diseases 0.000 description 3
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 3
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 3
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 3
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 3
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 208000008511 optic nerve glioma Diseases 0.000 description 3
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 3
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 3
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 3
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 3
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 3
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 3
- 201000004477 skin sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 3
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 3
- 201000008205 supratentorial primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 3
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 3
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 3
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 3
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 3
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 3
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 3
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 3
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 3
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 3
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 3
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGKZTCPRZPOHJD-ZEXGZJMNSA-N (2S)-2-[[2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC)NC(=O)[C@@H](N)CO)CC1=CN=CN1 VGKZTCPRZPOHJD-ZEXGZJMNSA-N 0.000 description 2
- AHOKKYCUWBLDST-QYULHYBRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)[C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 AHOKKYCUWBLDST-QYULHYBRSA-N 0.000 description 2
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZFDCCAPLFBSGM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(4-chloro-2-hydroxyphenyl)-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1O QZFDCCAPLFBSGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- DRLJGCXABGDQMI-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopentyl-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC(=O)C1CCCC1 DRLJGCXABGDQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMEXAZLWJSUWAX-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopentyl-6-oxohexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(=O)C1CCCC1 IMEXAZLWJSUWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHMDXTLKHVNDCX-UHFFFAOYSA-N 7-(3-methylcyclohexyl)oxyheptanoic acid Chemical compound CC1CCCC(OCCCCCCC(O)=O)C1 NHMDXTLKHVNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQJVMHWKQWUMHQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methylcyclohexyl)oxyoctanoic acid Chemical compound CC1CCCC(OCCCCCCCC(O)=O)C1 PQJVMHWKQWUMHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 2
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 206010060971 Astrocytoma malignant Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 2
- 108010086433 CDX 1307 Proteins 0.000 description 2
- 229940038671 CDX-1401 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 description 2
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 2
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 2
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 2
- 108010074604 Epoetin Alfa Proteins 0.000 description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 2
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 2
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- 229940032072 GVAX vaccine Drugs 0.000 description 2
- 102000007563 Galectins Human genes 0.000 description 2
- 108010046569 Galectins Proteins 0.000 description 2
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 101000868215 Homo sapiens CD40 ligand Proteins 0.000 description 2
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 229940124672 IMA901 Drugs 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 2
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 2
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 2
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- XHAZJQSTGGLMLZ-MSDGEDAMSA-N N([C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN Chemical compound N([C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN XHAZJQSTGGLMLZ-MSDGEDAMSA-N 0.000 description 2
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 2
- 102000050267 Neurotensin Human genes 0.000 description 2
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- 229940032310 PROSTVAC vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 2
- 101001039269 Rattus norvegicus Glycine N-methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 108010057163 Ribonuclease III Proteins 0.000 description 2
- 102000003661 Ribonuclease III Human genes 0.000 description 2
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 2
- 108091081021 Sense strand Proteins 0.000 description 2
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102000000763 Survivin Human genes 0.000 description 2
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 2
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122149 Thymidylate synthase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 2
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 2
- 102400000015 Vasoactive intestinal peptide Human genes 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 241000021375 Xenogenes Species 0.000 description 2
- XYVNHPYNSPGYLI-UUOKFMHZSA-N [(2r,3s,4r,5r)-5-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-4-hydroxy-2-(phosphonooxymethyl)oxolan-3-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H]1O XYVNHPYNSPGYLI-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 229950005186 abagovomab Drugs 0.000 description 2
- 229960004103 abiraterone acetate Drugs 0.000 description 2
- UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N abiraterone acetate Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](CC4=CC[C@H]31)OC(=O)C)C=C2C1=CC=CN=C1 UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 2
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 2
- 229950008459 alacizumab pegol Drugs 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 2
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 2
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 2
- 229950001537 amatuximab Drugs 0.000 description 2
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 2
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001694 anagrelide Drugs 0.000 description 2
- OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N anagrelide Chemical compound N1=C2NC(=O)CN2CC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C21 OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006061 anatumomab mafenatox Drugs 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 2
- 229950003145 apolizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002594 arsenic trioxide Drugs 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 2
- 229960003270 belimumab Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 2
- 239000003012 bilayer membrane Substances 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 2
- 229950002903 bivatuzumab Drugs 0.000 description 2
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 2
- 229960003008 blinatumomab Drugs 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 2
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229940034605 capromab pendetide Drugs 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 2
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 2
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000419 catumaxomab Drugs 0.000 description 2
- 210000004970 cd4 cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000007335 cerebellar astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 229960002482 dalotuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 2
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940029030 dendritic cell vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 2
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 2
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 2
- 229950003048 enavatuzumab Drugs 0.000 description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 229960003388 epoetin alfa Drugs 0.000 description 2
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 2
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 2
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 2
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229940084434 fungoid Drugs 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 2
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 2
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 2
- 201000000284 histiocytoma Diseases 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229950000038 interferon alfa Drugs 0.000 description 2
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 2
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 2
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 2
- 239000002923 metal particle Substances 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 description 2
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 2
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000009057 passive transport Effects 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 2
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 230000001124 posttranscriptional effect Effects 0.000 description 2
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 2
- 208000010639 renal pelvis urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 150000004508 retinoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 108010017584 romiplostim Proteins 0.000 description 2
- 229960004262 romiplostim Drugs 0.000 description 2
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 2
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 2
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N semaxanib Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 description 2
- 210000001626 skin fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- JVWNMDMGMZQAGL-UHFFFAOYSA-M sodium;6-oxo-6-phenylhexanoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCCCC(=O)C1=CC=CC=C1 JVWNMDMGMZQAGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- 238000011521 systemic chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003734 thymidylate synthase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 2
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000334 ureter transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 2
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 2
- WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N (-)-D-erythro-Sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)CO WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N (2R)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R,3S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-1-hydroxyethylidene)amino]-3-carboxy-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1,5-dihydroxy-5-iminopentylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=N[C@@H](CS)C(=N[C@@H](C)C(=N[C@@H](CO)C(=NCC(=N[C@@H](CCC(=N)O)C(=NC(CS)C(=N[C@H]([C@H](C)O)C(=N[C@H](CS)C(=N[C@H](CO)C(=NCC(=N[C@H](CS)C(=NCC(=N[C@H](CCCCN)C(=O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)N=C([C@H](CS)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](C)N=C(CN=C([C@H](CO)N=C([C@H](CS)N=C(CN=C(C(CS)N=C(C(CC(=O)O)N=C(CN)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N 0.000 description 1
- ARLKVQYMFRECLV-JSGCOSHPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanamide Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)=CNC2=C1 ARLKVQYMFRECLV-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- AKVBCGQVQXPRLD-UHFFFAOYSA-N 2-aminooctanoic acid Chemical compound CCCCCCC(N)C(O)=O AKVBCGQVQXPRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KODALSDOOPIEJT-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-6-phenylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 KODALSDOOPIEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGEHCIVVZVBCLE-FSYGUOKUSA-N 3alpha-galactobiose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]([C@@H](O)C=O)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O YGEHCIVVZVBCLE-FSYGUOKUSA-N 0.000 description 1
- LOVFEGLWBFHQLB-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopentyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C1CCCC1 LOVFEGLWBFHQLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEHBUZYBKUOFIA-UHFFFAOYSA-N 5-cyclohexyl-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC(=O)C1CCCCC1 FEHBUZYBKUOFIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACEMKCOYIINOHN-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrimidine-2,4-dione;pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1.CC1=CNC(=O)NC1=O ACEMKCOYIINOHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJEKDCUDSORUJA-UHFFFAOYSA-N 8-[(2-hydroxybenzoyl)amino]octanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1O NJEKDCUDSORUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFFDQUOOAOYQHO-UHFFFAOYSA-N 8-cyclobutyl-8-oxooctanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(=O)C1CCC1 PFFDQUOOAOYQHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010073360 Appendix cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 1
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091005932 CCKBR Proteins 0.000 description 1
- 108010041397 CD4 Antigens Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007279 Carcinoid tumour of the gastrointestinal tract Diseases 0.000 description 1
- 206010007281 Carcinoid tumour of the stomach Diseases 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 102100036576 Coiled-coil domain-containing protein 174 Human genes 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 206010010099 Combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008265 DNA repair mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000008743 Desmoplastic Small Round Cell Tumor Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 208000007033 Dysgerminoma Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004678 Exoribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010002700 Exoribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100036519 Gastrin-releasing peptide Human genes 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000527 Germinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008999 Giant Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101710196315 High affinity copper uptake protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010088652 Histocompatibility Antigens Class I Proteins 0.000 description 1
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 description 1
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021042 Hypopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010056305 Hypopharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100030694 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 1
- 206010062038 Lip neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025997 Malignant neoplasm of islets of Langerhans Diseases 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 description 1
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 1
- 206010063569 Metastatic squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 1
- 241000234295 Musa Species 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091061960 Naked DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010050487 Pinealoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 201000008199 Pleuropulmonary blastoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000463 Poly(ethylene glycol)-block-poly(propylene glycol)-block-poly(ethylene glycol) Polymers 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000003837 Second Primary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 108700031126 Tetraspanins Proteins 0.000 description 1
- 102000043977 Tetraspanins Human genes 0.000 description 1
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 1
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000009365 Thymic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000005497 Thymidylate Synthase Human genes 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102100038388 Vasoactive intestinal polypeptide receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710137655 Vasoactive intestinal polypeptide receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940021704 adenovirus vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110282 alimta Drugs 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 210000002255 anal canal Anatomy 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001399 anti-metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940124691 antibody therapeutics Drugs 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 208000021780 appendiceal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 208000016834 benign smooth muscle neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- 201000006491 bone marrow cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000002143 bronchus adenoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010109 chemoembolization Effects 0.000 description 1
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011654 childhood malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 229950007276 conatumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011217 control strategy Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-L cyclobutane-1,1-dicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N dTMP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 229940026692 decadron Drugs 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229950009964 drozitumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 229960001776 edrecolomab Drugs 0.000 description 1
- 229940000733 emcyt Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N entinostat Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)OCC1=CC=CN=C1 INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005837 entinostat Drugs 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- 201000005619 esophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L estramustine sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 201000008819 extrahepatic bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 1
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical class FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000012226 gene silencing method Methods 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 201000003115 germ cell cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- 201000007116 gestational trophoblastic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002339 glycosphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 201000010235 heart cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024348 heart neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 210000003093 intracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 230000010189 intracellular transport Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940111707 ixempra Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 1
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 201000006721 lip cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003473 lipid group Chemical group 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000000014 lung giant cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000020984 malignant renal pelvis neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 229940090004 megace Drugs 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 210000000716 merkel cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002082 metal nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 238000004503 metal oxide affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 206010051747 multiple endocrine neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 210000002487 multivesicular body Anatomy 0.000 description 1
- 208000017869 myelodysplastic/myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 229960000801 nelarabine Drugs 0.000 description 1
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940099637 nilandron Drugs 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000242 nostrum Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229960001840 oprelvekin Drugs 0.000 description 1
- 108010046821 oprelvekin Proteins 0.000 description 1
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000002526 pancreas sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000007315 pineal gland astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003113 pineoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229940034080 provenge Drugs 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 208000014212 sarcomatoid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000008684 selective degradation Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940087854 solu-medrol Drugs 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229940061353 temodar Drugs 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- 208000029387 trophoblastic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 201000011294 ureter cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/282—Platinum compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7032—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a polyol, i.e. compounds having two or more free or esterified hydroxy groups, including the hydroxy group involved in the glycosidic linkage, e.g. monoglucosyldiacylglycerides, lactobionic acid, gangliosides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/242—Gold; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
- A61K8/04—Dispersions; Emulsions
- A61K8/042—Gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
- A61K8/20—Halogens; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/34—Alcohols
- A61K8/342—Alcohols having more than seven atoms in an unbroken chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/34—Alcohols
- A61K8/345—Alcohols containing more than one hydroxy group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
- A61K8/368—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof with carboxyl groups directly bound to carbon atoms of aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/37—Esters of carboxylic acids
- A61K8/375—Esters of carboxylic acids the alcohol moiety containing more than one hydroxy group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
- A61K8/41—Amines
- A61K8/416—Quaternary ammonium compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
- A61K8/42—Amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q5/00—Preparations for care of the hair
- A61Q5/12—Preparations containing hair conditioners
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/20—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of the composition as a whole
- A61K2800/30—Characterized by the absence of a particular group of ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/20—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of the composition as a whole
- A61K2800/30—Characterized by the absence of a particular group of ingredients
- A61K2800/34—Free of silicones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
- A61K2800/52—Stabilizers
- A61K2800/524—Preservatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Birds (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Physiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
- Investigating Or Analysing Materials By The Use Of Chemical Reactions (AREA)
- Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для лечения рака у субъекта. Для этого субъекту осуществляют интратуморальное введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтическое средство, при этом терапевтическое средство представляет собой соединение платины и/или алкалоид барвинка, и средство, усиливающее внутриклеточное проникновение. Причем средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, не обладает терапевтической активностью и выбрано из 6-оксо-6-фенилгексановой кислоты, 8-циклогексил-8-оксооктановой кислоты, N-[8-(2-гидроксибензоил)амино]октановой кислоты или фармацевтически приемлемых солей любого из вышеперечисленных. Композиция представляет собой жидкий раствор и сформулирована для интратуморального введения. Также представлены способы лечения рака путем введения композиции, содержащей цисплатин и/или винбластин и средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, выбранное из 6-оксо-6-фенилгексановой кислоты, 8-циклогексил-8-оксооктановой кислоты, N-[8-(2-гидроксибензоил)амино]октановой кислоты. Группа изобретений обеспечивает лечение рака и его метастазов у субъекта. 3 н. и 18 з.п. ф-лы, 4 табл., 13 ил., 13 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
По данной заявке испрашивается приоритет на основании предварительной патентной заявки США № 61/779509, поданной 13 марта 2013 г., предварительной патентной заявки США № 61/707733, поданной 28 сентября 2012 г., и предварительной патентной заявки США № 61/703890, поданной 21 сентября 2012 г., полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Область техники
Настоящее изобретение относится к новым способам лечения рака. Способы включают лечение карциномы или саркомы с применением стратегии совместного введения, которая предполагает совместную локальную доставку терапевтического средства и средства, усиливающего внутриклеточное проникновение, необязательно в сочетании с по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим средством (например, локальным или системным введением иммунотерапевтического средства). Способы по изобретению приводят к замедлению роста, уменьшению и/или ликвидации опухоли-мишени, а также тех злокачественных клеток, которые метастазировали в другие части тела.
2. Уровень техники
В настоящее время считается, что раковые клетки регулярно возникают в организме, но постоянно уничтожаются здоровой иммунной системой. Считается, что злокачественные опухоли образуются, когда иммунная система не в состоянии уничтожить эти регулярно образующиеся пораженные клетки. Термин «рак» используют для обозначения целого ряда заболеваний, при которых имеет место неконтролируемое деление аномальных клеток. Рак может первоначально возникать практически в любой ткани или органе в организме и развивается в результате сложного взаимодействия как врожденных генетических факторов, так и факторов окружающей среды, например, диеты или воздействия радиации, токсинов и тому подобного. Несмотря на успехи в медицине и понимание молекулярных основ рака, точные причины того или иного вида рака в значительной степени остаются неизвестными, особенно у конкретного индивидуума. Учитывая этот недостаток знаний, не удивительно, что по-прежнему очень трудно найти эффективные методы лечения рака.
Поиск эффективных методов лечения также является сложной задачей, поскольку рак часто вырабатывает устойчивость к различным терапевтическим методам. Кроме того, создание эффективных средств лечения рака становится еще более сложной задачей ввиду способности некоторых видов рака распространяться из своего первичного источника. Этот процесс, называемый метастазированием, позволяет раковым клеткам распространяться в другие жизненно важные части тела через кровеносную и лимфатическую системы. Некоторые эксперты считают, что только одна клетка на миллион способна выживать достаточно долго для того, чтобы могла образоваться метастатическая опухоль. Эти шансы, как считают, обусловлены теми сложностями, которые возникают для метастатических клеток в ткани, в которую они в конечном итоге проникают, включая размещение в этой ткани, преодоление местной иммунной защиты и приобретение собственного кровоснабжения и снабжения питательными веществами в результате ангиогенеза. Тем не менее, метастазирование остается основной причиной трудностей в разработке эффективных методов лечения рака.
Существующие на сегодняшний день методы лечения рака включают множество различных методов абляции, таких как хирургические процедуры, криогенные или термические методы воздействия на ткани, воздействие ультразвуком, радиочастотное воздействие и радиационная терапия, химические методы, например, с использованием фармацевтических препаратов, цитотоксических средств, моноклональных антител, или трансартериальная химиоэмболизация (TACE), а также их сочетания в соответствии с конкретными режимами лечения, основанными на конкретном виде и стадии рака, который подвергают лечению. Однако эти методы лечения связаны с довольно высокими затратами. Кроме того, современные методы лечения чрезвычайно инвазивны, связаны со значительной токсичностью и в конечном итоге приводят к низкому качеству жизни пациентов.
Стандартное лечение рака, как правило, сочетает хирургическое удаление пораженной ткани с химиотерапией или радиационной терапией. Стандартные подходы к введению химиотерапевтических средств включают введение в кровь, например, системную доставку, которую осуществляют различными путями введения, например, внутривенным введением и/или доставкой через желудочно-кишечный тракт. Однако токсичность является существенным недостатком, связанным с системной доставкой химиотерапевтических лекарственных средств. Стандартные хирургические методы лечения также создают проблемы, включая попадание раковых клеток в кровеносную и/или лимфатическую системы, что дает возможность раковым клеткам метастазировать в другие участки тела и вызывать образование дополнительных опухолей.
Когда хирургическая операция невозможна, для лечения рака принято использовать радиационную или химиотерапию. Однако коэффициент выживаемости в случае неоперабельного рака очень низок по сравнению с коэффициентом выживаемости в случае раковых опухолей, которые были хирургически удалены перед проведением химиотерапии или радиационной терапии.
Региональная химиотерапия является последним достижением в области химиотерапевтического лечения рака. Этот подход включает доставку химиотерапевтического средства непосредственно в опухоль, например, близко к опухоли, рядом с ней или в саму опухоль, в отличие от введения токсического средства в кровоток. Одной из целей региональной химиотерапии является сведение к минимуму токсических побочных эффектов, как правило, связанных с системным введением химиотерапевтического средства.
Однако региональные химиотерапевтические подходы, как правило, не приводили к удовлетворительным результатам. Основная проблема при использовании химиотерапии - включая региональную химиотерапию - заключается в том, что раковые клетки обладают высокой устойчивостью к проникновению химиотерапевтических средств. Например, некоторые соединения платины в основном поступают в раковые клетки в процессе активного транспорта с вовлечением CTR1 пути (см. Holzer et al., Molecular Pharmacology 70: 1390-1394 (2006)). Кроме того, поскольку химиотерапевтические средства, как правило, доставляются кровью, они должны растворяться в крови, что делает их по сути водорастворимыми. Водорастворимые материалы, такие как химиотерапевтические средства, не могут эффективно проходить через липидные клеточные мембраны пассивным образом, и таким образом, не могут легко доставляться во внутриклеточное пространство раковых клеток, особенно при низких концентрациях. Кроме того, даже если они проникли внутрь, клетки опухолей имеют механизмы и различные процессы, предназначенные для выведения химиотерапевтических средств. Например, клетки опухолей могут избавляться от химических средств за счет образования комплексов с глутатионом и/или металлотионеином и имеют характерные механизмы репарации ДНК для преодоления действия химиотерапевтических средств.
Некоторые злокачественные опухоли имеют сходство с тканями организма, и таким образом, иммунной системе сложнее распознавать и уничтожать их. Некоторые технологии борьбы с раком (например, противораковые вакцины) направлены на стимуляцию иммунной системы в отношении злокачественных клеток. Хотя один такой продукт в настоящее время одобрен для применения (провендж® от компании Dendreon Corporation, который используют против рака предстательной железы), успех противораковых вакцин был ограниченным. Поскольку клетки опухолей получают от индивидуума, больного раком, клетки опухолей очень сходны с собственными клетками человека. Способности иммунной системы атаковать опухолевые клетки препятствует то, что клетка опухоли экспонирует мало, или совсем не экспонирует антигены, являющиеся чужеродными для индивидуума. Кроме того, в опухоли могут находиться клетки самых разных типов. Клетки каждого типа имеют разные антигены клеточной поверхности, что опять-таки мешает атаке со стороны иммунной системы. Более того, опухоли могут секретировать цитокины, которые непосредственно ингибируют иммунную активность. И наконец, в зависимости от стадии заболевания опухоль может быть слишком запущенной (например, большого объема), чтобы вакцина оказалась эффективной. Эти, а также и другие факторы являются причиной того, почему у опухолей может быть недостаточное количество антигенов (или мишеней), чтобы в достаточной степени стимулировать иммунную систему.
Тем не менее, обычно бывает так, что в случае раннего обнаружения рака стандартные методы противоракового лечения могут быть очень эффективными. Однако, даже при достижении наилучших результатов, такое лечение является инвазивным, токсичным, наносящим вред организму и тяжелым в психологическом смысле для пациента. Если рак обнаружен на поздней стадии, лишь немногие методы лечения оставляют пациенту надежду на долгосрочное выживание.
Таким образом, в данной области по-прежнему сохраняется потребность выявления и развития новых стратегий борьбы с раком, которые более эффективны для лечения заболевания и которые, как правило, являются менее дорогостоящими для людей и для общества.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем документе раскрыт способ лечения рака. В аспектах изобретения предложены способы эффективного лечения солидной опухоли путем локального совместного введения (например, вблизи, локально, непосредственно в, и тому подобное) сочетания терапевтического средства (например, малой молекулы, фармацевтического лекарственного средства, антитела и тому подобного) и средства, усиливающего внутриклеточное проникновение. Терапевтическое средство и средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, вводят в количествах и/или в режиме, которые приводят к существенному уменьшению и/или уничтожению опухоли. Конкретный режим введения может варьироваться, включая то, что средства могут доставляться в одно и то же время или одновременно друг с другом (например, одной и той же инъекцией), или в разные моменты времени и в любом порядке. Кроме того, режим введения может включать несколько повторений или раундов введения, при этом средства доставляются одним и тем же или разными способами несколько раз в один день или в разные дни. Введение повторных доз в течение определенного периода времени часто называют лекарственным циклом. Описанные способы могут также включать несколько лекарственных циклов. Способы могут также варьироваться в зависимости от типа опухоли. Способ по изобретению также включает усиление лечебного действия терапевтического средства и средства, усиливающего внутриклеточное проникновение, путем сочетания их локального введения с введением иммуностимулирующего средства, такого как противораковая вакцина или агонист T-клеток, которое может быть доставлено до, одновременно или почти одновременно, или вслед за терапевтическим средством и средством, усиливающим внутриклеточное проникновение. В вариантах осуществления терапевтическое средство может представлять собой сочетание двух или более средств, выбранных из группы, состоящей из химиотерапевтического средства, антитела и молекулы нуклеиновой кислоты.
В одном варианте осуществления способ по изобретению можно также рассматривать как двухэтапный терапевтический подход. На первом этапе субъекту локально вводят совместно терапевтическое средство и средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, в соответствии с эффективным режимом дозирования. Например, средства могут доставляться одновременно или почти одновременно в участок тела, который находится в той же области, что и опухоль-мишень, или который находится по периметру опухоли-мишени, или который находится внутри (интратуморально) самой опухоли. Средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, неожиданно приводит к значительному увеличению способности терапевтического средства проникать в клетки опухолей. На втором этапе, который может совпадать, предшествовать или следовать за первым этапом, субъекту локально вводят иммуностимулирующее средство, такое как противораковая вакцина, средство, стимулирующее CD4 или NKT клетки, или сочетание средств. Однако неожиданно было обнаружено, что средство для внутриклеточного проникновения в сочетании с некоторыми цитотоксическими лекарственными средствами вызывает иммунный ответ при введении интратуморально, даже в отсутствие дополнительных иммуностимулирующих средств. Изобретение также относится к составам для использования в лечении рака способами по изобретению. В составах скомбинированы, отдельно или вместе, терапевтическое средство и средство, усиливающее внутриклеточное проникновение. Такие составы можно вводить локально или регионально, или интратуморально в опухоль субъекта. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к составам, в которых дополнительно скомбинированы, отдельно или вместе, терапевтическое средство, средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, и иммунотерапевтическое средство, например, противораковая вакцина. Такие составы можно вводить локально или регионально, или интратуморально в опухоль субъекта.
Соответственно, в аспектах изобретения предложены способы лечения субъекта, который нуждается в этом (например, субъекта с одной или более опухолями), эффективным количеством терапевтического средства и средства, усиливающего внутриклеточное проникновение. В вариантах осуществления введение средства для внутриклеточного проникновения повышает вероятность эффективности терапевтического средства. В связанных вариантах осуществления введение средства для внутриклеточного проникновения повышает вероятность эффективности терапевтического средства по меньшей мере на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% или более (или на любое промежуточное количество) по сравнению с лечением без средства для внутриклеточного проникновения.
В другом аспекте изобретение относится к способам уменьшения побочных эффектов терапевтического средства. В вариантах осуществления способы включают введение эффективного количества терапевтического средства и средства, усиливающего внутриклеточное проникновение, субъекту (например, субъекту с опухолью).
В другом аспекте изобретение относится к способам уничтожения злокачественных клеток в организме субъекта (например, субъекта с одной или более опухолями). В вариантах осуществления способы включают введение эффективного количества терапевтического средства и средства, усиливающего внутриклеточное проникновение.
В следующем аспекте изобретение относится к способам лечения опухоли у субъекта. В вариантах осуществления способы включают введение эффективного количества терапевтического средства и средства, усиливающего внутриклеточное проникновение.
В других аспектах изобретение относится к способам подавления роста опухоли у субъекта. В вариантах осуществления способы включают введение эффективного количества терапевтического средства и средства, усиливающего внутриклеточное проникновение.
В любом из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления терапевтическое средство можно вводить субъекту локально, регионально или системно.
В любом из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, можно вводить субъекту локально или регионально.
В вариантах осуществления способы включают локальное или региональное совместное введение субъекту терапевтического средства и средства, усиливающего внутриклеточное проникновение.
В вариантах осуществления опухоль представляет собой солидную опухоль. В некоторых вариантах осуществления опухоль образовывала метастазы.
В вариантах осуществления опухоль представляет собой карциному или саркому. В связанных вариантах осуществления опухоль представляет собой карциному или саркому кожи, кости, мышцы, молочной железы, ротовой полости, толстой кишки, органа, почки, печени, легких, желчного пузыря, поджелудочной железы, головного мозга, пищевода, мочевого пузыря, толстого кишечника, тонкого кишечника, селезенки, желудка, предстательной железы, яичек, яичников или матки. В некоторых вариантах осуществления опухоль представляет собой карциному поджелудочной железы, толстой кишки или печени.
В вариантах осуществления терапевтическое средство вводят интратуморально и/или средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, вводят интратуморально. В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство вводят системно и средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, вводят интратуморально.
В любом из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления способы могут приводить к замедлению роста одной или более опухолей, уменьшению одной или более опухолей или ликвидации одной или более опухолей. Например, масса опухоли не увеличивается. В некоторых вариантах осуществления опухоль уменьшается на 10%, 25%, 50%, 75%, 85%, 90%, 95% или 99% или более (или на любое промежуточное количество) по сравнению с ее исходной массой.
В любом из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления способы могут предотвращать метастазирование опухоли.
В любом из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления эффективное количество терапевтического средства можно выбирать, исходя из объема и типа опухоли.
В любом из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления эффективное количество средства, усиливающего внутриклеточное проникновение, и/или лекарственного средства можно выбирать, исходя из объема и типа опухоли.
В вариантах осуществления способы включают введение терапевтического средства в первый день и повторное введение в один или более последующих дней. В связанных вариантах осуществления первый день и один или более последующих дней разделены интервалом от 1 дня до примерно 3 недель.
В вариантах осуществления способы включают введение средства, усиливающего внутриклеточное проникновение, в первый день и повторное введение в один или более последующих дней. В связанных вариантах осуществления первый день и один или более последующих дней разделены интервалом от 1 дня до примерно 3 недель. В другом варианте осуществления средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, можно вводить последовательно 3-5 дней или с одним днем отдыха в течение периода.
