CN102250149A - 一类弱配位键的离子型铱配合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于抗肿瘤药物及荧光成像材料技术领域，涉及一类弱配位键的离子型铱配合物及其制备方法和应用。本发明所提出的弱配位键的离子型铱配合物是以两个含氮芳香化合物为双齿配体、并辅以两个单齿配体所形成的一类铱配合物，该系列的离子型铱配合物，合成工艺简易且效率高、成本低廉，体外细胞试验表明，这些铱配合物对HeLa，JEG-3，KB，MCF-7，S180细胞均有较好的抗肿瘤作用，体内同样具有较好的抗肿瘤作用，且本发明的铱配合物通过结构改变可具有细胞各区域分别染色能力，区域选择性好，光稳定性良好，成像稳定，可作为抗肿瘤药物和细胞荧光染色试剂在生物医药学中具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于抗肿瘤药物及荧光成像材料技术领域，涉及一类弱配位键的离子型铱配合物及其制备方法和应用，更具体地，本发明涉及一类可用作抗肿瘤药物和细胞荧光染色试剂的离子型铱配合物，相比于以往的抗肿瘤药物和细胞荧光染色试剂，这是结构新颖的化合物，这类离子型铱配合物具有抗肿瘤活性和细胞染色的优异效果。
背景技术
2008年4月29日卫生部发布了第三次全国死因调查报告，恶性肿瘤成我国城乡居民主要死亡原因。虽然，近三十年来肿瘤诊断设备和肿瘤治疗手段的不断进步，但肿瘤病人的5年生存率仍然无明显提高。因此，开发新的抗肿瘤药物对于癌症治疗具有重要意义。虽然目前已经开发的抗肿瘤药物较为丰富，但铂类化合物依然是一类重要的抗肿瘤药物。
20世纪60年代，Rosenberg等偶然发现顺铂能够抑制细胞分裂，引起了人们的强烈兴趣，由此拉开了铂类抗肿瘤药物研究的序幕。时至今日，顺铂仍是用于癌症治疗的最常用的药物之一，它对睾丸癌和子宫癌有显著疗效，是治疗这两种癌症的首选药物；同时，它也可用于治疗咽喉癌、支气管癌、宫颈癌、淋巴癌、骨肉瘤、黑色素瘤、膀肤癌以及神经母细胞瘤等。但是，顺铂具有严重的肾毒性、神经毒性、清肠道毒性及耳毒性，从而限制了其给药剂量；此外，一些肿瘤组织对顺铂具有先天耐药性，还有些肿瘤在初次给药时对顺铂敏感，长期使用则会产生耐药性。碳铂(又称卡铂)是第二代铂类抗肿瘤药物的代表药物。碳铂的生化性质、抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂相似，但肾毒性、消化道反应和耳毒性均较低。不过碳铂仍需要通过静脉注射给药。在过去的30多年中，人们合成出上千种铂络合物，但是只有不到1％的铂类络合物进入临床，成功地通过临床试验并能用于临床治疗的络合物则更少。为此，人们进行了各种努力和尝试，试图开发比顺铂具有更强的抗癌活性和低耐药性的新型络合物。
另一方面，荧光成像是一项灵敏的、非侵入式、费用相对低廉的可视化检测途径，其分辨率可达百纳米，可实现从细胞到动物的活体成像，是目前现代科学研究的一个重要方法。细胞的区域性荧光染色是非常重要的工作。然而，目前细胞荧光标记探针存在以下缺点：首先，光稳定性差，在激发光连续照射下迅速发生光漂泊。其次，细胞易发生光损伤，特别是荧光团存在的情况下，发生光漂白时产生的自由基会对细胞样本造成损害。因此，发明光稳定的细胞荧光染色试剂是非常重要的工作。
考虑到铱配合物具有丰富的构效关系，在多年的工作基础上，发明人通过改变铱配合物的配体结构、络阴离子发明了一系列离子型的铱配合物，它们具有良好的抗肿瘤活性并通过结构的改变对细胞不同区域(细胞核、核仁及细胞质)进行专一性荧光染色，取得了非常好的效果。
发明内容
本发明的目的在于提出一类弱配位键的离子型铱配合物，它们具有抑制肿瘤细胞生长和对细胞进行荧光染色的作用，可作为抗肿瘤药物和细胞荧光染色试剂。
本发明所提出的弱配位键的离子型铱配合物的结构是通过两个含氮芳香化合物为双齿配体、辅以两个单齿配体，形成铱配合物，具体结构如下：
其中，
L1和L2配体可以相同也可以不同；它们是F、Cl、Br、I、DMSO、DMF、二乙基亚砜、含1-12碳链CnH2n+1NH2以及含3-12碳链的CnH2n+1CN、CnH2n+1OCmH2mCN，优选是Cl、DMSO、CH3OCH2CN、CH3COOH和含1-4碳链的CnH2n+1NH2，最优选是Cl、DMSO。
Y-为F-、Cl-、Br-、I-、NO3 -、BF4 -、PF6 -、CF3SO3 -、CH3CO2 -阴离子，优选是Cl-、BF4 -、PF6 -、CF3SO3 -、NO3 -阴离子，再优选是Cl-。
含氮的双齿配体是芳香化合物，其具有去质子后能与铱原子配位形成五元或者六元配位环结构的芳香性物质，可以用下式结构表示：
其中，
A1、A2和A3为O、N、S或C原子，
A1、A2和A3之间的连接为单键或者是双键，
