JPWO2019244979A1 - 薬物を内包するリポソーム組成物および免疫チェックポイント阻害剤を含む組合せ医薬 - Google Patents
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Abstract
Description
特許文献4には、ジヒドロスフィンゴミエリンとコレステロールを含むリポソームに、トポテカンを内包させたリポソームが記載されている。
(A)リポソーム膜の構成成分として、親水性高分子で修飾したジアシルホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロスフィンゴミエリン、およびコレステロール類を含むリポソーム組成物であって、前記リポソーム組成物は薬物を内包し、内水相が硫酸アンモニウムを含み、全水相薬物に対する内水相硫酸イオンのモル比が0.36以上である、リポソーム組成物および
(B)免疫チェックポイント阻害剤
を組み合わせて同時にまたは逐次に投与される医薬が上記課題を解決することを見出して、本発明を完成した。
[1](A)リポソーム膜の構成成分として、親水性高分子で修飾したジアシルホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロスフィンゴミエリン、およびコレステロール類を含むリポソーム組成物であって、前記リポソーム組成物は薬物を内包し、内水相が硫酸アンモニウムを含み、全水相薬物に対する内水相硫酸イオンのモル比が0.36以上である、リポソーム組成物および
(B)免疫チェックポイント阻害剤
を組み合わせて同時にまたは逐次に投与される医薬。
[2]薬物がトポテカンまたはその塩、ドキソルビシンまたはその塩、イリノテカンまたはその塩、スニチニブまたはその塩である[1]に記載の医薬。
[3]全水相薬物に対する内水相硫酸イオンのモル比が0.6以上1.8以下である[1]または[2]に記載の医薬。
[4]親水性高分子で修飾したジアシルホスファチジルエタノールアミンが、ポリエチレングリコールまたはメトキシポリエチレングリコールで修飾したジアシルホスファチジルエタノールアミンである[1]から[3]の何れか一項に記載の医薬。
[5]リポソーム膜の構成成分における親水性高分子で修飾したジアシルホスファチジルエタノールアミンの比率が2〜10モル%である[1]から[4]の何れか一項に記載の医薬。
[6]リポソーム膜の構成成分におけるコレステロール類の比率が35〜43モル%である[1]から[5]の何れか一項に記載のリポソーム組成物。
[7]粒子径が150nm以下である[1]から[6]の何れか一項に記載の医薬。
[8]外水相のpHが5.5〜8.5である[1]から[7]の何れか一項に記載の医薬。
[9]ジヒドロスフィンゴミエリンが炭素数16と炭素数18の長鎖アルキル基を含むジヒドロスフィンゴミエリンで、内包薬剤がトポテカンまたはその塩である[1]から[8]の何れか一項に記載の医薬。
[10]アンモニウム濃度が1mmol/L以下の血漿におけるリポソームからの薬物のリリース速度が、37℃において20%/24時間以下であり、アンモニウム濃度が4〜6mmol/Lの血漿におけるリポソームからの薬物のリリース速度が、37℃において60%/24時間以上である[1]から[9]のいずれか1項に記載の医薬。
[11]免疫チェックポイント阻害剤がPD−1、PD−L1、PD−L2およびCTLA−4の阻害剤から選ばれる少なくとも一種を含む[1]から[10]のいずれか1項に記載の医薬。
[12]上記免疫チェックポイント阻害剤が、PD−1、PD−L1およびCTLA−4の阻害剤から選ばれる少なくとも一種を含む[11]に記載の医薬。
[13]投与が治療的に相乗作用を示す投与量および投与期間である[1]から[12]のいずれか1項に記載の医薬。
[14]投与の対象がトポテカンに対して耐性を持つ[1]から[13]のいずれか1項に記載の医薬。
対象が治療的に相乗作用を示す有効投与量および投与期間において、
(A)リポソーム膜の構成成分として、親水性高分子で修飾したジアシルホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロスフィンゴミエリン、およびコレステロール類を含むリポソーム組成物であって、前記リポソーム組成物は薬物を内包し、内水相が硫酸アンモニウムを含み、全水相薬物に対する内水相硫酸イオンのモル比が0.36以上である、リポソーム組成物および
(B)免疫チェックポイント阻害剤
を組み合わせて同時にまたは逐次に投与される治療方法。
[16] 対象の疾患(好ましくはがん)の治療において使用するための、
(A)リポソーム膜の構成成分として、親水性高分子で修飾したジアシルホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロスフィンゴミエリン、およびコレステロール類を含むリポソーム組成物であって、前記リポソーム組成物は薬物を内包し、内水相が硫酸アンモニウムを含み、全水相薬物に対する内水相硫酸イオンのモル比が0.36以上である、リポソーム組成物および
(B)免疫チェックポイント阻害剤
を組み合わせて同時にまたは逐次に投与される医薬。
[17] 医薬の製造のための、
(A)リポソーム膜の構成成分として、親水性高分子で修飾したジアシルホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロスフィンゴミエリン、およびコレステロール類を含むリポソーム組成物であって、前記リポソーム組成物は薬物を内包し、内水相が硫酸アンモニウムを含み、全水相薬物に対する内水相硫酸イオンのモル比が0.36以上である、リポソーム組成物および
(B)免疫チェックポイント阻害剤
を組み合わせて同時にまたは逐次に投与される医薬の使用。
(B)免疫チェックポイント阻害剤
を組み合わせて同時にまたは逐次に投与される医薬。
(B)免疫チェックポイント阻害剤
を組み合わせて同時にまたは逐次に投与される医薬。
また、本発明の医薬は、高いAUCまたは長い血中半減期を持ち、少量でも強い抗腫瘍活性を有するという優れた性質が維持され、かつ免疫チェックポイント阻害剤を組み合わせて同時にまたは逐次に投与されることによって、リポソーム製剤となっていない抗がん剤および免疫チェックポイント阻害剤との併用の場合よりも上回るという、顕著で予想外な腫瘍増殖抑制効果を持つ。