В некоторых вариантах осуществления способы включают совместное введение терапевтического средства и средства, усиливающего внутриклеточное проникновение, в первый день и повторное введение в один или более последующих дней. В связанных вариантах осуществления первый день и один или более последующих дней разделены интервалом от 1 дня до примерно 3 недель.
В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство и средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, вводят совместно в соотношении примерно 1:2, 1:4, 1:10, 1:20, 1:25, 1:50, 1:100 или 1:200 (массовое отношение терапевтическое средство:средство, усиливающее внутриклеточное проникновение).
В некоторых вариантах осуществления средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, вводят в концентрации от примерно 0,5 мг на мл до примерно 50 мг на мл. В других вариантах осуществления средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, вводят в концентрации от примерно 10 мг на мл до примерно 30 мг на мл.
В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство и средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, доставляют одновременно в одном составе или одновременно в отдельных составах. В других вариантах осуществления средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, вводят перед терапевтическим средством.
В любом из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления терапевтическое средство может представлять собой противораковое средство.
В некоторых вариантах осуществления противораковое средство представляет собой химиотерапевтическое средство (например, абиратерона ацетат, афатиниб, альдеслейкин, алемтузумаб, алитретиноин, алтретамин, амифостин, аминоглутетимид, анагрелид, анастрозол, триоксид мышьяка, аспарагиназу, азацитидин, азатиоприн, бендамустин, бевацизумаб, бексаротин, бикалутамид, блеомицин, бортезомиб, бусульфан, капецитабин, карбоплатин, кармустин, цетуксимаб, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибин, кризотиниб, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, дазатиниб, даунорубицин, денилейкина дифлитокс, децитабин, доцетаксел, дексаметазон, доксифлуридин, доксорубицин, эпирубицин, эпоэтин альфа, эпотилон, эрлотиниб, эстрамустин, энтиностат, этопозид, эверолимус, экземестан, филграстим, флоксуридин, флударабин, фторурацил, флуоксиместерон, флутамид, связанные с фолатом алкалоиды, гефитиниб, гемцитабин, гемтузумаб озогамицин, GM-CT-01, гозерелин, гексаметилмеламин, гидроксимочевины, ибритумомаб, идарубицин, ифосфамид, иматиниб, интерферон альфа, интерферон бета, иринотекан, иксабепилон, лапатиниб, лейковорин, леупролид, леналидомид, летрозол, ломустин, мехлорэтамин, мегестрол, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, митомицин, митоксантрон, неларабин, нилотиниб, нилутамид, октреотид, офатумумаб, опрелвекин, оксалиплатин, паклитаксел, панитумумаб, пеметрексед, пентостатин, полисахаридные ингибиторы галектина, прокарбазин, ралоксифен, ретиноевые кислоты, ритуксимаб, ромиплостим, сарграмостим, сорафениб, стрептозоцин, сунитиниб, тамоксифен, темсиролимус, темозоламид, тенипозид, талидомид, тиогуанин, тиотепу, тиогуанин, топотекан, торемифен, тозитумомаб, траметиниб, трастузумаб, третиноин, валрубицин, ингибиторы и уловители VEGF, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин, винтафолид (EC145), вориностат, их соль или любое сочетание вышеперечисленных.
В других вариантах осуществления терапевтическое средство представляет собой терапевтическое антитело или сочетание двух или более терапевтических антител (например, абаговомаб, алацизумаб пегол, алемтузумаб, алтумомаб пентетат (Hybri-ceaker), аматуксимаб, анатумомаб мафенатокс, анти-PD-1 антитела, аполизумаб, арцитумомаб (CEA-Scan), белимумаб, бевацизумаб, биватузумаб мертанзин, блинатумомаб, брентуксимаб ведотин, кантузумаб мертанзин, кантузумаб равтанзин, капромаб пендетид (Prostascint), катумаксомаб (Removab), цетуксимаб (Erbitux), цитатузумаб богатокс, циксутумумаб, кливатузумаб тетраксетан (hPAM4-Cide), конатумумаб, далотузумаб, деносумаб, дрозитумаб, эдреколомаб (Panorex), энаватузумаб, гемтузумаб, ибритумомаб тиуксетан, ипилимумаб (MDX-101), офатумумаб, панитумумаб, ритуксимаб, тозитумомаб, трастузумаб или любое их сочетание).
В другом варианте осуществления терапевтическое средство представляет собой молекулу нуклеиновой кислоты. Например, молекула нуклеиновой кислоты может представлять собой интерферирующую РНК (например, РНКи или кшРНК), генно-терапевтический экспрессионный вектор или выключающий ген вектор.
В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство представляет собой радиоизотоп.
В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство представляет собой ингибитор тимидилатсинтазы.
В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство представляет собой соединение платины.
В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство представляет собой алкалоид барвинка.
В любом из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, может представлять собой химическое соединение, которое усиливает пассивный транспорт терапевтического соединения в клетку.
В вариантах осуществления средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, представляет собой функционализированную кетокислоту, 6-оксо-6-фенилгексановую кислоту, 8-оксо-8-фенилоктановую кислоту, 8-(2,5-дихлорфенил)-8-оксооктановую кислоту, функционализированный кетоэфир или альдегид, модифицированную аминокислоту, модифицированные аминокислоты, N-[8-(2-гидроксибензоил)аминооктановую кислоту, N-[8-(2-гидроксибензоил)аминодекановую кислоту, N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловую кислоту, N-[4-(4-хлор-2-гидроксибензоил)аминобутановую кислоту, 2-этилгексил-2-гидроксибензоат, 5-циклогексил-5-оксовалериановую кислоту, 6-циклогексил-6-оксогексановую кислоту, 7-циклогексил-7-оксогептановую кислоту, 8-циклогексил-8-оксооктановую кислоту, 4-циклопентил-4-оксомасляную кислоту, 5-циклопентил-5-оксовалериановую кислоту, 6-циклопентил-6-оксогексановую кислоту, 7-циклопентил-7-оксогептановую кислоту, 8-циклопентил-8-оксооктановую кислоту, 4-циклобутил-4-оксомасляную кислоту, 5-циклобутил-5-оксовалериановую кислоту, 6-циклобутил-6-оксогексановую кислоту, 7-циклобутил-7-оксогептановую кислоту, 8-циклобутил-8-оксооктановую кислоту, 4-циклопропил-4-оксомасляную кислоту, 5-циклопропил-5-оксовалериановую кислоту, 6-циклопропил-6-оксогексановую кислоту, 7-циклопропил-7-оксогептановую кислоту, 8-циклопропил-8-оксооктановую кислоту, 8-[(3-метилциклогексил)окси]октановую кислоту, 7-[(3-метилциклогексил)окси]гептановую кислоту, 6-[(3-метилциклогексил)окси]гексановую кислоту, 5-[(3-метилциклогексил)окси]пентановую кислоту, 4-[(3-метилциклогексил)окси]бутановую кислоту, 3-[(3-метилциклогексил)окси]пропановую кислоту, октисалат, дикетопиперазины, сапонин, ацилкарнитин, алканоилхолин, тауродигидрофузидат, сульфоксид, оксазолидинон, пирролидон, спирт или алканол, бензойную кислоту, гликоль, поверхностно-активное вещество, терпен, функционально эффективную соль любого из вышеперечисленных, производное любого из вышеперечисленных или их сочетания.
В некоторых вариантах осуществления средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, представляет собой 6-оксо-6-фенилгексановую кислоту, 8-циклогексил-8-оксооктановую кислоту, N-[8-(2-гидроксибензоил)аминооктановую кислоту, функционально эффективную соль любого из вышеперечисленных, производное любого из вышеперечисленных или любое их сочетание.
В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство представляет собой цисплатин или другое соединение платины (например, сатраплатин, пикоплатин, недаплатин, триплатин, карбоплатин или оксаплатин) и при этом средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, представляет собой 6-оксо-6-фенилгексановую кислоту, N-[8-(2-гидроксибензоил)аминооктановую кислоту, соль или производное любого из вышеперечисленных или любое их сочетание.
В вариантах осуществления вышеуказанные способы дополнительно включают введение терапевтически эффективного количества иммунотерапевтического средства. В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой противораковую вакцину, гормон, эпитоп, цитокин, опухолевый антиген, стимулятор CD4-клеток, агонист NKT клеток или адъювант. Например, иммунотерапевтическое средство может представлять собой интерферон, интерлейкин, фактор некроза опухолей, овальбумин, Neuvenge®, онкофаг, CimaVax-EGF, мобилан, α-Gal гликолипид, α-галактозилцерамид (α-GalCer), β-маннозилцерамид (β-ManCer), доставляемые аденовирусами вакцины, от компании Celldex CDX1307 и CDX1401, GRNVAC1, вакцины на основе вирусов, от компании Advaxis MVA-BN, PROSTVAC®, ADXS11-001, ADXS31-001, ADXS31-164, BiovaxID, фолат-связывающий белок (E39), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) с и без E75 (NeuVax) или OncoVEX, трастузумаб, Ae-37, IMA901, SC1B1, стимувакс, пептиды, способные вызывать ответ цитотоксических лимфоцитов, пептидные вакцины, включая вакцину на основе теломеразных пептидов (GV1001), пептидов сурвивина, пептидов MUC1, пептидов ras, пептидов с усиленным эпитопом TARP 29-37-9V, ДНК вектор pPRA-PSM с синтетическими пептидами E-PRA и E-PSM, вакцину Ad.p53 DC, плазмидную ДНК NY-ESO-1 (pPJV7611), генетически модифицированные аллогенные (человеческие) клетки опухолей для экспрессии IL-1, IL-7, GM-CSF, CD80 или CD154, вакцину против рака поджелудочной железы HyperAcute(R) (компоненты HAPa-1 и HAPa-2), Melaxin (аутологичная вакцина на основе дендритом) и BCG, GVAX (CG8123), модифицированные по CD40-лиганду и гену IL-2 аутологичные кожные фибробласты и клетки опухолей, ALVAC-hB7.1, от компании Vaximm Gmbh VXM01, от компании Immunovative Therapies AlloStim-7, ProstAtak™, TG4023 (MVA-FCU1), от компании Antigenic HSPPC-96, от компании Immunovaccine Technologies DPX-0907, которая состоит из специфических HLA-A2-рестрицированных пептидов, универсальный T-хелперный пептид, полинуклеотидный адъювант, липосомы и монтанид (ISA51 VG), GSK2302032A, от компании Memgen ISF35, от компании Avax OVax: вакцину на основе DNP-модифицированных аутологичных клеток яичников, Theratope®, Ad100-gp96Ig-HLA A1, от компании Bioven вакцину на основе рекомбинантного человеческого rEGF-P64K/монтанида, TARP 29-37 или от компании Dendreon DN24-02.
В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой α-Gal гликолипид.
В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой β-ManCer, содержащий фрагмент сфингозина и фрагмент жирной кислоты, содержащий линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную алифатическую углеводородную группу, имеющую от примерно 8 до примерно 49 атомов углерода. В связанных вариантах осуществления фрагмент жирной кислоты содержит линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную алифатическую углеводородную группу, имеющую от примерно 8 до примерно 15 атомов углерода. В других связанных вариантах осуществления фрагмент жирной кислоты содержит линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную алифатическую углеводородную группу, имеющую от примерно 18 до примерно 30 атомов углерода. β-ManCer имеет следующую структуру:
В вышеуказанных вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство усиливает терапевтическое действие терапевтического средства. Например, иммунотерапевтическое средство дополнительно замедляет рост опухоли или дополнительно уменьшает опухоль.
В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство вводят после введения терапевтического средства и средства, усиливающего внутриклеточное проникновение. В других вариантах осуществления, иммунотерапевтическое средство вводят одновременно с первым введением терапевтического средства и средства, усиливающего внутриклеточное проникновение.
В вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство вводят локально, регионально или системно. Например, иммунотерапевтическое средство можно вводить внутрибрюшинно. Иммунотерапевтическое средство можно также вводить интратуморально.
В любом из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления терапевтическое средство и средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, могут быть связаны.
В аспектах изобретения вышеуказанные способы могут дополнительно включать получение субъектом стандартного лечения. В вариантах осуществления стандартное лечение представляет собой хирургическую операцию, радиационную терапию, радиочастотное воздействие, криогенное воздействие, ультразвуковую абляцию, системную химиотерапию или их сочетание.
В любом из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления введение терапевтического средства, средства, усиливающего внутриклеточное проникновение, или иммунотерапевтического средства можно осуществлять с помощью системы визуализации (например, рентгеновской компьютерной томографии (КТ), рентгеноскопии, магнитно-резонансной томографии (МРТ), ультразвукового исследования или позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ)/компьютерной томографии (КТ)).
В других аспектах изобретение включает способы визуализации одной или более опухолей при помощи системы визуализации, выбранной из группы, состоящей из рентгеновской компьютерной томографии (КТ), рентгеноскопии, магнитно-резонансной томографии (МРТ), ультразвукового исследования или позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ)/компьютерной томографии (КТ), определение объема одной или более опухолей и расчет на основании определенного объема опухолей терапевтически эффективного специфичного для опухоли количества доз терапевтического средства и средства, усиливающего внутриклеточное проникновение. В некоторых вариантах осуществления в каждую или в несколько из одной или более опухолей можно интратуморально вводить совместно терапевтически эффективную специфичную для опухоли дозу терапевтического средства и средства, усиливающего внутриклеточное проникновение, рассчитанную для данной опухоли.
В любом из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления субъект может быть млекопитающим (например, человеком, собакой, кошкой, лошадью, коровой, овцой, козой, свиньей, мышью, крысой, морской свинкой или обезьяной).
Изобретение также относится к способам лечения субъекта, который нуждается в этом (например, субъекта, имеющего опухоль), с помощью эффективного количества средства, усиливающего внутриклеточное проникновение.
В некоторых аспектах изобретение относится к способам уничтожения злокачественных клеток в организме субъекта (например, субъекта, имеющего опухоль). В вариантах осуществления способы включают введение эффективного количества средства, усиливающего внутриклеточное проникновение.
В некоторых аспектах изобретение относится к способам лечения опухоли у субъекта. В вариантах осуществления способы включают введение эффективного количества средства, усиливающего внутриклеточное проникновение.
В некоторых аспектах изобретение относится к способам подавления роста опухоли у субъекта. В вариантах осуществления способы включают введение эффективного количества средства, усиливающего внутриклеточное проникновение.
В любом из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, можно вводить субъекту локально или регионально.
В вариантах осуществления опухоль представляет собой солидную опухоль. В некоторых вариантах осуществления опухоль образовала метастазы.
В вариантах осуществления опухоль представляет собой карциному или саркому. В связанных вариантах осуществления опухоль представляет собой карциному или саркому кожи, кости, мышцы, молочной железы, ротовой полости, органа, почки, печени, легких, желчного пузыря, поджелудочной железы, головного мозга, пищевода, мочевого пузыря, толстого кишечника, тонкого кишечника, селезенки, желудка, предстательной железы, яичек, яичников или матки. В некоторых вариантах осуществления опухоль представляет собой карциному или саркому поджелудочной железы.
В вариантах осуществления средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, вводят интратуморально.
В вышеуказанных аспектах и вариантах осуществления способы могут приводить к замедлению роста опухоли, уменьшению опухоли или ликвидации опухоли. Например, масса опухоли не увеличивается. В некоторых вариантах осуществления опухоль уменьшается на 10%, 25%, 50%, 75%, 85%, 90%, 95% или 99% или более (или на любое промежуточное количество) по сравнению с ее исходной массой.
В вышеуказанных аспектах и вариантах осуществления способы могут предотвращать метастазирование опухоли.
В любом из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления эффективное количество средства, усиливающего внутриклеточное проникновение, можно выбирать, исходя из объема и типа опухоли.
В вариантах осуществления способы включают введение средства, усиливающего внутриклеточное проникновение, в первый день и повторное введение в один или более последующих дней. В связанных вариантах осуществления первый день и один или более последующих дней разделены интервалом от 1 дня до примерно 3 недель.
В вышеуказанных аспектах и вариантах осуществления средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, может представлять собой химическое соединение, которое усиливает пассивный транспорт терапевтического соединения в клетку.
В вариантах осуществления средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, представляет собой функционализированную кетокислоту, 6-оксо-6-фенилгексановую кислоту, 8-оксо-8-фенилоктановую кислоту, 8-(2,5-дихлорфенил)-8-оксооктановую кислоту, функционализированный кетоэфир или альдегид, модифицированную аминокислоту, модифицированные аминокислоты, N-[8-(2-гидроксибензоил)аминооктановую кислоту, N-[8-(2-гидроксибензоил)аминодекановую кислоту, N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловую кислоту, N-[4-(4-хлор-2-гидроксибензоил)аминобутановую кислоту, 2-этилгексил-2-гидроксибензоат, 5-циклогексил-5-оксовалериановую кислоту, 6-циклогексил-6-оксогексановую кислоту, 7-циклогексил-7-оксогептановую кислоту, 8-циклогексил-8-оксооктановую кислоту, 4-циклопентил-4-оксомасляную кислоту, 5-циклопентил-5-оксовалериановую кислоту, 6-циклопентил-6-оксогексановую кислоту, 7-циклопентил-7-оксогептановую кислоту, 8-циклопентил-8-оксооктановую кислоту, 4-циклобутил-4-оксомасляную кислоту, 5-циклобутил-5-оксовалериановую кислоту, 6-циклобутил-6-оксогексановую кислоту, 7-циклобутил-7-оксогептановую кислоту, 8-циклобутил-8-оксооктановую кислоту, 4-циклопропил-4-оксомасляную кислоту, 5-циклопропил-5-оксовалериановую кислоту, 6-циклопропил-6-оксогексановую кислоту, 7-циклопропил-7-оксогептановую кислоту, 8-циклопропил-8-оксооктановую кислоту, 8-[(3-метилциклогексил)окси]октановую кислоту, 7-[(3-метилциклогексил)окси]гептановую кислоту, 6-[(3-метилциклогексил)окси]гексановую кислоту, 5-[(3-метилциклогексил)окси]пентановую кислоту, 4-[(3-метилциклогексил)окси]бутановую кислоту, 3-[(3-метилциклогексил)окси]пропановую кислоту, октисалат, дикетопиперазины, сапонин, ацилкарнитин, алканоилхолин, тауродигидрофузидат, сульфоксид, оксазолидинон, пирролидон, спирт или алканол, бензойную кислоту, гликоль, поверхностно-активное вещество, терпен или их функционально эффективную соль, производное или сочетание.
В некоторых вариантах осуществления средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, представляет собой 6-оксо-6-фенилгексановую кислоту, 8-циклогексил-8-оксооктановую кислоту, N-[8-(2-гидроксибензоил)аминооктановую кислоту или их функционально эффективную соль или производное.
В вышеуказанных аспектах и вариантах осуществления субъект может быть млекопитающим (например, человеком, собакой, кошкой, лошадью, коровой, овцой, козой, свиньей, мышью, крысой, морской свинкой или обезьяной).
Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим композициям для использования в способах, описанных в настоящем документе. В вариантах осуществления композиция оптимизирована для интратуморального введения. В других вариантах осуществления средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, и терапевтическое средство совместно вводят интратуморально.
Эти и другие варианты осуществления описаны или станут очевидными из следующего далее подробного описания.
Определения и использование терминов
Настоящее изобретение может стать более понятным из следующего далее подробного описания изобретения и включенных в него примеров. Перед тем, как будут раскрыты и описаны настоящие способы и методики, следует понимать, что данное изобретение не ограничено конкретными методами анализа или синтеза, поскольку они могут, безусловно, варьироваться. Также следует понимать, что терминология, используемая в настоящем документе, предназначена только для описания конкретных вариантов осуществления и не должна быть ограничивающей. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое им обычно придают специалисты в области, к которой относится изобретение.
«Средство» или «терапевтическое средство» означает любое низкомолекулярное химическое соединение, антитело, молекулу нуклеиновой кислоты или полипептид, или их фрагменты.
«Облегчать» означает уменьшать, подавлять, ослаблять, сокращать, останавливать или стабилизировать развитие или прогрессирование заболевания или его симптома.
«Аналог» означает молекулу, которая не является идентичной, но имеет аналогичные функциональные или структурные признаки. Например, аналог полипептида сохраняет биологическую активность соответствующего природного полипептида при том, что имеет некоторые биохимические модификации, которые усиливают функцию аналога по сравнению с природным полипептидом. Такие биохимические модификации могут повышать устойчивость аналога к протеазам, способность проникать через мембраны или время полужизни, не изменяя, например, связывание лиганда. Аналог может содержать искусственную аминокислоту.
Используемый в настоящем документе термин «интерферирующая РНК» относится к любой последовательности двухцепочечной или одноцепочечной РНК, способной либо непосредственно, либо косвенно (т.е., после преобразования) ингибировать или подавлять экспрессию гена, опосредуя РНК-интерференцию. Интерферирующая РНК включает, но не ограничивается ими, короткие интерферирующие РНК («киРНК») и короткие шпилечные РНК («кшРНК»). «РНК интерференция» означает избирательную деградацию совместимого с последовательностью транскрипта матричной РНК.
Используемый в настоящем документе термин «кшРНК» (короткая шпилечная РНК) означает молекулу РНК, содержащую антисмысловую область, петлевую часть и смысловую область, при этом смысловая область имеет комплементарные нуклеотиды, которые спариваются с антисмысловой областью, образуя дуплекс-стебель. После посттранскрипционного процессинга короткая шпилечная РНК превращается в короткую интерферирующую РНК в результате расщепления, опосредуемого ферментом Dicer, который является членом семейства РНКазы III.
Используемый в настоящем документе термин «РНКи» (РНК-интерференция) относится к механизму посттранскрипционного сайленсинга, инициируемого молекулами короткой двухцепочечной РНК, которые подавляют экспрессию генов с гомологией последовательностей.
Используемый в настоящем документе термин «противоопухолевая терапия» относится к любой терапии для замедления роста или метастазирования опухоли, включая хирургическую операцию, радиационную и/или химиотерапию.
Используемый в настоящем документе термин «измененный по сравнению с контролем» образец или субъект означает, что он имеет определяемый аналитический или диагностический, или терапевтический индикатор на уровне, который статистически достоверно отличается от уровня в нормальном, не подвергнутом воздействию или контрольном образце. Контрольный образец включает, например, клетки в культуре, одно или более лабораторных экспериментальных животных, или одного или более субъектов-людей. Способы выбора и тестирования контрольных образцов находятся в пределах квалификации специалистов в данной области. Аналитическое вещество может быть природным веществом, которое характерным образом экспрессируется или продуцируется клеткой или организмом (например, антитела, патогенные пептиды или частицы и тому подобное), или веществом, продуцируемым репортерным конструктом (например, β-галактозидазой или люциферазой). В зависимости от метода, используемого для обнаружения, количество и показатели изменения могут варьироваться. Определение статистической значимости находится в пределах компетенции специалистов в данной области.
Используемый в настоящем документе термин «со-введение» или «совместное введение», и тому подобное, относится к процессу введения двух или более средств (например, терапевтического средства с усиливающим проникновение средством), соединений, терапевтических препаратов, или тому подобного, одновременно или почти одновременно. Порядок или последовательность введения различных средств по изобретению, например, химиотерапевтических средств, усиливающих внутриклеточное проникновение средств или иммунотерапевтических средств, могут варьироваться и не ограничиваются какой-либо конкретной последовательностью. «Совместное введение» может также относиться к ситуации, когда два или более средств вводят в различные участки тела или различными способами доставки, например, когда первое средство вводят системно и второе средство вводят интратуморально или когда первое средство вводят интратуморально и второе средство вводят системно в кровь или близко к опухоли. «Совместное введение» может также относиться к ситуации, когда два или более средств вводят одним и тем же способом доставки, например, когда первое средство вводят интратуморально и второе средство вводят интратуморально.
Используемые в настоящем документе термины «содержит» «содержащий», «заключающий в себе» и «имеющий», и тому подобные, являются неограничивающими, как определено в патентном законе США, и могут означать «включает», «включающий» и тому подобное; аналогично, термин «состоящий в основном из» или «состоит в основном из» имеет значение, определенное в патентном законе США, и данный термин является неограничивающим, допуская присутствие кое-чего помимо того, что уже было перечислено, при условии, что основные или новые характеристики того, что было перечислено, не изменятся от присутствия кое-чего помимо того, что уже было перечислено, однако исключение составляют варианты осуществления предшествующего уровня техники.
«Создание контакта с клеткой» означает в данном документе доставку средства к клетке, например, клетке, на которую предстоит воздействовать в культуре, ex vivo или в организме животного, таким образом, что средство может взаимодействовать с клеткой (например, клеткой, на которую предстоит воздействовать), потенциально быть поглощенным клеткой и оказывать воздействие на клетку. Средство (например, адъювант) можно доставлять к клетке непосредственно (например, добавляя средство в среду для культивирования или вводя инъекцией в интересующую клетку, ткань или опухоль) или доставлять в организм топическим или парентеральным путем введения для доставки в клетку при помощи кровеносной, лимфатической систем или другими способами. Специалисту в данной области будет легко понять, что введение терапевтического средства субъекту включает создание контакта терапевтического средства с клеткой, опухолью, или тканью субъекта.
Используемый в настоящем документе термин «связанные» применительно к двум или более средствам, которые «связаны» вместе, относится к ковалентной или другой стабильной ассоциации между двумя или более средствами. Например, терапевтическое средство может быть связано со средством, усиливающим внутриклеточное проникновение, ковалентной связью, ковалентно связанным фрагментом линкера или нековалентно через ионные взаимодействия или водородные связи. Одно или более средств, связанных вместе, в значительной степени сохраняют свои независимые функции и характеристики. Например, терапевтическое средство, будучи связанным с другим средством, может сохранять свою активность в такой же степени, как если бы оно было независимым.
«Цикл» или «лекарственный цикл» означает повторяющееся введение доз в течение определенного периода времени, который может составлять от нескольких минут до нескольких часов, дней, недель, месяцев или даже лет.
«Цитокин» означает гормон, который действует локально и который модулирует иммунный ответ индивидуума.
Используемый в настоящем документе термин «цитотоксическое средство» относится к любому средству, способному разрушать клетки, предпочтительно делящиеся клетки, такие как раковые клетки.
Используемый в настоящем документе термин «обнаруживающий», «обнаружение» и тому подобное означает, что проводят анализ для определения одной или более характеристик образца, например, определения наличия, отсутствия или количества аналита, который должен быть обнаружен. Например, обнаружение может включать определение конкретного аналита в образце или активности средства в образце. Обнаружение может включать определение наличия нуклеиновой кислоты, белка (например, антитела, цитокина и тому подобного) методом ПЦР, иммуноанализа (например, ELISA), микроскопии, проверочным заражением патогенами и тому подобным. Количество аналита или активность, обнаруженная в образце, могут быть равны нулю или быть ниже предела обнаружения данного анализа или метода.
«Заболевание» означает любое состояние или нарушение, которое наносит вред или препятствует нормальному функционированию клетки, ткани или органа. Иллюстративным заболеванием является рак.
Используемые в настоящем документе термины «эффективное количество», «терапевтически эффективное количество» или «фармацевтически эффективное количество» относятся к количеству средства или соединения, которое достаточно для лечения заболевания, например, рака. В некоторых вариантах осуществления результатом является уменьшение и/или ослабление признаков, симптомов или причин заболевания, или любое другое желаемое изменение биологической системы. Например, «эффективное количество» для терапевтического применения представляет собой количество композиции, содержащей соединение, раскрытое в настоящем документе, необходимое для достижения клинически значимого ослабления заболевания. «Эффективное количество» или терапевтически эффективное количество средства или сочетания средств по изобретению может также представлять собой такое количество или дозу, которые эффективны для значительного уменьшения или уничтожения опухоли, или создания возможности ее хирургического удаления. Соответствующее «эффективное» количество в каждом отдельном случае определяют с использованием любого подходящего метода (например, исследования с увеличением дозы), и оно будет зависеть от решения лечащего врача. Однако подходящие диапазоны доз легко могут быть определены специалистом в данной области.
Для достижения эффективной дозы может потребоваться более одной дозы. Понятно, что эффективная доза в одной популяции может быть или не быть достаточной во всех популяциях. Таким образом, применительно к введению терапевтического средства, терапевтическое средство является «эффективным против» заболевания или состояния, когда введение клинически подходящим образом приводит к достижению у по меньшей мере статистически значимой фракции субъектов благотворного эффекта, такого как предотвращение начала заболевания, ослабление симптомов, излечение, уменьшение проявлений признаков или симптомов заболевания, увеличение продолжительности жизни, улучшение качества жизни, или другого эффекта, обычно признаваемого как положительный врачами, сведущими в лечении конкретного типа заболевания или состояния.
