JP2017512840A - 癌治療のためのターゲティングされた重合ナノ粒子 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、政府支援で全米科学財団より助成金IIP−1143342号の元で実施された。政府は本発明に特定の権利を有する。
本発明は、ターゲティングされたハイブリッド重合リポソームナノ粒子を新規薬物送達ビヒクルとして用いて病態を治療するための組成物、方法、及びキットに関する。病態にはさまざまな癌が挙げられるが、これらに限定されない。ハイブリッド重合リポソームナノ粒子は癌細胞を標的にし、癌細胞内へ内部移行され、封入されている薬物を放出して癌細胞を損傷/破壊する。
本明細書に引用されているすべての刊行物は、個々の刊行物または特許出願についてそれぞれが参照により本明細書に組み込まれることが具体的かつ個別に指示されている場合と同じ程度に、参照によりその全体が組み込まれるものとする。以下の説明は、本発明の理解に有用となり得る情報を含んでいる。本明細書で提供される任意の情報が先行技術である、若しくは本願で請求する発明に関連していること、または具体的若しくは暗黙のうちに参照される任意の刊行物が先行技術であることを承認するものではない。
本明細書に引用されたすべての参照文献は、ここに完全な記載があるかの如く、参照によりその全体が取り込まれるものとする。特に明記しない限り、本明細書で使用する技術用語及び科学用語は、本発明の属する分野の当業者に共通して理解される意味と同一の意味を持つ。Allenら,Remington:The Science and Practice of Pharmacy 第22版.,Pharmaceutical Press(September 15,2012);Hornyakら,Introduction to Nanoscience and Nanotechnology,CRC Press(2008);Singleton and Sainsbury,Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 第3版.,reviseded.,J.Wiley&Sons(New York,NY 2006);Smith,March's Advanced Organic Chemistry Reactions,Mechanisms and Structure 第7版.,J.Wiley&Sons(New York,NY 2013);Singleton,Dictionary of DNA and Genome Technology 第3版.,Wiley−Blackwell(November 28,2012);及びGreen and Sambrook,Molecular Cloning:A Laboratory Manual 第4版.,Cold Spring Harbor Laboratory Press(Cold Spring Harbor,NY 2012)は、本出願で使用する多くの用語に対する一般指針を当業者に提供している。抗体の調製法を参考にするには、Greenfield,Antibodies A Laboratory Manual 第2版.,Cold Spring Harbor Press(Cold Spring Harbor NY,2013);Kohler and Milstein,Derivation of specific antibody−producing tissue culture and tumor lines by cell fusion,Eur.J.Immunol.1976 Jul,6(7):511−9;Queen and Selick,Humanized immunoglobulins、米国特許第5,585,089号(1996年12月);及びRiechmann et al.,Reshaping human antibodies for therapy,Nature 1988 Mar 24,332(6162):323−7を参照にされたい。
さまざまな実施形態において、本発明は、ハイブリッド重合リポソームナノ粒子(HPLN)を提供する。HPLNは、重合性脂質及び非重合性脂質を含んでも良いかまたは該重合性脂質及び該非重合性脂質からなっても良い。重合性脂質は、PEGポリマー鎖を有する少なくとも1種のPEG化重合性脂質を含む。一実施形態において、HPLNは、本明細書に記載のようにHPLNに封入した1種以上の治療用物質をさらに含む。一実施形態において、HPLNは、HPLNに結合された1つ以上の抗体をさらに含む。一実施形態において、HPLNは、HPLN内に封入した1種以上の治療用物質、及びHPLNに結合された1つ以上の抗体を含む。
