KR20150064097A - 암을 치료하는 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 임의로 면역요법제, 예를 들어, 암 백신 또는 NKT 효능제의 국소 투여와 추가로 조합된 치료제 및 세포내 투과 향상제의 국소 공동전달을 조합시키는 공동투여 전략을 이용하여 암을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 세포내 투과 향상제를 이용하여 암을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 표적 종양 세포 뿐만 아니라 신체의 다른 부분으로 전이된 암성 세포를 실질적으로 사멸시키고/시키거나 파괴하는 것을 목표로 한다.

Description

암을 치료하는 방법{METHOD OF TREATING CANCER}
관련 출원에 대한 전후-참조
본 출원은 2013년 3월 13일에 출원된 미국 가출원 번호 61/779,509호, 2012년 9월 28일에 출원된 미국 가출원 번호 61/707,733호, 및 2012년 9월 21일에 출원된 미국 가출원 번호 61/703,890호의 이익을 주장하며, 상기 출원 각각은 이들의 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다.
발명의 배경
1. 발명의 분야
본 발명은 암을 치료하기 위한 신규한 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 임의로 적어도 하나의 추가 치료제(예를 들어, 면역요법제의 국소 또는 전신 투여)와 조합된, 치료제 및 세포내 투과 향상제의 국소 공동전달을 조합시키는 공동투여 전략을 이용하여 암종 또는 육종을 치료하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법은 표적 종양뿐만 아니라 신체의 다른 부분으로 전이된 암성 세포의 성장을 감소시키고/시키거나, 수축시키고/시키거나, 근절시킨다.
2. 배경
암세포는 우리의 신체에서 일상적으로 발생하나, 건강한 면역계에 의해 지속적으로 파괴되는 것으로 현재 생각된다. 면역계가 상기 일상적으로 형성된 병든 세포를 파괴하는데 실패하는 경우에 암 종양이 형성되는 것으로 생각된다. 용어 "암"은 조절되지 않는 이상 세포의 분열이 존재하는 다수의 질병을 설명하는데 사용된다. 암은 신체 내의 사실상 임의의 조직 또는 기관에서 먼저 발생할 수 있고, 선천적 유전 요인 및 환경 요인 둘 모두, 예를 들어, 개인의 식이 또는 방사선 및 독소에 대한 노출 등의 복잡한 상호작용의 결과로서 형성될 수 있다. 의약 및 암의 분자 기본원리의 이해에서의 발전에도 불구하고, 특히 특정 개체에서 임의의 제공된 유형의 암의 정확한 원인은 대부분 공지되어 있지 않다. 상기 지식의 부족으로, 효과적인 암 치료를 발견하는 것이 매우 어려운 것이 놀라운 것은 아니다.
효과적인 치료를 찾는 것이 또한 난제인제, 이는 암이 종종 다양한 치료 전략에 대해 내성을 발생시키기 때문이다. 또한, 암을 치료하기 위한 효과적인 수단은 암의 일차적 발생원으로부터 확산하는 특정 유형의 암의 능력에 비추어 더욱 큰 난제가 되고 있다. 전이로 언급되는 상기 과정은 혈액 및 림프계를 통해 암 세포가 신체의 다른 생체 부분으로 확산하는 것을 가능케 한다. 일부 전문가는 최고 단지 하나의 세포가 전이성 종양을 형성하는 것을 돕기에 충분히 길게 생존할 수 있는 것으로 판단한다. 상기 가능성이 목적 조직에서의 로징(lodging), 국소 면역 방어 극복, 및 혈관신생의 과정을 통한 자체의 혈액 공급 및 영양소 획득을 포함하는 목적 조직에서 전이된 세포가 직면하는 난점에 기여할 수 있는 것으로 생각된다. 그럼에도 불구하고, 전이는 효과적인 암 치료를 개발하기가 어려운 주요 원인으로 남아있다.
현존하는 암 요법은 현재 치료 중인 암의 특정 유형 및 단계를 기초로 하는 특정 요법에 따른 다수의 다양한 절제 기술, 예를 들어, 외과적 처치; 조직에 대한 냉동 또는 열 방법, 초음파, 고주파, 및 방사선; 화학적 방법, 예를 들어, 제약, 세포독성제, 모노클로날 항체; 또는 경동맥 화학 고정(transarterial chemo immobilization)(TACE), 및 이들의 조합을 포함한다. 그러나, 이들 요법은 사실상 높은 비용과 관련된다. 또한, 현재의 치료 선택은 매우 침습성이고, 유의한 독성과 관련되고, 환자에 대해 전반적으로 불량한 삶의 질을 발생시킨다.
표준 암 관리 요법은 통상적으로 병든 조직의 외과적 제거와 화학요법 또는 방사선 치료를 커플링한다. 화학요법제를 투여하기 위한 표준 접근법은 혈액을 통한 투여, 예를 들어, 전신 전달이며, 이는 다양한 경로, 예를 들어, 정맥내 및/또는 위장 전달에 의해 달성될 수 있다. 그러나, 독성은 전신 전달되는 화학요법 약물과 관련된 주요 결점이다. 표준 외과적 관리 치료는 또한 암세포가 신체 내의 다른 부위로 전이할 가능성을 발생시키고, 추가적인 종양을 형성시키는 혈액 및/또는 림프계통으로의 암 세포의 방출(dislodgement)을 포함하는 문제를 도입시킨다.
수술이 가능하지 않은 경우, 암에 대해 허용되는 치료는 방사선 또는 화학요법을 이용하는 것이다. 그러나, 화학요법 또는 방사선 전에 외과적으로 제거되는 암에 대한 생존률과 비교하는 경우 수술불가능한 암에 대한 생존률은 낮다.
부위적 화학요법은 암의 화학요법 치료에서 최근 진보된 것이다. 이러한 접근법은 혈류로 독성 작용제를 도입하는 것과 대조적으로 종양에 직접, 예를 들어, 종양 근위, 종양 부근 또는 종양내로 화학요법제를 전달하는 것을 포함한다. 부위적 화학요법의 한 목적은 전신 화학요법 투여와 통상적으로 관련된 독성 부작용을 최소화시키는 것이다.
그러나, 부위적 화학요법 접근법은 일반적으로 만족스럽지 않았다. 부위적 화학요법을 포함하는 화학요법을 이용한 일반적인 문제점은 암세포가 화학요법제에 의한 침투에 대해 매우 내성이라는 점이다. 예를 들어, 특정 백금 화합물은 주로 CTR1 경로를 이용한 능동 운반 과정에 의해 암 세포로 흡수된다(Holzer et al ., Molecular Pharmacology 70:1390-1394 (2006) 참조). 또한, 화학요법제는 일반적으로 혈액에 의해 전달되며, 이들은 혈액에서 가용성이어야 하며, 이는 이들을 일반적으로 수용성으로 만든다. 수용성 물질, 예를 들어, 화학요법제는 수동적으로 지질 세포막을 효과적으로 통과하지 않으며, 이에 따라, 특히 낮은 농도에서 암세포의 세포내 공간으로 용이하게 전달될 수 없다. 추가로, 내부 진입 후, 종양 세포는 화학요법제를 배출하도록 설계된 메커니즘 및 다양한 과정을 갖는다. 예를 들어, 종양 세포는 글루타티온 및/또는 메탈로티오네인 복합체화를 이용하여 화학 작용제로부터 자체적으로 벗어날 수 있고, 화학요법을 극복하는 선천 DNA 복구 메커니즘을 갖는다.
특정 암 종양은 신체 조직과 유사하고, 이에 따라 암 종양을 확인하고 사멸시키는 면역계의 다른 선천 능력을 감소시킨다. 여러 암-대항 기술(예를 들어, 암 백신)이 암성 세포에 대해 면역계를 자극하는 것을 목표로 한다. 하나의 상기 생성물이 현재 사용 승인되었으나(전립선암에 대해 사용되는 Dendreon Corporation의 PROVENGE®), 암 백신의 성공은 제한적이었다. 종양 세포가 암을 갖는 개체로부터 유래됨에 따라, 종양 세포는 사람 자신의 세포와 매우 유사하다. 종양 세포에 대한 공격을 개시하는 면역계의 능력이 방해되는데, 이는 종양 세포가 상기 개체에 대해 외래성인 소수의 항원을, 존재시, 제시하기 때문이다. 또한, 종양은 종양 내에 많은 상이한 유형의 세포를 가질 수 있다. 각각의 세포 유형은 다양한 세포-표면 항원을 가져, 또 다시 면역계에 의한 공격을 방해한다. 더욱이, 종양은 면역 활성을 직접적으로 억제하는 사이토카인을 분비할 수 있다. 최종적으로, 질병 단계에 따라, 종양은 백신에 대해 효과적이기에는 너무 진행(예를 들어, 부피가 큼)된 것일 수 있다. 이들 요인뿐만 아니라 다른 요인이, 충분한 면역계를 자극하는데 필요한 항원(또는 표적)의 충분한 양이 종양에서 결핍될 수 있는 이유이다.
그렇다 하더라도, 암이 초기에 검출되는 경우, 암에 대한 표준 치료가 매우 효과적일 수 있는 것이 일반적으로 사실이다. 그러나, 최적의 결과가 수득되는 경우에도, 상기 치료는 침습성이고, 독성이 있고, 신체에 손상을 주고, 환자에게 정신적으로 벅찬 일이다. 암이 후기 단계에서 검출되는 경우, 소수의 치료만이 환자에게 장기간 생존의 더 많은 희망을 제공한다.
따라서, 치료하는 질병에서 더욱 효과적이고, 일반적으로 개인 및 사회에 더 낮은 비용을 제공하는 신규한 암-대항 전략을 확인하고 개발하는 것이 당 분야에서 지속적으로 필요하다.
발명의 개요
암을 치료하기 위한 방법이 본원에 개시된다. 양태에서, 본 발명은 치료제(예를 들어, 소분자, 약학적 약물, 항체 등)과 함께 세포내 투과 향상제의 조합물을 국소적으로 공동투여(예를 들어, 근위, 국소, 직접 등)함으로써 고형 종양을 효과적으로 치료하는 방법을 제공한다. 치료제 및 세포내 투과 향상제는 실질적 종양 수축 및/또는 파괴를 발생시키는 양 및/또는 요법으로 투여된다. 정확한 투여 요법은, 작용제가 서로 동일 시간에 또는 동시에(예를 들어, 동시 주사), 또는 상이한 시간에 및 임의의 순서로 전달될 수 있는 것을 포함하여 다양할 것이다. 또한, 투여 요법은 다수의 반복 또는 라운드의 투여를 포함할 수 있고, 상기 작용제는 하루에 또는 별개일에 동일하거나 상이한 방식으로 다수의 횟수로 전달된다. 규정된 기간 동안 반복 용량의 투여는 종종 약물 주기로 언급된다. 기재된 방법은 또한 다수의 약물 주기를 포함할 수 있다. 상기 방법은 또한 종양 유형에 따라 다양할 수 있다. 본 발명의 방법은 또한 치료제 및 세포내 투과 향상제의 국소 투여와 치료제 및 세포내 투과 향상제 전, 치료제 및 세포내 투과 향상제와 동시 또는 대략 동시, 또는 치료제 및 세포내 투과 향상제 후에 전달될 수 있는 면역-자극제, 예를 들어, 암 백신 또는 T-세포 효능제의 투여를 커플링시킴으로써 치료제 및 세포내 투과 향상제의 치료 효과를 향상시키는 것을 포함한다. 구체예에서, 치료제는 화학요법제, 항체, 및 핵산 분자로 구성된 군으로부터 선택된 두 개 이상의 작용제의 조합물일 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 방법은 또한 2-단계 치료 접근법으로 생각될 수 있다. 첫번째 단계에서, 대상체에는 효과적인 투여 요법에 따라 치료제 및 세포내 투과 향상제 둘 모두가 국소적으로 공동투여된다. 예를 들어, 작용제는 표적 종양과 동일한 부위, 또는 표적 종양의 주변, 또는 종양 자체의 내부(종양내)인 신체 위치에 동시에 또는 대략 동시에 전달될 수 있다. 세포내 투과 향상제는 놀랍고 예기치 않게 종양 세포로의 치료제의 약물 투과성에서 실질적으로 높은 증가를 발생시킨다. 첫번째 단계와 중복될 수 있거나, 첫번째 단계에 선행할 수 있거나, 첫번째 단계에서 계속될 수 있는 두번째 단계에서, 면역자극제, 예를 들어, 암 백신, CD4 또는 NKT 세포 자극제 또는 작용제의 조합물이 대상체에 국소 투여된다. 그러나, 특정 세포독성 약물 작용제와 조합된 세포내 투과제가 추가 면역 자극제의 부재하에서도 종양내 투여되는 경우에 면역 반응을 유도하는 것이 예기치 않게 밝혀졌다. 본 발명은 또한 본 발명의 방법에 따라 암을 치료하는데 사용하기 위한 제형을 제공한다. 제형은 치료제 및 세포내 투과 향상제를 별개로 또는 함께 조합시킨다. 상기 제형은 대상체의 종양에 국소적 또는 부위적, 또는 종양내로 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명은 치료제, 세포내 투과 향상제, 및 면역요법제, 예를 들어, 암 백신을 별개로 또는 함께 추가로 조합시키는 제형을 제공한다. 이러한 제형은 대상체의 종양에 국소적 또는 부위적, 또는 종양내 투여될 수 있다.
따라서, 양태에서, 본 발명은 유효량의 치료제 및 세포내 투과 향상제를 이용하여 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 하나 이상의 종양을 갖는 대상체)를 치료하는 방법을 제공한다. 구체예에서, 세포내 투과제의 투여는 치료제의 효과의 가능성을 증가시킨다. 관련 구체예에서, 세포내 투과제의 투여는 세포내 투과제를 이용하지 않은 치료에 비해 치료제의 효과의 가능성을 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과(또는 상기 사이의 임의의 수)까지 증가시킨다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료제의 부작용을 감소시키기 위한 방법을 제공한다. 구체예에서, 상기 방법은 유효량의 치료제 및 세포내 투과 향상제를 대상체(예를 들어, 종양을 갖는 대상체)에 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체(예를 들어, 하나 이상의 종양을 갖는 대상체) 내의 암성 세포를 파괴하기 위한 방법을 제공한다. 구체예에서, 상기 방법은 유효량의 치료제 및 세포내 투과 향상제를 투여하는 것을 포함한다.
추가 양태에서, 본 발명은 대상체의 종양을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 구체예에서, 상기 방법은 유효량의 치료제 및 세포내 투과 향상제를 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 대상체 내의 종양의 성장을 억제하기 위한 방법을 제공한다. 구체예에서, 상기 방법은 유효량의 치료제 및 세포내 투과 향상제를 투여하는 것을 포함한다.
상기 양태 및 구체예 중 임의의 양태 및 구체예에서, 치료제는 국소적, 부위적, 또는 전신적으로 대상체에 투여될 수 있다.
상기 양태 및 구체예 중 임의의 양태 및 구체예에서, 세포내 투과 향상제는 대상체에 국소적 또는 부위적으로 투여될 수 있다.
구체예에서, 상기 방법은 치료제 및 세포내 투과 향상제를 대상체에 국소적 또는 부위적으로 공동투여하는 것을 포함한다.
구체예에서, 상기 종양은 고형 종양이다. 일부 구체예에서, 종양은 전이된 종양이다.
구체예에서, 종양은 암종 또는 육종이다. 관련 구체예에서, 종양은 피부, 뼈, 근육, 유방, 구강, 결장, 기관, 신장, 간, 폐, 담낭, 췌장, 뇌, 식도, 방광, 대장, 소장, 비장, 위, 전립선, 고환, 난소, 또는 자궁의 암종 또는 육종이다. 특정 구체예에서, 종양은 췌장, 결장, 또는 간의 암종이다.
구체예에서, 치료제는 종양내 투여되고/되거나, 세포내 투과 향상제는 종양내 투여된다. 일부 구체예에서, 치료제는 전신 투여되고, 세포내 투과 향상제는 종양내 투여된다.
상기 양태 및 구체예 중 임의의 양태 및 구체예에서, 상기 방법은 하나 이상의 종양의 성장을 감소시킬 수 있거나, 하나 이상의 종양을 수축시킬 수 있거나, 하나 이상의 종양을 근절시킬 수 있다. 예를 들어, 종양 덩어리는 증가하지 않는다. 특정 구체예에서, 종양은 이의 본래의 덩어리에 비해 10%, 25%, 50%, 75%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 또는 그 초과(또는 상기 사이의 임의의 수)까지 수축한다.
상기 양태 및 구체예 중 임의의 양태 및 구체예에서, 상기 방법은 종양 전이를 예방할 수 있다.
상기 양태 및 구체예 중 임의의 양태 및 구체예에서, 치료제의 유효량은 종양의 부피 및 유형을 기초로 하여 선택될 수 있다.
상기 양태 및 구체예 중 임의의 양태 및 구체예에서, 세포내 투과 향상제 및/또는 약물 작용제의 유효량은 종양의 부피 및 유형을 기초로 하여 선택될 수 있다.
구체예에서, 상기 방법은 첫번째 일에 치료제를 투여하고, 하나 이상의 이후의 일에 투여를 반복하는 것을 포함한다. 관련 구체예에서, 첫번째 일 및 하나 이상의 이후의 일은 약 1일 내지 약 3주만큼 떨어져 있다.
구체예에서, 상기 방법은 첫번째 일에 세포내 투과 향상제를 투여하고, 하나 이상의 이후의 일에 투여를 반복하는 것을 포함한다. 관련 구체예에서, 첫번째 일 및 하나 이상의 이후의 일은 약 1일 내지 약 3주만큼 떨어져 있다. 또 다른 구체예에서, 세포내 투과 향상제는 3일 내지 5일 연속적으로 투여될 수 있거나, 상기 기간 내에 하루 휴식과 함께 투여될 수 있다.
특정 구체예에서, 상기 방법은 첫번째 일에 치료제 및 세포내 투과 향상제를 공동투여하고, 하나 이상의 이후의 일에 투여를 반복하는 것을 포함한다. 관련 구체예에서, 첫번째 일 및 하나 이상의 이후의 일은 1일 내지 약 3주만큼 떨어져 있다.
일부 구체예에서, 치료제 및 세포내 투과 향상제는 약 1:2, 1:4, 1:10, 1:20, 1:25, 1:50, 1:100, 또는 1:200의 비(치료제:세포내 투과 향상제의 중량 비)로 공동투여된다.
일부 구체예에서, 세포내 투과 향상제는 ml 당 약 0.5 mg 내지 ml 당 약 50 mg의 농도로 투여된다. 또 다른 구체예에서, 세포내 투과 향상제는 ml 당 약 10 mg 내지 ml 당 약 30 meg의 농도로 투여된다.
특정 구체예에서, 치료제 및 세포내 투과 향상제는 단일 제형으로 동시에 또는 별개의 제형으로 동시에 전달된다. 다른 구체예에서, 세포내 투과 향상제는 치료제보다 먼저 투여된다.
상기 양태 및 구체예 중 임의의 양태 및 구체예에서, 치료제는 항암제일 수 있다.
일부 구체예에서, 항암제는 화학요법제, 예를 들어, 아비라테론 아세테이트(Abiraterone Acetate), 아파티니브(Afatinib), 알데스류킨(Aldesleukin), 알렘투주맙(Alemtuzumab), 알리트레티노인(Alitretinoin), 알트레타민(Altretamine), 아미포스틴(Amifostine), 아미노글루테티미드 아나그렐리드(Aminoglutethimide Anagrelide), 아나스트로졸(Anastrozole), 아르세닉 트리옥시드(Arsenic Trioxide), 아스파라기나제(Asparaginase), 아자시티딘(Azacitidine), 아자티오프린(Azathioprine), 벤다무스틴(Bendamustine), 베바시주맙(Bevacizumab), 벡사로틴(Bexarotine), 비칼루타미드(Bicalutamide), 블레오마이신(Bleomycin), 보르테조미브(Bortezomib), 부술판(Busulfan), 카페시타빈(Capecitabine), 카르보플라틴(Carboplatin), 카르무스틴(Carmustine), 세툭시맙(Cetuximab), 클로람부실(Chlorambucil), 시스플라틴(Cisplatin), 클라드리빈(Cladribine), 크리조티니브(Crizotinib), 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide), 시타라빈(Cytarabine), 다카르바진(Dacarbazine), 닥티노마이신(Dactinomycin), 다사티니브(Dasatinib), 다우노루비신(Daunorubicin), 데니류킨 디프티톡스(Denileukin diftitox), 데시타빈(Decitabine), 도세탁셀(Docetaxel), 덱사메타손(Dexamethasone), 독시플루리딘(Doxifluridine), 독소루비신(Doxorubicin), 에피루비신(Epirubicin), 에포에틴 알파(Epoetin Alpha), 에포틸론(Epothilone), 에를로티니브(Erlotinib), 에스트라무스틴(Estramustine), 에티노스타트(Etinostat), 에토포시드(Etoposide), 에버롤리무스(Everolimus), 엑세메스탄(Exemestane), 필그라스팀(Filgrastim), 플록스우리딘(Floxuridine), 플루다라빈(Fludarabine), 플루오로우라실(Fluorouracil), 플루옥시메스테론(Fluoxymesterone), 플루타미드(Flutamide), 폴레이트 결합된 알칼로이드, 제피티니브(Gefitinib), 젬시타빈(Gemcitabine), 젬투주맙 오조가마이신(Gemtuzumab ozogamicin), GM-CT-01, 고세렐린(Goserelin), 헥사메틸멜라민(Hexamethylmelamine), 하이드록시우레아(Hydroxyureas), 이브리투모맙(Ibritumomab), 이다루비신(Idarubicin), 이포스파미드(Ifosfamide), 이마티니브(Imatinib), 인터페론 알파, 인터페론 베타, 이리노테칸(Irinotecan), 익사베필론(Ixabepilone), 라파티니브(Lapatinib), 류코보린(Leucovorin), 류프롤리드(Leuprolide), 레날리도미드(Lenalidomide), 레트로졸(Letrozole), 로무스틴(Lomustine), 메클로레타민(Mechlorethamine), 메게스트롤(Megestrol), 멜팔란(Melphalan), 머캅토퓨린(Mercaptopurine), 메토트렉세이트(Methotrexate), 미토마이신(Mitomycin), 미톡산트론(Mitoxantrone), 넬라라빈(Nelarabine), 닐로티니브(Nilotinib), 닐루타미드(Nilutamide), 옥트레오티드(Octreotide), 오파투무맙(Ofatumumab), 오프렐베킨(Oprelvekin), 옥살리플라틴(Oxaliplatin), 파클리탁셀(Paclitaxel), 파니투무맙(Panitumumab), 페메트렉세드(Pemetrexed), 펜토스타틴(Pentostatin), 다당류 갈렉틴(galectin) 억제제, 프로카르바진(Procarbazine), 랄록시펜(Raloxifene), 레티노산(Retinoic acids), 리툭시맙(Rituximab), 로미플로스팀(Romiplostim), 사르그라모스팀(Sargramostim), 소라페니브(Sorafenib), 스트렙토조신(Streptozocin), 수니티니브(Sunitinib), 타목시펜(Tamoxifen), 템시롤리무스(Temsirolimus), 테모졸라미드(Temozolamide), 테니포시드(Teniposide), 탈리도미드(Thalidomide), 티오구아닌(Thioguanine), 티오테파(Thiotepa), 티오구아닌(Tioguanine), 토포테칸(Topotecan), 토레미펜(Toremifene), 토시투모맙(Tositumomab), 트라메티니브(Trametinib), 트라스투주맙(Trastuzumab), 트레티노인(Tretinoin), 발루비신(Valrubicin), VEGF 억제제 및 트랩(traps), 빈블라스틴(Vinblastine), 빈크리스틴(Vincristine), 빈데신(Vindesine), 비노렐빈(Vinorelbine), 빈타폴리드(Vintafolide)(EC145), 보리노스타트(Vorinostat), 이들의 염, 또는 이들의 임의의 조합물이다.
다른 구체예에서, 치료제는 치료 항체 또는 두 개 이상의 치료 항체의 조합물(예를 들어, 아바고보맙(Abagovomab), 알라시주맙 페골(Alacizumab pegol), 알렘투주맙(Alemtuzumab), 알투모맙 펜테테이트(Altumomab pentetate)(하이브리-시커(Hybri-ceaker)), 아마툭시맙(Amatuximab), 아나투모맙 마페나톡스(Anatumomab mafenatox), 항-PD-1 항체, 아폴리주맙(Apolizumab), 아르시투모맙(Arcitumomab)(CEA-스캔(CEA-Scan)), 벨리무맙(Belimumab), 베바시주맙(Bevacizumab), 비바투주맙 메르탄신(Bivatuzumab mertansine), 블리나투모맙(Blinatumomab), 브렌툭시맙 베도틴(Brentuximab vedotin), 칸투주맙 메르탄신(Cantuzumab mertansine), 칸투주맙 라브탄신(Cantuzumab ravtansine), 카프로맙 펜데티드(Capromab pendetide)(프로스타신트(Prostascint)), 카투막소맙(Catumaxomab)(레모밥(Removab)), 세툭시맙(Cetuximab)(에르비툭스(Erbitux)), 시타투주맙 보가톡스(Citatuzumab bogatox), 식수투무맙(Cixutumumab), 클리바투주맙 테트락세탄(Clivatuzumab tetraxetan)(hPAM4-Cide), 코나투무맙(Conatumumab), 달로투주맙(Dalotuzumab), 데노수맙(Denosumab), 드로지투맙(Drozitumab), 에드레콜로맙(Edrecolomab)(파노렉스(Panorex)), 에나바투주맙(Enavatuzumab), 젬투주맙(Gemtuzumab), 이브리투모맙 티욱세탄(Ibritumomab tiuxetan), 이필리무맙(Ipilimumab)(MDX-101), 오파투무맙(Ofatumumab), 파니투무맙(Panitumumab), 리툭시맙(Rituximab), 토시투모맙(Tositumomab), 트라스투주맙(Trastuzumab), 또는 이들의 임의의 조합물)이다.
또 다른 구체예에서, 치료제는 핵산 분자이다. 예를 들어, 핵산 분자는 간섭 RNA(예를 들어, RNAi 또는 shRNA), 유전자 요법 발현 벡터, 또는 유전자 침묵 벡터일 수 있다.
특정 구체예에서, 치료제는 방사성동위원소이다.
특정 구체예에서, 치료제는 티미딜레이트 신타제 억제제이다.
특정 구체예에서, 치료제는 백금 화합물이다.
특정 구체예에서, 치료제는 빈카 알칼로이드 작용제이다.
상기 양태 및 구체예 중 임의의 양태 및 구체예에서, 세포내 투과 향상제는 세포로의 치료 화합물의 수동 운반을 향상시키는 화학적 화합물일 수 있다.