Термин «увеличивает» означает изменение в положительную сторону на по меньшей мере 10%, 25%, 50%, 75%, 100% или на любое промежуточное количество.
Используемый в настоящем документе термин «рост» относится к любой ткани или органу, который содержит клеточную массу, для которой, как считают, характерна аномальная пролиферация. Такой рост может быть канцерогенным, не канцерогенным, злокачественным или не злокачественным. Если термин «рост» используют в случае злокачественного заболевания, речь может идти об опухоли. Такие опухоли могут быть солидными или несолидными.
Используемый в настоящем документе термин «иммуноанализ» означает способ обнаружения, основанный на специфическом связывании по меньшей мере одного антитела с антигеном, например, ELISA, RIA, вестерн-блоттинг и тому подобное.
Используемые в настоящем документе термины «иммуноген», «иммуногенный», и тому подобное, относятся к веществам, которые способны стимулировать иммунный ответ, например, гуморальный или клеточный иммунный ответ, у по меньшей мере одного организма.
«Иммуногенная композиция» означает композицию, содержащую молекулу, способную индуцировать или модулировать иммунный ответ у субъекта. Такой иммунный ответ может быть профилактическим или терапевтическим иммунным ответом. В вариантах осуществления иммуногенная композиция представляет собой вакцину или агонист T-клеток.
Используемый в настоящем документе термин «иммунотерапевтическое средство» относится к любому средству, соединению или биологическому веществу, которое способно модулировать функции иммунной системы хозяина. Например, иммунотерапевтическое средство способно вызывать стимуляцию иммунной системы против клетки опухоли.
Используемый в настоящем документе термин «индукция иммунитета» относится к любому иммунному ответу, развивающемуся против антигена. В вариантах осуществления иммунитет опосредован вырабатываемыми позвоночными (например, человеком) антителами против инфекционного агента, которые предотвращают или ослабляют инфекцию или уменьшают проявление по меньшей мере одного ее симптома. Иммуногенные композиции по изобретению могут стимулировать выработку антител, которые, например, нейтрализуют инфекционные агенты, препятствуют проникновению инфекционных агентов в клетки, блокируют репликацию инфекционных агентов и/или защищают клетки-хозяева от инфекции и разрушения. Термин может также относиться к иммунному ответу, опосредуемому T-лимфоцитами и/или другими лейкоцитами, против инфекционного агента, который развивается у позвоночных (например, человека) и предотвращает или ослабляет инфекцию, или уменьшает проявление по меньшей мере одного ее симптома.
Используемый в настоящем документе термин «внутрь» относится к успешному проникновению молекулы через клеточную мембрану или в нее. Например, вирусный вектор можно вводить в клетку солидной опухоли в таких условиях, что клетка опухоли становится трансфицированной. В другом примере гликолипид можно вводить в клетку солидной опухоли в таких условиях, что гликолипид становится встроенным в фосфолипидную двухслойную мембрану клетки. В еще одном примере антиген или вектор, кодирующий антиген, можно вводить в клетку солидной опухоли в таких условиях, что гликолипид становится встроенным в фосфолипидную двухслойную мембрану клетки.
Используемый в настоящем документе термин «средство, усиливающее внутриклеточное проникновение» означает соединение, молекулу, вещество или тому подобное, которые увеличивают прохождение терапевтического средства через клеточную мембрану, например, клетки солидной опухоли, и таким образом, делают возможным воздействие терапевтического средства на компоненты (например, белки, ДНК, клеточный аппарат) внутриклеточной среды.
Используемый в настоящем документе термин «выделенная» относится к любой композиции, молекуле или смеси, к которой были применены лабораторные методы очистки, включая, но не ограничиваясь ими, экстрагирование, центрифугирование, хроматографическое разделение (т.е., например, тонкослойную хроматографию или высокоэффективную жидкостную хроматографию). Как правило, такой метод очистки приводит к получению композиции, молекулы или смеси, выделенной на основании физических, химических свойств или наличия электрического потенциала. В зависимости от выбора метода выделенная композиция, молекула или смесь может содержать другие композиции, соединения или смеси, имеющие аналогичные химические свойства. Например, выделенная композиция, молекула или смесь может содержать 1-20%, 1-10% или 1-5% композиций или смесей, имеющих аналогичные химические свойства. В одном варианте осуществления выделенная композиция или смесь содержит смесь гликолипидов, свободную от холестерина и фосфолипидов. В одном варианте осуществления выделенная композиция или смесь содержит гликолипиды, имеющие 5-15 гликозидных связей.
Используемый в настоящем документе термин «локальный» или «локально», как в случае локального введения или совместного ведения одного или более терапевтических препаратов, означает доставку терапевтического средства в участок тела, который находится близко или рядом с зоной опухоли, в прилегающей области или в непосредственной близости от зоны опухоли, по периметру или в контакте с опухолью, либо внутри или в глубине самой опухоли. Доставку терапевтического средства в опухоль можно также назвать «интратуморальным» введением. Локальное введение, как правило, исключает системные пути введения.
Используемый в настоящем документе термин «неоперабельная» относится к любой части органа или структуры организма, которую невозможно удалить хирургическим путем. Например, «неоперабельная опухоль» может представлять собой опухоль, физически недостижимую обычными хирургическими методами, или опухоль в случае, когда ее удаление не улучшит общее состояние пациента, больного раком.
Используемый в настоящем документе термин «нуклеиновая кислота», например, нуклеиновая кислота для доставки в клетку, имеет свое обычное значение, принятое в данной области, т.е., полинуклеотид или олигонуклеотид, что означает цепочку из по меньшей мере двух сочетаний основание-сахар-фосфат. Нуклеотиды являются мономерными единицами полимеров нуклеиновых кислот. Термин включает дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) и рибонуклеиновую кислоту (РНК) в форме олигонуклеотидной матричной РНК, антисмысловой, плазмидной ДНК, частей плазмидной ДНК, генетического материала вирусного происхождения и тому подобного. Полинуклеотиды включают нуклеиновые кислоты из по меньшей мере двух мономеров. Антисмысловые полинуклеотиды представляют собой нуклеиновые кислоты, которые препятствуют функции ДНК или РНК. киРНК или кшРНК представляет собой двухцепочечную РНК, которая ингибирует или нарушает активность или трансляцию, например, стимулирует деградацию или изменяет сплайсинг или процессинг клеточной нуклеиновой кислоты, например, мРНК, микроРНК и тому подобного, которые являются ее мишенью. При использовании в настоящем документе киРНК и кшРНК включают любую двухцепочечную молекулу РНК, которая может модулировать стабильность, трансляцию или сплайсинг РНК, с которой гибридизуется по меньшей мере одна цепь двухцепочечной нуклеиновой кислоты. РНК хорошо известны в данной области, см., например, патентные публикации WO 02/44321, WO/2003/099298, US 20050277610, US 20050244858 и патенты США 7297786, 7560438 и 7056704, содержание всех из которых включено в настоящий документ посредством ссылки. Следует понимать, что нуклеиновая кислота, описанная в настоящем документе, включает искусственные нуклеотиды (не существующие в природе), например: производные природных нуклеотидов, такие как фосфотионаты или пептидо-нуклеиновые кислоты (такие как те, которые описаны в патентах и патентных заявках, приведенных выше). Нуклеиновую кислоту можно доставлять в клетку для осуществления изменения в клетке, которое является терапевтическим. Доставку нуклеиновой кислоты или другого генетического материала для терапевтических целей называют генной терапией. Нуклеиновая кислота может экспрессировать белок или полипептид, например, белок, который отсутствует или является нефункциональным в клетке или в организме субъекта. Нуклеиновая кислота может быть одно- или двухцепочечной, может быть смысловой или антисмысловой и может быть доставлена в клетку в виде «голой» ДНК в сочетании со средствами, стимулирующими поступление нуклеиновой кислоты в клетку (например, реагентами для трансфекции), в контексте вирусного вектора и тому подобного. Нуклеиновая кислота может быть нацелена на нуклеиновую кислоту, которая является эндогенной для клетки (мРНК или микроРНК), или гетерологичную нуклеиновую кислоту (например, нуклеиновую кислоту патогена, такую как вирусный ген). Доставка нуклеиновой кислоты означает перенос нуклеиновой кислоты из внешней для субъекта среды через наружную клеточную мембрану в клетку субъекта.
«Получение» в настоящем документе означает производство, закупку, синтезирование, выделение, очистку или иной способ приобретения.
Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемый» относится к материалу (например, носителю или разбавителю), который не нарушает биологическую активность или свойства соединений, описанных в настоящем документе, и является относительно нетоксичным (т.е., материал вводят индивидууму, не вызывая нежелательных биологических эффектов или взаимодействия неблагоприятным образом с любым из компонентов композиции, в которой он содержится).
Выражение «фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель» является признанным в данной области и включает фармацевтически приемлемый материал, композицию или носитель, подходящие для введения соединений по настоящему изобретению млекопитающим. Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемый» означает одобренный регулирующим органом федерального или государственного правительства или перечисленный в фармакопее США, европейской фармакопее или других общепризнанных фармакопеях для применения к млекопитающим, например, людям.
Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически эффективный режим» означает систематический план введения одного или более терапевтических средств, который включает такие аспекты, как тип терапевтического средства, концентрации терапевтического средства, концентрации, количества или уровни интратуморального усилителя, основанные на типе, расположении или размере опухоли, расписание и повторение введения, а также любые изменения в нем, сделанные во время курса введения лекарственного средства, которое при введении является эффективным в лечении опухоли и/или ее метастазов. Такие соображения зависит от решения лечащего врача, и легко могут быть определены специалистом в данной области.
Используемый в настоящем документе термин «пролиферативное заболевание» означает заболевание, при котором рост какой-либо популяции клеток превышает и не согласуется с ростом окружающих клеток. В некоторых случаях пролиферативное заболевание приводит к образованию опухоли. В некоторых вариантах осуществления опухоль является доброкачественной, предзлокачественной или злокачественной. В некоторых вариантах осуществления пролиферативное заболевание представляет собой рак поджелудочной железы. В некоторых вариантах осуществления пролиферативное заболевание представляет собой предзлокачественный рост клеток поджелудочной железы.
Используемый в настоящем документе термин «полипептид» или «пептид» следует понимать как две или более независимо выбранные природные или искусственные аминокислоты, связанные ковалентной связью (например, пептидной связью). Пептид может содержать 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или более природных или искусственных аминокислот, связанных пептидными связями. Описанные в настоящем документе полипептиды включают полноразмерные белки (например, полностью процессированные белки), а также более короткие аминокислотные последовательности (например, фрагменты природных белков или фрагменты синтетических полипептидов).
Диапазоны, приведенные в настоящем документе, следует понимать как сокращенное обозначение всех значений в диапазоне. Например, следует понимать, что диапазон от 1 до 50 включает любое число, сочетание чисел или поддиапазон из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 или 50, а также все промежуточные десятичные значения между вышеуказанными целыми числами, такие как, например, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8 и 1,9. Что касается поддиапазонов, специально предусмотрены «вложенные поддиапазоны», которые простираются от каждой конечной точки диапазона. Например, вложенный поддиапазон иллюстративного диапазона от 1 до 50 может включать от 1 до 10, от 1 до 20, от 1 до 30 и от 1 до 40 в одном направлении, или от 50 до 40, от 50 до 30, от 50 до 20 и от 50 до 10 в другом направлении.
Термин «уменьшает» означает изменение в отрицательную сторону на по меньшей мере 10%, 25%, 50%, 75%, 100% или на любое промежуточное количество.
«Референс» означает стандартное или контрольное состояние.
Используемый в настоящем документе термин «режим» относится к различным параметрам, которые характеризуют то, каким образом лекарственное средство или препарат вводят, включая уровень доз, расписание и итерации, а также соотношение между различными лекарственными средствами или препаратами. Термин «фармацевтически эффективный режим» означает конкретный режим, который обеспечивает желаемый терапевтический результат или эффект, включая значительное уменьшение и/или уничтожение опухоли или клеток, которые метастазировали от нее. Термин «итерации» относится к общей концепции повторяющихся циклов введения одного или более средств. Например, пациент может получать сочетание лекарственного средства X и лекарственного средства Y (совместно введенных одновременно или почти одновременно и в любом порядке) в первый день в дозе Z. Затем лекарственные средства X и Y могут быть введены (совместно введены одновременно или почти одновременно и в любом порядке) вновь в дозе Z или другой дозе во второй день. Промежуток времени между первым и вторым днями может составлять 1 день или до нескольких дней, или неделю, или несколько недель или месяцев. Итеративные введения могут также иметь место в тот же день, разнесенные во времени на определенное количество минут (например, 10 минут, 20 минут, 30 минут или более) или часов (например, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов). Эффективный режим дозирования могут определять специалисты в данной области, например, лечащие врачи, с помощью стандартных методов.
Используемый в настоящем документе термин «образец» означает биологический материал, который был выделен из своего окружения (например, кровь или ткань от животного, клетки или кондиционированная среда от тканевой культуры). В вариантах осуществления образец предположительно содержит или известно, что содержит аналит, такой как инфекционный агент или интересующий белок (например, антитело, цитокин и тому подобное). Образец может также представлять собой частично очищенную фракцию ткани или жидкости организма. Референсный образец может быть «нормальным» образцом от донора, не имеющего заболевания или состояния, или полученным из нормальной ткани субъекта, имеющего заболевание или состояние, или субъекта, не получавшего лечение (например, субъекта, не получавшего вакцину). Референсный образец также может быть получен в «нулевой момент времени» до применения к клетке или субъекту средства или терапевтического вмешательства, которое предстоит тестировать.
Используемый в настоящем документе термин «избирательно» означает тенденцию к более высокой частоте встречаемости в одной популяции, чем в другой популяции.
Используемый в настоящем документе термин «солидная опухоль» относится к аномальной массе ткани, которая обычно не содержит кист или жидких областей. Солидные опухоли могут быть доброкачественными (не раковыми) или злокачественными (раковыми). Как правило, солидная опухоль ассоциируется с раком тканей организма, за исключением крови, костного мозга или лимфатической системы.
Термин «специфически связывается» означает узнавание и связывание с мишенью (например, полипептидом, клеткой и тому подобным), но при этом отсутствует существенное узнавание и связывание с другими молекулами в образце, например, биологическом образце.
Используемый в настоящем документе термин «субъект» относится к любому организму, у которого может развиться солидная опухоль. Такие организмы включают, но не ограничиваются ими, человека, собаку, кошку, лошадь, корову, овцу, козу, мышь, крысу, морскую свинку, обезьяну, птицу, рептилию и так далее.
Используемый в настоящем документе термин «значительно уменьшает или уничтожает» относится к ситуации, когда произошло уменьшение размера и/или массы опухоли или она была полностью ликвидирована или убита. В случае уменьшения опухоли, опухоль может уменьшиться по меньшей мере на примерно 10% или примерно 25%, или примерно 50%, или примерно 75%, или примерно 85%, или примерно 90%, или на примерно 95%, или на 99%, или более, или на любое промежуточное количество. В вариантах осуществления уменьшение является таким, что неоперабельная опухоль становится операбельной, если в этом есть необходимость. Значительное уменьшение можно также называть «регрессией», что означает уменьшение роста новообразования, такого как опухоль. Такое уменьшение можно определять по уменьшению измеряемых параметров, таких как, но не ограничиваясь ими, диаметр, масса (т.е., вес) или объем. Это уменьшение ни в коем случае не указывает на то, что размер уменьшен полностью, а только на то, что измеряемый параметр стал меньше в количественном выражении, чем при предыдущем определении.
В случае «значительного уничтожения» опухоли, данный термин может означать либо значительную ликвидацию фактических клеток опухоли, либо он может означать значительное уничтожение клеток опухоли, но при этом клетки не удаляются или ликвидируются, но остаются в организме в виде мертвых клеток и/или ткани. В случае значительной ликвидации, понятие означает полное разрушение клеток новообразования, такого как, например, солидная опухоль. Такое разрушение может включать внутриклеточный апоптоз и/или фагоцитоз макрофагами так, что новообразование полностью переваривается и выводится из организма.
Субъект, «страдающий или предположительно страдающий» конкретным заболеванием, состоянием или синдромом, имеет достаточное количество факторов риска или у него проявляются в достаточном количестве или сочетании признаки или симптомы заболевания, состояния или синдрома, так что компетентный специалист может диагностировать или предположить, что субъект страдает заболеванием, состоянием или синдромом. Способы выявления субъектов, страдающих или предположительно страдающих раком, находятся в пределах компетенции специалистов в данной области. Субъекты, страдающие или предположительно страдающие конкретным заболеванием, состоянием или синдромом, не обязательно относятся к двум разным группам.
Используемый в настоящем документе термин «подверженный» или «расположенный к» или «предрасположенный к» конкретному заболеванию или состоянию и тому подобному, относится к индивидууму, у которого на основании генетических, экологических, относящихся к состоянию здоровья и/или других факторов риска с большей вероятностью разовьется заболевание или состояние, чем у популяции в целом. Увеличение вероятности развития заболевания может быть увеличением на примерно 10%, 20%, 50%, 100%, 150%, 200% или более.
Используемый в настоящем документе термин «направляющий фрагмент» означает фрагмент, который может повышать способность терапевтического средства или другого средства по изобретению (например, средства, усиливающего внутриклеточное проникновение, или иммунотерапевтического средства) быть направленным к, связываться с, или проникать в клетку-мишень по изобретению (например, клетку раковой опухоли). В некоторых вариантах осуществления направляющие фрагменты представляют собой полипептиды, углеводы или липиды. Необязательно, направляющие фрагменты представляют собой антитела, фрагменты антител или нанотела. Иллюстративные направляющие фрагменты включают направляющие на опухоль фрагменты, такие как соматостатин (sst2), бомбезин/GRP, рилизинг гормон лютеинизирующего гормона (LHRH), нейропептид Y (NPY/Y1), нейротензин (NT1), вазоактивный интестинальный полипептид (VIP/VPAC1) и холицистокинин (CCK/CCK2). В некоторых вариантах осуществления направляющий фрагмент нековалентно связан со средством по изобретению.
Используемые в настоящем документе термины «лечение», «лечить», и тому подобные, относятся к получению желаемого фармакологического и/или физиологического эффекта. Эффект может быть профилактическим в случае полного или частичного предотвращения заболевания или его симптома, и/или может быть терапевтическим в случае частичного или полного излечения заболевания и/или неблагоприятного эффекта, относящегося к заболеванию. «Лечить рак или опухоль» или «лечение рака или опухоли» у млекопитающего означает одно или более из: ослабления симптома, корректирования лежащего в основе молекулярного или физиологического нарушения или снижения частоты или степени тяжести патологических или вредных физиологических последствий рака или опухоли у субъекта. В качестве примера, но без ограничения, вредные физиологические последствия рака или опухоли могут включать неконтролируемую пролиферацию, метастазы и прорастание в другие ткани, а также подавление иммунного ответа. Таким образом, лечение опухоли включает, но не ограничивается ими, подавление роста опухоли, ингибирование пролиферации клеток опухоли, уменьшение объема опухоли или подавление распространения клеток опухолей в другие части тела (метастазирование).
Используемый в настоящем документе термин «эпитопы α-gal», означает любую молекулу или часть молекулы с концевой структурой, содержащей Galα 1-3Galβ 1-4GlcNAc-R, Galα 1-3Galβ 1-3GlcNAc-R, или любую углеводную цепь с концевым фрагментом Galα 1-3Gal на невосстанавливающем конце.
Используемый в настоящем документе термин «гликолипиды» означает любую молекулу с по меньшей мере одной углеводной цепью, связанной с церамидом, цепью жирной кислоты или любым другим липидом. Альтернативно, гликолипид можно называть гликосфинголипидом.
Используемый в настоящем документе термин «α-1,3-галактозилтрансфераза» относится к любому ферменту, способному синтезировать эпитопы α-gal.
Используемый в настоящем документе термин «анти-Gal связывающий эпитоп» означает любую молекулу или часть молекулы, которая способна связывать in vivo природное анти-Gal антитело.
Термин «β-ManCer» означает β-маннозилцерамид, содержащий фрагмент сфингозина и фрагмент жирной кислоты, содержащий линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную алифатическую углеводородную группу, имеющую от примерно 8 до примерно 49 атомов углерода, от примерно 18 до примерно 49 атомов углерода, от примерно 8 до примерно 15 атомов углерода или от примерно 18 до примерно 30 атомов углерода. В вариантах осуществления β-ManCer имеет следующую структуру:
Используемый в настоящем документе термин «сфингозин» означает 2-амино-4-октадецен-1,3-диол, который представляет собой аминоспирт, имеющий 18 атомов углерода, с углеводородной цепью, которая образует основную часть молекулы церамида.
Используемый в настоящем документе термин «церамид» относится к одному из членов класса сфинголипидов, N-ацильных производных с длинными цепями насыщенных или ненасыщенных жирных кислот. Жирно-кислотный фрагмент церамидов может иметь длину углеводной цепи, начиная по меньшей мере примерно с восьми атомов углерода. В вариантах осуществления жирно-кислотный фрагмент β-ManCer может иметь где-то от по меньшей мере примерно восьми атомов углерода в длину. Например, он может иметь жирно-кислотный фрагмент от примерно 8 атомов углерода до примерно 49 атомов углерода в длину, или например, он может иметь жирно-кислотный фрагмент от примерно 8 атомов углерода до примерно 15 атомов углерода в длину. В других вариантах осуществления β-ManCer может иметь жирно-кислотный фрагмент от примерно 16 атомов углерода до примерно 30 атомов углерода в длину.
Используемое в настоящем документе и в прилагаемой формуле изобретения единственное число существительных включает соответствующее множественное число, если из контекста явно не следует иное. Таким образом, например, ссылка на «ген» является ссылкой на один или более генов и включает их эквиваленты, известные специалистам в данной области, и так далее.
Если специально не указано или не очевидно из контекста, используемый в настоящем документе термин «или» следует понимать как инклюзивный.
Если специально не указано или не очевидно из контекста, используемый в настоящем документе термин «примерно» следует понимать как отклонение в пределах допустимого в данной области диапазона, например, в пределах 2 стандартных отклонений от среднего значения. «Примерно» следует понимать как отклонение в пределах 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,1%, 0,05% или 0,01% от указанного значения. Если иное не очевидно из контекста, ко всем числовым значениям, приведенным в настоящем документе, может быть применен термин «примерно».
В настоящем документе перечисление списка химических групп в любом определении переменной включает определения данной переменной как любой одной группы или сочетания перечисленных групп. В настоящем документе перечисление вариантов осуществления для переменной или аспекта включает данные варианты осуществления как любой один из вариантов осуществления или в сочетании с любыми другими вариантами осуществления или их частями.
Другие определения приводятся в контексте на протяжении всего данного описания.
Любые терапевтические средства, композиции или способы, приведенные в настоящем документе, можно комбинировать с одним или более из любых других терапевтических средств, композиций и способов, приведенных в настоящем документе.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Следующее подробное описание, приведенное в качестве примера, но не предназначенное для ограничения изобретения исключительно описанными конкретными вариантами осуществления, может быть понято лучше в сочетании с прилагаемыми чертежами.
На фигуре 1 приведены фотографии биолюминесцентных изображений мышей s.c.i.d. с обработанными люциферазой опухолями BxPc-3 поджелудочной железы.
На фигуре 2 приведена фотография ткани иссеченной опухоли BxPC, демонстрирующая проникновение 50 микролитров усилителя с красителем. 50 микролитров раствора усилителя с чернилами India были распределены в течение 2 минут с использованием программируемого шприца в опухоль BxPc объемом примерно 500 мм3 у мыши s.c.i.d.
На фигуре 3 приведена фотография ткани иссеченной опухоли BxPC, демонстрирующая проникновение 100 микролитров усилителя с красителем. 100 микролитров раствора усилителя с чернилами India были распределены в течение 2 минут с использованием программируемого шприцевого насоса в опухоль BxPc-3 объемом примерно 500 мм3 у мыши s.c.i.d.
На фигуре 4 приведен график, демонстрирующий показатели биолюминесценции (БЛВ) (BLI) для групп дозирования в примере 8 от исходного уровня до уровня через 72 часа.
На фигуре 5 приведен график, демонстрирующий относительное изменение биолюминесценции (БЛВ) от исходного уровня до уровня через 72 часа.
На фигуре 6 приведен график, демонстрирующий значения биолюминесценции (БЛВ) от исходного уровня до уровня в день 10 из примера 10.
На фигуре 7 приведен график, демонстрирующий относительные значения биолюминесценции (БЛВ) от исходного уровня до уровня в день 10 из примера 10.
На фигуре 8 приведен график, демонстрирующий изменения массы тела от исходного уровня до уровня в день 10 из примера 10.
На фигуре 9 приведен график, демонстрирующий прогрессирование объема опухоли для 120 животных, которые были подобраны по объему опухоли и распределены в 12 групп, при этом исходный средний объем опухоли перед дозированием в расчете на животное и на группу находился в диапазоне от 341 мм3 до 349 мм3. Линии, соответствующие каждой группе, указаны в подписи к фигуре.
На фигуре 10 приведен график Каплана-Мейера, демонстрирующий способность иллюстративных внутриклеточных составов по изобретению продлевать жизнь животных.
На фигурах 11A-11C приведены графики, демонстрирующие результаты иллюстративного исследования, в котором мышам, опухоли которых регрессировали до менее чем 18 мм3, были повторно инокулированы 1×106 клеток CT26 рака толстого кишечника мышей. На фигуре 11A показана динамика прогрессирования роста опухоли для отдельных ранее не подвергавшихся воздействию животных. На фигуре 11B показана динамика прогрессирования роста опухоли только для отдельных, с полным ответом и И/Т дозированных животных. На фигуре 11C показана средняя динамика роста опухоли для подобранного по возрасту контроля, животных с полным ответом, дозированных И/Т, и животных с полным ответом, дозированных И/Т, без разброса выборки.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к новым региональным подходам к лечению рака.
Изобретение основано, по меньшей мере частично, на том открытии, что традиционные противораковые терапевтические средства на удивление являются более эффективными при локальном или региональном введении в сочетании со средством, усиливающим внутриклеточное проникновение. Изобретение также основано на открытии, что введение по меньшей мере одного иммунотерапевтического средства дополнительно увеличивает противораковые эффекты терапевтического средства и средства, усиливающего внутриклеточное проникновение (например, замедление роста опухоли и/или уменьшение размера опухоли).
Методы лечения
Хирургическая операция остается наиболее эффективным методом лечения рака; однако многие опухоли являются неоперабельными или имеют метастазы (например, только двадцать процентов раковых опухолей поджелудочной железы являются резектабельными). Кроме того, несмотря на абляцию (т.е., удаление всей окружающей здоровой ткани), после хирургической операции часто сохраняются остаточные клетки опухолей в той же зоне или клетки попадают в систему циркуляции. Эти свободные клетки часто приводят к образованию дополнительных опухолей либо вблизи, либо вдали от зоны исходной опухоли.
Дополнительные методы регионального лечения опухолей включают направленную доставку химиотерапевтических средств к области раковой опухоли, без оказания влияния на остальную часть тела. См. Collins, J.M., J. Clin. Oncol. 2: 498-504 (1984); Markman, M., Semin. Oncolo. 12: 38-42 (1985) и патентную публикацию США №2007/0196277, патент США №4619913, Oct 1986, Jia, Y: Int J Nanomedicine. 2012; 7: 1697-708, Kim J.I.: Biomaterials. 2012 Jun; 33(19): 4836-42; Hamstra, D.A.: J Neurooncol. 2005 Jul; 73(3): 225-38, McArdle Harwood Academic Publishers 2000 ISBN 90-5702-436-5). При этом обычные побочные эффекты химиотерапии, такие как тошнота, рвота, выпадение волос и инфекция, могут быть уменьшены. К сожалению, эти региональные подходы с использованием химиотерапевтического средства имели ограниченный успех, если вообще имели, с точки зрения улучшения результатов.