さらに、本発明の医薬は、低投与量であっても腫瘍増殖抑制効果を持つことから、患者を含む対象にとって、安全性が高いばかりでなく、身体的負担が少なく利便性も高いという、望ましい治療ができるようになる。
本明細書において、特にことわらない限り、%は、質量百分率を意味する。本明細書において組成物中の各成分の量は、組成物中に各成分に該当する物質が複数存在する場合、特に断らない限り、組成物中に存在する当該複数の物質の合計量を意味する。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の医薬の第一の形態は、
(A)リポソーム膜の構成成分として、親水性高分子で修飾したジアシルホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロスフィンゴミエリン、およびコレステロール類を含むリポソーム組成物であって、前記リポソーム組成物は薬物を内包し、内水相が硫酸アンモニウムを含み、全水相薬物に対する内水相硫酸イオンのモル比が0.36以上である、リポソーム組成物および
(B)免疫チェックポイント阻害剤
を組み合わせて同時にまたは逐次に投与される医薬である。
(A)リポソーム膜の構成成分として、親水性高分子で修飾したジアシルホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロスフィンゴミエリン、およびコレステロール類を含むリポソーム組成物であって、前記リポソーム組成物は薬物を内包し、内水相がアンモニウム塩を含み、ジヒドロスフィンゴミエリンが炭素数16と炭素数18の長鎖アルキル基を有するジヒドロスフィンゴミエリンである、リポソーム組成物および
(B)免疫チェックポイント阻害剤
を組み合わせて同時にまたは逐次に投与される医薬である。
(A)リポソーム膜の構成成分として、親水性高分子で修飾したジアシルホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロスフィンゴミエリン、およびコレステロール類を含むリポソーム組成物であって、前記リポソーム組成物は薬物を内包するリポソーム組成物および
(B)免疫チェックポイント阻害剤
を組み合わせて同時にまたは逐次に投与される医薬である。
リポソームとは、脂質を用いた脂質二重膜で形成される閉鎖小胞体であり、その閉鎖小胞の空間内に水相(内水相)を有する。内水相には、水等が含まれる。リポソームは通常、閉鎖小胞体外の水溶液(外水相)に分散した状態で存在する。本発明では、リポソーム組成物は、リポソームおよびリポソーム外に含まれる水溶液、成分等を含む組成物を指す。リポソームは、シングルラメラ(単層ラメラ又はユニラメラとも呼ばれ、二重層膜が一重の構造である。)であっても、多層ラメラ(マルチラメラとも呼ばれ、タマネギ状の形状の多数の二重層膜の構造であり、個々の層は水様の層で仕切られている。)であってもよいが、本発明では、医薬用途での安全性及び安定性の観点から、シングルラメラのリポソームであることが好ましい。「内包」とは、リポソームに対して薬物が内水相に含まれる形態をとることを意味する。
ジヒドロスフィンゴミエリンをリポソーム膜の基材として用いることで、そのリポソーム膜の隔壁性を向上させ、内包した薬物の漏出を防ぐことができる。これは、ジヒドロスフィンゴミエリンが有するアミド結合が、強い水素結合能を持ち、互いに強く相互作用することで強固で隔壁性の高い膜を形成できるためと推測する。また、本発明において同時に用いるコレステロールの水酸基とも強く相互作用し、さらに隔壁性の高い膜を作ることができる。これは、エステル結合を有するHSPCやレシチンなどの汎用されている脂質では達成し得ない機能になる。
また、アミド結合を有するが、アシル鎖に不飽和結合を有するスフィンゴミエリンに対して、全て飽和されたジヒドロスフィンゴミエリンはその融点が高く、形成される膜の運動性が低くなることから、スフィンゴミエリンに対しても、ジヒドロスフィンゴミエリンは、隔壁性の高い膜を作ることができると推測する。
ジヒドロスフィンゴミエリンは、一般的に分子内に2つの長鎖アルキル基を有しており、炭素数16の長鎖アルキル基を2つ有するもの、炭素数16と炭素数18の長鎖アルキル基を有するもの、炭素数16と炭素数20〜24の長鎖アルキル基を有するものが挙げられる。
ジヒドロスフィンゴミエリンとしては、薬物のリポソームからの漏出防止の観点で、炭素数16と炭素数18の長鎖アルキル基を有する下記化合物を用いることが好ましい。これは、炭素数が多いほど、融点が高くなり隔壁性の高いリポソーム膜を作ることができるためである。
本発明のリポソーム組成物は、薬物を内包する。
薬物の種類は特に限定されないが、以下に例示する抗がん剤を使用することができる。具体的には、ドキソルビシン、ダウノルビシンおよびエピルビシンなどのアントラサイクリン系抗がん剤;
シスプラチンおよびオキサリプラチンなどのシスプラチン系抗がん剤;
パクリタキセルおよびドセタキセルなどのタキサン系抗がん剤;
ビンクリスチンおよびビンブラスチンなどのビンカアルカロイド系抗がん剤;
ブレオマイシンなどのブレオマイシン系抗がん剤;
シロリムスなどのシロリムス系抗がん剤;
トポテカン(ノギテカンとも言う)、イリノテカン、カレニテシン(登録商標)(BNP1350とも言う)、エキサテカン 、ルートテカン、ギマテカン(ST1481とも言う)およびベロテカン(CKD602とも言う)などのカンプトテシン系抗がん剤;
ビンクリスチンなどのビンカアルカロイド系抗がん剤;
ならびに
イマチニブ(グリベック(登録商標))、エベロリムス(アフィニトール(登録商標))、エルロチニブ(タルセバ(登録商標))、ゲフィチニブ(イレッサ(登録商標))、スニチニブ(スーテント(登録商標))、ソラフェニブ(ネクサバール(登録商標))、ダサチニブ(スプリセル(登録商標))、タミバロテン(アムノレイク(登録商標))、トレチノイン(ベサノイド(登録商標))、ボルテゾミブ(ベルケイド(登録商標))およびラパチニブ(タイケルブ(登録商標))などの分子標的薬が挙げられる。
上記の中でもトポテカン(ノギテカンとも言う)、ドキソルビシン、イリノテカンまたはスニチニブが好ましく、トポテカンがより好ましい。