구체예에서, 세포내 투과 향상제는 기능화된 케토산, 6-옥소-6-페닐헥산산, 8-옥소-8-페닐옥탄산, 8-(2,5-디클로로페닐)-8-옥소옥탄산, 기능화된 케토에스테르 또는 알데하이드, 변형된 아미노산, 변형된 아미노산, N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노옥탄산, N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노데칸산, N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산, N-[4-(4-클로로- 2하이드록시벤조일)아미노]부탄산, 2-에틸헥실 2-하이드록시벤조에이트, 5-사이클로헥실-5-옥소발레르산, 6-사이클로헥실-6-옥소헥산산, 7-사이클로헥실-7-옥소헵탄산, 8-사이클로헥실-8-옥소옥탄산, 4-사이클로펜틸-4-옥소부티르산, 5-사이클로펜틸-5-옥소발레르산, 6-사이클로펜틸-6-옥소헥산산, 7-사이클로펜틸-7-옥소헵탄산, 8-사이클로펜틸-8-옥소옥탄산, 4-사이클로부틸-4-옥소부티르산, 5-사이클로부틸-5-옥소발레르산, 6-사이클로부틸-6-옥소헥산산, 7-사이클로부틸-7-옥소헵탄산, 8-사이클로부틸-8-옥소옥탄산, 4-사이클로프로필-4-옥소부티르산, 5-사이클로프로필-5-옥소발레르산, 6-사이클로프로필-6-옥소헥산산, 7-사이클로프로필-7-옥소헵탄산, 8-사이클로프로필-8-옥소옥탄산, 8-[(3-메틸사이클로헥실)옥시]옥탄산, 7-[(3-메틸사이클로헥실)옥시]헵탄산, 6-[(3-메틸사이클로헥실)옥시]헥산산, 5-[(3-메틸사이클로헥실)옥시]펜탄산, 4-[(3-메틸사이클로헥실)옥시]부탄산, 3-[(3-메틸사이클로헥실)옥시]프로판산, 옥티살레이트(octisalate), 디케토피페라진(Diketopiperazine), 사포닌(saponin), 아실카르니틴(Acylcarnitine), 알카노일콜린(Alkanoylcholine), 타우로디하이드로푸시데이트(taurodihydrofusidate), 설폭시드(sulphoxide), 옥사졸리디논(Oxazolidinone), 피롤리돈, 알콜 및 알칸올, 벤조산, 글리콜, 계면활성제, 테르펜, 이들 중 임의의 것의 기능적으로 효과적인 염, 이들 중 임의의 것의 유도체, 및 이들의 임의의 조합물이다.
일부 구체예에서, 세포내 투과 향상제는 6-옥소-6-페닐헥산산, 8-사이클로헥실-8-옥소옥탄산, N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노옥탄산, 상기 중 임의의 것의 기능적으로 효과적인 염, 상기 중 임의의 것의 유도체, 또는 이들의 임의의 조합물이다.
특정 구체예에서, 치료제는 시스플라틴 또는 다른 백금 작용제(예를 들어, 사트라플라틴(satraplatin), 프시오플라틴(pcioplatin), 네다플라틴(nedaplatin), 트리플라틴(triplatin), 카르보플라틴(carboplatin) 또는 옥사플라틴(oxaplatin))이고, 세포내 투과 향상제는 6-옥소-6 페닐헥산산, N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노옥탄산, 상기 중 임의의 것의 염 또는 유도체, 또는 이들의 임의의 조합물이다.
구체예에서, 상기 방법은 치료적 유효량의 면역요법제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 면역요법제는 암 백신, 호르몬, 에피토프, 사이토카인, 종양 항원, CD4 세포 자극제, NKT 세포 효능제, 또는 애쥬번트이다. 예를 들어, 면역요법제는 인터페론, 인터류킨, 종양 괴사 인자, 오발라부민(ovalabumin), Neuvenge® Oncophage, CimaVax-EGF, 모빌란(Mobilan), α-Gal 당지질, α-갈락토실세라미드(α-GalCer), β-만노실세라미드(β-ManCer), 아데노바이러스 전달 백신, Celldex의 CDX1307 및 CDX1401; GRNVAC1, 바이러스 기반 백신, MVA-BN, PROSTVAC®, Advaxis'; ADXS11-001, ADXS31-001, ADXS31-164, BiovaxID, 폴레이트 결합 단백질(E39), E75(NeuVax) 또는 OncoVEX를 갖거나 갖지 않는 과립구 대식세포 집락 자극 인자(GM-CSF), 트라스투주맙(trastuzumab), Ae-37, IMA901, SC1B1, 스티무박스(Stimuvax), 세포독성 림프구 반응을 유도할 수 있는 펩티드, 텔로메라제 펩티드 백신을 포함하는 펩티드 백신(GV1001), 서바이빈(survivin) 펩티드, MUC1 펩티드, ras 펩티드, TARP 29-37-9V 펩티드 에피토프 향상 펩티드, 합성 펩티드 E-PRA 및 E-PSM을 갖는 DNA 벡터 pPRA-PSM; Ad.p53 DC 백신, NY-ESO-1 플라스미드 DNA(pPJV7611), IL-1, IL-7, GM-CSF, CD80 또는 CD154의 발현을 위한 유전적으로 변형된 동종이형(인간) 종양 세포, HyperAcute(R)-췌장암 백신(HAPa-1 및 HAPa-2 성분), 멜락신(Melaxin)(자가 덴드리토마(dendritoma) 백신) 및 BCG, GVAX(CG8123), CD40 리간드 및 IL-2 유전자 변형 자가 피부 섬유모세포 및 종양 세포, ALVAC-hB7.1, Vaximm Gmbh의 VXM01, Immunovative Therapies의 AlloStim-7, ProstAtak™, TG4023(MVA-FCU1), Antigenic의 HSPPC-96, 특정 HLA-A2-제한 펩티드, 유니버셜(universal) T 헬퍼(Helper) 펩티드, 폴리뉴클레오티드 애쥬번트, 리포솜 및 몬타니드(Montanide)(ISA51 VG)로 구성된 Immunovaccine Technologies의 DPX-0907, GSK2302032A, Memgen의 ISF35, Avax의 OVax: 자가, DNP-변형 난소 백신, Theratope®, Ad100-gp96Ig-HLA A1, Bioven의 재조합 인간 rEGF-P64K/몬타니드 백신, TARP 29-37, 또는 Dendreon의 DN24-02일 수 있다.
특정 구체예에서, 면역요법제는 α-Gal 당지질이다.
특정 구체예에서, 면역요법제는 약 8 내지 약 49개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화, 지방족 탄화수소 기를 포함하는 스핑고신 모이어티 및 지방산 모이어티를 포함하는 β-ManCer이다. 관련 구체예에서, 지방산 모이어티는 약 8 내지 약 15개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화, 지방족 탄화수소 기를 포함한다. 다른 관련 구체예에서, 지방산 모이어티는 약 18 내지 약 30개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화, 지방족 탄화수소 기를 포함한다. β-ManCer는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00001
상기 구체예에서, 면역요법제는 치료제의 치료 효과를 향상시킨다. 예를 들어, 면역요법제는 종양의 성장을 추가로 감소시키거나, 종양을 추가로 수축시킨다.
일부 구체예에서, 면역요법제는 치료제 및 세포내 투과 향상제의 투여 후에 투여된다. 다른 구체예에서, 면역요법제는 치료제 및 세포내 투과 향상제의 첫번째 투여와 동시에 투여된다.
구체예에서, 면역요법제는 국소적, 부위적, 또는 전신적으로 투여된다. 예를 들어, 면역요법제는 복막내 투여될 수 있다. 면역요법제는 또한 종양내 투여될 수 있다.
상기 양태 및 구체예 중 임의의 양태 및 구체예에서, 치료제 및 세포내 투과 향상제는 커플링될 수 있다.
양태에서, 상기 방법은 대상체에 표준 관리 요법을 제공하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 구체예에서, 표준 관리 요법은 수술, 방사선, 고주파, 냉동, 초음파 절제, 전신 화학요법, 또는 이들의 조합이다.
상기 양태 및 구체예 중 임의의 양태 및 구체예에서, 치료제, 세포내 투과 향상제, 또는 면역요법제의 투여는 영상화 시스템(예를 들어, X-선 전산화 단층촬영법(CT), 투시검사, 자기 공명 영상(MRI), 초음파, 또는 양전자 방출 단층촬영법(PET)/전산화 단층촬영법(CT))의 도움으로 수행될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 X-선 전산화 단층촬영법(CT), 투시검사, 자기 공명 영상(MRI), 초음파, 및 양전자 방출 단층촬영법(PET)/전산화 단층촬영법(CT)으로 구성된 군으로부터 선택된 영상화 시스템으로 하나 이상의 종양을 영상화시키고, 하나 이상의 종양의 부피를 결정하고, 결정된 종양 부피를 기초로 하여 치료제 및 세포내 투과 향상제의 치료적으로 효과적인 종양-특이적 용량을 계산하는 방법을 포함한다. 특정 구체예에서, 하나 이상의 종양의 각각 또는 일부는 상기 종양에 대해 계산된 치료적 유효 종양-특이적 용량의 치료제 및 세포내 투과 향상제와 함께 종양내 공동-투여될 수 있다.
상기 양태 및 구체예 중 임의의 양태 및 구체예에서, 대상체는 포유동물(예를 들어, 인간, 개, 고양이, 말, 소, 양, 염소, 돼지, 마우스, 래트, 기니아 피그, 또는 원숭이)일 수 있다.
본 발명은 또한 유효량의 세포내 투과 향상제를 이용하여 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 종양을 갖는 대상체)를 치료하는 방법을 특징으로 한다.
일부 양태에서, 본 발명은 대상체(예를 들어, 종양을 갖는 대상체) 내의 암성 세포를 파괴하기 위한 방법을 제공한다. 구체예에서, 상기 방법은 유효량의 세포내 투과 향상제를 투여하는 것을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 대상체에서 종양을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 구체예에서, 상기 방법은 유효량의 세포내 투과 향상제를 투여하는 것을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 대상체에서 종양의 성장을 억제하기 위한 방법을 제공한다. 구체예에서, 상기 방법은 유효량의 세포내 투과 향상제를 투여하는 것을 포함한다.
상기 양태 및 구체예 중 임의의 양태 및 구체예에서, 세포내 투과 향상제는 대상체에 국소적 또는 부위적으로 투여될 수 있다.
구체예에서, 종양은 고형 종양이다. 일부 구체예에서, 종양은 전이된 종양이다.
구체예에서, 종양은 암종 또는 육종이다. 관련 구체예에서, 종양은 피부, 뼈, 근육, 유방, 구강, 기관, 신장, 간, 폐, 담낭, 췌장, 뇌, 식도, 방광, 대장, 소장, 비장, 위, 전립선, 고환, 난소, 또는 자궁의 암종 또는 육종이다. 특정 구체예에서, 종양은 췌장의 암종 또는 육종이다.
구체예에서, 세포내 투과 향상제는 종양내 투여된다.
상기 양태 및 구체예에서, 상기 방법은 종양의 성장을 감소시킬 수 있거나, 종양을 수축시킬 수 있거나, 종양을 근절시킬 수 있다. 예를 들어, 종양 덩어리는 증가하지 않는다. 특정 구체예에서, 종양은 이의 본래의 덩어리에 비해 10%, 25%, 50%, 75%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 또는 그 초과(또는 상기 사이의 임의의 수)까지 수축한다.
상기 양태 및 구체예에서, 상기 방법은 종양 전이를 예방할 수 있다.
상기 양태 및 구체예 중 임의의 양태 및 구체예에서, 세포내 투과 향상제의 유효량은 종양의 부피 및 유형을 기초로 하여 선택될 수 있다.
구체예에서, 상기 방법은 첫번째 일에 세포내 투과 향상제를 투여하고, 하나 이후의 일에 투여를 반복하는 것을 포함한다. 관련 구체예에서, 첫번째 일 및 하나 이상의 이후의 일은 1일 내지 약 3주만큼 떨어져 있다.
상기 양태 및 구체예에서, 세포내 투과 향상제는 세포로의 치료 화합물의 수동 운반을 향상시키는 화학적 화합물일 수 있다.
구체예에서, 세포내 투과 향상제는 기능화된 케토산, 6-옥소-6-페닐헥산산, 8-옥소-8-페닐옥탄산, 8-(2,5-디클로로페닐)-8-옥소옥탄산, 기능화된 케토에스테르 또는 알데하이드, 변형된 아미노산, 변형된 아미노산들, N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노옥탄산, N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노데칸산, N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산, N-[4-(4-클로로- 2하이드록시벤조일)아미노]부탄산, 2-에틸헥실 2-하이드록시벤조에이트, 5-사이클로헥실-5-옥소발레르산, 6-사이클로헥실-6-옥소헥산산, 7-사이클로헥실-7-옥소헵탄산, 8-사이클로헥실-8-옥소옥탄산, 4-사이클로펜틸-4-옥소부티르산, 5-사이클로펜틸-5-옥소발레르산, 6-사이클로펜틸-6-옥소헥산산, 7-사이클로펜틸-7-옥소헵탄산, 8-사이클로펜틸-8-옥소옥탄산, 4-사이클로부틸-4-옥소부티르산, 5-사이클로부틸-5-옥소발레르산, 6-사이클로부틸-6-옥소헥산산, 7-사이클로부틸-7-옥소헵탄산, 8-사이클로부틸-8-옥소옥탄산, 4-사이클로프로필-4-옥소부티르산, 5-사이클로프로필-5-옥소발레르산, 6-사이클로프로필-6-옥소헥산산, 7-사이클로프로필-7-옥소헵탄산, 8-사이클로프로필-8-옥소옥탄산, 8-[(3-메틸사이클로헥실)옥시]옥탄산, 7-[(3-메틸사이클로헥실)옥시]헵탄산, 6-[(3-메틸사이클로헥실)옥시]헥산산, 5-[(3-메틸사이클로헥실)옥시]펜탄산, 4-[(3-메틸사이클로헥실)옥시]부탄산, 3-[(3-메틸사이클로헥실)옥시]프로판산, 옥티살레이트, 디케토피페라진, 사포닌, 아실카르니틴, 알카노일콜린, 타우로디하이드로푸시데이트, 설폭시드, 옥사졸리디논, 피롤리돈, 알콜 및 알칸올, 벤조산, 글리콜, 계면활성제, 테르펜 또는 이들의 기능적으로 효과적인 염, 유도체 또는 조합물이다.
일부 구체예에서, 세포내 투과 향상제는 6-옥소-6-페닐헥산산, 8-사이클로헥실-8-옥소옥탄산, N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노옥탄산, 또는 이들의 기능적으로 효과적인 염 또는 유도체이다.
상기 양태 및 구체예에서, 대상체는 포유동물(예를 들어, 인간, 개, 고양이, 말, 소, 양, 염소, 돼지, 마우스, 래트, 기니아 피그, 또는 원숭이)일 수 있다.
본 발명은 본원에 기재된 방법을 수행하기 위한 약학적 조성물을 추가 특징으로 한다. 구체예에서, 조성물은 종양내 투여에 대해 적합화된다. 다른 구체예에서, 세포내 투과 향상제 및 치료제는 종양내 공동투여된다.
이들 및 다른 구체예는 하기 상세한 설명에 개시되어 있거나, 하기 상세한 설명으로부터 명백하고, 하기 상세한 설명에 의해 포함된다.
용어의 정의 및 사용
본 발명은 본 발명의 하기 상세한 설명 및 이에 포함된 실시예를 참조로 하여 더욱 용이하게 이해될 수 있다. 앞에서, 본 발명의 방법 및 기술이 개시되고 기재되었으며, 본 발명은 이와 같은 특정 분석 또는 합성 방법에 제한되지 않고, 물론 다양할 수 있음이 이해되어야 한다. 본원에서 사용된 용어는 단지 특정 구체예를 기재하기 위한 목적이며, 이로 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다.
"작용제" 또는 "치료제"는 임의의 소분자 화학적 화합물, 항체, 핵산 분자, 또는 폴리펩티드, 또는 이들의 단편을 의미한다.
"개선시키다"는 질병 또는 이의 증상의 발생 또는 진행을 감소시키거나, 억제하거나, 약화시키거나, 축소시키거나, 저지하거나, 안정화시키는 것을 의미한다.
"유사체는" 동일하지 않지만 유사한 기능적 또는 구조직 특징을 갖는 분자를 의미한다. 예를 들어, 폴리펩티드 유사체는 자연 발생 폴리펩티드와 관련된 유사체의 기능을 향상시키는 특정한 생화학적 변형을 가지면서, 상응하는 자연-발생 폴리펩티드의 생물학적 활성을 유지한다. 상기 생화학적 변형은, 예를 들어, 리간드 결합을 변경하지 않고, 유사체의 프로테아제 내성, 막 투과성, 또는 반감기를 증가시킬 수 있다. 유사체는 비자연 아미노산을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 "간섭 RNA"는 직접 또는 간접적으로(즉, 전환시) RNA 간섭을 매개함으로써 유전자 발현을 억제하거나 하향조절할 수 있는 임의의 이중 가닥 또는 단일 가닥 RNA 서열을 나타낸다. 간섭 RNA는 작은 간섭 RNA("siRNA") 및 작은 헤어핀 RNA("shRNA")를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "RNA 간섭"은 서열-상용성 메신저 RNA 전사물의 선택적인 분해를 나타낸다.
본원에서 사용되는 "shRNA"(작은 헤어핀 RNA)는 안티센스 영역, 루프 부분 및 센스 영역을 포함하는 RNA 분자를 나타내며, 상기 센스 영역은 안티센스 영역과 염기 쌍을 형성하여 듀플렉스 스템을 형성하는 상보적 뉴클레오티드를 갖는다. 전사후 공정 후, 작은 헤어핀 RNA는 RNase III 패밀리의 구성원인 다이서(Dicer) 효소에 의해 매개되는 절단 사건에 의해 작은 간섭 RNA로 전환된다.
본원에서 사용되는 "RNAi"(RNA 간섭)은 서열 상동성을 가진 유전자의 발현을 억제하는 작은 이중 가닥 RNA 분자에 의하여 개시되는 전사후 침묵 메카니즘을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "항-종양 요법"은 수술, 방사선 및/또는 화학요법을 포함하는 종양 성장 또는 전이를 감소시키는 임의의 요법을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "대조군 샘플 또는 대상체에 비해 변경된"은 정상, 미처리, 또는 대조군 샘플로부터의 샘플과 통계적으로 상이한 수준에서 분석 또는 진단 또는 치료 지표의 수준이 검출되는 것으로 이해된다. 대조군 샘플은, 예를 들어, 배양 중인 세포, 하나 이상의 실험실 시험 동물, 또는 하나 이상의 인간 대상체를 포함한다. 선택 방법 및 시험 대조군 샘플은 당업자의 능력 내에 있다. 분석 물질은 세포 또는 유기체에 의해 특징적으로 발현되거나 생성되는 자연 발생 물질(예를 들어, 항체, 병원성 펩티드 또는 입자 등) 또는 리포터 작제물에 의해 생성되는 물질(예를 들면, β-갈락토시다제 또는 루시페라제)일 수 있다. 검출을 위해 사용된 방법에 따라 변화의 양 및 측정은 변할 수 있다. 통계적 유의성의 결정은 당업자의 능력 내에 있다.
본원에 사용되는 용어 "공동-투여하는" 또는 "공동-투여" 등은 둘 이상의 작용제(예를 들어, 투과 향상제와 치료제), 화합물, 요법 등을 동시에 또는 대략적으로 동시에 투여하는 작용을 나타낸다. 본 발명의 다양한 작용제, 예를 들어, 화학요법, 세포내 투과 향상제, 또는 면역요법제를 투여하는 차례 또는 순서는 다를 수 있으며, 임의의 특정 순서에 제한되지 않는다. 공동-투여는 또한 두 개 이상의 작용제가 신체의 상이한 부위로 또는 다른 전달 방식을 통해 투여되는 상황을 나타낼 수 있으며, 예를 들어, 제 1 작용제는 전신 투여되고 제 2 작용제는 종양내 투여되거나, 제 1 작용제는 종양내 투여되고 제 2 작용제는 혈액으로 전신적으로 또는 종양 근위로 투여된다. 공동-투여는 또한 동일한 전달 방식을 통해 투여되는 두 개 이상의 작용제를 나타낼 수 있으며, 예를 들어, 제 1 작용제는 종양내 투여되고 제 2 작용제는 종양내 투여된다.
본원에서 사용되는 용어 "포함하다(cpmprises)", "포함하는(comprising)", "함유하는(containing)", 및 "갖는(having)" 등은 미국특허법에 의해 정의된 바와 같이 제한이 없고(open-ended), "포함하다(includes)", "포함하는(including)" 등을 의미할 수 있으며; "본질적으로 구성된" 또는 "본질적으로 구성되다"는 마찬가지로 미국특허법에 기인된 의미를 갖고, 상기 용어는 언급된 것의 기본 또는 신규한 특징이 언급된 것보다 많은 존재에 의해 변경되지 않는 한 언급된 것보다 많은 존재를 가능케 하나, 종래 구체예는 배제하는, 제한이 없는(open-ended) 용어이다.
"세포를 접촉시키는 것"은 작용제가 세포(예를 들어, 처리되는 세포)와 상호작용할 수 있고, 잠재적으로 상기 세포에 의해 흡수될 수 있고, 상기 세포에 대한 효과를 갖도록, 작용제를 세포, 예를 들어, 배양 중이거나, 생체외이거나, 동물에 존재하는 처리되는 세포에 제공하는 것으로 본원에서 이해된다. 작용제(예를 들어, 애쥬번트)는 세포에 직접 전달(예를 들어, 배양 배지로의 작용제의 첨가, 또는 관심 세포, 조직 또는 종양으로의 주입에 의함)될 수 있거나, 혈관, 림프, 또는 다른 수단에 의한 세포로의 전달을 위한 국소 또는 비경구 투여 경로에 의한 유기체로의 전달에 의해 전달될 수 있다. 당업자는 대상체로의 치료제의 투여가 치료제와 대상체의 세포, 종양 또는 조직을 접촉시키는 것을 포함하는 것을 용이하게 이해할 것이다.
함께 "커플링"되는 두 개 이상의 작용제에 대한 언급에서와 같이 본원에서 사용되는 용어 "커플링된"은 두 개 이상의 작용제 사이의 공유 또는 다른 안정적 회합을 나타낸다. 예를 들어, 치료제는 공유 결합, 공유적으로 구속된 링커 모이어티를 통하거나, 이온성 상호작용 또는 수소 결합을 통해 비-공유적으로 세포내 투과 향상제와 커플링될 수 있다. 함께 커플링되는 한 개 이상의 작용제는 실질적인 이들의 동일한 독립적 기능 및 특징을 보유한다. 예를 들어, 또 다른 작용제에 커플링되는 경우 치료제는 이의 독립적인 것과 동일한 이의 활성을 보유한다.
"주기" 또는 "약물 주기"는 1분 내지 수시간 내지 수일 내지 수주 내지 수개월 또는 심지어 수년의 범위일 수 있는 규정된 기간 동안 반복적 용량의 투여를 의미한다.
"사이토카인"은 국소적으로 작용하고, 개체의 면역 반응을 조절하는 호르몬을 의미한다.
본원에서 사용되는 "세포독성제"는 세포, 바람직하게는 분열하는 세포, 예를 들어, 암세포를 파괴할 수 있는 임의의 작용제를 나타낸다.
본원에서 사용되는 "검출하는", "검출" 등은 샘플의 하나 이상의 특징을 결정하기 위해, 예를 들어, 검출되는 분석물의 존재, 부재 또는 양을 확인하기 위해 검정이 수행되는 것으로 이해된다. 예를 들어, 검출은 샘플 내의 특정 분석물의 확인 또는 샘플 내의 작용제의 활성을 포함할 수 있다. 검출은 PCR, 면역검정(예를 들어, ELISA), 현미경검사법, 병원체 공격 등에 의한 핵산, 단백질(예를 들어, 항체, 사이토카인 등)의 존재의 결정을 포함할 수 있다. 샘플 내에서 검출되는 분석물의 양 또는 활성은 없을 수 있거나 검정 또는 방법의 검출 수준 미만일 수 있다.
"질병"은 세포, 조직, 또는 기관의 정상적 기능에 손상을 주거나 간섭하는 임의의 질환 또는 장애를 의미한다. 예시적 질병은 암이다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량", "치료적 유효량" 또는 "약학적 유효량"은 장애, 예를 들어, 암을 치료하기에 충분한 작용제 또는 화합물의 양을 나타낸다. 일부 구체예에서, 상기 결과는 장애의 징후, 증상, 또는 원인의 감소 및/또는 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 요망되는 변화이다. 예를 들어, 치료적 용도를 위한 "유효량"은 장애에 있어서의 임상적으로 유의한 감소를 제공하는데 필요한 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 본 발명의 작용제 또는 작용제의 조합물의 "유효량" 또는 치료적 유효량은 또한 종양을 실질적으로 수축시키거나 파괴하거나, 종양의 외과적 제거를 가능케 하기에 효과적인 양 또는 용량일 수 있다. 임의의 개별적 환자에서의 적절한 "효과적인" 양은 임의의 적합한 기술(예를 들어, 용량 점증 연구)을 이용하여 결정되며, 진료의의 판단에 좌우될 것이다. 그러나, 적합한 투여량 범위는 당업자에 의해 용이하게 결정가능하다.
유효 용량을 제공하기 위해 하나 초과의 용량이 필요할 수 있다. 한 집단에서의 유효 용량은 모든 집단에서 모든 집단에서 충분할 수 있거나 충분치 않을 수 있는 것이 이해된다. 따라서, 치료제의 투여와 관련하여, 치료제는 임상적으로 적절한 방식의 투여가 대상체의 적어도 통계적으로 유의한 분획에 대해 이로운 효과, 예를 들어, 질병 발생의 예방, 증상의 개선, 치유, 질병 징후 또는 증상의 감소, 삶의 연장, 삶의 질의 개선, 또는 특정 유형의 질병 또는 질환을 치료하는데 친숙한 의사에 의해 긍정적인 것으로 일반적으로 인정되는 다른 효과를 발생시키는 경우에 질병 또는 질환에 "대해 효과적"이다.
"향상시키다"는 적어도 10%, 25%, 50%, 75%, 100% 또는 이들 사이의 임의의 수의 양수(positive) 변화를 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "성장"은 비정상적인 증식을 나타내는 것으로 간주되는 세포 집단을 포함하는 임의의 조직 또는 기관을 나타낸다. 이러한 성장은 암성, 비-암성, 악성, 또는 비-악성일 수 있다. 성장이 암을 포함하는 경우, 이는 종양일 수 있다. 이러한 종양은 고형 또는 비-고형일 수 있다.
본원에 사용되는 "면역검정"은 항원에 대한 적어도 하나의 항체의 특이적 결합을 기초로 하는 검출 방법, 예를 들어, ELISA, RIA, 웨스턴 블롯 등이다.
본원에 사용되는 "면역원", "면역원성" 등은 적어도 하나의 유기체에서 면역 반응, 예를 들어, 항체 기반 또는 세포 매개 면역 반응을 촉진할 수 있는 물질을 나타낸다.