さまざまな実施形態において、本発明は、対象において病態を治療し、病態を予防し、病態を有する可能性を低下させ、病態の重症度を軽減させ、かつ/または病態の進行を緩徐にさせる方法を提供する。かかる方法は、本明細書に記載するハイブリッド重合リポソームナノ粒子を提供する工程、及び治療的有効量のハイブリッド重合リポソームナノ粒子を対象に投与し、これにより、対象において病態を治療し、病態を予防し、病態を有する可能性を低下させ、病態の重症度を軽減させ、かつ/または病態の進行を緩徐にさせる工程を含んで良いか、またはそれらの工程からなって良い。さまざまな実施形態では、病態はユーイング肉腫、バーキットリンパ腫、骨肉腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、ALL、CML、AMLまたはMDSである。いくつかの実施形態では、方法は、化学療法、放射線照射、またはそれらの組み合わせを含むがそれらに制限されない追加治療法を同時または順次に提供することをさらに含んで良い。
本発明は、本明細書に記載するハイブリッド重合リポソームナノ粒子をさまざまな薬学的製剤の形態でも提供する。これらの薬学的組成物を、対象の病態を治療する、予防する、罹患する可能性を低下させる、病態の重症度を軽減させる、及び/またはその進行を緩徐にさせるために使用して良い。本発明によれば、病態は癌であり得る。ある実施形態では、病態は白血病または肉腫である。
さまざまな実施形態において、本発明は、対象の病態を治療する、予防する、その重症度を軽減させる、及び/またはその進行を緩徐にさせるためのキットを提供する。かかるキットは、ある量の本明細書に記載するハイブリッド重合リポソームナノ粒子、並びにかかるハイブリッド重合リポソームナノ粒子を使用して対象における病態を治療する、予防する、その重症度を軽減させる、及び/またはその進行を緩徐にさせるための指示書を含む。本発明によれば、ハイブリッド重合リポソームナノ粒子は、その中にローディングされた治療用物質、及び/または、それに結合されたターゲティング物質を含む。
本明細書で提案されているHPLN送達システムを図1に例示する。これらのナノ粒子は、ほぼどのようなサイズ及び組成にでも、広範囲で合成可能である。これらの粒子は、従来のリポソームを模倣しているかまたは正常細胞膜さえも模倣しているが、大きく異なる点を有し、すなわち、壁は所望の任意の架橋度まで架橋されることができ、内容物の経時的損失を防ぎ、かつ、ナノ粒子内での所与の細胞傷害性物質の結晶化をもたらす濃度までイオン勾配を介して該細胞傷害性物質を能動的にローディングすることを可能にすることができる(Federmanら "Enhanced Growth Inhibition of Osteosarcoma by Cytotoxic Polymerized Liposomal Nanoparticles Targeting the Alcam Cell Surface Receptor",Sarcoma,2012,126906)。最も重要なことには、粒子表面は、自在に修飾されてほぼすべての種類のターゲティング物質で共有結合により標識されることができる。本発明者らのアプローチでは、白血病または肉腫細胞に選択的に送達される従来剤を極めて高濃度で使用することによる殺腫瘍の改善に焦点を当てているが、今後、実施を重ねることにより多くの異なる腫瘍細胞種を標的にできるようになるであろう。
本発明者らは、標的とする癌を治療できるようにしたHPLNナノ粒子を白血病について詳細に試験した。本発明者らは、再発性及び難治性の癌患者を治療するための新規のナノスケール技術を提供する。ターゲティングされた送達ビヒクルにより、ヒト治療抵抗性白血病の異種移植片を有するマウスを首尾よく治療することができる。従来の細胞毒性物質(ビンクリスチンまたはドキソルビシン)などのペイロードで一種類の腫瘍特異的なターゲティングリガンド(CD−19抗体またはCD−117抗体、Fab断片またはダイアボディ)を用いて抗体標識ナノ粒子を合成し、成人白血病に確立されているインビボ方法を用いて腫瘍細胞ターゲティングをマウスモデルで検証し、連続血清化学に続き剖検を行って全身毒性を評価し、さらに、ALL及び/またはAMLマウスについて低用量でのDMET式試験を行った。最適化したHPLNの全身送達及び腫瘍による取り込みを記録して臨床的変換能力について調べ、HPLNが腫瘍に局在することを確認した。
製剤最適化:本発明者らは、このアプローチを成功させるためには、極少数のナノ粒子が、それら自体を結合させるのに必要であり、細胞へ内部移行させて細胞を死滅させるように、高用量の細胞毒性薬物を腫瘍細胞に送達することが重要であるということを認識した。そのため、薬物濃度を可能最高レベルにしてPLNに封入することを試みた。能動的ローディングにより、受動的ローディングに比べてより多量の薬物をリポソーム内に組み込むことができた(Haran、1993)。能動的ローディングは、低pHシンク(sink)(「pH勾配」)をリポソーム内側に確立させる方法を使用し、ドキソルビシンのようなアミン担持薬物は、酸性内部を中和するように膜を通り抜ける。薬物は、内部で大部分が晶出するほど、リポソーム内に自由に流入する。公開されているpH勾配による能動的ドキソルビシンローディング法(Haran、1993)をPLNで用いるために、脂質製剤をナノ粒子に調整する必要があった。従来のステルスリポソーム(例えば、「ドキシル(商標)」)と比較して、本発明者らが独自に作製した完全重合PLN製剤では、インキュベーション時間を延長して使用温度を上げた後でさえも、ほんの一部のドキソルビシンしかローディングされないことが示された。多量の(非架橋性または非重合性)リン脂質(水素添加大豆PC)を含めることによって製剤化し直し、ハイブリッド−PLNである「HPLN」を作製した。さらに、重合性脂質部分を修飾して新規HPLNを作製する。すなわち、PEG鎖(例えば、m−PEG2000−PCDA)を有する重合性脂質を、PEG鎖を有していない重合性脂質(例えば、h−PEG1−PCDA)と混合する。
