CN103265538B - 一种氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种新型的三氮唑醇类化合物，所述的三氮唑醇类化合物具有以下化学结构通式所示的化学结构：其中X为CH=CH或O；R选自烷基、卤素、烷氧基或硝基。本发明优点在于：本发明的化合物对各种浅部和深部真菌具有良好的抗真菌活性，与现有临床应用的抗真菌药物相比，具有高效、低毒性、抗真菌谱广等优点，可用于制备抗真菌药物；本发明的化合物的制备方法简单，产率高，抗真菌效果好，为制备抗真菌药物提供了新的化合物。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说，是一类新的氮唑类抗真菌化合物，即1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[4-(((5-芳基-1,3,4-噁二唑-2-基)-硫基)-甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇类化合物，以及它们的制备方法与应用。。
背景技术
近年来，随着广谱抗生素、皮质类固醇以及免疫抑制剂的广泛应用，先进诊疗技术如器官移植等的推广，AIDS的流行，以及肿瘤放、化疗的影响，致使真菌感染特别是深部真菌感染大幅度上升，深部真菌感染现已成为艾滋病和肿瘤等重大疾病死亡的主要原因。与此相对应，临床所应用的抗真菌药物种类较少，不良反应大，而且多数仅具抑菌作用，难以满足临床治疗的需要。因此，迫切需要开发新一代高效、广谱、低毒的抗真菌药物。现有抗真菌药物主要为作用于角鲨烯环氧化酶的烯丙胺类、作用于羊毛甾14a-去甲基化酶的氮唑类和作用于细胞壁和-1,3-β葡聚糖合成酶的脂肽类等，其中氮唑类抗真菌药物是目前临床应用最广泛，研究最热门的一类药物。但至今还未见有1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[4-(((5-芳基-1,3,4-噁二唑-2-基)-硫基)-甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇类化合物抗真菌活性的报道。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种新型的三氮唑醇类化合物。
本发明的再一的目的是，提供一种新型的三氮唑醇类化合物的应用。
本发明的另一的目的是，提供一种新型的三氮唑醇类化合物的制备方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：一种新型的三氮唑醇类化合物，所述的三氮唑醇类化合物具有以下化学结构通式所示的化学结构：
其中X为CH=CH或O；
R选自烷基、卤素、烷氧基或硝基，
所述的烷基为1-5个碳原子的烷基或卤代烷基，其中的取代基位于芳环的邻、间、对位，单取代或多取代；
所述的卤素选自F、CI、Br、I，位于芳环的邻、间、对位，单取代或多取代；
所述的烷氧基为1-2个碳原子的烷氧基，其中的取代基位于芳环的邻、间、对位，单取代或多取代；
所述的硝基位于芳环的邻、间、对位，单取代或多取代。
所述的三氮唑醇类化合物为其消旋体，或为其R型或S型异构体。
所述的三氮唑醇类化合物的X和R基团如下表所示：
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：所述的三氮唑醇类化合物在制备抗真菌药物中的应用。
所述的真菌为白假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、光滑假丝酵母菌、新生隐球菌、石膏状小孢子菌、红色毛癣菌或烟曲霉菌。
为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：所述的三氮唑醇类化合物的制备方法，包括以下步骤：
1）制备2-氯-2’,4’-二氟苯乙酮：间二氟苯与氯乙酰氯在无水三氯化铝存在的条件下发生付克反应生成2-氯-2’,4’二氟苯乙酮；
2）制备2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2’,4’-二氟苯乙酮：2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮与三氮唑，氯化三乙基苄基铵（TEBA）和碳酸钾在CH2Cl2中0-5℃反应5小时，接着在室温反应12小时，生成2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2’,4’-二氟苯乙酮；
3）制备1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲磺酸盐：2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2’,4’-二氟苯乙酮与碘化三甲基氧硫，三甲基十六烷基溴化铵，在甲苯和氢氧化钠中反应生成1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲磺酸盐；
4）制备中间体 5：1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲磺酸盐与叠氮化纳，氯化铵在甲醇中生成中间体 5；
5）制备芳甲酸甲酯：取代苯甲酸与氯化亚砜在回流条件下反应4小时，生成苯甲酰氯，苯甲酰氯与甲醇0-5℃反应2小时，生成芳甲酸甲酯；
6）制备芳甲酰肼：芳甲酸甲酯和水合肼在甲醇中室温反应20小时，生成芳甲酰肼；
7）制备芳甲酰肼基二硫代甲酸钾：芳甲酰肼与二硫化碳，氢氧化钾在甲醇中回流20 小时，生成芳甲酰肼基二硫代甲酸钾；
8）制备5-芳基-2-巯基-1,3,4-噁二唑：中间体9在浓硫酸中0-5℃反应2小时，生成5-芳基-2-巯基-1,3,4-噁二唑；
9）制备5-芳基-2-(2-炔基-丙硫基)-1,3,4-噁二唑：5-芳基-2-巯基-1,3,4-噁二唑与溴丙炔，氢氧化钠，金属铟在水中室温反应8小时，生成中间体11，即5-芳基-2- (2-炔基-丙硫基)-1,3,4-噁二唑；
10）制备目标化合物：中间体5与中间体11，硫酸铜，抗坏血酸钠在二甲基亚砜中，室温反应5小时，生成目标化合物。
本发明优点在于：
1、本发明的化合物对各种浅部和深部真菌具有良好的抗真菌活性，与现有临床应用的抗真菌药物相比，具有高效、低毒性、抗真菌谱广等优点，可用于制备抗真菌药物；
2、本发明的化合物的制备方法简单，产率高，抗真菌效果好，为制备抗真菌药物提供了新的化合物。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1
本发明提供的一类新的三氮唑醇类化合物，其结构如通式所示：
其中X 为CH=CH、O；
其中R选自烷基、卤素、烷氧基或硝基。
i.烷基，1-5个碳原子的烷基或卤代烷基，其中的取代基可位于芳环的邻、间、对位，可以是单取代或多取代。