Как описано подробно в настоящем документе, было открыто новое региональное противораковое терапевтическое средство и метод дозирования, позволяющий преодолеть ограничения, связанные с современными методами лечения. Новые терапевтические методы включают локальное или региональное совместное введение терапевтического средства и средства, усиливающего внутриклеточное проникновение, субъекту, за счет чего достигаются высокие концентрации терапевтического средства в клетках опухолей. Способы доставки по настоящему изобретению сводят к минимуму воздействие на остальную часть тела цитотоксического терапевтического средства. Новые терапевтические методы также включают введение иммунотерапевтического средства. Иммунотерапевтическое средство, которое вводят до, во время или после доставки терапевтического средства и средства, усиливающего внутриклеточное проникновение, стимулирует иммунную систему и усиливает противораковые эффекты терапевтического средства и средства, усиливающего внутриклеточное проникновение.
В некоторых аспектах изобретение относится к способам индукции иммунного ответа у субъекта. Способы включают введение эффективного количества терапевтического средства и средства, усиливающего внутриклеточное проникновение. В вариантах осуществления субъект имеет опухоль. В вариантах осуществления терапевтическое средство и/или средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, вводят субъекту локально или регионально.
В некоторых аспектах изобретение относится к способам модулирования иммунного ответа у субъекта. Способы включают введение эффективного количества терапевтического средства и средства, усиливающего внутриклеточное проникновение. В вариантах осуществления субъект имеет опухоль. В вариантах осуществления терапевтическое средство и/или средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, вводят субъекту локально или регионально.
В некоторых аспектах изобретение относится к способам лечения опухоли у субъекта. Способы включают локальное или региональное совместное введение субъекту терапевтического средства и средства, усиливающего внутриклеточное проникновение.
В любом из вышеуказанных аспектов или вариантов осуществления опухоль может представлять собой солидную опухоль. В других вариантах осуществления опухоль образовывала метастазы. В вариантах осуществления опухоль представляет собой карциному или саркому. В связанных вариантах осуществления опухоль представляет собой карциному или саркому кожи, кости, мышцы, молочной железы, ротовой полости, органа, почки, печени, легких, желчного пузыря, поджелудочной железы, головного мозга, пищевода, мочевого пузыря, толстого кишечника, тонкого кишечника, селезенки, желудка, предстательной железы, яичек, яичников или матки. В некоторых вариантах осуществления опухоль представляет собой карциному поджелудочной железы или толстой кишки.
В любом из вышеуказанных аспектов или вариантов осуществления терапевтическое средство и/или средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, можно вводить интратуморально.
В любом из вышеуказанных аспектов или вариантов осуществления способ может приводить к замедлению роста опухоли, уменьшению опухоли или ликвидации опухоли. В связанных вариантах осуществления опухоль уменьшается на 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 85%, 90%, 95% или 99% или более по сравнению с ее исходным размером.
В любом из вышеуказанных аспектов или вариантов осуществления способы могут включать введение терапевтического средства и/или средства, усиливающего внутриклеточное проникновение, в первый день и повторное введение в один или более последующих дней. В связанных вариантах осуществления терапевтическое средство и средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, совместно вводят в первый день и повторно вводят в один или более последующих дней. В других связанных вариантах осуществления первый день и один или более последующих дней разделены интервалом от 1 дня до примерно 3 недель. В связанных вариантах осуществления терапевтическое средство и средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, совместно вводят в соотношении примерно 1:2, 1:4, 1:10, 1:20, 1:25, 1:50, 1:100, 1:200 или в любом промежуточном соотношении (массовое отношение терапевтическое средство:средство, усиливающее внутриклеточное проникновение). Кроме того, в рамках данного изобретения предусмотрено, что терапевтическое средство и/или средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, можно вводить в течение одного или более циклов.
В любом из вышеуказанных аспектов или вариантов осуществления терапевтическое средство и средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, можно доставлять одновременно.
В любом из вышеуказанных аспектов или вариантов осуществления средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, можно вводить до введения терапевтического средства.
В любом из вышеуказанных аспектов или вариантов осуществления терапевтическое средство представляет собой любое противораковое терапевтическое средство, хорошо известное в данной области. См., например, Anticancer Drugs: Design, Delivery and Pharmacology (Cancer Etiology, Diagnosis and Treatments) (eds. Spencer, P. & Holt, W.) (Nova Science Publishers, 2011); Clinical Guide to Antineoplastic Therapy: A Chemotherapy Handbook (ed. Gullatte) (Oncology Nursing Society, 2007); Chemotherapy and Biotherapy Guidelines and Recommendations for Practice (eds. Polovich, M. et al.) (Oncology Nursing Society, 2009); Physicians’ Cancer Chemotherapy Drug Manual 2012 (eds. Chu, E. & DeVita, Jr., V.T.) (Jones & Bartlett Learning, 2011); DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles and Practice of Oncology (eds. DeVita, Jr., V.T. et al.) (Lippincott Williams & Wilkins, 2011); и Clinical Radiation Oncology (eds. Gunderson, L.L. & Tepper, J.E.) (Saunders) (2011), полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.
В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство представляет собой противораковое средство. Противораковое средство может быть любым противораковым средством, хорошо известным в данной области, включая, но не ограничиваясь ими, химиотерапевтические средства, описанные в настоящем документе.
В других вариантах осуществления терапевтическое средство представляет собой терапевтическое антитело. Терапевтическое антитело может быть любым терапевтическим антителом, хорошо известным в данной области, включая, но не ограничиваясь ими, те, которые описаны в настоящем документе.
В вариантах осуществления терапевтическое средство представляет собой терапевтическую молекулу нуклеиновой кислоты. Терапевтическая молекула нуклеиновой кислоты может быть любой терапевтической молекулой нуклеиновой кислоты, хорошо известной в данной области.
В вариантах осуществления терапевтическое средство представляет собой радиоизотоп. Радиоизотоп может быть любым радиоизотопом, хорошо известным в данной области.
В вариантах осуществления терапевтическое средство представляет собой ингибитор тимидилатсинтазы.
В вариантах осуществления терапевтическое средство представляет собой соединение платины.
В вариантах осуществления терапевтическое средство представляет собой лекарственное средство из барвинка.
В других вариантах осуществления терапевтическое средство представляет собой сочетание двух или более лекарственных соединений.
В любом из вышеуказанных аспектов или вариантов осуществления способы включают введение терапевтически эффективного количества иммунотерапевтического средства. Иммунотерапевтическое средство может быть любым подходящим средством для вызывания дополнительного иммунного ответа, который направлен на разрушение клеток опухоли. Такая направленность иммунной системы может также позволить иммунной системе атаковать клетки опухолей, которые метастазировали в другие области тела.
В вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство усиливает иммуномодулирующие эффекты терапевтического средства и/или средства, усиливающего внутриклеточное проникновение. В связанных вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство дополнительно замедляет рост опухоли или дополнительно уменьшает опухоль.
Иммунотерапевтическое средство можно вводить до, во время или после введения терапевтического средства и средства, усиливающего внутриклеточное проникновение. В вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство вводят перед первым введением терапевтического средства и средства, усиливающего внутриклеточное проникновение. В вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство вводят одновременно с первым введением терапевтического средства и средства, усиливающего внутриклеточное проникновение.
В любом из вышеуказанных аспектов или вариантов осуществления терапевтическое средство и иммунотерапевтическое средство можно вводить в соотношении примерно 1:2, 1:4, 1:10, 1:25, 1:50, 1:100, 1:200 или в любом промежуточном соотношении (массовое отношение терапевтическое средство:иммунотерапевтическое средство).
В любом из вышеуказанных аспектов или вариантов осуществления средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, и иммунотерапевтическое средство можно вводить в соотношении примерно 1:2, 1:4, 1:10, 1:20, 1:25, 1:50, 1:100, 1:100 или в любом промежуточном соотношении (массовое отношение средство, усиливающее внутриклеточное проникновение:иммунотерапевтическое средство).
В любом из вышеуказанных аспектов или вариантов осуществления иммунотерапевтическое средство можно вводить внутрибрюшинно, локально или регионально, системно (например, внутривенно) или интратуморально.
В любом из вышеуказанных аспектов или вариантов осуществления терапевтическое средство и средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, могут быть связаны.
В любом из вышеуказанных аспектов или вариантов осуществления способ может включать дополнительное получение субъектом стандартного лечения. В вариантах осуществления стандартное лечение представляет собой хирургическую операцию, радиационную терапию, системную химиотерапию или их сочетание.
В любом из вышеуказанных аспектов или вариантов осуществления введение терапевтического средства, средства, усиливающего внутриклеточное проникновение, или иммунотерапевтического средства можно проводить с помощью системы визуализации. Например, систему визуализации можно использовать для расчета объема конкретной опухоли, так что на основе объема опухоли можно рассчитать дозу средств по изобретению. Кроме того, в рамках данного изобретения предусмотрено, что такую систему визуализации можно использовать для направления иглы в определенную зону инъекции внутри опухоли. Система визуализации может быть любой системой визуализации, хорошо известной в данной области (см., например, The MD Anderson Manual of Medical Oncology (eds. Kantarjian, H.M. et al.) (McGraw-Hill Professional, 2011), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки), и методы использования системы визуализации для облегчения введения терапевтического средства, средства, усиливающего внутриклеточное проникновение, или иммунотерапевтического средства также хорошо известны в данной области (см., например, Majumder, S. et al., Expert Rev. Gastroenterol Hepatol. 6: 95-103 (2012); Liu, F. et al., J. Thorac. Oncol. 5: 879-84 (2010); Schmuecking, M. et al., Int. J. Radiat. Biol. 85: 814-24 (2009); Zhao, B. et al., Radiology 252: 263-72 (2009); Thrall, M.M. et al., Gynecol. Oncol. 105: 17-22 (2007); Bogoni. L. et al., Br. J. Radiol. 1: S57-62 (2005); Bluemke, D.A. et al., Radiographics 17: 303-13 (1997); Arimoto, T., Cancer 72: 2383-8 (1993); Feyerabend, T. et al., Strahlenther Onkol. 166: 405-10 (1990) и Lee, N., IEEE Reviews 2: 136-146 (2009), полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки). В вариантах осуществления система визуализации представляет собой рентгеновскую компьютерную томографию (КТ), рентгеноскопию, магнитно-резонансную томографию (МРТ), ультразвуковое исследование или позитронную эмиссионную томографию (ПЭТ)/компьютерную томографию (КТ).
Терапевтические средства
По настоящему изобретению предусмотрено любое терапевтическое средство, подходящее для использования в способах, описанных в настоящем документе (например, противораковое средство любого типа для лечения рака). Подходящие терапевтические средства включают, но не ограничиваются ими, фармацевтические лекарственные средства или соединения (т.е., низкомолекулярные лекарственные средства), терапевтические антитела, терапевтические белки или биологические препараты (например, гормональные терапевтические средства) и молекулы нуклеиновой кислоты (например, киРНК).
В вариантах осуществления терапевтическое средство представляет собой средство, которое, как было показано, обладает цитотоксическими свойствами против клеток опухолей. В связанных вариантах осуществления терапевтическое средство представляет собой существующее одобренное для коммерческого использования фармацевтическое лекарственное средство или другую одобренную для коммерческого использования композицию для лечения рака с использованием общепринятого подхода.
«Химиотерапевтическое средство» включает химические реагенты, которые ингибируют рост пролиферирующих клеток или тканей, когда рост таких клеток или тканей является нежелательным. Химиотерапевтические средства хорошо известны в данной области, и любое такое средство подходит для использования по настоящему изобретению. См., например, Anticancer Drugs: Design, Delivery and Pharmacology (Cancer Etiology, Diagnosis and Treatments) (eds. Spencer, P. & Holt, W.) (Nova Science Publishers, 2011); Clinical Guide to Antineoplastic Therapy: A Chemotherapy Handbook (ed. Gullatte) (Oncology Nursing Society, 2007); Chemotherapy and Biotherapy Guidelines and Recommendations for Practice (eds. Polovich, M. et al.) (Oncology Nursing Society, 2009); Physicians’ Cancer Chemotherapy Drug Manual 2012 (eds. Chu, E. & DeVita, Jr., V.T.) (Jones & Bartlett Learning, 2011); DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles and Practice of Oncology (eds. DeVita, Jr., V.T. et al.) (Lippincott Williams & Wilkins, 2011); и Clinical Radiation Oncology (eds. Gunderson, L.L. & Tepper, J.E.) (Saunders) (2011), полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.
В одном варианте осуществления фармацевтическое лекарственное средство может представлять собой алкилирующее средство. Алкилирующие средства непосредственно повреждают ДНК, предотвращая воспроизводство раковых клеток. Как класс лекарственных средств, эти средства не являются фаза-специфичными; иными словами, они действуют во всех фазах клеточного цикла. Алкилирующие средства используют для лечения различных видов рака, включая, но не ограничиваясь ими, лейкоз, лимфому, болезнь Ходжкина, множественную миелому, саркому, а также рак легких, молочной железы и яичников. Примеры алкилирующих средств включают, например, азотистые иприты (например, мехлорэтамин, хлорамбуцил, циклофосфамид (Cytoxan®), ифосфамид и мелфалан), алкилсульфонаты (например, бусульфан), триазины (например, дакарбазин (DTIC), темозоломид (Temodar®)), нитрозомочевины (в том числе, стрептозоцин, кармустин (BCNU) и ломустин) и этиленимины (например, тиотепу и алтретамин). Кроме того, лекарственные средства на основе платины (например, цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин) часто считают алкилирующими средствами, поскольку они убивают раковые клетки аналогичным образом. По изобретению предусмотрены все эти лекарственные средства или их сочетания.
В другом варианте осуществления по изобретению предусмотрено любое антиметаболическое лекарственное средство. Антиметаболиты составляют класс лекарственных средств, которые препятствуют наращиванию ДНК и РНК, заменяя нормальные строительные блоки РНК и ДНК. Эти средства повреждают клетки во время фазы S. Как правило, их используют для лечения лейкозов, раковых опухолей молочной железы, яичников и желудочно-кишечного тракта, а также других видов рака. Примеры антиметаболитов, включают, например, 5-фторурацил (5-FU), 6-меркаптопурин (6-MP), капецитабин (Xeloda®), кладрибин, клофарабин, цитарабин (Ara-C®), флоксуридин, флударабин, гемцитабин (Gemzar®), гидроксимочевину, метотрексат, пеметрексед (Alimta®), пентостатин и тиогуанин.
По изобретению также предусмотрено использование противоопухолевых антибиотиков, таких как антрациклины. Антрациклины представляют собой противоопухолевые антибиотики, которые препятствуют действию ферментов, вовлеченных в репликацию ДНК. Эти лекарственные средства действуют во всех фазах клеточного цикла. Их широко используют для лечения различных видов рака. Главное, что нужно учитывать при приеме данных лекарственных средств, это то, что они наносят необратимый вред сердцу, если их принимать в высоких дозах. По этой причине данные лекарственные средства часто имеют ограничения по дозе, которую можно принимать в течение жизни. Примеры включают даунорубицин, доксорубицин (Adriamycin®), эпирубицин и идарубицин. Другие противоопухолевые антибиотики включают, например, актиномицин-D, блеомицин и митомицин-C.
Также предусмотрено использование ингибиторов топоизомеразы. Эти лекарственные средства препятствуют действию ферментов, называемых топоизомеразами, которые помогают разделять цепи ДНК для копирования. Их используют для лечения некоторых лейкозов, а также рака легких, яичников, желудочно-кишечного тракта и других видов рака. Примеры ингибиторов топоизомеразы I включают топотекан и иринотекан (CPT-11). Примеры ингибиторов топоизомеразы II включают этопозид (VP-16) и тенипозид. Митоксантрон также ингибирует топоизомеразу II. Лечение ингибиторами топоизомеразы II увеличивает риск возникновения второго рака - острого миелогенного лейкоза (AML). При использовании такого лекарственного средства вторичный лейкоз может развиться уже через 2-3 года после приема лекарственного средства.
По настоящему изобретению также предусмотрено использование терапевтических средств, известных как ингибиторы митоза. Ингибиторы митоза часто представляют собой растительные алкалоиды и другие соединения, полученные из природных продуктов. Они могут останавливать митоз или ингибировать ферменты, препятствуя образованию белков, необходимых для репродукции клеток. Эти лекарственные средства действуют в фазе M клеточного цикла, но могут повреждать клетки во всех фазах. Их используют для лечения различных видов рака, включая рак молочной железы, легких, миеломы, лимфомы и лейкозы. Эти лекарственные средства известны своей способностью вызывать повреждение периферических нервов, что может являться ограничивающим дозу побочным эффектом. Примеры ингибиторов митоза включают таксаны (например, паклитаксел (Taxol®) и доцетаксел (Taxotere®)), эпотилоны (например, иксабепилон (Ixempra®)), алкалоиды барвинка (например, винбластин (Velban®), винкристин (Oncovin®) и винорелбин (Navelbine®)) и эстрамустин (Emcyt®).
Противораковые средства также могут представлять собой кортикостероиды. Стероиды являются природными гормонами и гормоноподобными лекарственными средствами, которые полезны в лечении некоторых видов рака (лимфомы, лейкозов и множественной миеломы), а также других заболеваний. Когда эти лекарственные средства используют для уничтожения или замедления роста раковых клеток, их считают химиотерапевтическими лекарственными средствами. Кортикостероиды также широко используют в качестве противорвотных средств для предотвращения тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией. Их также используют перед химиотерапией для предотвращения тяжелых аллергических реакций (реакций гиперчувствительности). Примеры включают преднизон, метилпреднизолон (например, Solumedrol®) и дексаметазон (например, Decadron®).
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическое средство выбрано из группы, состоящей из: абиратерона ацетата, афатиниба, альдеслейкина, алемтузумаба, алитретиноина, алтретамина, амифостина, аминоглутетимида, анагрелида, анастрозола, триоксида мышьяка, аспарагиназы, азацитидина, азатиоприна, бендамустина, бевацизумаба, бексаротина, бикалутамида, блеомицина, бортезомиба, бусульфана, капецитабина, карбоплатина, кармустина, цетуксимаба, хлорамбуцила, цисплатина, кладрибина, кризотиниба, циклофосфамида, цитарабина, дакарбазина, дактиномицина, дазатиниба, даунорубицина, денилейкина дифлитокса, децитабина, доцетаксела, дексаметазона, доксифлуридина, доксорубицина, эпирубицина, эпоэтина альфа, эпотилона, эрлотиниба, эстрамустина, энтиностата, этопозида, эверолимуса, экземестана, филграстима, флоксуридина, флударабина, фторурацила, флуоксиместерона, флутамида, связанных с фолатом алкалоидов, гефитиниба, гемцитабина, гемтузумаб озогамицина, GM-CT-01, гозерелина, гексаметилмеламина, гидроксимочевин, ибритумомаба, идарубицина, ифосфамида, иматиниба, интерферона альфа, интерферона бета, иринотекана, иксабепилона, лапатиниба, лейковорина, леупролида, леналидомида, летрозола, ломустина, мехлорэтамина, мегестрола, мелфалана, меркаптопурина, метотрексата, митомицина, митоксантрона, неларабина, нилотиниба, нилутамида, октреотида, офатумумаба, опрелвекина, оксалиплатина, паклитаксела, панитумумаба, пеметрекседа, пентостатина, полисахаридных ингибиторов галектина, прокарбазина, ралоксифена, ретиноевых кислот, ритуксимаба, ромиплостима, сарграмостима, сорафениба, стрептозоцина, сунитиниба, тамоксифена, темсиролимуса, темозоламида, тенипозида, талидомида, тиогуанина, тиотепы, тиогуанина, топотекана, торемифена, тозитумомаба, траметиниба, трастузумаба, третиноина, валрубицина, ингибиторов и уловителей VEGF, винбластина, винкристина, виндезина, винорелбина, винтафолида (EC145), вориностата, а также их функционально эффективных производных, пегилированных форм, солей, полиморфных форм, хиральных форм и их сочетаний.
По изобретению также предусмотрены любые производные формы вышеуказанных фармацевтических средств и терапевтических средств. Общепринятые дериватизации могут включать, например, добавление химического фрагмента для повышения растворимости и/или стабильности, или направляющего фрагмента, который позволяет более специфически направлять молекулу к конкретной клетке или области тела. Фармацевтические средства также могут быть сформулированы в любых подходящих сочетаниях, при этом лекарственные средства либо могут быть смешаны в своей индивидуальной форме, либо связаны вместе таким образом, что сохраняется функциональность каждого лекарственного средства. Лекарственные средства также могут быть дериватизированы для включения радиоизотопа или другого уничтожающего клетку фрагмента, чтобы сделать молекулу еще более эффективной в уничтожении клеток. Кроме того, лекарственные средства или их части можно модифицировать флуоресцентным соединением или другими обнаруживаемыми метками, которые могут позволить отслеживать лекарственное средство или препарат в организме или внутри опухоли. Фармацевтическое лекарственное средство или любое из вышеуказанных терапевтических средств может быть предоставлено в форме предшественника, так что лекарственное средство приобретает свою активность или функцию только после того, как оно будет процессировано каким-либо образом, например, метаболизировано клеткой.
Терапевтические антитела, предусмотренные по настоящему изобретению, могут включать противораковое антитело любого изотипа (IgA, IgG, IgE, IgM или IgD) или его иммуноактивный фрагмент, или производное. Такие фрагменты могут включать, например, одноцепочечные фрагменты вариабельной области (scFv), антигенсвязывающий фрагмент (Fab), кристаллизуемый фрагмент (Fc), модифицированный для содержания области связывания антигена или эпитопа, и домен антитела. Дериватизированные варианты терапевтических антител могут включать, например, диатела, нанотела и практически любую производную от антитела структуру, которая содержит или модифицирована для содержания соответствующего и эффективного антигенсвязывающего сайта.
Примеры противораковых терапевтических средств на основе антител, которые могут быть использованы по изобретению, могут включать, например, абаговомаб, алацизумаб пегол, алемтузумаб, алтумомаб пентетат (Hybri-ceaker), аматуксимаб, анатумомаб мафенатокс, анти-PD-1 антитела, аполизумаб, арцитумомаб (CEA-Scan), белимумаб, бевацизумаб, биватузумаб мертанзин, блинатумомаб, брентуксимаб ведотин, кантузумаб мертанзин, кантузумаб равтанзин, капромаб пендетид (Prostascint), катумаксомаб (Removab), цетуксимаб (Erbitux), цитатузумаб богатокс, циксутумумаб, кливатузумаб тетраксетан (hPAM4-Cide), конатумумаб, далотузумаб, деносумаб, дрозитумаб, эдреколомаб (Panorex), энаватузумаб, гемтузумаб, ибритумомаб тиуксетан, ипилимумаб (MDX-101), офатумумаб, панитумумаб, ритуксимаб, тозитумомаб и трастузумаб.
По изобретению также предусмотрены любые подходящие биологические препараты, например, гормональные терапевтические средства, которые можно использовать для лечения рака. В одном неограничивающем примере подходящие биологические препараты, которые могут быть использованы, включают гормональные терапевтические средства. Лекарственные средства в этой категории могут представлять собой половые гормоны или гормоноподобные лекарственные средства, которые изменяют действие или продуцирование женских или мужских гормонов. Их можно использовать для замедления роста раковых опухолей молочной железы, предстательной железы и эндометрия (матки), которые обычно растут в ответ на природные гормоны в организме. Эти гормоны для лечения рака не действуют так, как стандартные химиотерапевтические лекарственные средства, а скорее предотвращают использование раковой клеткой гормонов, которые необходимы ей для роста, или предотвращают производство организмом гормонов, необходимых для роста раковой опухоли. Такие гормональные терапевтические средства могут включать, например, анти-эстрогены (например, фулвестрант (Faslodex®), тамоксифен и торемифен (Fareston®)), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол (Arimidex®), экземестан (Aromasin®) и летрозол (Femara®)), прогестины (например, мегестрола ацетат (Megace®)), эстрогены, анти-андрогены (например, бикалутамид (Casodex®), флутамид (Eulexin®) и нилутамид (Nilandron®)), а также агонисты или аналоги гонадотропин-рилизинг гормона (GnRH) (иначе называемого рилизинг гормоном лютеинизирующего гормона (LHRH), например, леупролид (Lupron®) и гозерелин (Zoladex®)).
По изобретению также предусмотрено, что лечение рака можно осуществлять с использованием молекулы нуклеиновой кислоты, которая направлена на определенный «ген-мишень», играющий роль в развитии рака. Эффект молекулы нуклеиновой кислоты на ген-мишень может включать сайленсинг гена, разрушение мРНК или ингибирование транскрипции, или тому подобное, так что уровень экспрессии и/или преобразования гена-мишени в функциональный закодированный полипептид подвергается значительному воздействию (в сторону повышения или понижения), в результате чего рост раковой опухоли подавляется и/или она уничтожается данным средством. Термин «ген-мишень» означает нуклеотидные последовательности (например, геномные ДНК или мРНК), которые кодируют целевой белок, пептид или полипептид, или которые кодируют или сами являются регуляторными нуклеиновыми кислотами (например, «ген-мишень» для целей настоящего изобретения может также представлять собой микроРНК или кодирующую микроРНК генную последовательность), играющими роль в развитии рака. В некоторых вариантах осуществления термин «ген-мишень» также должен включать изоформы, мутанты, полиморфные формы и сплайс-варианты генов-мишеней.
Любое средство на основе нуклеиновой кислоты, хорошо известное в данной области, подходит для использования по изобретению. Иллюстративные типы средств на основе нуклеиновой кислоты включают, но не ограничиваются ими, средства на основе одноцепочечной рибонуклеиновой кислоты (например, микроРНК), средства на основе антисмыслового олигонуклеотида, средства на основе двухцепочечной рибонуклеиновой кислоты и тому подобное.
Способы конструирования терапевтических нуклеиновых кислот хорошо известны в данной области. Например, интерферирующая РНК может быть собрана из двух отдельных олигонуклеотидов, из которых одна цепь является смысловой цепью и другая является антисмысловой цепью, при этом антисмысловая и смысловая цепи являются самокомплементарными (т.е., каждая цепь содержит нуклеотидную последовательность, которая комплементарна нуклеотидной последовательности в другой цепи; таким образом, антисмысловая цепь и смысловая цепь образуют дуплекс или двухцепочечную структуру); антисмысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность, которая комплементарна нуклеотидной последовательности в молекуле-мишени нуклеиновой кислоты или ее части и смысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность, соответствующую последовательности-мишени нуклеиновой кислоты или ее части.
Альтернативно, интерферирующая РНК собрана из одного олигонуклеотида, в котором самокомплементарные смысловая и антисмысловая области связаны при помощи линкера(ов) на основе нуклеиновой кислоты или не нуклеиновой кислоты. Интерферирующая РНК может представлять собой полинуклеотид с дуплексной, асимметрично дуплексной, шпилечной или асимметрично шпилечной вторичной структурой, имеющий самокомплементарные смысловую и антисмысловую области, при этом антисмысловая область содержит нуклеотидную последовательность, которая комплементарна нуклеотидной последовательности в отдельной молекуле-мишени нуклеиновой кислоты или ее части и смысловая область содержит нуклеотидную последовательность, соответствующую последовательности-мишени нуклеиновой кислоты или ее части. Интерферирующая РНК может представлять собой кольцевой одноцепочечный полинуклеотид, имеющий две или более петлевых структур и стебель, содержащий самокомплементарные смысловую и антисмысловую области, при этом антисмысловая область содержит нуклеотидную последовательность, которая комплементарна нуклеотидной последовательности в молекуле-мишени нуклеиновой кислоты или ее части и смысловая область содержит нуклеотидную последовательность, соответствующую последовательности-мишени нуклеиновой кислоты или ее части, и при этом кольцевой полинуклеотид может процессироваться либо in vivo, либо in vitro, с образованием активной молекулы киРНК, способной опосредовать РНК-интерференцию.