一般名:ノギテカン塩酸塩(Nogitecan Hydrochloride);
化学名:( +)(- 4S)-10[-(dimethylamino)methyl]-4-ethyl-4,9-dihydroxy-1H -pyrano[3’,4’:6,7]indolizino[1,2-b ]quinoline-3,14(4H ,12H )-dione monohydrochloride
が好ましく適用でき、例えば、商品名ハイカムチン(登録商標)が挙げられる。
薬物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基、ヒドロキシル基およびカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
本発明におけるリポソームの内水相は、硫酸アンモニウムを含む。また、本発明の第一の形態であるリポソーム組成物においては、全水相薬物に対する内水相硫酸イオンのモル比は0.36以上であり、好ましくは0.4以上である。全水相薬物に対する内水相硫酸イオンのモル比は、より好ましくは0.4以上1.8以下であり、さらに好ましくは0.6以上1.8以下である。全水相薬物に対する内水相硫酸イオンのモル比を上記の通りに設定することにより、血中でのリポソームからの薬物の漏出を抑制することができる。
本発明のリポソーム組成物は、薬物を内包するリポソームと、上記リポソームを分散する水性溶媒(外水相)とを含むことができる。外水相のpHは、中性であることが好ましく、具体的にpH5.5〜8.5程度であることが好ましい。
本発明のリポソーム組成物は、血中での薬剤漏出を抑制し、十分な量の薬物を腫瘍部に送達させ、さらに腫瘍部では速やかに薬物を放出する驚くべき機構を兼ね備えている。
本発明のリポソーム組成物の製造方法は、特に限定されないが、一例として、
(a)油相の調製;
(b)水相の調製;
(c)乳化によるリポソーム粒子形成;
(d)エクストルーダーによる整粒;
(e)透析によるリポソーム外水相液の置換;
(f)リモートローディングによる薬物のリポソーム粒子への内包;および
(g)透析による外水相薬物の除去:
の工程により製造することができる。(d)エクストルーダーによる整粒は、行ってもよいし、行わなくてもよい。
(a)油相の調製においては、リポソームを構成する各成分(親水性高分子で修飾したジアシルホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロスフィンゴミエリン、およびコレステロール類)と有機溶媒とを混合し、混合物を加温して上記成分を溶解することにより油相を製造することができる。
油相において使用する有機溶媒は特に限定されないが、例えば、水と任意に混じりあう水溶性有機溶媒を用いることができる。
水相としては、水(蒸留水、注射用水等)、生理食塩水、各種緩衝液または糖類(スクロースなど)の水溶液およびこれらの混合物(水性溶媒)を使用することができる。本発明において、後述するリモートローディングによって薬物をリポソーム粒子へ内包させる場合には、水相として硫酸アンモニウム水溶液を使用することが好ましい。
本発明における外水相とは、リポソームを分散する水溶液を意味する。例えば注射剤の場合においては、バイアル瓶またはプレフィルドシリンジ包装されて保管されたリポソームの分散液のリポソームの外側を占める溶液が外水相となる。また、添付された分散用液またはその他溶解液により投与時に用時分散した液についても同様に、リポソームの分散液のリポソームの外側を占める溶液が外水相となる。
本発明における内水相とは、リポソームの脂質二重膜を隔てた閉鎖小胞内の水相を意味する。
乳化工程では、油相と水相とを混合して脂質を含む水溶液を攪拌して乳化することができる。脂質が有機溶媒に溶解している油相および水相を混合し撹拌し、乳化することで、油相および水相がO/W型(水中油型)に乳化した乳化液が調製される。混合後、油相由来の有機溶媒の一部または全部を蒸発によって除去することにより、リポソームが形成される。または、油相中の有機溶媒の一部または全部が撹拌・乳化の過程で蒸発して、リポソームが形成される。
得られたリポソームは、透析法、ろ過法またはエクストルージョン処理等を用いて粒径を均一にすることができる。
エクストルージョン処理とは、細孔を有するフィルターにリポソームを通過させることで、物理的なせん断力を施し、微粒化する工程を意味する。リポソームを通過させる際、リポソーム分散液およびフィルターを、リポソームを構成する膜の相転移温度以上の温度に保温することで、速やかに微粒化することができる。
なお、エクストルーダーによる整粒は行ってもよいし、行わなくてもよい。
本発明において、リモートローディングによって薬物をリポソーム粒子へ内包させる場合には、透析によりリポソーム外水相液を置換してもよい。透析液として、0.05〜5質量%のNaCl水溶液を使用することができるが、特に限定されない。上記した透析液を用いて、リポソーム液を透析することにより、外水相に存在する硫酸アンモニウムを除去し、透析液で外水相を置換したリポソームを得ることができる。
本発明においては、リモートローディング法によって薬物をリポソーム粒子へ内包させることが好ましい。
薬物を内包したリポソーム液は、リポソームに含まれなかった薬物を除去するために、透析を行ってもよい。例えば、所定濃度のスクロース/ヒスチジンバッファーを透析液として用いて、薬物を内包したリポソーム液に対して、透析を行うことにより、外水相に存在する薬物を除去し、透析液で外水相を置換したリポソーム組成物を得ることができる。
上記で得られたリポソーム組成物は、無菌ろ過を行うことが好ましい。ろ過の方法としては、中空糸膜、逆浸透膜またはメンブレンフィルター等を用いて、リポソームを含む水溶液から不要な物を除去することができる。本発明では、滅菌できる孔径をもつフィルター(好ましくは0.2μmのろ過滅菌フィルター)によってろ過することが好ましい。
無菌ろ過の後に得られたリポソーム組成物は、医療用途として無菌充填することが好ましい。無菌充填の方法は公知のものが適用できる。容器に無菌的に充填することで医療用として好適なリポソーム組成物が調製できる。
本発明のリポソーム組成物は、投与経路に関連して、医薬的に許容される等張化剤、安定化剤、酸化防止剤、およびpH調整剤の少なくとも一種を含んでもよい。