RA1、RA2和RA3为氢、氟、氯、溴、OH、NH2、CN、COOH、CH2OH、CHO、CF3、SO3H、苯基、一个或多个的具有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基或酰胺基，RA1、RA2和RA3可以相同也可不同，
条件是当A1、A2、A3和A4为N时，可任意地带有一个RA1基团；当A1、A2、A3和A4为C时，可任意地带有一或二个RA1基团；当A1、A2、A3和A4为O和S时，没有RA1基团；
其中，
B1和B2为N或C原子，
RB1和RB2为氢、氟、氯、溴、COOH、OH、CH2OH、CHO、CN、CF3、SO3H、苯基、1-18个碳原子的直链或支链烃基-CnH2n+1、1-18个碳原子的直链或支链的烷氧基-OCnH2n+1，优选取代基为一个或者两个，优选n＝1-6，RB1和RB2可以相同也可不同，
条件是当B1和B2为氮原子时，没有RB1基团；B1和B2为碳原子时，可任意地带有一个RB1基团。
在这些化合物中，优选其中的
基团为Am1和Am3，和
基团是Bn1和Bn2。
优选的具体化合物包括下文实施例给出的化合物Ir-1-Ir-13。
本发明化合物可按照如下合成路线制备，
合成路线中过程(1)可按本领域已知的方法制备(参见Nonoyama，K.Bull.Chem.Soc.Jpn.1974，47，467-468.)。制备本发明化合物的原料和所用试剂均为已知化合物，可以在市场上获得，或可用本领域已知的方法制备。
将三氯化铱水合物与含氮的双齿配体在2-乙氧基乙醇和水的混合溶液中加热反应1-48小时，可制得铱二氯桥配合物；然后，得到的产物在有机溶剂、水或者混合溶剂中，优选在水与相应的辅助配体反应0.5-12小时，可制得所需的目标产物。
按照本发明的方法合成的铱配合物具有抗肿瘤活性和细胞染色功能，其抗肿瘤活性和细胞染色性能达到或超过了目前已知同类产品的水平。
本发明的积极效果：本发明的抗肿瘤药物和细胞荧光染色试剂是离子型的铱配合物。本发明设计合成了一系列的铱配合物，体外细胞试验表明，这些铱配合物对HeLa，JEG-3，KB，MCF-7，S180细胞均有较好的抗肿瘤作用，体内同样具有较好的抗肿瘤作用。并且化合物毒性研究发现，同样剂量的铱配合物、顺铂溶液通过尾静脉注射到小鼠体内30天后，铱配合物注射组体重接近于对照组，远高于顺铂组，提示铱配合物毒性小。此外，本发明铱配合物通过结构改变可具有细胞各区域分别染色能力，区域选择性好，光稳定性良好，成像稳定，在相同激发光持续照射下，本发明磷光标记的细胞具有很强的抗光淬灭能力，不易发生光漂白。采用本发明方法标记细胞方便快捷，磷光信号标记时间长，并且适应范围广，发明的方法和试剂盒可用于活细胞，也可用于固定细胞标记。而且，通过对金属铱配合物不同主辅配体的调节，实现了不同颜色的磷光探针，发射波长范围可以涵盖整个可见光区，实现了对细胞各区域的多色磷光标记。该系列离子型的铱配合物，结构简单，合成工艺简易且效率高、成本低廉，在生物医药学中具有非常广阔的应用前景。
附图说明
图1.配合物1(Ir-1)的体外抗肿瘤活性研究。
图2.配合物2(Ir-2)的体外抗肿瘤活性研究。
图3.配合物3(Ir-3)的体外抗肿瘤活性研究。
图4.配合物4(Ir-4)的体外抗肿瘤活性研究。
图5.配合物5(Ir-5)的体外抗肿瘤活性研究。
图6.配合物6(Ir-6)的体外抗肿瘤活性研究。
图7.配合物7(Ir-7)的体外抗肿瘤活性研究。
图8.配合物8(Ir-8)的体外抗肿瘤活性研究。
图9.配合物9(Ir-9)的体外抗肿瘤活性研究。
图10.配合物10(Ir-10)的体外抗肿瘤活性研究。
图11.配合物1(Ir-1)的体内抗肿瘤活性研究。
图12.配合物5(Ir-5)的体内抗肿瘤活性研究。
图13.配合物1、5(Ir-1、Ir-5)的体内毒性研究。
图14.HeLa细胞激光共聚焦成像图(Ir-12)，其中，a.DAPI，b.Ir-12，c.明场，d.叠加。
图15.HeLa细胞激光共聚焦成像图(Ir-7)，其中，a.Ir-7，b.明场，c.叠加。
图16.HeLa细胞激光共聚焦成像图(Ir-6)，其中，a.Ir-6，b.明场，c.叠加。
具体实施方式
下文给出了本发明化合物的具体实施例，它们用实例详细说明本发明，但对本发明不构成任何限制。
实施例
本实施例中所用的原料均为已知化合物，可以由商业途径获得，或可按本领域已知方法制备。
在下述实施例中，所涉及的理化参数是由下述仪器测定的：1H NMR用Bruker Avance400型核磁共振波谱仪测定；电喷雾质谱(ESI-MS)在Micromass LCTTM质谱仪上测得。
实施例1
[Ir(ppy)2(DMSO)2][CF3SO3](Ir-1)的合成
(1)2-苯基吡啶基铱二氯桥配合物的合成(参见文献Nonoyama，K.Bull.Chem.Soc.Jpn.1974，47，467-468.)