"면역원성 조성물"은 대상체에서 면역 반응을 유도하거나 조절할 수 있는 분자를 포함하는 조성물을 의미한다. 이러한 면역 반응은 예방 또는 치료 면역 반응일 수 있다. 구체예에서, 면역원성 조성물은 백신 또는 T-세포 효능제이다.
본원에서 사용되는 용어 "면역요법제"는 임의의 작용제, 화합물, 또는 숙주의 면역계를 조절할 수 있는 생물학적 약제를 나타낸다. 예를 들어, 면역요법제는 종양 세포에 대해 면역계의 자극을 야기할 수 있다.
본원에서 사용되는 "면역을 유도하는"은 항원에 대해 생성된 임의의 면역 반응을 나타내는 것을 의미한다. 구체예에서, 면역은 척추동물(인간)에 의해 제시되며, 감염을 예방하거나 개선시키거나, 감염의 적어도 하나의 증상을 감소시키는, 감염 작용제에 대한 항체에 의해 매개된다. 본 발명의 면역원성 조성물은, 예를 들어, 감염 작용제를 중화시키고/시키거나, 감염 작용제의 세포 유입을 차단하고/하거나, 감염 작용제의 복제를 차단하고/하거나, 감염 및 파괴로부터 숙주 세포를 보호하는 항체의 생성을 자극할 수 있다. 상기 용어는 또한 감염을 예방하거나 개선시키거나, 감염의 적어도 하나의 증상을 감소시키는, 척추동물(예를 들어, 인간)에 의해 제시되는, 감염 작용제에 대해 T-림프구 및/또는 기타 백혈구 세포에 의해 매개되는 면역 반응을 나타낼 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "~으로"는 세포막을 통하거나 세포막 내로의 분자의 성공적인 침투를 나타낸다. 예를 들어, 바이러스 벡터는 종양 세포가 트랜스펙션되도록 하는 조건하에서 고형 종양 세포에 도입될 수 있다. 또 다른 예에서, 당지질은 당지질이 세포의 인지질 이중층 막에 삽입되도록 하는 조건하에서 고형 종양 세포에 도입될 수 있다. 또 다른 예에서, 항원 또는 항원을 인코딩하는 벡터는 당지질이 세포의 인지질 이중층 막으로 삽입되도록 하는 조건하에서 고형 종양 세포에 도입될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "세포내 투과 향상제"는 세포막, 예를 들어, 고형 종양의 세포를 가로지르는 치료제의 통과를 증가시키고, 이에 따라 치료제에 대한 세포내 환경의 내용물(예를 들어, 단백질, DNA, 세포 기구)의 노출을 가능케 하는 화합물, 분자, 물질 등을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "분리된"은 추출, 원심분리, 크로마토그래피 분리(즉, 예를 들어, 박막 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 실험실 정제 절차를 겪은 임의의 조성물, 분자, 또는 혼합물을 나타낸다. 보통, 상기 정제 절차는 물리적, 화학적, 또는 전위 특성을 기초로 하여 분리된 조성물, 분자, 또는 혼합물을 제공한다. 절차 선택에 따라, 분리된 조성물, 분자, 또는 혼합물은 유사한 화학적 특성을 갖는 다른 조성물, 화합물 또는 혼합물을 함유할 수 있다. 예를 들어, 분리된 조성물, 분자, 또는 혼합물은 1% 내지 20%, 1% 내지 10%, 또는 1% 내지 5%의 유사한 화학적 특성을 갖는 조성물 또는 혼합물을 함유할 수 있다. 한 구체예에서, 분리된 조성물 또는 혼합물은 콜레스테롤 및 인지질이 없는 당지질의 혼합물을 포함한다. 한 구체예에서, 분리된 조성물 또는 혼합물은 5 내지 15개의 글리코시드 결합을 갖는 당지질을 포함한다.
하나 이상의 치료제의 국소 투여 또는 공동투여에서와 같이 본원에서 사용되는 용어 "국소적" 또는 "국소적으로"는 종양 부위에 근접하거나 가깝거나, 종양 부위에 인접하거나 바로 가깝거나, 종양 주변이거나 종양과 접촉하거나, 종양 내이거나 종양 내부인 신체 부위로의 치료제의 전달을 나타낸다. 종양 내로의 치료제의 전달은 또한 "종양내" 투여로 또한 언급될 수 있다. 국소 투여는 일반적으로 전신 투여 경로를 배제한다.
본원에서 사용되는 용어 "절제가능하지 않은"은 외과적으로 제거될 수 없는 장기 또는 신체 구조의 임의의 부분을 나타낸다. 예를 들어, "절제가능하지 않은 종양"은 통상적인 외과적 기술에 의해 물리적으로 도달할 수 없는 종양 또는 종양의 제거가 환자의 전반적인 암 질병을 개선시키지 않는 종양일 수 있다.
세포로의 전달을 위한 핵산에서와 같이 본원에서 사용되는 "핵산"은 적어도 두 개의 염기-당 -인산염 조합의 줄을 나타내는 폴리뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드로서 이의 당 분야에서의 일반적인 의미로 이해된다. 뉴클레오티드는 핵산 중합체의 단량체 단위이다. 상기 용어는 올리고뉴클레오티드 메신저 RNA, 안티-센스, 플라스미드 DNA, 플라스미드 DNA의 일부, 바이러스로부터 유래된 유전 물질 등의 형태의 데옥시리보핵산(DNA) 및 리보핵산(RNA)을 포함한다. 폴리뉴클레오티드는 적어도 두 개의 단량체의 핵산을 포함한다. 안티-센스 폴리뉴클레오티드는 DNA 또는 RNA의 기능을 방해하는 핵산이다. siRNA 또는 shRNA는, 예를 들어, 표적화되는 세포 핵산, 예를 들어, mRNA, 마이크로RNA 등의 스플라이싱 또는 가공을 변형시키는 분해를 촉진함으로써 활성 또는 번역을 억제하거나 붕괴시키는 이중 가닥 RNA이다. 본원에서 사용되는 siRNA 및 shRNA는 이중 가닥 핵산의 적어도 하나의 가닥이 하이브리드화되는 RNA의 안정성, 번역, 또는 스플라이싱을 조절할 수 있는 임의의 이중 가닥 RNA 분자를 포함한다. RNA는 당 분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, 모두 참조로서 본원에 포함되는 특허 공보 WO02/44321호, WO/2003/099298호, US 20050277610호, US 20050244858호; 미국 특허 7,297,786호, 7,560,438호 및 7,056,704호를 참조하라. 본원에서 사용되는 핵산은 비-자연 뉴클레오티드(자연에서 발생하지 않음), 예를 들어, 자연 뉴클레오티드의 유도체, 예를 들어, 포스포티오네이트 또는 펩티드 핵산(예를 들어, 상기 바로 인용된 특허 및 출원에 기재된 것)을 포함하는 것으로 이해된다. 핵산은 치료인 세포 변화를 발생시키기 위해 세포로 전달될 수 있다. 치료 목적을 위한 핵산 또는 다른 유전 물질의 전달은 유전자 요법이다. 핵산은 단백질 또는 폴리펩티드, 예를 들어, 세포 또는 대상체에서 보이지 않거나 비-기능적인 단백질을 발현시킬 수 있다. 핵산은 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있고, 센스 또는 안티-센스일 수 있고, 바이러스 벡터 등의 환경에서 세포로의 핵산 흡수를 촉진시키는 작용제(예를 들어, 트랜스펙션 시약)와 조합된 네이키드 DNA로서 세포로 전달될 수 있다. 핵산은 세포에 대해 내인성인 핵산(mRNA 또는 마이크로RNA) 또는 이종성 핵산(예를 들어, 병원체, 예를 들어, 바이러스 유전자로부터의 핵산)에 대해 표적화될 수 있다. 핵산의 전달은 대상체 외부로부터 대상체의 세포의 외부 세포막 내로 핵산을 이동시키는 것을 의미한다.
"수득하는"은 제조하거나, 구매하거나, 합성하거나, 분리시키거나, 정제하거나, 달리 수득하는 것으로 본원에서 이해된다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는"은 본원에 기재된 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 파기하지 않고, 비교적 비독성(즉, 요망되지 않는 생물학적 효과를 야기시키지 않거나, 함유되는 조성물의 성분 중 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 개체에 투여됨)인 물질(예를 들어, 담체 또는 희석제)을 나타낸다.
어구 "약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제"는 당 분야에 인지되어 있으며, 포유동물로 본 발명의 화합물을 투여하기에 적합한 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는"은 포유동물, 예를 들어, 인간에서의 사용에 대해 미국 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나, 미국 약전, 유럽 약전 또는 다른 일반적으로 인지되는 약전에 나열된 것을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "약학적으로 효과적인 요법"은 투여되는 경우 종양 및/또는 이의 전이를 치료하는데 효과적인 치료제의 유형, 치료제 농도, 종양내 향상제 농도, 종양 유형, 위치 또는 크기를 기초로 한 양 또는 수준, 시기, 및 반복, 및 약물 투여 과정 동안 종양에서 이루어지는 임의의 변화와 같은 양태를 포함하는 하나 이상의 치료제의 투여를 위한 체계적 계획을 나타낸다. 상기 고려사항은 진료의의 판단에 좌우되며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "증식성 장애"는 세포 집단의 성장을 초과하고, 주변 세포의 성장과 조화되지 않는 장애를 나타낸다. 특정 예에서, 증식성 장애는 종양의 형성을 유도한다. 일부 구체예에서, 종양은 양성, 전암성, 또는 악성이다. 일부 구체예에서, 증식성 장애는 췌장암이다. 일부 구체예에서, 증식성 장애는 췌장에서의 전암성 성장이다.
본원에서 사용되는 "폴리펩티드" 또는 "펩티드"는 공유 결합(예를 들어, 펩티드 결합)에 의해 연결된 둘 이상의 독립적으로 선택된 자연 또는 비-자연 아미노산으로 이해된다. 펩티드는 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 또는 그 초과의 펩티드 결합에 의해 연결된 자연 또는 비-자연 아미노산을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 폴리펩티드는 전장 단백질(예를 들어, 완전히 가공된 단백질) 뿐만 아니라 더 짧은 아미노산 서열(예를 들어, 자연 발생 단백질의 단편 또는 합성 폴리펩티드 단편)을 포함한다.
본원에 제공된 범위는 범위 내의 모든 값에 대한 속기인 것이 이해된다. 예를 들어, 1 내지 50의 범위는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50으로 구성된 군으로부터의 임의의 수, 수의 조합, 또는 하위범위, 뿐만 아니라 상기 언급된 정수 사이의 모든 사이에 존재하는 소수값, 예를 들어, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 및 1.9를 포함하는 것이 이해된다. 하위범위에 대하여, 범위의 어느 한 종점으로부터 연장된 "중첩 하위범위"가 특별히 고려된다. 예를 들어, 1 내지 50의 예시적 범위의 중첩 하위범위는 한 방향으로 1 내지 10, 1 내지 20, 1 내지 30, 및 1 내지 40 또는 다른 방향으로 50 내지 40, 50 내지 30, 50 내지 20, 및 50 내지 10을 포함할 수 있다.
"감소시키다"는 적어도 10%, 25%, 50%, 75%, 100% 또는 이들 사이의 임의의 수의 음수(negative) 변화를 의미한다.
"기준"은 표준 또는 대조군 조건을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "요법"은 투여 수준, 시기, 및 반복 뿐만 아니라 서로 상이한 약물 또는 작용제의 비를 포함하여 약물 또는 작용제가 투여되는 방법을 특성규명하는 다양한 파라미터를 나타낸다. 용어 "약학적으로 효과적인 요법"은 종양 또는 이로부터 전이된 세포의 실질적인 수축 및/또는 파괴를 포함하는 요망되는 치료 결과 또는 효과를 제공하는 특정 요법을 나타낸다. 용어 "반복"은 하나 이상의 작용제를 투여하는 반복 세트의 일반적인 개념을 나타낸다. 예를 들어, 약물 X 및 약물 Y의 조합은 용량 Z로 첫번째 일에 환자에게 제공(동시에 또는 대략적으로 동시에 임의의 순서로 공동투여됨)될 수 있다. 약물 X 및 Y는 두번째 일에 용량 Z로 다시 또는 다른 용량으로 투여(동시에 또는 대략적으로 동시에 임의의 순서로 공동 투여됨)될 수 있다. 첫번째 일과 두번째 일 사이의 시기는 1일 또는 수일, 또는 1주, 또는 수주, 또는 1개월까지의 어느 시기일 수 있다. 반복 투여는 특정 수의 분(예를 들어, 10분, 20분, 30분 또는 그 초과) 또는 시간(예를 들어, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간) 떨어져서 동일한 날에 또한 발생할 수 있다. 효과적인 투여 요법은 표준 실시를 이용하여 당업자, 예를 들어, 처방을 내리는 의사에 의해 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 "샘플"은 이의 환경(예를 들어, 동물로부터의 혈액 또는 조직, 세포, 또는 조직 배양으로부터의 적응용 배지)으로부터 분리되는 생물학적 물질을 나타낸다. 구체예에서, 샘플은 분석물, 예를 들어, 관심 감염성 작용제 또는 단백질(예를 들어, 항체, 사이토카인 등)을 함유하는 것으로 의심되거나 함유하는 것으로 공지되어 있다. 샘플은 또한 조직이나 체액의 부분적으로 정제된 분획일 수 있다. 기준 샘플은 질병 또는 질환 유체를 갖지 않는 공여체, 또는 질병 또는 질환을 갖는 대상체의 정상 조직, 또는 미치료된 대상체(예를 들어, 백신으로 처리되지 않은 대상체)로부터의 "정상" 샘플일 수 있다. 기준 샘플은 또한 세포 또는 대상체와 시험되는 작용제 또는 치료 개입을 접촉시키기 전에 "제로 시점(zero time point)"에서 수득된 것일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "선택적으로"는 다른 집단보다 한 집단에서 더 높은 빈도로 발생하는 경향을 의미한다.
본원에 사용되는 "고형 종양"은 보통 낭종 또는 액체 영역을 포함하지 않는 조직의 비정상적 덩어리를 나타낸다. 고형 종양은 양성(암성이 아님) 또는 악성(암)일 수 있다. 일반적으로, 고형 종양은 혈액, 골수, 또는 림프계 이외의 신체 조직의 암을 암시한다.
"특이적으로 결합하는"은 표적(예를 들어, 폴리펩티드, 세포 등)을 인지하고 결합하나, 샘플, 예를 들어, 생물학적 샘플 내의 다른 분자는 실질적으로 인지하고 결합하지 않는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 고형 종양이 발생할 수 있는 임의의 유기체를 나타낸다. 상기 유기체는 인간, 개, 고양이, 말, 소, 양, 염소, 마우스, 래트, 기니아 피그, 원숭이, 조류, 파충류 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "실질적으로 수축시키거나 파괴시키다"는 종양의 크기 및/또는 덩어리가 감소되거나 전부 근절되거나 사멸된 것을 나타낸다. 종양 수축의 경우, 종양은 적어도 약 10%, 또는 약 25%, 또는 약 50%, 또는 약 75%, 또는 약 85%, 또는 약 90%, 또는 약 95%, 또는 99%, 또는 그 초과, 또는 이들 사이의 임의의 수까지 수축할 수 있다. 구체예에서, 수축은 수술불가능한 종양이 요망시 절제를 가능케 하기에 충분한 수축이다. 실질적 수축의 개념은 또한 "회귀"로 언급될 수 있고, 이는 종양과 같은 신체 성장의 감소를 나타낸다. 상기 감소는 비제한적인 예로 직경, 질량(즉, 중량), 또는 부피와 같은 측정된 파라미터의 감소에 의해 결정될 수 있다. 상기 감소는 크기가 완전히 감소된 것을 나타내는 것이 결코 아니며, 측정된 파라미터가 이전 결정보다 정량적으로 덜한 것이다.
종양을 "실질적으로 파괴하는"의 경우, 상기 용어는 실제 종양 세포의 실질적 근절을 나타낼 수 있거나, 실질적으로 종양 세포를 사멸시키나, 상기 세포가 제거되거나 근절되지는 않고, 죽은 세포 및/또는 조직으로서 신체에 남아있는 것을 나타낼 수 있다. 실질적 근절의 경우, 상기 개념은 신체 성장, 예를 들어, 고형 종양의 완전한 세포 파괴를 나타낸다. 상기 파괴는 신체 성장이 신체로부터 완전히 소화되고 제거되도록 하는 세포내 아폽토시스 및/또는 대식세포 식작용을 포함할 수 있다.
특정 질병, 질환, 또는 증후군으로 "고통받는 또는 고통받는 것으로 의심되는" 대상체는 자격이 있는 개인이 대상체가 질병, 질환, 또는 증후군으로 고통받는 것을 진단하거나 의심하도록 하는 충분한 수의 위험 요인을 갖거나, 충분한 수의 질병, 질환, 또는 증후군의 징후 또는 증상 또는 이들 징후 또는 증상의 조합을 제시한다. 암으로 고통받거나 암으로 고통받는 것으로 의심되는 대상체의 확인을 위한 방법은 당업자의 능력 내이다. 특정 질병, 질환, 또는 증후군으로 고통받거나 고통받는 것으로 의심되는 대상체는 반드시 두 개의 별개의 그룹은 아니다.
본원에서 사용되는 특정 질병 또는 질환 등에 "민감하거나", "걸리기 쉽거나", "경향이 있는" 것은 유전적, 환경적, 건강, 및/또는 다른 위험 인자를 기초로 하여 일반 집단보다 질병 또는 질환이 발생할 확률이 높은 개체를 나타낸다. 질병 발생의 가능성 증가는 약 10%, 20%, 50%, 100%, 150%, 200% 또는 그 초과일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "표적화 모이어티"는 본 발명의 표적 세포(예를 들어, 암 종양 세포)로 표적화되거나, 이와 결합하거나, 이에 진입하는 치료제 또는 본 발명의 다른 작용제(예를 들어, 세포내 투과 향상제 또는 면역요법제)의 능력을 향상시킬 수 있는 모이어티이다. 특정 구체예에서, 표적화 모이어티는 폴리펩티드, 탄수화물 또는 지질이다. 임의로, 표적화 모이어티는 항체, 항체 단편 또는 나노바디이다. 예시적 표적화 모이어티는 종양 표적화 모이어티, 예를 들어, 소마토스타틴(sst2), 봄베신/GRP, 황체형성 호르몬-방출 호르몬(LHRH), 신경펩티드 Y(NPY/Y1), 뉴로텐신(NT1), 혈관활성 장 폴리펩티드(VIP/VPAC1) 및 콜레시스토키닌(CCK/CCK2)을 포함한다. 특정 구체예에서, 표적화 모이어티는 본 발명의 작용제와 비-공유적으로 회합된다.
본원에서 사용되는 용어 "치료", "치료하는" 등은 요망되는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 수득하는 것을 나타낸다. 상기 효과는 질병 또는 이의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 것과 관련하여 예방적일 수 있고/있거나, 질병 및/또는 질병에 기여하는 유해한 효과에 대한 부분적 또는 완전한 치유와 관련하여 치료적일 수 있다. 포유동물에서 "암 또는 종양을 치료하기 위한" 또는 "암 또는 종양을 치료하는"은 대상체의 암 또는 종양의 증상을 경감시키거나, 암 또는 종양의 기본 분자 또는 생리학적 장애를 교정하거나, 암 또는 종양의 병리학적 또는 유해한 생리학적 결과의 빈도 또는 중증도를 감소시키는 것 중 하나 이상을 의미한다. 예로서, 이로 제한되지는 않지만, 암 또는 종양의 유해한 생리학적 결과는 제어되지 않는 증식, 다른 조직 전이 및 침습, 및 면역 반응의 억제를 포함할 수 있다. 따라서, 종양의 치료는 종양 성장을 억제하거나, 종양 세포 증식을 억제하거나, 종양 부피를 감소시키거나, 다른 신체 부위로의 종양 세포의 확산(전이)를 억제하는 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "α-gal 에피토프"는 Galα 1-3Galβ 1-4GlcNAc-R, Galα 1-3Galβ1-3GlcNAc-R을 포함하는 말단 구조를 갖는 임의의 분자, 또는 분자의 일부, 또는 비-환원 말단에 말단 Galα 1-3Gal을 갖는 임의의 탄수화물 사슬을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "당지질"은 세라미드, 지방산 사슬, 또는 다른 지질에 연결된 적어도 하나의 탄수화물 사슬을 갖는 임의의 분자를 나타낸다. 대안적으로, 당지질은 당스핑고지질로 언급될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "α 1,3갈락토실트랜스페라제"는 α-gal 에피토프를 합성할 수 있는 효소를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "항-Gal 결합 에피토프"는 생체내에서 자연 항-Gal 항체에 결합할 수 있는 임의의 분자 또는 분자의 일부를 나타낸다.
용어 "β-ManCer"는 약 8 내지 약 49개의 탄소 원자, 약 18 내지 약 49개의 탄소 원자, 약 8 내지 약 15개의 탄소 원자, 또는 약 18 내지 약 30개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화, 지방족 탄화수소기를 갖는 스핑고신 모이어티 및 지방산 모이어티를 함유하는 β-만노실세라미드를 나타낸다. 구체예에서, β-ManCer는 하기 구조를 갖는다:
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본원에서 사용되는 용어 "스핑고신"은 세라미드 분자의 주요 부분을 형성하는 탄화수소 사슬을 갖는 18-탄소 아미노 알콜인 2-아미노-4-옥타데센-1,3-디올을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "세라미드"는 장쇄의 포화 또는 불포화 지방산을 갖는 스핑고지질의 다수의 부류 중 하나인 N-아실 유도체를 의미한다. 세라미드의 지방산 모이어티는 적어도 약 8개의 탄소의 탄소 사슬 길이를 가질 수 있다. 구체예에서, β-ManCer의 지방산 모이어티는 어디에서든 적어도 약 8개의 탄소 길이를 가질 수 있다. 예를 들어, 이는 약 8개의 탄소 내지 약 49개의 탄소 길이의 지방산 모이어티를 가질 수 있거나, 예를 들어, 이는 약 8개의 탄소 내지 약 15개의 탄소 길이의 지방산 모이어티를 가질 수 있다. 다른 구체예에서, β-ManCer는 약 16개의 탄소 내지 약 30개의 탄소 길이의 지방산 모이어티를 가질 수 있다.
본원 및 첨부된 청구항에서 사용되는 단수 형태는 문맥이 달리 명백히 기재하지 않는 한 복수의 지시물을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "유전자"에 대한 언급은 하나 이상의 유전자에 대한 언급이며 당업자에게 공지된 이의 동등물 등을 포함한다.
달리 언급되거나 문맥으로부터 명백하지 않은 한, 본원에서 사용되는 용어 "또는"은 총괄적인 것으로 이해된다.
달리 언급되거나 문맥으로부터 명백하지 않은 한, 본원에서 사용되는 용어 "약"은 당 분야에서 통상의 허용 범위 내, 예를 들어, 평균의 2개의 표준 편차 내인 것으로 이해된다. 약은 언급된 값의 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 0.05%, 또는 0.01% 이내인 것으로 이해될 수 있다. 문맥으로부터 달리 명백하지 않은 한, 본원에 제공된 모든 숫자 값은 용어 약에 의해 변형될 수 있다.
본원의 변수의 임의의 정의에서의 화학적 기의 목록의 언급은 임의의 단일 그룹 또는 나열된 그룹의 조합으로서 상기 변수의 정의를 포함한다. 본원의 변수 또는 양태에 대한 구체예의 언급은 임의의 단일 구체예로서의 구체예 또는 임의의 다른 구체예 또는 이의 일부와의 조합된 구체예를 포함한다.
다른 정의는 본 발명의 개시 전체에 걸친 상황에서 제시된다.
본원에 제공된 임의의 치료제, 조성물, 또는 방법은 본원에 제공된 임의의 다른 치료제, 조성물, 및 방법 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
도면의 간단한 설명
예로서 제공되나, 기재된 특정 구체예 단독으로 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아닌 하기 상세한 설명은 수반하는 도면과 함께 최적으로 이해될 수 있다.
도 1은 췌장 BxPc-3 루시페라제 처리된 종양을 갖는 s.c.i.d. 마우스의 생물발광 이미지의 사진을 제공한다.
도 2는 염료를 이용한 50 마이크로리터의 향상제에 의한 침투를 나타내는 절제된 BxPC 종양 조직의 사진이다. 50 마이크로리터의 향상제 인디아(India) 잉크 용액이 프로그램화가능한 주사기를 이용하여 약 500 mm3의 BxPc s.c.i.d. 마우스 종양으로 2분 이내에 분배되었다.
도 3은 염료를 이용한 100 마이크로리터의 향상제에 의한 침투를 갖는 절제된 BxPC 종양 조직의 사진이다. 100 마이크로리터의 향상제 인디아 잉크 용액이 프로그램화가능한 주사기 펌프를 이용하여 약 500 mm3의 BxPc-3 s.c.i.d. 마우스 종양으로 2분 이내에 분배되었다.
도 4는 기준선으로부터 72시간까지의 실시예 8의 투여 그룹에 대한 생물발광(BLI) 판독을 나타내는 그래프이다.
도 5는 기준선으로부터 72시간까지의 생물발광(BLI)에서의 상대 변화를 나타내는 그래프이다.
도 6은 실시예 10로부터의 기준선으로부터 10일까지의 생물발광(BLI) 값을 나타내는 그래프이다.
도 7은 실시예 10로부터의 기준선으로부터 10일까지의 상대 생물발광(BLI) 값을 나타내는 그래프이다.
도 8은 실시예 10으로부터의 기준선으로부터 10일까지의 체중 변화를 나타내는 그래프이다.
도 9는 341 mm3 내지 349 mm3 범위의 그룹 당 동물 당 최초, 투여전 평균 종양 부피를 갖는, 종양 부피에 의해 매치되고 12개의 그룹으로 배치된 120마리의 동물에 대한 종양 부피의 진행을 나타내는 그래프이다. 각각의 그룹을 나타내는 선이 범례에 언급되어 있다.
도 10은 동물의 수명을 연장시키는 본 발명의 예시적인 세포내 제형의 능력을 나타내는 카플란-마이어 플롯이다.
도 11a 내지 11c는 종양이 18 mm3 미만으로 회귀된 마우스가 1x106개의 CT26 마우스 결장암 세포로 재접종된 예시적 연구의 결과를 도시하는 플롯이다. 도 11a는 개별적 나이브 동물에 대한 시간 경과에 따른 종양 성장의 진행을 도시한다. 도 11b는 개체, 완전 반응, 및 IT-투여된 동물 단독에 대한 시간 경과에 따른 종양 성장의 진행을 도시한다. 도 11c는 연령 매치된 대조군, IT 투여된 완전 반응 동물, 및 아웃리어(outlier)가 아닌 완전 반응 동물 IT에 대한 시간 경과에 따른 평균 종양 성장을 도시한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 암을 치료하기 위한 신규한 부위적 접근법을 제공한다.
본 발명은 세포내 투과 향상제와 조합하여 국소적 또는 부위적으로 투여되는 경우에 전통적 암 치료제가 놀랍게도 더욱 효과적이라는 발견을 적어도 부분적으로 기초로 한다. 본 발명은 또한 적어도 하나의 면역요법제의 투여가 치료제 및 세포내 투과향상제의 항암 효과(예를 들어, 감소된 종양 성장 및/또는 감소된 종양 크기)를 추가로 향상시킨다는 발견을 기초로 한다.