「免疫チェックポイント阻害剤」は、免疫チェックポイント分子あるいはそのリガンドに作用することにより、当該免疫チェックポイント分子によるシグナル伝達を阻害する薬剤をいう。免疫チェックポイント阻害剤の標的分子として、例えば、T細胞や抗原提示細胞の表面に提示される、免疫チェックポイント分子およびそのリガンドが挙げられ、具体的には、PD−1、CTLA−4、TIM3、LAG3、PD−L1、PD−L2、BTNL2、B7−H3、B7−H4、CD48、CD80、2B4、BTLA、CD160、CD60、CD86またはVISTA等の分子が含まれるが、本発明はこれらに限定されない。本発明において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム細胞死タンパク質1(PD−1)またはそれに対するリガンドであるPD−L1、PD−L2等、および細胞傷害性Tリンパ球抗原4(CTLA−4)から選択される少なくとも一つを阻害する剤であることが好ましい。PD−1 (Programmed death-1, CD279) は、リンパ球の活性化シグナルの亢進/抑制に働く CD28/CTLA-4 ファミリーに属する50〜55 kDa のI型膜たんぱく質である。また、PD−L1(別名:B7−H1、CD274)およびPD−L2(別名:B7−DC、CD273)は抗原提示細胞の表面上に発現しているPD−1のリガンドである。
本発明の免疫チェックポイント阻害剤は、対象に投与するために、抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗PD−L2抗体、抗CTLA−4抗体等の他に、薬学的に許容される水溶液などの媒体、塩、保存剤、緩衝剤などを含めた添加剤を添加することで作成できる。詳細には、上記した本発明のリポソーム組成物の添加剤等が同様に適用できる。
また、免疫チェックポイント阻害剤は、CTLA−4、PD−1またはそのリガンドであるPD−L1、PD-L2等の免疫チェックポイント分子の機能を阻害することで、がんに対する免疫力を強化することによって、がんの進行を抑制またはがんを治療できるものと推測される。
さらに、本発明の医薬は、薬物を内包するリポソーム組成物および免疫チェックポイント阻害剤を組み合わせて同時にまたは逐次に投与されることによって、各単剤(薬物を内包するリポソーム組成物または免疫チェックポイント阻害剤)に比べてこれらの単剤を併用することによって、強い抗腫瘍効果(例えば、腫瘍増殖抑制効果等)を有する。
本発明の医薬の適用対象であるがんの種類は、特に限定されないが、例えば、肺がん(特に、小細胞肺がん)、卵巣がん、小児固形腫瘍、子宮頸がん、乳がん、前立腺がん、子宮体がん、胃(胃腺)がん、非小細胞肺がん、膵臓がん、頚部扁平上皮がん、食道がん、膀胱がん、メラノーマ、大腸がん、腎細胞がん、非ホジキンリンパ腫、尿路上皮がん、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、成人T細胞白血病、骨髄転移がん、肉腫、軟部組織腫、瘍慢性骨髄単球性白血病、ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ等が挙げられる。
本発明では、腫瘍体積を測定するために、モデルとなる動物(好ましくはマウスもしくはラット)に対して腫瘍を移植できる。腫瘍の体積の増殖抑制は、使用される薬物、リポソームを構成する脂質等の組合せ、及び有効量に依存する。腫瘍体積の増殖抑制とは、腫瘍成長を抑制し得るか、腫瘍静止を達成し得るか、及び実質的若しくは完全な腫瘍退縮の少なくとも一つを意味する。
サンプリング時のための最終屠殺まで、腫瘍が2000mm3に達するまで又は動物が死亡するまでノギス等で腫瘍を測定できる。哺乳動物の対象の中の腫瘍体積は、任意の当分野で認められている方法を用いて測定され得る。
例えば、ノギスの測定を用いて、式:(a×b2)×0.5(式中、“a”は最大直径であって、“b”は短径の長さである)を用いて腫瘍体積を評価できる。また、ヒトでは、コンピュータ断層撮影法(CT)走査、磁気共鳴映像(MRI)走査のような画像診断などの手法により腫瘍体積を測定することができる。
鶏卵由来DHSMは、鶏卵由来のSMを水素添加することで得たジヒドロスフィンゴミエリン(Dihydrosphingomyelin)(COATSOME NM−10(日油製)に対し水素添加した合成品)を示す。この鶏卵由来DHSMは、炭素数16のアルキル鎖の2つ有したものが、全体の70〜80%であり、残りはアルキル鎖長の異なるDHSMを含む混合物である。
全合成DHSMは、炭素数16と炭素数18の長鎖アルキル基を有する下記化合物が98%以上含むように化学合成により作製されたジヒドロスフィンゴミエリン(Dihydrosphingomyelin)を示す。
コレステロール(表中ではCholと表記)としては、Cholesterol HP(日本精化社製)を使用した。
(a)油相の調製
比較例1については、SM、PEGリン脂質、コレステロールをそれぞれ11.52g、4.32g、4.32g秤量した。比較例2〜10については、表1に記載の比率になるように、SMまたは鶏卵由来DHSM、PEGリン脂質、コレステロールの量を変更した。この脂質を381mLのエタノールと混合し、65℃で溶解し油相とした。
硫酸アンモニウム25.2gを水1118.5gに溶解し、水相1を調製した。
(b2)水相2の調製
硫酸アンモニウム5.04gを水223.7gに溶解し、水相2を調製した。
(b1)で調製した水相1を65℃に加温し、(a)で調製した油相全量を添加した後、精密乳化分散機にて、周速26m/sにて60分間混合した。つづいて、室温の水相2を添加した後、65℃で加温しながら周速0.1m/sで攪拌を続けることで有機溶媒と水を蒸発させ、液が600mLまで濃縮された時点で加温と攪拌を止め、蒸発を停止した。
透析液として3.15質量%のNaCl水溶液を用いた。この透析液を用いて、(c)で得た液に対して、室温にてクロスフローフィルトレーションを用い、外水相に存在する硫酸アンモニウムを除去し、透析液で外水相を置換したリポソームを得た。
トポテカン塩酸塩(Biocompounds社製)に注射用水を加え、5 mg/mLとした。さらに、液をよく攪拌しながら8mol/LのHCl溶液を添加し、pHを約3に調整してトポテカンを溶解させた。このトポテカン溶液にリポソームを1/1の容積比で加えた後、60℃で60分間加温した。
