JP2008528623A - 抗MUC1のα/β抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2005年2月28日に出願した米国仮特許出願第60/647,870号に対する利益を主張する。この仮出願の内容は、全て目的のために、その全体が参考として本明細書中に援用される。
該当なし
(技術分野)
本発明は、MUC1のα−サブユニットおよびβ−サブユニットの両方に特異的かつ同時に結合する抗体に関する。
MUC1は、多数のヒト上皮性悪性腫瘍(乳ガン、前立腺ガン、結腸ガン、卵巣ガン、および膵臓ガンを含む)において、ならびに多発性骨髄腫の悪性形質細胞上で高度に発現されている糖タンパク質である。オルタナティブスプライシングによって様々なMUC1イソ型が生じ得るが、最も集中的に研究されているMUC1タンパク質は、タンデムリピートアレイを含む重いグリコシル化された細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞質ドメインから構成されているI型膜貫通タンパク質(MUC1/TM)である。MUC1/TMは、その合成の後に直ちにタンパク質分解によって切断されて、特異的に認識し、そして強力な共有結合ではない相互作用で結合する2つのサブユニット(αとβ)を生じる(図1、MUC1/TMを参照のこと)。MUC1の2つのサブユニットへの切断は、多数の、細胞につながれているムチン様タンパク質において見られる高度に保存されているドメインであるSEAモジュールの中で起こる(非特許文献1:Levitin,et al.,J.Biol.Chem.(2005)280:33374−86)。細胞膜からのα−サブユニットの分割によっては、末梢循環中に可溶性のタンデムリピートアレイを含むMUC1が生じる。この分子は、MUC1陽性悪性腫瘍の患者において血清MUC1レベルを決定するために使用される分子である。
Levitin,et al.,J.Biol.Chem.(2005)280:33374−86
本発明により、インタクトなMUC1タンパク質のα−サブユニットおよびβ−サブユニットの両方に同時に結合する抗体(「抗MUC1 α/β抗体」、これは、MUC1 α/βサブユニットの接点に結合するが、一方が存在していない場合にはMUC1 α−サブユニットまたはMUC1 β−サブユニットのいずれにも実質的には結合しない)が提供される。本発明者らによって、さらに、このような抗体を生産するための方法、ならびに、例えば、診断用途および免疫療法への適用においてこれらの抗体を使用するための方法が提供される。
i)インタクトなMUC1タンパク質に結合するMUC1特異的抗体を得るために十分な量のαサブユニットのタンデムリピートを含むMUC1/TM抗原で、1回以上、抗体を生産する能力を有している被験体を免疫化する工程;および
ii)MUC1/X抗原に結合する抗体を選択する工程。
この場合、抗体は、一方が存在しない場合にはMUC1 α−サブユニットまたはMUC1 βサブユニットのいずれにも結合しない。
i)切断されたMUC1/X抗原およびMUC1/Y抗原に対する、作製された複数の抗MUC1抗体の結合を決定する工程;ならびに
ii)MUC1/X抗原には特異的に結合するが、MUC1/Y抗原には特異的には結合しない抗体を選択する工程。
i)αサブユニットのタンデムリピートと目的の抗原を含むMUC1/TM抗原で1回以上被験体を免疫化する工程;および
ii)目的の抗原で1回以上被験体を免疫化する工程。
これによって、目的の抗原に対する抗体が生産される。
本明細書中で別段の定義がなければ、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。例えば、Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology,Juo,Pei−Show,第2版,2002,CRC Press;The Dictionary of Cell and Molecular Biology,第3版,1999,Academic Press;およびOxford Dictionary of Biochemistry And Molecular Biology,Revised,2000,Oxford University Pressによって、本発明で使用される多くの用語についての一般的な辞書が当業者に提供されている。
序論