치료 방법
수술은 암 치료의 가장 효과적인 수단으로 남아 있으나, 많은 종양은 수술 불가능하거나 전이된 종양이다(예를 들어, 단지 20 퍼센트의 췌장암이 절제가능하다). 또한, 절제(즉, 모든 주위 건강한 조직의 제거)에도 불구하고, 수술 자체는 상기 부위에 잔여 종양 세포를 종종 남기거나, 세포를 전신 계통으로 이탈시킨다. 상기 유리 세포는 종종 국소적 또는 본래의 종양 부위와 원위적으로 추가 종양을 형성시킨다.
종양의 부위적 치료를 위한 추가 방법은 신체의 나머지에 대한 노출 없이 암성 영역으로의 화학요법제의 표적화된 전달을 포함한다. 문헌[Collins, J.M., J. Clin. Oncol . 2:498-504 (1984); Markman, M., Semin . Oncolo. 12:38-42 (1985); 및 U.S. Patent Publication No. 2007/0196277; US Patent No. 4,619,913 Oct 1986; Jia, Y: Int J Nanomedicine. 2012;7:1697-708, Kim JI: Biomaterials. 2012 Jun;33(19):4836-42; Hamstra, DA: J Neurooncol. 2005 Jul;73(3):225-38, McArdle Harwood Academic Publishers 2000 ISBN 90-5702-436-5]를 참조하라. 상기 방식으로, 화학요법의 일반적인 부작용, 예를 들어, 구역, 구토, 모발-손실, 및 감염이 감소될 수 있다. 불행히도, 상기 부위적 화학요법 접근법은 결과 개선에 있어서 존재한다 하더라도 제한된 성공을 갖는다.
본원에 상세히 기재되는 바와 같이, 현재의 치료 방법과 관련된 제한을 극복하는 신규한 부위적 암 치료 및 투여 방법이 발견되었다. 상기 신규한 치료 방법은 치료제 및 세포내 투과 향상제를 대상체에 국소적 또는 부위적으로 공동투여함으로써 종양 세포에서 높은 농도의 치료제를 달성하는 것을 포함한다. 본 발명의 전달 방법은 세포독성 치료제에 대한 신체 나머지의 노출을 최소화시킨다. 신규한 치료 방법은 또한 면역요법제의 투여를 포함한다. 치료제 및 세포내 투과 향상제의 전달 전, 전달 동안, 또는 전달 후에 투여되는 면역요법제는 면역계를 자극하고, 치료제 및 세포내 투과 향상제의 항암 효과를 향상시킨다.
양태에서, 본 발명은 대상체에서 면역 반응을 유도하기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 유효량의 치료제 및 세포내 투과 향상제를 투여하는 것을 포함한다. 구체예에서, 대상체는 종양을 갖는다. 구체예에서, 치료제 및/또는 세포내 투과 향상제는 대상체에 국소적 또는 부위적으로 투여된다.
양태에서, 본 발명은 대상체에서 면역 반응을 조절하기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 유효량의 치료제 및 세포내 투과 향상제를 투여하는 것을 포함한다. 구체예에서, 대상체는 종양을 갖는다. 구체예에서, 치료제 및/또는 세포내 투과 향상제는 대상체에 국소적 또는 부위적으로 투여된다.
양태에서, 본 발명은 대상체에서 종양을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료제 및 세포내 투과 향상제를 대상체에 국소적 또는 부위적으로 공동투여하는 것을 포함한다.
상기 양태 또는 구체예 중 임의의 양태 또는 구체예에서, 종양은 고형 종양일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 종양은 전이된 종양이다. 구체예에서, 종양은 암종 또는 육종이다. 관련 구체예에서, 종양은 피부, 뼈, 근육, 유방, 구강, 기관, 신장, 간, 폐, 담낭, 췌장, 뇌, 식도, 방광, 대장, 소장, 비장, 위, 전립선, 고환, 난소, 또는 자궁의 암종 또는 육종이다. 특정 구체예에서, 종양은 췌장 또는 결장의 암종이다.
상기 양태 또는 구체예 중 임의의 양태 또는 구체예에서, 치료제 및/또는 세포내 투과 향상제는 종양내 투여될 수 있다.
상기 양태 또는 구체예 중 임의의 양태 또는 구체예에서, 상기 방법은 종양의 성장을 감소시킬 수 있거나, 종양을 수축시킬 수 있거나, 종양을 근절시킬 수 있다. 관련 구체예에서, 종양은 이의 본래의 크기에 비해 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 또는 그 초과까지 수축한다.
상기 양태 또는 구체예 중 임의의 양태 또는 구체예에서, 상기 방법은 첫번째 일에 치료제 및/또는 세포내 투과 향상제를 투여하고, 하루 이상의 이후의 일에 투여를 반복하는 것을 포함할 수 있다. 관련 구체예에서, 치료제 및 세포내 투과 향상제는 첫번째 일에 공동투여되고, 하나 이상의 이후의 일에 다시 투여된다. 또 다른 추가 관련 구체예에서, 첫번째 일 및 하나 이상의 이후의 일은 1일 내지 약 3주만큼 떨어져 있다. 관련 구체예에서, 치료제 및 세포내 투과 향상제는 약 1:2, 1:4, 1:10, 1:20, 1:25, 1:50, 1:100, 1:200의 비, 또는 이들 사이의 임의의 비(치료제:세포내 투과 향상제의 중량 비)로 공동투여된다. 치료제 및/또는 세포내 투과 향상제가 하나 이상의 주기의 과정에 걸쳐 투여될 수 있는 것이 본 발명의 범위 내에서 추가로 고려된다.
상기 양태 또는 구체예 중 임의의 양태 또는 구체예에서, 치료제 및 세포내 투과 향상제는 동시에 전달될 수 있다.
상기 양태 또는 구체예 중 임의의 양태 또는 구체예에서, 세포내 투과 향상제는 치료제보다 먼저 투여될 수 있다.
상기 양태 또는 구체예 중 임의의 양태 또는 구체예에서, 치료제는 당 분야에 널리 공지된 임의의 항암 치료제이다. 예를 들어, 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 문헌[Anticancer Drugs: Design, Delivery and Pharmacology(Cancer Etiology, Diagnosis and Treatments)(eds. Spencer, P. & Holt, W.)(Nova Science Publishers, 2011); Clinical Guide to Antineoplastic Therapy : A Chemotherapy Handbook(ed. Gullatte)(Oncology Nursing Society, 2007); Chemotherapy and Biotherapy Guidelines and Recommendations for Practice(eds. Polovich, M. et al.)(Oncology Nursing Society, 2009); Physicians's Cancer Chemotherapy Drug Manual 2012(eds. Chu, E. & DeVita, Jr., V.T.)(Jones & Bartlett Learning, 2011); DeVita , Hellman , and Rosenberg's Cancer : Principles and Practice of Oncology(eds. DeVita, Jr., V.T. et al.)(Lippincott Williams & Wilkins, 2011); 및 Clinical Radiation Oncology(eds. Gunderson, L.L. & Tepper, J.E.)(Saunders)(2011)]을 참조하라.
특정 구체예에서, 치료제는 항암제이다. 항암제는 본원에 기재된 화학요법제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 당 분야에 널리 공지된 임의의 항암제일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 치료제는 치료 항체이다. 치료 항체는 본원에 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 당 분야에 널리 공지된 임의의 치료 항체일 수 있다.
구체예에서, 치료제는 치료 핵산 분자이다. 치료 핵산 분자는 당 분야에 널리 공지된 임의의 치료 핵산 분자일 수 있다.
구체예에서, 치료제는 방사성동위원소이다. 방사성동위원소는 당 분야에 널리 공지된 임의의 방사성동위원소일 수 있다.
구체예에서, 치료제는 티미딜레이트 신타제 억제제이다.
구체예에서, 치료제는 백금 화합물이다.
구체예에서, 치료제는 빈카 약물이다.
다른 구체예에서, 치료제는 두 개 이상의 약물 화합물의 조합물이다.
상기 양태 또는 구체예 중 임의의 양태 또는 구체예에서, 상기 방법은 치료적 유효량의 면역요법제를 투여하는 것을 포함한다. 면역요법제는 종양의 세포의 파괴를 표적으로 하는 추가 면역 반응을 촉발시키는 임의의 적합한 수단일 수 있다. 면역계에 의한 상기 표적화는 또한 면역계가 신체의 다른 부위로 전이된 종양 세포를 표적으로 하는 것을 가능케 할 수 있다.
구체예에서, 면역요법제는 치료제 및/또는 세포내 투과 향상제의 면역조절 효과를 향상시킨다. 관련 구체예에서, 면역요법제는 종양의 성장을 추가로 감소시키거나, 종양을 추가로 수축시킨다.
면역요법제는 치료제 및 세포내 투과 향상제가 투여되기 전, 투여되는 동안, 또는 투여된 후에 투여될 수 있다. 구체예에서, 면역요법제는 치료제 및 세포내 투과 향상제의 첫번째 투여보다 먼저 투여된다. 구체예에서, 면역요법제는 치료제 및 세포내 투과 향상제의 첫번째 투여와 동시에 투여된다.
상기 양태 또는 구체예 중 임의의 양태 또는 구체예에서, 치료제 및 면역요법제는 약 1:2, 1:4, 1:10, 1:25, 1:50, 1:100, 1:200, 또는 이들 사이의 임의의 비(치료제:면역요법제의 중량 비)로 투여될 수 있다.
상기 양태 또는 구체예 중 임의의 양태 또는 구체예에서, 세포내 투과 향상제 및 면역요법제는 약 1:2, 1:4, 1:10, 1:20, 1:25, 1:50, 1:100, 1:100, 또는 이들 사이의 임의의 비(세포내 투과 향상제:면역요법제의 중량 비)로 투여될 수 있다.
상기 양태 또는 구체예 중 임의의 양태 또는 구체예에서, 면역요법제는 복막내; 국소적 또는 부위적; 전신적(예를 들어, 정맥내); 또는 종양내 투여될 수 있다.
상기 양태 또는 구체예 중 임의의 양태 또는 구체예에서, 치료제 및 세포내 투과 향상제는 커플링될 수 있다.
상기 양태 또는 구체예 중 임의의 양태 또는 구체예에서, 상기 방법은 대상체에 표준 관리 요법을 추가로 제공하는 것을 포함할 수 있다. 구체예에서, 표준 관리 요법은 수술, 방사선, 전신 화학요법, 또는 이들의 조합이다.
상기 양태 또는 구체예 중 임의의 양태 또는 구체예에서, 치료제, 세포내 투과 향상제, 또는 면역요법제의 투여는 영상화 시스템의 도움으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 영상화 시스템은 본 발명의 작용제의 종양 부피-기반 용량이 계산될 수 있도록 하기 위해 제공된 종양의 부피를 계산하는데 사용될 수 있다. 추가로, 상기 영상화 시스템이 종양 내의 특정 주사 부위로 바늘을 유도하는데 사용될 수 있는 것이 본 발명의 범위 내에서 고려된다. 영상화 시스템은 당 분야에 널리 공지된 임의의 영상화 시스템일 수 있고(예를 들어, 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 문헌[The MD Anderson Manual of Medical Oncology (eds. Kantarjian, H.M. et al.)(McGraw-Hill Professional, 2011)] 참조), 치료제, 세포내 투과 향상제, 또는 면역요법제의 투여를 돕기 위해 영상화 시스템을 이용하는 방법은 또한 당 분야에 널리 공지되어 있다(예를 들어, 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 문헌[Majumder, S. et al., Expert Rev . Gastroenterol Hepatol . 6:95-103 (2012); Liu, F. et al ., J. Thorac . Oncol. 5:879-84 (2010); Schmuecking, M. et al., Int. J. Radiat. Biol. 85:814-24 (2009); Zhao, B. et al., Radiology 252:263-72 (2009); Thrall, M.M. et al., Gynecol. Oncol. 105:17-22 (2007); Bogoni. L. et al., Br. J. Radiol. 1:S57-62 (2005); Bluemke, D.A. et al., Radiographics 17:303-13 (1997); Arimoto, T., Cancer 72:2383-8 (1993); Feyerabend, T. et al ., Strahlenther Onkol. 166:405-10 (1990); 및 Lee, N., IEEE Reviews 2:136-146 (2009)] 참조). 구체예에서, 영상화 시스템은 X-선 전산화 단층촬영법(CT), 투시검사, 자기 공명 영상(MRI), 초음파, 또는 양전자 방출 단층촬영법(PET)/전산화 단층촬영법(CT)이다.
치료제
본 발명은 본원에 기재된 방법에서 사용하기에 적합한 임의의 치료제(예를 들어, 암을 치료하기 위한 임의의 유형의 항암제)를 고려한다. 적합한 치료제는 약학적 약물 또는 화합물(즉, 소분자 약물), 치료 항체, 치료 단백질 또는 생물제제(예를 들어, 호르몬 요법제), 및 핵산 분자(예를 들어, siRNAs)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
구체예에서, 치료제는 종양 세포에 대해 세포독성 특성을 갖는 것으로 밝혀진 작용제이다. 관련 구체예에서, 치료제는 통상적인 접근법을 이용하여 암을 치료하기 위한 현존하는 시판-승인된 약학적 약물 또는 다른 시판-승인된 조성물이다.
"화학요법제"는 증식하는 세포 또는 조직의 성장을 억제하는 화학적 시약을 포함하며, 상기 세포 또는 조직의 성장은 요망되지 않는 것이다. 화학요법제는 당 분야에 널리 공지되어 있으며, 임의의 상기 작용제가 본 발명에서 사용하기에 적합하다. 예를 들어, 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 문헌[Anticancer Drugs : Design , Delivery and Pharmacology (Cancer Etiology , Diagnosis and Treatments) (eds. Spencer, P. & Holt, W.) (Nova Science Publishers, 2011); Clinical Guide to Antineoplastic Therapy : A Chemotherapy Handbook (ed. Gullatte) (Oncology Nursing Society, 2007); Chemotherapy and Biotherapy Guidelines and Recommendations for Practice (eds. Polovich, M. et al.) (Oncology Nursing Society, 2009); Physicians' Cancer Chemotherapy Drug Manual 2012 (eds. Chu, E. & DeVita, Jr., V.T.) (Jones & Bartlett Learning, 2011); DeVita , Hellman , and Rosenberg's Cancer: Principles and Practice of Oncology (eds. DeVita, Jr., V.T. et al.) (Lippincott Williams & Wilkins, 2011); 및 Clinical Radiation Oncology (eds. Gunderson, L.L. & Tepper, J.E.) (Saunders) (2011)]을 참조하라.
한 구체예에서, 약학적 약물은 알킬화제일 수 있다. 알킬화제는 암세포가 재생되는 것을 방지하기 위해 DNA를 직접 손상시킨다. 약물의 한 부류로서, 상기 작용제는 단계-특이적이지 않으며, 즉, 이들은 세포 주기의 모든 단계에서 작용한다. 알킬화제는 백혈병, 림프종, 호지킨병, 다발골수종, 육종, 뿐만 아니라 폐, 유방, 및 난소의 암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 많은 상이한 암을 치료하는데 사용된다. 알킬화제의 예는, 예를 들어, 질소 머스타드(예를 들어, 메클로레타민, 클로람부실, 사이클로포스파미드(Cytoxan®), 이포스파미드(ifosfamide), 및 멜팔란(melphalan)), 알킬 설포네이트(예를 들어, 부술판(busulfan)), 트리아진(예를 들어, 다카르바진(dacarbazine)(DTIC), 테모졸로미드(temozolomide)(Temodar®)), 니트로소우레아(스트렙토조신(streptozocin), 카르무스틴(carmustine)(BCNU), 및 로무스틴(lomustine)을 포함함), 및 에틸렌이민(예를 들어, 티오테파(thiotepa) 및 알트레타민(altretamine))을 포함한다. 또한, 백금 약물(예를 들어, 시스플라틴(cisplatin), 카르보플라틴(carboplatin), 및 옥살라플라틴(oxalaplatin))이 종종 알킬화제로 간주되는데, 이는 이들이 유사한 방식으로 암세포를 사멸시키기 때문이다. 본 발명은 상기 약물 모두, 또는 이들의 조합물을 고려한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 임의의 항대사물질 약물을 고려한다. 항대사물질은 RNA 및 DNA의 정상적인 형성 블록을 대체함으로써 DNA 및 RNA 성장을 방해하는 약물의 한 부류이다. 이들 작용제는 S 단계 동안 세포를 손상시킨다. 이들은 백혈병, 유방, 난소, 및 장관의 암, 뿐만 아니라 다른 유형의 암을 치료하기 위해 일반적으로 사용된다. 항대사물질의 예는, 예를 들어, 5-플루오로우라실(5-FU), 6-머캅토퓨린(6-MP), 카페시타빈(Capecitabine)(Xeloda®), 클라드리빈(Cladribine), 클로파라빈(Clofarabine), 시타라빈(Cytarabine)(Ara-C®), 플록스우리딘(Floxuridine), 플루다라빈(Fludarabine), 젬시타빈(Gemcitabine)(Gemzar®), 하이드록시우레아, 메토트렉세이트, 페메트렉세드(Pemetrexed)(Alimta®), 펜토스타틴(Pentostatin), 및 티오구아닌(Thioguanine)을 포함한다.
본 발명은 항-종양 항생제, 예를 들어, 안트라사이클린의 용도를 또한 고려한다. 안트라사이클린은 DNA 복제와 관련된 효소를 방해하는 항-종양 항생제이다. 이들 약물은 세포 주기의 모든 단계에서 작용한다. 이들은 다양한 암에 널리 사용된다. 이들 약물을 제공하는 경우의 주요 고려사항은 이들이 고 용량으로 제공되는 경우 영구적으로 심장에 손상을 줄 수 있다는 것이다. 이 때문에, 평생 용량이 종종 이들 약물에 배치된다. 예로는 다우노루비신(Daunorubicin), 독소루비신(Doxorubicin)(Adriamycin®), 에피루비신(Epirubicin), 및 이다루비신(Idarubicin)을 포함한다. 다른 항-종양 항생제는, 예를 들어, 악티노마이신-D(Actinomycin-D), 블레오마이신(Bleomycin), 미토마이신-C(and Mitomycin-C)를 포함한다.
국소이성화효소 억제제가 또한 고려된다. 이들 약물은 DNA의 가닥을 분리시키는 것을 도와서 이들이 복제될 수 있도록 하는 국소이성화효소로 언급되는 효소를 방해한다. 이들은 특정 백혈병, 뿐만 아니라, 폐암, 난소암, 위장암, 및 다른 암을 치료하는데 사용된다. 국소이성화효소 I 억제제의 예는 토포테칸 및 이리노테칸(CPT-11)을 포함한다. 국소이성화효소 II 억제제의 예는 에토포시드(VP-16) 및 테니포시드를 포함한다. 미톡산트론은 국소이성화효소 II를 또한 억제한다. 국소이성화효소 II 억제제를 이용한 치료는 이차 암(급성 골수성 백혈병(AML))의 위험을 증가시킨다. 상기 유형의 약물을 이용하여, 이차 백혈병이 약물이 제공된 후 2 내지 3년만큼 초기에 발견될 수 있다.
본 발명은 유사분열 억제제로 공지된 치료제를 이용하는 것을 또한 고려한다. 유사분열 억제제는 종종 식물 알칼로이드 및 자연 생성물로부터 유래된 다른 화합물이다. 이들은 유사분열을 정지시키거나, 세포 재생에 필요한 단백질 제조로부터 효소를 억제할 수 있다. 이들 약물은 세포 주기의 M 단계 동안 작용하나, 모든 단계에서 세포를 손상시킬 수 있다. 이들은 유방암, 폐암, 골수종, 림프종, 및 백혈병을 포함하는 많은 상이한 유형의 암을 치료하는데 사용된다. 이들 약물은 용량-제한 부작용일 수 있는 말초 신경 손상을 야기시키는 잠재성이 공지되어 있다. 유사분열 억제제의 예는 탁산(Taxane)(예를 들어, 파클리탁셀(paclitaxel)(Taxol®) 및 도세탁셀(docetaxel)(Txotere®)), 에포틸론(Epothilone)(예를 들어, 익사베필론(ixabepilone)(Ixempra®)), 빈카 알칼로이드(Vinca alkaloid)(예를 들어, 빈블라스틴(vinblastine)(Velban®), 빈크리스틴(vincristine)(Oncovin®), 및 비노렐빈(vinorelbine)(Navelbine®)), 및 에스트라무스틴(Estramustine)(Emcyt®)을 포함한다.
항암제는 또한 코르티코스테로이드일 수 있다. 스테로이드는 일부 유형의 암(림프종, 백혈병, 및 다발성 골수종) 뿐만 아니라 다른 질병의 치료에 유용한 자연 호르몬 및 호르몬-유사 약물이다. 이들 약물이 암 세포를 사멸시키거나 암 세포의 성장을 늦추기 위해 사용되는 경우, 이들은 화학요법 약물로 간주된다. 코르티코스테로이드는 화학요법으로 인한 구역 및 구토를 예방하는 것을 돕는 항-구토제로 또한 일반적으로 사용된다. 이들은 중증 알레르기 반응(과민 반응)을 또한 예방하는 것을 돕기 위해 화학요법 전에 사용된다. 예는 프레드니손(prednisone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone)(예를 들어, Solumedrol®), 및 덱사메타손(dexamethasone)(예를 들어, Decadron®)을 포함한다.
특정 구체예에서, 약학적 작용제는 아비라테론 아세테이트(Abiraterone Acetate), 아파티니브(Afatinib), 알데스류킨(Aldesleukin), 알렘투주맙(Alemtuzumab), 알리트레티노인(Alitretinoin), 알트레타민(Altretamine), 아미포스틴(Amifostine), 아미노글루테티미드 아나그렐리드(Aminoglutethimide Anagrelide), 아나스트로졸(Anastrozole), 아르세닉 트리옥시드(Arsenic Trioxide), 아스파라기나제(Asparaginase), 아자시티딘(Azacitidine), 아자티오프린(Azathioprine), 벤다무스틴(Bendamustine), 베바시주맙(Bevacizumab), 벡사로틴(Bexarotine), 비칼루타미드(Bicalutamide), 블레오마이신(Bleomycin), 보르테조미브(Bortezomib), 부술판(Busulfan), 카페시타빈(Capecitabine), 카르보플라틴(Carboplatin), 카르무스틴(Carmustine), 세툭시맙(Cetuximab), 클로람부실(Chlorambucil), 시스플라틴(Cisplatin), 클라드리빈(Cladribine), 크리조티니브(Crizotinib), 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide), 시타라빈(Cytarabine), 다카르바진(Dacarbazine), 닥티노마이신(Dactinomycin), 다사티니브(Dasatinib), 다우노루비신(Daunorubicin), 데니류킨 디프티톡스(Denileukin diftitox), 데시타빈(Decitabine), 도세탁셀(Docetaxel), 덱사메타손(Dexamethasone), 독시플루리딘(Doxifluridine), 독소루비신(Doxorubicin), 에피루비신(Epirubicin), 에포에틴 알파(Epoetin Alpha), 에포틸론(Epothilone), 에를로티니브(Erlotinib), 에스트라무스틴(Estramustine), 에티노스타트(Etinostat), 에토포시드(Etoposide), 에버롤리무스(Everolimus), 엑세메스탄(Exemestane), 필그라스팀(Filgrastim), 플록스우리딘(Floxuridine), 플루다라빈(Fludarabine), 플루오로우라실(Fluorouracil), 플루옥시메스테론(Fluoxymesterone), 플루타미드(Flutamide), 폴레이트 결합된 알칼로이드, 제피티니브(Gefitinib), 젬시타빈(Gemcitabine), 젬투주맙 오조가마이신(Gemtuzumab ozogamicin), GM-CT-01, 고세렐린(Goserelin), 헥사메틸멜라민(Hexamethylmelamine), 하이드록시우레아(Hydroxyureas), 이브리투모맙(Ibritumomab), 이다루비신(Idarubicin), 이포스파미드(Ifosfamide), 이마티니브(Imatinib), 인터페론 알파, 인터페론 베타, 이리노테칸(Irinotecan), 익사베필론(Ixabepilone), 라파티니브(Lapatinib), 류코보린(Leucovorin), 류프롤리드(Leuprolide), 레날리도미드(Lenalidomide), 레트로졸(Letrozole), 로무스틴(Lomustine), 메클로레타민(Mechlorethamine), 메게스트롤(Megestrol), 멜팔란(Melphalan), 머캅토퓨린(Mercaptopurine), 메토트렉세이트(Methotrexate), 미토마이신(Mitomycin), 미톡산트론(Mitoxantrone), 넬라라빈(Nelarabine), 닐로티니브(Nilotinib), 닐루타미드(Nilutamide), 옥트레오티드(Octreotide), 오파투무맙(Ofatumumab), 오프렐베킨(Oprelvekin), 옥살리플라틴(Oxaliplatin), 파클리탁셀(Paclitaxel), 파니투무맙(Panitumumab), 페메트렉세드(Pemetrexed), 펜토스타틴(Pentostatin), 다당류 갈렉틴(galectin) 억제제, 프로카르바진(Procarbazine), 랄록시펜(Raloxifene), 레티노산(Retinoic acids), 리툭시맙(Rituximab), 로미플로스팀(Romiplostim), 사르그라모스팀(Sargramostim), 소라페니브(Sorafenib), 스트렙토조신(Streptozocin), 수니티니브(Sunitinib), 타목시펜(Tamoxifen), 템시롤리무스(Temsirolimus), 테모졸라미드(Temozolamide), 테니포시드(Teniposide), 탈리도미드(Thalidomide), 티오구아닌(Thioguanine), 티오테파(Thiotepa), 티오구아닌(Tioguanine), 토포테칸(Topotecan), 토레미펜(Toremifene), 토시투모맙(Tositumomab), 트라메티니브(Trametinib), 트라스투주맙(Trastuzumab), 트레티노인(Tretinoin), 발루비신(Valrubicin), VEGF 억제제 및 트랩(traps), 빈블라스틴(Vinblastine), 빈크리스틴(Vincristine), 빈데신(Vindesine), 비노렐빈(Vinorelbine), 빈타폴리드(Vintafolide)(EC145), 보리노스타트(Vorinostat), 및 이들의 기능적으로 효과적인 유도체, 페길화된 형태, 염, 다형태, 키랄 형태 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명은 상기 언급된 약학적 작용제 및 치료제의 임의의 유도 형태를 또한 고려한다. 일반적인 유도체화는 용해도 및/또는 안정성을 개선시키기 위해, 예를 들어, 화학적 모이어티를 첨가하거나, 신체의 특정 세포 또는 부위로의 분자의 더욱 특이적 표적화를 가능케 하는 표적화 모이어티를 포함할 수 있다. 약학적 작용제는 또한 임의의 적합한 조합물로 제형화될 수 있으며, 상기 약물은 개별적 형태로 혼합되거나, 각각의 약물의 기능을 보유하는 방식으로 함께 커플링될 수 있다. 약물은 분자가 세포를 더욱 더 효과적으로 사멸시키도록 하기 위해 방사성동위원소 또는 다른 세포-사멸 모이어티를 포함하도록 유도될 수 있다. 또한, 약물, 또는 이의 일부는 신체 내 또는 종양 내에서의 약물 또는 작용제의 추적을 가능케 할 수 있는 형광 화합물 또는 다른 검출가능한 표지로 변형될 수 있다. 약학적 약물 또는 상기 언급된 치료제 중 임의의 다른 치료제는 이들 약물이 일부 방식으로 가공된 후에, 예를 들어, 세포에 의해 대사된 후에만 이의 활성 또는 기능을 얻도록 하는 전구체 형태로 제공될 수 있다.