透析液として9.4質量%スクロース、10mmol/Lヒスチジンからなるスクロース/ヒスチジンバッファーを調製した。この透析液を用いて、(f)で得た液に対して、室温にてクロスフローフィルトレーションを用い、外水相に存在するトポテカンを除去し、透析液で外水相を置換したトポテカン含有リポソームを得た。
(a)油相の調製
比較例11については、鶏卵由来DHSM、およびコレステロールをそれぞれ、0.517gおよび0.233g秤量した。比較例12については、表1に記載の比率になるように、SM、およびコレステロールの量を変更した。リポソームをDiI(1,1’−dioctadecyl−3,3,3’,3’−tetramethylindocarbocyanine Perchlorate)で標識するため、全脂質に対して0.2mol%となる分量のDiIを秤量し、エタノールに溶解させた。このDiIエタノール溶液にエタノールを加え、全量で1.5mLとし、秤量した脂質とこの有
機溶媒を混合し、65℃に加温して脂質を溶解し油相とした。
硫酸アンモニウム0.9gおよびスクロース2.16gを水13.5gに溶解し、水相を調製した。
(b)で調製した水相を65℃に加温し、マグネチックスターラーで攪拌する(3000rpm)。(a)で調製した油相全量をホットプレートで65℃に加温し、油相全量をシリンジで吸って5分間ホットプレートで加温する。加温してある水相に、油相を30秒かけて滴下する。
70℃の加温下でエクストルーダー(Mini Extruder、Avanti Polar Lipids社製)を用い、(c)で得た液をフィルターに順次通過させることで整粒した。
透析液として0.09質量%のNaCl水溶液を用いた。この透析液を用いて、(c)または(d)で得た液に対して、室温にて透析を行い、外水相に存在する硫酸アンモニウムを除去し、透析液で外水相を置換したリポソームを得た。
トポテカン塩酸塩(Biocompounds社製)に注射用水を加え、5mg/mLとした。さらに、液をよく攪拌しながら8mol/LのHCl溶液を添加し、pHを約3に調整してトポテカンを溶解させた。このトポテカン溶液にリポソームを1/1の容積比で加えた後、60℃で120分間加温した。
透析液として9.4質量%スクロースおよび10mmol/Lヒスチジンからなるスクロース/ヒスチジンバッファーを調製した。この透析液を用いて、(f)で得た液に対して、室温にて透析を行い、外水相に存在するトポテカンを除去し、透析液で外水相を置換したトポテカン含有リポソームを得た。
(a)油相の調製
実施例1については、鶏卵由来DHSM、PEGリン脂質(SUNBRIGHT DSPE−020CN、日油製、以下、DSPE−PEGとする)、およびコレステロールをそれぞれ11.52g、4.32g、および4.32g秤量した。実施例2〜8については、表2に記載の比率になるように、DHSM、DSPE−PEG、およびコレステロールの量を変更した。この脂質を381mLのエタノールと混合し、65℃で溶解し油相とした。
硫酸アンモニウム25.2gを水1118.5gに溶解し、水相1を調製した。
(b2)水相2の調製
硫酸アンモニウム5.04gを水223.7gに溶解し、水相2を調製した。
(b1)で調製した水相1を65℃に加温し、(a)で調製した油相全量を添加した後、精密乳化分散機にて、周速26m/sにて60分間混合した。つづいて、室温の水相2を添加した後、65℃で加温しながら周速0.1m/sで攪拌を続けることで有機溶媒と水を蒸発させ、液が600mLまで濃縮された時点で加温と攪拌を止め、蒸発を停止した。
透析液として3.15質量%のNaCl水溶液を用いた。この透析液を用いて、(c)で得た液に対して、室温にてクロスフローフィルトレーションを用い、外水相に存在する硫酸アンモニウムを除去し、透析液で外水相を置換したリポソームを得た。
トポテカン塩酸塩(Biocompounds社製)に注射用水を加え、5mg/mLとした。さらに、液をよく攪拌しながら8mol/LのHCl溶液を添加し、pHを約3に調整してトポテカンを溶解させた。このトポテカン溶液にリポソームを1/1の容積比で加えた後、60℃で60分間加温した。
透析液として9.4質量%スクロース、10mmol/Lヒスチジンからなるスクロース/ヒスチジンバッファーを調製した。この透析液を用いて、(f)で得た液に対して、室温にてクロスフローフィルトレーションを用い、外水相に存在するトポテカンを除去し、透析液で外水相を置換したトポテカン含有リポソームを得た。
(a)油相の調製
実施例9については、鶏卵由来DHSM、DSPE−PEG、コレステロールをそれぞれ0.412g、0.153g、および0.153g秤量した。実施例10については、表2に記載の比率になるように、鶏卵由来DHSM、DSPE−PEG、およびコレステロールの量を変更した。リポソームをDiIで標識するため、全脂質に対して0.2mol%となる分量のDiIを秤量し、エタノールに溶解させた。このDiIエタノール溶液にエタノールを加え、全量で11.25mLとし、さらに酢酸エチル3.75mLを加えた。秤量した脂質とこの有機溶媒を混合し、60℃に加温して脂質を溶解し油相とした。
硫酸アンモニウム0.9gを水40gに溶解し、水相を調製した。
(b)で調製した水相を70℃に加温し、(a)で調製した油相全量を添加した後(容積比:水相/油相=8/3)、乳化機(エクセルオートホモジナイザーED−3、日本精機製作所製)にて、3000rpm(rotation per minute:1/60s-1)にて30分間混合した。つづいて、65℃で加温しながら300rpmで攪拌を続けることで有機溶媒と水を蒸発させ、液が15gまで濃縮された時点で加温と攪拌を止め、蒸発を停止した。
70℃の加温下でエクストルーダー(Mini Extruder、Avanti Polar Lipids社製)を用い、(c)で得た液をフィルターに順次通過させることで整粒した。
透析液として0.09質量%のNaCl水溶液を用いた。この透析液を用いて、(c)または(d)で得た液に対して、室温にて透析を行い、外水相に存在する硫酸アンモニウムを除去し、透析液で外水相を置換したリポソームを得た。