本発明者らは、MUC1 α−サブユニットとβ−サブユニットからなる切断された接点がそれによって形成される機構を研究した。これらの研究の過程で、本発明者らは、MUC1/TM、MUC1/Y、およびMUC1/Xタンパク質の「切断可能性」を分析した(図1、および全ての目的についてその全体が引用により本明細書中に組み入れられるLevitin,et al.,J.Biol.Chem.(2005)280:33374)。MUC1/YおよびMUC1/Xイソ型は、タンデムリピートアレイの上流と下流に存在しているドナー部位とアクセプター部位を利用する2つの異なる部位でスプライシングされたmRNAから生じ、結果として、いずれも、タンデムリピートアレイと隣接配列がスプライシングされた両方のイソ型である(図1およびLevitin,et al.)。したがって、MUC1/XとMUC1/Yの両方の細胞外ドメインは、大きなタンデムリピートアレイを含むMUC1/TMタンパク質よりも相当に単純な構造である。実際、MUC1/Xタンパク質には、その細胞外ドメインの中に、MUC1の30個のN末端アミノ酸に融合させられたわずかに120個のアミノ酸のSEAモジュールしか含まれていない。MUC1/Yは、SEAモジュールのN末端にある18個のアミノ酸の欠失を除くと、MUC1/Xと同じである。明らかに、MUC1/Xイソ型は、全長のMUC1/TMタンパク質と同じ部位で切断され、それによって、α−サブユニットとβ−サブユニットの同じ共有結合ではない相互作用を生じる。対照的に、MUC1/Yイソ型の中に存在しているSEAモジュールのN末端短縮は、切断されないタンパク質を生じる。
抗原と免疫化
本発明の抗MUC1 α/β抗体は、インタクトなMUC1タンパク質のα/β接点に対して指向させられる。これらは、最初に、免疫原性であるタンデムリピート配列(「VNTR」)を含むMUC1 α/β−サブユニット配列(例えば、核酸または可溶性タンパク質)(図1、およびGendler,et al.,J.Biol.Chem.(1990)265:15286;Ligtenberg,et al.,J.Biol.Chem.(1990)265:5573;およびWreschner,et al.,Eur J Biochem(1990)189:463を参照のこと)、例えば、MUC1/TMで1回以上、抗体を生産することができる被験体を免疫化することによって生産される。状況に応じて、被験体を、免疫原性であるタンデムリピート配列が欠失しているが、α−サブユニットとβ−サブユニットへの切断のための切断配列セグメントは生きたままである、短縮型MUC1 α/β−サブユニット配列(例えば、核酸または可溶性タンパク質)、例えば、イソ型MUC1/Xに対する、その後の、1回以上の免疫化によってブーストすることができる。図1、および全ての目的についてその全体が引用により本明細書中に組み入れられるLevitin,et al.,J.Biol.Chem.(2005)280:33374を参照のこと。
抗MUC1 α/β抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、Fab断片(定常Fc領域が欠失している)、または組み換え体単鎖Fv抗体であり得る。ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体を生産するための方法は、当業者に公知である。例えば、Coligan,et al.,Current Protocols in Immunology,1991−2006,John Wiley & Sons;およびHarlow and Lane(1989)Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Press,N.Y.;Harlow and Lane(1998)Using Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Press,N.Y.;Stites et al.,(編)Basic and Clinical Immunology(第4版)Lange Medical Publications,Los Altos,Calif.,およびその中で引用されている参考文献;Goding(1986)Monoclonal Antibodies:Principles and Practice(第2版)Academic Press,New York,N.Y.;ならびに、Kohler and Milstein(1975)Nature 256:495−497を参照のこと;Huse et al.,(1989)Science 246:1275−1281;およびWard,et al.,(1989)Nature 341:544−546.Birch and Lennox,Monoclonal Antibodies:Principles and Applications,Wiley−Liss,New York,N.Y.