ii.卤素，取代基选自F、CI、Br、I，可位于芳环的邻、间、对位，可以是单取代或多取代。
iii. 1-2个碳原子的烷氧基，其中的取代基可位于芳环的邻、间、对位，可以是单取代或多取代。
iv. 硝基可位于芳环的邻、间、对位，可以是单取代或多取代。
需要说明的是，所述的三氮唑醇类化合物，可以为其消旋体，也可以为其R型或S型异构体。
本发明还提供了上述化合物的制备方法，依次包括以下反应路线：
第一步，根据a)反应路线（见下图）合成中间体5：
第二步，根据b)反应路线（见下图）合成中间体11：
第三步，根据c)反应路线（见下图）合成目标化合物，12：
上述制备方法中涉及的具体化合物的制备如下：
（1）制备2-氯-2’,4’-二氟苯乙酮，2
间二氟苯与氯乙酰氯在无水三氯化铝存在的条件下发生付克反应生成2-氯-2’,4’二氟苯乙酮，2。
（2）制备2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2’,4’-二氟苯乙酮，3
2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮与三氮唑，氯化三乙基苄基铵（TEBA）和碳酸钾在CH2Cl2中0-5℃反应5小时，接着在室温反应12小时，生成2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2’,4’-二氟苯乙酮，3。
（3）制备1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲磺酸盐，4
2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2’,4’-二氟苯乙酮与碘化三甲基氧硫，三甲基十六烷基溴化铵，在甲苯和氢氧化钠中反应生成1-[2-(2，4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲磺酸盐，4。
（4）制备中间体 5
1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲磺酸盐与叠氮化纳，氯化铵在甲醇中生成中间体 5。
（5）制备芳甲酸甲酯，7
取代苯甲酸与氯化亚砜在回流条件下反应4小时，生成苯甲酰氯，苯甲酰氯与甲醇0-5℃反应2小时，生成芳甲酸甲酯，7。
（6）制备芳甲酰肼，8
芳甲酸甲酯和水合肼在甲醇中室温反应20小时，生成芳甲酰肼，8。
（7）制备芳甲酰肼基二硫代甲酸钾，9
芳甲酰肼与二硫化碳，氢氧化钾在甲醇中回流20 小时，生成芳甲酰肼基二硫代甲酸钾，9。
（8）制备5-芳基-2-巯基-1,3,4-噁二唑，10
中间体9在浓硫酸中0-5℃反应2小时，生成5-芳基-2-巯基-1,3,4-噁二唑，10 。
（9）制备5-芳基-2-(2-炔基-丙硫基)-1,3,4-噁二唑，11
5-芳基-2-巯基-1,3,4-噁二唑与溴丙炔，氢氧化钠，金属铟在水中室温反应8小时，生成5-芳基-2- (2-炔基-丙硫基)-1,3,4-噁二唑，11。
（10）制备目标化合物12
中间体5与中间体11，硫酸铜，抗坏血酸钠在二甲基亚砜中，室温反应5小时，生成目标化合物12。
本发明合成的部分优选化合物（具有以下通式）的化学结构、产率、核磁数据如表1所示。
本发明的化合物通过药理实验证明对深部真菌具有良好的抗真菌效果，与现有临床应用的抗真菌药物相比，具有高效、低毒性、抗真菌谱宽等优点，可用于制备新的抗真菌药物。
表1 部分优选化合物的化学结构、产率和分子式
实施例2
根据a)反应路线合成中间体。
（1）制备2-氯-2’,4’-二氟苯乙酮
无水三氧化铝200g（1.494mol）和间二氟苯150g（1.30mol）置于1000mL三颈瓶中，室温下搅拌，慢慢滴加氯乙酰氯150g(1.30mol)，滴加完毕后继续于室温下搅拌30分钟，慢慢升温至45℃，在此温度下继续搅拌4.5小时，按常规将反应液倒入冰水中，析出固体，过滤；滤液用二氯甲烷800mL分两次提取，合并二氯甲烷提取液，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，回收溶剂后得固体，合并两次所得固体用乙醇重结晶，得2-氯2’,4’-二氟苯乙酮215g，收率88.2％，熔点：46-47℃。
（2）制备2-（1H-1,2,4-三唑-1-基）--2’,4’-二氟苯乙酮
将三氮唑 54g（0.4mol）、TEBA0.8g、无水碳酸钾82g（0.3mol）加入400mLCH2Cl2中得悬浮液；将 2-氯-2’,4’-二氟苯乙酮76g(0.4mol)溶于60mL CH2CI2中，于冰浴条件下将其滴加入上述400mL悬浮液中，约2小时滴完，滴毕后在0～5 ℃反应5小时，常温反应24小时。然后过滤，滤饼用CH2Cl2洗数次，收集滤液，滤液用水洗3次，每次200mL，无水Na2SO4干燥，蒸出CH2Cl2。将残留物溶于200mL无水乙酸乙酯中，搅拌下滴加浓硝酸，至黄色固体不再析出为止；过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗数次，干燥，将其溶于 200mL水，用30％的NaOH溶液(w/w)调pH值为 9，析出固体，过滤，干燥得粗品，用正己烷：乙酸乙酯（V／V）1：1重结晶，得化合物76g，收率86.2％，熔点：104～105℃。
（3）制备1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲磺酸盐
2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2’,4’-二氟苯乙酮58g（0.23mol），三甲基氧硫化碘50g(0.23mol),三甲基十六烷基溴化铵3.2g，放入1000mL三颈瓶中，加入甲苯400mL和20％氢氧化钠溶液450mL，60℃加热3 小时，反应结束后，分离出甲苯层，水层再用甲苯萃取（200mL×2）,合并甲苯层，水洗至中性，回收绝大部分甲苯后，残留液加240mL乙酸乙酯稀释，0℃下滴加溶有 16g甲磺酸的乙酸乙酯5mL，析出淡黄色固体，过滤，按常规用乙醇重结晶，得化合物1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐44 g，产率57.6％，熔点：128～129℃。
（4）制备1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-叠氮基-2-醇
1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐10g（30.02mmol）,与叠氮化钠6g（92.3mmol）氯化铵3.84 g（71.7mmol）,在150mL甲醇中加热回流6-8小时，反应完毕后蒸除溶剂，用100mL乙酸乙酯提取，100ml×2水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯，乙醇重结晶得白色固体1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-叠氮基-2-醇7.4g收率88%；