トポテカン塩酸塩(Biocompounds社製)に注射用水を加え、5 mg/mLとした。さらに、液をよく攪拌しながら8mol/LのHCl溶液を添加し、pHを約3に調整してトポテカンを溶解させた。このトポテカン溶液にリポソームを1/1の容積比で加えた後、60℃で120分間加温した。
透析液として9.4質量%スクロース、10mmol/Lヒスチジンからなるスクロース/ヒスチジンバッファーを調製した。この透析液を用いて、(f)で得た液に対して、室温にて透析を行い、外水相に存在するトポテカンを除去し、透析液で外水相を置換したトポテカン含有リポソームを得た。
<平均粒子径>
本発明において、平均粒子径とは、動的光散乱法により測定されるキュムラント平均粒子径を意味する。表に記載の各実施例および比較例の平均粒子径は、オートサンプラー付き濃厚系粒径アナライザーFPAR−1000AS(大塚電子社製)により動的光散乱法で測定したキュムラント平均粒子径である。測定結果を表1および表2に示す。
HPLC(高速液体クロマトグラフィー)装置 Nexera−i LC−2040C(島津社製)にて、サンプルを測定し、トポテカン濃度を定量した結果を表1および表2に示す。具体的な測定方法は、次のとおりである。
表1及び2のリポソームにおいては、リポソームの内水相に含まれる薬物のリポソーム組成物全体の薬物に対する比率は、比較例10を除くと少なくとも95%であった。比較例10は59%であった。
調製したリポソーム液をメタノールに溶かしフィルターろ過した試料溶液、およびトポテカン塩酸塩を希釈調製した検量線標準溶液を用いて、液体クロマトグラフィー/紫外可視吸光度検出法により測定した。
内水相トポテカン濃度は、全水相トポテカン濃度から外水相トポテカン濃度を引いて算出した。
各水相のトポテカン濃度は以下のように測定した。
(全水相トポテカン濃度)
リポソーム分散液を50μL測り取り、メタノール950μLを加え、ボルテックスで1分間攪拌した。その液より100μLを測り取り、ミリQ水を900μL加え、ボルテックスを1分間攪拌し、HPLC分析用サンプルとした。
(外水相トポテカン濃度)
リポソーム分散液を50μL測り取り、9.4wt%スクロース/10mMヒスチジン水溶液450μLを加え希釈する。その希釈液100μLにPBS 200μL添加し、転倒混和した。この分散液を超遠心分離(200,000g, 20℃, 60分間)し、上清をHPLC分析サンプルとした。超遠心分離機は、日立製himac CP80WXを使用した。
a)検量線標準液の調製
トポテカン塩酸塩約20mgを量り、20mLの10質量%メタノール水溶液に溶かした。この液にミリQ水を加えて、トポテカン塩酸濃度0.1、1.0、5.0、10.0、20.0、50.0、または100.0ppmの溶液を調製し、検量線標準液とした。
b)試料溶液の調製
(1)試料(リポソーム製剤溶液)約50μLをマイクロマン(MICROMAN(登録商標))で量りとり、これにマイクロマンで量りとった約950μLのメタノールを加えた。このとき、約1分間振とうし、溶液が透明になることを目視で確認した。
(2)上記(1)の溶液100μLをマイクロマンで量りとり、マイクロピペットで量りとった約900μLのミリQ水を加えた。この液を約1分間振とうした後、約1分間超音波処理をし、さらに約10秒間振とうした。
(3)上記(2)の溶液をDISMIC(登録商標)フィルター(穴径0.45μm)でろ過した溶液を試料溶液とした。
c)測定
液体クロマトグラフィー/紫外可視吸光度検出法により以下の条件で測定した。
測定波長:382nm、カラム:資生堂CAPCELLPAK C18 ACR 3μm_3.0mm*75mm
カラム温度:40℃付近の一定温度
移動相A、Bはいずれも水/メタノール/トリフルオロ酢酸混液で、移動相の送液は移動相AおよびBの混合比を変えて濃度勾配を制御した。
流量:毎分1.0mL、注入量:10μL、オートサンプラー温度:25℃付近の一定温度で測定を行った。
イオンクロマト装置 883 Basic IC plus(Metrohm社製)にて、サンプルを測定し、硫酸イオン濃度を定量した。トポテカンに対する硫酸イオンのモル比を測定した結果を表1および表2に示す。表1及び2のリポソームにおいては、リポソームの内水相に含まれる硫酸イオンのリポソーム組成物全体の硫酸イオンに対する比率が、少なくとも90%であった。
内水相硫酸イオン濃度は、全水相硫酸イオン濃度から外水相硫酸イオン濃度を引き算して、算出した。各水相の硫酸イオン濃度は以下のように測定した。
(全水相硫酸イオン濃度)
リポソーム分散液を50μL測り取り、メタノール950μLを加え、超音波処理を15秒実施し、混和した。その液より90μLを測り取り、注射用水(光製薬製)を810μLを加え、超音波処理を30秒実施し、混和した。この溶液に酢酸エチル900μL添加し、よく振って酢酸エチル相へ脂質類を抽出した。水相の液を適量は測り取り、イオンクロマト分析に使用した。
(外水相硫酸イオン濃度)
リポソーム分散液を100μL測り取り、5%ブドウ糖液(大塚製薬製)900μLを加え希釈した。その液450μLを限外ろ過にて処理し、ろ液をイオンクロマト分析サンプルとした。
遠心条件は、7400g、5℃、30分。遠心分離機は、日立製himac CF15RXIIを使用した。
調製したトポテカン含有リポソームを投与したマウス(投与量は薬物量として1mg/kg)については、投与後0.25、2、6、24時間で採血した。血液は800×g、10分間遠心し、血漿を回収した。採取した血漿について、液体クロマトグラフィー/質量分析/質量分析(LC/MS/MS)を用いて、トポテカン濃度の定量を行った。得られたトポテカン濃度推移より薬物動態解析ソフトWinNonlin(登録商標)(Certara)を用いて単回投与後の無限時間までの血中濃度−時間曲線下面積(AUC)を算出した。AUCの単位は、時間×ng/mL(表中では、hr*ng/mLと表記)である。なお、非特許文献1に記載のリポソームのAUCは、68152時間×ng/mLと計算される。
トポテカン塩酸塩20mg
HSPC(注1) 95.8mg
MPEG-DSPE(注2) 31.9mg
コレステロール 31.9mg
硫酸アンモニウム 20mg
L-ヒスチジン 15.5mg
精製白糖 940mg
pH調整剤 適量