0.003mol三氯化铱水合物和0.0075mol 2-苯基吡啶溶于40毫升2-乙氧基乙醇和水得混合液中(v/v＝3∶1)加热反应24小时，室温冷却。抽滤收集固体，分别用蒸馏水和无水乙醇洗涤数次，得到2-苯基吡啶铱二氯桥配合物黄色固体。
(2)[Ir(ppy)2(DMSO)2][CF3SO3]的合成：
0.1mmol 2-苯基吡啶基铱二氯桥配合物加入到10毫升DMSO中，再称取0.22mmol三氟甲烷磺酸银加入反应体系中，室温搅拌3小时以上。抽滤得到浅黄色溶液，减压旋转蒸发至约1毫升的溶液，放置冰箱冰冻至-10℃，加入20毫升的乙醚重结晶，析出的固体依次用乙醚和环己烷洗涤数次，抽滤收集固体得到灰色的产物，产率86％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，TMS)：δ＝9.72(d，J＝6.0Hz，1H)，9.47(d，J＝5.2Hz，1H)，8.17-8.12(m，2H)，8.02-7.95(m，2H)，7.78-7.70(m，2H)，7.47-7.40(m，2H)，6.85-6.76(m，2H)，6.73-6.60(m，2H)，6.20(d，J＝7.2Hz，1H)，5.61(d，J＝7.2Hz，1H).m/z(ESI-MS，Solvent：DMSO)，657，对应于[Ir(ppy)2(DMSO)2]+.
实施例2
[Ir(ppy)2(DMSO)2][BF4](Ir-2)的合成
0.1mmol 2-苯基吡啶基铱二氯桥配合物加入到10毫升DMSO中，再称取0.22mmol四氟硼酸钠加入反应体系中，室温搅拌6小时以上。抽滤得到浅黄色溶液，减压旋转蒸发除去溶剂，放置冰箱冰冻至-10℃，加入20毫升的乙醚重结晶，析出的固体依次用乙醚和环己烷洗涤数次，抽滤收集固体得到浅黄色的产物，产率62％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，TMS)：δ＝9.75(d，J＝6.0Hz，1H)，9.50(d，J＝5.2Hz，1H)，8.20-8.16(m，2H)，8.08-8.0(m，2H)，7.78-7.71(m，2H)，7.56(t，J＝6.0Hz，J＝6.8Hz，1H)，7.44(t，J＝6.0Hz，J＝6.8Hz，1H)，6.87-6.82(m，2H)，6.75-6.66(m，2H)，6.20(d，J＝7.2Hz，1H)，5.66(d，J＝7.2Hz，1H).m/z(ESI-MS，Solvent：DMSO)，657，对应于[Ir(ppy)2(DMSO)2]+.
实施例3
[Ir(ppy)2(DMSO)2][BF4](Ir-3)的合成
0.1mmol 2-苯基吡啶基铱二氯桥配合物加入到10毫升DMSO中，再称取0.25mmol六氟磷酸钠加入反应体系中，室温搅拌3小时以上。抽滤得到浅黄色溶液，减压旋转蒸发除去溶剂，放置冰箱冰冻至-10℃，加入20毫升的乙醚重结晶，析出的固体依次用乙醚和环己烷洗涤数次，抽滤收集固体得到浅黄色的产物，产率60％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，TMS)：δ＝9.74(d，J＝6.0Hz，1H)，9.50(d，J＝5.2Hz，1H)，8.22-8.15(m，2H)，8.06-8.0(m，2H)，7.77-7.70(m，2H)，7.53(t，J＝6.0Hz，J＝6.8Hz，1H)，7.42(t，J＝6.0Hz，J＝6.8Hz，1H)，6.85-6.80(m，2H)，6.73-6.63(m，2H)，6.21(d，J＝7.2Hz，1H)，5.63(d，J＝7.2Hz，1H).m/z(ESI-MS，Solvent：DMSO)，657，对应于[Ir(ppy)2(DMSO)2]+.
实施例4
[Ir(ppy)2(DMSO)2][Cl](Ir-4)的合成
0.1mmol 2-苯基吡啶基铱二氯桥配合物加入到10毫升DMSO中，室温搅拌3小时以上。抽滤得到浅黄色溶液，减压旋转蒸发除去溶剂，放置冰箱冰冻至-10℃，加入20毫升的乙醚重结晶，析出的固体依次用乙醚和环己烷洗涤数次，抽滤收集固体得到浅灰色的产物，产率62％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，TMS)：δ＝9.78(d，J＝6.0Hz，1H)，9.51(d，J＝5.2Hz，1H)，8.24(d，J＝7.6Hz，1H)，8.16(d，J＝8.4Hz，1H)，8.07(t，J＝7.2Hz，J＝7.6Hz，1H)，7.99(t，J＝7.6Hz，J＝8.0Hz，1H)，7.76(d，J＝7.2Hz，1H)，7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55(t，J＝6.0Hz，J＝6.8Hz，1H)，7.43(t，J＝6.0Hz，J＝6.8Hz，1H)，6.87(t，J＝7.2Hz，J＝8.0Hz，1H)，6.82(t，J＝7.6Hz，1H)，6.74(t，J＝7.6Hz，1H)，6.67(t，J＝8.0Hz，J＝7.6Hz，1H)，6.22(d，J＝7.2Hz，1H)，5.64(d，J＝7.2Hz，1H).m/z(ESI-MS，Solvent：DMSO)，657，对应于[Ir(ppy)2(DMSO)2]+.