实施例3
根据b)反应路线合成中间体，以4-氯苯甲酸为例。
（5）制备4-氯苯甲酸甲酯
100ml茄型瓶加入4-氯苯甲酸5g(31.9mmol)与25ml氯化亚砜，加热回流4小时，减压蒸干溶剂，得4-氯苯甲酰氯，用15ml二氯甲烷将其稀释，冰浴条件下滴加到20ml甲醇中，滴加完毕后，室温反应2小时，反应完毕后，减压蒸干容积，得淡黄色固体4-氯苯甲酸甲酯4.46g，收率83%；
（6）制备4-氯苯甲酰肼
100ml茄型瓶加入4-氯苯甲酸甲酯2.43g（14.2mmol）与25ml甲醇，室温下缓慢滴加水合肼溶液15ml，滴加完毕后，室温反应20小时，反应完毕后，加压蒸干溶剂，剩余物用石油醚50ml洗涤，得白色固体4-氯苯甲酰肼2.04g，收率84%；
（7）制备4-氯苯甲酰肼基二硫代甲酸钾
100ml茄型瓶加入4-氯苯甲酰肼1.50g（8.8mmol）与氢氧化钾0.6g（10.7mmol）,二硫化碳0.81g（10.7mmol），30ml甲醇，加热回流反应20小时，反应完毕后，加压蒸干溶剂，剩余物用二氯甲烷50ml洗涤，得黄色固体4-氯苯甲酰肼基二硫代甲酸钾1.83g，收率73%；
（8）制备5-(4-氯苯基)-2-巯基-1,3,4-噁二唑
25ml茄型瓶加入4-氯苯甲酰肼基二硫代甲酸钾1.0g（3.5mmol），冰浴条件下缓慢滴加浓硫酸10ml，相同条件反应2小时，反应完成后，将反应液倒入冰水中，析出白色固体，抽滤干燥，得白色固体5-(4-氯苯基)-2-巯基-1,3,4-噁二唑0.69g，收率93%；
（9）制备5-(4-氯苯基)2-(2-炔基-丙硫基)-1,3,4-噁二唑
50ml茄型瓶加入5-（4-氯苯基）-2-巯基-1,3,4-噁二唑0.46g（2.2mmol）5ml水，3%氢氧化钠溶液2ml，室温搅拌半小时后，加入铟粉10mg，并滴加溴丙炔0.36g（3.0mmol），室温条件下反应8小时，反应完成后析出黄色固体，抽滤，滤饼分别用5%碳酸氢钠溶液20ml,水30ml洗涤，石油醚-丙酮重结晶，得黄色固体5-(4-氯苯基)-2-(2-炔基-丙硫基)-1,3,4-噁二唑0.22g，收率40%；
其余取代芳基甲酸重复以上实施例中的步骤，合成所需的5-(取代芳基)-2-(2-炔基-丙硫基)-1,3,4-噁二唑化合物。
实施例4
根据c)反应路线合成目标化合物。
（10）制备1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[4-(((5-(对氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-硫基)-甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇
50ml茄型瓶加入5-(4-氯苯基)-2-(2-炔基-丙硫基)-1,3,4-噁二唑00.11g（0.41mmol）与1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-叠氮基-2-醇0.12g（0.41mmol），二甲基亚砜10ml,室温搅拌，相同条件下滴加新配制的硫酸铜-抗坏血酸钠水溶液0.5ml, 在此温度下继续搅拌5小时，完成后将反应液倒入水中，用乙酸乙酯50mL分两次提取，合并乙酸乙酯提取液，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂后得固体，固体用石油醚-丙酮重结晶，得1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[4-(((5-(对氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-硫基)-甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇0.1g, 收率44.3%。
需要说明的是，本发明的实施不限于以上实施例，表1中其余目标化合物均可通过以上方法合成。
实施例中所用试剂均为市售分析纯。
实施例5：
本发明合成1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[4-(((5-芳基-1,3,4-噁二唑-2-基)-硫基)-甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇类化合物具有抗真菌作用，其药理实验如下：
（一）实验方法：采用常规的体外抑菌实验方法（详见：Antimicrob Agents Chemother 1995,39(5):1169）
1．材料与方法
（1）实验菌株
本实验选用了以下8种常见的人体致病标准真菌菌株作为筛选对象：
表2 抗真菌活性体外筛选用受试菌株
（2）试验方法
菌悬液配制：上述真菌经YEPD液体培养基35℃培养16小时，两次活化，用血细胞计数板计数，以RPM1640液体培养基调整菌浓度至 1×104～1×105个／mL。
药液配制：取本发明待测化合物溶于二甲亚砜，配成8.0mg／mL的药物储存液，实验前用 RPM1640 稀释成 640 μg／mL。
接种：取药敏板，于每排 1 号孔加 RPMI 1640培养液200 μl，作空白对照；12 号孔加待测菌液200μl，作阴性对照；药敏板每排2 ~11号孔分别加菌液180μl，充分混匀，使各孔的最终药物浓度分别为 64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25和 0.125 μg/ml，各孔中 DMSO 含量均低于 1％；12 号孔不含药物，作阳性对照。对照药物为氟康唑（FCZ）、伊曲康唑（ICZ）、伏立康唑（VCZ）、酮康唑（KCZ）、特比萘芬（TBR）,两性霉素B(AMB)。
培养及检测：设阳性对照孔光密度值（OD值）为 100％，以光密度值比阳性对照孔低于80％的最低药物浓度为最小抑菌浓度值（MIC80）。
（二）实验结果
体外抑菌实验结果见表3。
表 3 部分优选化合物对常见致病真菌体外活性（MIC, μg/ml）
注：KCZ.酮康唑，FCZ.氟康唑，VCZ.沃利康唑，ICZ.伊曲康唑，TRB.特比萘酚，AMB 两性霉素
化合物1：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[4-(((5-(4-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-硫基)-甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇
化合物2：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[4-(((5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-硫基)-甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇
化合物 3：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[4-(((5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-硫基)-甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇
化合物4：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[4-(((5-(3-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-硫基)-甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇
化合物5：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[4-(((5-(3-甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-硫基)-甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇
化合物6：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[4-(((5-(4-甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-硫基)-甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇
化合物7：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[4-(((5-(苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-硫基)-甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇
化合物 8：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[4-(((5-(呋喃基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-硫基)-甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇
化合物 9：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[4-(((5-(2-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-硫基)-甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇
化合物10：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[4-(((5-(3-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-硫基)-甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇
化合物11：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[4-(((5-(3-甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-硫基)-甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇
化合物12：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[4-(((5-(3-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-硫基)-甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇
化合物13：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[4-(((5-(3-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-硫基)-甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇
化合物14：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[4-(((5-(3-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-硫基)-甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇
化合物15：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[4-(((5-(2-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-硫基)-甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇
化合物16：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[4-(((5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-硫基)-甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇
化合物17：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[4-(((5-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-硫基)-甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇
化合物18：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[4-(((5-(五氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-硫基)-甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇
化合物19：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[4-(((5-(4-正戊基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-硫基)-甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇
化合物20：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[4-(((5-(4-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-硫基)-甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇
化合物21：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[4-(((5-(2-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-硫基)-甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇
化合物22：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[4-(((5-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-硫基)-甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇
化合物23：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[4-(((5-(3,5-二硝基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-硫基)-甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇
化合物24：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[4-(((5-(2-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-硫基)-甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇
化合物25：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[4-(((5-(2-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-硫基)-甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇
化合物26：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[4-(((5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-硫基)-甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇
化合物27：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[4-(((5-(2-碘苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-硫基)-甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇
化合物 28：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[4-(((5-(4-正丙基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-硫基)-甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇
化合物 29：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[4-(((5-(4-正丁基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-硫基)-甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇
化合物 30：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[4-(((5-(4-叔丁基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-硫基)-甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇
上述实验结果表明本发明所述化合物具有很好的抗真菌活性，多个化合物对所选真菌的体外抑制活性均远强于氟康唑，说明本发明化合物可用于制备抗真菌感染的药物。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种三氮唑醇类化合物，其特征在于，所述的三氮唑醇类化合物具有以下化学结构通式所示的化学结构：
其中X为CH=CH；
R选自烷基、卤代烷基、卤素、烷氧基或硝基，
所述的烷基、卤代烷基分别为1-5个碳原子的烷基、1-5个碳原子的卤代烷基，位于芳环的邻、间、对位，单取代或多取代；
所述的卤素选自F、CI、Br、I，位于芳环的邻、间、对位，单取代或多取代；
所述的烷氧基为1-2个碳原子的烷氧基，位于芳环的邻、间、对位，单取代或多取代；
所述的硝基位于芳环的邻、间、对位，单取代或多取代。
2.根据权利要求1所述的三氮唑醇类化合物，其特征在于，所述的三氮唑醇类化合物的X和R基团如下表所示：
。
3.根据权利要求1-2任一所述的三氮唑醇类化合物在制备抗真菌药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的真菌为白假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、光滑假丝酵母菌、新生隐球菌、石膏状小孢子菌、红色毛癣菌或烟曲霉菌。
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