본 발명에 의해 고려되는 치료 항체는 항암 항체 또는 이의 면역활성 단편 또는 유도체의 임의의 아이소형(isotype)(IgA, IgG, IgE, IgM, 또는 IgD)을 포함할 수 있다. 상기 단편은, 예를 들어, 단쇄 가변 단편(scFv), 항원-결합 단편(Fab), 항원 또는 에피토프 결합 영역을 함유하도록 변형된 결정화가능한 단편(Fc), 및 도메인 항체를 포함할 수 있다. 치료 항체의 유도체화된 버전은, 예를 들어, 디아바디, 나노바디, 및 적절하고 효과적인 항원 결합 부위를 함유하거나 함유하도록 조작된 사실상 임의의 항체-유래 구조를 포함할 수 있다.
본 발명에 의해 이용될 수 있는 항체-기반 항암 요법제의 예는, 예를 들어, 아바고보맙(Abagovomab), 알라시주맙 페골(Alacizumab pegol), 알렘투주맙(Alemtuzumab), 알투모맙 펜테테이트(Altumomab pentetate)(하이브리-시커(Hybri-ceaker)), 아마툭시맙(Amatuximab), 아나투모맙 마페나톡스(Anatumomab mafenatox), 항-PD-1 항체, 아폴리주맙(Apolizumab), 아르시투모맙(Arcitumomab)(CEA-스캔(CEA-Scan)), 벨리무맙(Belimumab), 베바시주맙(Bevacizumab), 비바투주맙 메르탄신(Bivatuzumab mertansine), 블리나투모맙(Blinatumomab), 브렌툭시맙 베도틴(Brentuximab vedotin), 칸투주맙 메르탄신(Cantuzumab mertansine), 칸투주맙 라브탄신(Cantuzumab ravtansine), 카프로맙 펜데티드(Capromab pendetide)(프로스타신트(Prostascint)), 카투막소맙(Catumaxomab)(레모밥(Removab)), 세툭시맙(Cetuximab)(에르비툭스(Erbitux)), 시타투주맙 보가톡스(Citatuzumab bogatox), 식수투무맙(Cixutumumab), 클리바투주맙 테트락세탄(Clivatuzumab tetraxetan)(hPAM4-Cide), 코나투무맙(Conatumumab), 달로투주맙(Dalotuzumab), 데노수맙(Denosumab), 드로지투맙(Drozitumab), 에드레콜로맙(Edrecolomab)(파노렉스(Panorex)), 에나바투주맙(Enavatuzumab), 젬투주맙(Gemtuzumab), 이브리투모맙 티욱세탄(Ibritumomab tiuxetan), 이필리무맙(Ipilimumab)(MDX-101), 오파투무맙(Ofatumumab), 파니투무맙(Panitumumab), 리툭시맙(Rituximab), 토시투모맙(Tositumomab), 트라스투주맙(Trastuzumab)을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 암을 치료하는데 사용될 수 있는 임의의 적합한 생물학적 약제, 예를 들어, 호르몬 요법제를 고려한다. 한 비-제한적인 예에서, 사용될 수 있는 적합한 생물학적 약제는 호르몬 요법제를 포함한다. 상기 범주의 약물은 여성 또는 남성 호르몬의 작용 또는 생성을 변경시키는 성 호르몬, 또는 호르몬-유사 약물일 수 있다. 이들은 일반적으로 신체 내에서 자연 호르몬에 반응하여 성장하는 유방암, 전립선암, 자궁내막(자궁)암의 성장을 늦추기 위해 사용될 수 있다. 이들 암 치료 호르몬은 표준 화학요법 약물과 동일한 방식으로 작용하지 않고, 오히려 암 세포가 성장하기 위해 필요로 하는 호르몬을 암 세포가 이용하는 것을 방지하거나, 신체가 암의 성장에 필요한 호르몬을 제조하는 것을 방지함으로써 작용한다. 상기 호르몬 요법제는, 예를 들어, 항-에스트로겐(예를 들어, 풀베스트란트(fulvestrant)(Faslodex®), 타목시펜(tamoxifen), 토레미펜(Fareston®)), 아로마타제 억제제(예를 들어, 아나스트로졸(anastrozole)(Arimidex®), 엑세메스탄(Aromasin®), 및 레트로졸(Femara®)), 프로게스틴(Progestin)(예를 들어, 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate)(Megace®)), 에스트로겐, 항-안드로겐(예를 들어, 바이칼루타미드(bicalutamide)(Casodex®), 플루타미드(flutamide)(Eulexin®) 및 닐루타미드(nilutamde)(Nilandron®)), 및 성선자극호르몬-방출 호르몬(GnRH)(일명, 황체형성호르몬-방출 호르몬(LHRH) 효능제 또는 유사체, 예를 들어, 류프롤리드(leuprolide)(Lupron®) 및 고세렐린(Zoladex®))을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 암 치료가 암에서 역할을 하는 특정 "표적 유전자"를 표적으로 하는 핵산 분자를 이용하여 실시될 수 있는 것을 고려한다. 표적 유전자에 대한 핵산 분자의 효과는 표적 유전자의 작동가능한 인코딩된 폴리펩티드로의 발현 및/또는 전환의 수준이 실질적으로 영향(상향 또는 하향)을 받도록 하여 암이 상기 작용제에 의해 억제되고/되거나 파괴되도록 하는 유전자 침묵, mRNA 파괴, 또는 억제된 전사 등을 포함할 수 있다. 용어 "표적 유전자"는 표적 단백질, 펩티드 또는 폴리펩티드를 인코딩하거나, 암에서 역할을 하는 조절성 핵산(예를 들어, 본 발명의 목적상 "표적 유전자"는 또한 miRNA 또는 miRNA를 인코딩하는 유전자 서열일 수 있음)이거나 이러한 조절성 핵산을 인코딩하는 핵산 서열(예를 들어, 유전체 DNA 또는 mRNA)을 나타낸다. 특정 구체예에서, 용어 "표적 유전자"는 표적 유전자의 아이소형, 돌연변이, 다형태, 및 스플라이스 변이체를 포함하는 것을 또한 의미한다.
당 분야에 널리 공지된 임의의 핵산 기반 작용제가 본 발명에서 사용하기에 적합하다. 핵산 기반 작용제의 예시적 유형은 단일 가닥 리보핵산 작용제(예를 들어, 마이크로RNA), 안티센스-타입 올리고뉴클레오티드 작용제, 이중-가닥 리보핵산 작용제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
치료 핵산을 작제하기 위한 방법은 당 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 간섭 RNA는 두 개의 별개의 올리고뉴클레오티드로부터 어셈블리될 수 있고, 여기서 한 가닥은 센스 가닥이고 나머지는 안티센스 가닥이고, 안티센스 및 센스 가닥은 자체-상보적이고(즉, 각각의 가닥은 다른 가닥의 뉴클레오티드 서열에 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 예를 들어, 안티센스 가닥 및 센스 가닥은 듀플렉스 또는 이중 가닥 구조를 형성함); 안티센스 가닥은 표적 핵산 분자의 뉴클레오티드 서열 또는 이의 일부에 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 센스 가닥은 표적 핵산 서열 또는 이의 일부에 상응하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
대안적으로, 간섭 RNA는 하나의 올리고뉴클레오티드로부터 어셈블리되며, 여기서 자체-상보적인 센스 및 안티센스 영역은 핵산 기반 또는 비-핵산-기반 링커(들)에 의해 연결된다. 간섭 RNA는 자체-상보적 센스 및 안티센스 영역을 갖는 듀플렉스, 비대칭 듀플렉스, 헤어핀 또는 비대칭 헤어핀 이차 구조를 갖는 폴리뉴클레오티드일 수 있고, 안티센스 영역은 별개의 표적 핵산 분자 내의 뉴클레오티드 서열 또는 이의 일부에 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 센스 영역은 표적 핵산 서열 또는 이의 일부에 상응하는 뉴클레오티드 서열을 갖는다. 간섭은 두 개 이상의 루프 구조 및 자체-상보적 센스 및 안티센스 영역을 포함하는 스템을 갖는 원형 단일-가닥 폴리뉴클레오티드일 수 있으며, 여기서 안티센스 영역은 표적 핵산 분자 내의 뉴클레오티드 서열 또는 이의 일부에 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 센스 영역은 표적 핵산 서열 또는 이의 일부에 상응하는 뉴클레오티드 서열을 갖고, 원형 폴리뉴클레오티드는 생체내 또는 시험관내에서 가공되어 RNA 간섭을 매개할 수 있는 활성 siRNA 분자를 생성시킬 수 있다.
치료 핵산을 투여/전달하기 위한 방법은 당 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 치료 핵산 분자는 전달 비히클, 예를 들어, 지질 비히클 또는 당 분야에 공지된 다른 중합체 담체 물질로 전달될 수 있다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 추가 지질-기반 담체 시스템(본 발명의 적어도 하나의 변형된 양이온성 지질과 함께 제조될 수 있음)의 비제한적인 예는 리포플렉스(lipoplexes)(예를 들어, U.S. Patent Publication No. 20030203865; 및 Zhang et al., J. Control Release , 100:165-180 (2004) 참조), pH-민감성 리포플렉스(예를 들어, U.S. Patent Publication No. 2002/0192275 참조), 가역적으로 차폐된 리포플렉스(예를 들어, U.S. Patent Publication Nos. 2003/0180950 참조), 양이온성 지질-기반 조성물(예를 들어, U.S. Pat. No. 6,756,054; 및 U.S. Patent Publication No. 2005/0234232 참조), 양이온성 리포솜(예를 들어, U.S. Patent Publication Nos. 2003/0229040, 2002/0160038, 및 2002/0012998; U.S. Pat. No. 5,908,635; 및 PCT Publication No. WO 01/72283 참조), 음이온성 리포솜(예를들어, U.S. Patent Publication No. 2003/0026831 참조), pH-민감성 리포솜(예를 들어, U.S. Patent Publication No. 2002/0192274; 및 AU 2003/210303 참조), 항체-코팅된 리포솜(예를 들어, U.S. Patent Publication No. 2003/0108597; 및 PCT Publication No. WO 00/50008 참조), 세포-유형 특이적 리포솜(예를 들어, U.S. Patent Publication No. 2003/0198664 참조), 핵산 및 펩티드를 함유하는 리포솜(예를 들어, U.S. Pat. No. 6,207,456 참조), 방출가능한 친수성 중합체로 유도체화된 지질을 함유하는 리포솜(예를 들어, U.S. Patent Publication No. 2003/0031704 참조), 지질-엔트래핑(lipid-entrapping)된 핵산(예를 들어, PCT Publication Nos. WO 03/057190 및 WO 03/059322 참조), 지질-피막화된 핵산(예를 들어, U.S. Patent Publication No. 2003/0129221; 및 U.S. Pat. No. 5,756,122 참조), 다른 리포솜 조성물(예를 들어, U.S. Patent Publication Nos. 2003/0035829 및 2003/0072794; 및 U.S. Pat. No. 6,200,599 참조), 리포솜 및 에멀젼의 안정화된 혼합물(예를 들어, EP1304160 참조), 에멀젼 조성물(예를 들어, U.S. Pat. No. 6,747,014 참조), 및 핵산 마이크로에멀젼(예를 들어, U.S. Patent Publication No. 2005/0037086 참조)을 포함한다.
적합한 경우, 약제적 약물, 생물학적 제제, 및 치료 항체를 포함하는 본 발명의 작용제 중 임의의 작용제는 또한 상기 기재된 담체 시스템을 통해 전달될 수 있다. 모든 담체 시스템은 관심 표적 종양으로의 조성물의 전달을 촉진하기 위해 표적화 모이어티 등으로 추가로 변형될 수 있다.
구체예에서, 본 발명은 치료제로서 백금 화합물을 이용한다. 백금 함유 화합물은 여러 유형의 암의 효과적인 치료제로서 수년 동안 사용되어왔다. 백금 기반 화합물(예를 들어, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴)은 다양한 암을 치료하기 위해 의사에 의해 정맥내(IV) 투여되는 항-신생물 작용제이다. 정맥 투여가 일반적으로 이용되는데, 이는 카보플라틴의 경구 생체이용률이 낮고(약 4%), 매우 다양하기 때문이다. 백금 기반 생성물은 강력하게 신속하게 분열하는 세포를 사멸시킨다. 그러나, 정맥내 주입에 의한 카보플라틴의 투여는 신체 전체에 걸쳐 약물이 특히 골수 세포를 포함하는 건강한 신속하게 분열하는 세포를 사멸시키게 한다. 카보플라틴의 정맥내 투여는 종양 부위에 도달하는 약제의 희석된 혈중 농도를 발생시킨다. 또한, 희석 약물 농도로 인해, 종양 세포 내로 침투가 불량하다.
암세포로 진입시, 이들 화합물은 DNA를 손상시키고, 가닥에서 가교를 야기시켜, 미래의 DNA 생성을 방지하고, 이는 궁극적으로 암세포의 사멸을 초래한다. 상기 효과는 명백히 세포 주기 비특이적이다. 정맥내 투여하는 경우, 백금은 중증 혈액 장애(예를 들어, 빈혈 골수 억제)를 야기시켜, 감염이나 출혈 문제를 발생시킬 수 있다. 두 개의 주요 백금 화합물의 제거의 주요 경로는 신장 배설이다. 시스플라틴 및 카보플라틴은 일반적인 백금 기반 화학요법제이며, 널리 이용가능하다. 카보플라틴의 화학명은 백금, 디아민[1,1-사이클로부탄-디카르복실레이토 (2-)-0,0']-(SP-4-2)이다. 카보플라틴은 C6H12N2O4Pt의 분자식 및 371.25의 분자량을 갖는 결정성 분말이다. 이는 약 14 ㎎/㎖의 비율로 물에 가용성이고, 1% 용액의 pH는 5-7인 반면, 시스플라틴은 약 1-2 ㎎/㎖로 가용성이다. 이들 화합물은 에탄올, 아세톤, 디메틸아세트아미드에서 사실상 불용성이다. 이들은 현재 정맥내 주입에 의해서만 투여된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 티미달레이트(thymidalate) 합성 억제제를 사용한다. 이들 작용제는 약 40년 동안 암에 대한 사용되었던 작용제 5-FU(플루오로우라실)을 포함한다. 화합물은 여러 방식으로 작용하나, 주로 DNA 복제에 중요한 피리미딘 티민의 합성에서 중요한 인자인 효소의 작용을 방해하는 티미딜레이트 신타제 억제제로 작용한다. 5-FU 경구 흡수되지 않는다. 현재, 췌장암에 대한 최선의 치료 요법은 젬시타빈(Gemzar)을 이용한 요법의 과정이다.
피리미딘 유사체로서, 이들 화합물은 다양한 세포독성 대사물로 세포 내부로 형질전환되고, 이후 DNA 및 RNA에 혼입되어, 최종적으로 DNA를 합성하는 세포의 능력을 억제함으로써 세포주기 정지 및 아폽토시스를 유도한다. 이들 화합물은 통상적으로 S-단계 특이적 약물이며, 특정 세포 주기 동안만 활성이다. DNA 및 RNA에 혼입되는 것에 더하여, 이들 약물은 활성이 세포 생존에 필수적인 엑소리보뉴클레아제 복합체인 엑소솜 복합체의 활성을 억제하는 것으로 밝혀졌다.
세포내 투과 향상제
본 발명은 암세포로의 약물 투과성 또는 투과를 실질적으로 향상시키는 투과제, 예를 들어, 벤조에이트 연결된 지방족 산, 작용기화된 케토 산(예를 들어, 옥소-6-페닐헥산산), 케토 에스테르, 변형된 아실화 아미노산(예를 들어, 소듐 N-[8-2-(2-하이드록시벤조일) 아미노 카프릴레이트)가 암세포 사멸을 놀랍게도 증가시키고, 예기치 않게 개선시키는 것을 부분적으로 기초로 한다. 따라서, 한 양태에서, 본 발명은 실질적 종양 수축 및/또는 파괴를 발생시키는 양 및 방식으로 세포내 투과 향상제와 함께 치료제, 예를 들어, 상기 기재된 치료제의 조합물을 국소적 또는 부위적으로 공동투여함으로써 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 공지되거나, 아직 발견되거나 개발되지 않은 임의의 적합한 세포내 투과 향상제를 고려한다.
다수의 약물 전달 회사가 비 주사 방법에 의한 혈류로의 하전된 분자 또는 거대분자 화합물의 전달을 위해 세포 투과를 증가시키기 위해 상기 화합물을 개발하였다. 상기 회사는 Emisphere Technologies, Acrux Pharma Pty, Ltd., Oramed Pharmaceuticals, Apollo Life Sciences, Diabetology, 및 Unigene를 포함한다. 일반적으로, 이들 플랫폼은 통상적인 경로, 예를 들어, 경구, 협측, 폐 또는 피부를 통한 치료제의 전신 전달을 달성하기 위해 개발되었으나; 어느 것도 본 발명과 관련하여 기재된 방식으로 상기 투과 향상제의 사용을 제공하는 것을 고려하지 않는다.
활성제를 전달하기 위한 통상적인 수단이 종종 생물학적, 화학적, 및 물리적 장벽에 의해 심각히 제한되는 것이 인지될 것이다. 통상적으로, 이들 장벽은 전달이 발생하는 환경, 전달을 위한 표적의 환경, 또는 표적 자체에 의해 부과된다. 생물학적 또는 화학적 활성제가 상기 장벽에 특히 취약하다. 생물학적 활성 또는 화학적 활성의 약리학적 작용제 및 치료제의 동물로의 전달에서, 물리적 및 화학적 장벽은 신체에 의해 부과된다. 물리적 장벽의 예는 표적에 도달하기 전에 횡단되는 피부 및 다양한 기관 막이며, 화학적 장벽의 예는 pH의 변화, 지질 이중층 및 분해 효소를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 세포막은 또한 약물 전달의 효과에 유의한 영향을 갖는 중요한 장벽이다.
본 발명은 국소적으로 전달되는 항암제의 세포막 투과를 실질적으로 향상시키기 위해, 치료제 전 또는 치료제와 동시에 또는 치료제와 대략적으로 동시에, 용량을 설정하고 투여를 유도하기 위해 진보된 영상화 기술을 이용하여 국소적으로 투여되는 항암 치료제와 세포내 투과 향상제의 전달을 조합시키는 것을 기초로 한다.
따라서, 본 발명의 한 양태에서, 본원에 기재된 방법은 "투과 향상제" 또는 개선된 세포 운반을 부여하는 담체를 포함한다. 이들 분자는 생물학적 막을 가로지르는 치료 분자의 세포로의 투과 및/또는 운반을 촉진하거나 가능하게 한다. Emisphere Technologies의 미국 특허 번호 제 5,650,386호(전체내용이 참조로서 포함됨)에 기재된 것과 같은 상기 투과 화합물의 상기 특정 용도는 이전에 고려된 적이 없다. 즉, 국소적으로 전달되는 항암제의 세포내 운반을 촉진할 수 있는 투과 향상제의 조합은 당 분야에서 이전에 고려되거나 예측된 적이 없다.
한 구체예에서, 본 발명은 종양의 실질적 수축 및/또는 종양의 파괴를 야기시키는데 효과적인 요법에 따라 치료적 유효량으로 6-옥소-6-페닐 헥산산 또는 이의 염 또는 유사체 및 항암 치료제를 국소적으로 공동투여하는 것을 포함하는, 암, 예를 들어, 고형 종양을 치료하기 위한 방법에서, 세포내 투과 향상 화합물로서 6-옥소-6-페닐 헥산산 또는 이의 염 또는 유사체를 포함한다:
Figure pct00003
.
다른 구체예에서, 세포내 투과 향상제는 변형된 아미노산, N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노옥탄산,
Figure pct00004
, N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노데칸산, N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산, N-[4-(4-클로로- 2하이드록시벤조일)아미노]부탄산, 8-(N-2-하이드록시-4-메톡시벤조일)-아미노카프릴산(4-MOAC), 8-옥소-8-페닐옥탄산, 8-(2,5-디클로로페닐)-8-옥소옥탄산, 2-에틸헥실 2-하이드록시벤조에이트, 5-사이클로헥실-5-옥소발레르산, 6-사이클로헥실-6-옥소헥산산, 7-사이클로헥실-7-옥소헵탄산, 8-사이클로헥실-8-옥소옥탄산, 4-사이클로펜틸-4-옥소부티르산, 5-사이클로펜틸-5-옥소발레르산, 6-사이클로펜틸-6-옥소헥산산, 7-사이클로펜틸-7-옥소헵탄산, 8-사이클로펜틸-8-옥소옥탄산, 4-사이클로부틸-4-옥소부티르산, 5-사이클로부틸-5-옥소발레르산, 6-사이클로부틸-6-옥소헥산산, 7-사이클로부틸-7-옥소헵탄산, 8-사이클로부틸-8-옥소옥탄산, 4-사이클로프로필-4-옥소부티르산, 5-사이클로프로필-5-옥소발레르산, 6-사이클로프로필-6-옥소헥산산, 7-사이클로프로필-7-옥소헵탄산, 8-사이클로프로필-8-옥소옥탄산, 8-[(3-메틸사이클로헥실)옥시]옥탄산, 7-[(3-메틸사이클로헥실)옥시]헵탄산, 6-[(3-메틸사이클로헥실)옥시]헥산산, 5-[(3-메틸사이클로헥실)옥시]펜탄산, 4-[(3-메틸사이클로헥실)옥시]부탄산, 3-[(3-메틸사이클로헥실)옥시]프로판산 및 이들의 다른 약학적으로 허용되는 염, 뿐만 아니라 옥틸 살리실레이트 또는, 옥티살레이트(octisalate), 디케토피페라진(Diketopiperazine), 사포닌, 아실카르니틴(Acylcarnitine), 알카노일콜린(Alkanoylcholine), 타우로디하이드로푸시데이트(taurodihydrofusidate), 설폭시드, 옥사졸리디논(Oxazolidinone), 피롤리돈, 알콜 및 알칸올, 벤조산, 글리콜, 계면활성제, 테르펜 또는 이들의 기능적으로 효과적인 염, 유도체 또는 이들의 조합물이다.
또 다른 추가 구체예에서, 세포내 투과 향상 화합물은 각각이 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 번호 4,764,381호; 4,783,450호; 4,885,174호; 4,983,396호; 5,045,553호; 5,118,845호; 5,219,877호; 5,401,516호; 5,451,410호; 5,540,939호; 5,443,841호; 5,541,155호; 5,578,323호; 5,601,839호; 5,601,846호; 5,627,270호; 5,629,020호; 5,643,957호; 5,650,386호; 5,693,338호; 5,693,769호; 5,709,861호; 5,714,167호; 5,773,647호; 5,766,633호; 5,776,888호; 5,792,451호; 5,804,688호; 5,863,944호; 5,866,536호; 5,876,710호; 5,879,681호; 5,820,881호; 5,834,010호; 5,840,340호; 5,935,601호; 5,939,381호; 5,955,503호; 5,990,166호; 5,958,457호; 5,965,121호; 5,972,387호; 5,976,569호; 5,989,539호; 6,001,347호; 6,051,258호; 6,051,561호; 6,060,513호; 6,071,510호; 6,090,958호; 6,099,856호; 6,100,298호; 6,180,140호; 6,221,367호; 6,242,495호; 6,245,359호; 6,313,088호; 6,331,318호; 6,333,046호; 6,344,213호; 6,358,504호; 6,395,774호; 6,413,550호; 6,428,780호; 6,461,643호; 6,525,020호; 6,610,329호; 6,623,731호; 6,627,228호; 6,642,411호; 6,646,162호; 6,663,887호; 6,663,898호; 6,693,208호; 6,699,467호; 6,673,574호; 6,818,226호; 6,846,844호; 6,906,030호; 6,916,489호; 6,916,789호; 6,960,355호; 6,972,300호; 6,991,798호; 7,005,141호; 7,067,119호; 7,071,214호; 7,084,279호; 7,115,663호; 7,125,910호; 7,129,274호; 7,138,546호; 7,151,191호; 7,186,414호; 7,208,483호; 7,217,703호; 7,268,214호; 7,276,534호; 7,279,597호; 7,297,794호; 7,351,741호; 7,384,982호; 7,387,789호; 7,390,834호; 7,485,321호; 7,491,796호; 7,495,030호; 7,553,872호; 7,638,599호; 7,670,626호; 7,700,775호; 7,727,558호; 7,744,910호; 7,820,722호; 7,893,297호; 7,951,971호; 7,977,506호; 8,003,697호; 8,017,727호; 8,026,392호; 8,088,734호; 및 RE35,862호에 기재된 화합물 중 어느 하나로부터 선택된다.
일반적으로 세포내 투과 향상제는 자체로 공지된 약리학적 활성을 거의 갖지 않거나, 공지된 약리학적 활성을 갖지 않는다. 이들 기술, 예를 들어, 상기 기재되고 제시된 기술은 치료제의 화학적 형태 또는 생물학적 온전성을 변경시킴이 없이 치료제를 막을 투과시켜 전달하는 것을 가능하게 한다. 상기 투과 향상제는 여러 상이한 유형의 작용제의 유의하게 증가된 흡수를 나타내었다.
면역요법제
또 다른 양태에서, 본 발명은 항암 치료제와 세포내 투과 향상제의 조합에 의해 제공된 종양 세포 억제 및/또는 파괴 효과를 추가로 향상시키기 위해 하나 이상의 면역요법제를 이용한다. 예를 들어, 면역요법제는 첫번째 두 개의 작용제의 효과가 시작된 후에 전달되나, 본 발명은 이러한 개념에 제한되지는 않는다. 본 발명은 상기 작용제 각각에 기인될 수 있는 치료 이익이 발생할 수 있는 한 세 개 모두의 작용제를 포함하는 임의의 투여 요법을 고려한다. 하나 이상의 면역요법제의 투여가 암의 추가 재발에 대한 예방을 제공하는 면역자극 활성을 갖는 것이 본 발명의 범위 내에서 또한 고려된다. 이러한 면역자극 효과는, 작용제가 세포내 투과 향상제와 함께 또는 세포내 투과 향상제 없이 종양내 또는 복막내 제공되는 경우에 달성될 수 있다.