实施例5：
[Ir(dF-ppy)2(DMSO)2][CF3SO3](Ir-5)的合成
(1)2-(2，4-二氟-苯基)-吡啶铱二氯桥配合物的合成(参见文献Nonoyama，K.Bull.Chem.Soc.Jpn.1974，47，467-468.)
0.003mol三氯化铱水合物和0.0075mol的2-(2，4-二氟-苯基)-吡啶溶于40毫升2-乙氧基乙醇和水得混合液中(3∶1)加热反应24小时，室温冷却。抽滤收集固体，分别用蒸馏水和无水乙醇洗涤数次，得到2-(2，4-二氟-苯基)-吡啶铱二氯桥配合物黄色固体。
(2)[Ir(dF-ppy)2(DMSO)2][OTf](Ir-5)的合成：
0.1mmol的2-(2，4-二氟-苯基)-吡啶铱二氯桥配合物加入到10毫升DMSO中，再称取0.25mmol的三氟甲烷磺酸银加入反应体系中，室温搅拌3小时以上。抽滤得到浅黄色溶液，减压旋转蒸发除去溶剂，放置冰箱冰冻至-10℃，加入15毫升的乙醚重结晶，析出的固体依次用乙醚和环己烷洗涤数次，抽滤收集固体得到浅灰色的产物，产率55％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，TMS)δ：5.47-5.50(d，2H，J＝12Hz)，6.40-6.46(t，2H，J＝24Hz)，7.45-7.48(m，2H，J＝12Hz)，7.96-8.00(d，2H，J＝16Hz)，8.29-8.31(d，2H，J＝8Hz)，9.09-9.10(d，2H，J＝4Hz)。m/z(ESI-MS，Solvent：DMSO)，729，对应于[Ir(dF-ppy)2(DMSO)2]+.
实施例6：
[Ir(CHO-ppy)2(DMSO)2][CF3SO3](Ir-6)的合成
(1)4-(2-吡啶基)苯甲醛铱二氯桥配合物[Ir(CHO-ppy)4-μ-Cl2]的合成(参见文献Nonoyama，K.Bull.Chem.Soc.Jpn.1974，47，467-468.)
0.003mol的三氯化铱水合物和0.0075mol的4-(2-吡啶基)苯甲醛溶于40毫升2-乙氧基乙醇和水得混合液中(3∶1)加热反应24小时，室温冷却。抽滤收集固体，分别用蒸馏水和无水乙醇洗涤数次，得到4-(2-吡啶基)苯甲醛铱二氯桥配合物橙黄色固体。
(2)[Ir(CHO-ppy)2(DMSO)2][OTf]的合成：
0.2mmol的4-(2-吡啶基)苯甲醛基铱二氯桥配合物加入到10毫升DMSO中，再称取0.45mmol三氟甲烷磺酸银加入反应体系中，室温搅拌6小时以上。抽滤得到黄色溶液，旋转蒸发至约1毫升的溶液，放置冰箱冰冻至-10℃，在搅拌的情况下慢慢加入25毫升的乙醚，有黄色的固体析出，依次用乙醚和环己烷洗涤数次，抽滤收集固体得到浅黄色的产物，产率50％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，TMS)δ：6.52(d，2H)，7.40-7.42(d，2H，J＝8Hz)，7.58-7.61(t，2H，J＝12Hz)，7.67-7.71(m，4H，J＝16Hz)，8.04-8.07(t，4H，J＝8Hz)，9.21(s，1H)，9.64(s，1H)。m/z(ESI-MS，Solvent：DMSO)，713，对应于[Ir(CHO-ppy)2(DMSO)2]+
实施例7：
[Ir(Bt-ppy)2(DMSO)2][CF3SO3](Ir-7)的合成
按实施例1所述的方法合成，只是用2-(4-叔丁基苯)-吡啶代替2-苯基吡啶。得到黄色固体的目标化合物，产率72％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，TMS)δ：1.01(s，18H)，6.04-6.05(d，2H，J＝4Hz)，6.90-6.92(d，2H，J＝8Hz)，7.36-7.42(m，4H，J＝24Hz)，7.83-7.91(m，4H，J＝32Hz)，9.09-9.10(d，2H，J＝4Hz)。m/z(ESI-MS，Solvent：DMSO)，712，对应于[Ir(Bt-ppy)2(DMSO)2]+.