マウス処置:マウスを用いた有効性及び安全性の試験を完全に実施するため、ルシフェラーゼをトランスフェクションしたヒト急性リンパ芽球性白血病(REH細胞)6×106個をNOGマウスに注射した。このトランスジェニック型特殊マウスは、インターロイキン2受容体γ(IL2Rγ)をコードする遺伝子が欠失しており、また、ヒトのiL3、GM−CSF及びSCFを発現させる遺伝子が付加されている。注射したヒト白血病細胞が拒絶されないよう、NOGマウスは、B細胞、T細胞、及びNK細胞の完全な欠失と、サイトカインシグナル伝達の欠損を有する。マウスを6群に分けた。群1には緩衝液処置のみを行い、群2にはターゲティングされていない非ローディングHPLNを処置し、群3にはターゲティングされていないHPLN/Dox(2mg Dox/kg)を処置し、群4には(ターゲティングされた)抗CD−19/HPLN/Dox(2mg Dox/kg)を処置し、群5にはドキシル(2mg Dox/kg)を処置し、群6には(遊離)ドキソルビシン(2mg Dox/kg)を処置した。
マウスの生存率:開始当初の(1週間に1回の投与)試験のマウスを50日目までの生存について調べた。群4及び群6のマウスは腫瘍量減少を示したものの、遊離薬物ドキソルビシンによる処置(群6)では重篤な副作用が誘導され、これらの動物に体重減少及び不健康な外見をもたらした(体重減少、緩慢な運動、脱毛)。このオフターゲット毒性は、群4(抗CD−19/HPLN/Dox中Dox 2mg/kg)では観察されず、これらの動物の100%が、健康な外見を呈し、50日目の屠殺まで生存した(図6)。
本発明者らは、HPLNをヒトALL腫瘍細胞に選択的に結合させるモノクローナル抗体(抗CD−19)を使用した。ターゲティング抗体はマウス由来であるため、ヒト患者への投与の場合に、反復投与で免疫により異種タンパク質が認識されると問題が生じ得る。したがって、高親和性で高度に安定性であるペプチド親和性物質を作製し使用する。非ヒト由来であるマウスのモノクローナル抗体を使用しなくてすむペプチドベースの親和性物質は、予後不良の癌再発患者において初期に使用するこの新規の標的療法を著しく改善する。
ALL細胞上で同定された高レベルのCDに一致する、2種以上のターゲティング物質を使用すると、正常細胞に対してではなく白血病細胞に対してHPLNの選択的親和性が高まる。まず、抗CD−19及び抗CD−117をHPLN/dox粒子上に同時提示(co−display)させ、結合及び細胞毒性について検査する。また、CD−19及びCD−117に対する小ペプチドターゲティング物質を同時提示するHPLN/Dox製剤を結合性及び細胞毒性について検査する。これらの特徴により、このHPLN薬物送達技術における、全身毒性に対する治療有効域が広がる。
本発明者らは、細胞毒性薬物(ドキソルビシン、ビンクリスチン、イリノテカン、シスプラチン、シタラビンなど)の混合物を同一HPLNに収容させて用いた併用療法について調べる。あるいは、上記と同種の薬物を、それぞれの単剤HPLNとして調製するが、異なる種類のHPLN薬物の混合物として投与する。成人白血病(ALL)の現在の治療は、ビンクリスチン、L−アスパラギナーゼ、及びデキサメタゾンまたはプレドニゾンを、ドキソルビシンと共に、予後が良好な任意のサブセットで用いるカクテルに依存する。薬物のこの組み合わせは、ターゲティングされたHPLN製剤で優先度が高い。
インビボでの多くの薬物動態学的/薬力学的プロセスは、HPLNで送達される薬物の有効性に重要な役割を果たすと考えられる。本発明者らは、HPLN製剤が良好な有効性を有することを動物モデルで実証した。しかし、インビボ用粒子の最適化には依然かなり広範な行数にわたるHPLN粒子パラメータが存在する。特定の理論に束縛されることは望まないが、以下の重要パラメータを最適化することができる。(1)HPLN中のポリマーの割合は、薬物放出の有効性、ひいては殺腫瘍有効性を左右し、また正常細胞への粒子毒性にも影響する。(2)PEG化のレベルは、HPLNの循環時間に影響を与えるため、腫瘍内の局在化/腫瘍による取り込み/殺腫瘍速度論も影響される。(3)HPLNサイズは、腫瘍内の局在化及び殺腫瘍における有効性に影響を与える。(4)粒子単位でのターゲティング物質量は腫瘍内の局在化及び殺腫瘍における有効性に影響を与える。
急性骨髄性白血病(AML)は予後が特に不良であり、成人で最もよく見られる形態である。ヒト患者由来の新鮮なヒトAML細胞を調達し、それらを本発明者らのNOGマウスモデルで試験する。この試験では、患者由来の白血病細胞の異種移植片における同様の有効性を記録する。