10 mMヒスチジン/9.4 %スクロース溶液は、スクロース9.4 g/100mLである水溶液に、ヒスチジン濃度が10 mMとなるようにした溶液である。
MBT-2細胞は、JCRB細胞バンクより入手した。
被検物質として、抗PD-L1抗体(以下、PD-L1 Abともいう)および本発明のトポテカン内包リポソーム組成物(以下、Lipoともいう)を用いた。PD-L1 Abの希釈には、Bio X Cell社InVivoPure pH6.5 Dilution Buffer(以下、Ab希釈液ともいう)を用いた。Lipoの希釈には、10 mMヒスチジン/9.4 %スクロース溶液(以下、Lipo希釈液ともいう)を用いた。
群1はAb希釈液と本発明のリポソーム組成物の希釈液の投与群、
群2はPD-L1 Ab(10 mg/kg)と本発明のリポソーム組成物の希釈液の投与群、
群3はAb希釈液と本発明のリポソーム組成物(1 mg/kg)の投与群、
群4はPD-L1 Ab(10 mg/kg)と本発明のリポソーム組成物(1 mg/kg)の投与群
とした。
群1〜3が比較例、群4が実施例に相当する。群構成および投与量を表3に示す。表3において、Lipoは本発明のリポソーム組成物、腹は腹腔内投与、尾は尾静脈投与、2回/Wx3は週2回を3週間の投与、1回/Wx3は週1回を3週間の投与、をそれぞれ意味する。また、各群の個体ごとの腫瘍体積の推移を図1〜4に示す。
抗PD-1抗体は、Bio X Cell社、InVivoMAb anti-mouse PD-1を使用した。10 mMヒスチジン/9.4 %スクロース溶液は、スクロース9.4 g/100mLである水溶液に、ヒスチジン濃度が10 mMとなるように調製した溶液である。CT26.WT細胞は、ATCC社より入手した。
群1はAb希釈液とLipo希釈液の投与群、
群2はPD-1 Ab(10 mg/kg)とLipo希釈液の投与群、
群3はAb希釈液と本発明のリポソーム組成物(2 mg/kg)の投与群、
群4はPD-1 Ab(10 mg/kg)と本発明のリポソーム組成物(2 mg/kg)の投与群
とした。
群1〜3が比較例、群4が実施例に相当する。群構成および投与量を表5に示す。表5において、Lipoは本発明のリポソーム組成物、腹は腹腔内投与、尾は尾静脈投与、2回/W x 3は週2回を3週間の投与、1回/W x 3は週1回を3週間の投与、をそれぞれ意味する。また、各群の生存曲線を図5に示す。
抗CTLA-4抗体は、Bio X Cell社、InVivoMAb anti-mouse CTLA-4を使用した。
群1はAb希釈液と本発明のリポソーム組成物の希釈液の投与群、
群2はCTLA-4 Ab(10 mg/kg)と本発明のリポソーム組成物の希釈液の投与群、
群3はAb希釈液と本発明のリポソーム組成物(4 mg/kg)の投与群、
群4はCTLA-4 Ab(10 mg/kg)と本発明のリポソーム組成物(4 mg/kg)の投与群
とした。
群1〜3が比較例、群4が実施例に相当する。群構成および投与量を表8に示す。表8において、Lipoは本発明のリポソーム組成物、腹は腹腔内投与、尾は尾静脈投与、2回/Wx3は週2回を3週間の投与、1回/Wx3は週1回を3週間の投与、をそれぞれ意味する。また、各群の個体ごとの腫瘍体積の推移を図6〜9に示す。
特に、トポテカンを内包するリポソーム組成物と、免疫チェックポイント阻害剤としてPD-1、PD-L1およびCTLA-4 を阻害する少なくとも1つの抗体とを組み合わせて投与することによる、新たな医薬の提供が可能となった。
Claims (14)
- (A)リポソーム膜の構成成分として、親水性高分子で修飾したジアシルホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロスフィンゴミエリン、およびコレステロール類を含むリポソーム組成物であって、前記リポソーム組成物は薬物を内包し、内水相が硫酸アンモニウムを含み、全水相薬物に対する内水相硫酸イオンのモル比が0.36以上である、リポソーム組成物および
(B)免疫チェックポイント阻害剤
を組み合わせて同時にまたは逐次に投与される医薬。 - 薬物がトポテカンまたはその塩、ドキソルビシンまたはその塩、イリノテカンまたはその塩、スニチニブまたはその塩である請求項1に記載の医薬。
- 全水相薬物に対する内水相硫酸イオンのモル比が0.6以上1.8以下である請求項1または2に記載の医薬。
- 親水性高分子で修飾したジアシルホスファチジルエタノールアミンが、ポリエチレングリコールまたはメトキシポリエチレングリコールで修飾したジアシルホスファチジルエタノールアミンである請求項1から3の何れか一項に記載の医薬。
- リポソーム膜の構成成分における親水性高分子で修飾したジアシルホスファチジルエタノールアミンの比率が2〜10モル%である請求項1から4の何れか一項に記載の医薬。
- リポソーム膜の構成成分におけるコレステロール類の比率が35〜43モル%である請求項1から5の何れか一項に記載のリポソーム組成物。
- 粒子径が150nm以下である請求項1から6の何れか一項に記載の医薬。
- 外水相のpHが5.5〜8.5である請求項1から7の何れか一項に記載の医薬。
- ジヒドロスフィンゴミエリンが炭素数16と炭素数18の長鎖アルキル基を含むジヒドロスフィンゴミエリンで、内包薬剤がトポテカンまたはその塩である請求項1から8の何れか一項に記載の医薬。
- アンモニウム濃度が1mmol/L以下の血漿におけるリポソームからの薬物のリリース速度が、37℃において20%/24時間以下であり、アンモニウム濃度が4〜6mmol/Lの血漿におけるリポソームからの薬物のリリース速度が、37℃において60%/24時間以上である請求項1から請求項9のいずれか1項に記載の医薬。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤がPD−1、PD−L1、PD−L2およびCTLA−4の阻害剤から選ばれる少なくとも一種を含む請求項1から請求項10のいずれか1項に記載の医薬。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤が、PD−1、PD−L1およびCTLA−4の阻害剤から選ばれる少なくとも一種を含む請求項11に記載の医薬。
- 前記投与が治療的に相乗作用を示す投与量および投与期間である請求項1から請求項12のいずれか1項に記載の医薬。