(1995)を参照のこと。抗MUC1 α/β抗体と、抗MUC1 α/β抗体を生産するB細胞は、抗体を生産することができる任意の便利な動物(例えば、哺乳動物または鳥類)において誘発することができる。例えば、抗MUC1 α/β抗体は、通常、ヒツジまたはヤギ(ヒツジ)、あるいは齧歯類(ウサギ、ラット、ハムスター、マウス)、あるいはニワトリ(野鶏属)において生産させることができる。
インタクトなMUC1タンパク質に対する抗体の結合は、当該分野で周知の技術、例えば、ELISAアッセイ、フローサイトメトリーアッセイ、または免疫組織化学アッセイを使用して決定することができる。結合アッセイの実施において、試験アッセイは、陽性対照および/または陰性対照と比較することができる。
ELISAアッセイに関して、ELISAプレートは、免疫原性であるタンデムリピート領域を含まない可溶性のMUC1 α/βサブユニットタンパク質抗原(例えば、膜貫通領域を含まないイソ型MUC1/XまたはMUC1/Y)でコーティングすることができる。好ましくは、短縮型のMUC1 α/βサブユニットタンパク質抗原は、短縮型のα−サブユニットとβ−サブユニットの細胞外領域とに切り離され得る(例えば、イソ型MUC1/X)。コーティングタンパク質抗原は、コーティングの前にα−サブユニットとβ−サブユニットに切り離され得るが、必ずしもコーティングの前に切り離される必要はない。タンパク質抗原は、ELISAプレート上に直接コーティングすることができ、また、プレート上に直接コーティングされた免疫グロブリンの層に結合させることもできる。例えば、免疫グロブリン定常領域(Fc)を含む可溶性のイソ型MUC1/Xおよび/またはMUC1/Y融合体は、ELISAプレート上に直接コーティングされた抗Fc抗体に結合させることができる。結合したタンパク質抗原を、その後、試験抗体に暴露することができる。
インタクトなMUC1タンパク質に結合する抗体はまた、フローサイトメトリーを使用して検出することもできる。MUC1イソ型(例えば、MUC1/TM、MUC1/X、MUC1/Y)(自然界に存在しているもの、または組み換えによって修飾されたもののいずれか)をそれらの細胞外表面上に発現しているインタクトな細胞が、抗MUC1 α/β抗体に曝され得る。細胞は、生存しているものであっても、また固定されたものであってもよい。結合は、試験抗体または二次抗体を、例えば、蛍光色素分子で直接標識することによって決定することができる。フローサイトメトリーを使用する利点は、細胞の表面上で発現させられたMUC1抗原がインビボで遭遇するMUC1細胞表面抗原の典型である三次元立体構造で存在していることである。目的の抗体は、イソ型MUC1/TMおよびMUC1/Xのα−サブユニットおよびβ−サブユニットに特異的に結合し、そしてイソ型MUC1/Yには結合しないことが好ましい。フローサイトメトリー分析はまた、ハイスループット方法に十分に適している。ハイスループットフローサイトメトリー分析のための製品およびシステムは、例えば、BD Biosciences,San Jose CA and San Diego,CA;Beckman Coulter,Fullerton,CA;Partec,Munster、Germany;およびAmnis Corp.,Seattle,WAから市販されている。
インタクトなMUC1タンパク質に結合する抗体はまた、当該分野で周知の免疫組織化学技術を使用して検出することもできる。例えば、Hayat,Handbook Of Immunohistochemistry And In Situ Hybridization Of Human Carcinomas:Molecular Pathology,Colorectal Carcinoma,And Prostate Carcinoma,Academic Pr(2004);Hayat,Immunohistochemistry and in Situ Hybridization of Human Carcinomas:Molecular Genetics Lung and Brest Carcinomas,Academic Pr(2004);およびDabbs,Diagnostic Immunohistochemistry,Elsevier Science Health Science(2001)を参照のこと。MUC1抗原を発現するかまたは過剰発現することが公知である組織(例えば、乳房、卵巣、前立腺、膵臓、結腸組織)に由来する上皮切片を、抗MUC1 α/β抗体に暴露することができる。抗体は、例えば、酵素部分、化学発光部分、蛍光部分で直接標識することができる。結合した抗体は、顕微鏡技術を使用して検出することができる。