Способы введения/доставки терапевтических нуклеиновых кислот хорошо известны в данной области. Например, молекулы терапевтической нуклеиновой кислоты могут быть доставлены в носителе для доставки, таком как липидные везикулы или другой полимерный материал носителя, известный в данной области. Неограничивающие примеры дополнительных систем носителей на основе липидов (которые могут быть получены с по меньшей мере одним модифицированным катионным липидом по изобретению), подходящих для использования по настоящему изобретению, включают липоплексы (см., например, патентную публикацию США №20030203865 и Zhang et al., J. Control Release, 100: 165-180 (2004)), pH-чувствительные липоплексы (см., например, патентную публикацию США №2002/0192275), обратимо маскированные липоплексы (см., например, патентную публикацию США №2003/0180950), композиции на основе катионных липидов (см., например, патент США № 6756054 и патентную публикацию США №2005/0234232), катионные липосомы (см., например, патентные публикации США №№2003/0229040, 2002/0160038 и 2002/0012998, патент США №5908635 и PCT публикацию № WO 01/72283), анионные липосомы (см., например, патентную публикацию США №2003/0026831), pH-чувствительные липосомы (см., например, патентную публикацию США №2002/0192274 и AU 2003/210303), покрытые антителами липосомы (см., например, патентную публикацию США №2003/0108597 и PCT публикацию № WO 00/50008), специфичные для типа клеток липосомы (см., например, патентную публикацию США №2003/0198664), липосомы, содержащие нуклеиновые кислоты и пептиды (см., например, патент США №6207456), липосомы, содержащие липиды, дериватизированные высвобождаемыми гидрофильными полимерами (см., например, патентную публикацию США №2003/0031704), заключенную в липиде нуклеиновую кислоту (см., например, PCT публикации №№ WO 03/057190 и WO 03/059322), инкапсулированную в липиде нуклеиновую кислоту (см., например, патентную публикацию США №2003/0129221 и патент США №5756122), другие липосомные композиции (см., например, патентные публикации США №№ 2003/0035829 и 2003/0072794 и патент США №6200599), стабилизированные смеси липосом и эмульсии (см., например, EP 1304160), эмульсионные композиции (см., например, патент США №6747014) и микроэмульсии нуклеиновых кислот (см., например, патентную публикацию США №2005/0037086).
Если это удобно, любые из средств по изобретению, включая фармацевтические лекарственные средства, биологические препараты и терапевтические антитела, можно также доставлять с использованием описанных выше систем носителей. Все системы носителей можно дополнительно модифицировать направляющим фрагментом или тому подобным для облегчения доставки композиции к интересующей опухоли-мишени.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения используют соединения платины в качестве терапевтического средства. Содержащие платину соединения использовались в течение нескольких лет в качестве эффективного средства лечения некоторых видов рака. Соединения на основе платины (например, карбоплатин, цисплатин, оксалиплатин) являются анти-неопластическими средствами, которые врачи вводят внутривенно (в/в) для лечения различных видов рака. Как правило, используют внутривенное введение, поскольку при пероральном введении биодоступность только одного карбоплатина является низкой (примерно 4%) и крайне изменчивой. Препараты на основе платины потенциально уничтожают быстро делящиеся клетки. Однако введение карбоплатина внутривенной инфузией приводит к распределению терапевтического средства по всему телу и уничтожению здоровых быстро делящихся клеток, в том числе, и особенно, клеток костного мозга. Внутривенное введение карбоплатина приводит к уменьшению за счет разбавления в крови концентрации лекарственного средства, достигающего зоны опухоли. Кроме того, из-за разбавленной концентрации терапевтическое средство плохо проникает в клетки опухолей.
После проникновения в раковые клетки данные соединения повреждают ДНК и вызывают образование перекрестных сшивок цепей, тем самым, предотвращая дальнейшее производство ДНК, что в конечном итоге приводит к гибели раковой клетки. Данный эффект, судя по всему, является неспецифичным для клеточного цикла. При внутривенном введении платина может приводить к тяжелым заболеваниям крови (например, анемии, угнетению костного мозга), в результате чего развивается инфекция или кровотечение. Главным путем выведения двух основных соединений платины является почечная экскреция. Цисплатин и карбоплатин являются стандартными и широкодоступными химиотерапевтическими средствами на основе платины. Химическим названием карбоплатина является диамин[1,1-циклобутандикарбоксилат(2-)-0,0´]-(SP-4-2) платины. Карбоплатин представляет собой кристаллический порошок с молекулярной формулой C6H12N2O4Pt и молекулярной массой 371,25. Его растворимость в воде составляет примерно 14 мг/мл, и pH 1% раствора составляет 5-7, в то время как растворимость цисплатина составляет примерно 1-2 мг/мл. Данные соединения практически нерастворимы в этаноле, ацетоне и диметилацетамиде. В настоящее время их вводят только внутривенной инфузией.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения используют ингибиторы синтеза тимидилата. Эти средства включают средство 5-FU (фторурацил), которое используют против рака уже около 40 лет. Соединение имеет несколько механизмов действия, но главным образом действует как ингибитор тимидилатсинтазы, прерывая действие фермента, являющегося ключевым фактором в синтезе пиримидина тимина, который важен для репликации ДНК. 5-FU не абсорбируется при пероральном введении. В настоящее время лучшим лечением для рака поджелудочной железы является курс лечения гемцитабином (Gemzar®).
Как аналоги пиримидина, данные соединения преобразуются в клетке в различные цитотоксические метаболиты, которые затем включаются в ДНК и РНК, в конечном счете вызывая остановку клеточного цикла и апоптоз за счет подавления способности клетки синтезировать ДНК. Данные соединения, как правило, являются специфичными для S-фазы лекарственными средствами и активными только в течение нескольких клеточных циклов. Помимо включения в ДНК и РНК эти лекарственные средства, как показано, ингибируют активность экзосомального комплекса, экзорибонуклеазная активность которого важна для выживания клеток.
Средства, усиливающие внутриклеточное проникновение
Настоящее изобретение частично основано на использовании средств для внутриклеточного проникновения, таких как связанные с бензоатом алифатические кислоты, функционализированные кетокислоты (например, оксо-6-фенилгексановая кислота), кетоэфиры, модифицированные ацилированные аминокислоты (например, N-[8-2-(2-гидроксибензоил)аминокаприлат натрия), для значительного усиления проникающей способности или проникновения лекарственных средств в раковые клетки, неожиданно приводящего к на удивление более эффективному уничтожению раковых клеток. Таким образом, в одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения рака путем локального или регионального совместного введения сочетания терапевтического средства, такого как те, которые описаны выше, и средства, усиливающего внутриклеточное проникновение, в количествах и с использованием методов, которые приводят к значительному уменьшению и/или уничтожению опухоли.
По изобретению предусмотрено использование любого подходящего средства, усиливающего внутриклеточное проникновение, известного или которое в будущем будет открыто или разработано.
Целый ряд компаний в области разработки способов доставки лекарственных средств разработали такие соединения для усиления проникновения в клетку с целью доставки заряженных или макромолекулярных соединений в кровоток не инъекционными методами. Среди этих компаний Emisphere Technologies, Acrux Pharma Pty, Ltd., Oramed Pharmaceuticals, Apollo Life Sciences, Diabetology и Unigene. Как правило, такие платформы были разработаны для системной доставки терапевтических средств общепринятыми путями введения, такими как пероральный, трансбуккальный, легочный или кожный; однако ни в одной из них не предусмотрено настоящее применение таких усиливающих проникновение средств способом, описанным в связи с настоящим изобретением.
Следует иметь в виду, что общепринятые способы доставки активных средств часто сильно ограничены биологическими, химическими и физическими барьерами. Как правило, эти барьеры создаются средой окружения, через которую происходит доставка, средой, в которой находится мишень для доставки, или самой мишенью. Биологически или химически активные средства особенно уязвимы для таких барьеров. При доставке в организм животного биологически активных или химически активных фармакологических и терапевтических средств физические и химические барьеры создаются телом. Примерами физических барьеров являются кожа и мембраны различных органов, которые пересекаются перед тем, как мишень будет достигнута, и примеры химических барьеров включают, но не ограничиваются ими, различные уровни pH, липидные бислои и разрушающие ферменты. Клеточная мембрана также представляет собой важный барьер, оказывающий существенное влияние на эффективность доставки лекарственного средства.
Настоящее изобретение основано на сочетании доставки противоракового терапевтического средства и средства, усиливающего внутриклеточное проникновение, которое вводят локально, используя передовые методы визуализации для доставки дозы и направления введения, заранее, одновременно или почти одновременно с терапевтическим средством с целью значительного усиления проникновения через клеточную мембрану доставляемых локально противораковых средств.
Соответственно, в одном аспекте изобретения способ,описанный в настоящем документе, включает использование «усилителя проникновения» или носителя, который обеспечивает улучшенный перенос в клетку. Эти молекулы облегчают или делают возможным проникновение и/или транспорт терапевтических молекул через биологические мембраны в клетки. Данное конкретное применение соединений, облегчающих проникновение, таких как те, которые описаны в патенте США №5650386, выданном компании Emisphere Technologies (полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки), ранее не было предусмотрено. Иными словами, использование в сочетании усилителей проникновения, способных облегчать внутриклеточный транспорт локально доставляемых противораковых средств, ранее не рассматривалось, и не было предусмотрено в данной области.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение включает использование 6-оксо-6-фенилгексановой кислоты в качестве соединения, усиливающего внутриклеточное проникновение, или ее соли или аналога,
в способе лечения рака, например, солидной опухоли, включающем локальное совместное введение указанного выше соединения и противоракового терапевтического средства в терапевтически эффективных количествах и в соответствии с режимом введения, которые эффективны для значительного уменьшения опухоли и/или уничтожения опухоли.
В других вариантах осуществления средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, представляет собой модифицированные аминокислоты, N-[8-(2-гидроксибензоил)аминооктановую кислоту,
N-[8-(2-гидроксибензоил)аминодекановую кислоту, N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловую кислоту, N-[4-(4-хлор-2-гидроксибензоил)аминобутановую кислоту, 8-(N-2-гидрокси-4-метоксибензоил)аминокаприловую кислоту (4-MOAC), 8-оксо-8-фенилоктановую кислоту, 8-(2,5-дихлорфенил)-8-оксооктановую кислоту, 2-этилгексил-2-гидроксибензоат, 5-циклогексил-5-оксовалериановую кислоту, 6-циклогексил-6-оксогексановую кислоту, 7-циклогексил-7-оксогептановую кислоту, 8-циклогексил-8-оксооктановую кислоту, 4-циклопентил-4-оксомасляную кислоту, 5-циклопентил-5-оксовалериановую кислоту, 6-циклопентил-6-оксогексановую кислоту, 7-циклопентил-7-оксогептановую кислоту, 8-циклопентил-8-оксооктановую кислоту, 4-циклобутил-4-оксомасляную кислоту, 5-циклобутил-5-оксовалериановую кислоту, 6-циклобутил-6-оксогексановую кислоту, 7-циклобутил-7-оксогептановую кислоту, 8-циклобутил-8-оксооктановую кислоту, 4-циклопропил-4-оксомасляную кислоту, 5-циклопропил-5-оксовалериановую кислоту, 6-циклопропил-6-оксогексановую кислоту, 7-циклопропил-7-оксогептановую кислоту, 8-циклопропил-8-оксооктановую кислоту, 8-[(3-метилциклогексил)окси]октановую кислоту, 7-[(3-метилциклогексил)окси]гептановую кислоту, 6-[(3-метилциклогексил)окси]гексановую кислоту, 5-[(3-метилциклогексил)окси]пентановую кислоту, 4-[(3-метилциклогексил)окси]бутановую кислоту, 3-[(3-метилциклогексил)окси]пропановую кислоту и другие их фармацевтически приемлемые соли, а также октилсалицилат или октисалат, дикетопиперазины, сапонин, ацилкарнитины, алканоилхолины, тауродигидрофузидат, сульфоксиды, оксазолидиноны, пирролидоны, спирты или алканолы, бензойную кислоту, гликоли, поверхностно-активное вещества, терпены или их функционально эффективные соли, производные или их сочетания.
В других вариантах осуществления соединение, усиливающее внутриклеточное проникновение, выбрано из любого из соединений, описанных в патентах США №№4764381, 4783450, 4885174, 4983396, 5045553, 5118845, 5219877, 5401516, 5451410, 5540939, 5443841, 5541155, 5578323, 5601839, 5601846, 5627270, 5629020, 5643957, 5650386, 5693338, 5693769, 5709861, 5714167, 5773647, 5766633, 5776888, 5792451, 5804688, 5863944, 5866536, 5876710, 5879681, 5820881, 5834010, 5840340, 5935601, 5939381, 5955503, 5990166, 5958457, 5965121, 5972387, 5976569, 5989539, 6001347, 6051258, 6051561, 6060513, 6071510, 6090958, 6099856, 6100298, 6180140, 6221367, 6242495, 6245359, 6313088, 6331318, 6333046, 6344213, 6358504, 6395774, 6413550, 6428780, 6461643, 6525020, 6610329, 6623731, 6627228, 6642411, 6646162, 6663887, 6663898, 6693208, 6699467, 6673574, 6818226, 6846844, 6906030, 6916489, 6916789, 6960355, 6972300, 6991798, 7005141, 7067119, 7071214, 7084279, 7115663, 7125910, 7129274, 7138546, 7151191, 7186414, 7208483, 7217703, 7268214, 7276534, 7279597, 7297794, 7351741, 7384982, 7387789, 7390834, 7485321, 7491796, 7495030, 7553872, 7638599, 7670626, 7700775, 7727558, 7744910, 7820722, 7893297, 7951971, 7977506, 8003697, 8017727, 8026392, 8088734 и RE 35862, каждый из которых включен в настоящий документ посредством ссылки.
Усилители внутриклеточного проникновения, как правило, сами имеют небольшую, или вовсе не имеют известную фармакологическую активность. Данные технологии, такие как те, которые описаны и приведены выше, делают возможным проникновение через мембраны для доставки терапевтического средства без изменения его химической формы или биологической целостности. Такие усилители проникновения, как показано, значительно увеличивают поглощение средств нескольких различных типов.
Иммунотерапевтические средства
В другом аспекте изобретение относится к использованию одного или более иммунотерапевтических средств для дополнительного усиления ингибирующих и/или разрушающих эффектов на клетки опухоли, оказываемых сочетанием противоракового терапевтического средства и средства, усиливающего внутриклеточное проникновение. Например, иммунотерапевтическое средство доставляется после того, как первые два средства оказали свое воздействие, однако изобретение не ограничено данной концепцией. По изобретению предусмотрен любой режим введения с использованием всех трех средств, при условии, что могут проявляться благоприятные терапевтические эффекты от каждого из средств. В рамках изобретения также предусмотрено, что введение одного или более иммунотерапевтических средств оказывает иммуностимулирующее действие, обеспечивающее профилактику против дальнейшего рецидива рака. Этот иммуностимулирующий эффект может быть достигнут, если средство вводят интратуморально или внутрибрюшинно либо с усилителем внутриклеточного проникновения, либо без него.
Специалисты в данной области понимают, что использование иммунотерапевтического средства является методом лечения, направленным на использование собственной иммунной системы индивидуума для борьбы с раком или другим заболеванием. Это может быть достигнуто путем стимуляции собственной иммунной системы индивидуума или путем обеспечения недостающих элементов, без которых иммунная система является дефектной или несовершенной.
Иммунотерапия является формой биологической терапии, которую можно использовать по настоящему изобретению для дополнения и/или усиления эффектов лечения терапевтическим средством/усиливающим проникновение средством. В целом, существуют две признанные формы иммунотерапии, которые называют активной иммунотерапией и пассивной иммунотерапией. При активной иммунотерапии стимулируют собственную иммунную систему организма для борьбы с заболеванием. При пассивной иммунотерапии используют компоненты иммунной системы, такие как антитела, полученные вне тела, для усиления уровня иммунного ответа организма. Иммунотерапевтические средства могут также действовать направленно на определенные типы клеток или антигены (специфические иммунотерапевтические средства) или они могут действовать путем более общей стимуляции иммунной системы (неспецифические иммунотерапевтические средства, иногда называемые адъювантами). Некоторые примеры иммунотерапевтических средств, предусмотренных по изобретению, включают терапевтические средства на основе моноклональных антител (такие как ритуксимаб и алемтузумаб), неспецифические иммунотерапевтические средства и адъюванты (вещества, которые стимулируют иммунный ответ, такие как интерлейкин-2 и интерферон-альфа), иммуномодулирующие лекарственные средства (такие как талидомид и леналидомид) и противораковые вакцины (например, агонисты NKT клеток, включая, но не ограничиваясь ими, α-GalCer, βMannCer или α-Gal гликолипиды).
Соответственно, иммунотерапевтические средства, которые можно также называть в некотором смысле «иммуномодуляторами», могут включать, например, интерлейкины (например, IL-2, IL-7, или IL-12), некоторые другие цитокины (например, интерфероны, колониестимулирующий фактор (G-CSF), имиквимод), хемокины, а также другие виды средств, которые могут включать антигены, эпитопы, антитела, моноклональные антитела или даже средство доставки для доставки одного или более из этих соединений и, кроме того, могут даже включать рекомбинантные клетки иммунной системы. Такие иммунотерапевтические средства могут включать рекомбинантные формы, синтетические формы и натуральные препараты (см. D'Alessandro, N. et al., Cancer Therapy: Differentiation, Immunomodulation and Angiogenesis, New York: Springer-Verlag, 1993).
В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство по изобретению представляет собой противораковую вакцину, которая может включать, например, овальбумин, Neuvenge®, онкофаг, CimaVax-EGF, мобилан, α-Gal гликолипиды, доставляемые аденовирусами вакцины, от компании Celldex CDX1307 и CDX1401, GRNVAC1, вакцины на основе вирусов, от компании Advaxis MVA-BN, PROSTVAC®, ADXS11-001, ADXS31-001, ADXS31-164, BiovaxID, фолат-связывающий белок (E39), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) с и без E75 (NeuVax) или OncoVEX, трастузумаб, Ae-37, IMA901, SC1B1, стимувакс, пептиды, способные вызывать ответ цитотоксических лимфоцитов, пептидные вакцины, включая вакцину на основе теломеразных пептидов (GV1001), пептидов сурвивина, пептидов MUC1, пептидов ras, пептидов с усиленным эпитопом TARP 29-37-9V, ДНК вектор pPRA-PSM с синтетическими пептидами E-PRA и E-PSM, вакцину Ad.p53 DC, плазмидную ДНК NY-ESO-1 (pPJV7611), генетически модифицированные аллогенные (человеческие) клетки опухолей для экспрессии IL-1, IL-7, GM-CSF, CD80 или CD154, вакцину против рака поджелудочной железы HyperAcute(R) (компоненты HAPa-1 и HAPa-2), Melaxin (аутологичная вакцина на основе дендритом) и BCG, GVAX (CG8123), модифицированные по CD40-лиганду и гену IL-2 аутологичные кожные фибробласты и клетки опухолей, ALVAC-hB7.1, от компании Vaximm Gmbh VXM01, от компании Immunovative Therapies AlloStim-7, ProstAtak™, TG4023 (MVA-FCU1), от компании Antigenic HSPPC-96, от компании Immunovaccine Technologies DPX-0907, которая состоит из специфических HLA-A2-рестрицированных пептидов, универсальный T-хелперный пептид, полинуклеотидный адъювант, липосомы и монтанид (ISA51 VG), GSK2302032A, от компании Memgen ISF35, от компании Avax OVax: вакцину на основе DNP-модифицированных аутологичных клеток яичников, Theratope®, Ad100-gp96Ig-HLA A1, от компании Bioven вакцину на основе рекомбинантного человеческого rEGF-P64K/монтанида, TARP 29-37 или от компании Dendreon DN24-02.
В другом варианте осуществления иммунотерапевтическое средство действует через врожденную иммунную систему и при введении оказывает действие, которое заключается в активировании врожденного иммунитета против нежелательной раковой опухоли. В одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения используют иммунотерапевтическое средство, которое эффективно превращает опухоль-мишень в вакцину in situ (например, с использованием противоопухолевого средства, стимулирующего NKT клетки).
Например, данный вариант осуществления может включать образование аутологичных опухолеассоциированных антигенов (ОАА) у получающих лечение пациентов. α-Gal гликолипиды несут углеводный эпитоп α-gal (Galα1-3β1-4GlcNac-R), который связывает наиболее распространенное природное антитело у человека - анти-Gal антитело. Анти-Gal антитело присутствует в высоких концентрациях из-за постоянного экспонирования эпитопа α-Gal, который присутствует в бактериях. Ткани человека не содержат природных эпитопов α-Gal, поскольку это бы вызвало атаку иммунной системы на эти ткани. Таким образом, опухоли не являются уязвимыми для природных анти-α-Gal антител. Основным патентоспособным аспектом является то, что α-Gal гликолипиды, инъецированные в виде мицелл, встраиваются в мембраны клеток опухолей, что приводит к экспрессии α-Gal эпитопа на клетках опухолей, и таким образом, связыванию природного анти-Gal антитела. Таким образом, опухоль сама становится вакциной in situ. Взаимодействие Ag-эпитоп/Gal Ат приводит к активации комплемента и образованию при расщеплении компонентов системы комплемента хемотаксических факторов, которые рекрутируют антигенпредставляющие клетки (АПК). АПК переносят интернализированные ОАА к региональным лимфатическим узлам, процессируют и представляют многочисленные пептиды ОАА для активации опухолеспецифичных T-клеток. T-клетки пролиферируют, покидают лимфатические узлы и циркулируют, находя и уничтожая опухоль и любые микрометастазы, на которых представлены аутологичные ОАА.
Данная технология продемонстрировала высокую эффективность in vivo. Показано, что интратуморальная инъекция эпитопов α-gal, связанных с липидами, в модели на «нокаутных» мышах (т.е., мышах, у которых отсутствует эпитоп α-gal) с образовавшимися опухолями аденокарциномы значительного размера вызывает регрессию опухолей и предотвращает образование дистальных метастазов. Кроме того, проводимое на людях клиническое исследование с диапазоном доз (внесенное в реестр ND), в котором полученные в соответствии с требованиями GMP α-Gal липиды вводили 11 пациентам с аденокарциномами на поздней стадии, продемонстрировало безопасность системы и увеличение ожидаемой продолжительности жизни для ряда пациентов, включая пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы. Дополнительную информацию в пользу данного иммунотерапевтического средства можно найти в патенте США №7820628, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.
В другом варианте осуществления изобретение относится к использованию β-маннозилцерамида (β-ManCer) для лечения пациентов. β-ManCer представляет собой агонист NKT, стимулирующий иммунитет против опухолей и инфекционных агентов с помощью механизмов, зависимых от оксида азота и TNFα. β-ManCer можно также использовать с α-GalCer для синергического усиления эффекта α-GalCer. β-ManCer может содержать фрагмент сфингозина и фрагмент жирной кислоты, содержащий линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную алифатическую углеводородную группу, имеющую от примерно 8 до примерно 49 атомов углерода, от примерно 18 до примерно 49 атомов углерода, от примерно 8 до примерно 15 атомов углерода или от примерно 18 до примерно 30 атомов углерода. В связанных вариантах осуществления β-ManCer имеет следующую структуру:
Дополнительную информацию в пользу данного иммунотерапевтического средства можно найти в международной патентной заявке № PCT/US2011/028024, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
Соответственно, в одном аспекте настоящее изобретение относится к локальному совместному введению противоракового терапевтического средства и средства, усиливающего внутриклеточное проникновение, в терапевтически эффективных количествах и в соответствии с режимом введения, которые приводят к значительному уменьшению и/или уничтожению опухоли-мишени. Способ по изобретению дополнительно включает усиление действия терапевтического средства и средства, усиливающего внутриклеточное проникновение, путем введения иммунотерапевтического средства. Лечение приводит к значительному уменьшению и/или уничтожению клеток опухолей, любых микрометастазов или метастатических клеток, которые переместились в другие части тела. В одном из вариантов осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой противораковую вакцину, которая заставляет опухоль действовать как in situ вакцина, например, за счет включения эпитопов α-gal в опухоль.
Введение иммунотерапевтических средств по изобретению, например, противораковой вакцины (например, агонистов T-клеток), можно осуществлять с использованием любого подходящего подхода, в том числе локального или регионального введения средства в зону, поблизости или внутрь опухоли или микрометастазов. Средство также может быть доставлено, где это уместно, генно-терапевтическими методами. Например, в случае противораковой вакцины, которая основана на введении конкретного антитело-индуцирующего антигена в опухоль, антитело-индуцирующий антиген может быть введен путем инъекции или иным методом прямого введения генетического вектора или другой молекулы нуклеиновой кислоты, способной экспрессировать нужный антиген в опухоли. Сами антигены также могут быть непосредственно введены в ткань-мишень.
Виды раковых опухолей-мишеней
По настоящему изобретению предусмотрено лечение широкого спектра заболеваний, включая опухоли всех типов, местоположений, размеров и характеристик. Например, способ по изобретению подходит для лечения, например, рака поджелудочной железы и рака толстой кишки.
В других вариантах осуществления практически любой вид рака можно лечить способами по настоящему изобретению, включая следующие виды рака:
острый миелоидный лейкоз;
адренокортикальная карцинома;
Связанные со СПИДом виды рака;
связанная со СПИДом лимфома;
рак анального канала;
рак аппендикса;
астроцитома, детская, мозжечковая или церебральная;
базально-клеточная карцинома;
рак желчных протоков, внепеченочный;
рак мочевого пузыря;
рак кости, остеосаркома/злокачественная фиброзная гистиоцитома;
глиома ствола мозга;
опухоль мозга;
опухоль мозга, мозжечковая астроцитома;
опухоль мозга, церебральная астроцитома/злокачественная глиома;
опухоль мозга, эпендимома;
опухоль мозга, медуллобластома;
опухоль мозга, супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли;
опухоль мозга, глиома зрительного пути и гипоталамуса;
рак молочной железы;
бронхиальные аденомы/карциноиды;
лимфома Беркитта;
карциноидная опухоль, детская;
карциноидная опухоль, желудочно-кишечная;
карцинома с неизвестной первичной локализацией;
лимфома центральной нервной системы, первичная;
мозжечковая астроцитома, детская;
церебральная астроцитома/Злокачественная глиома, детская;
рак шейки матки;
детский рак;
хронический лимфоцитарный лейкоз;
хронический миелогенный лейкоз;
хронические миелопролиферативные заболевания;
рак толстой кишки;
Т-клеточная лимфома кожи;
десмопластическая мелкокруглоклеточная опухоль;
рак эндометрия;
эпендимома;
рак пищевода;
саркома Юинга в семействе опухолей Юинга;
экстракраниальная опухоль из зародышевых клеток, детская;
внегонадная герминогенная опухоль;
рак внепеченочных желчных протоков;
рак глаз, внутриглазная меланома;
рак глаз, ретинобластома;
рак желчного пузыря;
гастральный рак (желудка);
карциноидная опухоль желудочно-кишечного тракта;
стромальная опухоль желудочно-кишечного тракта (GIST);
герминома: экстракраниальная, внегонадная или яичников;
гестационная трофобластическая опухоль;
глиома ствола мозга;
глиома, детская церебральная астроцитома;
глиома зрительного пути и гипоталамуса, детская;
карциноид желудка;
волосатоклеточный лейкоз;
рак головы и шеи;
рак сердца;
печеночно-клеточный рак (печени);
лимфома Ходжкина;
гипофарингеальный рак;
глиома гипоталамуса и зрительного пути, детская;
внутриглазная меланома;
карцинома островковых клеток поджелудочной железы (эндокринная, поджелудочной железы);
саркома Капоши;
рак почки (почечно-клеточный рак);
рак гортани;
лейкозы;
лейкоз, острый лимфобластный (также называемый острым лимфоцитарным лейкозом);
лейкоз, острый миелоидный (также называемый острым миелогенным лейкозом);
лейкоз, хронический лимфоцитарный (также называемый хроническим лимфоцитарным лейкозом);
лейкоз, хронический миелогенный (также называемый хроническим миелоидным лейкозом);
лейкоз, волосатоклеточный;
рак губы и ротовой полости;
липосаркома;
рак печени (первичный);
рак легкого, немелкоклеточный;
рак легкого, мелкоклеточный;
лимфомы;
лимфома, связанная со СПИДом;
лимфома Беркитта;
лимфома, Т-клеточная кожная;
лимфома Ходжкина;
лимфомы, неходжкинские (старая классификация всех лимфом, кроме лимфомы Ходжкина);
лимфома, первичная, центральной нервной системы;
макроглобулинемия Вальденстрема;
злокачественная фиброзная гистиоцитома кости/остеосаркома;
медуллобластома, детская;
меланома;
меланома, Внутриглазная (глаза);
меркель-клеточная карцинома;
мезотелиома, взрослых, злокачественная;
мезотелиома, детская;
метастатический плоскоклеточный рак шеи с клинически неиндентифицированной первичной опухолью;
рак ротовой полости;
синдром множественной эндокринной неоплазии, детский;
множественная миелома/новообразование плазматических клеток;
фунгоидный микоз;
миелодиспластические синдромы;
миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания;
миелогенный лейкоз, хронический;
миелоидный лейкоз, взрослых, острый;
миелоидный лейкоз, детский, острый;
миелома, множественная (рак костного мозга);
миелопролиферативные заболевания, хронические;
рак носовой полости и придаточных пазух;
назофарингеальная карцинома;
нейробластома;
неходжкинская лимфома;
немелкоклеточный рак легкого;
рак полости рта;
рак ротоглотки;
остеосаркома/злокачественная фиброзная гистиоцитома кости;
рак яичников;
эпителиальный рак яичников (поверхностная эпителиально-стромальная опухоль);
герминогенная опухоль яичников;
опухоль яичников с низким злокачественным потенциалом;
рак поджелудочной железы;
рак поджелудочной железы, островковых клеток;
рак придаточных пазух носа и носовой полости;
рак паращитовидной железы;
рак полового члена;
рак глотки;
феохромоцитома;
астроцитома шишковидной железы;
герминома шишковидной железы;
пинеобластома и супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, детские;
аденома гипофиза;
неоплазия плазматических клеток/множественная миелома;
плевролегочная бластома;
первичная лимфома центральной нервной системы;
рак предстательной железы;
рак прямой кишки;
почечно-клеточная карцинома (рак почки);
рак почечной лоханки и мочеточника, переходно-клеточный;
ретинобластома;
рабдомиосаркома, детская;
рак слюнных желез;
саркома, семейство опухолей Юинга;
саркома Капоши;
саркома мягких тканей;
саркома матки;
синдром Сезари;
рак кожи (не меланома);
рак кожи (меланома);
карцинома кожи, Меркель-клеточная;
мелкоклеточный рак легкого;
рак тонкого кишечника;
саркома мягких тканей;
плоскоклеточная карцинома – см. рак кожи (не меланома);
плоскоклеточный рак шеи с клинически неиндентифицированной первичной опухолью, метастатический;
рак желудка;
супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, детские;
T-клеточная лимфома, кожи – см. фунгоидный микоз и синдром Сезари;
рак яичка;
рак горла;
тимома, детская;
тимома и карцинома тимуса;
рак щитовидной железы;
рак щитовидной железы, детский;
переходно-клеточный рак почечной лоханки и мочеточника;
трофобластическая опухоль, гестационная;
карцинома, с клинически неиндентифицированной первичной опухолью, взрослых;
рак, с клинически неиндентифицированной первичной опухолью, детский;
переходно-клеточный рак мочеточника и почечной лоханки;
рак уретры;
рак тела матки, эндометрия;
саркома матки;
рак влагалища;
глиома зрительного пути и гипоталамуса, детская;
рак вульвы;
макроглобулинемия Вальденстрема;
опухоль Вильмса (рак почки), детская.