实施例8：
[Ir(bt)2(DMSO)2][CF3SO3](Ir-8)的合成
按实施例1所述的方法合成，只是用2-苯基苯并噻唑代替2-苯基吡啶。得到橘黄色的固体，产率65％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，TMS)δ：6.14-6.16(d，2H，J＝8Hz)6.71-6.75(t，2H，J＝16Hz)6.91-6.95(t，2H，J＝16Hz)7.60-7.62(d，4H，J＝8Hz)7.77-7.81(t，2H，J＝16Hz)8.00-8.02(d，2H，J＝8Hz)8.46-8.48(d，2H，J＝8Hz)。m/z(ESI-MS，Solvent：DMSO)，769，对应于[Ir(bt)2(DMSO)2]+.
实施例9：
[Ir(CH3O-ppy)2(DMSO)2][CF3SO3](Ir-9)的合成
按实施例1所述的方法合成，只是用2-(4-甲氧基苯)-吡啶代替2-苯基吡啶。得到浅黄色的固体目标化合物，产率58％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，TMS)δ：3.41(s，6H)，6.04-6.09(d，2H，J＝4Hz)，6.80-6.90(d，2H，J＝8Hz)，7.26-7.40(m，4H，J＝24Hz)，7.63-7.77(m，4H，J＝32Hz)，9.00-9.10(d，2H，J＝4Hz)。m/z(ESI-MS，Solvent：DMSO)，686，对应于[Ir(CH3O-ppy)2(DMSO)2]+.
实施例10
[Ir(ppy)2(CH3OCH2CN)2][OTf](Ir-10)的合成
0.2mmol的2-苯基吡啶基铱二氯桥配合物加入到20毫升甲氧基乙腈中，再称取0.45mmol三氟甲烷磺酸银加入反应体系中，室温搅拌6小时以上。抽滤得到黄绿色溶液，旋转蒸发至约1毫升的溶液，放置冰箱冰冻至-10℃，在搅拌的情况下慢慢加入15毫升的乙醚，有浅黄色的固体析出，依次用乙醚和环己烷洗涤数次，抽滤收集固体得到浅黄色的产物，产率41％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.38(s，6H)，δ：4.67(s，4H)，6.07-6.09(d，2H，J＝8Hz)6.73-6.77(t，2H，J＝16Hz)6.87-6.91(t，2H，J＝16Hz)7.40-7.44(ddd，2H，J＝16Hz)7.53-7.55(d，2H，J＝8Hz)7.90(m，4H)9.08-9.10(d，2H，J＝8Hz)。m/z (ESI-MS，Solvent：DMSO)，643，对应于[Ir(ppy)2(CH3OCH2CN)2]+.
实施例11
[Ir(pq)2(DMSO)2][OTf](Ir-11)的合成
按实施例1所述的方法合成，只是用2-苯基喹啉代替2-苯基吡啶。得到红色固体的目标化合物，产率51％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，TMS)δ：6.55(t，2H)，6.88(t，2H)，6.93(t，2H)，7.68(m，5H)，7.94(d，3H)，8.04(d，2H)，8.35(d，2H)，8.97(d，2H).
实施例12
[Ir(piq)2(DMSO)2][OTf](Ir-12)的合成
按实施例1所述的方法合成，只是用2-苯基异喹啉代替2-苯基吡啶。得到红色固体的目标化合物，产率53％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，TMS)δ：8.94(m，2H)，8.18(d，2H)，7.71(m，2H)，7.62(m，4H)，7.33(d，2H)，7.09(d，2H)，6.94-6.99(m，4H)，6.84(t，2H).
实施例13
[Ir(Tfppz)2(DMSO)2][OTf](Ir-13)的合成
按实施例1所述的方法合成，只是用2-(3-(三氟甲基)-1氢-吡唑)-吡啶代替2-苯基吡啶。得到浅黄色固体的目标化合物，产率54％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，TMS)δ：7.09(d，2H)，7.32(d，2H)，7.38(d，2H)，8.07-8.03(m，4H).
实施例14
[Ir(Tzpy)2(DMSO)2][OTf](Ir-14)的合成
按实施例1所述的方法合成，只是用2-(1H-四氮唑)吡啶代替2-苯基吡啶。得到浅黄色的固体的目标化合物，产率75％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，TMS)δ：6.87(t，2H)，7.44(d，2H)，7.75(t，2H)，8.76(d，2H).