本発明者らは、ドキソルビシンをローディングされかつCD−99に対する抗体を用いてターゲティングされたHPLN(抗CD−99/HPLN/Dox)の有効性を、NOGマウスにおいて試験した。皮下モデルでは、ルシフェラーゼをトランスフェクションしたユーイング腫瘍を6匹のマウスに移植した。3匹のマウスに緩衝液を与え、別の3匹のマウスに抗CD−99/HPLN/dox(dox2mg/kg、1週間に2回)を与えた。移植後10日の時点で薬物投与を開始し、腫瘍サイズをカリパス測定で推定した(図12)。転移モデルで、6匹のマウスにTC71−Lucユーイング腫瘍細胞5×106を尾静脈を介して注射し、移植から3日後に薬物投与を開始した。マウス3匹に抗CD−99/HPLN/dox(dox2mg/kg、1週間に2回)を与え、別のマウス3匹にはビヒクルのみを与えた(図10)。腫瘍サイズをXenogen製カメラによる画像により推定した。
最初に細胞ベースの結合アッセイ法及び細胞毒性アッセイ法で製剤を試験することで、新規HPLNの試験を行う。最も有望な類似体を、腫瘍結合性、腫瘍内部移行、及び殺腫瘍の試験用に、ヒトALLまたはAML細胞を担持するマウスに投与する。
Claims (86)
- PEGポリマー鎖を有する少なくとも1種のPEG化重合性脂質を含む重合性脂質、及び
非重合性脂質
を含む、ハイブリッド重合リポソームナノ粒子。 - PEGポリマー鎖を有する少なくとも1種のPEG化重合性脂質を含む重合性脂質(約15〜40mol%)、及び
非重合性脂質
を含み、該非重合性脂質が、
両イオン性荷電(zwitterionically charged)脂質(少なくとも約10mol%)、
中性荷電分子(約20〜45mol%)、及び
陰性荷電脂質(約1〜15mol%)
を含む、請求項1に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。 - PEGポリマー鎖を有する少なくとも1種のPEG化重合性脂質を含む重合性脂質(約15mol%)、及び
非重合性脂質
を含み、該非重合性脂質が、
両イオン性荷電脂質(約51mol%)、
中性荷電分子(約32mol%)、及び
陰性荷電脂質(約2mol%)
を含む、請求項1に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。 - ポリマー鎖を有する前記PEG化重合性脂質がm−PEG2000−PCDAである、請求項1、2、または3に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
- h−PEG1PCDA 約14mol%、
水素添加大豆PC 約51mol%、
コレステロール 約32mol%、
m−PEG2000−DSPE 約2mol%、及び
m−PEG2000−PCDA 約1mol%
を含む、請求項1に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。 - h−PEG1PCDA 約14mol%、
水素添加大豆PC 約48mol%、
コレステロール 約32mol%、
m−PEG2000−DSPE 約2mol%、
mal−PEG2000−DSPE 約3mol%、及び
m−PEG2000−PCDA 約1mol%
を含む、請求項1に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。 - h−PEG1PCDA 約24mol%、
水素添加大豆PC 約41mol%、
コレステロール 約32mol%、
m−PEG2000−DSPE 約2mol%、及び
m−PEG2000−PCDA 約1mol%
を含む、請求項1に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。 - 前記重合リポソームナノ粒子のサイズが約30〜200nmである、請求項1〜7のいずれか一項に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
- 前記重合性脂質を重合させるために製造後に約1〜35分間UV処理されている、請求項1〜7のいずれか一項に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
- 押出し成形直後かつ重合前に5〜10℃で一晩冷却することにより調製されている、請求項1〜7のいずれか一項に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
- 少なくとも約1時間〜少なくとも約4時間の循環半減期を有する、請求項1〜7のいずれか一項に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
- 約30分後に細胞のエンドソームコンパートメントへ内部移行される、請求項1〜7のいずれか一項に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
- 中性荷電分子を含み、該中性荷電分子が、コレステロール、エルゴステロール、ホパノイド、フィトステロール、スタノール、及びステロール、並びにそれらの機能的誘導体から選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
- 前記PEGポリマー鎖が、約10〜150、10〜50、50〜100、または100〜150個のPEGユニットを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