本発明の抗MUC1 α/β抗体は、MUC1 αサブユニットとβサブユニットの接点に結合するが、αサブユニットのみ、またはβサブユニットのみのいずれにも結合しない。これは、例えば、上記のような競合ELISAアッセイを行うことによって測定することができる。ELISAプレートのウェルは、αサブユニットとβサブユニットの両方を有している可溶性のMUC1タンパク質抗原(例えば、MUC1/TM、MUC1/X、またはMUC1/Y)で、そしてMUC1 α−サブユニットだけ、および可溶性(すなわち、膜貫通配列を含まない)MUC1 βサブユニットだけでコーティングすることができ、その後、抗MUC1 α/β抗体に曝すことができる。目的の抗体は、α−サブユニットとβ−サブユニットの両方を有しているMUC1タンパク質抗原に特異的に結合するが、MUC1 α−サブユニットだけ、またはMUC1 β−サブユニットだけには実質的には結合しない。あるいは、これはウェスタンブロットを使用して測定することもでき、ウェスタンブロットの方法論は当該分野では周知である。Coligan,et al.(前出);およびHarlow and Lane,1989および1998(前出)を参照のこと。
診断および予後診断の方法
抗MUC1 α/β抗体は、MUC1を過剰発現する組織のガンを診断する方法、またはその予後診断を提供する方法における使用が見出される。通常、組織は上皮組織であるが、これは血液に由来する場合もあり、例えば、形質細胞である(すなわち、Bリンパ球系統の血漿細胞、例えば、Harrison’s Principles of Internal Medicine,第16版,2005,McGraw−Hillの第98章を参照のこと)。診断および予後診断の方法については、乳房、卵巣、前立腺、膵臓、結腸、形質細胞、および他の組織に由来するMUC1を過剰発現しているガンを同定することにおける特定の使用が見出されている。MUC1を過剰発現する組織または細胞は、正常であると確認された(すなわち、形質転換されていない、ガン性ではない)組織に由来する同じタイプの組織または細胞と比較して、少なくとも約20%、50%、80%、1倍、2倍、3倍、4倍、またはそれ以上の検出可能なMUC1を有する。診断および予後診断の方法は、通常は、上記のフローサイトメトリーおよび/または免疫組織化学的方法を使用して行うことができる。
MUC1タンパク質は多くのガン(上皮および形質細胞骨髄腫(乳ガン、卵巣ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、結腸ガン、および多発性骨髄腫の形質細胞を含む)を含むがこれらに限定はされない)において発現されているかまたは過剰発現されているので、これはガンの免疫療法の標的である。
抗体に対して生物学的活性のある成分(例えば、細胞傷害性部分)を結合させるための手順は、その成分の化学構造にしたがってさまざまである。一般的には、抗体には、それに対して薬剤を結合させるための生物学的活性のある分子上の適切な官能基との反応に利用することができる様々な官能基が含まれる。あるいは、抗体および/または生物学的活性のある成分は、別の反応性官能基に曝されるかまたは別の反応性官能基を結合させるために誘導される場合がある。誘導には、Pierce Chemical Company,Rockford I11から入手することができるもののような、任意の多数のリンカー分子の結合が含まれ得る。「リンカー」は、本明細書中で使用される場合は、抗体と生物学的活性のある成分を共有結合によって、または共有結合ではない結合によって結合させるために使用される分子を意味する。適切なリンカーは当業者に周知であり、これには、直鎖または分岐鎖である炭素リンカー、複素環炭素リンカー、またはペプチドリンカーが含まれるが、これらに限定はされない。例えば、Birch and Lennox,Monoclonal Antibodies:Principles and Applications,第4章,Wiley−Liss,New York,N.Y.(1995);米国特許第5,218,112号、同第5,090,914号;Hermanson,Bioconjugate Techniques,Academic Press,San Diego,Calif.(1996)を参照のこと。