당업자는 면역요법제가 암 또는 질병에 대항하는 개체 자신의 면역계를 이용하는 것을 목표로 하는 치료임을 인지할 것이다. 이는 개체 자신의 면역계를 부스팅시키거나, 다른 결손 또는 결함 면역계의 보충 단편을 제공함으로써 달성될 수 있다.
면역요법은 치료제/투과 향상 치료를 이용한 치료의 효과를 보충하고/하거나 향상시키기 위해 본 발명에서 사용될 수 있는 생물학적 요법의 형태이다. 능동 면역요법 및 수동 면역요법으로 언급되는 두 개의 인지된 형태의 면역요법이 일반적으로 존재한다. 능동 면역요법은 질병에 대항하기 위해 신체 자신의 면역계를 자극시킨다. 수동 면역요법은 신체의 면역 반응 수준을 향상시키기 위해 면역계 성분, 예를 들어, 신체 외부에서 제조된 항체를 이용한다. 면역요법은 또한 특정 유형의 세포 또는 항원을 표적화(특이적 면역요법)시킴으로써 작용할 수 있거나, 이들은 면역계를 더욱 일반적으로 자극(비특이적 면역요법, 또는 때때로 애쥬번트로 언급됨)시킴으로써 작용할 수 있다. 본 발명에 의해 고려되는 면역요법의 일부 예는 모노클로날 항체 요법(예를 들어, 리툭시맙(rituximab) 및 알렘투주맙(alemtuzumab)), 비특이적 면역요법 및 애쥬번트(면역 반응을 부스팅하는 물질, 예를 들어, 인터루킨-2 및 인터페론-알파), 면역조절 약물(예를 들어, 탈리도미드(thalidomide) 및 레날리도미드(lenalidomide)), 및 암 백신(예를 들어, α-GalCer, βMannCer, 또는 α-Gal 당지질을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 NKT 세포 효능제)을 포함한다.
따라서, "면역조절물질"과 동일한 의미로 또한 언급될 수 있는 면역요법제는, 예를 들어, 인터루킨(예를 들어, IL-2, IL-7, 또는 IL-12), 특정한 다른 사이토카인(예를 들어, 인터페론, 성장 집락 자극 인자(G-CSF), 이미퀴모드(imiquimod)), 케모카인, 및 항원, 에피토프, 항체, 모노클로날 항체, 또는 심지어 상기 화합물 중 하나 이상을 전달하는 전달 비히클을 포함할 수 있는 다른 유형의 작용제를 포함할 수 있고, 이는 또한 재조합 면역계 세포를 포함할 수 있다. 이러한 면역요법제는 재조합 형태, 합성 형태, 및 자연 제조물을 포함할 수 있다(D'Alessandro, N. et al., Cancer Therapy: Differentiation, Immunomodulation and Angiogenesis, New York: Springer-Verlag, 1993 참조).
특정 구체예에서, 본 발명의 면역요법제는, 예를 들어, 오발라부민(Ovalabumin), Neuvenge®, 온코파지(Oncophage), CimaVax-EGF, 모빌란(Mobilan), α-Gal 당지질, 아데노바이러스 전달 백신, Celldex의 CDX1307 및 CDX1401; GRNVAC1, 바이러스 기반 백신, MVA-BN, PROSTVAC®, Advaxis'; ADXS11-001, ADXS31-001, ADXS31-164, BiovaxID, 폴레이트 결합 단백질(E39), E75 (NeuVax) 또는 OncoVEX를 갖거나 갖지 않는 과립구 대식세포 집락 자극 인자(GM-CSF), 트라스투주맙(trastuzumab), Ae-37, IMA901, SC1B1, 스티무백스(Stimuvax), 세포독성 림프구 반응을 유도할 수 있는 펩티드, 펩티드 백신, 예를 들어, 텔로메라제(telomerase) 펩티드 백신(GV1001), 서바이빈(survivin) 펩티드, MUC1 펩티드, ras 펩티드, TARP 29-37-9V 펩티드 에피토프 증강 펩티드, 합성 펩티드 E-PRA 및 E-PSM을 갖는 DNA 벡터 pPRA-PSM; Ad.p53 DC 백신, NY-ESO-1 플라스미드 DNA(pPJV7611), IL-1, IL-7, GM-CSF, CD80 또는 CD154의 발현을 위한 유전적으로 변형된 동종이형(인간) 종양 세포, HyperAcute(R)-췌장암 백신(HAPa-1 및 HAPa-2 성분), 멜락신(Melaxin)(자가 덴드리토마(dendritoma) 백신) 및 BCG, GVAX(CG8123), CD40 리간드 및 IL-2 유전자 변형된 자가 피부 섬유모세포 및 종양 세포, ALVAC-hB7.1, Vaximm Gmbh의 VXM01, Immunovative Therapies의 AlloStim-7, ProstAtak™, TG4023(MVA-FCU1), Antigenic의 HSPPC-96, 특이적 HLA-A2-제한 펩티드, 유니버셜(universal) T 헬퍼 펩티드, 폴리뉴클레오티드 애쥬번트, 리포솜 및 몬타니드(Montanide)(ISA51 VG)로 구성된 Immunovaccine Technologies의 DPX-0907, GSK2302032A, Memgen의 ISF35, Avax의 OVax: 자가, DNP-변형 난소 백신, Theratope®, Ad100-gp96Ig-HLA A1, Bioven의 재조합 인간 rEGF-P64K/몬타니드 백신, TARP 29-37, 또는 Dendreon의 DN24-02를 포함할 수 있는 암 백신이다.
또 다른 구체예에서, 면역요법제는 신체의 선천 면역계의 장점을 취하며, 도입되는 경우 원치않는 암 또는 종양에 대한 선천 면역 반응 촉발의 효과를 갖는다. 한 구체예에서, 특히, 본 발명은 원 위치에서 표적 종양을 백신으로 효과적으로 전환시키는 면역요법제를 이용(예를 들어, NKT 세포 항-종양 작용제의 이용)한다.
예를 들어, 본 구체예는 치료되는 환자에서 자가 종양-관련 항원(TAA)을 발생시키는 것을 포함할 수 있다. α-Gal 당지질은 인간에서 가장 풍부한 자연-발생 항체인 항-Gal 항체에 결합하는 탄수화물 α-gal 에피토프(Galα1-3β1-4GlcNac-R)를 갖는다. 항-Gal 항체는 이의 박테리아 내의 존재로 인한 α-Gal 에피토프에 대한 지속적 노출로 인해 높은 농도로 존재한다. 인간 조직은 자연 α-Gal 에피토프를 함유하지 않는데, 이는 이들이 상기 조직에서 면역계에 의한 공격을 야기시킬 수 있기 때문이다. 따라서, 종양은 자연 발생 항-α-Gal 항체에 의한 공격에 취약하지 않다. 기초적인 본 발명의 양태는 마이셀(micelle)로서 주입된 α-Gal 당지질이 종양 세포막으로 삽입되어 종양 세포에서의 α-Gal 에피토프 발현 및 이에 따른 자연 항-Gal 항체의 결합을 발생시키는 것이다. 상기 방식에서, 종양 자체는 원 위치에서 백신이 된다. Ag-에피토프/Gal Ab 상호작용은 보체를 활성화시키고, 항원 제시 세포(APC)를 보충하는 보체 분해 화학주성 인자를 생성시킨다. APC 운반은 TAA를 부위적 림프절로 내재화시켰고, 종양 특이적 T 세포의 활성화를 위해 다수의 TAA 펩티드를 가공하고 제시한다. T 세포는 증식되고, 림프절을 떠나고, 종양 및 자가 TAA를 제시하는 임의의 미세전이를 찾고 파괴하기 위해 순환한다.
상기 기술은 생체내에서 매우 효과적인 것으로 입증되었다. 유의한 크기의 발달된 샘암종 종양을 갖는 넉-아웃 마우스 모델(즉, α-gal 에피토프 부재 마우스)에서 지질에 연결된 α-gal 에피토프의 종양내 주사는 종양의 회귀 및 원위 전이의 예방을 입증하였다. 또한, 후기 상태 샘암종을 갖는 11명의 환자에 GMP 생성 α-Gal 지질이 투여된 용량 범위의 인간 임상 연구(ND 파일링됨)는 췌장 샘암종을 갖는 환자를 포함하는 다수의 환자에 대해 전신의 안전성 및 증가된 기대 여명을 입증하였다. 상기 면역요법제의 추가의 설명적 뒷받침은 전체내용이 참조로서 포함되는 미국 특허 번호 7,820,628호에서 발견될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 환자를 치료하기 위한 β-만노실세라미드(β-ManCer)의 사용을 포함한다. β-ManCer는 산화질소 및 TNFα 의존성 메커니즘을 통해 종양 및 감염성 작용제에 대한 면역을 촉진시키는 NKT 효능제이다. β-ManCer는 또한 α-GalCer의 효과를 상승작용적으로 향상시키기 위해 α-GalCer와 함께 사용될 수 있다. β-ManCer는 약 8 내지 약 49개의 탄소 원자, 약 18 내지 약 49개의 탄소 원자, 약 8 내지 약 15개의 탄소 원자, 또는 약 18 내지 약 30개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화, 지방족 탄화수소기를 갖는 스핑고신 모이어티 및 지방산 모이어티를 함유할 수 있다. 관련 구체예에서, β-ManCer는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00005
상기 면역요법제의 추가적인 설명적 뒷받침은 전체내용이 참조로서 포함되는 국제 특허 출원 번호 PCT/US2011/028024호에서 발견될 수 있다.
따라서, 한 양태에서, 본 발명은 표적 종양의 실질적 수축 및/또는 파괴를 발생시키는 요법에 따라 치료적 유효량으로 항암 치료제 및 세포내 투과 향상제를 국소적으로 공동투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법은 면역요법제를 투여함으로써 치료제 및 세포내 투과 향상제의 효과를 향상시키는 것을 추가로 포함한다. 상기 치료는 종양 세포, 임의의 미세전이 또는 신체의 다른 부분으로 재위치된 전이된 세포의 실질적 수축 및/또는 파괴를 발생시킨다. 구체예에서, 면역요법제는 종양이 원 위치 백신으로 작용하도록 하는, 예를 들어, 종양으로 α-gal 에피토프를 도입시키는 암 백신이다.
본 발명의 면역요법제, 예를 들어, 암 백신(예를 들어, T-세포 효능제)의 도입은 종양 또는 미세전이, 종양 또는 미세전이 근처, 또는 종양 또는 미세전이 내의 작용제의 국소적 또는 부위적 투여를 포함하는 임의의 적합한 접근법을 이용하여 달성될 수 있다. 상기 작용제는 또한 적합한 경우 유전자 요법을 통해 전달될 수 있다. 예를 들어, 종양 내에 특정 항체-유도 항원을 도입시키는 것을 포함하는 암 백신의 경우에서, 항체-유도 항원은 유전 벡터 또는 종양 내에서 요망되는 항원을 발현시킬 수 있는 다른 핵산 분자를 주입하거나 달리 직접 투여함으로써 도입될 수 있다. 항원 자체가 또한 표적 조직으로 직접 투여될 수 있다.
표적 암
본 발명은 모든 유형, 위치, 크기 및 특징의 종양을 포함하는 광범위한 질병을 치료하는 것을 고려한다. 예를 들어, 본 발명의 방법은, 예를 들어, 췌장암 및 결장암을 치료하는데 적합하다.
다른 구체예에서, 하기 암을 포함하는 사실상 임의의 유형의 암이 본 발명에 의해 치료될 수 있다:
급성 골수성 백혈병
부신피질 암종
AIDS-관련 암
AIDS-관련 림프종
항문암
충수암
별아교세포종, 소아기 소뇌 또는 대뇌
기저세포 암종
담도암, 간외
방광암
뼈암, 골육종/악성 섬유 조직구종
뇌간 신경아교종
뇌종양
뇌종양, 소뇌 별아교세포종
뇌종양, 대뇌 별아교세포종/악성 신경아교종
뇌종양, 뇌실막세포종
뇌종양, 수모세포종
뇌종양, 천막위 원시 신경외배엽 종양
뇌종양, 시각 통로 및 시상하부 신경아교종
유방암
기관지 샘종/유암종
버킷 림프종
유암종 종양, 소아기
유암종 종양, 위장
공지되지 않은 원발성 암종
중추신경계 림프종, 원발성
소뇌 별아교세포종, 소아기
대뇌 별아교세포종/악성 신경아교종, 소아기
자궁경부암
소아기 암
만성 림프구성 백혈병
만성 골수성 백혈병
만성 골수증식성 장애
결장암
피부 T-세포 림프종
결합조직형성 소 원형 세포 종양
자궁내막암
뇌실막세포종
식도암
유잉 군 종양의 유잉 육종
두개외 생식세포 종양, 소아기
고환외 생식세포 종양
간외 담관암
안암, 안구내 흑색종
안암, 망막모세포종
담낭암
위암
위장 유암종 종양
위장관 기질 종양(GIST)
생식세포 종양: 두개외, 고환외, 또는 난소
임신 영양막 종양
뇌간의 신경아교종
신경아교종, 소아기 대뇌 별아교세포종
신경아교종, 소아기 시각 통로 및 시상하부
위 유암종
털모양세포 백혈병
두경부암
심장암
간세포(간)암
호지킨 림프종
하인두암
시상하부 및 시각 통로 신경아교종, 소아기
안구내 흑색종
섬세포 암종(내분비 췌장)
카포시육종
신장암(신세포 암)
후두암
백혈병
백혈병, 급성 림프모구성(급성 림프구성 백혈병으로도 언급됨)
백혈병, 급성 골수성(급성 골수성 백혈병으로도 언급됨)
백혈병, 만성 림프구성(만성 림프구성 백혈병으로도 공지됨)
백혈병, 만성 골수성(만성 골수성 백혈병으로도 언급됨)
백혈병, 털모양세포
입술 및 구강암
지방육종
간암(원발성)
폐암, 비소세포
폐암, 소세포
림프종
림프종, AIDS-관련
림프종, 버킷
림프종, 피부 T-세포
림프종, 호지킨
림프종, 비호지킨(호지킨을 제외한 모든 림프종의 이전 부류)
림프종, 주요 중추신경계
마크로글로불린혈증, 발덴스트롬
뼈의 악성 섬유 조직구종/골육종
수모세포종, 소아기
흑색종
흑색종, 안구내(눈)
메르켈 세포 암종
중피종, 성인 악성
중피종, 소아기
잠복 원발성을 갖는 전이성 편평 목 암
구강암
다발성 내분비선종증, 소아기
다발성 골수종/형질세포 신생물
균상식육종
골수형성이상 증후군
골수형성이상/골수증식 질병
골수성 백혈병, 만성
골수성 백혈병, 성인 급성
골수성 백혈병, 소아기 급성
골수종, 다발성(골수의 암)
골수증식성 장애, 만성
비강 및 부비동 암
비인두 암종
신경모세포종
비호지킨 림프종
비소세포폐암
구강암
입인두암
골육종/뼈의 악성 섬유 조직구종
난소암
난소 상피세포 암(표면 상피-기질 종양)
난소 생식세포 종양
난소 저급성 악성 종양
췌장암
췌장암, 섬세포
부비동 및 비강암
갑상선암
음경암
인두암
크롬친화세포종
송과체 별아교세포종
송과체 종자세포종
송과체모세포종 및 천막위 원시 신경외배엽 종양, 소아기
뇌하수체 샘종
형질세포 신생물/다발성 골수종
흉막폐장 모세포종
원발성 중추신경계 림프종
전립선암
직장암
신세포 암종(신장암)
신우 및 요관, 이행세포 암
망막모세포종
횡문근육종, 소아기
타액선암
육종, 유잉 군의 종양
육종, 카포시
육종, 연조직
육종, 자궁
세자리(Sezary) 증후군
피부암(비흑색종)
피부암(흑색종)
피부 암종, 메르켈 세포
소세포폐암
소장암
연조직 육종
편평세포 암종 - 피부암 참조(비흑색종)
잠복 원발성을 갖는 편평 목 암, 전이성
위암
천막위 원시 신경외배엽 종양, 소아기
T-세포 림프종, 피부 - 균상식육종 및 세자리(Sezary) 증후군 참조
고환암
인후암
흉선종, 소아기
흉선종 및 흉선 암종
갑상선암
갑상선암, 소아기
신우 및 요관의 이행세포 암
영양막 종양, 임신성
공지되지 않은 원발성 부위, 성인의 암종
공지되지 않은 원발성 부위, 소아기의 암
요관 및 신우, 이행세포 암
요도암
자궁암, 자궁내막
자궁 육종
질암
시각 통로 및 시상하부 신경아교종, 소아기
외음부암
발덴스트롬 마크로글로불린
윌름 종양(신장암), 소아기.
당업자는 암이 분류되는 방법을 인지할 것이다. 통상적으로, 암은 종양 세포와 유사하고, 이에 따라 종양의 기원인 것으로 추정되는 세포의 유형에 의해 분류된다. 이들 유형은 하기를 포함한다:
·암종: 상피세포로부터 유래되는 암. 이러한 군은 특히 노령에서 가장 흔한 암 중 많은 암을 포함하며, 유방, 전립선, 폐, 췌장 및 결장에서 발생하는 거의 모든 암을 포함한다.
·육종: 결합조직(즉, 뼈, 연골, 지방, 신경)으로부터 발생하는 암으로서, 각각이 골수 외부의 중간엽세포에서 기원되는 세포로부터 발생하는 암.
·림프종 및 백혈병: 이들 두 부류의 암은 골수를 떠나고, 림프절 및 혈액에서 각각 성숙하는 경향이 있는 조혈(혈액 형성) 세포로부터 발생한다.
·생식세포 종양: 고환 또는 난소(각각, 고환종 및 난소고환종)에서 가장 흔히 존재하는 다능성 세포로부터 유래된 암.
·모세포종: 미성숙 "전구체" 세포 또는 배아 조직으로부터 유래된 암. 이들은 또한 소아에서 가장 흔하다.
더욱이, 암은 보통 어원으로서 기관 또는 조직 기원에 대해 라틴어 또는 그리스어를 갖는 접미사로서 - 암종, -육종 또는 -모세포종을 이용하여 명명되는 것이 인지될 것이다. 예를 들어, 악성 상피세포로부터 발생하는 간 실질의 암은 간암종으로 언급되는 한편, 원시 간 전구체 세포로부터 발생하는 악성종양은 간모세포종으로 언급되고, 지방 세포로부터 발생하는 암은 지방육종으로 언급된다. 일부 흔한 암에 대해, 영어 기관명이 사용된다. 예를 들어, 유방암의 가장 흔한 유형은 유방 도관의 암종으로 언급된다. 여기서, 형용사 "도관의"는 현미경 하에서의 암의 모습을 나타내며, 이는 유선에서 기원됨을 암시한다.
양성 종양(암이 아님)은 어원으로서 기관명을 갖는 접미사로서 -종을 이용하여 명명된다. 예를 들어, 평활근 세포의 양성 종양은 평활근종으로 언급된다(자궁에서 상기 빈번히 발생하는 양성 종양의 일반명은 섬유증이다). 혼란스럽게도, 일부 유형의 암은 또한 -종 접미사를 이용하며, 예로는 흑색종 및 고환종을 포함한다.
일부 유형의 암은 거대세포 암종, 방추세포 암종, 및 소세포암종과 같이 현미경 하에서의 세포의 크기 및 형태에 대해 명명된다.
본 발명은 일반적으로 모든 형태의 상기 암을 치료할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 유리하게는 피부, 뼈, 근육, 유방, 기관, 신장, 간, 폐, 담낭, 췌장, 뇌, 식도, 방광, 대장, 소장, 비장, 위, 전립선, 고환, 난소, 또는 자궁을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 신체의 임의의 조직에서 발생하는 고형 종양을 치료할 수 있다.
본 발명은 일반적으로 또한 모든 형태의 상기 암을 치료할 수 있으며, 상기 암은 임의의 단계의 암이다. 당업자는 암 중증도는 단계화(I 내지 IV)되어 있으며, 단계 III 및 IV에서의 생존 예후는 여러 암 유형에 대해 흔히 낮은 것을 인지할 것이다.
본 발명은 또한 또 다른 근원 또는 원발성 종양의 전이로부터 발생하는 종양에 대해 효과적일 수 있다. 전이된 부위는 가시적인 종양일 수 있거나, 단일 세포 또는 미세전이의 수준일 수 있다.
구체예에서, 본 발명은 췌장 종양 또는 전이된 췌장 종양을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
예시적 구체예에서, 본 발명은 결장 종양 또는 전이된 결장 종양을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
종양 성장의 감소는 본원에 정의된 바와 같은 치료 전에 시간 경과에 걸쳐 측정된 성장에 비해 적어도 약 0.01배(예를 들어, 0.01, 0.1, 1, 3, 4, 5, 10, 100, 1000배 또는 그 초과)의 종양의 성장에서의 측정가능한 감소 또는 적어도 약 0.01%(예를 들어, 0.01, 0.1, 1, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 99 또는 100%)까지의 감소를 의미한다.
종양의 완전한 근절이 또한 본 발명의 방법을 통해 달성될 수 있다. 근절은 종양의 제거를 나타낸다. 종양은 당 분야에 공지된 검출 방법(예를 들어, 영상화)을 이용하여 더 이상 검출가능하지 않은 경우에 제거된 것으로 간주된다.
약학적 조성물
본 발명은 본원에 기재된 방법 중 임의의 방법에서 사용하기 위한 약학적 조성물을 제공한다. 약학적 조성물은 치료제, 세포내 투과 향상제, 및/또는 면역요법제를 함유한다.
구체예에서, 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 용어 "약학적으로 허용되는"은 동물, 더욱 특히 인간에서의 사용에 대해 미국 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나, 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인지되는 약전에 나열된 것을 의미한다. 용어 "담체"는 치료제와 함께 투여되는 희석제, 애쥬번트, 부형제, 또는 비히클을 나타낸다. 상기 약학적 담체는 멸균 액체, 예를 들어, 물 및 오일, 예를 들어, 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 물 및 오일, 예를 들어, 낙화생유, 대두유, 무기질유, 참기름, 올리브유, 젤(예를 들어, 하이드로젤) 등일 수 있다. 약학적 조성물이 정맥내 투여되는 경우에 염수는 바람직한 담체이다. 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 또한 특히 주사가능한 용액을 위해 액체 담체로 이용될 수 있다.
적합한 약학적 부형제는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 벼, 곡분, 초크(chalk), 실리카 겔, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탤크(talc), 소듐 클로라이드, 건조된 스킴 밀크(skim milk), 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 요망시, 조성물은 또한 적은 양의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다. 이들 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 환약, 캡슐, 분말, 지속 방출 제형 등의 형태를 취할 수 있다. 경구 제형은 표준 담체, 예를 들어, 약학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 셀룰로스, 마그네슘 카보네이트 등을 포함할 수 있다. 적합한 약학적 담체의 예는 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E. W. Martin]에 기재되어 있다. 상기 조성물은 일반적으로 환자로의 적절한 투여를 위한 형태를 제공하기 위해 치료적 유효량의 순수한 형태의 치료제, 세포내 투과 향상제, 및/또는 면역요법제와 함께 적합한 양의 담체를 함유할 것이다. 제형은 투여 방식에 적합화되어야 한다.
구체예에서, 치료제, 세포내 투과 향상제 또는 이들의 조합물, 및/또는 면역요법제는, 예를 들어, 활성 물질의 조절 용해 및/또는 확산에 의해 즉시 방출 또는 조절 방출 조성물로서 국소적으로 투여된다. 용해 또는 확산 조절 방출은 활성 물질을 적절한 매트릭스에 혼입시킴으로써 달성될 수 있다. 조절 방출 매트릭스는 셸락(shellac), 밀랍, 글리코왁스(glycowax), 캐스터 왁스(castor wax), 카나우바 왁스(carnauba wax), 스테아릴 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세롤 팔미토스테아레이트, 에틸셀룰로스, 아크릴산 수지, dl-폴리락트산, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 아세테이트, 비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌, 폴리메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 2-하이드록시메타크릴레이트, 메타크릴레이트 하이드로젤, 1,3 부틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 메타크릴레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 조절 방출 매트릭스 제형에서, 매트릭스 물질은 또한, 예를 들어, 수화 메틸셀룰로스, 카나우바 왁스 및 스테아릴 알콜, 카르보폴 934, 실리콘, 글리세릴 트리스테아레이트, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리에틸렌, 및/또는 할로겐화 플루오로카본을 포함할 수 있다.
관련 구체예에서, 조절 방출 매트릭스는 하이드로젤이다. 하이드로젤은 많은 양의 물을 흡수할 수 있는 3차원의 친수성 또는 양친매성 중합체 네트워크이다. 상기 네트워크는 공유 화학적 또는 물리적(예를 들어, 이온성, 소수성 상호작용, 얽힘(entanglement)) 가교의 존재로 인해 불용성인 동종중합체 또는 공중합체로 구성된다. 상기 가교는 네트워크 구조 및 물리적 온전성을 제공한다. 하이드로젤은 물과의 열역학적 상용성을 나타내어, 수성 매질에서 하이드로젤이 팽창하는 것을 가능케 한다. 네트워크의 사슬은 포어가 존재하고, 이들 포어의 상당한 분획이 1 nm 내지 1000 nm의 치수가 되는 방식으로 연결된다.
하이드로젤은 친수성 생체중합체 또는 합성 중합체를 가교시킴으로써 제조될 수 있다. 친수성 생체중합체의 물리적 또는 화학적 가교로부터 형성된 하이드로젤의 예는 히알루로난, 키토산, 알기네이트, 콜라겐, 덱스트란, 펙틴, 카라기난(carrageenan), 폴리리신, 젤라틴, 아가로스, (메트)아크릴레이트-올리고락티드-PEO-올리고락티드-(메트)아크릴레이트, 폴리(에틸렌 글리콜)(PEO), 폴리(프로필렌 글리콜)(PPO), PEO-PPO-PEO 공중합체(플루로닉(Pluronics)), 폴리(포스파젠), 폴리(메타크릴레이트), 폴리(N-비닐피롤리돈), PL(G)A-PEO-PL(G)A 공중합체, 폴리(에틸렌 이민) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 각각의 전체내용이 참조로서 포함되는 문헌[Hennink and van Nostrum, Adv . Drug Del . Rev . 54:13-36 (2002); Hoffman, Adv . Drug Del . Rev . 43:3-12 (2002); Cadee et al ., J Control . Release 78:1-13 (2002); Surini et al., J. Control . Release 90:291-301 (2003)]; 및 미국 특허 번호 7,968,085호를 참조하라. 이들 물질은 선형 또는 분지형 다당류 또는 폴리펩티드로 제조된 고분자량 백본 사슬로 구성된다.
고형 종양의 치료 또는 예방에서 효과적일 본 발명의 약학적 조성물의 양은 종양의 특성에 좌우될 수 있고, 영상화 기술을 포함하는 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 또한, 시험관내 검정이 임의로 최적의 투여량 범위를 확인하는 것을 돕기 위해 이용될 수 있다. 제형에서 이용되는 정확한 용량은 또한 투여 경로 및 종양의 심각성에 좌우될 수 있으며, 진료의의 판단 및 각각의 환자의 상황에 따라 결정되어야 한다. 효과적인 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유래된 용량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다.