按照以上实施例的步骤，本发明合成了一系列不同配体的金属铱配合物，可作为抗肿瘤药物和细胞荧光染色试剂。
上述金属铱配合物的体外抗肿瘤活性实验过程及结果见实施例15-24。
上述金属铱配合物的体内抗肿瘤活性实验过程及结果见实施例25、26。
上述金属铱配合物用作细胞区域染色试剂得实验过程及结果见实施例27-29。
实施例15
Ir-1的体外抗肿瘤活性研究
人宫颈癌细胞株HeLa(购自中国科学院上海细胞库)，在含10％胎牛血清的MEM培养液中，37℃，5％ CO2，饱和湿度条件下培养、传代。将生长至对数期的HeLa细胞用0.25％胰蛋白酶消化，调整细胞浓度配置成5×104个细胞/mL的细胞悬液。将该细胞悬液按100μL/孔均匀加入96孔细胞培养板中。在37℃，5％ CO2，饱和湿度条件下培养12h，待细胞贴壁，将配合物药物溶于含10％胎牛血清的MEM培养液，配置成不同浓度梯度：0、1.6、3.1、6.2、12.5、25、50、100、200μM。向上述96孔板中加入不同浓度的药物100μL/孔，继续培养48h。每孔加入20μL MTT(5mg/mL)，继续孵育4h，吸出上清液，加入150μL二甲基亚砜(DMSO)，振荡10min。酶标仪检测570nm处的吸光值(OD值)，690nm作参比，按下公式计算细胞存活率：
细胞存活率＝实验组OD值/对照组OD值×100％
结果：具体可以参见图1，从附图中可求出配合物1对癌细胞的半数抑制浓度IC50＝15.2μM。
实施例16
Ir-2的体外抗肿瘤活性研究
人口腔表皮样癌细胞株KB(购自中国科学院上海细胞库)，在含10％胎牛血清的RPMI1640培养液中，37℃，5％ CO2，饱和湿度条件下培养、传代。将生长至对数期的KB细胞用0.25％胰蛋白酶消化，调整细胞浓度配置成5×104个细胞/mL的细胞悬液。将该细胞悬液按100μL/孔均匀加入96孔细胞培养板中。在37℃，5％ CO2，饱和湿度条件下培养12h，待细胞贴壁，将配合物药物溶于含10％胎牛血清的RPMI 1640培养液，配置成不同浓度梯度：0、1.6、3.1、6.2、12.5、25、50、100、200μM。向上述96孔板中加入不同浓度的药物100μL/孔，继续培养48h。每孔加入20μL MTT(5mg/mL)，继续孵育4h，吸出上清液，加入150μL二甲基亚砜(DMSO)，振荡10min。酶标仪检测570nm处的吸光值(OD值)，690nm作参比，按下公式计算细胞存活率：
细胞存活率＝实验组OD值/对照组OD值×100％
结果：具体可以参见图2，从附图中可求出配合物2对癌细胞的半数抑制浓度IC50＝24.5μM。
实施例17
Ir-3的体外抗肿瘤活性研究
人绒癌细胞株JEG-3(购自中国科学院上海细胞库)，在含10％胎牛血清的RPMI 1640培养液中，37℃，5％ CO2，饱和湿度条件下培养、传代。将生长至对数期的KB细胞用0.25％胰蛋白酶消化，调整细胞浓度配置成5×104个细胞/mL的细胞悬液。将该细胞悬液按100μL/孔均匀加入96孔细胞培养板中。在37℃，5％ CO2，饱和湿度条件下培养12h，待细胞贴壁，将配合物药物溶于含10％胎牛血清的RPMI 1640培养液，配置成不同浓度梯度：0、1.6、3.1、6.2、12.5、25、50、100、200μM。向上述96孔板中加入不同浓度的药物100μL/孔，继续培养48h。每孔加入20μL MTT(5mg/mL)，继续孵育4h，吸出上清液，加入150μL二甲基亚砜(DMSO)，振荡10min。酶标仪检测570nm处的吸光值(OD值)，690nm作参比，按下公式计算细胞存活率：
细胞存活率＝实验组OD值/对照组OD值×100％
结果：具体可以参见图3，从附图中可求出配合物3对癌细胞的半数抑制浓度IC50＝19.6μM。
实施例18
Ir-4的体外抗肿瘤活性研究
人乳腺癌细胞株MCF-7(购自中国科学院上海细胞库)，用含10％胎牛血清及20U/100mL人胰岛素的RPMI 1640培养液中，37℃，5％ CO2，饱和湿度条件下培养、传代。将生长至对数期的MCF-7细胞用0.25％胰蛋白酶消化，调整细胞浓度配置成5×104个细胞/mL的细胞悬液。将该细胞悬液按100μL/孔均匀加入96孔细胞培养板中。在37℃，5％ CO2，饱和湿度条件下培养12h，待细胞贴壁，将配合物药物溶于含10％胎牛血清的20U/100mL人胰岛素的RPMI 1640培养液，配置成不同浓度梯度：0、1.6、3.1、6.2、12.5、25、50、100、200μM。向上述96孔板中加入不同浓度的药物100μL/孔，继续培养48h。每孔加入20μL MTT(5mg/mL)，继续孵育4h，吸出上清液，加入150μL二甲基亚砜(DMSO)，振荡10min。酶标仪检测570nm处的吸光值(OD值)，690nm作参比，按下公式计算细胞存活率：
细胞存活率＝实验组OD值/对照组OD值×100％
结果：具体可以参见图4，从附图中可求出配合物4对癌细胞的半数抑制浓度IC50＝18.6μM。
实施例19
Ir-5的体外抗肿瘤活性研究