- 前記投与の対象がトポテカンに対して耐性を持つ請求項1から請求項13のいずれか1項に記載の医薬。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012091054A1 (ja) * | 2010-12-27 | 2012-07-05 | テルモ株式会社 | リポソーム組成物およびその製造方法 |
WO2017079303A1 (en) * | 2015-11-02 | 2017-05-11 | The Cleveland Clinic Foundation | Sequentially orchestrated immune checkpoint therapy for the treatment and prevention of cancer |
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JP2017512840A (ja) * | 2014-04-01 | 2017-05-25 | チルドレンズ ホスピタル ロサンゼルス | 癌治療のためのターゲティングされた重合ナノ粒子 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL91664A (en) | 1988-09-28 | 1993-05-13 | Yissum Res Dev Co | Ammonium transmembrane gradient system for efficient loading of liposomes with amphipathic drugs and their controlled release |
US6355268B1 (en) | 1998-09-16 | 2002-03-12 | Alza Corporation | Liposome-entrapped topoisomerase inhibitors |
US7102648B1 (en) * | 2000-04-11 | 2006-09-05 | Rah Color Technologies Llc | Methods and apparatus for calibrating a color display |
IL153676A0 (en) | 2000-06-30 | 2003-07-06 | Inex Pharmaceuticals Corp | Liposomal pharmaceutical compositions |
US20050129753A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-06-16 | Gabizon Alberto A. | Method for drug loading in liposomes |
US6920642B2 (en) * | 2003-12-03 | 2005-07-26 | Bart Dickens | Necktie knot simulator |
AU2005251691A1 (en) | 2004-05-17 | 2005-12-22 | Tekmira Pharmaceuticals Corporation | Liposomal formulations comprising dihydrosphingomyelin and methods of use thereof |
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NZ563193A (en) | 2005-05-09 | 2010-05-28 | Ono Pharmaceutical Co | Human monoclonal antibodies to programmed death 1(PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics |
CA2853316C (en) * | 2011-10-25 | 2018-11-27 | The University Of British Columbia | Limit size lipid nanoparticles and related methods |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012091054A1 (ja) * | 2010-12-27 | 2012-07-05 | テルモ株式会社 | リポソーム組成物およびその製造方法 |
JP2017512840A (ja) * | 2014-04-01 | 2017-05-25 | チルドレンズ ホスピタル ロサンゼルス | 癌治療のためのターゲティングされた重合ナノ粒子 |
WO2017079303A1 (en) * | 2015-11-02 | 2017-05-11 | The Cleveland Clinic Foundation | Sequentially orchestrated immune checkpoint therapy for the treatment and prevention of cancer |
WO2017078008A1 (ja) * | 2015-11-02 | 2017-05-11 | 富士フイルム株式会社 | ゲムシタビンリポソーム組成物を含む腫瘍治療剤およびキット |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
FUGIT KD. ET AL.: "Ion-Pairing Contribution to the Liposomal Transport of Topotecan as Revealed by Mechanistic Modeling", JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 106, JPN6019031973, 2017, pages 1149 - 1161, XP009524928, ISSN: 0004716758, DOI: 10.1016/j.xphs.2016.12.011 * |
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