本発明によってはまた、任意の目的の抗原に対する免疫応答を誘発する、またはそのような抗原に対する免疫応答を改善する、またはそのような抗原に対する抗体を惹起させるための方法も提供される。この方法は、(i)最初に、免疫原性であるタンデムリピート配列と目的の抗原を含むMUC1抗原で1回以上、抗体を生産することができる被験体を免疫化する工程;および(ii)次に、目的の抗原で1回以上ブーストする工程による。MUC1抗原と目的の抗原は、別々に、ポリペプチドまたはポリペプチドをコードする核酸として投与することができる、MUC1抗原と目的の抗原は、結合していない分子として、リンカーによって結合された分子として(上記)、または融合タンパク質として、同時に投与することができる。
抗MUC1 α/β抗体の生産
以下の実施例は、最初に、MUC1/TM cDNA抗原で免疫化し、その後、MUC1/Xタンパク質抗原の細胞外ドメインでブーストすることによる、抗MUC1 α/β抗体の生産を示す。抗体は、ELISAアッセイにおいてMUC1/X−免疫グロブリン定常領域融合タンパク質に結合したものをスクリーニングすることによって選択した。
材料および方法。試薬と化合物は、別段の記載がない限りは、Sigma(St Louis,MO)から入手した。MUC1のタンデムリピート部分に対する抗体(抗EMA、上皮膜抗原、Mc5)は、Chemicon International(Temeluca,CA)から入手した。
MUC1/X cDNAでの免疫化ではなくMUC1/TM cDNAでの免疫化によって抗MUC1 α/β接点抗体が誘導された。マウスを、α鎖のタンデムリピートアレイを含むMUC1/TMタンパク質をコードするcDNA、またはタンデムリピートを欠失させたMUC1/Xイソ型をコードするcDNAのいずれかを含む発現ベクターで免疫化した(図1)。4回の連続するDNA免疫化の後、血清を、MUC1/Xに対して指向させられた抗体についてアッセイした。全長のMUC1/TM分子と同じ部位で切断されるMUC1/Xイソ型を、抗MUC1 α/β接点抗体を同定するためのスクリーニングタンパク質とした。これによっていくつかの利点がもたらされた。MUC1/X細胞外ドメインは中心にあるタンデムリピートアレイを含まないので、高度に免疫原性であるタンデムリピートアレイエピトープに対して指向させられた抗体は検出されないであろう。より重要なことは、MUC1/Xが、自然界に存在しているα/β接点を形成する2つの小さい相互作用しているMUC1/X αサブユニットとβサブユニットだけから構成されているので、MUC1/XとMUC1/TMの両方に共通しているエピトープに対して指向させられた抗体だけが検出されであろうということである。自然界に存在しているMUC1 α/β接点は1つのそのような主要なエピトープであり、これにより、このスクリーニング手順が目的のこの重要な領域に結合する抗体についての簡単な検出システムとなる。
Claims (37)
- αサブユニットまたはβサブユニットのいずれに対しても他方が存在しない場合には実質的には結合しないとの条件で、インタクトなMUC1タンパク質に特異的に結合する、MUC1特異的抗体。
- イソ型MUC1/Xに結合するが、イソ型MUC1/Yには実質的には結合しない、請求項1に記載の抗体。
- 前記イソ型MUC1/Xが短縮型αサブユニットとβサブユニットに切断される、請求項2に記載の抗体。
- 前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体が約1:300から約1:30,000までの力価を有している、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体がIgMである、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体がDMC209である、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体がIgGである、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体がDMC111である、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体がヒト化抗体である、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体がヒト抗体である、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体が抗体の組み換え体単鎖可変領域断片である、請求項1に記載の抗体。