鼠纤维肉瘤细胞株S180(购自中国科学院上海细胞库)，用含10％胎牛血清及RPMI 1640培养液中，37℃，5％ CO2，饱和湿度条件下培养、传代。收集生长至对数期的S180细胞，调整细胞浓度配置成5×104个细胞/mL的细胞悬液。将该细胞悬液按100μL/孔均匀加入96孔细胞培养板中。在37℃，5％ CO2，饱和湿度条件下培养12h，待细胞贴壁，将配合物药物溶于含10％胎牛血清的RPMI 1640培养液，配置成不同浓度梯度：0、1.6、3.1、6.2、12.5、25、50、100、200μM。向上述96孔板中加入不同浓度的药物100μL/孔，继续培养48h。每孔加入20μL MTT(5mg/mL)，继续孵育4h，吸出上清液，加入150μL二甲基亚砜(DMSO)，振荡10min。酶标仪检测570nm处的吸光值(OD值)，690nm作参比，按下公式计算细胞存活率：
细胞存活率＝实验组OD值/对照组OD值×100％
结果：具体可以参见图5，从附图中可求出配合物5对癌细胞的半数抑制浓度IC50＝16.3μM。
实施例20
Ir-6的体外抗肿瘤活性研究
按实施例12所述方法，检测配合物在体外抗肿瘤活性。。
结果：具体可以参见图6，从附图中可求出配合物6对癌细胞的半数抑制浓度IC50＝17.1μM。
实施例21
Ir-7的体外抗肿瘤活性研究
按实施例14所述方法，检测配合物在体外对肿瘤细胞的抑制活性。
结果：具体可以参见图7，从附图中可求出配合物7对癌细胞的半数抑制浓度IC50＝18.6μM。
实施例22
Ir-8的体外抗肿瘤活性研究
按实施例13所述方法，检测配合物在体外抗肿瘤活性。
结果：具体可以参见图8，从附图中可求出配合物8对癌细胞的半数抑制浓度IC50＝13.1μM。
实施例23
Ir-9的体外抗肿瘤活性研究
按实施例12所述方法，检测配合物在体外抗肿瘤活性。
结果：具体可以参见图9，从附图中可求出配合物9对癌细胞的半数抑制浓度IC50＝4.7μM。
实施例24
Ir-10的体外抗肿瘤活性研究
按实施例15所述方法，检测配合物在体外抗肿瘤活性。
结果：具体可以参见图10，从附图中可求出配合物10对癌细胞的半数抑制浓度IC50＝14.1Mm。
实施例25
Ir-1的体内抗肿瘤活性研究
将S180肉瘤组织块接种到小鼠腋下，待肿瘤长至约1cm3时，将30只昆明鼠随机分为三组，每组10只，分别设为空白对照组，顺铂组和铱配合物组。空白对照组注射0.2mL的溶剂；顺铂组和铱配合物组分别注射0.2mL 500μg/mL的顺铂和配合物1，连续注射3次，隔天注射。20天后测量肿瘤长径A和短径B，单位为mm，肿瘤体积按照公式V(mm3)＝0.52AB2计算，测得体积后通过origin8.0作图。数据显示，配合物1有明显的抗肿瘤活性，并优于顺铂(图11)。
实施例26
Ir-5的体内抗肿瘤活性研究
将S180肉瘤组织块接种到小鼠腋下，待肿瘤长至约1cm3时，将30只昆明鼠随机分为三组，每组10只，分别设为空白对照组，顺铂组和铱配合物组。空白对照组注射0.2mL的溶剂；顺铂组和铱配合物组分别注射0.2mL 500μg/mL的顺铂和配合物5，连续注射3次，隔天注射。20天后测量肿瘤长径A和短径B，单位为mm，肿瘤体积按照公式V(mm3)＝0.52AB2计算，测得体积后通过origin8.0作图。数据显示，配合物5有明显的抗肿瘤活性，并优于顺铂(图12)。较之顺铂，铱配合物具有较低的生物体内毒性(图13)。
实施例27：
Ir-12的细胞荧光染色
(1)人宫颈癌细胞株HeLa(购自中国科学院上海细胞库)，在含10％胎牛血清的MEM培养液中，37℃，5％ CO2，饱和湿度条件下培养。每两天更换培养液，每3～4天传代一次。
(2)细胞培养玻片的处理。将Φ14mm的盖玻片用水洗净，放入硫酸-重铬酸钾液浸泡24h，蒸馏水洗涤，泡入无水乙醇，备用。
(3)细胞爬片的制备，将盖玻片平铺于Φ35mm的培养皿中，以1×105细胞/mL接种，37℃，5％ CO2，置培养箱培养。
(4)待细胞贴壁，用磷酸缓冲液(PBS)洗涤三次，加入终浓度为10μM配合物溶液室温孵育10min，随后吸出溶液，PBS洗涤细胞三次，每次3～5min。
(5)细胞经4％多聚甲醛固定液固定30min，PBS洗涤细胞三次，每次3～5min，每张盖玻片2mL。
(6)PBS洗涤细胞三次，每次3～5min，滴加DAPI(5μg/mL)和10％甘油的PBS溶液封片。
(7)用405nm激光作为激发光(FV-LD40激光器，Olympus，25mW，日本)，对配合物染色的细胞收集600-640nm发射(红光)，观察细胞核成像。
结果：具体可以参见图14，从图中可以观察到经本发明的方法标记的细胞核显示出很强的红色磷光，并且跟染核试剂DAPI能够很好的共定位细胞核区，由此证明本发明的标记方法能够特异性对培养的活细胞细胞核进行稳定的磷光标记。
实施例28：
Ir-7的细胞荧光染色
(1)人宫颈癌细胞株HeLa(购自中国科学院上海细胞库)，在含10％胎牛血清的MEM培养液中，37℃，5％ CO2，饱和湿度条件下培养。每两天更换培养液，每3～4天传代一次。