- 前記PEGポリマー鎖の分子量が、約500〜5000、500〜2000、または2000〜5000Daである、請求項1〜3のいずれか一項に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
- 前記PEG化重合性脂質が、約0.1〜1、1〜5、5〜10、または10〜15mol%である、請求項1〜7のいずれか一項に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
- 前記PEG化重合性脂質が、(PEG)n−10,12−ペンタコサジイン酸((PEG)n−PCDA)誘導体からなる群から選択され、nが、前記PEGポリマー鎖内のPEGユニットの数であり、かつ約10〜150、10〜50、50〜100、または100〜150である、請求項1〜3のいずれか一項に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
- 前記PEG化重合性脂質が、PEG(mw)−10,12−ペンタコサジイン酸(PEG(mw)−PCDA)誘導体からなる群から選択され、mwが、前記PEGポリマー鎖の分子量であり、かつ約500〜5000、500〜2000、または2000〜5000Daである、請求項1〜3のいずれか一項に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
- 前記PEG化重合性脂質が、PEG2000−10−12−ペンタコサジインアミドである、請求項1〜3のいずれか一項に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
- 前記重合性脂質が約15〜40mol%である、請求項1〜3のいずれか一項に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
- 前記重合性脂質が不飽和脂質を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
- 前記重合性脂質がジアセチレン脂質を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
- 前記重合性脂質が、N−(5'−ヒドロキシ−3'−オキシペンチル)−10−12−ペンタコサジインアミド(h−PEG1−PCDA)、N−(5'−スルホ−3'−オキシペンチル)−10−12−ペンタコサジインアミド(スルホ−PEG1−PCDA)、N−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−750]−10−12−ペンタコサジインアミド(m−PEG750−PCDA)、若しくはN−[マレイミド(ポリエチレングリコール)−1500]−10−12−ペンタコサジインアミド(mal−PEG1500−PCDA)、またはそれらの組み合わせを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
- 前記非重合性脂質が約80〜85mol%である、請求項1〜3のいずれか一項に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
- 前記非重合性脂質が約30〜60mol%である、請求項1〜3のいずれか一項に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
- 前記非重合性脂質が飽和リン脂質を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
- 前記非重合性脂質が、PEGポリマー鎖を有する少なくとも1種のPEG化非重合性脂質を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
- 前記非重合性脂質が、L−a−ホスファチジルコリン水素添加大豆(水素添加大豆PC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、コレステロール、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−2000](m−Peg2000−DSPE)、若しくは1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[マレイミド(ポリエチレングリコール)−2000](mal−Peg2000−DSPE)、またはそれらの組み合わせを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
- 前記非重合性脂質が、L−α−ホスファチジルコリン、PE−PEG2000−1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−2000]、若しくはPE−PEG2000−ビオチン、またはそれらの組み合わせを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