- 細胞傷害性部分がさらに含まれている、請求項1に記載の抗体。
- 標識部分がさらに含まれている、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体によって、βサブユニットからのαサブユニットの解離が妨げられる、請求項1に記載の抗体。
- 請求項1に記載の抗体を含む細胞。
- 前記細胞がハイブリドーマ細胞である、請求項16に記載の細胞。
- 前記細胞が、請求項1に記載の抗体に結合したインタクトなMUC1タンパク質をその表面上に含む、請求項16に記載の細胞。
- MUC1を過剰発現しているガン細胞に対して免疫毒素を標的化させる方法であって、請求項1に記載の抗体を投与する工程を含む、方法。
- インタクトなMUC1タンパク質に結合するMUC1特異的抗体を生産する方法であって、以下の工程:
i)インタクトなMUC1タンパク質に特異的に結合するMUC1特異的抗体を得るために十分な量の、αサブユニットのタンデムリピートを含むMUC1/TM抗原で、抗体を生産する能力を有する被験体を免疫化する工程;および
ii)MUC1/X抗原に結合する抗体を選択する工程;
が含まれ、ここでは、前記抗体は,MUC1 αサブユニットまたはMUC1 βサブユニットのいずれに対しても他方が存在しない場合には実質的には結合しない、方法。 - 前記抗体が、イソ型MUC1/Xに結合し、イソ型MUC1/Yには実質的には結合しない、請求項20に記載の方法。
- 前記イソ型MUC1/Xが、短縮型αサブユニットとβサブユニットに切断される、請求項21に記載の方法。
- 前記MUC1/TM抗原がMUC1/TMポリペプチドである、請求項20に記載の方法。
- 前記MUC1/TM抗原がMUC1/TMポリペプチドをコードする核酸である、請求項20に記載の方法。
- 前記工程i)の後に、MUC1/X抗原で被験体を免疫化する工程をさらに含む、請求項20に記載の方法。
- 前記MUC1/X抗原がMUC1/Xポリペプチドである、請求項25に記載の方法。
- 前記MUC1/X抗原がMUC1/Xポリペプチドをコードする核酸である、請求項25に記載の方法。
- αサブユニットまたはβサブユニットのいずれに対しても他方が存在しない場合には結合しないとの条件で、インタクトなMUC1タンパク質に結合するMUC1特異的抗体をスクリーニングする方法であって、以下の工程:
i)切断されたMUC1/X抗原とMUC1/Y抗原に対する、生じた複数の抗MUC1抗体の結合を決定する工程;および
ii)MUC1/X抗原に特異的に結合するが、MUC1/Y抗原に対しては有意には結合しない抗体を選択する工程
を含む、方法。 - 目的の抗原に対する抗体を生産する方法であって、以下の工程:
i)αサブユニットのタンデムリピートと目的の抗原を含むMUC1/TM抗原で被験体を免疫化する工程、および
ii)目的の抗原で被験体を免疫化する工程
を含み、それによって目的の抗原に対する抗体が生産される、方法。 - 前記MUC1/TM抗原がMUC1/TMポリペプチドである、請求項29に記載の方法。
- 前記MUC1/TM抗原がMUC1/TMポリペプチドをコードする核酸である、請求項29に記載の方法。
- 前記目的の抗原がポリペプチドである、請求項29に記載の方法。
- 前記目的の抗原が目的の抗原をコードする核酸である、請求項29に記載の方法。
- i)MUC1/TMと目的の抗原を含む融合抗原で被験体を免疫化する工程をさらに含む、請求項29に記載の方法。
- 前記目的の抗原が、ヒト抗原、動物抗原、植物抗原、細菌抗原、ウイルス抗原、または合成の抗原からなる群より選択される、請求項29に記載の方法。
- 前記目的の抗原が腫瘍関連抗原である、請求項29に記載の方法。
- 前記目的の抗原が感染性疾患関連抗原である、請求項29に記載の方法。
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