Специалистам в данной области понятно, как классифицируются раковые опухоли. Как правило, раковые опухоли классифицируются по типу клеток, которые опухолевые клетки напоминают, и, следовательно, которые предположительно дают начало опухоли. Эти типы включают следующее:
- карцинома: раковые опухоли развиваются из эпителиальных клеток. Эта группа включает многие из наиболее распространенных видов рака, особенно у пожилых людей, и включает почти все опухоли, образующиеся в молочной железе, предстательной железе, легких, поджелудочной железе и толстой кишке.
- Саркома: раковые опухоли развиваются из соединительной ткани (т.е., кости, хряща, жира, нервов), каждая из них развивается из клеток, происходящих из мезенхимальных клеток за пределами костного мозга.
- Лимфома и лейкоз: эти два класса раковых опухолей возникают из гемопоэтических (кроветворных) клеток, которые покидают костный мозг и, как правило, созревают в лимфатических узлах и крови, соответственно.
- Герминогенная опухоль: раковые опухоли развиваются из плюрипотентных клеток, наиболее часто возникают в яичках или яичниках (семинома и дисгерминома, соответственно).
- Бластома: раковые опухоли развиваются из незрелых клеток-«предшественников» или эмбриональной ткани. Они также наиболее часто встречаются у детей.
Кроме того, следует иметь в виду, что раковые опухоли, как правило, называют с использованием слов карцинома, саркома или бластома в качестве добавления к названию, основу которого составляет латинское или греческое название органа или ткани, из которых они происходят. Например, раковую опухоль паренхимы печени, возникающую из злокачественных эпителиальных клеток, называют гепатокарциномой, в то время как злокачественное новообразование, возникающее из примитивных клеток-предшественников печени, называют гепатобластомой, и раковую опухоль, возникающую из жировых клеток, называют липосаркомой. Для некоторых наиболее распространенных видов рака используют общепринятое название органа. Например, наиболее распространенный вид рака молочной железы называют карциномой протоков молочной железы. В настоящем описании слово «протоков» относится к микроскопическому изображению опухоли, из которого следует, что она образована в молочных протоках.
Доброкачественные опухоли (которые не являются раковыми) имеют названия, оканчивающиеся на «ома», при этом корнем слова является название органа. Например, доброкачественная опухоль гладкомышечных клеток называется лейомиома (общим названием этой часто встречающейся доброкачественной опухоли в матке является «фиброма»). По непонятной причине, в названиях некоторых видов рака также используется окончание «ома», например, меланома и семинома.
Некоторые виды раковых опухолей получили название на основании размера и формы клеток под микроскопом, например, гигантоклеточная карцинома, веретеноклеточная карцинома и мелкоклеточная карцинома.
Настоящее изобретение, в целом, направлено на лечение всех вышеперечисленных форм рака. Например, способ по изобретению предпочтительно можно использовать в лечении солидных опухолей, возникающих в любой ткани организма, включая, но не ограничиваясь ими, кожу, кость, мышцы, молочную железу, органы, почку, печень, легкое, желчный пузырь, поджелудочную железу, головной мозг, пищевод, мочевой пузырь, толстый кишечник, тонкий кишечник, селезенку, желудок, предстательную железу, яички, яичники или матку.
Настоящее изобретение, в целом, также направлено на лечение всех вышеперечисленных форм рака и при этом на любой его стадии. Специалистам понятно, что степень тяжести рака обозначают стадиями (I-IV), при этом прогноз выживаемости на стадиях III и IV часто бывает неблагоприятным при некоторых видах рака.
Настоящее изобретение также может быть эффективным в лечении опухолей, которые образуются из метастазов от другого источника или первичной опухоли. Участки метастазов могут быть видимыми опухолями, или могут также быть на уровне одиночных клеток, или микрометастазов.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения опухоли поджелудочной железы или образовавшей метастазы опухоли поджелудочной железы.
В одном из иллюстративных вариантов осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения опухоли толстой кишки или образовавшей метастазы опухоли толстой кишки.
Замедление роста опухоли означает поддающееся измерению замедление роста опухоли по меньшей мере примерно в 0,01 раза (например, 0,01, 0,1, 1, 3, 4, 5, 10, 100, 1000 раз или более) или замедление на по меньшей мере примерно 0,01% (например, 0,01, 0,1, 1, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 99 или 100%) по сравнению с ростом, измеренным в динамике до начала лечения, описанного в настоящем документе.
Полной ликвидации опухоли также можно достичь при помощи способов по изобретению. Ликвидация означает элиминацию опухоли. Опухоль считают элиминированной, когда ее становится невозможно обнаружить с использованием методов обнаружения, известных в данной области (например, визуализации).
Фармацевтические композиции
Изобретение относится к фармацевтическим композициям для использования в любом из способов, описанных в настоящем документе. Фармацевтические композиции содержат терапевтическое средство, средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, и/или иммунотерапевтическое средство.
В вариантах осуществления фармацевтические композиции содержат фармацевтически приемлемый носитель. Термин «фармацевтически приемлемый» означает одобренный регулирующим органом федерального или государственного правительства или перечисленный в фармакопее США, европейской фармакопее или других общепризнанных фармакопеях для применения к животным, и более конкретно, к человеку. Термин «носитель» означает разбавитель, адъювант, эксципиент или среду, с которыми вводят терапевтическое средство. Такие фармацевтические носители могут представлять собой стерильные жидкости, такие как вода и масла, в том числе из нефти, животного, растительного или синтетического происхождения, например, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло, оливковое масло, гель (например, гидрогель) и тому подобное. Солевой раствор является предпочтительным носителем, если фармацевтическую композицию вводят внутривенно. Солевые растворы, а также водные растворы декстрозы и глицерина также можно использовать в качестве жидких носителей, особенно для инъекционных растворов.
Подходящие фармацевтические эксципиенты включают крахмал, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат натрия, моностеарат глицерина, тальк, хлорид натрия, сухое снятое молоко, глицерин, пропиленгликоль, воду, этанол и тому подобное. Композиция, при желании, может также содержать незначительные количества смачивающих или эмульгирующих веществ, или средства для поддержания pH. Эти композиции можно принимать в форме растворов, суспензий, эмульсий, таблеток, пилюль, капсул, порошков, составов с замедленным высвобождением и тому подобного. Пероральный состав может включать стандартные носители, такие как фармацевтической категории маннит, лактоза, крахмал, стеарат магния, сахаринат натрия, целлюлоза, карбонат магния и так далее. Примеры подходящих фармацевтических носителей приведены в книге «Remington's Pharmaceutical Sciences» автора E.W. Martin, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. Такие композиции, как правило, содержат терапевтически эффективное количество терапевтического средства, средства, усиливающего внутриклеточное проникновение, и/или иммунотерапевтического средства в очищенном виде вместе с подходящим количеством носителя для создания формы, подходящей для правильного введения пациенту. Состав должен соответствовать способу введения.
В вариантах осуществления терапевтическое средство, средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, или их сочетание и/или иммунотерапевтическое средство вводят локально в виде композиции немедленного высвобождения или контролируемого высвобождения, например, за счет контролируемого растворения и/или диффузии активного вещества. Высвобождение, контролируемое растворением или диффузией, может быть достигнуто путем включения активного вещества в соответствующую матрицу. Матрица контролируемого высвобождения может содержать одно или более из шеллака, пчелиного воска, гликовакса, гидрированного касторового масла, карнаубского воска, стеарилового спирта, глицерилмоностеарата, глицерилдистеарата, глицеринпальмитостеарата, этилцеллюлозы, акриловых смол, dl-полимолочной кислоты, ацетобутирата целлюлозы, поливинилхлорида, поливинилацетата, винилпирролидона, полиэтилена, полиметакрилата, метилметакрилата, 2-гидроксиметакрилата, метакрилатных гидрогелей, 1,3-бутиленгликоля, этиленгликоль метакрилата и/или полиэтиленгликолей. В составе с матрицей контролируемого высвобождения материал матрицы может также включать, например, гидратированную метилцеллюлозу, карнаубский воск и стеариловый спирт, карбопол 934, силикон, глицерилтристеарат, сополимер метилакрилат-метилметакрилат, поливинилхлорид, полиэтилен и/или галогенированный фторуглерод.
В связанных вариантах осуществления матрица контролируемого высвобождения представляет собой гидрогель. Гидрогель представляет собой трехмерную, гидрофильную или амфифильную полимерную сеть, способную поглощать большое количество воды. Сети состоят из гомополимеров или сополимеров, которые нерастворимы из-за наличия ковалентных химических или физических (например, ионных, гидрофобных взаимодействий, переплетений) сшивок. Сшивки обеспечивают структуру и физическую целостность сети. Гидрогели обладают термодинамической совместимостью с водой, что позволяет им набухать в водной среде. Цепи сети соединены таким образом, что образуются поры, и значительная часть этих пор имеет размеры от 1 нм до 1000 нм.
Гидрогели можно получать путем сшивки гидрофильных биополимеров или синтетических полимеров. Примеры гидрогелей, образованных в результате физических или химических сшивок гидрофильных биополимеров, включают, но не ограничиваются ими, гиалуронаны, хитозаны, альгинаты, коллаген, декстран, пектин, каррагинан, полилизин, желатин, агарозу, (мет)акрилат-олиголактид-ПЭО-олиголактид-(мет)акрилат, поли(этиленгликоль) (ПЭО), поли(пропиленгликоль) (ППО), сополимеры ПЭО-ППО-ПЭО (плюроники), поли(фосфазен), поли(метакрилаты), поли(N-винилпирролидон), сополимеры ПМ(Г)К-ПЭО-ПМ(Г)К, поли(этиленимин) и тому подобное. См. Hennink and van Nostrum, Adv. Drug Del. Rev. 54: 13-36 (2002); Hoffman, Adv. Drug Del. Rev. 43: 3-12 (2002); Cadee et al., J Control. Release 78: 1-13 (2002); Surini et al., J. Control. Release 90: 291-301 (2003) и патент США №7968085, полное содержание каждого из которых включено в настоящий документ посредством ссылки. Эти материалы состоят из высокомолекулярных каркасных цепей, образованных линейными или разветвленными полисахаридами или полипептидами.
Количество фармацевтической композиции по изобретению, которое будет эффективным для лечения или предотвращения солидных опухолей, может зависеть от природы опухоли и может быть определено стандартными клиническими методами, в том числе методами визуализации. Кроме того, при желании можно использовать анализы in vitro для определения оптимальных диапазонов доз. Точная доза, используемая в составе, может также зависеть от пути введения и степени тяжести опухоли, и должна быть определена на основании решения лечащего врача и обстоятельств каждого пациента. Эффективные дозы можно экстраполировать из кривых «доза-ответ», полученных в тест-системах in vitro или на животных моделях.
Дозировки и режимы введения
Терапевтические средства, средства, усиливающие внутриклеточное проникновение, иммунотерапевтические средства или композиции, содержащие эти средства, вводят способом, совместимым с лекарственным составом, и в таком количестве, которое может быть терапевтически эффективным, обеспечивающим защиту и иммуногенным.
Средства и/или композиции можно вводить различными путями, включая, но не ограничиваясь ими, пероральный, парентеральный, трансбуккальный и подъязычный, ректальный, ингаляцию, назальный, внутримышечный, подкожный, внутрикожный и местный. Используемый в настоящем документе термин «парентеральный» включает, например, внутриглазную, подкожную, внутрибрюшинную, внутрикожную, внутривенную, внутримышечную, внутрисуставную, внутриартериальную, интрасиновиальную, интрастернальную, интратекальную, внутриочаговую и интракраниальную инъекцию или другие методы инфузии.
В вариантах осуществления введение терапевтических средств и/или средства, усиливающего внутриклеточное проникновение, осуществляют локально или регионально (например, интратуморально).
В вариантах осуществления средства и/или композиции, сформулированные в соответствии с настоящим изобретением, формулируют и доставляют таким образом, чтобы вызвать системный иммунный ответ. Таким образом, в вариантах осуществления составы получают однородным и тщательным смешиванием активного ингредиента с жидкими носителями. Составы, подходящие для введения, включают водные и неводные стерильные растворы, которые могут содержать антиокислители, буферы, бактериостатические средства и растворенные вещества, которые делают этот состав изотоническим с кровью реципиента, а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие средства и загустители. Составы могут находиться в однодозовых или многодозовых контейнерах, например, запаянных ампулах и флаконах, и могут храниться в сублимированном (лиофилизированном) состоянии, требующем лишь добавления стерильного жидкого носителя, например воды, непосредственно перед использованием. Растворы и суспензии для немедленного использования можно получать из стерильных порошков, гранул и таблеток, обычно используемых специалистами в данной области.
Средства и/или композиции можно вводить в различных формах, включая, но не ограничиваясь ими, растворы, эмульсии и суспензии, микросферы, частицы, микрочастицы, наночастицы, липосомы и тому подобное.
Средства и/или композиции вводят способом, совместимым с лекарственным составом, и в таком количестве, которое может быть терапевтически эффективным, иммуногенным и обеспечивающим защиту. Вводимое количество зависит от субъекта, которого предстоит лечить, включая, например, размер конкретной опухоли, стадию заболевания и способность иммунной системы индивидуума синтезировать антитела и/или продуцировать клеточно-опосредованный иммунный ответ. Точные количества активных ингредиентов, необходимых для введения, зависят от решения лечащего врача. Однако подходящие диапазоны доз могут быть легко определены специалистом в данной области и могут составлять от нескольких микрограмм до нескольких миллиграмм активного ингредиента(ов) на дозу. Дозировка может также зависеть от пути введения и может варьироваться в зависимости от размеров хозяина.
Средства и/или композиции следует вводить субъекту в количестве, эффективном для стимуляции защитного иммунного ответа у субъекта. Конкретная дозировка и режимы лечения для каждого конкретного субъекта могут зависеть от различных факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, скорость выведения, сочетание лекарственных средств, степень тяжести и протекание заболевания (в том числе размер опухоли), состояние или симптомы, предрасположенность субъекта к заболеванию, состояние или симптомы, способ введения и решение лечащего врача. Фактические дозировки может легко определять специалист в данной области.
Иллюстративные составы в стандартной лекарственной форме представляют собой составы, содержащие дозу или единицу вводимого ингредиента, или ее соответствующую часть. Следует понимать, что в дополнение к ингредиентам, упомянутым в настоящем документе, составы по настоящему изобретению могут содержать другие средства, обычно используемые специалистами в данной области.
Как правило, при использовании обычных системно вводимых терапевтических средств терапевтически эффективная доза должна создавать в сыворотке концентрацию соединения от примерно 0,1 нг/мл до примерно 50-100 мкг/мл. Фармацевтические композиции, как правило, используют в дозах от примерно 0,001 мг до примерно 2000 мг соединения на килограмм массы тела в сутки. Например, дозы для системного введения пациенту-человеку могут находиться в диапазоне 1-10 мкг/кг, 20-80 мкг/кг, 5-50 мкг/кг, 75-150 мкг/кг, 100-500 мкг/кг, 250-750 мкг/кг, 500-1000 мкг/кг, 1-10 мг/кг, 5-50 мг/кг, 25-75 мг/кг, 50-100 мг/кг, 100-250 мг/кг, 50-100 мг/кг, 250-500 мг/кг, 500-750 мг/кг, 750-1000 мг/кг, 1000-1500 мг/кг, 1500-2000 мг/кг, 5 мг/кг, 20 мг/кг, 50 мг/кг, 100 мг/кг, 500 мг/кг, 1000 мг/кг, 1500 мг/кг или 2000 мг/кг. Фармацевтические стандартные лекарственные формы готовят так, чтобы получать от примерно 1 мг до примерно 5000 мг, например, от примерно 100 до примерно 2500 мг, соединения или сочетания необходимых ингредиентов на стандартную лекарственную форму.
В целом, терапевтически эффективное количество настоящих соединений в лекарственной форме, как правило, находится в диапазоне от немного менее чем примерно 0,025 мг/кг/сутки до примерно 2,5 г/кг/сутки, предпочтительно от примерно 0,1 мг/кг/сутки до примерно 100 мг/кг/сутки для пациента или значительно более, в зависимости от используемого соединения, состояния или подвергаемой лечению инфекции, а также пути введения, хотя исключения из данного диапазона доз могут быть предусмотрены по настоящему изобретению. В иллюстративном варианте осуществления соединения, усиливающие внутриклеточное проникновение, по настоящему изобретению можно вводить интратуморально в диапазоне количеств от примерно 0,5 мг/мл до примерно 50 мг/мл дозируемого раствора. В другом иллюстративном варианте осуществления соединения, усиливающие внутриклеточное проникновение, по настоящему изобретению можно вводить интратуморально в диапазоне количеств от примерно 10 мг/мл до примерно 30 мг/мл. Доза соединения(ий), усиливающего внутриклеточное проникновение, может зависеть от вида рака, который подвергают лечению, конкретного используемого соединения, терапевтического средства и других клинических факторов, а также от состояния пациента и пути введения. Следует понимать, что настоящее изобретение может быть использовано как в медицине, так и в ветеринарии.
Средства и/или композиции вводят в одной или более дозах, по мере необходимости, для достижения желаемого эффекта. Таким образом, средства и/или композиции можно вводить в 1, 2, 3, 4, 5 или более дозах. Кроме того, дозы могут быть разделены любым периодом времени, например, несколько часов, дней, недель, месяцев и лет.
Средства и/или композиции можно формулировать в виде жидкостей или порошков, или в форме микросфер.
Средства и/или композиции можно хранить при температурах от примерно -100°C до примерно 25°C в зависимости от продолжительности хранения. Средства и/или композиции можно также хранить в лиофилизированном состоянии при различных температурах, включая комнатную температуру. Средства и/или композиции можно стерилизовать общепринятыми методами, известными специалистам в данной области. Такие методы включают, но не ограничиваются ими, фильтрование. Композицию можно также объединять с бактериостатическими средствами для ингибирования роста бактерий.
Количество активного ингредиента, который можно объединять с материалами носителя для получения стандартной лекарственной формы, может варьироваться в зависимости от получающего лечение хозяина и конкретного способа введения. В вариантах осуществления препарат может содержать от примерно 0,1% до примерно 95% активного соединения (по массе), от примерно 20% до примерно 80% активного соединения, или любой процент в этом диапазоне.
В вариантах осуществления pH состава можно доводить фармацевтически приемлемыми кислотами, основаниями или буферами для повышения стабильности сформулированного соединения или его формы для доставки.
В вариантах осуществления фармацевтические носители могут находиться в виде стерильного жидкого препарата, например, в виде стерильной водной или маслянистой суспензии.
В число приемлемых носителей и растворителей, которые можно использовать, входят маннит, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия.
Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно используют в качестве растворителя или суспензионной среды. Для этой цели можно использовать любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, полезны для получения инъекционных препаратов, так же, как и природные фармацевтически приемлемые масла, например, оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных вариантах. Такие масляные растворы или суспензии могут также содержать разбавитель из длинноцепного спирта или диспергатор, или карбоксиметилцеллюлозу или аналогичные диспергирующие средства, которые обычно используют в фармацевтически приемлемых лекарственных формах состава, таких как эмульсии и/или суспензии.
Другие обычно используемые поверхностно-активное вещества, такие как TWEEN® или SPAN®, и/или другие аналогичные эмульгаторы или усилители биодоступности, которые обычно используют в производстве фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, также можно использовать для создания состава.
В вариантах осуществления средства и/или композиции можно доставлять при помощи экзосомальной системы доставки. Экзосомы представляют собой небольшие мембранные везикулы, которые попадают во внеклеточную среду в процессе слияния мультивезикулярных тел с плазматической мембраной. Экзосомы секретируются клетками различных типов, включая гемопоэтические клетки, нормальные эпителиальные клетки и даже некоторые клетки опухолей. Известно, что экзосомы несут молекулы MHC класса I, различные костимулирующие молекулы и некоторые тетраспанины. Недавние исследования показали потенциал использования природных экзосом в качестве иммунологических стимуляторов.
По изобретению также предусмотрена доставка средств и/или композиций с помощью наночастиц. Например, средства и/или композиции, предложенные в настоящем документе, могут содержать наночастицы с присоединенным к ним по меньшей мере одним или более средствами, например, связанными с поверхностью наночастиц. Композиция, как правило, содержит множество наночастиц, при этом каждая наночастица имеет по меньшей мере одно или более средств, связанных с ней. Наночастицы могут представлять собой коллоидные металлы. Коллоидный металл включает любую нерастворимую в воде металлическую частицу или металлическое соединение, диспергированное в жидкой воде. Как правило, коллоидный металл представляет собой суспензию металлических частиц в водном растворе. Можно использовать любой металл, который можно получать в коллоидной форме, включая золото, серебро, медь, никель, алюминий, цинк, кальций, платину, палладий и железо. В некоторых случаях используют наночастицы золота, например, полученные из HAuCl4. Наночастицы могут быть любой формы и иметь диапазон размеров от примерно 1 нм до примерно 10 нм, например, от примерно 2 нм до примерно 8 нм, от примерно 4 до примерно 6 нм или примерно 5 нм. Методы получения коллоидных металлических наночастиц, включая коллоидные наночастицы золота из HAuCl4, известны специалистам в данной области. Например, способы, описанные в настоящем документе, а также те, которые описаны в другой литературе (например, патентных публикациях США №№2001/005581, 2003/0118657 и 2003/0053983, которые включены в настоящий документ посредством ссылки), являются полезными руководствами для получения наночастиц.
В некоторых случаях наночастица может иметь два, три, четыре, пять, шесть или более активных средств, связанных с ее поверхностью. Как правило, многие молекулы активных средств связаны с поверхностью наночастицы во многих участках. Соответственно, если наночастицу описывают как имеющую, например, два активных средства, связанных с ней, наночастица имеет два активных средства, каждое из которых имеет собственную уникальную молекулярную структуру, связанную с ее поверхностью. В некоторых случаях одна молекула активного средства может быть связана с наночастицей на одном сайте связывания или на нескольких сайтах связывания.
Активное средство может быть связано непосредственно или опосредованно с поверхностью наночастицы. Например, активное средство может быть связано непосредственно с поверхностью наночастицы или опосредованно через промежуточный линкер.
Молекулу любого типа можно использовать в качестве линкера. Например, линкер может представлять собой алифатическую цепь, содержащую по меньшей мере два атома углерода (например, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более атомов углерода), и может быть замещен одной или более функциональными группами, включая кетоновую, эфирную, сложноэфирную, амидную, спиртовую, аминовую, мочевинную, тиомочевинную, сульфоксидную, сульфоновую, сульфонамидную и дисульфидную функциональные группы. В тех случаях, когда наночастица содержит золото, линкер может быть любой тиол-содержащей молекулой. Реакция тиоловой группы с золотом приводит к образованию ковалентной сульфидной (-S-) связи. Проектирование и синтез линкеров хорошо известны в данной области.
В вариантах осуществления наночастица связана с направляющим средством/фрагментом. Направляющая функциональная группа позволяет наночастицам накапливаться в мишени в более высоких концентрациях, чем в других тканях. Как правило, направляющая молекула может быть одним членом связывающейся пары, который проявляет аффинность и специфичность в отношении второго члена связывающейся пары. Например, терапевтическое средство на основе антитела или фрагмента антитела может направлять наночастицу к конкретной области или молекуле тела (например, области или молекуле, для которой данное антитело специфично), при этом также выполняя терапевтическую функцию. В некоторых случаях рецептор или фрагмент рецептора может направлять наночастицу в конкретную область тела, например, к местонахождению члена его связывающейся пары. Другие терапевтические средства, такие как малые молекулы, могут аналогично направлять наночастицу к рецептору, белку или другому сайту связывания, имеющему аффинность для терапевтического средства.
Если композиции по данному изобретению содержат одно или более дополнительных терапевтических или профилактических средств, терапевтическое/усиливающее/иммунотерапевтическое средство и дополнительное средство должны присутствовать в уровнях доз от примерно 0,1 до 100% или от примерно 5 до 95% дозы, обычно вводимой в режиме монотерапии. Дополнительные средства можно вводить отдельно, как часть режима многократных доз для средств по данному изобретению. Альтернативно, эти дополнительные средства могут быть частью одной лекарственной формы, смешанными со средствами по данному изобретению в одной композиции.
Введение средств и/или композиций по изобретению вызывает иммунный ответ против иммуногена, например, ракового антигена. Как правило, дозу можно корректировать в данном диапазоне, исходя, например, из возраста субъекта, состояния здоровья и физического состояния субъекта, способности иммунной системы субъекта продуцировать иммунный ответ, массы тела субъекта, пола субъекта, диеты, времени введения, желаемой степени защиты и других клинических факторов. Специалисты в данной области могут также рассматривать такие параметры, как биологический период полувыведения, биодоступность, путь введения и токсичность, при формулировании средств и/или композиций по изобретению.
Следующие примеры дополнительно демонстрируют некоторые варианты осуществления данного изобретения. При том, что примеры иллюстрируют изобретение, они не предназначены для его ограничения.
ПРИМЕРЫ
Структуры, материалы, композиции и способы, описанные в настоящем документе, предназначены быть репрезентативными примерами по изобретению, и следует понимать, что объем изобретения не ограничивается объемом примеров. Специалистам в данной области будет понятно, что изобретение можно осуществлять на практике с вариациями описанных структур, материалов, композиций и способов, и такие вариации считаются входящими в объем изобретения.