- 少なくとも約10mol%の両イオン性荷電脂質を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
- 約10〜20、20〜30、30〜40、40〜50、50〜60、60〜70、70〜80、または80〜90mol%の両イオン性荷電脂質を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
- 約10〜60mol%の両イオン性荷電脂質を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
- 前記両イオン性荷電脂質がL−α−ジステアロイルホスファチジルコリンを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
- 前記重合リポソームナノ粒子にローディングされた治療用物質をさらに含み、該治療用物質が、抗腫瘍薬、血液製剤、生体応答調節物質、抗真菌薬、ホルモン、ビタミン、ペプチド、抗結核薬、酵素、抗アレルギー薬、抗凝固剤、循環系作用薬、代謝増強剤、抗ウイルス薬、抗狭心症薬、抗生物質、抗炎症剤、抗原虫薬、抗リウマチ薬、麻薬、アヘン剤、強心配糖体、神経筋遮断薬、鎮静剤、局所麻酔薬、全身麻酔薬、放射性化合物、放射線増感剤、免疫チェックポイント阻害剤、モノクローナル抗体、遺伝物質、siRNAまたはRNAi分子などのアンチセンス核酸、及びプロドラッグからなる群から選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
- 前記重合リポソームナノ粒子にローディングされた化学療法薬をさらに含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
- 前記重合リポソームナノ粒子にローディングされた2つ以上の化学療法薬をさらに含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
- 前記化学療法薬が、ドキソルビシン、イリノテカン、シスプラチン、トポテカン、ビンクリスチン、マイトマイシン、パキシリタキソール(paxlitaxol)、シタラビン、ミトキサントロン、Ara−C(シタラビン)、VP−16(エトポシド)、若しくはsiRNA、またはそれらの組み合わせである、請求項35または36に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
- 前記重合リポソームナノ粒子の表面に結合されたターゲティング物質をさらに含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
- 前記重合リポソームナノ粒子の表面に結合された2種以上のターゲティング物質をさらに含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
- 前記ターゲティング物質が、抗CD19抗体、抗CD34抗体、抗CD99抗体、抗CD117抗体、抗CD166抗体、若しくは抗CA19−9抗体、またはそれらの組み合わせである、請求項38または39に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
- 前記ターゲティング物質が、細胞表面分子に特異的に結合できるペプチドである、請求項38または39に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
- 前記細胞表面分子が、構造タンパク質、細胞接着分子、膜受容体、キャリアタンパク質、及びチャネルタンパク質からなる群から選択される細胞膜タンパク質である、請求項41に記載のハイブリッド重合脂質ナノ粒子。
- 前記細胞表面分子が、活性化白血球接着分子(CD−166)、糖鎖抗原(carbohydrate antigen)19−9(CA19−9)、αフェトプロテイン(AFP)、癌胎児性抗原(CEA)、卵巣癌抗原(CA−125)、乳癌抗原(MUC−1及び上皮腫瘍抗原(ETA))、チロシナーゼ悪性黒色腫抗原及び黒色腫関連抗原(MAGE)、rasの抗原性異常産物、p53、ユーイング肉腫抗原(CD−99)、白血病抗原(CD−19及びCD−117)、血管内皮成長因子(VEGF)、上皮成長因子受容体(EGFR)、Her2/neu、または前立腺特異的膜抗原(PSMA)である、請求項41に記載のハイブリッド重合脂質ナノ粒子。
- 前記ターゲティング物質が、ダイアボディ(diabody)、抗体、リガンド、タンパク質、ペプチド、炭水化物、ビタミン、核酸、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項38または39に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
- 前記ターゲティング物質が、エンドサイトーシスまたは細胞膜融合を亢進させる、請求項38または39に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
- 前記表面に結合された作用物質をさらに含み、該作用物質が、癌のための治療として免疫応答を誘発する、請求項38または39に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