투여량 및 투여 요법
치료제, 세포내 투과 향상제, 면역요법제, 또는 이들 작용제를 함유하는 조성물은 투여 제형과 상용되는 방식 및 치료적으로 효과적이고, 보호적이고, 면역원성일 수 있는 양으로 투여된다.
작용제 및/또는 조성물은 경구, 비경구, 협측 및 설하, 직장, 에어로졸, 비내, 근내, 피하, 피내, 및 국소를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 비경구는, 예를 들어, 안구내, 피하, 복막내, 피내, 정맥내, 근내, 관절내, 동맥내, 윤활액내, 흉골내, 수막강내, 병변내, 및 두개내 주사, 또는 다른 주입 기술을 포함한다.
구체예에서, 치료제 및/또는 세포내 투과 향상제의 투여는 국소적 또는 부위적(예를 들어, 종양내)으로 전달된다.
구체예에서, 본 발명에 따라 제형화된 작용제 및/또는 조성물은 전신 면역 반응을 발생시키는 방식으로 제형화되고 전달된다. 따라서, 구체예에서, 제형은 활성 성분과 액체 담체를 균일하게 충분하게 회합시킴으로써 제조된다. 투여에 적합한 제형은 항산화제, 완충제, 정균제 및 제형이 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 용액, 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제형은 단위-용량 또는 다용량 용기, 예를 들어, 밀봉된 앰풀 및 바이얼 내에 제공될 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어, 물의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조(동결건조)된 조건으로 저장될 수 있다. 즉석 용액 및 현탁액은 당업자에 의해 일반적으로 사용되는 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
작용제 및/또는 조성물은 용액, 에멀젼 및 현탁액, 미세구, 입자, 미세입자, 나노입자, 리포솜 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다양한 형태로 투여될 수 있다.
작용제 및/또는 조성물은 투여 제형과 상용성인 방식 및 치료적으로 효과적이고, 면역원성이고, 보호적일 수 있는 양으로 투여된다. 투여되는 양은, 예를 들어, 종양의 크기, 질병의 단계, 및 항체를 합성하고/하거나 세포-매개 면역 반응을 발생시키는 개체의 면역계의 능력을 포함하여 치료되는 대상체에 좌우된다. 투여되는데 필요한 활성 성분의 정확한 양은 진료의의 판단에 좌우된다. 그러나, 적합한 투여량 범위는 당업자에 의해 용이하게 결정가능하며, 용량 당 대략 마이크로그램 내지 밀리그램의 활성 성분(들)일 수 있다. 투여량은 또한 투여 경로에 좌우될 수 있으며, 숙주의 크기에 따라 다양할 수 있다.
작용제 및/또는 조성물은 대상체에서 보호적 면역 반응을 자극하기에 효과적인 양으로 대상체에 투여되어야 한다. 임의의 특정 대상체에 대한 특정 투여량 및 치료 요법은 이용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합, 질병의 중증도 및 과정(종양 크기를 포함함), 상태 또는 증상, 대상체의 질병, 질환 또는 증상에 대한 경향, 투여 방법, 치료 의사의 판단을 포함하는 다양한 요인에 좌우될 수 있다. 실제 투여량은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
예시적 단위 투여 제형은 투여되는 성분의 용량 또는 단위, 또는 이의 적절한 분획을 함유하는 것이다. 본원에 언급된 성분에 더하여, 본 발명의 제형은 당업자에 의해 일반적으로 사용되는 다른 작용제를 포함할 수 있음이 이해되어야 한다.
통상적으로, 통상적인 전신 투여되는 치료에서, 치료적 유효 투여량은 약 0.1 ng/ml 내지 약 50-100 ㎍/ml의 화합물의 혈청 농도를 발생시켜야 한다. 약학적 조성물은 통상적으로 하루 당 체중 킬로그램 당 약 0.001 mg 내지 약 2000 mg의 화합물의 투여량을 제공한다. 예를 들어, 인간 환자로의 전신 투여를 위한 투여량은 1-10 ㎍/kg, 20-80 ㎍/kg, 5-50 ㎍/kg, 75-150 ㎍/kg, 100-500 ㎍/kg, 250-750 ㎍/kg, 500-1000 ㎍/kg, 1-10 mg/kg, 5-50 mg/kg, 25-75 mg/kg, 50-100 mg/kg, 100-250 mg/kg, 50-100 mg/kg, 250-500 mg/kg, 500-750 mg/kg, 750-1000 mg/kg, 1000-1500 mg/kg, 1500-2000 mg/kg, 5 mg/kg, 20 mg/kg, 50 mg/kg, 100 mg/kg, 500 mg/kg, 1000 mg/kg, 1500 mg/kg, 또는 2000 mg/kg의 범위일 수 있다. 약학적 투여 단위 형태는 투여 단위 형태 당 약 1 mg 내지 약 5000 mg, 예를 들어, 약 100 내지 약 2500 mg의 화합물 또는 필수 성분의 조합물을 제공하도록 제조된다.
일반적으로, 투여 형태의 본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 일반적으로 사용되는 화합물, 치료되는 질환 또는 감염 및 투여 경로에 따라 환자의 약 0.025 mg/kg/일 약간 미만 내지 약 2.5 g/kg/일, 바람직하게는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일 또는 이보다 상당히 많은 양의 범위이나, 상기 투여 범위의 예외가 본 발명에 의해 고려될 수 있다. 예시적 구체예에서, 본 발명에 따른 세포내 투과 화합물은 약 0.5 mg/ml의 투여 용액 내지 약 50 mg/ml의 범위의 양으로 종양내 투여될 수 있다. 또 다른 예시적 구체예에서, 본 발명에 따른 세포내 투과 화합물은 약 10 mg/ml 내지 약 30 mg/ml 범위의 양으로 종양내 투여될 수 있다. 세포내 투과 화합물(들)의 투여량은 치료되는 암의 유형, 사용되는 특정 화합물, 치료제, 및 다른 임상 요인 및 환자의 상태 및 투여 경로에 좌우될 수 있다. 본 발명은 인간 및 수의 사용 둘 모두에 대해 적용성을 갖는 것이 이해되어야 한다.
작용제 및/또는 조성물은 요망되는 효과를 달성하기 위해 필요에 따라 하나 이상의 용량으로 투여된다. 따라서, 작용제 및/또는 조성물은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 그 초과의 용량으로 투여될 수 있다. 추가로, 용량은 임의의 기간, 예를 들어, 수시간, 수일, 수주, 수개월, 및 수년만큼 떨어져 있을 수 있다.
작용제 및/또는 조성물은 액체 또는 건조 분말, 또는 미세구의 형태로 제형화될 수 있다.
작용제 및/또는 조성물은 저장 기간에 따라 약 -100℃ 내지 약 25℃의 온도에서 저장될 수 있다. 작용제 및/또는 조성물은 또한 실온을 포함하는 다양한 온도에서 동결건조 상태로 저장될 수 있다. 작용제 및/또는 조성물은 당업자에게 공지된 통상적 수단을 통해 멸균될 수 있다. 상기 수단은 여과를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 조성물은 또한 박테리아 성장을 억제하기 위해 정균제와 조합될 수 있다.
단일 투여 형태를 생성시키기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 다양할 수 있다. 구체예에서, 제조물은 약 0.1% 내지 약 95%의 활성 화합물(w/w), 약 20% 내지 약 80%의 활성 화합물, 또는 이들 사이의 임의의 백분율의 활성 화합물을 함유할 수 있다.
구체예에서, 제형의 pH는 제형화된 화합물 또는 이의 전달 형태의 안정성을 향상시키기 위해 약학적으로 허용되는 산, 염기, 또는 완충제를 이용하여 조정될 수 있다.
구체예에서, 약학적 담체는 멸균 액체 제조물의 형태, 예를 들어, 멸균 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다.
이용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 만니톨, 물, 링거액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이다.
또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 이용된다. 상기 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 블렌드 고정유가 이용될 수 있다. 지방산, 예를 들어, 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체가 주사가능물질의 제조에서 유용한데, 이는 이들이 자연의 약학적으로 허용되는 오일, 예를 들어, 올리브유 또는 피마자유, 특히 이들의 폴리옥시에틸화 형태이기 때문이다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 또는 카르복시메틸 셀룰로스 또는 에멀젼 및/또는 현탁액과 같이 약학적으로 허용되는 투여 형태의 제형에서 일반적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다.
약학적으로 허용되는 고체, 액체, 또는 다른 투여 형태의 제조에서 일반적으로 사용되는 다른 일반적으로 사용되는 계면활성제, 예를 들어, TWEEN® 또는 SPAN® 및/또는 다른 유사한 유화제 또는 생체이용률 향상제가 또한 제형화의 목적을 위해 사용될 수 있다.
구체예에서, 작용제 및/또는 조성물은 엑소솜 전달 시스템으로 전달될 수 있다. 엑소솜은 형질막을 갖는 다소포체의 융합 동안 외부 환경으로 방출되는 작은 막 소포이다. 엑소솜은 조혈 세포, 정상 상피 세포 및 심지어 일부 종양 세포를 포함하는 다양한 세포 유형에 의해 분비된다. 엑소솜은 MHC 클래스 I, 다양한 공동자극성 분자 및 일부 테트라스파닌(tetraspanin)을 갖는 것으로 공지되어 있다. 최근의 연구에서 면역학적 자극제로서 자연 엑소솜 이용의 잠재성이 밝혀졌다.
나노입자를 이용한 작용제 및/또는 조성물의 전달이 또한 본 발명에 의해 고려된다. 예를 들어, 본원에 제공된 작용제 및/또는 조성물은 나노입자에 연결된, 예를 들어, 나노입자의 표면에 연결된 적어도 하나 이상의 작용제를 갖는 나노입자를 함유할 수 있다. 조성물은 통상적으로 많은 나노입자를 포함하며, 각각의 나노입자는 이러한 나노입자에 연결된 적어도 하나 이상의 작용제를 갖는다. 나노입자는 콜로이드 금속일 수 있다. 콜로이드 금속은 임의의 수-불용성 금속 입자 또는 액체 물에 분산된 금속 화합물을 포함한다. 통상적으로, 콜로이드 금속은 수용액 중의 금속 입자의 현탁액이다. 금, 은, 구리, 니켈, 알루미늄, 아연, 칼슘, 백금, 팔라듐, 및 철을 포함하는 콜로이드 형태로 제조될 수 있는 임의의 금속이 이용될 수 있다. 일부 경우에서, 예를 들어, HAuCl4로부터 제조된 금 나노입자가 사용된다. 나노입자는 임의의 형태일 수 있고, 약 1 nm 내지 약 10 nm 크기, 예를 들어, 약 2 nm 내지 약 8 nm, 약 4 내지 약 6 nm, 또는 약 5 nm 크기의 범위일 수 있다. HAuCl4로부터의 금 콜로이드 나노입자를 포함하는 콜로이드 금속 나노입자를 제조하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 방법 뿐만 아니라 다른 곳(예를 들어, 참조로서 포함되는 미국 특허 공보 번호 2001/005581호; 2003/0118657호; 및 2003/0053983호 참조)에 기재된 방법이 나노입자를 제조하기 위한 유용한 지침이다.
특정 경우에서, 나노입자는 이의 표면에 연결된 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 또는 그 초과의 활성제를 가질 수 있다. 통상적으로, 많은 분자의 활성제가 많은 위치에서 나노입자의 표면에 연결된다. 따라서, 나노입자가, 예를 들어, 이에 연결된 2개의 활성제를 갖는 것으로 기재되는 경우, 나노입자는 2개의 활성제를 가지며, 이들 각각은 이의 표면에 연결된 이의 자체의 독특한 분자 구조를 갖는다. 일부 경우에서, 활성제의 한 분자는 단일 부착 부위 또는 다수의 부착 부위를 통해 나노입자에 연결될 수 있다.
활성제는 나노입자 표면에 직접적 또는 간접적으로 연결될 수 있다. 예를 들어, 활성제는 나노입자의 표면에 직접적 또는 사이에 존재하는 링커를 통해 간접적으로 연결될 수 있다.
임의의 유형의 분자가 링커로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 링커는 적어도 2개의 탄소 원자(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 초과의 탄소 원자)를 포함하는 지방족 사슬일 수 있고, 케톤, 에테르, 에스테르, 아미드, 알콜, 아민, 우레아, 티오우레아, 설폭시드, 설폰, 설폰아미드, 및 디설파이드 작용기를 포함하는 하나 이상의 작용기로 치환될 수 있다. 나노입자가 금을 포함하는 경우에서, 링커는 임의의 티올-함유 분자일 수 있다. 티올기와 금의 반응은 공유 설파이드(-S-) 결합을 발생시킨다. 링커 설계 및 합성은 당 분야에 널리 공지되어 있다.
구체예에서, 나노입자는 표적화 작용제/모이어티에 연결된다. 표적화 작용기는 나노입자가 다른 조직에서보다 높은 농도로 표적에 축적되도록 할 수 있다. 일반적으로, 표적화 분자는 결합 쌍의 두번째 일원에 대해 친화성 및 특이성을 나타내는 결합 쌍의 한 일원일 수 있다. 예를 들어, 항체 또는 항체 단편 치료제는 치료 기능을 또한 수행하면서 신체의 특정 부위 또는 분자(예를 들어, 항체가 특이적인 부위 또는 분자)로 나노입자를 표적화시킬 수 있다. 일부 경우에서, 수용체 또는 수용체 단편은 신체의 특정 부위, 예를 들어, 나노입자의 결합 쌍 일원의 위치로 나노입자를 표적화시킬 수 있다. 다른 치료제, 예를 들어, 소분자는 치료제에 대해 친화성을 갖는 수용체, 단백질, 또는 다른 결합 부위로 나노입자를 유사하게 표적화시킬 수 있다.
본 발명의 조성물이 하나 이상의 추가 치료제 또는 예방제를 포함하는 경우, 치료제/향상제/면역요법제 및 추가 작용제는 단일요법으로 일반적으로 투여되는 투여량의 약 0.1 내지 100%, 또는 약 5 내지 95%의 투여량 수준으로 제공되어야 한다. 추가 작용제는 다수의 용량 요법의 일부로서 본 발명의 작용제와 별개로 투여될 수 있다. 대안적으로, 상기 추가 작용제는 단일 조성물 내에서 본 발명의 작용제와 함께 혼합된 단일 투여 형태의 일부일 수 있다.
본 발명의 작용제 및/또는 조성물의 투여는 면역원, 예를 들어, 암 항원에 대한 면역 반응을 유도한다. 통상적으로, 용량은, 예를 들어, 대상체의 연령, 대상체의 건강 및 신체 상태, 면역 반응을 발생시키는 대상체의 면역계의 능력, 대상체의 체중, 대상체의 성별, 식이, 투여 시간, 요망되는 보호의 정도, 및 다른 임상 요인을 기초로 한 상기 범위 내로 조정될 수 있다. 당업자는 또한 본 발명의 작용제 및/또는 조성물과 제형화시키는 경우에 파라미터, 예를 들어, 생물학적 반감기, 생체이용률, 투여 경로, 및 독성을 용이하게 다룰 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 여러 구체예를 추가로 설명한다. 실시예는 본 발명을 예시하나, 이들은 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니다.
실시예
본원에 기재된 구조, 물질, 조성, 및 방법은 본 발명의 대표적 예인 것으로 의도되며, 본 발명의 범위는 실시예의 범위에 의해 제한되지 않음이 이해될 것이다. 당업자는 본 발명이 개시된 구조, 물질, 조성 및 방법에 대해 변화되어 실시될 수 있으며, 상기 변화는 본 발명의 범위 내인 것으로 간주됨을 인지할 것이다.
실시예 1
투여 용액 1의 제조: 167 mg의 NaOH를 20 ML의 탈이온수에 용해시켜, 0.21몰의 소듐 하이드록시드 용액을 생성시켰다. 80 mg의 6-옥소-6-페닐헥산산(Rieke Metals, Lincoln Nebraska로부득 수득함)을 칭량하고, 2 ML의 0.21 노르말 소듐 하이드록시드 용액에 용해시켰다. 별개의 용기에서, 6.2 mg의 시스-디아미노디클로로백금(Tocris Bioscience, Elisville MO로부터 수득함)을 2.5 ML의 탈이온수에 용해시켰다. 각각의 물질을 1분 동안 볼텍싱시키고, 15분 동안 음파처리하였다. 1.25 ML의 6-옥소-6-페닐헥산산 용액을 2.5 ML의 시스-디아미노디클로로백금 용액과 혼합시키고, 1분 동안 볼텍싱시켰다. 생성된 투명한 용액의 pH를 측정하였고, 약 5.5인 것으로 밝혀졌다. 20 마이크로리터의 1N 소듐 하이드록시드를 조합된 용액에 첨가하였다. pH를 측정하였고, 약 6.8인 것으로 밝혀졌다. 부피를 약 1.2 ML의 탈이온수의 첨가에 의해 5 ML로 조정하였다.
실시예 2
투여 용액 2의 제조: 80 mg의 6-옥소-6-페닐헥산산(Rieke Metals, Lincoln Nebraska로부터 수득함)을 칭량하고, 실시예 1에 기재된 바와 같이 2 ML의 0.21 노르말 소듐 하이드록시드 용액에 용해시켰다. 별개의 용기에서, 20 mg의 시스-디아민(1,1-사이클로부탄디카르복실레이토)백금(Sigma Aldrich C2538)을 2.5 ML의 탈이온수에 용해시켰다. 각각의 물질을 1분 동안 볼텍싱시키고, 15분 동안 음파처리하였다. 1.25 ML의 6-옥소-6-페닐헥산산 용액을 2.5 ML의 시스-디아민(1,1-사이클로부탄디카르복실레이토)백금 용액과 혼합시키고, 1분 동안 볼텍싱시켰다. 생성된 투명한 조합된 용액의 pH를 측정하였고, 약 6.0인 것으로 밝혀졌다. 10 마이크로리터의 1N 소듐 하이드록시드를 조합된 용액에 첨가하였다. pH를 측정하였고, 약 6.9인 것으로 밝혀졌다. 부피를 약 1.2 ML의 탈이온수의 첨가에 의해 5 ML로 조정하였다.
실시예 3
투여 용액 3의 제조: 137 mg의 NaOH를 20 ML의 탈이온수에 용해시켜, 0.16 몰의 소듐 하이드록시드 용액을 생성시켰다. 80 마이크로리터의 2-에틸헥실 2-하이드록시벤조에이트(ChemPacific, Baltimore Maryland로부터 수득함)를 칭량하고, 2 ML의 0.16 노르말 소듐 하이드록시드 용액과 혼합하였다. 별개의 용기에서, 6.2 mg의 시스-디아미노디클로로백금(Tocris Bioscience, Elisville MO로부터 수득함)을 2.5 ML의 탈이온수에 용해시켰다. 각각의 물질을 1분 동안 볼텍싱시키고, 15분 동안 음파처리하였다. 1.25 ML의 2-에틸헥실 2-하이드록시벤조에이트 용액을 2.5 ML의 시스-디아미노디클로로백금 용액과 혼합하고, 1분 동안 볼텍싱시켰다. 생성된 투명한 용액의 pH를 측정하였고, 약 11인 것으로 밝혀졌다. 50% HCl 용액을 이용하여 수회 적정하였고, 2N 소듐 하이드록시드 용액을 조합된 용액에 첨가하였다. 수회 적정 후, pH를 측정하였고, 약 6.8인 것으로 밝혀졌다.
실시예 4
투여 용액 4의 제조: 80 마이크로리터의 2-에틸헥실 2-하이드록시벤조에이트(ChemPacific, Baltimore Maryland로부터 수득함)를 칭량하고, 실시예 3에 기재된 바와 같이 2 ML의 0.16 노르말 소듐 하이드록시드 용액과 혼합하였다. 별개의 용기에서, 20 mg의 시스-디아민(1,1-사이클로부탄디카르복실레이토)백금(Sigma Aldrich C2538)을 2.5 ML의 탈이온수에 용해시켰다. 각각의 물질을 1분 동안 볼텍싱시키고, 15분 동안 음파처리하였다. 1.25 ML의 2-에틸헥실 2-하이드록시벤조에이트 염 용액을 2.5 ML의 시스-디아민(1,1-사이클로부탄디카르복실레이토)백금 용액과 혼합하고, 1분 동안 볼텍싱시켰다. 생성된 투명한 용액의 pH를 측정하였고, 약 11인 것으로 밝혀졌다. 50% HCl 용액을 이용하여 수회 적정하고, 2N 소듐 하이드록시드 용액을 조합된 용액에 첨가하였다. 수회 적정 후, pH를 측정하였고, 약 6.8인 것으로 밝혀졌다.
실시예 5
30 mg의 6-옥소-6 페닐헥산산을 1.5 ml의 0.1 몰 소듐 하이드록시드에 첨가하고, pH를 약 7.0으로 조정하였다. 몇 방울의 인디아 블랙(India black) 잉크를 7.0 투과 향상제 잉크 용액에 첨가하였다. 2x106개의 BxPC-3-luc2 세포를 9마리의 암컷 C.B-17 scid 마우스의 우측 옆구리에 접종시켰다. 종양 크기가 ~500mm3에 도달할 때까지 캘리퍼스 측정에 의해 종양 성장을 매주 1회 또는 2회 모니터하였다. 도 1에 제시된 바와 같이 잉크 화학 용액 전달일에 생체내 생물발광 영상화를 수행하였다. 50 마이크로리터의 향상제 용액을 버터플라이 바늘(butterfly needle)을 갖는 프로그램화가능한 주사기 펌프를 이용하여 2 마리의 중증 손상 면역결핍(severely compromised immunodeficient)(scid) 마우스의 BxPC 피하 종양에 주사하였다. 상기 바늘을 추가 약 2분 동안 종양에서 유지시켰다. 바늘의 제거 후, 종양을 즉시 절제하고 시험하였으며, 생성된 잉크 분산 효능을 관찰하였고, 이는 도 2에 제시되어 있다.
실시예 6
피하 BxPC 종양을 갖는 2마리의 scid 마우스에 프로그램화가능한 주사기 펌프를 이용하여 2분 동안 실시예 5에서 제조된 100 마이크로리터의 인디아 잉크 향상제 용액을 종양내 투여하였다. 바늘을 추가 약 2분 동안 종양에서 유지시켰다. 바늘의 제거 후, 종양을 즉시 절제하고 시험하였으며, 생성된 잉크 분산 효능을 관찰하였고, 이는 도 3에 제시되어 있다.
실시예 7
2x106개의 BxPC-3-luc2 세포를 32 마리의 암컷 C.B-17 scid 마우스의 우측 옆구리에 접종하였다. 종양 크기가 ~500mm3에 도달할 때까지 캘리퍼스 측정에 의해 종양 성장을 매주 1회 또는 2회 모니터하였다. 적절한 크기의 종양을 갖는 24마리의 마우스를 투여를 위해 선택하였다. 각각의 선택된 동물을 이들의 꼬리 상에서 넘버링하였고, 귀를 동일 번호로 태깅(tagging)하였다. 최종 그룹화가 표 1에 기재되어 있다.
표 1
Figure pct00006
각각의 동물의 종양 크기를 캘리퍼스에 의해 측정하고, 동물을 각각의 그룹에 대한 평균 종양 부피(캘리퍼스 측정을 이용함)가 유사하도록 4개의 그룹으로 나누었다. 그룹화는 표 2에 제시되어 있다.
표 2
Figure pct00007
이후, Xenogen photonic 기계(Xenogen은 Caliper Life Sciences의 사내분사(division)가 되었음)를 이용한 종양 생물발광 측정(BLI)를 수득하기 위해 동물에 루시페라제 3를 주사하였다. 이후, 4개의 그룹을 처리 요법에 대해 지정하였다. 그룹 1은 약 pH 7.0 및 13.3 mg/ML의 농도로 소듐 염으로서 제조된 100 마이크로리터의 향상제 6-옥소-6 페닐헥산산으로 종양내 처리되었다. 그룹 2는 1.2 mg/ml의 농도로 완충 용액 중 꼬리 동맥으로 정맥내 투여되는 100 마이크로리터의 시스플라틴으로 처리되었다. 그룹 3은 약 0.45 mg/ml의 용량의 100 마이크로리터의 완충 용액 중 시스플라틴으로 종양내 처리되었다. 그룹 4는 0.45 mg/ml의 최종 농도의 시스플라틴과 조합된 13.3 mg/ml의 최종 농도로 제조된 향상제 6-옥소-6 페닐헥산산의 100 마이크로리터의 소듐 염 형태가 종양내 투여되었다.
실시예 8
실시예 7로부터 투여된 동물에 대한 BLI 판독을 투여 6시간 후, 투여 24시간 후, 및 투여 72시간 후에 수행하였다. 모든 그룹의 동물에 대한 종양의 캘리퍼스 측정을 투여-전 및 투여 72시간 후에 수행하였다. 동물에 대한 기준선, 6시간, 24시간 및 72시간 BLI 시점을 비교하는 결과가 도 4에 제시되어 있다.
실시예 9
실시예 7에 기재된 동물에 이들의 72시간에서의 종양 생물발광의 측정 후에 두번째 세트의 처리를 제공하였다. 그룹 1은 약 pH 7.0 및 13.3 mg/ML의 농도로 소듐 염으로서 제조된 100 마이크로리터의 향상제 6-옥소-6 페닐헥산산으로 종양내 처리되었다. 그룹 2는 1.2 mg/ml의 농도로 완충 용액 중 꼬리 동맥으로 정맥내 투여되는 100 마이크로리터의 시스플라틴으로 처리되었다. 그룹 3은 약 1.2 mg/ml의 용량의 100 마이크로리터의 완충 용액 중 시스플라틴으로 종양내 처리되었다. 그룹 4는 1.2 mg/ml의 최종 농도의 시스플라틴과 조합된 13.3 mg/ml의 최종 농도로 제조된 향상제 6-옥소-6 페닐헥산산의 100 마이크로리터의 소듐 염 형태가 종양내 투여되었다. 이들 시스플라틴 종양내 용량의 BLI 값을 연구 3일에 걸쳐 평가하였다. 3일에 걸친 BLI 결과의 상대 값은 도 5에 제시되어 있다.
실시예 10
실시예 7에 기재된 동물에 이들의 기준선 후 7일 및 10일에서의 종양 생물발광의 측정 후에 세번째 세트의 처리를 제공하였다. 각각의 그룹(1 내지 4)에 세번째 처리를 위해 제공된 용량은 실시예 9에 기재된 두번째 처리에서 제공된 것과 동일하였다. 전체 연구에 걸친 BLI 값이 도 6에 제시되어 있다. 전체 연구에 걸친 BLI 값에서의 상대 변화가 도 7에 제시되어 있다. 도 8은 기준선으로부터 10일까지의 체중에서의 변화를 제시한다.