(2)细胞培养玻片的处理。将Φ14mm的盖玻片用水洗净，放入硫酸-重铬酸钾液浸泡24h，蒸馏水洗涤，泡入无水乙醇，备用。
(3)细胞爬片的制备，将盖玻片平铺于Φ35mm的培养皿中，以1×105细胞/mL接种，37℃，5％ CO2，置培养箱培养。
(4)待细胞贴壁，用磷酸缓冲液(PBS)洗涤三次，加入终浓度为10μM配合物溶液室温孵育10min，随后吸出溶液，PBS洗涤细胞三次，每次3～5min。
(5)用405nm激光作为激发光(FV-LD40激光器，Olympus，25mW，日本)，对配合物染色的细胞收集500-540nm发射(绿光)，观察细胞荧光成像。
结果：具体可以参见图15，从图中可以观察到经本发明的方法标记的细胞胞浆显示出很强的绿色荧光，由此证明本发明的标记方法能够对培养的活细胞细胞胞浆区域进行稳定的荧光标记。
实施例29：
Ir-6的细胞荧光染色
按实施例1所述方法，对配合物染色的细胞收集580-620nm发射(橙黄色)，观察细胞成像。
结果：具体可以参见图16，从图中可以观察到经本发明的方法标记的细胞胞浆显示出很强的橙黄色荧光，由此证明本发明的标记方法能够对培养的活细胞细胞胞浆区域进行稳定的荧光标记。
Claims (12)
1.一类弱配位键的离子型铱配合物，其特征在于以两个含氮芳香化合物为双齿配体、辅以两个单齿配体，形成铱配合物，该类铱配合物具有抑制肿瘤细胞生长和对细胞进行荧光染色的作用，其具体结构如下：
其中，
L1和L2配体可以相同也可以不同；它们是F、Cl、Br、I、DMSO、DMF、二乙基亚砜、含1-12碳链CnH2n+1NH2以及含3-12碳链的CnH2n+1CN、CnH2n+1OCmH2mCN；
Y-为F-、Cl-、Br-、I-、NO3 -、BF4 -、PF6 -、CF3SO3 -、CH3CO2 -阴离子；
含氮的双齿配体是芳香化合物，其具有去质子后能与铱原子配位形成五元或者六元配位环结构的芳香性物质，用下式结构表示：
其中，
其中，A1、A2和A3为O、N、S或C原子，
A1、A2和A3之间的连接为单键或者是双键，
RA1、RA2和RA3为氢、氟、氯、溴、OH、NH2、CN、COOH、CH2OH、CHO、CF3、SO3H、苯基、一个或多个的具有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基或酰胺基，RA1、RA2和RA3可以相同也可不同，条件是：
当A1、A2、A3和A4为N时，可任意地带有一个RA1基团；
当A1、A2、A3和A4为C时，可任意地带有一或二个RA1基团；
当A1、A2、A3和A4为O和S时，没有RA1基团；
其中，B1和B2为N或C原子，
RB1和RB2为氢、氟、氯、溴、COOH、OH、CH2OH、CHO、CN、CF3、SO3H、苯基、1-18个碳原子的直链或支链烃基-CnH2n+1、1-18个碳原子的直链或支链的烷氧基-OCnH2n+1，优选取代基为一个或者两个，优选n＝1-6，RB1和RB2可以相同也可不同，条件是：
当B1和B2为氮原子时，没有RB1基团；
B1和B2为碳原子时，可任意地带有一个RB1基团。
2.如权利要求1所述的弱配位键的离子型铱配合物，其特征在于具有两个特点：(1)离子对形式，(2)L1和L2与铱形成的配位键是弱配合键。
3.如权利要求1所述的弱配位键的离子型铱配合物，其特征在于其中的L1和L2配体可以相同也可以不同。
4.如权利要求1所述的弱配位键的离子型铱配合物，其特征在于其中的L1和L2配体为Cl、DMSO、CH3OCH2CN、CH3COOH和含1-4碳链的CnH2n+1NH2。
5.如权利要求4所述的弱配位键的离子型铱配合物的L1和L2配体，其特征在于其中的L1和L2配体为Cl、DMSO。
6.如权利要求1所述的弱配位键的离子型铱配合物，其特征在于其中的阴离子Y-优选是Cl-、BF4 -、PF6 -、CF3SO3 -、NO3 -阴离子。
7.如权利要求6所述的弱配位键的离子型铱配合物，其特征在于其中的阴离子Y-更优选是Cl-。
8.如权利要求1所述的弱配位键的离子型铱配合物，其特征在于
基团优选结构为Am1或Am3。
9.如权利要求1所述的弱配位键的离子型铱配合物，其特征在于
基团优选结构为Bn1或Bn2。
10.一种如权利要求1-9所述的任意一项弱配位键的离子型铱配合物的制备方法，具体路线如下：
将三氯化铱水合物与含氮的双齿配体
在2-乙氧基乙醇和水的混合溶液中加热反应2-48小时，可制的铱二氯桥配合物；然后，得到的产物在有机溶剂、水或者混合溶剂中，优选在水与相应的辅助配体L1和L2反应0.5-12小时，可制得所需的目标产物。
11.一种如权利要求1-9所述的任意一项弱配位键的离子型铱配合物在作为抗肿瘤药物方面的应用。
12.一种如权利要求1-9所述的任意一项弱配位键的离子型铱配合物在作为细胞染色试剂方面的应用。
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