Пример 1
Получение раствора для дозирования 1: 167 мг NaOH растворяли в 20 мл деионизированной воды, получая 0,21 молярный раствор гидроксида натрия. Восемьдесят (80) мг 6-оксо-6-фенилгексановой кислоты (полученной от Rieke Metals, Lincoln Nebraska) взвешивали и растворяли в 2 мл 0,21 нормального раствора гидроксида натрия. В отдельном контейнере 6,2 мг цис-диаминодихлорплатины (полученной от Tocris Bioscience, Elisville MO) растворяли в 2,5 мл деионизированной воды. Каждый материал перемешивали на вихревой мешалке в течение 1 минуты и обрабатывали ультразвуком в течение 15 минут. 1,25 мл раствора 6-оксо-6-фенилгексановой кислоты смешивали с 2,5 мл раствора цис-диаминодихлорплатины и перемешивали на вихревой мешалке в течение 1 минуты. pH полученного прозрачного раствора измерили и определили, что он составляет примерно 5,5. Двадцать (20) микролитров 1 Н гидроксида натрия добавляли к объединенному раствору. pH измерили и определили, что он составляет примерно 6,8. Объем доводили до 5 мл путем добавления примерно 1,2 мл деионизированной воды.
Пример 2
Получение раствора для дозирования 2: Восемьдесят (80) мг 6-оксо-6-фенилгексановой кислоты (полученной от Rieke Metals, Lincoln Nebraska) взвешивали и растворяли в 2 мл 0,21 нормального раствора гидроксида натрия, как описано в примере 1. В отдельном контейнере 20 мг цис-диамин(1,1-циклобутандикарбоксилaт)платины (Sigma Aldrich C2538) растворяли в 2,5 мл деионизированной воды. Каждый материал перемешивали на вихревой мешалке в течение 1 минуты и обрабатывали ультразвуком в течение 15 минут. 1,25 мл раствора 6-оксо-6-фенилгексановой кислоты смешивали с 2,5 мл раствора цис-диамин(1,1-циклобутандикарбоксилaт)платины и перемешивали на вихревой мешалке в течение 1 минуты. pH полученного прозрачного объединенного раствора измерили и определили, что он составляет примерно 6,0. Десять (10) микролитров 1 Н гидроксида натрия добавляли к объединенному раствору. pH измерили и определили, что он составляет примерно 6,9. Объем доводили до 5 мл путем добавления примерно 1,2 мл деионизированной воды.
Пример 3
Получение раствора для дозирования 3: 137 мг NaOH растворяли в 20 мл деионизированной воды, получая 0,16 молярный раствор гидроксида натрия. Восемьдесят (80) микролитров 2-этилгексил-2-гидроксибензоата (полученного от ChemPacific, Baltimore Maryland) взвешивали и смешивали с 2 мл 0,16 нормального раствора гидроксида натрия. В отдельном контейнере 6,2 мг цис-диаминодихлорплатины (полученной от Tocris Bioscience, Elisville MO) растворяли в 2,5 мл деионизированной воды. Каждый материал перемешивали на вихревой мешалке в течение 1 минуты и обрабатывали ультразвуком в течение 15 минут. 1,25 мл раствора 2-этилгексил-2-гидроксибензоата смешивали с 2,5 мл раствора цис-диаминодихлорплатины и перемешивали на вихревой мешалке в течение 1 минуты. pH полученного прозрачного раствора измерили и определили, что он составляет примерно 11. Полученный объединенный раствор несколько раз титровали 50% раствором HCl и 2 Н раствором гидроксида натрия. После нескольких титрований pH измерили и определили, что он составляет примерно 6,8.
Пример 4
Получение раствора для дозирования 4: Восемьдесят (80) микролитров 2-этилгексил-2-гидроксибензоата (полученного от ChemPacific, Baltimore Maryland) взвешивали и смешивали с 2 мл 0,16 нормального раствора гидроксида натрия, как описано в примере 3. В отдельном контейнере 20 мг цис-диамин(1,1-циклобутандикарбоксилaт)платины (Sigma Aldrich C2538) растворяли в 2,5 мл деионизированной воды. Каждый материал перемешивали на вихревой мешалке в течение 1 минуты и обрабатывали ультразвуком в течение 15 минут. 1,25 мл раствора соли 2-этилгексил-2-гидроксибензоата смешивали с 2,5 мл раствора цис-диамин(1,1-циклобутандикарбоксилaт)платины и перемешивали на вихревой мешалке в течение 1 минуты. pH полученного прозрачного раствора измерили и определили, что он составляет примерно 11. Объединенный раствор несколько раз титровали 50% раствором HCl и 2 Н раствором гидроксида натрия. После нескольких титрований pH измерили и определили, что он составляет примерно 6,8.
Пример 5
30 мг 6-оксо-6-фенилгексановой кислоты добавляли к 1,5 мл 0,1 молярного гидроксида натрия, и pH доводили до примерно 7,0. Несколько капель черных чернил India добавляли к раствору усилителя проникновения и чернил с pH 7,0. 2×106 клеток BxPC-3-luc2 инокулировали в правый бок 9 самкам мышей C.B-17 scid. Рост опухоли контролировали раз или два раза в неделю путем измерения штангенциркулем до того момента, когда размеры опухоли достигали ~500 мм3. Биолюминесцентную визуализацию in vivo проводили в день введения химического раствора с чернилами, как показано на фигуре 1. 50 микролитров раствора усилителя вводили инъекцией в подкожные опухоли BxPC двух мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (scid), используя программируемый шприцевой насос с иглой-«бабочкой». Игла оставалась в опухолях еще в течение примерно 2 минут. После удаления иглы опухоли немедленно иссекали и исследовали; изучали эффективность полученного диспергирования чернил, результаты приведены на фигуре 2.
Пример 6
Двум мышам scid с подкожными опухолями BxPC вводили интратуморально 100 микролитров раствора усилителя с чернилами India, полученного в примере 5, в течение двух минут, используя программируемый шприцевой насос. Игла оставалась в опухолях еще в течение примерно 2 минут. После удаления иглы опухоли немедленно иссекали и исследовали; изучали эффективность полученного диспергирования чернил, результаты приведены на фигуре 3.
Пример 7
2×106 клеток BxPC-3-luc2 инокулировали в правый бок 32 самкам мышей C.B-17 scid. Рост опухоли контролировали раз или два раза в неделю путем измерения штангенциркулем до того момента, когда размеры опухоли достигали ~500 мм3. Двадцать четыре мыши с опухолями соответствующего размера выбрали для дозирования. Каждому выбранному животному на хвост был нанесен номер и такой же номер был на ушной метке. Информация об окончательных сформированных группах животных приведена в таблице 1.
Таблица 1 | ||
Группа | Лечение | № животного |
1 | Усилитель в носителе | 69 |
1 | Усилитель в носителе | 70 |
1 | Усилитель в носителе | 78 |
1 | Усилитель в носителе | 82 |
1 | Усилитель в носителе | 85 |
1 | Усилитель в носителе | 87 |
2 | Цисплатин в/в | 71 |
2 | Цисплатин в/в | 73 |
2 | Цисплатин в/в | 76 |
2 | Цисплатин в/в | 77 |
2 | Цисплатин в/в | 84 |
2 | Цисплатин в/в | 92 |
3 | Цисплатин интратуморально | 72 |
3 | Цисплатин интратуморально | 75 |
3 | Цисплатин интратуморально | 80 |
3 | Цисплатин интратуморально | 86 |
3 | Цисплатин интратуморально | 89 |
3 | Цисплатин интратуморально | 94 |
4 | Цисплатин + усилитель | 67 |
4 | Цисплатин + усилитель | 83 |
4 | Цисплатин + усилитель | 91 |
4 | Цисплатин + усилитель | 96 |
4 | Цисплатин + усилитель | 97 |
4 | Цисплатин + усилитель | 98 |
Размер опухоли каждого животного измеряли штангенциркулем и животных делили на четыре группы таким образом, чтобы средние объемы опухолей (измеренных штангенциркулем) в каждой группе были схожими. Информация по группам приведена в таблице 2.
Таблица 2 | |||
№ животного | Длина (мм) | Ширина (мм) | Объем (мм3) |
69 | 17,08 | 10,06 | 864,28 |
70 | 11,54 | 9,55 | 526,24 |
78 | 11,17 | 8,98 | 450,38 |
82 | 10,62 | 10,07 | 538,46 |
85 | 12,48 | 9,98 | 621,51 |
87 | 12,28 | 9,73 | 581,29 |
Группа | Среднее | 537,03 | |
71 | 13,70 | 8,26 | 467,36 |
73 | 11,57 | 9,57 | 529,82 |
76 | 17,39 | 9,03 | 709,00 |
77 | 11,58 | 11,08 | 710,82 |
84 | 11,66 | 9,94 | 576,02 |
92 | 11,29 | 9,97 | 561,12 |
Группа 2 | Среднее | 592,36 | |
72 | 15,60 | 9,14 | 651,61 |
75 | 11,25 | 8,94 | 449,57 |
80 | 13,32 | 9,61 | 615,06 |
86 | 15,72 | 10,36 | 843,61 |
89 | 12,04 | 9,75 | 572,28 |
94 | 10,16 | 9,26 | 435,60 |
Группа 3 | Среднее | 594,62 | |
67 | 9,85 | 9,54 | 448,23 |
83 | 12,30 | 9,65 | 572,70 |
91 | 11,41 | 10,74 | 658,06 |
96 | 14,53 | 10,26 | 764,77 |
97 | 10,04 | 9,61 | 463,61 |
98 | 14,37 | 9,69 | 674,64 |
Группа 4 | Среднее | 597,00 |
Затем животным вводили инъекцией люциферазу 3 для измерения опухоли при помощи биолюминесценции (БЛВ) на фотонном приборе Xenogen (компания Xenogen стала подразделением Caliper Life Sciences). Затем для четырех групп были определены режимы лечения. Животные первой группы получали интратуморально 100 микролитров усилителя 6-оксо-6-фенилгексановой кислоты, приготовленной в виде натриевой соли при pH примерно 7,0 и с концентрацией 13,3 мг/мл. Животные второй группы получали 100 микролитров цисплатина, введенного внутривенно в хвостовую артерию в буферном растворе в концентрации 1,2 мг/мл. Животные третьей группы получали интратуморально 100 микролитров цисплатина в буферном растворе в дозе примерно 0,45 мг/мл. Животным 4 группы вводили интратуморально 100 микролитров усилителя 6-оксо-6-фенилгексановой кислоты в форме натриевой соли с конечной концентрацией 13,3 мг/мл в сочетании с цисплатином в конечной концентрации 0,45 мг/мл.
Пример 8
Показания БЛВ для животных, которым вводили составы в примере 7, снимали через шесть часов после введения доз, 24 часа после введения доз и 72 часа после введения доз. Измерение опухолей штангенциркулем у животных во всех группах проводили перед дозированием и через 72 часа после введения доз. Результаты сравнения показателей БЛВ во временных точках исходного уровня, через 6 часов, 24 часа и 72 часа для животных приведены на фигуре 4.
Пример 9
Для животных, описанных в примере 7, проводили вторую серию инъекций после биолюминесцентного измерения их опухолей через 72 часа. Животные первой группы получали интратуморально 100 микролитров усилителя 6-оксо-6-фенилгексановой кислоты, приготовленной в виде натриевой соли при pH примерно 7,0 и с концентрацией 13,3 мг/мл. Животные второй группы получали 100 микролитров цисплатина, введенного внутривенно в хвостовую артерию в буферном растворе в концентрации 1,2 мг/мл. Животные третьей группы получали интратуморально 100 микролитров цисплатина в буферном растворе в дозе примерно 1,2 мг/мл. Животным 4 группы вводили интратуморально 100 микролитров усилителя 6-оксо-6-фенилгексановой кислоты в форме натриевой соли с конечной концентрацией 13,3 мг/мл в сочетании с цисплатином в конечной концентрации 1,2 мг/мл. Значения БЛВ для животных, получавших эти интратуморальные дозы цисплатина, оценивали через 3 дня исследования. Относительные значения БЛВ через 3 дня приведены на фигуре 5.
Пример 10
Для животных, описанных в примере 7, проводили третью серию инъекций после биолюминесцентного измерения их опухолей через 7 и 10 дней после начала эксперимента. Вводимые дозы в третьей серии процедур для каждой группы (1-4) были идентичны тем, которые вводили во второй серии процедур, описанной в примере 9. Значения БЛВ за весь период исследования приведены на фигуре 6. Относительные изменения значений БЛВ за весь период исследования приведены на фигуре 7. На фигуре 8 показаны изменения массы тела от начала исследования до дня 10.
Пример 11
Были подготовлены составы для введения. Примером является состав для группы 7, который готовили следующим образом: 11,8 мг гранул гидроксида натрия растворяли в 6,0 мл воды. Раствор обрабатывали ультразвуком в течение 2-3 минут. 80 мг 8-[(2-гидроксибензоил)амино]октановой кислоты добавляли к 6,0 мл раствора гидроксида натрия, полученного, как описано выше, и обрабатывали ультразвуком в течение 2 минут. 2,0 мл раствора Tween 80 из подготовленного маточного раствора (0,8 мг Tween 80/мл) добавляли к 6 мл раствора солевой формы усилителя. К 8,0 мл вышеуказанного раствора солевой формы усилителя добавляли 12,0 мг порошка цисплатина, полученного от Tocris Bioscience, и весь раствор при необходимости обрабатывали ультразвуком, чтобы обеспечить полное растворение всех компонентов. pH доводили до 6,8-7,2 с использованием слабой HCl или 1 Н раствора гидроксида натрия. После достижения нужного значения pH раствор фильтровали через 0,45-микронный фильтр. Этот материал был получен для дозирования, описанного в примере 12.
Пример 12
1×106 клеток CT26 опухоли толстой кишки инокулировали в бок более чем 120 самкам иммунокомпетентных мышей balb/c. Рост опухоли контролировали раз или два раза в неделю путем измерения штангенциркулем до того момента, когда размеры опухоли достигали ~500 мм3. Через шестнадцать дней 120 мышей с опухолями отбирали для включения в исследование. Каждому выбранному животному присваивали номер и прикрепляли метку с соответствующим номером. Затем животных подбирали по размерам опухолей и распределяли в 12 групп, при этом средний объем опухолей для животных в каждой группе находился в диапазоне от 341 мм3 до 349 мм3. Животные получали составы в соответствии с 1 из 12 различных режимов и были классифицированы как относящиеся к группам 1-12, соответственно, на основании идентификационных характеристик, приведенных в таблице 3.
Результаты данного исследования приведены на фигуре 9, изображающей динамику объема опухолей для каждой из 12 групп, проанализированных в исследовании. Кроме того, как показано на фигуре 10, некоторые составы для усиления внутриклеточного проникновения были способны продемонстрировать значительное увеличение продолжительности жизни животных по сравнению с контрольными группами, а также благоприятные показатели общей выживаемости относительно животных, не получавших лечение, и относительно животных, получавших только лекарственное средство, вводимое системно. Иллюстративные составы в соответствии с иллюстративным вариантом осуществления приведены в таблице 4.
Таблица 4 | |||||
Концентрация усилителя | Концентрация цисплатина | ||||
Группа | Усилитель | Носитель | мг/мл | мг/мл | поверхностно-активное вещество |
2 | Циклогексил-8-оксооктаноат натрия | Вода | 3 | 0,5 | Нет |
3 | Циклогексил-8-оксооктаноат натрия | Вода | 10 | 1,5 | Нет |
4 | Циклогексил-8-оксооктаноат натрия | Вода | 10 | 0,5 | ~1% Tween |
5 | Циклогексил-8-оксооктаноат натрия | Вода | 30 | 1,5 | Нет |
6 | 8-[(2-гидрокси-бензоил)амино]октаноат натрия | Вода | 3 | 0,5 | Нет |
7 | 8-[(2-гидрокси-бензоил)амино]октаноат натрия | Вода | 10 | 1,5 | Нет |
8 | 8-[(2-гидрокси-бензоил)амино]октаноат натрия | Вода | 10 | 0,5 | ~1% Tween |
9 | Нет | Солевой раствор | 0 | 1,5 | Нет |
10 | 6-оксо-6-фенилгексаноат натрия | Вода | 10 | 1,5 | Нет |
11 | 6-оксо-6-фенилгексаноат натрия | Вода | 30 | 1,5 | Нет |
pH доводили до величины 6,8-7,2 |
Пример 13
У десяти животных из исследования, описанного в примере 12, которые получали интратуморально вводимое лекарственное средство, опухоли регрессировали до размеров менее 18 мм3. Этих животных включили в новое исследование наряду с контрольной группой подобранных по возрасту не подвергавшихся воздействию животных. Затем животным обеих групп инокулировали в бок 1×106 клеток CT26 рака толстой кишки. Животные, которым ранее была проведена инокуляция, получали повторную инокуляцию в другой бок. Ни к одной группе не применяли лечение лекарственным средством. Рост опухолей был подавлен у тех животных, у которых ранее наблюдалась регрессия, тогда как у животных, ранее не участвовавших в экспериментах, наблюдался значительный рост опухолей. На фигурах 11A-C показано, что 90% животных, продемонстрировавших полный ответ, были полностью иммунизированы против рецидива рака. Верхняя фигура (a) соответствует 10 животным из контрольной группы. Вторая фигура (b) соответствует животным, продемонстрировавшим полный ответ в исследовании, описанном в примере 12. На нижней фигуре (c) показаны средние значения и стандартная ошибка среднего для двух групп.
Несмотря на подробно описанные предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, следует понимать, что изобретение, описанное в приведенных выше параграфах, не ограничено конкретными деталями, изложенными в приведенном выше описании, поскольку возможны различные очевидные вариации без отклонения от сущности или объема настоящего изобретения.
Все документы, цитируемые или упоминаемые в настоящем документе, и все документы, цитируемые или упоминаемые в цитируемых в настоящем описании документах, наряду с любыми инструкциями производителей, описаниями, спецификациями составов и картами технологических процессов для любых составов, упомянутых в настоящем документе или в любом документе, включенном в настоящее описание посредством ссылки, включены в настоящий документ посредством ссылки и могут быть использованы при осуществлении на практике данного изобретения.
Claims (21)
1. Способ лечения рака у субъекта, который нуждается в лечении, включающий интратуморальное введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество терапевтического средства, где терапевтическое средство представляет собой соединение платины и/или алкалоид барвинка, и средства, усиливающего внутриклеточное проникновение, при этом указанное средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, не обладает терапевтической активностью и выбрано из 6-оксо-6-фенилгексановой кислоты, 8-циклогексил-8-оксооктановой кислоты, N-[8-(2-гидроксибензоил)амино]октановой кислоты или фармацевтически приемлемых солей любого из вышеперечисленных, где композиция представляет собой жидкий раствор и сформулирована для интратуморального введения.
2. Способ по п.1, в котором введение средства для усиления внутриклеточного проникновения повышает терапевтическую эффективность терапевтического средства, и субъект является млекопитающим, выбранным из группы, состоящей из собаки, кошки, лошади, коровы, овцы, козы, свиньи, мыши, крысы, морской свинки, обезьяны или человека.
3. Способ по п.1, в котором рак представляет собой одну или более опухолей, выбранных из группы, состоящей из солидной опухоли, карциномы и саркомы.
4. Способ по п.3, в котором солидная опухоль, карцинома или саркома представляет собой опухоль кожи, кости, мышцы, молочной железы, ротовой полости, толстой кишки, органа, почки, печени, легкого, желчного пузыря, поджелудочной железы, головного мозга, пищевода, мочевого пузыря, толстого кишечника, тонкого кишечника, селезенки, желудка, предстательной железы, яичек, яичников, шейки матки, прямой кишки или матки.
5. Способ по п.3, в котором одна или более опухолей образовали метастазы.
6. Способ по п.3, приводящий к замедлению роста одной или более опухолей, уменьшению одной или более опухолей, ликвидации одной или более опухолей или предотвращению образования новых опухолей.
7. Способ по п.3, предотвращающий метастазирование опухоли.
8. Способ по п.1, в котором терапевтически эффективное количество терапевтического средства и/или средства, усиливающего внутриклеточное проникновение, выбирают исходя из объема и типа опухоли.
9. Способ по п.1, в котором терапевтическое средство и/или средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, вводят в первый день и повторно вводят в один или более последующих дней.
10. Способ по п.9, в котором первый день и один или более последующих дней разделены интервалом от примерно 1 дня до примерно 3 недель.
11. Способ по п.9, в котором терапевтическое средство и средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, совместно вводят в соотношении примерно 1:2, 1:4, 1:10, 1:20, 1:25, 1:50, 1:100 или 1:200 (массовое отношение терапевтическое средство:средство, усиливающее внутриклеточное проникновение).
12. Способ по п.9, в котором средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, вводят в концентрации от примерно 0,5 до примерно 50 мг в мл раствора для дозирования.
13. Способ по п.9, в котором средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, вводят в концентрации от примерно 10 до примерно 30 мг в мл раствора для дозирования.
14. Способ по п.1, в котором терапевтическое средство и средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, доставляют одновременно в одном составе или одновременно в отдельных составах.
15. Способ по п.1, в котором средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, вводят перед терапевтическим средством.
16. Способ по п.1, в котором терапевтическое средство представляет собой карбоплатин, цисплатин, винбластин или их соли.
17. Способ по п.1, в котором соединение платины представляет собой цисплатин, сатраплатин, пикоплатин, недаплатин, триплатин, карбоплатин или оксаплатин.
18. Способ лечения рака у субъекта, который нуждается в лечении, где способ включает интратуморальное введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтическое средство, где терапевтическое средство представляет собой цисплатин и/или винбластин, и средство, усиливающее внутриклеточное проникновение, выбранное из 6-оксо-6-фенилгексановой кислоты, 8-циклогексил-8-оксооктановой кислоты, N-[8-(2-гидроксибензоил)амино]октановой кислоты, 2-этилгексил-2-гидроксибензоата или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеперечисленных, где композиция представляет собой жидкий раствор и сформулирована для интратуморального введения.
19. Способ лечения рака у субъекта, который нуждается в лечении, включающий интратуморальное введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного терапевтического средства и средства, усиливающего внутриклеточное проникновение, где композиция представляет собой жидкий раствор и сформулирована для интратуморального введения, и при этом композиция содержит цисплатин в качестве терапевтического средства с N-[8-(2-гидроксибензоил)амино]октановой кислотой в качестве средства, усиливающего внутриклеточное проникновение, или цисплатин и винбластин в качестве терапевтического средства с N-[8-(2-гидроксибензоил)амино]октановой кислотой в качестве средства, усиливающего внутриклеточное проникновение.
20. Способ по п.19, в котором композиция содержит 0,5 мг/мл цисплатина в качестве терапевтического средства и 10 мг/мл N-[8-(2-гидроксибензоил)амино]октановую кислоту в качестве средства, усиливающего внутриклеточное проникновение.
21. Способ по п.19, в котором состав содержит 0,5 мг/мл цисплатина и 1 мг/мл винбластина в качестве терапевтического средства и приблизительно 10 мг/мл N-[8-(2-гидроксибензоил)амино]октановую кислоту в качестве средства, усиливающего внутриклеточное проникновение.