실시예 11
투여를 위한 제형을 제조하였다. 한 예는 다음과 같은 그룹 7의 제형이다: 11.8 mg의 소듐 하이드록시드 펠렛을 6.0 ml의 물에 용해시켰다. 용액을 2 내지 3분 동안 음파처리하였다. 80 mg의 8-[(2-하이드록시벤조일)아미노]옥탄산을 상기 제조된 6.0 ml의 소듐 하이드록시드 용액에 첨가하고, 2분 동안 음파처리하였다. 제조된 스톡 용액(0.8 mg의 Tween 80/ml)으로부터의 2.0 ml의 Tween 80 용액을 6 ml의 향상제 염 용액에 첨가하였다. 상기로부터의 8.0 ml의 향상제 염 용액에 Tocris Bioscience로부터 수득된 12.0 mg의 시스플라틴 분말을 첨가하고, 전체 용액을 모든 성분의 완전한 용해를 보장하기 위해 필요에 따라 음파처리하였다. pH를 약한 HCL 또는 1N 소듐 하이드록시드 용액을 이용하여 6.8 내지 7.2로 조정하였다. pH를 정정한 후, 용액을 0.45 마이크론 체(sieve)를 이용하여 여과하였다. 이러한 물질을 실시예 12에 기재된 바와 같이 투여를 위해 제조하였다.
실시예 12
1x106개의 결장 CT26 세포를 120마리 초과의 암컷 balb/c 면역 적격 마우스의 옆구리에 접종시켰다. 가장 큰 종양이 ~500mm3에 도달할 때까지 캘리퍼스 측정에 의해 종양 성장을 매주 1회 또는 2회 모니터하였다. 16일 후, 종양을 갖는 120마리의 마우스를 연구에서의 포함을 위해 선택하였다. 각각의 선택된 동물을 해당 번호로 넘버링하고 태깅하였다. 이후, 동물을 종양 부피에 의해 매치시키고, 341 mm3 내지 349 mm3 범위의 그룹 당 동물 당 평균 종양 부피를 갖는 12개의 그룹으로 배치하였다. 동물을 12개의 상이한 요법 중 하나로 처리하고, 표 3에 열거된 특징을 확인하는 것을 기초로 하여 그룹 1-12로 각각 분류하였다.
표 3
Figure pct00008
본 연구의 결과는 연구에 의해 분석된 12개의 그룹 각각에 대한 시간 경과에 따른 종양 부피를 도시하는 도 9에 제시되어 있다. 또한, 도 10에서 제시된 바와 같이, 여러 세포내 제형은 대조군에 비한 동물 수명의 유의한 연장, 및 비처리 및 또한 전신적으로 약물이 단독으로 제공된 동물에 비한 전체 생존 이점을 나타낼 수 있었다. 본 발명의 예시적 구체예에 따른 예시적 제형은 표 4에 제시되어 있다.
표 4
Figure pct00009
실시예 13
약물이 종양내 투여된 실시예 12에 기재된 연구로부터의 10마리의 동물은 18 mm3 미만의 크기로의 종양 회귀를 가졌다. 이들 동물을 연령 매치된 나이브 동물의 대조군과 함께 새로운 연구에 배치하였다. 이후, 둘 모두의 그룹에 이들의 옆구리로 1x106개의 결장 CT26 세포를 접종시켰다. 이전에 접종된 동물은 반대쪽 옆구리에 재접종하였다. 어느 그룹에도 약물 처리는 제공되지 않았다. 종양 성장은 회귀를 이전에 나타낸 동물에서 억제된 반면, 나이브 동물은 유의한 종양 성장을 나타내었다. 도 11a-c는 완전한 반응을 갖는 동물의 90%가 암의 재발에 대해 완전히 면역화된 것을 나타낸다. 상부 도 (a)는 대조군으로부터의 10마리의 동물이다. 두번째 도 (b)는 실시예 12에 기재된 연구에서 완전한 반응을 나타낸 동물이다. 하부 도 (c)는 2개의 그룹에 대한 평균 값 및 평균의 표준 오차이다.
이와 같이, 본 발명의 바람직한 구체예가 상세히 기재되었으나, 상기 단락들에 의해 규정된 본 발명은 상기 설명에 기재된 특정 세부사항으로 제한되지 않고, 이의 많은 명백한 변화가 본 발명의 사상 또는 범위를 벗어남이 없이 가능한 것이 이해되어야 한다.
본원에서 인용되거나 언급된 모든 문헌 및 본원에서 인용된 문헌에서 인용되거나 언급된 모든 문헌과 함께, 본원에서 언급되거나 본원에 참조로서 포함되는 임의의 문헌에서 언급된 임의의 제조업체의 설명서, 설명, 제품 명세서, 및 임의의 제품에 대한 제품 인쇄물은 참조로서 본원에 포함되며, 본 발명의 실시에서 이용될 수 있다.

Claims (72)

  1. 치료적 유효량의 치료제 및 세포내 투과 향상제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료할 필요가 있는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 세포내 투과제의 투여가 치료제의 치료 효과를 증가시키는 방법.
  3. 제 2항에 있어서, 세포내 투과제의 투여가 치료제 단독을 이용한 치료에 비해 치료제의 치료 효과를 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과까지 증가시키는 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 암이 하나 이상의 종양인 방법.
  5. 제 4항에 있어서, 종양이 고형 종양, 암종 및 육종으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 고형 종양, 암종, 또는 육종이 피부, 뼈, 근육, 유방, 구강, 결장, 기관, 신장, 간, 폐, 담낭, 췌장, 뇌, 식도, 방광, 대장, 소장, 비장, 위, 전립선, 고환, 난소, 자궁경부, 직장, 또는 자궁의 고형 종양, 암종, 또는 육종인 방법.
  7. 제 4항에 있어서, 하나 이상의 종양이 전이된 종양인 방법.
  8. 제 4항에 있어서, 하나 이상의 종양이 췌장의 암종인 방법.
  9. 제 1항에 있어서, 세포내 투과 향상제가 대상체에 국소적 또는 부위적으로 투여되는 방법.
  10. 제 1항에 있어서, 치료제가 대상체에 국소적, 부위적 또는 전신적으로 투여되는 방법.
  11. 제 1항에 있어서, 치료제 및/또는 세포내 투과 향상제가 종양내 투여되는 방법.
  12. 제 4항에 있어서, 방법이 하나 이상의 종양의 성장 속도를 감소시키거나, 하나 이상의 종양을 수축시키거나, 하나 이상의 종양을 근절시키는 방법.
  13. 제 12항에 있어서, 종양이 증가하지 않는 방법.
  14. 제 12항에 있어서, 종양이 이의 본래의 덩어리에 비해 10%, 25%, 50%, 75%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 또는 그 초과까지 수축시키는 방법.
  15. 제 4항에 있어서, 방법이 종양 전이를 예방하는 방법.
  16. 제 1항에 있어서, 치료적 유효량의 치료제 및/또는 세포내 투과 향상제가 종양의 부피 및 종양을 기초로 하여 선택되는 방법.
  17. 제 1항에 있어서, 치료제가 첫번째 일에 투여되고, 하나 이상의 이후 일에 추가로 투여되는 방법.
  18. 제 1항에 있어서, 세포내 투과 향상제가 첫번째 일에 투여되고, 하나 이상의 이후 일에 추가로 투여되는 방법.
  19. 제 1항에 있어서, 세포내 투과 향상제 및 치료제가 첫번째 일에 투여되고, 하나 이상의 이후 일에 추가로 공동투여되는 방법.
  20. 제 19항에 있어서, 첫번째 일 및 하나 이상의 이후의 일이 약 1일 내지 약 3주만큼 떨어져 있는 방법.
  21. 제 19항에 있어서, 치료제 및 세포내 투과 향상제가 약 1:2, 1:4, 1:10, 1:20, 1:25, 1:50, 1:100, 또는 1:200의 비(치료제:세포내 투과 향상제의 중량비)로 공동 투여되는 방법.
  22. 제 19항에 있어서, 세포내 투과 향상제가 투여 용액 ml 당 약 0.5 mg 내지 ml 당 약 50 mg의 농도로 투여되는 방법.
  23. 제 19항에 있어서, 세포내 투과 향상제가 투여 용액 ml 당 약 10 mg 내지 ml 당 약 30 mg의 농도로 투여되는 방법.
  24. 제 1항에 있어서, 치료제 및 세포내 투과 향상제가 단일 제형으로 동시에 또는 별개의 제형으로 동시에 전달되는 방법.
  25. 제 1항에 있어서, 세포내 투과 향상제가 치료제보다 먼저 투여되는 방법.
  26. 제 1항에 있어서, 치료제가 항암제인 방법.
  27. 제 26항에 있어서, 항암제가 화학요법제인 방법.
  28. 제 27항에 있어서, 화학요법제가 아비라테론 아세테이트(Abiraterone Acetate), 아파티니브(Afatinib), 알데스류킨(Aldesleukin), 알렘투주맙(Alemtuzumab), 알리트레티노인(Alitretinoin), 알트레타민(Altretamine), 아미포스틴(Amifostine), 아미노글루테티미드 아나그렐리드(Aminoglutethimide Anagrelide), 아나스트로졸(Anastrozole), 아르세닉 트리옥시드(Arsenic Trioxide), 아스파라기나제(Asparaginase), 아자시티딘(Azacitidine), 아자티오프린(Azathioprine), 벤다무스틴(Bendamustine), 베바시주맙(Bevacizumab), 벡사로틴(Bexarotine), 비칼루타미드(Bicalutamide), 블레오마이신(Bleomycin), 보르테조미브(Bortezomib), 부술판(Busulfan), 카페시타빈(Capecitabine), 카르보플라틴(Carboplatin), 카르무스틴(Carmustine), 세툭시맙(Cetuximab), 클로람부실(Chlorambucil), 시스플라틴(Cisplatin), 클라드리빈(Cladribine), 크리조티니브(Crizotinib), 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide), 시타라빈(Cytarabine), 다카르바진(Dacarbazine), 닥티노마이신(Dactinomycin), 다사티니브(Dasatinib), 다우노루비신(Daunorubicin), 데니류킨 디프티톡스(Denileukin diftitox), 데시타빈(Decitabine), 도세탁셀(Docetaxel), 덱사메타손(Dexamethasone), 독시플루리딘(Doxifluridine), 독소루비신(Doxorubicin), 에피루비신(Epirubicin), 에포에틴 알파(Epoetin Alpha), 에포틸론(Epothilone), 에를로티니브(Erlotinib), 에스트라무스틴(Estramustine), 에티노스타트(Etinostat), 에토포시드(Etoposide), 에버롤리무스(Everolimus), 엑세메스탄(Exemestane), 필그라스팀(Filgrastim), 플록스우리딘(Floxuridine), 플루다라빈(Fludarabine), 플루오로우라실(Fluorouracil), 플루옥시메스테론(Fluoxymesterone), 플루타미드(Flutamide), 폴레이트 결합된 알칼로이드, 제피티니브(Gefitinib), 젬시타빈(Gemcitabine), 젬투주맙 오조가마이신(Gemtuzumab ozogamicin), GM-CT-01, 고세렐린(Goserelin), 헥사메틸멜라민(Hexamethylmelamine), 하이드록시우레아(Hydroxyureas), 이브리투모맙(Ibritumomab), 이다루비신(Idarubicin), 이포스파미드(Ifosfamide), 이마티니브(Imatinib), 인터페론 알파, 인터페론 베타, 이리노테칸(Irinotecan), 익사베필론(Ixabepilone), 라파티니브(Lapatinib), 류코보린(Leucovorin), 류프롤리드(Leuprolide), 레날리도미드(Lenalidomide), 레트로졸(Letrozole), 로무스틴(Lomustine), 메클로레타민(Mechlorethamine), 메게스트롤(Megestrol), 멜팔란(Melphalan), 머캅토퓨린(Mercaptopurine), 메토트렉세이트(Methotrexate), 미토마이신(Mitomycin), 미톡산트론(Mitoxantrone), 넬라라빈(Nelarabine), 닐로티니브(Nilotinib), 닐루타미드(Nilutamide), 옥트레오티드(Octreotide), 오파투무맙(Ofatumumab), 오프렐베킨(Oprelvekin), 옥살리플라틴(Oxaliplatin), 파클리탁셀(Paclitaxel), 파니투무맙(Panitumumab), 페메트렉세드(Pemetrexed), 펜토스타틴(Pentostatin), 다당류 갈렉틴(galectin) 억제제, 프로카르바진(Procarbazine), 랄록시펜(Raloxifene), 레티노산(Retinoic acids), 리툭시맙(Rituximab), 로미플로스팀(Romiplostim), 사르그라모스팀(Sargramostim), 소라페니브(Sorafenib), 스트렙토조신(Streptozocin), 수니티니브(Sunitinib), 타목시펜(Tamoxifen), 템시롤리무스(Temsirolimus), 테모졸라미드(Temozolamide), 테니포시드(Teniposide), 탈리도미드(Thalidomide), 티오구아닌(Thioguanine), 티오테파(Thiotepa), 티오구아닌(Tioguanine), 토포테칸(Topotecan), 토레미펜(Toremifene), 토시투모맙(Tositumomab), 트라메티니브(Trametinib), 트라스투주맙(Trastuzumab), 트레티노인(Tretinoin), 발루비신(Valrubicin), VEGF 억제제 및 트랩(traps), 빈블라스틴(Vinblastine), 빈크리스틴(Vincristine), 빈데신(Vindesine), 비노렐빈(Vinorelbine), 빈타폴리드(Vintafolide)(EC145), 보리노스타트(Vorinostat), 이들의 염, 및 이들의 임의의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  29. 제 1항에 있어서, 치료제가 치료 항체 또는 두 개 이상의 치료 항체의 조합물인 방법.
  30. 제 29항에 있어서, 치료 항체 또는 두 개 이상의 치료 항체의 조합물이 아바고보맙(Abagovomab), 알라시주맙 페골(Alacizumab pegol), 알렘투주맙(Alemtuzumab), 알투모맙 펜테테이트(Altumomab pentetate)(하이브리-시커(Hybri-ceaker)), 아마툭시맙(Amatuximab), 아나투모맙 마페나톡스(Anatumomab mafenatox), 항-PD-1 항체, 아폴리주맙(Apolizumab), 아르시투모맙(Arcitumomab)(CEA-스캔(CEA-Scan)), 벨리무맙(Belimumab), 베바시주맙(Bevacizumab), 비바투주맙 메르탄신(Bivatuzumab mertansine), 블리나투모맙(Blinatumomab), 브렌툭시맙 베도틴(Brentuximab vedotin), 칸투주맙 메르탄신(Cantuzumab mertansine), 칸투주맙 라브탄신(Cantuzumab ravtansine), 카프로맙 펜데티드(Capromab pendetide)(프로스타신트(Prostascint)), 카투막소맙(Catumaxomab)(레모밥(Removab)), 세툭시맙(Cetuximab)(에르비툭스(Erbitux)), 시타투주맙 보가톡스(Citatuzumab bogatox), 식수투무맙(Cixutumumab), 클리바투주맙 테트락세탄(Clivatuzumab tetraxetan)(hPAM4-Cide), 코나투무맙(Conatumumab), 달로투주맙(Dalotuzumab), 데노수맙(Denosumab), 드로지투맙(Drozitumab), 에드레콜로맙(Edrecolomab)(파노렉스(Panorex)), 에나바투주맙(Enavatuzumab), 젬투주맙(Gemtuzumab), 이브리투모맙 티욱세탄(Ibritumomab tiuxetan), 이필리무맙(Ipilimumab)(MDX-101), 오파투무맙(Ofatumumab), 파니투무맙(Panitumumab), 리툭시맙(Rituximab), 토시투모맙(Tositumomab), 트라스투주맙(Trastuzumab), 및 이들의 임의의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  31. 제 1항에 있어서, 치료제가 핵산 분자인 방법.
  32. 제 31항에 있어서, 핵산 분자가 간섭 RNA, 유전자 요법 발현 벡터, 또는 유전자 침묵 벡터인 방법.
  33. 제 32항에 있어서, 간섭 RNA가 RNAi 또는 shRNA인 방법.
  34. 제 1항에 있어서, 치료제가 방사성동위원소, 티미딜레이트 신타제 억제제, 또는 백금 화합물, 빈카 알칼로이드 작용제, 또는 이들의 임의의 조합물인 방법.
  35. 제 1항에 있어서, 세포내 투과 향상제가 세포로의 치료 화합물의 수동 운반을 향상시키는 화학적 화합물인 방법.
  36. 제 1항에 있어서, 세포내 투과 향상제가 기능화된 케토산, 6-옥소-6-페닐헥산산, 8-옥소-8-페닐옥탄산, 8-(2,5-디클로로페닐)-8-옥소옥탄산, 기능화된 케토에스테르 또는 알데하이드, 변형된 아미노산, 변형된 아미노산, N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노옥탄산, N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노데칸산, N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산, N-[4-(4-클로로-2하이드록시벤조일)아미노]부탄산, 2-에틸헥실 2-하이드록시벤조에이트, 5-사이클로헥실-5-옥소발레르산, 6-사이클로헥실-6-옥소헥산산, 7-사이클로헥실-7-옥소헵탄산, 8-사이클로헥실-8-옥소옥탄산, 4-사이클로펜틸-4-옥소부티르산, 5-사이클로펜틸-5-옥소발레르산, 6-사이클로펜틸-6-옥소헥산산, 7-사이클로펜틸-7-옥소헵탄산, 8-사이클로펜틸-8-옥소옥탄산, 4-사이클로부틸-4-옥소부티르산, 5-사이클로부틸-5-옥소발레르산, 6-사이클로부틸-6-옥소헥산산, 7-사이클로부틸-7-옥소헵탄산, 8-사이클로부틸-8-옥소옥탄산, 4-사이클로프로필-4-옥소부티르산, 5-사이클로프로필-5-옥소발레르산, 6-사이클로프로필-6-옥소헥산산, 7-사이클로프로필-7-옥소헵탄산, 8-사이클로프로필-8-옥소옥탄산, 8-[(3-메틸사이클로헥실)옥시]옥탄산, 7-[(3-메틸사이클로헥실)옥시]헵탄산, 6-[(3-메틸사이클로헥실)옥시]헥산산, 5-[(3-메틸사이클로헥실)옥시]펜탄산, 4-[(3-메틸사이클로헥실)옥시]부탄산, 3-[(3-메틸사이클로헥실)옥시]프로판산, 옥티살레이트(octisalate), 디케토피페라진(Diketopiperazine), 사포닌(saponin), 아실카르니틴(Acylcarnitine), 알카노일콜린(Alkanoylcholine), 타우로디하이드로푸시데이트(taurodihydrofusidate), 설폭시드(sulphoxide), 옥사졸리디논(Oxazolidinone), 피롤리돈, 알콜 및 알칸올, 벤조산, 글리콜, 계면활성제, 테르펜, 이들 중 임의의 것의 기능적으로 효과적인 염, 이들 중 임의의 것의 유도체, 및 이들의 임의의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  37. 제 36항에 있어서, 세포내 투과 향상제가 6-옥소-6-페닐헥산산, 8-사이클로헥실-8-옥소옥탄산, N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노옥탄산, 이들 중 임의의 것의 기능적으로 효과적인 염, 이들 중 임의의 것의 유도체, 및 이들의 임의의 조합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  38. 제 37항에 있어서, 치료제가 시스플라틴 또는 다른 백금 작용제이고, 세포내 투과 향상제가 6-옥소-6 페닐헥산산, N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노옥탄산, 또는 이들의 염 또는 유도체인 방법.
  39. 제 38항에 있어서, 다른 백금 작용제가 사트라플라틴(satraplatin), 프시오플라틴(pcioplatin), 네다플라틴(nedaplatin), 트리플라틴(triplatin), 카르보플라틴(carboplatin) 또는 옥사플라틴(oxaplatin)인 방법.
  40. 제 1항에 있어서, 치료적 유효량의 면역요법제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  41. 제 40항에 있어서, 면역요법제가 암 백신, 호르몬, 에피토프, 사이토카인, 종양 항원, CD4 세포 자극제, NKT 세포 효능제, 또는 애쥬번트인 방법.
  42. 제 40항에 있어서, 면역요법제가 인터페론, 인터류킨, 종양 괴사 인자, 오발라부민(ovalabumin), Neuvenge® Oncophage, CimaVax-EGF, 모빌란(Mobilan), α-Gal 당지질, α-갈락토실세라미드(α-GalCer), β-만노실세라미드(β-ManCer), 아데노바이러스 전달 백신, Celldex's CDX1307 및 CDX1401; GRNVAC1, 바이러스 기반 백신, MVA-BN, PROSTVAC®, Advaxis'; ADXS11-001, ADXS31-001, ADXS31-164, BiovaxID, 폴레이트 결합 단백질(E39), E75(NeuVax) 또는 OncoVEX를 이용하거나 이용하지 않은 과립구 대식세포 집락 자극 인자(GM-CSF), 트라스투주맙(trastuzumab), Ae-37, IMA901, SC1B1, 스티무박스(Stimuvax), 세포독성 림프구 반응을 유도할 수 있는 펩티드, 텔로메라제 펩티드 백신을 포함하는 펩티드 백신(GV1001), 서바이빈(survivin) 펩티드, MUC1 펩티드, ras 펩티드, TARP 29-37-9V 펩티드 에피토프 향상 펩티드, 합성 펩티드 E-PRA 및 E-PSM을 갖는 DNA 벡터 pPRA-PSM; Ad.p53 DC 백신, NY-ESO-1 플라스미드 DNA(pPJV7611), IL-1, IL-7, GM-CSF, CD80 또는 CD154의 발현을 위한 유전적으로 변형된 동종이형(인간) 종양 세포, HyperAcute(R)-췌장암 백신(HAPa-1 및 HAPa-2 성분), 멜락신(Melaxin)(자가 덴드리토마(dendritoma) 백신) 및 BCG, GVAX (CG8123), CD40 리간드 및 IL-2 유전자 변형 자가 피부 섬유모세포 및 종양 세포, ALVAC-hB7.1, Vaximm Gmbh의 VXM01, Immunovative Therapies의 AlloStim-7, ProstAtak™, TG4023(MVA-FCU1), Antigenic의 HSPPC-96, 특정 HLA-A2-제한 펩티드, 유니버셜(universal) T 헬퍼(Helper) 펩티드, 폴리뉴클레오티드 애쥬번트, 리포솜 및 몬타니드(Montanide)(ISA51 VG)로 구성된 Immunovaccine Technologies의 DPX-0907, GSK2302032A, Memgen의 ISF35, Avax의 OVax: Autologous, DNP-변형 난소 백신, Theratope®, Ad100-gp96Ig-HLA A1, Bioven의 재조합 인간 rEGF-P64K/몬타니드 백신, TARP 29-37, 또는 Dendreon의 DN24-02인 방법.
  43. 제 40항에 있어서, 면역요법제가 α-Gal 당지질인 방법.
  44. 제 42항에 있어서, 면역요법제가 약 8 내지 약 49개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화, 지방족 탄화수소 기를 포함하는 스핑고신 모이어티 및 지방산 모이어티를 포함하는 β-ManCer인 방법.
  45. 제 44항에 있어서, 지방산 모이어티가 약 8 내지 약 15개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화, 지방족 탄화수소 기를 포함하는 방법.
  46. 제 44항에 있어서, 지방산 모이어티가 약 18 내지 약 30개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화, 지방족 탄화수소 기를 포함하는 방법.
  47. 제 44항에 있어서, β-ManCer가 하기 구조를 포함하는 방법:
    Figure pct00010
    .
  48. 제 40항에 있어서, 면역요법제가 치료제의 치료 효과를 향상시키는 방법.
  49. 제 48항에 있어서, 면역요법제가 종양의 성장을 추가로 감소시키거나, 종양을 추가로 수축시키는 방법.
  50. 제 40항에 있어서, 면역요법제가 치료제 및 세포내 투과 향상제의 투여 후에 투여되는 방법.
  51. 제 40항에 있어서, 면역요법제가 치료제 및 세포내 투과 향상제의 첫번째 투여와 동시에 투여되는 방법.
  52. 제 40항에 있어서, 면역요법제가 복막내 투여되는 방법.
  53. 제 40항에 있어서, 면역요법제가 국소적, 부위적, 또는 전신적으로 투여되는 방법.
  54. 제 40항에 있어서, 면역요법제가 종양내 투여되는 방법.
  55. 제 1항에 있어서, 치료제 및 세포내 투과 향상제가 커플링되는 방법.
  56. 제 1항에 있어서, 표준 관리 요법을 대상체에 제공하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  57. 제 56항에 있어서, 표준 관리 요법이 수술, 방사선, 고주파, 냉동, 초음파 절제, 전신 화학요법, 또는 이들의 조합인 방법.
  58. 제 1항에 있어서, 치료제 및/또는 세포내 투과 향상제의 투여가 영상화 시스템의 도움으로 수행되는 방법.
  59. 제 58항에 있어서, 치료제 및/또는 세포내 투과 향상제의 용량이 영상화 시스템의 도움으로 결정되는 방법.
  60. 제 40항에 있어서, 면역요법제의 투여가 영상화 시스템의 도움으로 수행되는 방법.
  61. 제 58항에 있어서, 영상화 시스템이 X-선 전산화 단층촬영법(CT), 투시검사, 자기 공명 영상(MRI), 초음파, 또는 양전자 방출 단층촬영법(PET)/전산화 단층촬영법(CT)인 방법.
  62. 제 4항에 있어서,
    X-선 전산화 단층촬영법(CT), 투시검사, 자기 공명 영상(MRI), 초음파, 및 양전자 방출 단층촬영법(PET)/전산화 단층촬영법(CT)으로 구성된 군으로부터 선택된 영상화 시스템으로 하나 이상의 종양을 영상화시키는 단계;
    하나 이상의 종양의 부피를 결정하는 단계; 및
    결정된 종양 부피를 기초로 하여 치료제 및 세포내 투과 향상제의 치료적으로 효과적인 종양-특이적 용량을 계산하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  63. 제 62항에 있어서, 하나 이상의 종양의 각각에 상기 종양에 대해 계산된 치료제 및 세포내 투과 향상제의 치료적으로 효과적인 종양-특이적 용량이 종양내 공동 투여되는 방법.
  64. 제 1항에 있어서, 대상체가 포유동물인 방법.
  65. 제 64항에 있어서, 포유동물이 개, 고양이, 말, 소, 양, 염소, 돼지, 마우스, 래트, 기니아 피그, 원숭이, 또는 인간인 방법.
  66. 제 1항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  67. 치료적 유효량의 치료제 및 세포내 투과 향상제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 하나 이상의 종양의 성장을 억제하는 방법.
  68. 치료적 유효량의 치료제 및 세포내 투과 향상제를 대상체에 국소적 또는 부위적으로 공동투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 하나 이상의 종양을 치료하는 방법.
  69. 치료적 유효량의 치료제 및 세포내 투과 향상제를 포함하는 면역원성 조성물.
  70. 치료적 유효량의 치료제 및 세포내 투과 향상제를 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암에 대한 면역을 유도하는 방법.
  71. 제 70항에 있어서, 세포내 투과 향상제 및 치료제가 종양내 공동투여되는 방법.
  72. 제 1항에 있어서, 치료제가 화학요법제, 항체, 및 핵산 분자로 구성된 군으로부터 선택된 두 개 이상의 작용제의 조합물인 방법.
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