- 前記細胞表面分子が細胞膜タンパク質であり、該細胞膜タンパク質が、ヒトパピローマウイルス(HPV)陽性の前癌性細胞及び癌細胞のすべてにおいて検出可能であるE6及びE7タンパク質、または、腫瘍関連MUC1及びMUC4糖タンパク質に基づくムチン糖タンパク質からなる群から選択される、請求項46に記載のハイブリッド重合脂質ナノ粒子。
- PEGポリマー鎖を有する少なくとも1種のPEG化重合性脂質を含む重合性脂質と、非重合性脂質とを含むハイブリッド重合リポソームナノ粒子を提供する工程、
該重合リポソームナノ粒子の膜を隔ててイオン勾配を確立する工程、
治療用物質を提供する工程、及び
該治療用物質を該重合リポソームナノ粒子とともにインキュベートし、これにより、該重合リポソームナノ粒子に該治療用物質をローディングする工程
を含む、ハイブリッド重合リポソームナノ粒子に治療用物質をローディングする方法。 - 前記イオン勾配が硫酸アンモニウム勾配及び/またはpH勾配である、請求項48に記載の方法。
- 前記PEGポリマー鎖が、約10〜150、10〜50、50〜100、または100〜150個のPEGユニットを含む、請求項48に記載の方法。
- 前記PEGポリマー鎖の分子量が、約500〜5000、500〜2000、または2000〜5000Daである、請求項48に記載の方法。
- 前記PEG化重合性脂質が、約0.1〜1、1〜5、5〜10、または10〜15mol%である、請求項48に記載の方法。
- 前記PEG化重合性脂質が、(PEG)n−10,12−ペンタコサジイン酸((PEG)n−PCDA)誘導体からなる群から選択され、nが、前記PEGポリマー鎖内のPEGユニットの数であり、かつ約10〜150、10〜50、50〜100、または100〜150である、請求項48に記載の方法。
- 前記PEG化重合性脂質が、PEG(mw)−10,12−ペンタコサジイン酸(PEG(mw)−PCDA)誘導体からなる群から選択され、mwが、前記PEGポリマー鎖の分子量であり、かつ約500〜5000、500〜2000、または2000〜5000Daである、請求項48に記載の方法。
- 前記PEG化重合性脂質がPEG2000−10−12−ペンタコサジインアミドである、請求項48に記載の方法。
- 前記治療用物質が、ドキソルビシン、イリノテカン、シスプラチン、トポテカン、ビンクリスチン、マイトマイシン、パキシリタキソール、シタラビン、ミトキサントロン、Ara−C(シタラビン)、VP−16(エトポシド)、若しくはsiRNA、またはそれらの組み合わせである、請求項48に記載の方法。
- 脂質ミセルを提供する工程、
ターゲティング物質を提供する工程、
該ターゲティング物質を該脂質ミセルに結合させる工程、
PEGポリマー鎖を有する少なくとも1種のPEG化重合性脂質を含む重合性脂質と、非重合性脂質とを含むハイブリッド重合リポソームナノ粒子を提供する工程、及び
該重合リポソームナノ粒子を、該ターゲティング物質と結合した該脂質ミセルとともにインキュベートし、これにより、該ターゲティング物質を該重合リポソームナノ粒子に移行させる工程
を含む、ターゲティング物質をハイブリッド重合リポソームナノ粒子に結合させる方法。 - 遊離チオール基を有するターゲティング物質を提供する工程、
PEGポリマー鎖を有する少なくとも1種のPEG化重合性脂質、少なくとも1種のマレイミド末端(maleimide terminated)PEG化脂質を含む重合性脂質と、非重合性脂質とを含むハイブリッド重合リポソームナノ粒子を提供する工程、及び
該重合リポソームナノ粒子を、該遊離チオールを含有する該ターゲティング物質とともにインキュベートし、これにより、該ターゲティング物質を該重合リポソームナノ粒子に共有結合させる工程
を含む、ターゲティング物質をハイブリッド重合リポソームナノ粒子に結合させる方法。 - 前記ターゲティング物質が、抗CD19抗体、抗CD34抗体、抗CD99抗体、抗CD117抗体、抗CD166抗体、若しくは抗CA19−9抗体、またはそれらの組み合わせである、請求項57または58に記載の方法。
- 前記ターゲティング物質が、癌性細胞上の表面マーカーに特異的に結合できるペプチドである、請求項57または58に記載の方法。
- 前記ターゲティング物質上のチオール基と前記脂質ミセル上のマレイミド基との間の反応を介して、該ターゲティング物質を該脂質ミセルに結合させる、請求項57に記載の方法。
- 前記ターゲティング物質上のチオール基と前記重合リポソームの外側表面上のマレイミド基との間の反応を介して、該ターゲティング物質を該重合リポソームの外側表面に結合させる、請求項58に記載の方法。
- 前記PEGポリマー鎖が、約10〜150、10〜50、50〜100、または100〜150個のPEGユニットを含む、請求項57または58に記載の方法。
- 前記PEGポリマー鎖の分子量が、約500〜5000、500〜2000、または2000〜5000Daである、請求項57または58に記載の方法。
- 前記PEG化重合性脂質が、約0.1〜1、1〜5、5〜10、または10〜15mol%である、請求項57または58に記載の方法。