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261703890P | 2012-09-21 | 2012-09-21 | |
US61/703,890 | 2012-09-21 | ||
US201261707733P | 2012-09-28 | 2012-09-28 | |
US61/707,733 | 2012-09-28 | ||
US201361779509P | 2013-03-13 | 2013-03-13 | |
US61/779,509 | 2013-03-13 | ||
PCT/US2013/059841 WO2014046983A1 (en) | 2012-09-21 | 2013-09-15 | Method of treating cancer |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015114767A RU2015114767A (ru) | 2016-11-20 |
RU2657749C2 true RU2657749C2 (ru) | 2018-06-15 |
Family
ID=50341876
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015114767A RU2657749C2 (ru) | 2012-09-21 | 2013-09-15 | Способы лечения рака |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US9351997B2 (ru) |
EP (1) | EP2897620B1 (ru) |
JP (2) | JP6374388B2 (ru) |
KR (1) | KR101839864B1 (ru) |
CN (1) | CN104884065B (ru) |
AU (2) | AU2013318338B2 (ru) |
BR (1) | BR112015006176B1 (ru) |
CA (1) | CA2884707C (ru) |
CL (1) | CL2015000699A1 (ru) |
CY (1) | CY1123258T1 (ru) |
DK (1) | DK2897620T3 (ru) |
ES (1) | ES2813340T3 (ru) |
IL (1) | IL237791B (ru) |
MX (1) | MX2015003643A (ru) |
PL (1) | PL2897620T3 (ru) |
PT (1) | PT2897620T (ru) |
RU (1) | RU2657749C2 (ru) |
SG (2) | SG10202011046RA (ru) |
WO (1) | WO2014046983A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2771953C1 (ru) * | 2021-11-23 | 2022-05-13 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет пищевых производств" | Способ лечения неоперабельного плоскоклеточного рака ротовой полости у кошек |
Families Citing this family (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2013318338B2 (en) | 2012-09-21 | 2017-05-25 | Intensity Therapeutics, Inc | Method of treating cancer |
AU2013334599B2 (en) * | 2012-10-25 | 2016-03-10 | Novartis Ag | Combination |
ES2822665T3 (es) * | 2013-05-31 | 2021-05-04 | Merck Sharp & Dohme | Terapias de combinación para el cáncer |
TWI539960B (zh) | 2013-06-21 | 2016-07-01 | 凱爾傑姆維克斯有限公司 | 激素分泌調節劑、包括其的組成物以及其用途 |
PL3081576T3 (pl) | 2013-12-12 | 2020-03-31 | Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. | Przeciwciało anty pd-1, jego fragment wiążący antygen i ich zastosowanie medyczne |
KR102314231B1 (ko) | 2013-12-17 | 2021-10-19 | 주식회사 젬백스앤카엘 | 전립선 암 치료용 조성물 |
WO2016062278A1 (zh) * | 2014-10-24 | 2016-04-28 | 朗齐生物医学股份有限公司 | 内分泌疾病用药在制备抑制癌症的医药组合物中的应用 |
US20160166679A1 (en) * | 2014-12-12 | 2016-06-16 | Purdue Research Foundation | Method of treatment using folate conjugates and tyrosine kinase inhibitors |
KR102413243B1 (ko) | 2014-12-23 | 2022-06-27 | 주식회사 젬백스앤카엘 | 안질환 치료 펩티드 및 이를 포함하는 안질환 치료용 조성물 |
CN105983097B (zh) * | 2015-01-28 | 2021-06-08 | 华中科技大学同济医学院附属协和医院 | 一种抗肿瘤制剂及其制备方法 |
KR102636129B1 (ko) * | 2015-02-27 | 2024-02-14 | 주식회사 젬백스앤카엘 | 청력 손상 방어용 펩타이드 및 이를 포함하는 조성물 |
WO2016144976A1 (en) * | 2015-03-09 | 2016-09-15 | Kings College London | Combination therapy with rar alpha agonists for enhancing th1 response |
WO2016162229A1 (en) | 2015-04-10 | 2016-10-13 | Capsugel Belgium N.V. | Abiraterone acetate lipid formulations |
JP6921759B2 (ja) | 2015-06-04 | 2021-08-18 | クリティテック・インコーポレイテッド | 捕集装置および使用法 |
CA2989247C (en) * | 2015-06-18 | 2023-10-17 | Vaximm Ag | Vegfr-2 targeting dna vaccine for combination therapy |
ES2886946T3 (es) | 2015-07-02 | 2021-12-21 | Gemvax & Kael Co Ltd | Péptido con efecto antiviral y composición que lo contiene |
WO2017019526A2 (en) | 2015-07-24 | 2017-02-02 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Methods for better delivery of active agents to tumors |
CN105241872B (zh) * | 2015-09-01 | 2018-09-25 | 中国科学院深圳先进技术研究院 | 检测血液中半乳凝集素-1的方法及所用试剂 |
TWI733719B (zh) | 2015-12-07 | 2021-07-21 | 美商河谷控股Ip有限責任公司 | 改善的組合物及用於新表位之病毒遞送的方法及其應用 |
CN114404595A (zh) * | 2015-12-07 | 2022-04-29 | 国立大学法人京都大学 | Pd-1信号抑制剂的并用疗法 |
US11666656B2 (en) * | 2016-02-24 | 2023-06-06 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Polymeric conjugates and uses thereof |
AU2017246316B2 (en) | 2016-04-04 | 2022-09-29 | Crititech, Inc. | Methods for solid tumor treatment |
WO2017176087A1 (ko) | 2016-04-07 | 2017-10-12 | 주식회사 젬백스앤카엘 | 텔로머라제 활성 증가 및 텔로미어 연장 효능을 가지는 펩티드 및 이를 포함하는 조성물 |
US10588974B2 (en) | 2016-04-22 | 2020-03-17 | Receptor Holdings, Inc. | Fast-acting plant-based medicinal compounds and nutritional supplements |
TWI794171B (zh) | 2016-05-11 | 2023-03-01 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac抑制劑與pd-l1抑制劑之組合治療 |
TWI808055B (zh) | 2016-05-11 | 2023-07-11 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療 |
WO2017214974A1 (en) * | 2016-06-17 | 2017-12-21 | Johnpro Biotech Inc. | Method for treating tumor |
CU24650B1 (es) * | 2016-09-14 | 2023-02-13 | Abivax | Combinaciones que incluyen abx196 útiles en el tratamiento del cáncer |
EA201892396A1 (ru) * | 2016-12-02 | 2019-04-30 | Ресептор Лайф Сайенсиз, Инк. | Быстродействующие растительные лекарственные соединения и биологически активные добавки |
CA3063436A1 (en) | 2017-06-14 | 2018-12-20 | Crititech, Inc. | Methods for treating lung disorders |
CN110636837B (zh) * | 2017-08-28 | 2022-05-24 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种cyp17抑制剂的药物组合物及其制备方法 |
CN107475181B (zh) * | 2017-09-30 | 2021-03-02 | 中国农业大学 | 未成熟卵母细胞的体外成熟培养液及其应用 |
CA3076919A1 (en) | 2017-10-03 | 2019-04-11 | Crititech, Inc. | Local delivery of antineoplastic particles in combination with systemic delivery of immunotherapeutic agents for the treatment of cancer |
EP3672608A4 (en) * | 2017-10-05 | 2021-09-01 | Receptor Holdings, Inc. | HERBAL COMPOSITION WITH IMPROVED BIOAVAILABILITY |
JP2020536873A (ja) * | 2017-10-05 | 2020-12-17 | レセプター・ホールディングス・インコーポレイテッド | 迅速発現作用延長型の植物系及び合成カンナビノイド製剤 |
WO2019241716A1 (en) * | 2018-06-14 | 2019-12-19 | Metabolomycs, Inc. | Metabolomic signatures for predicting, diagnosing, and prognosing various diseases including cancer |
RU2704020C1 (ru) * | 2018-06-22 | 2019-10-23 | Общество с ограниченной ответственностью "ПеритонТрит" | Комбинация дегидроксиметилэпоксихиномицина (DHMEQ) и цитостатиков для лечения рака яичника |
KR20210078505A (ko) | 2018-10-16 | 2021-06-28 | 유에스 나노 푸드 앤 드럭 인코포레이티드 | 종양내 주사 제형 |
EP4005583A4 (en) * | 2019-04-01 | 2023-04-26 | Industry - University Cooperation Foundation Hanyang University | ANTI-CANCER AGAINST PEPTIDE-BASED CP2C |
US11752165B2 (en) | 2020-04-13 | 2023-09-12 | US Nano Food & Drug, Inc | Basic chemotherapeutic intratumour injection formulation |
CR20230308A (es) * | 2020-12-11 | 2023-09-08 | Civi Biopharma Inc | Entrega oral de conjugados antisentido que tienen por blanco a pcsk9 |
WO2022197743A1 (en) * | 2021-03-16 | 2022-09-22 | Multiple Energy Technologies Llc | Bioceramic compositions for cancer recovery |
US11541134B1 (en) | 2021-08-02 | 2023-01-03 | Rayzebio, Inc. | Stabilized compositions of radionuclides and uses thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5866536A (en) * | 1995-03-31 | 1999-02-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
WO2004081196A2 (en) * | 2003-03-11 | 2004-09-23 | Qlt Usa Inc. | Formulations for cell- schedule dependent anticancer agents |
Family Cites Families (146)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4619913A (en) | 1984-05-29 | 1986-10-28 | Matrix Pharmaceuticals, Inc. | Treatments employing drug-containing matrices for introduction into cellular lesion areas |
USRE35748E (en) * | 1984-05-29 | 1998-03-17 | Matrix Pharmaceutical, Inc. | Treatments employing drug containing matrices for introduction into cellular lesion areas |
US4764381A (en) | 1985-12-06 | 1988-08-16 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Percutaneous penetration enhancer of oleic acid and 2-ethyl-1, 3-hexanediol |
US4983396A (en) | 1985-12-06 | 1991-01-08 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Percutaneous penetration enhancer of oleic acid and 2-ethyl-1,3-hexanediol |
US5118845A (en) | 1986-09-29 | 1992-06-02 | Whitby Research, Inc. | Penetration enhancer for transdermal delivery of systemic agents |
US4783450A (en) | 1987-04-13 | 1988-11-08 | Warner-Lambert Company | Use of commercial lecithin as skin penetration enhancer |
US5045553A (en) | 1987-06-24 | 1991-09-03 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Pharmaceutical composition for percutaneous drug absorption and percutaneous drug absorption promoter |
US4978332A (en) * | 1987-09-28 | 1990-12-18 | Matrix Pharmaceutical, Inc. | Treatments employing vasoconstrictive substances in combination with cytotoxic agents for introduction into cellular lesion areas |
US5162115A (en) * | 1989-05-09 | 1992-11-10 | Pietronigro Dennis D | Antineoplastic solution and method for treating neoplasms |
US5219877A (en) | 1989-09-25 | 1993-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Lauryl alcohol as skin penetration enhancer for topical imidazole agents |
US5629020A (en) | 1994-04-22 | 1997-05-13 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified amino acids for drug delivery |
US5578323A (en) | 1992-06-15 | 1996-11-26 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof |
US5541155A (en) | 1994-04-22 | 1996-07-30 | Emisphere Technologies, Inc. | Acids and acid salts and their use in delivery systems |
US5714167A (en) | 1992-06-15 | 1998-02-03 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
US5451410A (en) | 1993-04-22 | 1995-09-19 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified amino acids for encapsulating active agents |
US6099856A (en) | 1992-06-15 | 2000-08-08 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
US6331318B1 (en) | 1994-09-30 | 2001-12-18 | Emisphere Technologies Inc. | Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems |
US6221367B1 (en) | 1992-06-15 | 2001-04-24 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
US5693338A (en) | 1994-09-29 | 1997-12-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Diketopiperazine-based delivery systems |
US5443841A (en) | 1992-06-15 | 1995-08-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid microspheres and methods for preparation and use thereof |
AU2140492A (en) * | 1991-05-14 | 1992-12-30 | Biopure Corporation | Use of hemoglobin in a method for the treatment of tumors with chemotherapeutic agents |
US5627270A (en) | 1991-12-13 | 1997-05-06 | Trustees Of Princeton University | Glycosylated steroid derivatives for transport across biological membranes and process for making and using same |
US5693769A (en) | 1991-12-13 | 1997-12-02 | Transcell Technologies, Inc. | Glycosylated steroid derivatives for transport across biological membranes and process for making and using same |
US5792451A (en) | 1994-03-02 | 1998-08-11 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral drug delivery compositions and methods |
US6916489B2 (en) | 1992-06-15 | 2005-07-12 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
US5401516A (en) | 1992-12-21 | 1995-03-28 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof |
US20010003001A1 (en) | 1993-04-22 | 2001-06-07 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5958457A (en) | 1993-04-22 | 1999-09-28 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for the delivery of antigens |
US6610329B2 (en) | 1993-04-22 | 2003-08-26 | Emisphere Technologies Inc. | Compositions for the delivery of antigens |
US5643957A (en) | 1993-04-22 | 1997-07-01 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5709861A (en) | 1993-04-22 | 1998-01-20 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for the delivery of antigens |
JP4361601B2 (ja) | 1993-04-22 | 2009-11-11 | エミスフェアー・テクノロジーズ・インク | 経口薬剤移送組成物およびその方法 |
US5908635A (en) | 1994-08-05 | 1999-06-01 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method for the liposomal delivery of nucleic acids |
US6090958A (en) | 1995-03-31 | 2000-07-18 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
BR9604880A (pt) | 1995-03-31 | 1998-05-19 | Emisphere Tech Inc | Composto composição forma de unidade de dosagem métodos para administração de um agente biologicamente ativo para preparar uma composição para administração de um agente ativo e para preparar um composto e composição farmacológica |
US5650386A (en) | 1995-03-31 | 1997-07-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for oral delivery of active agents |
US6001347A (en) | 1995-03-31 | 1999-12-14 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
WO1997036480A1 (en) | 1996-03-29 | 1997-10-09 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5965121A (en) | 1995-03-31 | 1999-10-12 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5989539A (en) | 1995-03-31 | 1999-11-23 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5601839A (en) | 1995-04-26 | 1997-02-11 | Theratech, Inc. | Triacetin as a penetration enhancer for transdermal delivery of a basic drug |
US5820881A (en) | 1995-04-28 | 1998-10-13 | Emisphere Technologies, Inc. | Microspheres of diamide-dicarboxylic acids |
US5756122A (en) | 1995-06-07 | 1998-05-26 | Georgetown University | Liposomally encapsulated nucleic acids having high entrapment efficiencies, method of manufacturer and use thereof for transfection of targeted cells |
US6051258A (en) | 1995-06-07 | 2000-04-18 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid emulsions and methods for preparation and use thereof |
IL115199A (en) | 1995-09-07 | 2005-05-17 | Opperbas Holding Bv | Composition comprising a polynucleic acid molecule in a liposome and method using said composition |
AUPN814496A0 (en) | 1996-02-19 | 1996-03-14 | Monash University | Dermal penetration enhancer |
JP2000507215A (ja) * | 1996-02-21 | 2000-06-13 | マトリックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 細胞増殖系疾患の治療の際の細胞膜透過剤の使用 |
WO1997045442A1 (en) | 1996-05-24 | 1997-12-04 | Imperial College Of Science Technology And Medicine | Polycationic sterol derivatives as transfection agents |
US5776888A (en) | 1997-02-07 | 1998-07-07 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5879681A (en) | 1997-02-07 | 1999-03-09 | Emisphere Technolgies Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US6060513A (en) | 1997-02-07 | 2000-05-09 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5773647A (en) | 1997-02-07 | 1998-06-30 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5939381A (en) | 1997-02-07 | 1999-08-17 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US6051561A (en) | 1997-02-07 | 2000-04-18 | Emisphere Technologies Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US6358504B1 (en) | 1997-02-07 | 2002-03-19 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5876710A (en) | 1997-02-07 | 1999-03-02 | Emisphere Technologies Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US6313088B1 (en) | 1997-02-07 | 2001-11-06 | Emisphere Technologies, Inc. | 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents |
US5804688A (en) | 1997-02-07 | 1998-09-08 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5990166A (en) | 1997-02-07 | 1999-11-23 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US20030229040A1 (en) | 1997-03-21 | 2003-12-11 | Georgetown University | Cationic liposomal delivery system and therapeutic use thereof |
US6126965A (en) | 1997-03-21 | 2000-10-03 | Georgetown University School Of Medicine | Liposomes containing oligonucleotides |
US5863944A (en) | 1997-04-30 | 1999-01-26 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US6287591B1 (en) | 1997-05-14 | 2001-09-11 | Inex Pharmaceuticals Corp. | Charged therapeutic agents encapsulated in lipid particles containing four lipid components |
US6110492A (en) * | 1997-05-28 | 2000-08-29 | Jenner Biotherapies, Inc. | Immunogenic compositions |
CA2294988C (en) | 1997-07-01 | 2015-11-24 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods for the delivery of oligonucleotides via the alimentary canal |
US20030073640A1 (en) | 1997-07-23 | 2003-04-17 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Novel compositions for the delivery of negatively charged molecules |
AU8525098A (en) | 1997-07-24 | 1999-02-16 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Liposomal compositions for the delivery of nucleic acid catalysts |
US6225118B1 (en) | 1997-10-01 | 2001-05-01 | Biocure Limited | Multicellular in vitro assay of angiogenesis |
US7229841B2 (en) | 2001-04-30 | 2007-06-12 | Cytimmune Sciences, Inc. | Colloidal metal compositions and methods |
US6506559B1 (en) | 1997-12-23 | 2003-01-14 | Carnegie Institute Of Washington | Genetic inhibition by double-stranded RNA |
JPH11246439A (ja) | 1998-03-02 | 1999-09-14 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | 経粘膜用吸収促進剤 |
KR20010074777A (ko) | 1998-07-27 | 2001-08-09 | 추후제출 | 활성제의 폐를 통한 전달 |
US7648695B2 (en) | 1998-08-06 | 2010-01-19 | Provectus Pharmatech, Inc. | Medicaments for chemotherapeutic treatment of disease |
IL140930A0 (en) | 1998-08-07 | 2002-02-10 | Emisphere Tech Inc | Compounds and compositions for delivering active agents |
US6991798B1 (en) | 1998-08-07 | 2006-01-31 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
DE69926531T2 (de) | 1998-11-19 | 2006-03-30 | Elan Corp. Plc | Gegen gastrointestinale transport rezeptoren gerichtete retro-invertierte peptide und deren verwendung |
EP1146860A4 (en) | 1999-01-08 | 2002-07-03 | Emisphere Tech Inc | POLYMER DRUG DELIVERY SYSTEMS AND COMPOUNDS |
US7084279B1 (en) | 1999-02-11 | 2006-08-01 | Emisphere Technologies Inc. | Oxadiazole compounds and compositions for delivering active agents |
ES2366100T3 (es) | 1999-02-22 | 2011-10-17 | Georgetown University | Inmunoliposomas dirigidos mediante un fragmento de anticuerpo para la administración sistémica de genes. |
AU3378100A (en) | 1999-02-26 | 2000-09-14 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US6537585B1 (en) * | 1999-03-26 | 2003-03-25 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating solid tumors |
ES2235854T3 (es) | 1999-04-05 | 2005-07-16 | Emisphere Technologies, Inc. | Sales disodicas, monohidratos y solvatos etanolicos para aportar agentes activos. |
US7112337B2 (en) | 1999-04-23 | 2006-09-26 | Alza Corporation | Liposome composition for delivery of nucleic acid |
US20030181367A1 (en) | 1999-09-27 | 2003-09-25 | O'mahony Daniel | Conjugates of membrane translocating agents and pharmaceutically active agents |
US6780846B1 (en) | 1999-09-27 | 2004-08-24 | Elan Corporation, Plc | Membrane translocating peptide drug delivery system |
US6200599B1 (en) | 1999-10-07 | 2001-03-13 | The Regents Of The University Of California | Ortho ester lipids |
US6511676B1 (en) | 1999-11-05 | 2003-01-28 | Teni Boulikas | Therapy for human cancers using cisplatin and other drugs or genes encapsulated into liposomes |
US7129274B1 (en) | 1999-11-05 | 2006-10-31 | Emisphere Technologies Inc. | Phenoxy carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents |
US7279597B1 (en) | 1999-11-05 | 2007-10-09 | Emisphere Technologies, Inc. | Phenyl amine carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents |
US20050037086A1 (en) | 1999-11-19 | 2005-02-17 | Zycos Inc., A Delaware Corporation | Continuous-flow method for preparing microparticles |
ATE387430T1 (de) | 1999-12-16 | 2008-03-15 | Emisphere Tech Inc | Verbindungen und zusammensetzungen zur abgabe aktiver wirkstoffe |
EP1246792B1 (en) | 2000-01-13 | 2014-08-13 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
CA2402613A1 (en) | 2000-03-29 | 2001-10-04 | Igor Gonda | Cationic liposomes |
US20030072794A1 (en) | 2000-06-09 | 2003-04-17 | Teni Boulikas | Encapsulation of plasmid DNA (lipogenes™) and therapeutic agents with nuclear localization signal/fusogenic peptide conjugates into targeted liposome complexes |
UA80248C2 (en) | 2000-06-29 | 2007-09-10 | Compounds and compositions for delivering active agents | |
US7227033B2 (en) | 2002-01-09 | 2007-06-05 | Emisphere Technologies, Inc. | Polymorphs of sodium 4-[(4-chloro-2-hydroxybenzoyl) amino] butanoate |
AU2001288277A1 (en) | 2000-08-18 | 2002-03-04 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
EP1317412A1 (en) | 2000-08-18 | 2003-06-11 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
AU2002211805A1 (en) | 2000-09-06 | 2002-03-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Cyanophenoxy carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents |
EP1322595B1 (en) | 2000-09-06 | 2008-05-28 | Emisphere Technologies, Inc. | (5-(2-hydroxy-4-chlorobenzoyl) aminovaleric acid and salts thereof and compositions containing the same for delivering active agents |
US6673574B2 (en) | 2000-11-30 | 2004-01-06 | Unigene Laboratories Inc. | Oral delivery of peptides using enzyme-cleavable membrane translocators |
HU230458B1 (hu) | 2000-12-01 | 2016-07-28 | Europäisches Laboratorium für Molekularbiologie (EMBL) | Az RNS interferenciát közvetítő kis RNS molekulák |
MXPA03007857A (es) | 2001-03-01 | 2004-05-24 | Emisphere Tech Inc | Compuestos y composiciones para entregar agentes activos. |
US20020192274A1 (en) | 2001-03-26 | 2002-12-19 | Ponnappa Biddanda C. | pH sensitive liposomal drug delivery |
CA2442261A1 (en) | 2001-03-26 | 2002-10-03 | Alza Corporation | Liposome composition for improved intracellular delivery of a therapeutic agent |
US20030026831A1 (en) | 2001-04-20 | 2003-02-06 | Aparna Lakkaraju | Anionic liposomes for delivery of bioactive agents |
CA2445947A1 (en) | 2001-04-30 | 2002-11-07 | Targeted Genetics Corporation | Lipid-comprising drug delivery complexes and methods for their production |
EP1390383B1 (en) | 2001-05-11 | 2012-02-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense permeation enhancers |
CA2452056C (en) | 2001-07-02 | 2011-11-01 | Elan Corporation, Plc. | Compositions of bioactive material particles dispersed in a continuous solid encapsulating material |
AU2002326070A1 (en) | 2001-07-02 | 2003-01-21 | Elan Corporation, Plc | Peyers's patch and/or m-celle targeting ligands |
BR0103887C1 (pt) * | 2001-07-17 | 2005-11-08 | Univ Minas Gerais | Composições imunogênicas contendo microesferas biodegradáveis encapsulando antìgenos, vetores gênicos e adjuvantes |
AU2002323151A1 (en) | 2001-08-13 | 2003-03-03 | University Of Pittsburgh | Application of lipid vehicles and use for drug delivery |
DE10152145A1 (de) | 2001-10-19 | 2003-05-22 | Novosom Ag | Stabilisierung von Liposomen und Emulsionen |
MXPA04004567A (es) | 2001-11-13 | 2004-09-10 | Emisphere Tech Inc | Compuestos y composiciones de fenoxi amina para adminstrar agentes activos. |
US20030118657A1 (en) | 2001-12-04 | 2003-06-26 | West Jennifer L. | Treatment of disease states characterized by excessive or inappropriate angiogenesis |
WO2003057190A1 (en) | 2001-12-31 | 2003-07-17 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Efficient nucleic acid encapsulation into medium sized liposomes |
CA2472462A1 (en) | 2002-01-09 | 2003-07-24 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Efficient nucleic acid encapsulation into medium sized liposomes |
DE10207177A1 (de) | 2002-02-19 | 2003-09-04 | Novosom Ag | Fakultativ kationische Lipide |
US7037520B2 (en) | 2002-03-22 | 2006-05-02 | Baylor College Of Medicine | Reversible masking of liposomal complexes for targeted delivery |
WO2003083443A2 (en) | 2002-03-29 | 2003-10-09 | University Of Florida | Lipid mediated screening of drug candidates for identification of active compounds |
AU2003237686A1 (en) | 2002-05-24 | 2003-12-12 | Max-Planck Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. | Rna interference mediating small rna molecules |
US8088734B2 (en) | 2003-01-21 | 2012-01-03 | Unigene Laboratories Inc. | Oral delivery of peptides |
US20070071677A1 (en) * | 2003-03-10 | 2007-03-29 | Park Yoon J | Non-toxic membrane-translocating peptides |
US8084599B2 (en) | 2004-03-15 | 2011-12-27 | City Of Hope | Methods and compositions for the specific inhibition of gene expression by double-stranded RNA |
US7217703B2 (en) | 2004-04-16 | 2007-05-15 | Emisphere Technologies, Inc. | 8-(2-hydroxyphenoxy)octyldiethanolamine and salts thereof for delivery of active agents |
CA2563681C (en) * | 2004-05-06 | 2015-11-03 | Emisphere Technologies, Inc. | Crystalline polymorphic forms of monosodium n-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]caprylate |
BRPI0510221A (pt) | 2004-05-14 | 2007-10-23 | Emisphere Tech Inc | composto de aril cetona, composição, forma de dosagem unitária, uso da composição e método para preparar uma composição |
US7968085B2 (en) | 2004-07-05 | 2011-06-28 | Ascendis Pharma A/S | Hydrogel formulations |
WO2006085987A2 (en) | 2004-07-09 | 2006-08-17 | University Of Iowa Research Foundation | Rna interference in respiratory epitheial cells |
BRPI0517574A (pt) * | 2004-12-29 | 2008-10-14 | Emisphere Tech Inc | formulação farmacêutica, método para tratar ou prevenir hipercalcemia e método para preparar formulação farmacêutica |
US7820628B2 (en) | 2005-02-22 | 2010-10-26 | University Of Massachusetts Medical School | Tumor lesion regression and conversion in situ into autologous tumor vaccines by compositions that result in anti-Gal antibody binding |
US20070049557A1 (en) | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Hashim Ahmed | Solid pharmaceutical dosage forms comprising bisphosphonates and modified amino acid carriers |
US8026392B2 (en) | 2005-09-19 | 2011-09-27 | Emisphere Technologies, Inc. | Crystalline forms of the di-sodium salt of N-(5-Chlorosalicyloyl)-8-aminocaprylic acid |
WO2007069068A2 (en) * | 2005-12-16 | 2007-06-21 | Diatos | Cell penetrating peptide conjugates for delivering nucleic acids into cells |
WO2007085026A2 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-26 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions and methods for the direct therapy of tumors |
CN101668512A (zh) * | 2007-01-31 | 2010-03-10 | 新泽西鲁特格斯州立大学 | 皮肤中活性物质的控制释放 |
US8168757B2 (en) * | 2008-03-12 | 2012-05-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PD-1 binding proteins |
US20090275654A1 (en) | 2008-04-30 | 2009-11-05 | Genta Incorporated | Pharmaceutical Gallium Compositions and Methods |
EP2303280A2 (en) * | 2008-05-30 | 2011-04-06 | Novelix Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of inflammation and hyperkeratotic lesions |
BRPI1005919B1 (pt) * | 2009-02-27 | 2021-06-22 | Toray Industries, Inc | Composição imunogênica |
WO2011084061A1 (en) * | 2010-01-08 | 2011-07-14 | Universitair Medisch Centrum St. Radboud | Cpp (cell penetrating peptide) and its uses |
CN101928234B (zh) | 2010-01-15 | 2012-12-12 | 北京欧凯纳斯科技有限公司 | 6/7-(杂)芳基-n-羟基己/庚酰胺化合物及其制备方法 |
CA2792754C (en) * | 2010-03-12 | 2019-11-12 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | .beta.-mannosylceramide and stimulation of nkt cell anti-tumor immunity |
ES2829819T3 (es) * | 2010-08-26 | 2021-06-02 | Toray Industries | Composición inmunogénica |
MX2015001194A (es) | 2012-07-27 | 2015-11-23 | Izumi Technology Llc | Composiciones inhibidoras de eflujo y metodos de tratamiento que usan las mismas. |
AU2013318338B2 (en) | 2012-09-21 | 2017-05-25 | Intensity Therapeutics, Inc | Method of treating cancer |
-
2013
- 2013-09-15 AU AU2013318338A patent/AU2013318338B2/en active Active
- 2013-09-15 DK DK13838639.6T patent/DK2897620T3/da active
- 2013-09-15 RU RU2015114767A patent/RU2657749C2/ru active
- 2013-09-15 KR KR1020157010173A patent/KR101839864B1/ko active IP Right Grant
- 2013-09-15 MX MX2015003643A patent/MX2015003643A/es active IP Right Grant
- 2013-09-15 PL PL13838639T patent/PL2897620T3/pl unknown
- 2013-09-15 PT PT138386396T patent/PT2897620T/pt unknown
- 2013-09-15 BR BR112015006176-1A patent/BR112015006176B1/pt active IP Right Grant
- 2013-09-15 SG SG10202011046RA patent/SG10202011046RA/en unknown
- 2013-09-15 CN CN201380059949.2A patent/CN104884065B/zh active Active
- 2013-09-15 SG SG11201501850VA patent/SG11201501850VA/en unknown
- 2013-09-15 JP JP2015533122A patent/JP6374388B2/ja active Active
- 2013-09-15 ES ES13838639T patent/ES2813340T3/es active Active
- 2013-09-15 EP EP13838639.6A patent/EP2897620B1/en active Active
- 2013-09-15 CA CA2884707A patent/CA2884707C/en active Active
- 2013-09-15 WO PCT/US2013/059841 patent/WO2014046983A1/en active Application Filing
-
2014
- 2014-05-16 US US14/280,036 patent/US9351997B2/en active Active
-
2015
- 2015-03-16 IL IL237791A patent/IL237791B/en active IP Right Grant
- 2015-03-19 CL CL2015000699A patent/CL2015000699A1/es unknown
-
2016
- 2016-02-24 US US15/052,326 patent/US9636406B2/en active Active
-
2017
- 2017-02-24 US US15/441,907 patent/US10888618B2/en active Active
- 2017-05-04 AU AU2017202970A patent/AU2017202970B2/en active Active
-
2018
- 2018-03-06 JP JP2018039402A patent/JP2018123137A/ja active Pending
-
2020
- 2020-08-12 CY CY20201100752T patent/CY1123258T1/el unknown
- 2020-12-01 US US17/108,099 patent/US20210077627A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-06-16 US US18/336,379 patent/US20230338251A1/en active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5866536A (en) * | 1995-03-31 | 1999-02-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
WO2004081196A2 (en) * | 2003-03-11 | 2004-09-23 | Qlt Usa Inc. | Formulations for cell- schedule dependent anticancer agents |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
GUPTA VANDANA et al,Reduction in cisplatin genotoxicity (micronucleus formation) in non target cells of mice by protransfersome gel formulation used for management of cutaneous squamous cell carcinoma, 2011, Acta Pharm. 61, P.63-71. * |
SHEN Z et al, Intravesical treatments of bladder cancer: review, Рharmaceutical research, 2008, vol. 25, no. 7, Р. 1500 - 1510. * |
SHEN Z et al, Intravesical treatments of bladder cancer: review, Рharmaceutical research, 2008, vol. 25, no. 7, Р. 1500 - 1510. GUPTA VANDANA et al,Reduction in cisplatin genotoxicity (micronucleus formation) in non target cells of mice by protransfersome gel formulation used for management of cutaneous squamous cell carcinoma, 2011, Acta Pharm. 61, P.63-71. * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2771953C1 (ru) * | 2021-11-23 | 2022-05-13 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет пищевых производств" | Способ лечения неоперабельного плоскоклеточного рака ротовой полости у кошек |
RU2771952C1 (ru) * | 2021-11-23 | 2022-05-13 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет пищевых производств" | Способ лечения неоперабельного плоскоклеточного рака ротовой полости у кошек |
RU2772951C1 (ru) * | 2021-11-23 | 2022-05-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет пищевых производств" | Способ лечения неоперабельного плоскоклеточного рака ротовой полости у кошек |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2657749C2 (ru) | Способы лечения рака | |
JP6426706B2 (ja) | がん処置で使用するためのgla単剤療法 | |
JP6953591B2 (ja) | 分割放射線療法および化学療法と併用するフルオロカーボンの水中エマルジョン、およびそれを含む感作用組成物 | |
WO2008034346A1 (fr) | Composition et méthode de traitement de tumeurs | |
JP2021506943A (ja) | 乳房障害の治療の乳管内送達方法 | |
Fang et al. | Macrophage-targeted hydroxychloroquine nanotherapeutics for rheumatoid arthritis therapy | |
JP2017512840A (ja) | 癌治療のためのターゲティングされた重合ナノ粒子 | |
WO2020017590A1 (ja) | AタイプCpGオリゴデオキシヌクレオチド含有脂質粒子 | |
JP6924431B2 (ja) | ヒトを除く哺乳動物への薬剤の投与方法 |