- 前記PEG化重合性脂質が、(PEG)n−10,12−ペンタコサジイン酸((PEG)n−PCDA)誘導体からなる群から選択され、nが、前記PEGポリマー鎖内のPEGユニットの数であり、かつ約10〜150、10〜50、50〜100、または100〜150である、請求項57または58に記載の方法。
- 前記PEG化重合性脂質が、PEG(mw)−10,12−ペンタコサジイン酸(PEG(mw)−PCDA)誘導体からなる群から選択され、mwが、前記PEGポリマー鎖の分子量であり、かつ約500〜5000、500〜2000、または2000〜5000Daである、請求項57または58に記載の方法。
- 前記PEG化重合性脂質がPEG2000−10−12−ペンタコサジインアミドである、請求項57または58に記載の方法。
- 重合性脂質と非重合性脂質とを含むハイブリッド重合リポソームナノ粒子を提供する工程であって、該重合性脂質が、PEGポリマー鎖を有する少なくとも1種のPEG化重合性脂質を含み、かつ、治療用物質が該重合リポソームナノ粒子にローディングされている、工程、及び
治療的有効量の該ハイブリッド重合リポソームナノ粒子を対象に投与し、これにより、該対象において病態を治療し、該病態を予防し、該病態を有する可能性を低下させ、該病態の重症度を軽減させ、かつ/または該病態の進行を緩徐にさせる工程
を含む、該対象において該病態を治療し、該病態を予防し、該病態を有する可能性を低下させ、該病態の重症度を軽減させ、かつ/または該病態の進行を緩徐にさせる方法。 - 前記病態が癌である、請求項69に記載の方法。
- 前記病態が、ユーイング肉腫、バーキットリンパ腫、骨肉腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、ALL、CML、AML、またはMDSのいずれか1つまたはそれ以上である、請求項69に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項69に記載の方法。
- 前記PEGポリマー鎖が、約10〜150、10〜50、50〜100、または100〜150個のPEGユニットを含む、請求項69に記載の方法。
- 前記PEGポリマー鎖の分子量が、約500〜5000、500〜2000、または2000〜5000Daである、請求項69に記載の方法。
- 前記PEG化重合性脂質が、約0.1〜1、1〜5、5〜10、または10〜15mol%である、請求項69に記載の方法。
- 前記重合リポソームナノ粒子が、該重合リポソームナノ粒子の表面に結合されたターゲティング物質をさらに含む、請求項69に記載の方法。
- 前記治療用物質が、ドキソルビシン、イリノテカン、シスプラチン、トポテカン、ビンクリスチン、マイトマイシン、パキシリタキソール、シタラビン、ミトキサントロン、Ara−C(シタラビン)、VP−16(エトポシド)、若しくはsiRNA、またはそれらの組み合わせである、請求項69に記載の方法。
- 前記重合リポソームナノ粒子を血管内に、静脈内に、動脈内に、腫瘍内に、筋肉内に、皮下に、鼻腔内に、腹腔内に、または経口で投与する、請求項69に記載の方法。
- 前記重合リポソームナノ粒子を1回、2回、3回、またはそれ以上の回数投与する、請求項69に記載の方法。
- 前記重合リポソームナノ粒子を1日に1〜3回、1週間に1〜7回、または1か月間に1〜9回投与する、請求項69に記載の方法。
- 前記重合リポソームナノ粒子を、約1〜10日、10〜20日、20〜30日、30〜40日、40〜50日、50〜60日、60〜70日、70〜80日、80〜90日、90〜100日、1〜6か月、6〜12か月、または1〜5年の間投与する、請求項69に記載の方法。
- 前記重合リポソームナノ粒子を投与して、前記治療用物質を前記対象の体重1kg当たり約0.001〜0.01、0.01〜0.1、0.1〜0.5、0.5〜5、5〜10、10〜20、20〜50、50〜100、100〜200、200〜300、300〜400、400〜500、500〜600、600〜700、700〜800、800〜900、または900〜1000mg送達する、請求項69に記載の方法。
- 前記重合リポソームナノ粒子を投与して、前記治療用物質を前記対象の体表面積1mm2当たり約0.001〜0.01、0.01〜0.1、0.1〜0.5、0.5〜5、5〜10、10〜20、20〜50、50〜100、100〜200、200〜300、300〜400、400〜500、500〜600、600〜700、700〜800、800〜900、または900〜1000mg送達する、請求項69に記載の方法。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子を含む薬学的組成物。
- 薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項84に記載の薬学的組成物。
- 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項84に記載の薬学的組成物。
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